+

WO1993017709A1 - Antipruritic - Google Patents

Antipruritic Download PDF

Info

Publication number
WO1993017709A1
WO1993017709A1 PCT/JP1993/000298 JP9300298W WO9317709A1 WO 1993017709 A1 WO1993017709 A1 WO 1993017709A1 JP 9300298 W JP9300298 W JP 9300298W WO 9317709 A1 WO9317709 A1 WO 9317709A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pruritus
ltc
hemodialysis
antagonist
administration
Prior art date
Application number
PCT/JP1993/000298
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masahiko Shikano
Kenzo Nakao
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to CA002131787A priority Critical patent/CA2131787A1/en
Priority to EP93905632A priority patent/EP0641569A4/en
Priority to TW082102137A priority patent/TW239843B/zh
Publication of WO1993017709A1 publication Critical patent/WO1993017709A1/ja
Priority to KR1019940703148A priority patent/KR950700084A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole

Definitions

  • leuco preparative Lin C 4 or D 4 (hereinafter, abbreviated as their respective LTC 4 and LTD 4.) Relates to skin itching disease treatment agent comprising as an active ingredient antagonists.
  • LTC ⁇ and LTD 4 are powerful bioactive substances released from cell membranes, and were discovered in 1979 as a member of the prostaglandin family. Later, it became clear that LTC j and LTD 4 were identical to substances previously known as slow reacting substances (SRS) or SRS-A. Therefore, LTC 4 and LT Dj is now believed et al are the important factors involved in the expression of allergic air Kan ⁇ or lung disease, allergic shock and ⁇ les Energy of various inflammatory.
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a new therapeutic agent for pruritus cutaneous from the above viewpoints, and as a result, have found that an antagonist of LT C. 4 or LTD 4 has a dramatic effect.
  • the present invention has been completed.
  • the present inventors measured the change in blood leukotriene concentration in hemodialysis patients.Unexpectedly, the blood leukotriene concentration after dialysis significantly increased compared to that before dialysis. Being (See Reference Example 1 below). The present inventors considered that the elevation of leukotrienes was a major factor in cutaneous pruritus associated with blood transfusion.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for cutaneous pruritus, which contains an LTC 4 or LTD 4 antagonist as an active ingredient.
  • an LTC 4 or LTD 4 antagonist used in the present invention, so far in the patent application published literature published, not only all the compounds became known in academic conference or the like, is now newly synthesized
  • LTC and LTD 4 antagonists Also included are compounds designated as SRS antagonists and SRS-A antagonists.
  • RG-12525 2-[[4—C [2- (1H-tetraso-l-5-yl-methyl) phenyl] methoxy] phenyl] methyl] quinoline, (2) sulukast: (IS, 2 R)-5-[3-[2-(2-Carboxyethylthio) 1-1-Hydroxydene] Deca 3 (E), 5 (Z)-Jenyl] phenyl. 1
  • ICI-204219 N- [4 -— [5- (cyclopentyloxycarbonylamino) -11-methylindole—3-ylmethyl] -13-methoxybenzoyl] —2-methylbenzenesulfonate Mid,
  • the LTC 4 or LTD 4 antagonist used in the present invention can be used as an excellent therapeutic agent for cutaneous pruritus.
  • the term “pruritus cutis” as used herein includes all cases of pruritus, and includes, for example, pruritus cutaneous made on hemodialysis.
  • the LTC 4 or LTD 4 antagonist used in the present invention has very low toxicity. And has been confirmed.
  • LTC 4 or LTD 4 antagonists for the above purpose, normally administered systemically or partially, be administered orally or parenterally.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually from 10 mg to once per adult; in the range of LOOO mg, once to several times daily. It is administered orally or parenterally (preferably intravenously or transdermally) in the range of 100 g to 10 mg at a time, once to several times a day.
  • the dosage varies under various conditions, so that an amount smaller than the above-mentioned administration range may be sufficient, or an administration outside the range may be necessary.
  • the compound used in the present invention is administered, it is used as a solid composition, a liquid composition and other compositions for oral administration, an injection for parenteral administration, an external preparation, a suppository and the like. .
