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WO1994001450A1 - METHOD OF PREPARING ETHENO- AND ETHANO-16 α,17β-STEROIDDIOLS AND DERIVATIVES THEREOF - Google Patents

METHOD OF PREPARING ETHENO- AND ETHANO-16 α,17β-STEROIDDIOLS AND DERIVATIVES THEREOF Download PDF

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WO1994001450A1
WO1994001450A1 PCT/EP1993/001733 EP9301733W WO9401450A1 WO 1994001450 A1 WO1994001450 A1 WO 1994001450A1 EP 9301733 W EP9301733 W EP 9301733W WO 9401450 A1 WO9401450 A1 WO 9401450A1
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WO
WIPO (PCT)
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vinyl
radical
general formula
compound
carbon atoms
Prior art date
Application number
PCT/EP1993/001733
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Henry Laurent
Peter Esperling
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of WO1994001450A1 publication Critical patent/WO1994001450A1/en

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused

Definitions

  • the present invention relates to a new process for the preparation of 14,17 ⁇ -etheno- and 14,17 ⁇ -ethano-16 ⁇ , 17ß-steroid diols and their derivatives of the general formula I,
  • ST for the rest (ABC rings) of a steroid molecule AB for a CC double or CC single bond
  • Halogen atoms F, Cl, Br
  • the DIELS-ALDER addition of ⁇ -acetoxyacrylonitrile to 1 yields the ethenonitrile 2, which after conversion into the 16-ketone 3 with sodium in liquid ammonia stereoselectively gives the ethenotriol 4.
  • the desired ethanotriol 5 is obtained by catalytic hydrogenation of the etheno double bond.
  • a disadvantage of this synthesis is the use of the highly toxic and expensive ⁇ -acetoxyacrylonitrile, a second in the complex method for reducing the ketone 3 with sodium in ammonia.
  • the 14,17 ⁇ -etheno bridge in the compounds la is hydrogenated if desired, the ester groups present are saponified if desired, and then the free hydroxyl groups are then partially and / or successively or completely with a straight or branched chain alkanoyl chloride or bromide or a corresponding one if desired esterified the alkane carboxylic anhydride with 1 or 4 to 10 carbon atoms or with benzoyl chloride.
  • an estratriene derivative which is optionally substituted in the A, B and / or C ring is preferably reacted according to the invention.
  • a compound of the general formula II to be used preferably has in the 3-position a straight-chain or branched-chain alkanoyloxy radical having 1 or 4 to 10 carbon atoms, in particular the acetyloxy radical, or in the 3-position a saturated or unsaturated one , straight-chain hydrocarbonoxy radical with 1 or 2 to 10 carbon atoms or branched-chain hydrocarbonoxy radical with 3 to 10 carbon atoms, in particular the methoxy radical.
  • the substituent R "on the oxygen atom of the C-17 atom represents a straight-chain, saturated alkanoyl radical having 2 to 5 carbon atoms, in particular the acetyl radical.
  • 3,17-Diacetoxy-estra-l, 3,5 (10), 14,16-pentaen and 17-acetoxy-3-methoxy-estra-l are very particularly suitable as compounds of the general formula ⁇ for the new process , 3.5 (10), 14.16-pentaen.
  • vinyl esters with a straight-chain or branched-chain saturated alkanoyl radical with 1 or 4 to 20 carbon atoms or vinyl benzoate are suitable, the alkanoyl radical or the benzoyl radical with one or more halogen atoms (F, Cl , Br) can be substituted.
  • vinyl esters of the general formula m The following, practically non-toxic and commercially available vinyl esters may preferably be mentioned as vinyl esters of the general formula m:
  • the vinyl acetate (vinyl acetate) is particularly noteworthy, since it is manufactured on an industrial scale and is therefore extremely inexpensive to obtain (approx. 10 DM / 1).
  • the vinyl ester of the general formula DI is reacted as dienophu in a cycloaddition with the diene of the general formula D (DiELS-ALDER reaction).
  • DI dienophu
  • D diene of the general formula D
  • the reaction of 3,17-di-acetoxy-estra-1,3,5 (10), 14,16-pentaen (1) with vinyl acetate is given as an example in the scheme below.
  • the ethenotriol triacetate 6 can thus be obtained directly; a complex step such as the difficult reaction of the 16-ketone 3 with sodium in liquid ammonia is eliminated.
  • the triol 5 can be obtained by catalytic hydrogenation to ethanotriol triacetate 7 and its saponification.
  • Compounds 6 and 7, like triol 5, are compounds of general formula I.
  • Compounds 5, 6 and 7 (or their analogous compounds if another compound of general formula D was used as compound 1 or a vinyl ester other than vinyl acetate ) can be converted into other compounds of the general formula I by conventional organic chemistry processes.
  • the 3-, 16- and 17-alkanoyloxy or hydroxy groups have different reactivities.
  • the compound of the general formula D has an alkanoyloxy radical or a hydrocarbonoxy radical in the 3-position, the 3-hydroxy group is released by saponification or ether cleavage with a LEWIS acid using conventional methods, and the esterification or etherification thereof to other compounds of the general formula I leads.
  • the cycloaddition is carried out at higher temperatures in order to improve the reactivity of the vinyl ester component.
  • a high-boiling solvent such as. As mesitylene, xylene or toluene, preferably under pressure, which sets itself in the closed reaction vessel.
  • the typical reaction conditions for the addition of vinyl acetate (boiling point: 72-73 ° C.) to 3,17-diacetoxy-estra-1,3,5 (10), 14,16-pentaen (1) are given here as an example :
  • Reaction temperature 180 - 200 ° C
  • pressure approx. 8 - 10 bar.
