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WO1993018007A1 - Novel carbostyril derivative - Google Patents

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Publication number
WO1993018007A1
WO1993018007A1 PCT/JP1993/000303 JP9300303W WO9318007A1 WO 1993018007 A1 WO1993018007 A1 WO 1993018007A1 JP 9300303 W JP9300303 W JP 9300303W WO 9318007 A1 WO9318007 A1 WO 9318007A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hydroxy
naphthyl
aminoethyl
tetrahydro
group
Prior art date
Application number
PCT/JP1993/000303
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Susumu Tsuchiya
Hiroaki Mori
Kouzou Hiratsuka
Noriko TAKENAWA
Kazuya OSAKA
Original Assignee
Tokyo Tanabe Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tokyo Tanabe Company Limited filed Critical Tokyo Tanabe Company Limited
Priority to AU36487/93A priority Critical patent/AU3648793A/en
Publication of WO1993018007A1 publication Critical patent/WO1993018007A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof

Definitions

  • the present invention is 3 2 - has a ⁇ Dorenari emissions receptor stimulating effect, and relates to weak novel carbostyril derivative action on the heart.
  • Propoterol having a carbostyril skeleton has been reported as a compound with a high ⁇ 2-adrenergic receptor stimulating activity and selectivity (Gianlob Ob Medicinal Chemistry, 19, 9 No., 1138-111, pp. 197).
  • an object of the present invention is to provide a compound having excellent selectivity for ⁇ 2 -drainine receptor (particularly, having a weak effect on the heart). Disclosure of the invention
  • OY is a lower alkoxy group optionally protected by a hydroxyl group or a phenyl group or a protected hydroxyl group
  • ⁇ is a hydrogen atom, or a hydroxyl group as a substituent, or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms.
  • the dashed lines at positions 3 and 4 represent saturated or double bonds at positions 3 and 4.
  • the compound (I) of the present invention has two asymmetric carbons, there are four kinds of optical isomers.
  • the present invention includes all of these four optical isomers and mixtures thereof in its scope.
  • ⁇ (RR) isomer J and “(RS) isomer” are described before the coordination of the asymmetric carbon at the 5-position substituent of CH 2 (OH) of carbostyril.
  • the coordination of the asymmetric carbon at the 2-position of the tetrahydronaphthyl group is shown below.
  • the configuration of the asymmetric carbon at one CH (OH) position is the (R) configuration
  • the configuration of the asymmetric carbon at the 2-position of the tetrahydronaphthyl group is (S ) Indicates coordination.
  • the compound (I) having a double bond at the 3- and 4-positions can take two types of tautomers which can be interconverted as shown in the following formula. It includes any of these tautomers.
  • the salt of the compound (I) of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable salt.
  • the present invention also includes hydrates of the compound (I) of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof. It is.
  • the compound (I) of the present invention can be produced according to the following steps 1 to 9.
  • the adduct (IV) is produced by subjecting the epoxy compound (II) and the amino compound (III) to a reaction without a solvent or using an appropriate solvent.
  • the reaction solvent include alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, chloroform, dimethyl sulfoxide, and the like, but are not particularly limited.
  • the reaction temperature is from 110 to 120, preferably from 20 to 90. Good to do in C. Eight
  • OY is a lower group which may be substituted with a hydroxyl group or a phenyl group.
  • Alkoxy is a group or a protected hydroxyl group
  • Z is represents a hydroxyl group, containing 1-5 alkoxy group having a carbon or an O CH 2 one A group, as a hydrogen atom or, or a substituent
  • A is lower alkoxy as substituent It represents a carbonyl group, an N-substituted or unsubstituted rubamoyl group or a lower alkoxycarbonyl group, or a linear alkylene chain having 1 to 4 carbon atoms and having a hydroxyl group.
  • the protecting group Y various protecting groups usually used for protecting a hydroxyl group can be used, and a benzyl group is particularly preferable.
  • Removal of the protecting group at the 8-position hydroxyl group of the adduct (IV) can be carried out by a conventional method.
  • Y is a benzyl group
  • catalytic reduction or CTH catalytic transfer nodrogenesis
  • (V) is produced by de-benzylation by the transfer hydrogenation method.
  • reaction solvent for example, alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, tetrahydrofuran, water, and a mixed solvent thereof are used, but are not particularly limited.
  • the reaction is preferably carried out under normal pressure at 0 to 100 ° C, especially at 20 to 40.
  • an excess of ammonium formate preferably 50 to 300 times, is used in the presence of a catalyst such as palladium-carbon (Pd-C) using alcohols such as methanol and ethanol as a reaction solvent.
  • a catalyst such as palladium-carbon (Pd-C) using alcohols such as methanol and ethanol as a reaction solvent.
  • the reaction is carried out at normal temperature and normal pressure by adding molar ammonium formate.
  • OY represents a protected hydroxyl group, preferably a benzyl group
  • Z represents a hydrogen atom, or a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, or one OCH 2 —A group as a substituent.
  • A has the same meaning as described above.
  • the dashed lines at positions 3 and 4 indicate that positions 3 and 4 are saturated or double bonds.
  • (VII) can be produced.
  • the reaction solvent include, but are not particularly limited to, methylene chloride, chloroform and the like.
  • the reaction is preferably carried out at 170 to 30 ° C, especially at 130 to 20 ° C.
  • the alkylation of the adduct (VII) (where the dotted lines at positions 3 and 4 indicate that the positions 3 and 4 are saturated or double bonds) is carried out at room temperature in an alcohol solution such as methanol as a reaction solvent.
  • VIII can be produced by methylation using diazomethane in the above.
  • Step 5 (XI) (where the dotted lines at positions 3 and 4 are saturated or double bonds at positions 3 and 4, R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and n represents an integer of 1 to 5) Is prepared by reacting the ester group in the side chain of (IX) with an excess of amide (X).
  • the reaction solvent alcohol such as methanol or ethanol is used, and the reaction is preferably carried out at 50 to 150 ° C, particularly 70 to 100 ° C, in a sealed tube.
  • the compound of the general formula (I) is a mixture of four different optical isomers. Each optical isomer can be produced by the method shown below (Steps 6 to 9).
  • Epoxy (II) and optically active amine (XII) (Y is benzyl group) Wherein z has the same meaning as described above) under the same conditions as in Step 1 to produce the adduct (XIII).
  • the (XIII) is an optically active (2R) -amino form (XII)
  • a diastereomer mixture of the (RR) form and the (SR) form is obtained
  • the optically active (2S) -amino form (XIII) is obtained.
  • XII) is used, a diastereomer mixture of (RS) form and (SS) form can be produced.
  • optically active acylating agent (XIV) which is a mixture of two diastereomers of the (RR) form and the (SR) form, is converted to an optically active acylating agent (XIV) to form a diacyl form (XV) (Y is a benzyl group, and Z is Having the same meaning) It can be separated by gel column chromatography.
  • the optically active acylating agent (XIV) include L-proline derivatives and camphorsulfonic acid chloride.
  • L-proline derivatives (S)-(-1) -N- (trifluoroacetyl) prolyl chloride Is particularly preferred.
  • the reaction solvent methylene chloride, chloroform, or the like is used, but is not particularly limited.
  • the reaction is preferably carried out at a temperature of from 170 to 30 ° C, especially from 0 to 10 ° C.
  • the optically active acylating agent (XIV) is required to be twice as much as (XIII
  • An alcohol such as methanol or ethanol is used as a reaction solvent, but is not particularly limited.
  • the reaction is preferably carried out at 130 to 50 ° C, especially at 10 to 30 ° C.
  • the debenzylation of the pure optical isomer (XVI) [(13 ⁇ 413 ⁇ 4) -isomer and (51-isomer) can be performed by the CTH method used in step 2. From the (RR) -isomer to the (RR) -isomer (XV II ) And (SR) form to (SR) form (XV II).
  • optically active (RS) form and (SS) form (XVII) can be produced.
  • the compound of the present invention has an excellent and selective 2- adrenergic receptor stimulating action.
  • the pharmacological actions of representative compounds of the present invention are shown below.
  • a guinea pig tracheal muscle was excised by a conventional method to prepare a specimen. Preparation This mixed gas (95% 0 2, 5% C0 2) under aeration, Sakae kept at 37 e C nutrient solution (Tyrode's solution, 0. 03MM Asukorubin acid, 0. 03mM EDTA, IOM Fuwentorami down) the filled And suspended in an organbath with a load of 1 g. The test compound was cumulatively added to the feeding tank at 10 minute intervals, and the change in tracheal muscle relaxation due to the addition of the test compound was recorded on a recorder. The tracheal muscle dilation was expressed as the molar concentration (EC 5 ) of the test compound at which 50% relaxation relative to the maximum relaxation by isoproterenol occurred.
  • EC 5 molar concentration
  • Example 2 By a conventional method, were excised right atrium of the guinea pig, a mixed gas (95% 0 2, 5% C0 2) under aeration, Krebs solution kept at at 37, 0. 03mM Asuko Rubin acid, 0. 0 3 mM EDTA, The patient was suspended in a nutrient tank (organbath) filled with 10 M pentamine, loaded with 0.5 g, and the systolic force and the number of beats were recorded on a recorder. The test drug was cumulatively added to the nutrient tank at 2.5 minute intervals, and the EC 25 (25% enhancement value) was determined from the pulse rate before and after administration.
  • organbath a nutrient tank
  • Ratio is a value obtained by dividing the value of the right atrium (EC 25 ) by the value of the tracheal muscle (EC S ), relative to the value of pro-power terol.
  • Example 5 8-benzyloxy-5- [1-hydroxy-2- (7-ethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl) aminoethyl] carbostyryl (0.36 g) methanol (20 ml) Add ammonium formate (1.0 g) to the solution and stir at room temperature for 10 minutes. 10% Pd-C (0.10 g) is added to the reaction solution, and the mixture is stirred at room temperature for a while. After confirming the disappearance of the raw materials, the catalyst is filtered off, water is added to the residue, and the mixture is purified by ODS short column chromatography (0DS: octadecylsilyl, reverse-phase silica gel column chromatography).
  • the target substance is adsorbed to ODS by flowing only with ion-exchanged water as an eluent.
  • the column was washed with a sufficient amount of ion-exchanged water, and the desired product was eluted with methanol to give 8-hydroxy-5- [1-hydroxy2- (7-ethoxy-1,2,3,3) as an oil. 4-tetrahydro-2-naphthyl) aminoethyl] carbostyryl was obtained in an amount of 0.10 g (yield: 34%).
  • hydrochloride was prepared in accordance with the method of Example 5, and 8-hydroxy-5- [1-hydroxy-2- (7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-12-naphthyl) aminoethyl] carboethyl was used. 6 Omg (yield: 85%) of styryl hydrochloride is obtained as a light tan powder.
  • hydrochloride was prepared according to the method of Example 5 to give 8-methoxy-5- [1-hydroxy-2- (7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl) aminoethyl] carbostyryl. 53 mg (yield: 82%) of hydrochloride is obtained as a pale yellow powder.
  • hydrochloride was prepared according to the method of Example 5, and 8-hydroxy-5- [1-hydroxy-2— (1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl) aminoethyl] carbostyril hydrochloride was used. Get.
  • hydrochloride was prepared according to the method of Example 5, and 8-hydroxy-5- [1—hydroxy-2- (7-ethoxycarbonylmethoxy-1,2,3,4-tetrahydroxy-2-naphthyl) aminoethyl ] Carbostyril hydrochloride is obtained.
  • hydrochloride was prepared according to the method of Example 5, and 8-hydroxy-5- [1-hydroxy-2- (7-potassium rubamoyl methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl) aminoethyl ] Carbostyril.
  • the hydrochloride is obtained as a light tan powder.
  • hydrochloride was prepared according to the method of Example 5 to give 8-hydroxy-5- [1-hydroxy-2- (7-N-ethylcarbamoylmethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl). Amaminoethyl] carbostyryl hydrochloride is obtained as a light tan powder.
  • hydrochloride was prepared according to the method of Example 5 to give 8-hydroxy-5- [1-hydroxy-2- (7-ethoxycarbonylpropoxy-1,2,3,4-tetrahydroxy-2-naphthyl) aminoethyl] Obtain carbostyryl 'hydrochloride.
  • hydrochloride was prepared according to the method of Example 5, and 8-hydroxy-5- [1-hydroxy-2- (7-ethoxyquincarbonylbutoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl) amino was prepared. Noethyl] carbostyryl hydrochloride is obtained.
  • 8-Benzyloxy-5-oxylanylcarbostyril (0.46 g) and 2-amino-7-ethoxycarbonylpentyloxytetralin (1.45 g) give 8-benzyloxy-5— [1-hydroxy2 — (7-Ethoxycarbonylpentyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-1--2-naphthyl) aminoethyl] carbostyryl is obtained in an amount of 0.52 g (yield: 55%).
  • hydrochloride was prepared according to the method of Example 5, and 8-hydroxy-5- [1-hydroxy-2- (7-ethoxyquincarbonylpentyloxy 1.2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl) was used. Aminoethyl] carbostyryl * hydrochloride is obtained.