  • Solid compositions for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • the one or more active substances may contain at least one inert diluent (lactose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, starch, It is used by mixing with vinyl pyrrolidone and magnesium aluminum silicate.
  • these compositions may contain additives other than an inert diluent, such as a lubricant (eg, magnesium stearate), a disintegrant (eg, calcium fibrin glycolate), and a dissolution aid (eg, arginine).
  • a lubricant eg, magnesium stearate
  • a disintegrant eg, calcium fibrin glycolate
  • a dissolution aid eg, arginine
  • the tablets or pills may be coated with a film of a gastric or enteric substance (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.), if necessary.
  • a gastric or enteric substance saccharide, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • Liquid compositions for oral administration include solutions, emulsions, suspensions, syrups, and elixirs.
  • Such liquid compositions include commonly used inert diluents (purified water, ethanol, etc.). In addition to inert diluents, these compositions include wetting agents, suspending agents It may contain adjuvants such as agents, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives.
  • compositions for oral administration include sprays containing one or more active substances and formulated in a conventional manner.
  • Sprays provide stabilizers (such as sodium sulfite) and isotonicity in addition to the inert diluent Buffering agents (sodium chloride, sodium citrate, citrate, etc.).
  • stabilizers such as sodium sulfite
  • Buffering agents sodium chloride, sodium citrate, citrate, etc.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • one or more active substances contain at least one inert aqueous diluent (e.g., distilled water for injection, saline) or an inert non-aqueous diluent.
  • aqueous diluent e.g., distilled water for injection, saline
  • agents propylene glycol, polyethylene glycol, olive oil, ethanol, polysorbate 80 (registered trademark), etc.
  • injections also contain preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizers (human serum albumin, lactose, etc.), solubilizing agents (arginine, dalsiminic acid, asparaginic acid, polylactic acid). (Eg, vinylpyrrolidone).