  • the yield of the DiELS-ALDER adduct 6, which forms stereo- and regioselectively under these conditions, is approximately 50% of theory.
  • a solution of 25.0 g of 3,17-diacetoxy-estra-l, 3,5 (10), 14,16-pentaen in 75 ml of vinyl acetate is in a pressure vessel in an oil bath for 3 days at 190 ° C and 2 days at 215 ° C heated.
  • the reaction mixture is evaporated in vacuo.
  • the residue, 45.1 g of oily product, is chromatographed on silica gel: (diameter of the column 7 cm, filling height 35 cm, particle size 0.015-0.04 mm).
  • a suspension of 1.0 g of 17-acetoxy-3-methoxy-estra-l, 3.5 (10), 14.16-pentaen in 1 ml of xylene is mixed with 2 ml of vinyl acetate and in a pressure vessel in an oil bath at 190 ° for 11 days C. heated. The reaction mixture is evaporated in vacuo. The residue, 2.10 g of oily product, is chromatographed on silica gel (diameter of the column 4.5 cm, filling height 20 cm, particle size 0.015-0.04 mm).
  • a solution of 2.9 g of 3,16 ⁇ , 17ß-triacetoxy-14,17 ⁇ -ethano-estra-l, 3,5 (10) -triene in 30 ml of methanol is mixed with 8.5 ml of 2N sodium hydroxide solution and 60 min at 60 ° C. touched.
  • the reaction mixture is then neutralized with 17 ml of 1N hydrochloric acid, mixed with 15 ml of deionized water and stirred for 15 minutes.
  • the crystallized product is washed with water and dried.
  • the yield is 2.06 g of 14,17 ⁇ -ethano-estra-l, 3,5 (10) -trien-3.16 ⁇ , 17ß-triol. Melting point 324 ° C.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

The invention concerns a method of preparing 14,17α-etheno- and 14,17α-ethano-16α,17β-steroiddiols and derivatives thereof, in particular 14,17αetheno- and 14,17α-ethano-3,16α,17β-estriols and their esters, which are highly active, orally effective oestrogens, by Diels-Alder addition of a vinyl ester, preferably vinyl acetate, to a 17-alkanoyloxy-14,16-diene.

Description

Verfahren zur Herstellung von Etheno- und Ethano-16α,17ß-Steroiddiolen und deren Derivaten Process for the preparation of etheno- and ethano-16α, 17ß-steroid diols and their derivatives
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 14,17α-Etheno- und 14,17α-Ethano-16α,17ß-Steroiddiolen und deren Derivaten der allgemeinen Formel I,The present invention relates to a new process for the preparation of 14,17α-etheno- and 14,17α-ethano-16α, 17ß-steroid diols and their derivatives of the general formula I,
Figure imgf000003_0001
worin ST für den Rest (A-B-C-Ringe) eines Steroidmoleküls, A-B für eine C-C-Doppel- oder C-C-Einfachbindung, R für ein Wasserstoffatom, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bzw. 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder verzweigt- kettigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen gerad- oder verzweigt- kettigen gesättigten Alkanoylrest mit 1 bzw. 4 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für den Ben- zoylrest, sowie R' für die unter R genannten Reste, wobei der gesättigte Alkanoylrest oder Benzoylrest mit einem oder mehreren Halogenatomen (F, Cl, Br) substituiert sein kann, stehen.
Figure imgf000003_0001
where ST for the rest (ABC rings) of a steroid molecule, AB for a CC double or CC single bond, R for a hydrogen atom, a saturated or unsaturated, straight-chain hydrocarbon radical with 1 or 2 to 10 carbon atoms or branched-chain hydrocarbon radical with 3 to 10 carbon atoms, a straight-chain or branched-chain saturated alkanoyl radical with 1 or 4 to 10 carbon atoms or for the benzoyl radical, and R 'for the radicals mentioned under R, the saturated alkanoyl radical or benzoyl radical with one or more Halogen atoms (F, Cl, Br) can be substituted.
14,17α-Etheno- und 14,17α-Ethano-3,16α,17ß-estriole selbst und Ester von diesen sowie deren Synthesen werden erstmals in den deutschen Patentanmeldungen P 3939894.3, P 3939893.5 und P 4033871.1 (entsprechend europäische Patentanmeldung EP A 0430386) beschrieben. Bei den beschriebenen Verbindungen handelt es sich um wertvolle pharmazeuti¬ sche Wirkstoffe. Sie stellen hochaktive, oral wirksame Estrogene dar. Besonderes Interesse besitzt die Verbindung 14,17α-Ethano-estra-l,3,5(10):trien-3,16α,17ß-triol (5). Diese wird bisher gemäß nachfolgender Syntheseroute ausgehend von dem Pentaendiacetat 1, erhalten:
Figure imgf000004_0001
14,17α-etheno- and 14,17α-ethano-3,16α, 17ß-estriols themselves and esters thereof and their syntheses are described for the first time in German patent applications P 3939894.3, P 3939893.5 and P 4033871.1 (corresponding to European patent application EP A 0430386) described. The compounds described are valuable pharmaceutical active ingredients. They are highly active, orally active estrogens. The compound 14,17α-ethano-estra-1,3,5 (10) : triene-3,16α, 17ß-triol (5) is of particular interest. So far, this has been obtained starting from penta diacetate 1 according to the following synthesis route:
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0002
Verbindung der allgemeinen Formel ICompound of the general formula I
Figure imgf000004_0003
Figure imgf000004_0003
Verbindung der allgemeinen Formel ICompound of the general formula I
Die DIELS-ALDER- Addition von α-Acetoxyacrylnitril an 1 liefert das Ethenonitril 2, das nach der Überführung in das 16-Keton 3 mit Natrium in flüssigem Ammoniak stereoselektiv das Ethenotriol 4 ergibt. Durch katalytische Hydrierung der Etheno-Doppelbindung erhält man das gewünschte Ethanotriol 5.The DIELS-ALDER addition of α-acetoxyacrylonitrile to 1 yields the ethenonitrile 2, which after conversion into the 16-ketone 3 with sodium in liquid ammonia stereoselectively gives the ethenotriol 4. The desired ethanotriol 5 is obtained by catalytic hydrogenation of the etheno double bond.