  • Example 23 8—Benzyloxy 5 — [1 —Hydroxy 2 — (7- (5-Hydroxypentyloxy) 1-1,2,3,4-Tetrahydroxy 2-naphthyl) aminoethyl] carbostyril (Example 2) (Compound 2) (0.25 g) from 8—hydroxy-1 5 — [1 —hydroxy-1 2 — (7- (5-hydroxypentyloxy) 1 1, 2,3,4— There are obtained 148 mg (yield: 72%) of tetrahydro 2-naphthyl) aminoethyl] carbostyril.
  • hydrochloride was prepared in accordance with the method of Example 5, and 8-hydroxy-5- [1-hydroxy-2- (7- (5-hydroxypentyloxy) -11,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl) was used. ) Aminoethyl] carbostyryl. Hydrochloride is obtained.
  • hydrochloride was prepared according to the method of Example 5 to give 8-hydroxy-5-[(1RS) -hydroxy (2R) — (7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl) Aminoethyl] carbostyryl (a mixture of two optical isomers) is obtained.
  • Example 2 The debenzylation of the compound of 7 was carried out by the CTH method, and 8-hydroxy-5-[(1RS) -hydroxy (2S)-(7-methoxy-1,2,3,4 —Tetrahydro 2-naphthyl) aminoethyl] carbostyryl hydrochloride (mixture of two optical isomers).
  • the catalyst is filtered off, water is added to the residue, and the mixture is purified by ODS short column chromatography. That is, first, only the ion-exchanged water is flown as an eluent, and the target substance is adsorbed to ODS. Next, the column was washed with a sufficient amount of ion-exchanged water, and the desired product was eluted with methanol to give 8-hydroxy-5-[(1S) -hydroxy (2R)-(7-medium) as an oil. Toxi 1,2,3,4-tetrahydro 2-naphthyl) aminoethyl] carbostyril 59 mg (yield: 74%) is obtained as a yellow powder.
  • Example 3 According to the method of 1, 8-benzyloxy 5-([1R) -hydroxyl (2R)-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl) Amaminoethyl] carbostyryl (106 mg) from 8-hydroxy-5-[(1R) -hydroquinine-1 (2R) — (7-methoxy1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl) [Aminoethyl] carbostyryl is obtained as a pale yellow powder (52 mg, yield: 62%).
  • the catalyst After confirming the disappearance of the raw materials on TLC, the catalyst is filtered off, ion-exchanged water is added to the residue, and the mixture is purified by 0 DS short column chromatography. Immediately, the solution is started as a syneresis, and is flushed with only ion-exchanged water to adsorb the target substance to ODS.
  • Example 3 According to the method of 7, from 8-benzyloxy 5-hydroxyxylanicarbarstyryl (0.5 g) and (S) -2-amino 7-ethoxycarbonyl methoxytetralin (1.0 g). 8—Benzyloxy 5 — [(1RS) —Hydroxy (2S) — (7-Ethoxycarbonylmethoxie 1,2,3,4-tetrahydro 2-naphthyl) aminoethyl] Carbostyril as colorless oil 0.53 g (yield: 57%).
  • Example 4 8-Benzyloxy-5- [1-hydroxy-2- (6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl) aminoethyl] carbostyril obtained in 1 (0.15 g) Debenzylation was carried out according to the method of Example 10 (CTH method) using 8-hydroxy-5- [1'-hydroxyl 2- (6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-). Naphthyl) aminoethyl] Carbostyril was obtained in an amount of 108 mg (yield: 95%).

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Description

明 細 書 新規カルボスチリル誘導体 技術分野
本発明は 32—ァ ドレナリ ン受容体刺激作用を有し、 かつ心臓に対する 作用が弱い新規カルボスチリル誘導体に関するものである。 背景技術
高い ^ 2—ァ ドレナリ ン受容体刺激作用を有し、 選択性のある化合物と して、 カルボスチリル骨格を持つプロ力テロールが報告されている （ジ ヤーナル ォブ メディシナル ケミストリー、 1 9巻、 9号、 1 1 3 8 〜 1 1 4 2頁、 1 9 7 6年） 。
しかしながら、 β 2 -了 ドレナリ ン受容体刺激作用を有する化合物の多 くは心拍数増加 （頻脈） という副作用を伴うことから、 強い 32—ァ ドレ ナリン受容体刺激作用を有し、 かつ心臓に対する作用が弱い化合物の出 現が引き続き求められている。
したがって、 本発明の目的は、 β 2 -了 ドレナリ ン受容体選択性に優れ た （特に心臓に対する作用が弱い） 化合物を提供することにある。 発明の開示
本発明によれば、 /32—ァ ドレナリ ン受容体刺激作用を有する下記の一 般式 U )
Figure imgf000004_0001
]
(式中、 一 OYは水酸基、 フエニル基で置換されていてもよい低級ァ ルコキシ基または保護された水酸基であり、 Ζは水素原子か、 あるいは 置換基として水酸基、 炭素数 1〜5個のアルコキシ基、 または一 OCH2 一 A基を表し、 Aは置換基として低級アルコキシカルボニル基、 N置換 または非置換の力ルバモイル基あるいは低級アルコキシカルボ二ル基ま たは水酸基を有する炭素数 1〜 4個の直鎖状のアルキレン鎖であり、 3 , 4位の点線は 3, 4位が飽和もしくは二重結合であることを表す。 ） で 示されるカルボスチリル誘導体及び薬理学的に許容されるその塩が提供 される。
本発明化合物 （ I ) は 2個の不斉炭素を有するため、 4種の光学異性 体が存在する。 本発明はこれら 4種の光学異性体及びこれらの混合物の 全てをその範囲に含むものである。
なお、 本明細書において Γ (RR) 異性体 J および 『 （RS) 異性体』 等の意味はカルボスチリルの 5位置換基一 CH (OH) 一部位の不斉炭 素の配位を前に、 テトラヒ ドロナフチル基の 2位の不斉炭素の配位を後 に示している。 例えば、 Γ (RS) 異性体』 は、 一 CH (OH) 一部位 の不斉炭素の配位が （R) 配位であり、 テトラヒ ドロナフチル基の 2位 の不斉炭素の配位が （S) 配位であることを示している。 さらに、 化合物 （ I ) で 3、 4位が二重結合を有する化合物は下記式 で示される如く、 相互変換可能な 2種の互変異性体をとることができる ので、 本発明の範囲にはこれらの互変異性体のいずれも含むものである。
OH Ή
CH一 CH。一 N
H OY
Figure imgf000005_0001
OH H
Figure imgf000005_0002
本発明化合物 （ I ) の塩としては、 薬理学的に許容される塩であれば 特に限定されるものでなく、 例えば塩酸、 硝酸、 硫酸、 臭化水素酸、 ョ ゥ化水素酸、 リ ン酸等の無機酸との塩、 酢酸、 酒石酸、 フマル酸、 マレ イン酸、 リ ンゴ酸、 安息香酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 カンファースルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トルエンスルホン酸等の 有機酸との塩、 ナトリウム、 カリウムまたはカルシウム等のアルカリ金 属またはアルカリ土類金属との塩等が挙げられる。 また、 本発明化合物 ( I ) 及びその薬理学的に許容されるその塩の水和物も本発明に包含さ れる。
本発明化合物 （ I ) は、 下記の工程 1〜9に従って製造することがで きる。
[工程 1]
エポキシ体 （I I) とァミノ体 （ I I I) とを無溶媒または適当な溶 媒を用いて反応に付すことにより付加体 （I V) を製造する。 反応溶媒 としてはメタノール、 エタノール、 イソプロパノールなどのアルコール 類やクロ口ホルム、 ジメチルスルホキシド等が用いられるが、 特に限定 されるものではない。 反応温度は一 1 0〜 1 20でであるが、 好ましく は 20〜9 0。Cで行うのがよい。 八
Figure imgf000006_0001
H O -:
【H】 [III]
工程 1
Figure imgf000006_0002
(式中、 一 OYは水酸基、 フヱニル基で置換されていてもよい低級ァ ルコキシ基または保護された水酸基であり、 Zは水素原子か、 あるいは 置換基として水酸基、 炭素数 1〜5個のアルコキシ基、 または一 O CH2 一 A基を表し、 Aは置換基として低級アルコキシカルボニル基、 N置換 または非置換の力ルバモイル基あるいは低級アルコキシカルボニル基、 または水酸基を有する炭素数 1〜4個の直鎖状のアルキレン鎖であるこ とを表す。 ）
この反応において、 保護基 Yとしては水酸基の保護に通常使用されて いる種々の保護基が使用できるが、 ベンジル基が特に好ましい。
Figure imgf000007_0001
【v】
[工程 2]
付加体 （ I V) の 8位水酸基の保護基の除去は常法により行える。 Y がべンジル基の場合、 触媒の存在下に接触還元もしくは CTH (カタリ チック トランスファー ノヽイ ドロゲネーシヨ ン = C a t a l y t i c T r a n s f e r Hy d r o g e n a t i o n) 法により脱べンジ ル化を行い、 （V) を製造する。
接触還元は触媒としてパラジウム一炭素 （P d— C) 、 パラジウム 黒等が使用される。 反応溶媒としては例えば、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノールなどのアルコール類、 テトラヒ ドロフラン、 水または これらの混合溶媒等が使用されるが、 特に限定されるものではない。 ま た、 反応は常圧下、 0〜 1 00°Cとりわけ 20〜40でで行うのが好ま しい。 脱べンジル体が生成した後、 更に長時間接触還元を続けることに より、 付加体の脱べンジル化と同時に 3、 4位の二重結合が還元された 化合物を得ることができる。
CTH法で脱ベンジル化を行う場合には、 メタノール、 エタノール などのアルコール類を反応溶媒とし、 パラジウム一炭素 （P d— C) な どの触媒存在下、 過剰のギ酸アンモニゥム、 好ましくは 50〜300倍 モルのギ酸アンモニゥムを加えて、 常温、 常圧下で反応を行う。
(式中、 一 OYは保護された水酸基、 好ましくはベンジル基を表し、
Zは水素原子を表わすか、 或いは置換基として水酸基、 炭素数 1〜5個 のアルコキシ基、 または一 OCH2— A基を表す。 Aは前記と同一意味を 有する。 3、 4位の点線は 3、 4位が飽和もしくは二重結合であること を表す。 ）
[工程 3 ]
付加体 （V I ) (式中、 3、 4位の点線は 3、 4位が飽和もしくは二 重結合であることを表す。 ） を三臭化ホウ素等の適当な脱メチル化剤で 処理することにより、 （V I I ) を製造できる。 反応溶媒として塩化メ チレン、 クロ口ホルム等が使用されるが、 特に限定されるものではない。 反応は一 70〜3 0°Cとりわけ一 3 0〜20°Cで行うのが好ましい。
Figure imgf000009_0001
ェ 83
Figure imgf000009_0002
ェ 84
Figure imgf000009_0003
[工程 4]
付加体 （V I I ) (式中、 3、 4位の点線は 3、 4位が飽和もしくは 二重結合であることを表す。 ） のアルキル化は反応溶媒としてメタノー ル等のアルコール溶液中、 室温下でジァゾメタンを用いてメチル化する ことにより （V I I I ) を製造できる。
[工程 5] (X I) (式中、 3、 4位の点線は 3、 4位が飽和もしくは二重結合 であり、 R2は水素原子かあるいは低級アルキル基であり、 nは 1〜5の 整数を表す） は （I X) の側鎖のエステル基を過剰のァミ ン （X) と反 応させて製造する。 反応溶媒はメタノール、 エタノール等のアルコール を用い、 封管中、 5 0〜1 5 0°Cとりわけ 70〜1 00°Cで行うのが好 ましい。
2
Figure imgf000010_0001
【XI】 一般式 （ I ) の化合物は 4種の異なる光学異性体の混合物である。 そ れぞれの光学異性体は下記に示す方法 （工程 6〜9) で製造することが できる。
[工程 6]
エポキシ体 （ I I ) と光学活性なァミン （X I I ) (Yはベンジル基 であり、 zは前記と同一意味を有する） を工程 1と同じ条件で反応させ、 付加体 （X I I I) を製造する。 （X I I I) は光学活性な （2 R) 一 アミノ体 （X I I) を用いると （RR) 体、 （S R) 体のジァステレオ マー混合物が得られ、 光学活性な （2 S) —ァミ ノ体 （X I I) を用い ると （RS) 体、 （S S) 体のジァステレオマー混合物が製造できる。 八