  • LTE is a metabolite of LTD 4 and LTF 4 is a metabolite of LTE.
  • Example 1 Therapeutic effect on pruritus dermatitis 1 associated with hemodialysis A patient with blood transfusion (history of transfiltration: 3 to 11 years) who complained of severe itching and was ineffective with other drugs [Antihistamine, Neither azelastine (an allergic agent already mentioned) nor steroid ointment was effective. ] To four patients, 8— [P— (4-phenylbutoxy) benzoyl] Amino 2- (tetrazol-5-yl) — 4-oxo — 4 H—1-benzopyran ⁇ 1/2 hydrate (hereinafter abbreviated as Compound A) 225 mg / day or 4 50 mg was administered. The evaluation was based on the degree of improvement in subjective symptoms and the degree of rash (slide judgment) based on the pruritus severity criteria. Table 2 shows the results. Table 3 shows the criteria for the severity of pruritus.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 書
瘙 痒 症 治 療 剤
技 術 分 野
本発明は、 ロイコ ト リェン C 4 または D 4 (以下、 そ れぞれ L T C 4 および L T D 4 と略記する。 ） 拮抗剤を 有効成分と して含有する皮膚瘙痒症治療剤に関する。
背 景 技 術
血液透析療法の進歩により、 慢性透析患者は増加の傾 向にあり、 それにつれて種々の合併症が問題になってき ている。 なかでも、 透析患者を苦しめる合併症のひとつ に皮膚瘙痒症がある。 激烈な痒みが、 透析時だけに限ら ず、 昼夜を問わず襲う。 昼は気が散って仕事が手につか なく なり、 夜も眠れなく なる。 皮疹も生ずるようになる, 血液透析療法に至る原疾患と しては、 慢性糸球体腎炎. 糖尿病が主なものであるが、 これ以外にも腎硬化症、 の う胞腎、 各種の全身性疾患に伴う腎障害などが挙げられ. 血液透析患者の 8 0 〜 9 0 %に皮膚瘙痒症が出現すると 言われている。
皮膚瘙痒症の発生機序については、 種々のファクター の関与が考えられている力 、 まだ明らかにはなっていな い o
従来、 このよ う な痒みに対し、 抗ヒスタ ミ ン剤、 抗ァ レルギ一剤の投与またはステロイ ド軟膏の塗布、 紫外線 の照射、 血液浄化法の変更などの治療法が試みられてい るが、 十分な効果をあげていない。 さ らに、 抗ヒスタ ミ ン剤ゃ抗アレルギー剤には、 消化器系に副作用が現われ たり、 眠気を生じるという問題点がある。
—方、 L T C ^ および L T D4 は、 細胞膜より遊離さ れる強力な生理活性物質であり、 プロスタグラ ンジン ファ ミ リ一の一員として 1 9 7 9年に発見された。 その 後、 L T C j および L T D4 は、 これまでスローリアク ティ ングサブスタンス （ S R S ) あるいは S R S— Aと 呼ばれていた物質と同一であることが明らかになった。 そこで、 L T C4 および L T Dj は、 アレルギー性の気 管支または肺の疾患、 アレルギー性ショ ックおよびァレ ルギー性各種炎症の発現に関与する重要な因子と考えら れるようになった。
これ ら の疾患の治療を目的と し、 L T C4 または L T D4 の拮抗剤が考え出され、 これまでに非常に多く の拮抗剤が特許出願されている。 しかしながら.、 皮膚瘙 痒症の治療を目的としたものは皆無である。
本発明者らは、 以上のような観点から新たな皮膚瘙痒 症治療剤を見出すべく鋭意検討を重ねた锆果、 L T C.4 または L T D 4 の拮抗剤が劇的な効果をもたらすことを 見出し本発明を完成した。