Ein Nachteil dieser Synthese besteht in der Verwendung des hochgiftigen und teuren α-Acetoxyacrylnitrils, ein zweiter in der aufwendigen Methode zur Reduktion des Ketons 3 mit Natrium in Ammoniak.A disadvantage of this synthesis is the use of the highly toxic and expensive α-acetoxyacrylonitrile, a second in the complex method for reducing the ketone 3 with sodium in ammonia.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Herstellung der Verbin¬ dungen der allgemeinen Formel I, insbesondere von 14,17α-Etheno- und 14,17α-Ethano- estra-l,3.5(10)-trien-3,16α,17ß-triol (Verbindungen 4 bzw. 5) anzugeben, welches diese bei¬ den gravierenden Nachteile vermeidet.It is therefore an object of the present invention to provide a process for the preparation of the compounds of the general formula I, in particular 14,17α-etheno- and 14,17α-ethano-estra-1,3,5 (10) -triene-3,16α , 17ß-triol (compounds 4 and 5), which avoids these two serious disadvantages.
Es wurde nunmehr gefunden, daß es möglich ist, eine Dien- Verbindung der allgemeinen Formel II,
Figure imgf000005_0001
worin ST" für den Rest (A-B-C-Ringe) eines Steroidmoleküls sowie R" für einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten Alkanoylrest oder für den Benzoylrest stehen, mit einem Vinylester der allgemeinen Formel III,It has now been found that it is possible to use a diene compound of the general formula II
Figure imgf000005_0001
in which ST "stands for the rest (ABC rings) of a steroid molecule and R" stands for a straight-chain or branched-chain, saturated alkanoyl radical or for the benzoyl radical, with a vinyl ester of the general formula III,
Figure imgf000005_0002
worin -C(=O)-R'" einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten Alkanoylrest mit 1 bzw. 4 bis 20 Kohlenstoffatomen oder für den Benzoylrest, wobei der Alkanoylrest oder der Ben¬ zoylrest mit einem oder mehreren Halogenatomen (F, Cl, Br) substituiert sein kann, stehen, mit oder ohne Lösungsmittel und gegebenenfalls unter erhöhtem Druck zu einer Verbindung der allgemeinen Formel la,
Figure imgf000005_0002
wherein -C (= O) -R '"is a straight-chain or branched-chain saturated alkanoyl radical having 1 or 4 to 20 carbon atoms or for the benzoyl radical, the alkanoyl radical or the benzoyl radical having one or more halogen atoms (F, Cl, Br ) may be substituted, with or without solvent and optionally under increased pressure to give a compound of the general formula Ia,
Figure imgf000005_0003
worin ST", R" sowie -CO-R'"die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, umzusetzen.
Figure imgf000005_0003
wherein ST ", R" and -CO-R '"have the meanings given above.
Im Anschluß daran wird die 14,17α-Ethenobrücke in den Verbindungen la gewünschtenfalls hydriert, werden vorhandene Estergruppen gewünschtenfalls verseift, sowie anschließend die freien Hydroxygruppen gewünschtenfalls partiell und/oder sukzessive oder vollständig mit einem gerad- oder verzweigtkettigen Alkanoylchlorid oder -bromid oder einem entsprechen¬ den Alkancarbonsäureanhydrid mit 1 bzw. 4 bis 10 Kohlenstoffatomen oder mit Benzoyl- chlorid verestert. Als Verbindung der allgemeinen Formel II wird erfindungsgemäß vorzugs¬ weise ein gegebenenfalls im A-, B- und/oder C-Ring substituiertes Estratrienderivat umgesetzt.Subsequently, the 14,17α-etheno bridge in the compounds la is hydrogenated if desired, the ester groups present are saponified if desired, and then the free hydroxyl groups are then partially and / or successively or completely with a straight or branched chain alkanoyl chloride or bromide or a corresponding one if desired esterified the alkane carboxylic anhydride with 1 or 4 to 10 carbon atoms or with benzoyl chloride. As a compound of the general formula II, an estratriene derivative which is optionally substituted in the A, B and / or C ring is preferably reacted according to the invention.
Eine bevorzugt zu verwendende Verbindung der allgemeinen Formel II weist in der 3-Posi- tion einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkanoyloxyrest mit 1 bzw. 4 bis 10 Kohlenstoff¬ atomen, insbesondere den Acetyloxyrest, oder in der 3-Position einen gesättigten oder unge¬ sättigten, geradkettigen Kohlenwasserstoffoxyrest mit 1 bzw. 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffoxyrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbeson¬ dere den Methoxyrest, auf. Ferner steht in den bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel II der Substituent R" am Sauerstoffatom des C- 17- Atoms für einen geradkettigen, gesättigten Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere für den Acetylrest.A compound of the general formula II to be used preferably has in the 3-position a straight-chain or branched-chain alkanoyloxy radical having 1 or 4 to 10 carbon atoms, in particular the acetyloxy radical, or in the 3-position a saturated or unsaturated one , straight-chain hydrocarbonoxy radical with 1 or 2 to 10 carbon atoms or branched-chain hydrocarbonoxy radical with 3 to 10 carbon atoms, in particular the methoxy radical. Furthermore, in the preferred compounds of the general formula II, the substituent R "on the oxygen atom of the C-17 atom represents a straight-chain, saturated alkanoyl radical having 2 to 5 carbon atoms, in particular the acetyl radical.