Figure imgf000011_0001
OH
I H CH-CH,一 N
【XIII】 以下、 （RR) 体、 （SR) 体の 2種ジァステレオマー混合物の分離 法について説明する。
[工程 7]
(RR) 体、 （SR) 体の 2種ジァステレオマー混合物である （XI I I) を光学活性なァシル化剤 （X I V) でジァシル体 （XV) (Yはべンジ ル基であり、 Zは前記と同一意味を有する） にすることにより、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一で分離できるようになる。 光学活性なァ シル化剤 （X I V) としては L一プロリン誘導体やカンファースルホン 酸クロライ ドなどがあげられ、 L一プロリン誘導体の中では （S) — （一） 一 N— （トリフルォロアセチル） プロリルクロライ ドが特に好ましい。 反応溶媒として塩化メチレン、 クロ口ホルム等が使用されるが、 特に限 定されるものではない。 反応は一 70〜3 0°Cとりわけ 0〜 1 0でで行 うのが好ましい。 光学活性なァシル化剤 （X I V) は （X I I I) に対 して 2倍モル必要である。
OH
I H CH-CH,一 N,
H OY
[XIII] ェ 87
R3-COCI [XIV]
Figure imgf000012_0001
[工程 8]
工程 7でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製し たジァシル体 （XV) をそれぞれアルカリ加水分解することにより、 純 粋な光学異性体 （XV I ) [ (RR) 体と （S R) 体] (Υはべンジル 基であり、 Zは前記と同一意味を有する） をそれぞれ製造できる。 反応 溶媒はメタノール、 エタノール等のアルコールを用いるが、 特に限定さ れるものではない。 反応は一 3 0〜5 0°Cとりわけ 1 0〜3 0°Cで行う のが好ましい。
Figure imgf000013_0001
【XVI】
[工程 9]
純粋な光学異性体 （XV I ) [ (1¾1¾) 体と （51 体] の脱べ ンジル化はそれぞれ工程 2で使用した C TH法で行える。 （RR) 体か ら （RR) 体 （XV I I ) を、 （S R) 体からは （S R) 体 （XV I I ) を製造できる。
同様な方法で光学活性な （2 S) -アミ ノ体を用いて行えば、 光 学活性な （R S) 体と （S S) 体 （XV I I ) を製造できる。
Figure imgf000014_0001
【XVI】
Figure imgf000014_0002
[XVII] 本発明化合物は、 優れた、 選択性のある 2—ア ドレナリ ン受容体刺激 作用を有する。 本発明の代表的な化合物の薬理作用を以下に示す。
[実験例 1 ]
常法により、 モルモッ トの気管筋を摘出して標本を作製した。 標 本は混合ガス （95 %02 , 5%C02 ) 通気下、 37 eCに保温した栄 養液 （タイロード液、 0. 03mMァスコルビン酸、 0. 03mM EDTA、 I O Mフヱントラミ ン） を満たした栄養槽 （o r g a n b a t h) に懸垂し、 1 gの荷重をかけた。 検体化合物を 1 0分間隔で栄養槽内に 累積的に加え、 検体化合物添加による気管筋の弛緩の変化を記録計に記 録した。 気管筋拡張作用はィソプロテレノールによる最大弛緩に対する 5 0 %弛緩が起こる検体化合物のモル濃度 （E C5。） で表した。
[実験例 2 ] 常法により、 モルモッ トの右心房を摘出し、 混合ガス （95%02 , 5%C02) 通気下、 37でに保温したクレプス液、 0. 03mMァスコ ルビン酸、 0. 0 3mM EDTA、 1 0 Mフヱン トラ ミ ンを満たし た栄養槽 （o r g a n b a t h) に懸垂し、 0. 5 gの負荷をかけ、 心収縮力、 拍動数を記録計に記録した。 被検薬は、 2. 5分間隔で栄養 槽内に累積的に添加し、 投与前後の拍動数より EC25 ( 25 %増強値） を 求めた。
結果は第 1表の通りである。 比較のため、 β2 -了ドレナリン受容 体選択的刺激剤 （気管支拡張剤） として報告されている塩酸プロ力テロ一 ル （表中 P ROと表示） の値も記載した。
モルモッ ト摘出気管筋及び右心房標本に対する代表的な化合物 の作用
モノレモッ ト気管筋 （^ 2 ) モルモッ ト右心房 (/3!) 相対比
ED5 。 （nM) E C25 (nM) 化合物 1 0. 1 1 1 20 2. 3 化合物 2 0. 32 9 00 5. 9 化合物 3 0. 2 1 720 7. 2 化合物 4 0. 0 088 > 3 00 00 > 720 0 化合物 5 0. 03 2 > 30 0 0 0 > 200 0 化合物 6 1. 1 > 3 00 0 0 > 5 8 化合物 7 1. 9 > 3 00 00 > 3 3 化合物 8 0. 048 670 29 化合物 9 0. 72 22000 6 5 化合物 1 0 0. 1 6 > 3 0 000 > 40 0 化合物 1 1 0. 6 1 > 3 00 0 0 > 1 0 0 化合物 1 2 1. 5 > 30 0 00 > 42 化合物 1 3 3. 8 > 300 0 0 > 1 7 化合物 1 4 0. 0 0070 3 1 0 93 0 化合物 1 5 0. 034 1 0 8. 7
P RO£ 0. 1 9 90 1. 0
# ：塩酸プロ力テロール
*比は右心房の数値 （EC25) を気管筋の数値 （ECS。） で割った値 を、 プロ力テロールとの相対値で示したものである。
注）
化合物 1 ： (実施例 7の化合物）
8— ヒ ドロキシー 5— [ 1 ー ヒ ドロキシー 2— （7— ヒ ドロキシ 一 1 , 2, 3 , 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミ ノエチル] カルボスチリル ·塩酸塩
化合物 2 ： (実施例 4 2の化合物）
8—ヒ ドロキシー 5— [ 1 ーヒ ドロキシ一 2— （6—メ トキシー 1 , 2， 3， 4ーテ トラヒ ドロ— 2—ナフチル） アミノエチル] カルボ スチリル ·塩酸塩
化合物 3 ： (実施例 4の化合物）
8—ヒ ドロキシー 5— [ 1 ーヒ ドロキシー 2— （7—メ トキシー 1 ,
2, 3 , 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミ ノエチル] カルボ スチリル ·塩酸塩
化合物 4 ： (実施例 1 2の化合物）
8—ヒ ドロキシー 5— [ 1 ーヒ ドロキシー 2— （7—エトキシカル ボニルメ トキシー 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリル ·塩酸塩
化合物 5 ： (実施例 1 9の化合物）
8—ヒ ドロキシー 5— [ 1 —ヒ ドロキシー 2— （7—エトキシカル ボニルブトキシー 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリル
化合物 6 ： (実施例 8の化合物）
8—メ トキシー 5— [ 1 —ヒ ドロキシー 2— （7—メ トキシー 1 ,
2, 3， 4ーテトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボ スチリル ·塩酸塩
化合物 7 ： (実施例 6の化合物）
8—ヒ ドロキシー 5— [ 1 ー ヒ ドロキシ一 2 — （7—ペンチルォ キシー 1 , 2 , 3, 4—テ トラヒ ドロー 2—ナフチル） アミ ノエ チル〕 カルボスチリル *塩酸塩 化合物 8 ： (実施例 26の化合物）
8—ヒ ドロキシ一 5— [ ( 1 R S) ーヒ ドロキシー （2 R) — (7 ーメ トキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミ ノエチル] カルボスチリル ·塩酸塩
化合物 9 ： (実施例 28の化合物）
8—ヒ ドロキシー 5— [ C 1 R S) ーヒ ドロキン一 （2 S) — （7 ーメ トキシー 1 , 2, 3 , 4—テ トラヒ ドロー 2—ナフチル） ァ ミノェチル] カルボスチリル .塩
化合物 1 0 ： (実施例 3 2の化合物）
8—ヒ ドロキシー 5— [ ( 1 R) -ヒ ドロキシー （2 R) — （7— メ トキシー 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） ァミ ノ ェチル] カルボスチリル *塩酸塩
化合物 1 1 ： (実施例 3 6の化合物）
8—ヒ ドロキシー 5— [ ( 1 R) ーヒ ドロキシー （2 S) — (7 - メ トキシー 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） ァミノ ェチル] カルボスチリル ·塩酸塩
化合物 1 2 ： (実施例 3 1の化合物）
8—ヒ ドロキシー 5 - [ ( 1 S) ーヒ ドロキシー （2 R) — （7— メ トキシー 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロー 2—ナフチル） ァミノ ェチル] カルボスチリル ·塩酸塩
化合物 1 3 ： (実施例 3 5の化合物）
8—ヒ ドロキシー 5— [ ( 1 S) ーヒ ドロキシー （2 S) — (7 - メ トキシー 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） ァミ ノ ェチル] カルボスチリル ·塩酸塩
化合物 1 4 : (実施例 38の化合物）
8—ヒ ドロキシー 5— [ C I R S) —ヒ ドロキシー （2 R) — ( 7 一エトキンカルボニルメ トキシー 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリル *塩酸塩
化合物 1 5 ： (実施例 40の化合物）
8—ヒ ドロキシ一 5— [ ( 1 R S) ーヒ ドロキシー （2 S) — (7 一エトキシカルボニルメ トキシー 1 , 2 , 3 , 4—テ トラヒ ドロ 一 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリル .塩酸塩 本発明の化合物は、 強い 32—アドレナリン受容体刺激作用を有し、 か つ心臓に対し作用が極めて弱いことから、 気管支拡張剤、 抗高血圧剤、 切迫性早産予防剤及び腸疾患治療剤として使用できる。
以下に、 本発明の代表的な化合物の製造例を示す。
[実施例 1 ]
8一ベンジルォキシー 5—ォキシラニルカルボスチリル （0. 8 g) と 2—アミノー 7—メ トキシテトラリ ン （ 1. 6 g) のイソプロピルァ ルコール （30m l ) 混合溶液を 8時間加熱還流した後、 溶媒を減圧下 留去する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液…クロ 口ホルム ： メタノール：濃アンモニア水 = 1 00 : 4 : 0. 1 ) に付し、 淡黄色油状物として 8—ベンジルォキシー 5— [ 1 ーヒ ドロキシー 2— (7—メ トキシー 1 , 2, 3， 4ーテトロヒ ドロー 2—ナフチル） アミ ノエチル] カルボスチリルを 0. 7 5 g (収率 ： 5 9 %) 得る。
1 H - NMR (C D C 13) δ p p m：
1. 53 - 1. 70 ( 1 H, m) . 2. 00 - 2. 1 4 ( 1 H, m) , 2. 52-3. 16 (7H, m) , 3. 76 (3 H, s) ， 5. 09 (1 H, d d) , 5. 1 7 (2 H, s) , 6. 58— 6. 59 ( 1 H, m) , 6. 67 ( 1 H, d) , 6. 7 0 ( 1 H, d d) , 7. 0 1 ( 2 H, t ) , 7. 27 ( 1 H, d) , 7. 39 - 7. 4 4 ( 5 H, m) , 8. 1 1， 8. 1 2 (合わせて 1 H, それぞれ d ) o 8—ベンジルォキシー 5—ォキシラニルカルボスチリルぉよび適当に 選ばれた 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフタレン誘導体 （テトラリン 誘導体） を用いて前記実施例 1の製造方法に従って製造し、 下記に示す 化合物を得る。
[実施例 2 ]
8—ベンジルォキシー 5—ォキシラニルカルボスチリル （0. 39 g) と 2—アミノー 7—エトキシテトラリ ン （0. 7 6 g) から、 8—ベン ジルォキシー 5— [1—ヒ ドロキシ一2— （7—エトキシー 1, 2, 3, 4ーテトロヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリルを 0. 36 g (収率： 5 6 %) 得る。
1 H-NMR (C D C 13) δ p p m：
1. 38 (3 H, t , J = 6. 7 Hz) , 1. 8 - 1 57 ( 1 H, m) , 1. 95 - 2. 1 0 ( 1 H, m) , 2. 9 - 2. 63 ( 1 H, m) , 2. 68 - 3. 1 0 (6 H， m) ， 3. 96, 3. 97 (合わせ て 2 H， それぞれ q, J = 6. 7 H z) , 5. 08 - 5. 20■ ( 1 H, m) , 5. 1 5 (2H, s) , 6. 57 (1 H, s) ， 6 63 ( 1 H, d, J = 9. 8 Hz) , 6. 66 ( 1 H, d d, J = 1 0 4 H Z , 2. 4 H z ) , 6. 97 ( 1 H, d, J = 9. 2 H z ) , 7. 00 ( 1 H, d, J = 9. 2H z) , 7. 26 ( 1 H, d， J = 1 0. 4Hz) , 7. 33 - 7. 50 (5H, m) , 8. 1 4 (1 H， d, J = 9. 8H z) 。
[実施例 3 ]
8—ベンジルォキシー 5—ォキシラニルカルボスチリル （0. 77 g) と 2—アミノー 7—ペンチルォキシテトラリ ン （1. 8 g) から、 8— ベンジルォキシー 5— [1ーヒ ドロキシ一 2— （7—ペンチルォキシー 1， 2, 3, 4—テトロヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボ スチリルを 0. 6 1 g (収率： 4 '4 % ) 得る。 1 H一 NMR (C D C 13) δ p p m :
0. 92 (3 H, t, J = 7. 3 H z ) , 1. 29 - 1. 50 (4 H, m) , 1. 5 4 - 1. 8 4 ( 3 H, m) , 1. 9 9— 2. 1 2 ( 1 H, m) ， 2. 5 1 - 2. 6 9 (3 H， m) , 2. 6 9 - 2. 90 (3 H， m) , 3. 91 (2H, t, J = 6. 3Hz) , 5. 03-5. 15 ( 1 H, m) , 5. 1 8 (2 H, s) , 6. 60 ( 1 H， s) , 6. 68 ( 1 H, d, J = 9. 8H z) ， 6. 69 ( 1 H， d, J = 1 0. 7 H z ) , 6. 99 ( 1 H, d, J = 1 2. 2 H z) ， 7. 03 ( 1 H, d, J = 1 2. 2 H z ) , 7. 27 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z) , 7. 35 - 7. 50 ( 5 H, m) , 8. 1 2 ( 1 H, d , J = 1 0. 2 H z) 。
[実施例 4 ]