これまで、 血液透析と L T C4 または L T D4 との関 連は全く検討されていなかった。 そこで、 本発明者らは 血液透析患者における血中ロイコ ト リェン類の濃度変化 を測定した結果、 意外にも透析後の血中ロイコ ト リェン 類の濃度は透析前のそれに比べ有意に上昇していること が判明した （後記参考例 1参照のこと） 。 そして、 本発 明者らは、 このロイコ ト リェン類の上昇が血液透折に伴 なう皮膚瘙痒症の主要なファ クターであると考えた。 果たして、 強力な L T C4 および L T D4 拮抗剤であ る 8— [ ρ — （ 4一フエニルブトキシ） ベンゾィル] ァ ミ ノ 一 2— （テ トラゾールー 5—ィル） 一 4一才キソ— 4 H— 1 —べンゾピラ ン ♦ 1/2 水和物を瘙痒症患者に投 与したところ、 瘙痒感の劇的な改善が認められた。
従って、 上記化合物に限らず、 広く L T C または L T D, の拮抗作用を有する化合物は、 血液透析時に代 表される L T C 4 または L T D4 の上昇に伴なう皮膚瘙 痒症の治療に非常に有効であることが判明した。
発 明 の 開 示
本発明は、 L T C4 または L T D4 拮抗剤を有効成分 と して含有する皮膚瘙痒症治療剤に関する。 - 本発明で用いられる L T C4 および L T D4 拮抗剤と しては、 これまでに特許出願公開、 文献発表、 学会発表 等で公知となったすべての化合物群だけでなく 、 今後新 たに合成される L T C および L T D4 拮抗剤も含まれ る。 さらに、 S R S拮抗剤および S R S — A拮抗剤と表 現されている化合物群も含まれる。
具体的な化合物として、
( 1 ) R G - 12525 ： 2 - [ [4 — C [ 2 - （ 1 H -テ トラゾ一ルー 5—ィルメ チル） フヱニル] メ トキシ] フ エノキシ] メ チル] キノ リ ン、 ( 2 ) sulukast： ( I S , 2 R) - 5 - [ 3 - [2— ( 2—カルボキシェチルチオ） 一 1ーヒ ドロキシペン夕 デカー 3 ( E ) , 5 (Z ) —ジェニル] フエニル] — 1
H—テ トラゾール、
( 3 ) D S - 4574： 6— （ 2—シクロへキシルェチル） 一 1， 3 , 4ーチアジアゾール [3, 2 - a ] — 1 , 2,
3— ト リァゾ一ル [ 4 , 5 - d ] ピリ ミ ジン一 9 ( 1 H )
—オン、
(4) D u P - 6 54 ： 2—ベンジル一 1 —ナフ トール、 ( 5) MK - 5 7 1 ： 5 - 〔3— [2— (7—クロロキ ノ リ ン一 2—ィル） ビニル] フエニル] — 8— (ジメチ ルカルバモイル） 一4， 6—ジチアオク タ ン酸、
(6) A S— 3 5 ： 9 - (4—ァセチル— 3— ヒ ドロキ シ一 2—プロ ピルフエノキシメチル） 一 3— （ 1 H—テ トラゾ一ルー 5—ィル） 一 4— ピリ ド [ 1 , 2— a ] ピ リ ミ ジン一 4一オン、
( 7 ) S C— 45662 ： [2— [3 , 5— ビス （ t e r t —ブチル） 一 4ーヒ ドロキシフエ二ルチオ] — 1 —メ チ ループロボキシ] 酢酸、
( 8 ) I C I - 204219： N - [4— [ 5 - (シク ロペン チルォキシカルボニルア ミ ノ） 一 1一メチルイ ン ドール — 3—ィルメチル] 一 3—メ トキシベンゾィル] — 2— メチルベンゼンスルホンア ミ ド、
( 9 ) S K & F— 104353： 2 ( S ) — ヒ ドロキシ— 3 (R) - ( 2—カルボキシェチルチオ） — 3— [ 2 - ( 8—フエニルォクチル） フヱニル] プロ ピオン酸、 ( 1 0 ) p ran l ukast ： 8— [ p - ( 4 一フエニルブ ト キシ） ベンゾィノレ'] ァ ミ ノ 一 2 — （テ 卜ラ ゾール一 5— ィル） 一 4 —ォキソ一 4 H — 1 —ベンゾピラ ンまたはそ の非毒性塩、 またはその水和物が挙げられ、 特に好ま し い化合物と して、 下記構造式（1 )
Figure imgf000007_0001
で示される 8— [ p — （ 4 一フヱニルブ 卜キシ） ベンゾ ィル] ア ミ ノ ー 2 — （テ トラゾールー 5 —ィル） 一 4 一 ォキソ— 4 H — 1 一べンゾピラ ン、 またはその非毒性塩 またはその水和物が挙げられる。
構造式（ 1 ) で示される化台物およびその製造方法は特 開昭 61- 50977号明細書に詳し く 記載されている。
本発明で用いられる L T C 4 または L T D 4 拮抗剤は. 優れた皮膚瘙痒症治療剤と して用いる こ とができ る。 こ こで言う皮膚瘙痒症とは、 瘙痒感を伴う ものであればす ベての場合が含まれるが、 例えば血液透析に作う皮膚瘙 痒症を挙げる ことができる。 また、 本発明で用いられる L T C 4 または L T D 4 拮抗剂は毒性が非常に少ないこ とが確認されている。
L T C 4 または L T D 4 拮抗剤を上記の目的で用いる には、 通常、 全身的または局所的に、 経口または非経口 で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異なるが、 通常成人一人あたり、 1回 に 1 0 m g〜； L O O O m gの範囲で、 1 日 1回から数回 経口投与されるか、 または 1回に 1 0 0 g〜 1 0 m g の範囲で、 1 日 1回から数回非経口投与 （好ま しく は、 静脈内投与または経皮投与） される。