Ganz besonders geeignet als Verbindungen der allgemeinen Formel π für das neue Verfahren sind das 3,17-Diacetoxy-estra-l,3,5(10),14,16-pentaen und das 17-Acetoxy-3-methoxy-estra- l,3,5(10),14,16-pentaen.3,17-Diacetoxy-estra-l, 3,5 (10), 14,16-pentaen and 17-acetoxy-3-methoxy-estra-l are very particularly suitable as compounds of the general formula π for the new process , 3.5 (10), 14.16-pentaen.
Für den zu addierenden Vinylester der allgemeinen Formel HI kommen alle Vinylester mit einem gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten Alkanoylrest mit 1 bzw. 4 bis 20 Kohlen¬ stoffatomen oder Vinylbenzoat in Frage, wobei der Alkanoylrest oder der Benzoylrest mit einem oder mehreren Halogenatomen (F, Cl, Br) substituiert sein kann.For the vinyl ester of the general formula HI to be added, all vinyl esters with a straight-chain or branched-chain saturated alkanoyl radical with 1 or 4 to 20 carbon atoms or vinyl benzoate are suitable, the alkanoyl radical or the benzoyl radical with one or more halogen atoms (F, Cl , Br) can be substituted.
Vorzugsweise sind als Vinylester der allgemeinen Formel m folgende, praktisch ungiftige und im Handel erhältliche Vinylester zu nennen:The following, practically non-toxic and commercially available vinyl esters may preferably be mentioned as vinyl esters of the general formula m:
Vinylformiat,Vinyl formate,
Vinylacetat,Vinyl acetate,
Vinylpropionat,Vinyl propionate,
Vinylbutyrat,Vinyl butyrate,
Vinylvalerat,Vinyl valerate,
Vinylpivalat,Vinyl pivalate,
Vinylhexanoat,Vinyl hexanoate,
Vinyloctanoat,Vinyl octanoate,
Vinyl- 2-ethylhexanoat,Vinyl 2-ethylhexanoate,
Vinylpelargonat,Vinyl pelargonate,
Vinyldecanoat,Vinyl decanoate,
Vinyllaurat,Vinyl laurate,
Vinylmyristat,Vinyl myristate,
Vinylpalmitat,Vinyl palmitate,
Vinylstearat,Vinyl stearate,
VinylchlorformiatVinyl chloroformate
Vinylchloracetat,Vinyl chloroacetate,
Vinyltrifluoracetat,Vinyl trifluoroacetate,
Vinyl-2,2,3,4,4,4-hexafluorbutyrat,Vinyl 2,2,3,4,4,4-hexafluorobutyrate,
Vinylbenzoat,Vinyl benzoate,
Vinyl-o-chlorbenzoat.Vinyl o-chlorobenzoate.
Aus den zahlreichen, vorstehend genannten Vinylestern ist das Vinylacetat (Essigsäure- vinylester) besonders hervorzuheben, da es im großtechnischen Maßstab hergestellt wird und somit äußerst preisgünstig erhältlich ist (ca. 10 DM/1). Bei den neuen Verfahren wird der Vinylester der allgemeinen Formel DI als Dienophü in einer Cycloaddition mit dem Dien der allgemeinen Formel D zur Reaktion gebracht (DiELS- ALDER-Reaktion). Als Beispiel ist im nachstehenden Schema die Umsetzung von 3,17-Di- acetoxy-estra-l,3,5(10),14,16-pentaen (1) mit Vinylacetat angegeben.Of the numerous vinyl esters mentioned above, the vinyl acetate (vinyl acetate) is particularly noteworthy, since it is manufactured on an industrial scale and is therefore extremely inexpensive to obtain (approx. 10 DM / 1). In the new processes, the vinyl ester of the general formula DI is reacted as dienophu in a cycloaddition with the diene of the general formula D (DiELS-ALDER reaction). The reaction of 3,17-di-acetoxy-estra-1,3,5 (10), 14,16-pentaen (1) with vinyl acetate is given as an example in the scheme below.
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
Verbindung der allgemeinen Formel ICompound of the general formula I
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0002
Verbindung der Verbindung der allgemeinen Formel I allgemeinen Formel ICompound of the compound of general formula I general formula I.
Das Ethenotrioltriacetat 6 ist somit auf direktem Wege erhältlich; ein aufwendiger Schritt wie die schwierige Reaktion des 16-Ketons 3 mit Natrium in flüssigem Ammoniak entfällt. Durch katalytische Hydrierung zum Ethanotrioltriacetat 7 sowie dessen Verseifung kann das Triol 5 erhalten werden. Die Verbindungen 6 und 7 stellen ebenso wie das Triol 5 Verbindungen der allgemeinen Formel I dar. Die Verbindungen 5, 6 und 7 (oder deren analoge Verbindungen, wenn eine andere Verbindung der allgemeinen Formel D als Verbindung 1 oder ein anderer Vinylester als Vinylacetat verwendet wurden) können nach gängigen Verfahren der organi¬ schen Chemie in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden. Die 3-, 16- und 17-Alkanoyloxy- bzw. -Hydroxygruppen weisen unterschiedliche Reaktivitäten auf.The ethenotriol triacetate 6 can thus be obtained directly; a complex step such as the difficult reaction of the 16-ketone 3 with sodium in liquid ammonia is eliminated. The triol 5 can be obtained by catalytic hydrogenation to ethanotriol triacetate 7 and its saponification. Compounds 6 and 7, like triol 5, are compounds of general formula I. Compounds 5, 6 and 7 (or their analogous compounds if another compound of general formula D was used as compound 1 or a vinyl ester other than vinyl acetate ) can be converted into other compounds of the general formula I by conventional organic chemistry processes. The 3-, 16- and 17-alkanoyloxy or hydroxy groups have different reactivities.