実施例 1で得た 8—ベンジルォキシー 5— [ 1ーヒ ドロキシー 2— (7 ーメ トキシー 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエ チル] カルボスチリル （0. 2 6 g) のエタノール （2 6m l ) 溶液に 1 0 %P d - C (5 Omg) を加え、 室温、 1気圧下で水素添加する。 原料が消失した段階で、 反応を止め、 触媒をろ別する。 ろ液を減圧下留 去し、 残渣に酢酸ェチルを加えて結晶化させ、 白色の結晶として 8—ヒ ドロキシー 5— [ 1ーヒ ドロキシ一 2— （ 7—メ トキシー 1 , 2 , 3 , 4ーテトラヒドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリルを 10 Omg (収率 ： 4 8 %) 得る。
1 H - NMR (CD3OD) δ p p m ·:
1. 74 - 2. 00 ( 1 Η. m) , 2. 23 - 2. 44 ( 1 Η, m) , 2. 74 - 3. 68 (7 Η, m) , 3. 74 (3Η, s) , 5. 42 (1 H， d t ) , 6. 6 9 - 6. 7 6 (3 H, m) , 7. 0 3 ( 2 H, d d) , 7. 3 3 ( 1 H, d ) , 8. 3 9 ( 1 H, d) 。
[実施例 5] 8—ベンジルォキシ一 5— [ 1ーヒ ドロキシー 2— （7—エトキシー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロ一 2—ナフチル） アミノエチル] カルボ スチリル （0. 3 6 g) のメタノール （20m l ) 溶液にギ酸アンモニ ゥム （1. 0 g) を加え、 室温で 1 0分撹拌する。 反応液に 1 0% P d 一 C (0. 10 g) を加え、 室温で一晚撹拌する。 原料の消失を確認後、 触媒をろ別、 残渣に水を加え、 OD Sショートカラムクロマトグラフィー ( 0 D S ：ォクタデシルシリル， 逆相シリカゲルカラムクロマト） で精 製する。 即ち、 溶離液としてはじめ、 イオン交換水のみで流し、 目的物 を OD Sに吸着させる。 次に、 カラム内を十分量のイオン交換水で洗浄 後、 メタノールで目的物を溶出させると油状物として 8—ヒ ドロキシー 5— [1ーヒ ドロキシー 2— （7—エトキシー 1 , 2， 3, 4—テトラ ヒドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリルを 0. 1 0 g (収 率： 34%) 得る。
1 H-NMR (C D30 D) δ p p m：
1. 349, 1. 353 (合わせて 3 H, それぞれ t, J = 7. 3 Hz) ,
1. 63 - 1. 84 ( 1 H, m) , 2. 1 1 - 2. 28 ( 1 H, m) ,
2. 68 - 2. 9 3 (3 H, m) , 3. 00 - 3. 33 (4 H, m) ,
3. 95, 3. 9 6 (合わせて 2 H, それぞれ q, J = 7. 3 H z) , 5. 33 ( 1 H, b r s) , 6. 54 - 6. 76 (2 H, m) , 6. 65 (IH, d， J = 9. 8Hz) , 7. 00 ( 1 H, d, J = 7. 9Hz) , 7. 27 ( 1 H, d, J = 7. 9 H z) , 8. 36 ( 1 H， d， J = 9. 8 H z) o
遊離塩基 （l O Omg) をイソプロパノール （3m l ) に溶解し、 塩 化水素含有のィソプロパノール溶液を添加して弱酸性とし、 溶液を減圧 下留去する。 残渣に醉酸ェチルを加え、 8—ヒ ドロキシー 5— [ 1ーヒ ドロキシー 2— （7—エトキシー 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 2— ナフチル） アミノエチル] カルボスチリル '塩酸塩を白色の結晶性粉末 として 9 0 m g (収率： 8 3 %) 得る。
[実施例 6]
実施例 5の方法に準じて、 8—ベンジルォキシー 5— [ 1ーヒ ドロキ シ— 2— (7—ペンチルォキン一 1. 2, 3, 4—テトロヒ ドロー 2— ナフチル） アミノエチル] カルボスチリル （実施例 3の化合物） （ひ. 2 0 g) の脱ベンジル化を行い、 8—ヒ ドロキシー 5— [ 1ーヒ ドロキ シー 2— （7—ペンチルォキシー 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロー 2— ナフチル） アミノエチル] カルボスチリルを 0 1 4 g (収率： 84 %) 得る。
1 H - NMR (C DsOD) δ p p m：
0. 93 (3 H, t , J = 7. 3 H z ) , 1 23 - 1. 49 (5 H, m) , 1. 62 - 1. 86 ( 3 H, m) , 2. 1 0 - 2. 3 5 ( 1 H, m) , 2. 66 - 2. 93 (3 H， m) ， 3. 0 0 - 3. 3 7 (4 H, m) , 3. 88, 3. 89 (合わせて 2 H, それぞれ J = 6. 1 Hz) , 5. 33 ( 1 H, b r s) , 6. 54 - 6. 7 4 (2 H, m) , 6. 66 (1 H, d, J = 9. 8Hz) ， 6. 96 (1H， d, J = 8. 5Hz) , 7. 00 (1 H， d, J = 7. 9 H z) , 7. 27 ( 1 H, d, J = 7. 9 H z ) , 8. 3 7 ( 1 H， d, J = 9. 8 H z) 。
遊離塩基 （ 1 4 Omg) を実施例 5の方法に準じて塩酸塩とし、 8 - ヒ ドロキシー 5— [ 1ーヒ ドロキシー 2— (7—ペンチルォキシー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロ— 2—ナフチル） アミ ノエチル] カルボスチ リル ·塩酸塩を 1 2 Omg (収率： 78 %) 得る。
[実施例 7]
アルゴン気流下、 8—ベンジルォキシー 5— [ 1 ーヒ ドロキシー 2— (7—メ トキシー 1 , 2, 3, 4 -テ トラヒ ドロー 2—ナフチル） アミ ノエチル] カルボスチリル （27 Omg) (実施例 1の化合物） の塩化 メチレン （24m l ) 溶液を内温一 3 0°C以下で三臭化ホウ素の塩化メ チレン溶液 （1M溶液） を 4m l滴下する。 滴下終了後、 徐々に室温ま で戻し、 そのまま撹拌する。 1時間後反応液を水にあけ、 アンモニア水 で弱塩基性とする。 析出した結晶をろ過、 水洗した後乾燥し、 淡黄褐色 の粉末として 8—ヒ ドロキシー 5— [1ーヒ ドロキシー 2— （7—ヒ ド 口キシー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリルを 76 mg (収率： 40 %) 得る。
1 H-NMR (DMS 0- d6 ) δ p p m：
1. 40 - 1. 65 ( 1 H, m) , 1. 88 - 2. 1 0 ( 1 H, m) ，
5. 0 9 - 5. 20 ( 1 H. m) ， 6. 46 - 6. 56 (3 H, m) ,
6. 85 (1H, d) , 6. 96 (1 H, d d) , 7. 13 (1H, d d) , 8. 20 ( 1 H, d d) , 8. 9 8 (1 H, b r s ) .
また、 実施例 5の方法に準じて塩酸塩とし、 8—ヒ ドロキシー 5— [1 ーヒ ドロキシー 2— （7—ヒ ドロキシー 1 , 2, 3， 4ーテトラヒ ドロ 一 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリル ·塩酸塩を淡黄褐色の 粉末として 6 Omg (収率： 85 %) 得る。
[実施例 8]
実施例 7の方法に準じて、 ベンジル体 （実施例 1の化合物） （0. 18 g) から 8—ヒ ドロキシー 5— [ 1ーヒ ドロキシー 2— （7—ヒ ドロキシー 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボ スチリルを得、 この化合物を再度メタノール （1 Oml ) に溶解させる。 室温撹拌下、 ジァゾメタンのエーテル溶液を過剰量加え、 一晚放置する。 溶媒を減圧下留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 離液…ク口口ホルム ： メタノール： 濃ァンモニァ水 = 1 00 : 4 : 0.
1 ) に付し、 8—メ トキシー 5— [ 1 -ヒ ドロキシ一 2— （7—メ トキ シー 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミ ノエチル] 力 ルボスチリルを黄色のガラス状粉末として 5 9mg (収率 ： 3 9 %) 得 る
1 H一 NMR (C D C 13) δ p p m：
1. 52 - 1. 70 ( 1 H, m) , 1. 98 - 2. 1 3 ( 1 H, m) , 2. 52— 3. 1 0 (7H, m) , 3. 75, 3. 76 (合わせて 3 H, それぞれ s) , 3. 94 (3 H, s) , 5. 1 3 ( 1 H, d d, J = 3. 4 H z , 9. 3 H z ) , 6. 5 7 (2 H, t， J = 2， 4 H z ) , 6. 62 ( 1 H, d, J = 9. 8 H z) , 6. 6 8 ( 1 H, d d, J = 2. 4 H z , 8. 3 H z ) , 6. 93 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z ) , 6. 99 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 28 ( 1 H, d, J = 8. 3 Hz) . 8. 1 0， 8. 1 1 (合わせて 1 H, それぞれ d, J = 9. 8 H z) 。 また、 実施例 5の方法に準じて塩酸塩とし、 8—メ トキシー 5— [ 1 ーヒドロキシー 2— （7—メ トキシー 1， 2， 3, 4 -テトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリル ·塩酸塩を淡黄色の粉末 として 53mg (収率 ： 82 %) 得る。
1 H - NMR (CD3ひ D) 5 p pm :
1. 80 - 1. 98 (1 H, m) , 2. 30 - 2. 44 ( 1 H, m) , 2. 80 - 3. 0 5 (3 H, m) , 3. 20 - 3. 43 (3 H, m) , 3. 52 - 3. 68 (1 H, m) , 3. 74 (3 H, s) , 4. 04 (3 H, s) , 5. 54 (1 H， t , J = 6. 4 H z) , 6. 68 ( 1 H, m) , 6. 72 ( 1 H, d d, J = 2. 4 H z, 8. 3 H z) , 6. 83 ( 1 H, d, J = 9. 8 H z ) , 7. 03 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z ) , 7. 26 (1H, d， J = 8. 3Hz) ， 7. 53 (1 H, d, J = &. 3Hz) , 8. 5 7 ( 1 H, d, J = 9. 8 H z) 0
[実施例 9] 8—ベンジルォキシー 5—ォキシラニルカルボスチリル （0. 4 g) と 2—アミノテトラリン （1. 2 g) のイソプロピルアルコール （15ml) 混合溶液を 5時間加熱還流した後、 溶媒を减圧下留去する。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液…クロ口ホルム： メタノール： 濃アンモニア水 = 1 0 0 : 4 : 0. 1) に付し、 8—ベンジルォキシ— 5— [1ーヒ ドロキシー 2 - (1 , 2, 3, 4—テトラヒドロー 2—ナ フチル） アミノエチル] カルボスチリルを無色の油状物として 0. 3 1 g (収率： 52%) 得る。
1 H-NMR (C D C 13) δ p pm :
1. 52 - 1. 72 ( 1 H, m) , 2. 00 - 2. 1 4 ( 1 H, m) , 2. 50-3. 13 (7 H, m) , 5. 10 (1 H, d d, J = 3. 4Hz, 9. 3 H z ) , 5. 1 5 (2 H， s) , 6. 63 ( 1 H, d, J = 9. 8 H z ) , 6. 9 8 - 7. 1 3 (5 H, m) , 7. 26 ( 1 H, d, J =8. 3 H z) , 7. 35 - 7. 45 (5 H, m) , 8. 1 0, 8. 1 1 (合わせて 1 H, それぞれ d) 。
[実施例 1 0]
8—ベンジルォキシー 5— [1ーヒ ドロキシー 2— （1 , 2, 3, 4 ーテトラヒ ドロー 2—ナフチル） ァミノエチル] カルボスチリル （0. 30 g) のメタノール （20ml) 溶液にギ酸アンモニゥム （0. 5 g) を加え、 室温で 1 0分撹拌する。 反応液に 10%P d— C (0. 10 g) を加え、 室温で 2時間撹拌する。 更に、 ギ酸アンモニゥム （1. 0 g) を加え、 室温で 2時間撹拌する。 原料の消失を確認後、 触媒をろ別、 残 渣に水を加え、 OD Sショートカラムクロマトグラフィ一で精製する。 即ち、 溶離液として始め、 イオン交換水のみで流し、 目的物を OD Sに 吸着させる。 次に、 カラム内を十分量のイオン交換水で洗浄後、 Me OH で目的物を溶出させると油状物として 8—ヒ ドロキシー 5— [1ーヒ ド 口キシー 2 — （ 1， 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロ一 2—ナフチル） ァミ ノ ェチル] カルボスチリルを 1 0 6 m g (収率 ： 4 6 %) 得る。
1 H - NMR (C D3 O D) 6 p p m ：
1. 7 7 - 2. 0 0 ( 1 H, m) , 2. 2 8 - 2. 4 5 ( 1 H, m) , 2. 8 0 - 3. 0 7 (3 H, m) , 3. 1 5 - 3. 4 0 ( 3 H, m) , 3. 5 0 - 3. 6 6 ( 1 H, m) , 5. 4 4 ( 1 H, d t ) ， 6. 6 9 ( 1 H, d, J = 9. 8 H z) , 7. 0 5 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z) , 7. 3 2 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z ) , 8. 3 9 ( 1 H, d, J = 9. 8 H z ) , 8. 5 1 ( 1 H, s) 。
また、 実施例 5の方法に準じて塩酸塩とし、 8—ヒ ドロキシー 5— [ 1 ーヒ ドロキシー 2 — （ 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリル .塩酸塩を得る。
[実施例 1 1 ]
8一ベンジルォキシー 5—ォキシラニルカルボスチリノレ （0. 6 g) と 2—アミノー 7—エトキンカルボニルメ トキシテトラリン （2. 5 g) のイソプロピルアルコール （3 0 m l ) 混合溶液を 8時間加熱還流した 後、 溶媒を減圧下留去する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液…クロ口ホルム ： メタノール： 濃アンモニア水 = 1 0 0 : 4 : 0. 1 ) に付し、 8—ベンジルォキシー 5— [ 1 ーヒ ドロキシー 2— (7 一エトキシカルボニルメ トキシー 1， 2 , 3， 4ーテ トラヒ ドロー 2 — ナフチル） アミノエチル] カルボスチリルを無色の油状物として 0. 3 5 g (収率： 3 8 %) 得る。