もちろん、 前記したように投与量は種々の条件で変動 するので、 上記投与範囲より少ない量で十分な場合もあ る し、 また範囲を越えて投与する必要のある場合もある。 本発明に用いられる化合物を投与する際には、 経口投 与のための固体組成物、 液体組成物およびその他の組成 物、 非経口投与のための注射剤、 外用剤、 座剤等として 用いられる。
経口投与のための固体組成物には、 錠剤、 丸剤、 カブ セル剤、 散剤、 顆粒剤等が含まれる。
このような固体組成物においては、 ひとつまたはそれ 以上の活性物質が、 少なく ともひとつの不活性な希釈剤 (乳糖、 マンニ トール、 ブ ドウ糖、 ヒ ドロキシプロ ピル セルロース、 微锆晶セルロース、 デンプン、 ポ リ ビニル ピロ リ ドン、 メ タケイ酸アルミ ル酸マグネシゥム等） と 混合して用いられる。 これらの組成物は、 常法に従って、 不活性な希釈剤以 外の添加物、 例えば潤滑剤 （ステアリ ン酸マグネシウム 等） 、 崩壊剤 （線維素グリ コール酸カルシウム等） 、 溶 解補助剤 （アルギニン、 グルタ ミ ン酸、 ァスパラギン酸 等） 、 安定化剤 （ヒ ト血清アルブミ ン、 ラク トース等） その他の添加剤 [P E G、 P V P、 H P C：、 界面活性剤 (H C O、 Tw e e n (登録商標） ） 等] を含有してい てもよい。
錠剤または丸剤は、 必要により胃溶性または腸溶性物 質 （白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 ヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロースフタ レー ト等） の フィ ルムで被覆してもよい。
カプセル剤にはハ ー ドカプセルおよびソフ トカプセル が含まれる。
経口投与のための液体組成物と しては、 溶液剤、 乳濁 剤、 懸濁剤、 シロップ剤、 エリキシル剤が含まれる。
このような液体組成物においては、 一般的に用いられ る不活性な希釈剤 （精製水、 エタノール等） が含まれる, これらの組成物は、 不活性な希釈剤以外に、 湿潤剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味料、 風味剤、 芳香剤、 防腐 剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物と しては、 1種また は 2種以上の活性物質を含み、 常法により処方されるス プレー剤が含まれる。 スプレー剤は、 不活性な希釈剤以 外に安定化剤 （亜硫酸ナ ト リ ウム等） や等張性を与える ための緩衝剤 （塩化ナト リ ウム、 クェン酸ナ ト リ ウム、 クェン酸等） を含有していてもよい。 スプレー剤の製造 には、 例えば米国特許 2 , 868 , 691 号、 同 3 , 095 , 355 号明 細書記載の方法を用いることができる。
非経口投与のためめ注射剤としては、 無菌の水性また は非水性の溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤が含まれる。
このような注射剤においては、 1種または 2種以上の 活性物質が少なく とも 1種の不活性な水性の希釈剤 （注 射用蒸留水、 生理食塩水等） や不活性な非水性の希釈剤 (プロピレングリ コール、 ポリエチレングリ コール、 ォ リーブ油、 エタノ一ル、 ポリ ソルベー ト 8 0 (登録商標） 等） と混合して用いられる。
これらの注射剤は、 さらに防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 （ヒ ト血清アルブミ ン、 ラク トース 等） 、 溶解補助剤 （アルギニン、 ダル夕 ミ ン酸、 ァスパ ラギン酸、 ポリ ビニルピロリ ドン等） のような捕助剤を 含有していてもよい。
これらは、 通常、 ろ過 （バクテリア保留フィ ルター 等） 、 殺菌剤の配合または照射によって無菌化されるか、 またはこれらの処理をした後、 凍結.乾燥等の方法により 固体組成物とし、 使用直前に無菌水または無菌の注射用 希釈剤を加えて使用される。
発明を実施するための最良の形態
以下に参考例および実施例を挙げて本発明をより具体 的に説明するが、 これらは本発明の範囲を制限するもの ではない。
参考例 1 ： 血液透析患者における血漿中ロイ コ ト リェン 類濃度の変化
血液透析患者 4 0名から、 透析前および透析開始 1 5 分後 （以下、 透析後という。 ） にそれぞれ採血を行ない その血漿中のロイ コ ト リェン類 （ L T C 4 、 L T D 4 、 L T E 4 および L T F 4 ) の濃度を測定し、 その平均値 を算出した。 その結果を表 1 に示す。
なお、 L T E は L T D 4 の代謝物であり、 L T F 4 は L T E の代謝物である 表 1