Weist die Verbindung der allgemeinen Formel D in der 3-Position einen Alkanoyloxyrest oder einen Kohlenwasserstoffoxyrest auf, so wird durch Verseifung bzw. Etherspaltung mit einer LEWIS-Säure nach gängigen Verfahren die 3-Hydroxygruppe freigesetzt, deren Vereste¬ rung oder Verätherung zu anderen Verbindungen der allgemeinen Formel I führt.If the compound of the general formula D has an alkanoyloxy radical or a hydrocarbonoxy radical in the 3-position, the 3-hydroxy group is released by saponification or ether cleavage with a LEWIS acid using conventional methods, and the esterification or etherification thereof to other compounds of the general formula I leads.
Die bevorzugte Reaktion elektronenreicher Diene mit elektronenarmen Dienophilen unter Bildung sechsgliedriger Carbocyclen gilt seit den ursprünglichen Arbeiten von DIELS und ALDER als der Prototyp der nach ihnen benannten Cycloaddition. In vielen Fällen erhöhen elektronenspendende Liganden (z.B. -N(CH3)2. -OCH3, -CH3) im Dien und elektronenanzie¬ hende Liganden (z.B. -CN, -CO2CH3, -CHO, -NO2) im Dienophil die Reaktionsgeschwin¬ digkeit.The preferred reaction of electron-rich dienes with electron-poor dienophiles to form six-membered carbocycles has been the prototype of the cycloaddition named after them since the original work by DIELS and ALDER. In many cases, increase Electron donating ligands (eg -N (CH 3 ) 2. -OCH 3 , -CH 3 ) in the diene and electron-attracting ligands (eg -CN, -CO2CH3, -CHO, -NO 2 ) in the dienophile the reaction rate.
Es ist daher überraschend, daß es gelingt, die elektronenreiche Dienkomponente der allge¬ meinen Formel D mit dem elektronenreichen Dienophil der allgemeinen Formel DI unter DlELS-ALDER-Bedingungen zur Reaktion zu bringen.It is therefore surprising that it is possible to react the electron-rich diene component of the general formula D with the electron-rich dienophile of the general formula DI under DIELS-ALDER conditions.
Die Cycloaddition wird bei höheren Temperaturen durchgeführt, um die Reaktivität der Vinylesterkomponente zu verbessern. Man arbeitet mit dem reinen Vinylester oder unter Zusatz eines hochsiedenden Lösemittels, wie z. B. Mesitylen, Xylol oder Toluol, vorzugs¬ weise unter Druck, der sich im geschlossenen Reaktionsgefäß von selbst einstellt. Als Bei¬ spiel seien hier die typischen Reaktionsbedingungen für die Addition von Vinylacetat (Siedepunkt: 72-73 °C) an 3,17-Diacetoxy-estra-l,3,5(10),14,16-pentaen (1) angegeben:The cycloaddition is carried out at higher temperatures in order to improve the reactivity of the vinyl ester component. One works with the pure vinyl ester or with the addition of a high-boiling solvent, such as. As mesitylene, xylene or toluene, preferably under pressure, which sets itself in the closed reaction vessel. The typical reaction conditions for the addition of vinyl acetate (boiling point: 72-73 ° C.) to 3,17-diacetoxy-estra-1,3,5 (10), 14,16-pentaen (1) are given here as an example :
Reaktionstemperatur: 180 - 200 °C, Druck: ca. 8 - 10 bar.Reaction temperature: 180 - 200 ° C, pressure: approx. 8 - 10 bar.
Die Ausbeute des DiELS-ALDER-Adduktes 6, das sich unter diesen Bedingungen Stereo- und regioselektiv bildet, beträgt ca. 50 % der Theorie.The yield of the DiELS-ALDER adduct 6, which forms stereo- and regioselectively under these conditions, is approximately 50% of theory.
Die nachstehenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung: The following examples serve to explain the invention in more detail:
Beispiel 1example 1
Eine Lösung von 25.0 g 3,17-Diacetoxy-estra-l,3,5(10),14,16-pentaen in 75 ml Vinylacetat wird in einem Druckgefäß im Ölbad 3 Tage auf 190 °C sowie 2 Tage auf 215 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, 45.1 g öliges Produkt, wird an Kieselgel Chromatographien: (Durchmesser der Säule 7 cm, Füllhöhe 35 cm, Korngröße 0.015-0.04 mm). Man eluiert 25-ml-Fraktionen mit 2 1 Hexan, 7.6 1 Pentan/Diethylether (4:1), 9.5 1 Pentan/Diethylether (7:3) sowie 3.8 1 Pentan/Diethylether (6:4) und erhält, nach dem Zusammenfassen und Eindampfen, 29.0 g öliges Produkt. Durch Kristallisation aus Pentan/Diethylether gewinnt man 16.4 g (53 % der Theorie) 3,16α,17ß-Triacetoxy-14,17α- etheno-estra-l,3,5(10)-trien. Schmelzpunkt 162 °C. [α]D = +105° (Chloroform). UV: ε267 = 1316 (Methanol). IR: 2951, 2930, 2853, 1746, 1495, 1432, 1369, 1332, 1255, 1198, 1146, 1060, 1014, 935, 894, 802 cm'1 (KBr).A solution of 25.0 g of 3,17-diacetoxy-estra-l, 3,5 (10), 14,16-pentaen in 75 ml of vinyl acetate is in a pressure vessel in an oil bath for 3 days at 190 ° C and 2 days at 215 ° C heated. The reaction mixture is evaporated in vacuo. The residue, 45.1 g of oily product, is chromatographed on silica gel: (diameter of the column 7 cm, filling height 35 cm, particle size 0.015-0.04 mm). 25 ml fractions are eluted with 2 l of hexane, 7.6 l of pentane / diethyl ether (4: 1), 9.5 l of pentane / diethyl ether (7: 3) and 3.8 l of pentane / diethyl ether (6: 4) and are obtained after combining and evaporation, 29.0 g of oily product. Crystallization from pentane / diethyl ether gives 16.4 g (53% of theory) of 3,16α, 17ß-triacetoxy-14,17α-etheno-estra-1,3,5 (10) -triene. Melting point 162 ° C. [α] D = + 105 ° (chloroform). UV: ε 267 = 1316 (methanol). IR: 2951, 2930, 2853, 1746, 1495, 1432, 1369, 1332, 1255, 1198, 1146, 1060, 1014, 935, 894, 802 cm '1 (KBr).