1 H - NMR (C D C 13) δ p p m ：
1. 3 0 (3 H, t , J = 6. 8 H z ) , 1. 5 0 - 1. 7 0 ( 1 H, m) , 2. 0 0 - 2. 1 4 ( 1 H, m) , 2. 5 1 - 3. 1 8 ( 7 H, m) , 4. 2 6 (2 H, q, J = 6. 8 H z ) , 4. 5 7 (2 H, s ) , 5. 08 (1 H, d d, J = 3. 4 H z, 8. 8Hz) , 5. 18 (2H, s) , 6. 60 - 6. 63 (1 H, m) , 6. 68 ( 1 H, d, J = 10. 3 H z) , 6. 70 ( 1 H, d d, J = 2. 9 H z, 8. 3 H z) , 7. 02 (2H， t, J = 8. 8Hz) , 7. 27 ( 1 H， d, J = 8. 3Hz) , 7. 39 - 7. 44 (5 H, m) , 8. 1 1, 8. 1 2 (合わせて 1 H, それぞれ d, J = 1 0. 3 H z ) 。
[実施例 1 2 ]
8—ベンジルォキシー 5— [ 1ーヒ ドロキシー 2— （7—エトキシカ ルポニルメ トキシ一 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロ一 2—ナフチル） ァ ミノェチル] カルボスチリル （0. 2 9 g) のメタノール （1 0m l ) 溶液にギ酸アンモニゥム （0. 5 g) を加え、 室温で 1 0分撹拌した後、 反応液に 1 0 %P d— C (0. 1 5 g) を加え、 さらに室温で 2時間撹 拌する。 触媒をろ別後、 残渣に水を加え、 上澄を廃棄する。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ （溶離液…クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 : 1) で精製後、 齚酸ェチルを用いて結晶化させ、 淡黄色の結晶と して 8—ヒ ドロキシー 5— [1ーヒ ドロキシー 2— （7—エトキシカル ボニルメ トキシー 1 , 2, 3， 4ーテトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミ ノェチル] カルボスチリルを 1 3 0 mg (収率： 54 %) 得る。
1 H - NMR (CD3OD) δ p p m：
1. 27 (3 H, t, J = 6. 8H z) , 1 75 - 1. 98 ( 1 H, m) , 2. 23 - 2. 40 ( 1 H, m) , 2. 77 - 3. 60 (7 H, m) ， 4. 23 (2 H, q, J = 6. 8 H z ) 4. 64 (2 H, s) ， 5. 40 (1 H， d t . J = 6. 4 H z ) , 6 68 - 6. 76 (3 H, m) . 7. 03 (2 H, d, J = 8. 3 H z ) 7. 3 1, 7. 32 (合 わせて 1 H， それぞれ d, J = 8. 3 H z) , 8. 3 9 ( 1 H, d, J = 1 0. 3 H z ) , 8. 50 ( 1 H, s) 。 また、 実施例 5の方法に準じて塩酸塩とし、 8—ヒ ドロキシー 5— [ 1 —ヒ ドロキシ - 2— （7—エトキシカルボニルメ トキシー 1 , 2 , 3 , 4ーテトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリル .塩 酸塩を得る。
[実施例 1 3]
8—ベンジルォキシー 5— [ 1 ーヒ ドロキシー 2— （7—エトキン力 ルポニルメ トキシー 1 , 2, 3, 4—テ トラヒ ドロー 2—ナフチル） ァ ミ ノエチル] カルボスチリル （実施例 1 1の化合物） （6 O m g) のェ タノール （2m l ) 溶液に 1 0 %P d— C ( 1 Omg) を加え、 常圧下、 室温で 1晚撹拌し、 水素添加を行う。 原料および実施例 4の化合物が TLC 上消失したことを確認した後、 触媒をろ別する。 ろ液を減圧下留去する と白色の結晶性粉末として 8—ヒ ドロキシー 5— [ 1ーヒ ドロキシー 2 一 （7—エトキンカルボニルメ トキシー 1 , 2, 3 , 4—テトラヒ ドロ 一 2—ナフチル） ァミノエチル] 一 3, 4—ジヒ ドロカルボスチリルを 2 Omg (収率 ： 4 0 %) 得る。
1 H- NMR (C D30 D) 6 p p m ：
1. 27 (3 H, t , J = 7. 3 H z) ， 1. 7 5 - 2. 0 0 ( 1 H， m) , 2. 2 6 - 2. 4 3 ( 1 H, m) , 2. 5 9 (2 H， t ) , 2. 7 4 - 3. 4 0 ( 8 H, m) , 3. 4 3 - 3. 6 8 ( 1 H, m) , " 4. 2 3 ( 2 H, q, J = 7. 3 H z ) , 4. 6 4 ( 2 H, s ) , 5 · 1 2 - 5. 25 (1 H, m) , 6. 70 ( 1 H, b r s ) , 6. 74 ( 1 H, d d) , 6. 7 9 ( 1 H, d) , 7. 0 3 ( 1 H, d) , 7. 1 3, 7. 1 4 (合わせて 1 H， それぞれ d) 。
遊離塩基 （ 1 6mg) をイソプロパノール （3m l ) に溶解し、 塩化 水素含有のイソプロパノール溶液を添加して弱酸性とし、 溶液を減圧下 留去する。 残渣に酢酸ェチルを加え、 8—ヒ ドロキシー 5— [ 1 ーヒ ド 口キシ一 2— (7—エトキシカルボニルメ トキシー 1 , 2, 3, 4—テ トラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエチル] 一 3， 4ージヒ ドロカルボ スチリル ·塩酸塩を白色の結晶性粉末として 1 6mg (収率： 9 3 %) «
[実施例 1 4 ]
8—ヒ ドロキシー 5— [1ーヒ ドロキシー 2— （7—エトキンカルボ ニルメ トキシ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） ァミノ ェチル] カルボスチリル （実施例 1 2の化合物） （3 Omg) のメタノー ル （5m l ) 溶液に濃アンモニア水 2m lを加えて封管し、 外温 6 5〜 70でで 3時間撹拌する。 実施例 5と同様の操作法 （OD Sカラムクロ マトグラフィー） で処理し、 8—ヒ ドロキシー 5— [1ーヒ ドロキシー 2— （7—力ルバモイルメ トキシー 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロー 2 一ナフチル） ァミノエチル] カルボスチリルを 1 7mg (収率： 65%) 得る。
1 H-NMR (CD30 D) δ p p m：
1. 50 - 1. 74 ( 1 H, m) , 2. 00 -2. 13 ( 1 H, m) , 2. 50 - 3. 08 (7 H, m) , 4. 4 1 , 4. 42 (合わせて 2 H, それぞれ s) , 5. 1 7 - 5. 27 (1 H, m) , 6. 62 - 6. 7 8 (4 H, m) , 6. 94 - 7. 03 (2 H, m) , 7. 2 1 , 7. 22 (合わせて 1 H, それぞれ d) , 8. 37, 8. 3 8 (合わせて 1 H, それぞれ d) 。
また、 実施例 5の方法に準じて塩酸塩とし、 8—ヒ ドロキシー 5— [1 ーヒ ドロキシー 2— （7—力ルバモイルメ トキシー 1 , 2, 3, 4—テ トラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリル .塩酸塩を 淡黄褐色の粉末として得る。
[実施例 1 5 ] 8—ヒ ドロキシ一 5— [ 1 ーヒ ドロキシー 2— し7—エトキンカルボ ニルメ トキシー 1， 2, 3, 4—テ トラヒ ドロー 2—ナフチル） ァミ ノ ェチル] カルボスチリノレ ·塩酸塩 （ 5 0 m g) のェタノール （5m l ) 溶液に 7 0 o/oェチルァミ ン水溶液 2 m 1を加えて封管し、 外温 7 0°Cで 6. 5時間撹拌する。 実施例 1 4と同様の操作法 （OD Sカラムクロマ トグラフィー） で処理した後、 分取用 T L Cで再精製し、 8—ヒ ドロキ シー 5— [ 1ーヒ ドロキシー 2— （7— N—ェチルカルバモイルメ トキ シー 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエチル] 力 ルボスチリルを 1 8 m g (収率 ： 3 9 %) 得る。
1 H - NMR (C DaOD) δ p m：
1. 1 4 (3 H, t， J = 7. 0 H z) , 1. 62 - 1. 82 ( 1 H, m) , 2. 1 5 - 2. 26 ( 1 H, m) ， 2. 63 - 2. 95 ( 3 H, m) , 3. 00 - 3 . 40 ( 6 H, m) , 4. 4 1 , 4. 42 (合わ せて 2 H, それぞれ s ) , 5. 24 - 5. 4 0 ( 1 H, m) ， 6. 6 2 — 6. 80 (3 H, m) , 7. 00 (2 H, d, J = 8. 3H z) , 7. 26 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 39 (1 H, d, J = 9. 8Hz) 。 また、 実施例 5の方法に準じて塩酸塩とし、 8—ヒ ドロキシー 5— [ 1 ーヒ ドロキシー 2— （7— N-ェチルカルバモイルメ トキシー 1 , 2, 3， 4ーテトラヒ ドロー 2—ナフチル） ァミノェチル] カルボスチリル · 塩酸塩を淡黄褐色の粉末として得る。
8—ベンジルォキシー 5—ォキシラニルカルボスチリルおよび適当に 選ばれた 1. 2, 3, 4ーテトラヒ ドロナフタレン誘導体 （テ トラリ ン 誘導体） を用いて前記実施例 1 1および 1 2の製造方法に従って下記に 示す化合物を製造した。
[実施例 1 6]
8—ベンジルォキシー 5—ォキシラニルカルボスチリル （0. 46 g) と 2—アミノー 7—エトキシカルボニルプロボキシテトラリン （1. 3 1 g) から、 8—ベンジルォキン一 5— [ 1ーヒ ドロキシー 2— （7—ェトキ シカルボニルプロポキシ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチ ル） ァミノェチル] カルボスチリルを 0. 39 g (収率： 44%) 得る。
1 H-NMR (C D C 13) δ p p m：
1. 26 (3 H, t, J = 7. 3 H z) , 1. 50 - 1. 70 ( 1 H, m) , 2. 09 (2H, t, J = 6. 7 Hz) , 2. 04-2. 1 1 ( 1 H, m) , 2. 50 (2H， t， J = 7. 3Hz) , 2. 6 1 -3. 02 (9 H, m) , 3. 9 6 (2H, t, J = 6. 1 H z) , 4. 1 4 (2 H, q, J =7. 3Hz) , 5. 08 (1 H, d d, J = 3. 1 Hz, 9. 2 Hz) , 5. 1 8 (2 H, s) , 6. 59 ( 1 H, s ) , 6. 68 ( 1 H, d, J = 8. 5 H z) , 6. 69 ( 1 H, d, J = 9. 8 H z) , 6. 9 9 (1 H, d, J = 8. 6 H z) , 7. 04 (1 H, d, J = 8. 6 H z) , 7. 27 ( 1 H, d, J = 7. 9 H z) , 7. 39 - 7. 44 (5 H, m) , 8. 1 2 (1 H, d, J = 9. 8 H z) 0
[実施例 1 7 ]
8—ベンジルォキシー 5— [ 1ーヒ ドロキシ一 2— （7—エトキシカ ルボニルプロポキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリル （実施例 1 6の化合物） （0. 39 g) から， 8 -ヒ ドロキシー 5— [ 1ーヒ ドロキシー 2— （ 7—エトキシカ ルボニルプロポキシ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） ァミノェチル] カルボスチリルを 9 3 mg (収率： 28 %) 得る。
1 H - NMR (CD3OD) δ p p m：
1. 24 (3 H, t , J = 7. 3 H z) , 1. 70 - 1. 90 ( 1 H， m) , 2. 04 (2H, t. J = 6. 7Hz) , 2. 10-2. 30 ( 1 H, m) , 2. 49 (2H, t, J = 7. 3 H z) , 2. 70 -3. 40 (7H, m) , 3. 9 6 ( 2 H, t , J = 6. 1 H z ) , 4. 1 3 ( 2 H, q, J = 7. 3 H z ) , 4. 8 5 ( 2 H， b r s) ， 5. 3 0 - 5. 4 0 ( 1 H, m) , 6. 6 3 - 6. 7 2 (3 H, m) , 6. 9 9 ( 1 H, d, J = 8. 5 H z ) , 7. 0 2 ( 1 H, d, J = 7. 3 H z ) , 7. 2 9 ( 1 H, d d, J = 7. 9 H z , 1 . 8 H z ) , 8. 3 8 ( 1 H, d, J = 9. 8 H z) ， 8. 5 5 ( 1 H, s ) 。
また、 実施例 5の方法に準じて塩酸塩とし、 8—ヒ ドロキシー 5 — [ 1 ーヒ ドロキシー 2— （7—エトキシカルボニルプロポキシ一 1 , 2 , 3 , 4ーテトラヒ ドロー 2 -ナフチル） アミノエチル] カルボスチリル '塩 酸塩を得る。
1 H - NMR (C D30 D) δ p p m ：
1. 2 4 (3 H, t , J = 7. 3 H z ) , 1. 8 0 - 2. 0 0 ( 1 H, m) , 2. 04 (2 H, t, J = 6. 1 H z) , 2. 3 0 - 2. 4 0 ( 1 H, m) , 2. 49 (2 H， t , J = 6. 1 H z) , 2. 8 0 - 3. 6 2 (7 H, m) , 3. 9 6 ( 2 H, t , J = 6. l H z ) ， 4. 1 3 (2 H, q, J = 7. 3 H z) , 4. 8 6 (2 H, b r s) ， 5. 4 6 ( 1 H, t ) , 6. 6 8 ( 1 H, b r s ) , 6. 7 3 ( 1 H, d d, J = 7. 9 H z , 2. 4 OH z) , 6. 80 ( 1 H, d, J = 9. 8H z) , 7. 0 3 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z ) , 7. 0 9 ( 1 H， d, J = 7. 9 H z ) , 7. 39 (1 H, d, J =7. 9H z) , 8. 52 ( 1 H, d, J = 9. 8H z) 0 [実施例 1 8]
8一ベンジルォキシー 5—ォキシラニルカルボスチリノレ （0. 4 5 g) と 2—ァミノ - 7—エトキシカルボニルブトキシテトラリン （ 1. 3 4 g) から、 8—ベンジルォキシー 5 — [ 1 ーヒ ドロキシー 2 — （7—ェトキ シカルボニルブトキシー 1 , 2， 3 , 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） ァミノエチル] カルボスチリルを' 0. 4 2 g (収率 ： 4 7 %) 得る。 1 H-NMR (C D C 13) δ p p m :