Beispiel 2Example 2
8.0 g 3,17-Diacetoxy-estra-l,3,5(10),14,16-pentaen werden mit 8 ml Mesitylen sowie 16 ml Vinylacetat versetzt und in einem Druckgefäß im Ölbad 2 Tage auf 200 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, 13.8 g öliges Produkt, wird an Kieselgel Chromatographien: (Durchmesser der Säule 6 cm, Füllhöhe 28 cm, Korngröße 0.015-0.04 mm). Man sammelt Fraktionen zu 90 ml mit 2 1 Hexan, 6 1 Pentan/Diethylether (0-30 % Diethylether) sowie 6 1 Pentan/Diethylether (30-50 % Diethylether) als Eluent und erhält, nach dem Eindampfen der entsprechend zusammengefaßten Fraktionen, 8.26 g öliges Produkt. Aus Hexan/Diethylether werden 4.76 g (48 % der Theorie) 3,16α,17ß-Triacetoxy- 14,17α-etheno-estra-l,3,5(10)-trien als Kristallisat erhalten. Schmelzpunkt 160 °C. [α]D = +104.5° (Chloroform).8.0 g of 3,17-diacetoxy-estra-l, 3,5 (10), 14,16-pentaen are mixed with 8 ml of mesitylene and 16 ml of vinyl acetate and heated in a pressure vessel in an oil bath at 200 ° C. for 2 days. The reaction mixture is evaporated in vacuo. The residue, 13.8 g of oily product, is chromatographed on silica gel: (diameter of the column 6 cm, filling height 28 cm, particle size 0.015-0.04 mm). Fractions of 90 ml with 2 1 hexane, 6 1 pentane / diethyl ether (0-30% diethyl ether) and 6 1 pentane / diethyl ether (30-50% diethyl ether) as eluent are collected and, after evaporation of the appropriately combined fractions, 8.26 g oily product. 4.76 g (48% of theory) of 3,16α, 17β-triacetoxy-14,17α-etheno-estra-1,3,5 (10) -triene are obtained as crystals from hexane / diethyl ether. Melting point 160 ° C. [α] D = + 104.5 ° (chloroform).
Beispiel 3Example 3
Eine Suspension von 1.0 g 17-Acetoxy-3-methoxy-estra-l,3,5(10),14,16-pentaen in 1 ml Xylol wird mit 2 ml Vinylacetat versetzt und in einem Druckgefäß im Ölbad 11 Tage auf 190 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum_eingedampft. Der Rückstand, 2.10 g öliges Produkt, wird an Kieselgel chromatographiert (Durchmesser der Säule 4.5 cm, Füllhöhe 20 cm, Korngröße 0.015-0.04 mm). Man eluiert 25-ml-Fraktionen mit 1 1 Hexan, 6 1 Hexan/Ethylacetat (0-30 % Ethylacetat) und erhält, nach dem Zusammenfassen und Eindampfen, 780 mg öliges Produkt. Durch Kristallisation aus Hexan/ Diethylether gewinnt man 504 mg (40 % der Theorie) 16α,17ß-Diacetoxy-3-methoxy-14,17α-etheno-estra- l,3,5(10)-trien. Schmelzpunkt 123 °C. [α]D = +109° (Chloroform). UV: ε222 = 10060, ε277 = 2627, ε286 = 2422 (Methanol). IR: 2918, 2854, 1751, 1617, 1571, 1500, 1369, 1244, 1149, 1056 cπT1 (KBr). Beispiel 4A suspension of 1.0 g of 17-acetoxy-3-methoxy-estra-l, 3.5 (10), 14.16-pentaen in 1 ml of xylene is mixed with 2 ml of vinyl acetate and in a pressure vessel in an oil bath at 190 ° for 11 days C. heated. The reaction mixture is evaporated in vacuo. The residue, 2.10 g of oily product, is chromatographed on silica gel (diameter of the column 4.5 cm, filling height 20 cm, particle size 0.015-0.04 mm). 25 ml fractions are eluted with 1 1 hexane, 6 1 hexane / ethyl acetate (0-30% ethyl acetate) and, after pooling and evaporation, 780 mg of oily product are obtained. Crystallization from hexane / diethyl ether gives 504 mg (40% of theory) of 16α, 17ß-diacetoxy-3-methoxy-14,17α-etheno-estral, 3,5 (10) -triene. Melting point 123 ° C. [α] D = + 109 ° (chloroform). UV: ε 22 2 = 10060, ε 277 = 2627, ε 286 = 2422 (methanol). IR: 2918, 2854, 1751, 1617, 1571, 1500, 1369, 1244, 1149, 1056 cπT 1 (KBr). Example 4
Eine Lösung von 8.0 g 3,16α,17ß-Triacetoxy-14,17α-etheno-estra-l,3,5(10)-trien in 80 ml Ethanol und 80 ml Tetrahydrofuran werden nach Zugabe von 1.0 g Palladium auf Aktivkohle (10 % Pd) unter Normaldruck hydriert. Nach 35 min ist die Wasserstoff aufnähme (470 ml, 998 hPa, 23 °C) beendet. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators, unter Nachwaschen mit Aceton, wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand von 8.12 g, aus Hexan Dichlormethan umkristallisiert, ergibt 7.06 g 3,16α,17ß-Triacetoxy-14,17α-ethano- estra-l,3,5(10)-trien. Schmelzpunkt 157 °C. [α]D = +24.5° (Chloroform).A solution of 8.0 g of 3.16α, 17ß-triacetoxy-14.17α-etheno-estra-l, 3.5 (10) -triene in 80 ml of ethanol and 80 ml of tetrahydrofuran is added to activated carbon (10 % Pd) hydrogenated under normal pressure. After 35 min, the hydrogen absorption (470 ml, 998 hPa, 23 ° C) is complete. After filtering off the catalyst, washing with acetone, the solution is evaporated in vacuo. The residue of 8.12 g, recrystallized from hexane dichloromethane, gives 7.06 g of 3,16α, 17ß-triacetoxy-14,17α-ethano-estra-1,3,5 (10) -triene. Melting point 157 ° C. [α] D = + 24.5 ° (chloroform).