1. 2 5 (3 H, t , J = 6. 8 H z ) , 1. 5 5 - 1. 7 0 ( 1 H， m) , 1. 8 0 (4 H, b r s) ， 2. 0 0— 2. 1 0 ( 1 H, m) , 2. 3 7 (2 H, b r s) ， 2. 5 5 - 3. 2 0 (7 H, m) , 3. 9 3 (2 H, b r s) , 4. 1 3 (2 H， q, J = 6. 8 H z ) , 5. 0 9 (1 Ht d d， 9. 3 H z) , 5. 1 8 (2H, s) , 6. 5 9 ( 1 H, s) , 6. 6 8 (2 H, d, J = 1 0. 3 H z) , 6. 9 9 (1 H, d, J = 8. 3 H z ) , 7. 0 4 ( 1 H， d, J = 8. 3 H z ) , 7. 2 7 (1 H， d, J = 7. 8 H z) , 7. 3 0 - 7. 5 0 (5 H, m) , 8. 1 2 ( 1 H, d, J = 9. 8 H z ) 0
[実施例 1 9 ]
8—ベンジルォキシー 5 — [ 1 ーヒ ドロキシー 2 — （7—エトキシカ ルボニルブトキシー 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） ァ ミノェチル] カルボスチリル （実施例 1 8の化合物） （0. 4 2 g) か ら， 8—ヒ ドロキシー 5 — [ 1 ーヒ ドロキシ一 2 — （ 7—エトキシカル ボニルブトキシー 1， 2 , 3， 4ーテトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミ ノェチル] カルボスチリルを 1 5 5 mg (収率： 4 3 %) 得る。
1 H -NMR (C D30 D) δ p p m ：
1. 2 3 (3 H, t, J = 7. 3 H z) , 1. 7 5 (5 H， b r s) , 2. 1 6 - 2. 3 0 ( 1 H, m) , 2. 3 6 (2 H, b r s ) , 2. 7 0 - 2. 9 0 ( 3 H, m) ， 3. 0 0 — 3. 3 3 (7 H, m) , 3 , 8 9 (2 H, b r d) , 4. 1 0 (2 H, q, J = 7. 3 H z ) , 4. 8 8 (2 H, b r s ) , 5. 4 5 ( 1 H, t ) , 6. 6 0 ( 1 H, d, J = 3. 1 H z ) , 6. 6 4 (2 H， d, J = 9. 2 H z ) , 6. 9 3 ( 1 H, d, J = 8. 5 H z) , 7. 0 0 (l.H, d, J = 7. 9 H z) , 7. 2 7 ( 1 H, d， J = 7. 9 H z ) , 8. 4 2 ( 1 H, d, J = 9. 8 H z ) 。
また、 実施例 5の方法に準じて塩酸塩とし、 8—ヒ ドロキシー 5 — [ 1 ーヒ ドロキシ— 2 — （7—エトキンカルボニルブトキシー 1 , 2， 3 , 4ーテトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミ ノエチル] カルボスチリル .塩 酸塩を得る。
1 H - NMR (C D30 D) δ p p m ：
1. 2 4 (3 H, t , J = 7. 3 H z ) , 1. 7 0 - 2. 0 0 (5 H, m) ， 2. 3 6 - 2. 4 0 (3 H, m) , 2. 9 0 - 3. 6 0 (7 H, m) , 3. 9 2 (2 H, t ) , . 1 1 (2 H, q, J = 7. 3 H z ) , 4. 8 7 (2 H, b r s ) , 5. 4 9 ( 1 H, t ) , 6. 6 8 ( 1 H, b r s) , 6. 7 3 ( 1 H, d d, 3 = 7. 9 H z) , 6. 8 5 ( 1 H, d, J = 9. 8 H z ) , 7. 0 2 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z ) , 7. 1 1 (1 H, d, J = 8. 6H z) , 7. 42 (1 H， d, J = 7. 9H z) , 8. 5 9 ( 1 H， d, J = 1 0. 4 H z ) 。
[実施例 2 0 ]
8一ベンジルォキシー 5—ォキシラニルカルボスチリル （0. 4 6 g) と 2—アミノー 7—ェトキシカルボ二ルペンチルォキシテトラリン （ 1. 4 5 g) から、 8—ベンジルォキシー 5 — [ 1 ーヒ ドロキシー 2 — ( 7 —エトキシカルボ二ルペンチルォキシー 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロ 一 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリルを 0. 5 2 g (収率 ： 5 5 %) 得る。
1 H - NMR (C D C l a) δ p p m :
1. 2 5 (3 H, t , J = 7. 3 H z ) , 1. 4 9 - 1. 8 1 (9 H, m) , 2. 0 0 - 2. 1 0 ( 1 H, m) , 2. 3 3 (2 H, t , J = 6. 7 H z ) , 2. 5 0 — 3. 2 0 ( 7 H, m) , 3. 9 2 ( 2 H, t . J = 6. 7 H z) , 4. 1 3 (2H, q, J = 7. 3H z) , 5. 0 8 ( 1 H, d d, J = 3. l H z， 9. 1 H z) , 5. 1 8 (2 H, s) , 6. 5 9 (1 H, s) , 6. 6 8 (1 H, d, J = 7. 3 H z) , 6. 6 9 (1 H, d， J = 9. 8 H z ) , 6. 9 9 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z ) , 7. 04 (1H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 27 ( 1 H, d, J = 7. 9Hz) , 7. 40 - 7. 44 (5 H, m) , 8. 1 2 (1 H, d, J = 9. 2Hz) 。
[実施例 2 1 ]
8 —ベンジルォキシー 5 — [ 1 ーヒ ドロキシー 2 — （7 —エトキシカ ルボニルペンチルォキシー 1， 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチ ル） アミノエチル] カルボスチリル （実施例 2 0の化合物） （0. 5 2 g) から， 8 —ヒ ドロキシー 5 — [ 1ーヒ ドロキシー 2 — （7 —エトキシカ ルボニルペンチルォキシー 1 , 2 , 3， 4ーテトラヒ ドロー 2—ナフチ ル） ァミノエチル] カルボスチリルを 2 5 7 mg (収率： 5 9 %) 得る。
1 H-NMR (C D3O D) δ p p m：
1. 2 3 (3 H, t , J = 7. 3 H z) , 1. 8 - 1. 7 8 (7 H, m) , 2. 0 0 - 2. 2 0 ( 1 H, m) , 2. 3 4 (2 H, tf = 7. 3 H z ) , 2. 6 0 - 3. 2 0 (7 H, m) , 3. 9 2 (2 H. t , J = 7. 3 H z ) . . 8 6 (2 H, b r s ) , 5. 3 0 ( 1 Hr t ) , 6. 5 9 - 6. 67 (2H, m) , 6. 67 (1 H, d, J = 9. 8H z) , 6. 9 6 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z) , 6. 9 9 ( 1 H, d, J = 8. 5 H z ) , 7. 2 5 ( 1 H, d, J = 8. 5 H z ) , 8. 3 9 ( 1 H, d, J = 9. 8 H z) 。
また、 実施例 5の方法に準じて塩酸塩とし、 8—ヒ ドロキシー 5— [ 1 ーヒ ドロキシー 2— （7—エトキンカルボ二ルペンチルォキシー 1. 2, 3 , 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリル * 塩酸塩を得る。
1 H - NMR (C D3 O D) δ p p m ： 1. 24 (3 H, t , J = 7. 3H z) , 1. 8 - 1. 78 (7 H, m) , 2. 3 3 ( 3 H, t ) ， 2. 8 0 - 3. 4 0 ( 6 H, m) , 3. 6 0 ( 1 H, m) , 3. 92 ( 2 H, t , J = 6. 7 H z ) , 4. 1 1 (2 H, q, J = 7. 3H z) , 4. 87 (2 H, b r s) , 5. 5 1 ( 1 H, t ) , 6. 6 7 ( 1 H, b r s ) , 6. 72 ( 1 H, d d, J = 8. 6 H z, 2. 4H z) , 6. 84 ( 1 H, d, J = 9. 8 H z) , 7. 0 1 ( 1 H, d, J = 8. 5 H z ) , 7. 1 1 ( 1 H， d, J = 8. 0 H z) , 7. 4 2 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) , 8. 60 ( 1 H， d, J = 9. 8 H z ) 。
[実施例 22]
8—ベンジルォキシー 5—ォキシラニルカルボスチリル （0. 23 g) と 2—アミノー 7— （5—ヒ ドロキシペンチルォキシ） テトラリン （0. 59 g) から、 8—ベンジルォキシー 5— [ 1 ーヒ ドロキシー 2— (7 - ( 5—ヒ ドロキシペンチルォキシ） 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロ 一 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリルを 0. 2 5 g (収率 ： 58 %) 得る。
1 H - NMR (C D C ") δ p p m：
1. 20 - 1. 90 (1 0 H, m) . 2. 0 1 - 2. 10 ( 1 H, m) , 2. 53 - 3. 20 (7 H, m) , 3. 68 (2 H, t, J = 6. 4Hz) , 3. 93 ( 2 H, t , J = 6. 4 H z ) , 5. 08 ( 1 H, d d, J = 3. 1 H z , 6. 1 H z ) , 5. 1 8 (2 H, s) , 6. 60 ( 1 H, s) , 6. 69 (2 H, d, J = 1 0. 4 H z ) , 6. 99 ( 1 H, d. J = 8. 6 H z) , 7. 0 4 ( 1 H, d, J = 8. 6 H z ) , 7. 2 7 (1 H， d, J = 6. 1 H z) , 7. 33 - 7. 50 (5 H, m) , 8. 1 2 ( 1 H ,· d . J = 9. 8 H z ) 。
[実施例 23] 8—ベンジルォキシー 5 — [ 1 —ヒ ドロキシー 2 — (7 - (5—ヒ ド ロキシペンチルォキシ） 一 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチ ル） アミノエチル] カルボスチリル （実施例 2 2の化合物） （0. 2 5 g) から， 8—ヒ ドロキシ一 5 — [ 1 —ヒ ドロキシ一 2 — (7 - (5—ヒ ド ロキシペンチルォキシ） 一 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチ ル） アミノエチル] カルボスチリルを 1 4 8mg (収率： 7 2 %) 得る。
1 H - NMR (C D30 D) δ p p m：
1. 3 5 - 1. 5 0 (6 H, m) , 1. 5 0 - 1. 8 2 ( 1 H, m) , 2. 0 0 - 2. 1 8 ( 1 H， m) , 2. 5 0 - 3. 0 5 (7 H, m) , 3. 5 7 (2 H， d d, J = 6. H z) , 3. 9 2 (2 H, d d， J = 6. 4 H z) , 4. 8 6 (3 H, s) ， 5. 2 0 ( 1 H, t ) , 6. 5 8 - 6. 6 6 (3 H, m) , 6. 8 9 ( 1 H, d, J = 8. 5 H z ) ,
6. 9 3 ( 1 H, d, J = 8. 5 H z) , 7. 1 8 ( 1 H, d, 3 = 7. 9 H z ) , 8. 3 9 ( 1 H, d， J = 9. 8 H z) 。
また、 実施例 5の方法に準じて塩酸塩とし、 8—ヒ ドロキシー 5— [ 1 ーヒ ドロキシー 2— (7 - (5—ヒドロキシペンチルォキシ） 一 1 , 2, 3， 4ーテトラヒドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリル . 塩酸塩を得る。
1 H-NMR (C D3 O D) 6 p p m：
1. 4 0 - 2. 0 0 (7 H, m) , 2. 3 0 - 2. 4 0 ( 1 H, m) ,
2. 8 0 - 3. 4 0 (6 H, m) , 3. 5 0 - 3. 7 0 (3 H, m) ,
3. 9 3 (2 H, t , J = 6. 1 H z) , 4. 8 6 (3 H， b r s ) , 5. 5 1 ( 1 H, t ) , 6. 6 8 ( 1 H, b r s ) , 6. 7 2 ( 1 H， d, J = 8. 6 H z ) , 6. 8 6 ( 1 H, d, J = 9. 8 H z ) , 7. 02 (1 H, d, J =8. 6Hz) , 7. 1 2 (1 H, d, J = 8. 6H z) ,
7. 4 3 ( 1 H, d. J = 8. 6 H z) . 8. 6 2 ( 1 H, d, J = 9. 8 H z ) 。
[実施例 2 4]
8—ヒ ドロキシ— 5— [ 1—ヒ ドロキシ— 2— (7—エトキシカルボ 二ルペンチルォキシー 1 , 2, 3, 4—テ トラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリル ·塩酸塩 （実施例 2 1の化合物） （78mg) のエタノール一イオン交換水 （ 1 : 1 ) 溶液に 1 0 %P d— Cを加え、 3気圧下、 室温で撹拌し、 水素添加を行う。 原料および実施例 2 0の化 合物が T L C上消失したことを確認した後、 触媒をろ別する。 ろ液を減 圧下留去後、 残渣に塩酸一エタノール溶液を加えて塩酸塩として 8—ヒ ドロキシー 5— [ 1ーヒ ドロキシー 2— （7—エトキシカルボ二ルペン チルォキシー 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミ ノエ チル] 一 3, 4—ジヒ ドロカルボスチリルを 42mg (収率 ： 54 %) 得る。
1 H - NMR (C D30 D) δ p p m：
1. 23 (3 H, t , J = 7. 3 H z ) , 1. 20 - 2. 00 (7 H, m) , 2. 33 (3 H， t ) , 2. 50 - 3. 30 ( 1 0 H, m) , 3. 50 - 3. 7 0 ( 1 H, m) , 3. 9 2 ( 2 H, t ) 4. 1 1 ( 2 H, q, J = 7. 3H z) , 4. 86 (2 H, b r s) ， 5. 20 ( 1 H, b r s) , 6. 70 ( 2 H, d) ， 6. 80 ( 1 H, d) , 7. 0 0 ( 1 H, d) , 7. 1 3 ( 1 H, d) 0 .