Beispiel 5Example 5
Eine Lösung von 2.9 g 3,16α,17ß-Triacetoxy-14,17α-ethano-estra-l,3,5(10)-trien in 30 ml Methanol wird mit 8.5 ml 2 N Natronlauge versetzt und 60 min bei 60 °C gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 17 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, mit 15 ml vollentsalztem Wasser versetzt und 15 min gerührt. Das auskristallisierte Produkt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 2.06 g 14,17α-Ethano- estra-l,3,5(10)-trien-3.16α,17ß-triol. Schmelzpunkt 324 °C. A solution of 2.9 g of 3,16α, 17ß-triacetoxy-14,17α-ethano-estra-l, 3,5 (10) -triene in 30 ml of methanol is mixed with 8.5 ml of 2N sodium hydroxide solution and 60 min at 60 ° C. touched. The reaction mixture is then neutralized with 17 ml of 1N hydrochloric acid, mixed with 15 ml of deionized water and stirred for 15 minutes. The crystallized product is washed with water and dried. The yield is 2.06 g of 14,17α-ethano-estra-l, 3,5 (10) -trien-3.16α, 17ß-triol. Melting point 324 ° C.

Claims

Patentansprüche Claims
1. Verfahren zur Herstellung von 14,17α-Etheno- und 14,17α-Ethano-16α,17ß-Steroiddiolen und deren Derivaten der allgemeinen Formel I,1. Process for the preparation of 14,17α-etheno- and 14,17α-ethano-16α, 17ß-steroid diols and their derivatives of the general formula I,
Figure imgf000011_0001
worin ST für den Rest (A-B-C-Ringe) eines Steroidmoleküls, A-B für eine C-C-Doppel- oder C-C-Einfachbindung, R für ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten Alkanoylrest mit 1 bzw. 4 bis 10 Kohlenstoff atomen oder für den Benzoylrest, sowie R für die unter R genannten Reste, wobei der gesättigte Alkanoylrest oder Benzoylrest mit einem oder mehreren Halogenatomen (F, Cl, Br) substituiert sein kann, stehen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Dien- Verbindung der allgemeinen Formel H,
Figure imgf000011_0001
wherein ST for the rest (ABC rings) of a steroid molecule, AB for a CC double or CC single bond, R for a hydrogen atom, a straight or branched chain saturated alkanoyl radical with 1 or 4 to 10 carbon atoms or for the benzoyl radical , and R represents the radicals mentioned under R, where the saturated alkanoyl radical or benzoyl radical can be substituted by one or more halogen atoms (F, Cl, Br), characterized in that a diene compound of the general formula H,
Figure imgf000011_0002
worin ST" für den Rest (A-B-C-Ringe) eines Steroidmoleküls sowie R" für einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten Alkanoylrest oder für den Benzoylrest stehen, mit einem Vinylester der allgemeinen Formel DI,
Figure imgf000011_0002
wherein ST "stands for the rest (ABC rings) of a steroid molecule and R" stands for a straight or branched chain, saturated alkanoyl radical or for the benzoyl radical, with a vinyl ester of the general formula DI,
Figure imgf000011_0003
worin -C(=O)-R'" einen gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten Alkanoylrest mit 1 bzw. 4 bis 20 Kohlenstoffatomen oder für den Benzoylrest, wobei der Alkanoylrest oder der Ben¬ zoylrest mit einem oder mehreren Halogenatomen (F, Cl, Br) substituiert sein kann, stehen, mit oder ohne Lösungsmittel und gegebenenfalls unter erhöhtem Druck zu einer Verbindung der allgemeinen Formel la,
Figure imgf000011_0003
wherein -C (= O) -R '"is a straight-chain or branched-chain saturated alkanoyl radical having 1 or 4 to 20 carbon atoms or for the benzoyl radical, the alkanoyl radical or the benzoyl radical having one or more halogen atoms (F, Cl, Br ) may be substituted, with or without solvent and optionally under increased pressure to give a compound of the general formula Ia,
da)
Figure imgf000011_0004
worin ST", R" sowie -CO-R'" die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt, die 14,17α-Ethenobrücke gewünschtenfalls hydriert, vorhandene Estergruppen gewünschten¬ falls verseift, sowie anschließend die freien Hydroxygruppen gewünschtenfalls partiell und/oder sukzessiv oder vollständig mit einem gerad- oder verzweigtkettigen Alkanoylchlorid oder -bromid oder einem entsprechenden Alkancarbonsäureanhydrid mit 1 bzw. 4 bis 10 Kohlenstoff atomen oder mit Benzoylchlorid verestert wird/werden.there)
Figure imgf000011_0004
in which ST ", R" and -CO-R '"have the meanings given above, implemented, the 14,17α-etheno bridge hydrogenated if desired, existing ester groups if desired saponified, and then, if desired, partially and / or successively or completely, the free hydroxyl groups is / are esterified with a straight or branched chain alkanoyl chloride or bromide or a corresponding alkane carboxylic anhydride with 1 or 4 to 10 carbon atoms or with benzoyl chloride.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadruch gekennzeichnet, daß in der Verbindung der allgemei¬ nen Formel D der Rest ST" für ein gegebenenfalls substituiertes Fragment der Formel2. The method according to claim 1, characterized in that in the compound of the general formula D the radical ST "for an optionally substituted fragment of the formula