[実施例 2 5]
8一ベンジルォキシ一 5—ォキシラニルカルボスチリノレ （0. 5 g) と （R) — 2—アミノー 7—メ トキシテ トラリ ン （0. 7 2 g) のイソ プロピルアルコール （2 0m l ) 混合溶液を 8時間加熱還流する。 溶媒 を减圧下留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 …クロ口ホルム ： メタノール： 濃アンモニア水 = 1 0 0 ： 4 ： 0. 1 ) に付し、 淡黄色油状物として 8—ベンジルォキシー 5— [ (1 R S) — ヒ ドロキシー （2 R) — （7—メ トキシー 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ド ロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリルを 0. 4 1 g (収率： 5 1 %) 得た。
[実施例 26 ]
実施例 25で得た 8—ベンジルォキシー 5— [ (1 RS) ーヒ ドロキ シー （2 R) — （7—メ トキシー 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 2— ナフチル） アミノエチル] カルボスチリル （0. 1 4 g) の脱べンジル 化を CTH法 （実施例 5を参照） で行い、 8—ヒドロキシー 5— [ (1 RS) ーヒ ドロキシー （2 R) — （7—メ トキシー 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリルを 69 mg (収率： 6 1 %) 得る。
実施例 5の方法に準じて塩酸塩とし、 8—ヒ ドロキシー 5— [ (1 RS) ーヒ ドロキシー （2 R) — （7—メ トキシー 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリル （2種光学異性体 混合物） を得る。
[実施例 27]
8—べンジルォキシ一 5—ォキシラ二ルカルボスチリル （ 0 , 8 g ) と （S) — 2—アミノー 7—メ トキシテトラリ ン （ 1. 2 g) のイソプ 口ピルアルコール （3 5m l ) 混合溶液を 1 1時間加熱還流する。 溶媒 を減圧下留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 …クロ口ホルム ： メタノール：濃ァンモニァ水 = 1 00 : : 0. 1 ) に付し、 淡黄色油状物として 8—ベンジルォキン一 5— [ ( 1 R S) — ヒ ドロキシー （2 S) — （7—メ トキシー 1 , 2, 3, 4—テトロヒ ド ロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリルを 0. 53 g (収率： 1 %) 得る。 [実施例 2 8]
実施例 2 7の化合物の脱ベンジル化を C TH法で行い、 8—ヒ ドロキ シ一 5— [ ( 1 R S ) ーヒ ドロキシー （2 S) - (7—メ トキシー 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチ リル ·塩酸塩 （2種光学異性体混合物） を得る。
[実施例 29 ]
実施例 25で得た 8—ベンジルォキシ— 5— [ ( 1 R S ) ーヒ ドロキ シー （2 R) — （7—メ トキシー 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 2— ナフチル） ァミノェチル] カルボスチリル （ 0. 3 5 g) の塩化メチレ ン （ 1 0m 1 ) 溶液に トリェチルァミ ン （0. 2 5 m l ) を加え、 氷冷 撹拌下、 （S) — （一） 一 N— （トリフルォロアセチル） プロリル ク 口ライ ドの 0· 1 M塩化メチレン溶液 （ 1 5m l ) を滴下する。 滴下終 了後、 室温に戻し 1時間撹拌する。 反応液に水を加え、 齚酸ェチルで抽 出、 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を減圧下 留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液…ク 口口ホルム ： メタノ一ル= 1 00 ： 1 ) に付し、 生成したジァステレオ マーを分離する。 先に溶出する画分をジァステレオマー （α) 、 後に溶 出する画分をジァステレオマー （^) とし、 それぞれジァステレオマー (α) を無色油状物として 1 9 2mg, ジァステレオマー 、β、 を無色 油状物として 24 8 mg得る。
[実施例 30]
実施例 29で得たジァステレオマー （α) ( 1 9 2 m g) をエタノー ノレ （ 1 Om 1 ) に溶解した後、 1 N N a 0H水溶液 （3m l ) を加え、 室温で一晩撹拌する。 原料の消失を T L Cで確認後、 1 N 塩酸水溶液 (3. 5m l ) を加える。 さらに反応液にアンモニア水を加えて弱塩基 性とし、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥する。 溶媒を減圧下留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （溶離液…クロ口ホルム ： メタノール：濃アンモニア水 = 1 00 : 4 : 0. 1 ) に付し、 8—ベンジルォキシー 5— [ ( 1 S ) ーヒ ドロキシー （2 R) — （7—メ トキシー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリルを無色油状物とし て 99mg得る。
[a] D =+ 73. 3° ( c = 0. 9 9, C H C 13 )
同様に実施例 29で得たジァステレオマー (β) (248 mg) から 8一ベンジルォキシー 5— [ ( 1 R) ーヒ ドロキシー （2 R) — (7 - メ トキシー 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエチ ル] カルボスチリルを無色油状物として 1 06 mg得る。
[a] D = + 0. 6。 （c = l. 06, C H C 13 )
[実施例 3 1 ]
8—ベンジルォキシー 5— [ ( 1 S) ーヒ ドロキシー （2 R) — (7 ーメ トキシー 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエ チル] カルボスチリル （99mg) のメタノール （5m l ) 溶液にギ酸 アンモニゥム （0. 6 g) を加え、 室温で 1 0分撹拌した。 铳いてギ酸 ァンモニゥム （0. 6 g) と 1 0 %P d— C (30 mg) を加え、 室温 で 2時間撹拌した。 再度、 ギ酸アンモニゥム （0. 6 g) と 10% P d 一 C (3 Omg) を加え、 撹拌する。 T LC上、 原料の消失を確認後、 触媒をろ別、 残渣に水を加え、 OD Sショートカラムクロマトグラフィー で精製する。 即ち、 溶離液として初めイオン交換水のみで流し、 目的物 を OD Sに吸着させる。 次に、 カラム内を十分量のイオン交換水で洗浄 後、 メタノールで目的物を溶出させると油状物として 8—ヒ ドロキシー 5— [ ( 1 S) ーヒ ドロキシー （2 R) - (7—メ トキシー 1 , 2, 3, 4ーテトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリルを淡 黄色粉末として 5 9mg (収率 ： 7 4 %) 得る。
常法に従って塩酸塩とし、 白色の結晶性粉末として 8—ヒ ドロキシー 5— [ ( 1 S) —ヒ ドロキシー （2 R) - (7—メ トキシー 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミ ノエチル] カルボスチリル '塩 酸塩を得る。
• [ a] D = + 8 4. 0° ( c = 0. 4 4, Me OH)
[実施例 3 2]
実施例 3 1の方法に準じて、 8—ベンジルォキシー 5— [ ( 1 R) 一 ヒ ドロキシ一 （2 R) — （7—メ トキシー 1 , 2, 3, 4—テ トラヒ ド ロー 2—ナフチル） ァミノェチル] カルボスチリル （ 1 06 m g) から 8—ヒ ドロキシー 5 - [ ( 1 R) ーヒ ドロキン一 (2 R) — （7—メ ト キシー 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリルを淡黄色粉末として 52 m g (収率 ： 6 2 %) 得る。 常法に従って塩酸塩とし、 白色の結晶性粉末として 8—ヒ ドロキシー 5— [ ( 1 R) ーヒ ドロキシー （2 R) — （7—メ トキシー 1 , 2, 3, 4ーテトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミ ノエチル] カルボスチリル .塩 酸塩を得る。
[a] D =+ 2 5. 9。 （c = 0. 3 9, Me OH)
[実施例 33]
実施例 27で得た 8—ベンジルォキシー 5— [ ( 1 R S) ーヒ ドロキ シ - (2 S) — （7—メ トキシー 1 , 2, 3. 4—テトラヒ ドロ一 2— ナフチル) ァミ ノェチル] カルボスチリル （ 0. 4 9 g) の塩化メチレ ン （ 1 0m l ) 溶液に トリェチルァミ ン （ 0. 3 5 m l ) を加え、 氷冷 撹拌下、 （S) — （一） 一 N— （ト リフルォロアセチル） プロリル ク 口ライ ドの 0. 1 M塩化メチレン溶液 （ 1 9m l ) を滴下する。 滴下終 了後、 室温に戻し 20分撹拌する。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽 出、 有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を減圧下 留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液…ク ロロホルム ：メタノール = 1 0 0 ： 1 ) に付し、 生成したジァステレオ マーを分離する。 先に溶出する画分をジァステレオマー （α) 、 後に溶 出する画分をジァステレオマ一 （/3) とし、 それぞれジァステレオマー (α) を無色油状物として 3 4 O m g, ジァステレオマー （^) を無色 油状物として 3 3 2 mg得る。
[実施例 3 4]
実施例 3 3で得たジァステレオマー （な） (3 4 Omg) をエタノー ノレ （ 1 0 m 1 ) に溶解した後、 1 N N a OH水溶液 （3. 5 m l ) を 加え、 室温で一晚撹拌する。 原料の消失を T L Cで確認後、 1 N 塩酸 水溶液 （3. 6 m l ) を加える。 さらに反応液にアンモニア水を加えて 弱塩基性とし、 ^酸ェチルで抽出する。 有機層を水洗後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥する。 溶媒を減圧下留去した後、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶離液…クロロホルム ： メタノール： '濃アンモ ニァ水 = 1 00 : 4 : 0. 1) に付し、 8—ベンジルォキシー 5— [ ( 1 S) ーヒ ドロキシー （2 S) — （7 —メ トキシー 1， 2， 3 , 4 -テトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリルを無色油状物とし て 1 8 4 m g得る。
[な] D = - 0. 4° ( c = 1. 3 .6 , C H C 13 )
同様に実施例 3 3で得たジァステレオマ ー (β) (3 3 O m g) から (一） 一 8 —ベンジルォキシー 5 — [ ( 1 R) ーヒ ドロキシー （2 S) - (7 —メ トキシー 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロー 2 —ナフチル） ァ ミノェチル] カルボスチリルを無色油状物として 1 7 7 m g得る。
[ ] D = - 7 2. 1。 （c = l . 4 5 ,. C H C 13 )
[実施例 3 5 ] 8—ベンジルォキシー 5— [ ( 1 S) ーヒ ドロキシー （2 S) — ( 7 ーメ トキシー 1， 2 , 3, 4—テ トラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエ チル] カルボスチリル （ 1 5 5 m g) のメタノール （5m l ) 溶液にギ 酸アンモニゥム （0. 6 g) を加え、 室温で 1 0分撹拌した。 続いて 1 0 % P d - C (7 Omg) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 再度、 ギ酸 アンモニゥム （ 1. O g) と 1 0 % P d - C (3 Omg) を加え、 撹 拌する。 T L C上、 原料の消失を確認後、 触媒をろ別、 残渣にイオン交 換水を加え、 0 D Sショー トカラムクロマトグラフィーで精製する。 即 ち、 離液として始め、 イオン交換水のみで流し、 目的物を OD Sに吸 着させる。 次に、 カラム内を十分量のイオン交換水で洗浄後、 Me OH で目的物を溶出させると油状物として 8—ヒ ドロキシー 5— [ ( 1 S) ーヒ ドロキシー （2 S) — （7 -メ トキシー 1 , 2, 3, 4 -テトラヒ ドロ— 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリルを淡黄色粉末とし て 84mg (収率 ： 6 7 %) 得る。
常法に従って塩酸塩とし、 淡黄色粉末として 8—ヒドロキシー 5— [ (1 S) ーヒ ドロキシー （2 S) — （7 -メ トキシー 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリル '塩酸塩を得る。
[a] D = - 2 5. 3。 （c = 0. 62, M e O H)
[実施例 3 6]
実施例 35の方法に準じて、 8—ベンジルォキシー 5— [ ( 1 R) 一 ヒ ドロキシー （2 S) — （7—メ トキシー 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ド ロー 2—ナフチル） アミ ノエチル] カルボスチリル （ 1 6 Omg) から 8—ヒ ドロキシ一 5— [ ( 1 R) ーヒ ドロキシー （2 S) — （7—メ ト キシ— 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロ— 2—ナフチル） アミ ノエチル] ガルボスチリルを淡黄色粉末として 73 m g (収率 ： 5 7 %) 得る。 常法に従って塩酸塩とし、 白色の結晶性粉末として 8—ヒ ドロキシー 5— [ (1 R) —ヒ ドロキシー （2 S) ― (7—メ トキシー 1 , 2, 3, 4ーテトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリル '塩 酸塩を得る。
[a] D =- 8 8. 6。 （c = 0. 53, e 0 H)
[実施例 37]
8—ベンジルォキシー 5—ォキシラニルカルボスチリル （0. 48 g) と （R) — 2—アミノー 7—エトキシカルボニルメ トキシテトラリン （1. 0 g) のィソプロピルアルコール （25m l ) 混合溶液を 1 2時間加熱 還流する。 溶媒を減圧下留去後、 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラ フィー （溶離液…クロ口ホルム ： メタノール：濃アンモニア水 = 1 00 : 4 : 0. 1 ) に付し、 淡黄色油状物として 8—ベンジルォキシー 5— [ (1 RS) —ヒ ドロキシー （2 R) — （7—ェトキシカルボニルメ ト キシー 1 , 2, 3, 4—テトロヒ ドロ— 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリルを無色油状物として 0. 32 g (収率： 36 %) 得る。
[実施例 3 8 ]
8—ベンジルォキシー 5— [ ( 1 R S) ーヒドロキシー （2 R) — (7 一エトキシカルボニルメ トキシー 1， 2. 3, 4—テトロヒ ドロー 2— ナフチル） ァミノェチル] カルボスチリル （ 1 00 m g) の脱べンジル 化を C TH法で行い、 8—ヒ ドロキシー 5— [ (1 RS) ーヒ ドロキシ 一 （2 R) — （7—エトキシカルボニルメ トキシー 1 , 2, 3, 4—テ トロヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリルを淡黄色油 状物として 4 Omg (収率： 48 %) 得る。
常法に従って塩酸塩とし、 淡黄褐色の結晶性粉末として 8—ヒ ドロ キシー 5— [ ( 1 R S) —ヒ ドロキシー （2 R) — （7—エトキンカル ボニルメ トキシ - 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミ ノエチル] カルボスチリル. ·塩酸塩 （2種光学異性体混合物） を得る。 [実施例 39]
実施例 3 7の方法に準じ、 8—ベンジルォキシー 5—才キシラ二ルカ ルボスチリル （0. 5 g) と （S) — 2—アミ ノー 7—エトキシカルボ ニルメ トキシテ トラ リ ン （ 1. 0 g ) から 8—ベンジルォキシー 5— [ ( 1 R S) —ヒ ドロキシー （2 S) — （7—ェトキシカルボニルメ ト キシー 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリルを無色油状物として 0. 53 g (収率 ： 5 7 %) 得る。
[実施例 40]
8一ベンジルォキシー 5— [ ( 1 R S) ーヒ ドロキシー （2 S) — (7 一エトキシカルボニルメ トキシー 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 2— ナフチル） ァミ ノェチル] カルボスチリル （500 mg) の脱べンジル 化を C TH法で行い、 8—ヒ ドロキシー 5— [ ( 1 R S) —ヒ ドロキシ 一 (2 S) 一 （7—ェトキシカルボニルメ トキシー 1 , 2, 3, 4—テ トラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリルを淡黄褐色 の結晶性粉末として 1 65mg (収率 ： 4 0 %) 得る。 常法に従って 塩酸塩とし、 淡黄褐色の結晶性粉末として 8—ヒドロキシー 5— [ (1 RS) ーヒ ドロキシー （2 S) — （7—エトキシカルポニルメ トキシー 1， 2 , 3, 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリル ' 塩酸塩 （2種光学異性体混合物） を得る。
[実施例 4 1 ]
8一ベンジルォキシー 5—ォキシラニルカルボスチリル （0. 29 g) と 2—アミ ノー 6—メ トキシテトラ リ ン （0. 4 6 g) のイソプロピル アルコール （ 1 0 m l ) 混合溶液を加熱還流した後、 溶媒を減圧下留去 する。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （溶離液…クロロホ ルム ： メタノール：濃アンモニア水 = 1 00 ： 4 ： 0. 1 ) に付し、 淡 黄色油状物として 8—ベンジルォキシ— 5— [ 1—ヒ ドロキシー 2— (6 ーメ トキシー 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエ チル] カルボスチリルを 0. 3 4 g (収率： 7 1 %) 得る。
1 H-NMR (C D C 13) δ p p m：
1. 5 1 - 1. 70 ( 1 H, m) , 2. 00— 2. 1 0 ( 1 H, m) , 2. 50-3. 10 (7H, m) , 3. 76 (3 H, s) , 5. 10 (1 H, d'd) , 5. 16 (2H, s) , 6. 6 1 (1 H, s) , 6. 64 (1 H, d， J = 9. 8H z) , 6. 69 ( 1 H, b r s) ， 6. 95 ( 1 H, dd, J = 8. 5 H z) , 7. 0 1 ( 1 H, d， J = 8. 5Hz) , 7. 26 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z) ， 7. 39 - 7. 43 (5 H， m) , 8. 1 1 , 8. 1 2 (合わせて 1 H, それぞれ d) 。
[実施例 42]
実施例 4 1で得た 8—ベンジルォキシ一 5— [1ーヒ ドロキシー 2— (6—メ トキシー 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミ ノエチル] カルボスチリル （0. 15 g) を用いて実施例 10の方法 （CTH 法） に従って脱ベンジル化を行い、 8—ヒ ドロキシー 5— [ 1'ーヒ ドロ キシー 2— （6—メ トキシー 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロー 2—ナフ チル） ァミノェチル] カルボスチリルを 1 08mg (収率： 95 %) 得 る。
1 H - NMR (CD3OD) δ p p m：
1. 60 - 1. 80 ( 1 H, m) , 2. 1 0 - 2. 30 ( 1 H， m) , 2. 60- 3. 28 (7H, m) ， 3. 74 (3H, s) , 4. 89 (2H, b r s) , 5. 25 - 5. 37 (1 H, m) ， 6. 63 -6. 70 (3H, m) r 6. 95 - 7. 02 (2 H, m) , 7. 27 ( 1 H, d， J = 9. 2 H z ) , 8. 3 8 ( 1 H, d . J = 9. 2 H z ) .
[実施例 43 ]
8—ベンジルォキシー 5— [ i—ヒ ドロキシー 2— （6—メ トキシー 1 , 2， 3, 4 -テトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミ ノエチル】 カルボ スチリル （実施例 41の化合物） （138mg) の塩化メチレン （15ml) 溶液を一 40でに冷却した後、 三臭化ホウ素の塩化メチレン （1 M溶液） を 1. 8m l滴下する。 滴下後、 徐々に室温まで戻し、 2時間撹拌する。 メタノール （ 1 0 m 1 ) を反応液に加え、 1時間撹拌後、 溶媒を減圧下 留去する。 残渣を p— TLC (プレパラティブ薄層クロマトグラフィー ： 展開液 クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 : 3) を用いて分取し、 8— ヒ ドロキシー 5— [ 1 ーヒ ドロキシ一 2— （6—ヒ ドロキシー 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリル . 臭化水素酸を 6 1 mg (収率 ： 4 6 %) 得る。
1 H - NMR (C D3OD) δ p p m：
1. 80 - 2. 00 ( 1 H, m) , 2. 30 - 2. 50 ( 1 H, m) , 2. 80 - 3. 70 (7H, m) , 4. 91 (2H, s) , 5. 18 (1 H, b r d) , 6. 52 ( 1 H, d, 3 = 2. 4 H z ) , 6. 57 (1 H, d d, J = 2. 4 H z , 8. 3 H z) , 6. 7 3 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z ) , 6. 9 2 ( 1 H, d, J = 7. 3 H z) , 7. 0 8 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z ) , 7. 27 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z) , 8. 49 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z) 。

Claims

請 求 の 範 囲
—般式 （ I )
Figure imgf000050_0001
1
(式中、 一 O Yは水酸基、 フユニル基で置換されていてもよい低級ァ ルコキシ基または保護された水酸基であり、 Ζは水素原子か、 あるいは 置換基として水酸基、 アルコキシ基、 または一 0 C H2— Α基を表し、 A は置換基として低級アルコキシカルボニル基、 N置換または非置換の力 ルバモィル基あるいは低級アルコキシカルボニル基または水酸基を有す る炭素数 1〜4個の直鎖状のアルキレン鎖であり、 3、 4位の点線は 3、 4位が飽和もしくは二重結合であることを表す。 ） で示されるカルボス チリル誘導体及び薬理学的に許容されるその塩。
2 . — O Yは水酸基、 炭素数 1〜4個のアルコキシ基またはべンジ ル基であり、 Zは水素原子か、 或いは置換基として水酸基、 炭素数 1〜 5個のアルコキシ基である請求項 1に記載の化合物。
3 . 一 O Yは水酸基、 炭素数 1〜4個のアルコキシ基またはべンジ ル基であり、 Zは一 0 C H2— A基を表し、 Aは置換基として炭素数 1〜 4個のアルコキシカルボニル基、 N置換または非置換の力ルバモイル基 あるいは炭素数 1〜 4個のアルコキシカルボニル基、 または水酸基を有 する直鎖状の炭素数 1〜4個のアルキレン鎖を有する請求項 1に記載の 化合物。
4. カルボスチリル基の 5位に置換している不斉炭素が絶対配置 （R) を有している請求項 1乃至請求項 3のいずれかに記載の化合物。
5. 8—ヒ ドロキシー 5 - [ ( 1 R) ーヒ ドロキシー （2 R) — (7 ーメ トキシー 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミ ノエ チル] カルボスチリル、 8—ヒ ドロキシー 5— [ 1 ーヒ ドロキシ一 2— (7—エトキシカルボニルメ トキシー 1 , 2. 3, 4—テトラヒ ドロ一 2一ナフチル） ァミノェチル] カルボスチリル、 8—ヒ ドロキシー 5— [ ( 1 R) ーヒ ドロキシー 2— （7—ェトキシカルボニルメ トキシー 1 , 2 , 3, 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチ リル、 8—ヒ ドロキシー 5— [ 1 ーヒ ドロキシー 2— （ 7—ヒ ドロキシ - 1 , 2, 3， 4ーテトラヒ ド口一 2—ナフチル） アミノエチル] カル ボスチリル、 8—ヒ ドロキシー 5— [ 1 ーヒ ドロキシー 2— （ 7—エト キシカルボニルメ トキシー 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチ ル) アミ ノエチル] 一 3, 4—ジヒ ドロカルボスチリル、 8—ヒ ドロ キシー 5— [ 1 ーヒ ドロキシー 2— （7—エトキシカルボニルブトキシ - 1 , 2 , 3, 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カル ボスチリル、 8—ヒ ドロキシー 5 - [ 1 —ヒ ドロキシー 2— （6—メ ト キシー 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリル、 8—メ トキシー 5— [ 1 ーヒ ドロキン一 2— （ 7—メ トキシー 1 , 2, 3. 4—テトラヒ ドロー 2—ナフチル） アミノエチル] カルボスチリルである請求項 1記載のカルボスチリル誘導体及び薬理学 的に許容されるその塩。
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