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0001
(Estratrien) steht.(Estratria) stands.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Fragment des Estratriens in der 3-Position mit einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkanoyloxyrest mit 1 bzw. 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere dem Acetyloxyrest, substituiert ist.3. The method according to claim 2, characterized in that the fragment of the estratriene in the 3-position with a straight or branched chain alkanoyloxy radical having 1 or 4 to 10 carbon atoms, in particular the acetyloxy radical, is substituted.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Fragment des Estratriens in der 3-Position mit einem gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen Kohlenwasserstoffoxy¬ rest mit 1 bzw. 2 bis 10 Kohlenstoff atomen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffoxyrest mit 3 bis 10 Kohlenstoff atomen, insbesondere dem Methoxyrest, substituiert ist.4. The method according to claim 2, characterized in that the fragment of estratriene in the 3-position with a saturated or unsaturated, straight-chain hydrocarbonoxy radical with 1 or 2 to 10 carbon atoms or branched chain hydrocarbonoxy radical with 3 to 10 carbon atoms, in particular the methoxy radical.
5. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß in der Verbindung der allgemeinen Formel D R" für einen geradkettigen, gesättigten Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere für den Acetylrest steht.5. The method according to claim 1, 2, 3 or 4, characterized in that in the compound of general formula D R "stands for a straight-chain, saturated alkanoyl radical having 2 to 5 carbon atoms, in particular for the acetyl radical.
6. Verfahren nach Anspruch 3 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der all¬ gemeinen Formel D 3,17-Diacetoxy-estra-l,3,5(10),14,16-pentaen ist.6. The method according to claim 3 and 5, characterized in that the compound of the general formula D is 3,17-diacetoxy-estra-l, 3.5 (10), 14.16-pentaen.
7. Verfahren nach Anspruch 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der all¬ gemeinen Formel D 17-Acetoxy-3-methoxy-estra-l,3,5(10),14,16-pentaen ist.7. The method according to claim 4 and 5, characterized in that the compound of the general formula D is 17-acetoxy-3-methoxy-estra-l, 3.5 (10), 14.16-pentaen.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mit Vinylacetat als Vinylester der allgemeinen Formel DI umgesetzt wird. 8. The method according to claim 1, characterized in that is reacted with vinyl acetate as the vinyl ester of the general formula DI.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mit einem der folgenden Vinylester als einem Vinylester der allgemeinen Formel DI umgesetzt wird:9. The method according to claim 1, characterized in that is reacted with one of the following vinyl esters as a vinyl ester of the general formula DI:
Vinylformiat,Vinyl formate,
Vinylpropionat,Vinyl propionate,
Vinylbutyrat,Vinyl butyrate,
Vinylvalerat,Vinyl valerate,
Vinylpivalat,Vinyl pivalate,
Vinylhexanoat,Vinyl hexanoate,
Vinyloctanoat,Vinyl octanoate,
Vinyl-2-ethylhexanoat,Vinyl 2-ethylhexanoate,
Vinylpelargonat,Vinyl pelargonate,
Vinyldecanoat,Vinyl decanoate,
Vinyllaurat,Vinyl laurate,
Vinylmyristat,Vinyl myristate,
Vinylpalmitat,Vinyl palmitate,
Vinylstearat,Vinyl stearate,
VinylchlorformiatVinyl chloroformate
Vinylchloracetat,Vinyl chloroacetate,
Vinyltrifluoracetat,Vinyl trifluoroacetate,
Vinyl-2,2,3,4,4,4-hexafluorbutyrat,Vinyl 2,2,3,4,4,4-hexafluorobutyrate,
Vinylbenzoat,Vinyl benzoate,
Vinyl-o-chlorbenzoat.Vinyl o-chlorobenzoate.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in Mesitylen, Xylol, Toluol oder einem anderen für DiELS-ALDER-Reaktionen geeigneten Lösungsmittel durchgeführt wird.10. The method according to claim 1, characterized in that it is carried out in mesitylene, xylene, toluene or another solvent suitable for DiELS-ALDER reactions.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel D mit dem Vinylester der allgemeinen Formel DI bei erhöhter Tem¬ peratur unter Druck durchgeführt wird. 11. The method according to claim 1, characterized in that the reaction of the compound of general formula D with the vinyl ester of general formula DI is carried out at elevated temperature under pressure.
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