Figure imgf000011_0001
表 1から透析後の濃度は透析前の濃度より有意 （ p く 0.05) に上昇 している こ とが明 らかであ り 、 従って、 L T C Α または L T D4 の血中濃度と血液透析に伴なう 皮膚瘙痒症とが深く 関係していると考えられる。
実施例 1 ： 血液透析に伴う皮膚瘙痒 ?1に対する治療効果 血液透折患者 （透折歴 ： 3〜 1 1年） で、 激烈な痒み を訴え、 かつ他剤無効例 [抗ヒスタ ミ ン剤、 ァゼラスチ ン （すでに上巿されている抗ア レルギー剤） およびステ ロイ ド軟膏のいずれでも無効であった。 ] である患者 4 名に、 8— [ P — （ 4一フエ二ルブ 卜キシ） ベンゾィル] ァ ミ ノ 一 2— (テトラゾールー 5—ィル） — 4一ォキソ — 4 H— 1一べンゾピラン · 1/2 水和物 （以下、 化合物 A と略記する。 ） を 1 日当たり 2 2 5 m gあるいは 4 50 m g投与した。 評価は、 瘙痒の重症度基準による 自覚症状の改善度および皮疹の程度 （スライ ド判定） で 行なった。 結果を表 2に示す。 また瘙痒の重症度基準を 表 3に示す。
表 2 ：血液透忻に伴う瘙痒に対する治療効果
瘙痒の 重症度 （ ボ イ ン ト ） 皮疹の程度
患 者 曰 中 夜 間 (スライ ド判定） 副作用
投与前 2週間後 4週間後 8週間後 投与前 2週間後 4週間後 8週間後 (8週間後）
A
4 3 3 2 4 3 3 2
(女） 改 善 な し
-
B
4 3 2 2 3 2 2 2
(男） 改 善 な し
C
4 4 3 2 3 2 2 1
(男） 著明改善 な し
D
投与前の皮疹が小
4 4 3
男） 3 4 4 3
( 3 な し
さいため判定不能
12
表 3：瘙庠の重 基準
Figure imgf000014_0001
白取 昭 （市立礼幌病院） 原表による
表 2より、
( 1 ) いずれも他剤無効例であつたが、 化合物 Αの投与 により改善効果が見られること、
( 2) 改善効果は、 自覚症状だけでなく他覚症状におい ても、 さ らに日中および夜間にもみられる こと、 ( 3 ) いずれも副作用がでていないこと
力 示された。
これらのことより、 化合物 Aは瘙痒症治療剤と して非 常に有用であることが確認できた。
実施例 2 ： 急性毒性試験
6週令の J c 1 一 I C R系マウスおよび J c 1 - S D 系ラ ッ トを 1群雌雄各 1 0匹と して用い、 経口および皮 下投与により検討した。 化合物 Aは 0.5%カルボシキメ チルセルロース （ C M C ) 水溶液に l O O m g Zm l の 濃度に懸濁して用い、 1000 m g Z k g と 2000 m g / k gの 2群で検討した。 結果を表 4に示す。 表 4 ：急性毒性試験
Figure imgf000015_0001
上記表 4から分かるように、 化合物 Aの毒性は、 経口 投与、 皮下投与ともに非常に低いものであり、 医薬品と して十分安全に使用できることが確認された。
製剤例
以下の各成分を常法により混台した後ゼラチンカプセ ルに充填し力プセル剤を得た。
化合物 A 112.5 m g 乳糖 52.5 m g ステアリ ン酸マグネシウム 適量 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース

Claims

請 求 の 範 囲
1 ) ロイ コ ト リェン C4 または D4 拮抗剤を有効成分と して含有する皮膚瘙痒症治療剤。
2 ) ロイコ ト リェン C 4 または D4 拮抗剤が 8— [ p— ( 4—フエニルブ トキシ） ベンゾィル] ア ミ ノ ー 2—
(テ トラゾールー 5—ィル） 一 4一ォキソ— 4 H— 1 — ベンゾピラ ン、 またはその非毒性塩、 またはその水和物 である請求の範囲第 1項に記載の治療剤。
3 ) 皮膚瘙痒症が血液透析に伴う皮膚瘙痒症である請求 の範囲第 1項または請求の範囲第 2項に記載の治療剤。
PCT/JP1993/000298 1992-03-12 1993-03-11 Antipruritic WO1993017709A1 (en)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002131787A CA2131787A1 (en) 1992-03-12 1993-03-11 Antipruritic
EP93905632A EP0641569A4 (en) 1992-03-12 1993-03-11 ANTIPRURIGINOUS AGENT.
TW082102137A TW239843B (ja) 1993-03-11 1993-03-23
KR1019940703148A KR950700084A (ko) 1992-03-12 1994-09-09 소양증 치료제(antipruritic)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8820192 1992-03-12
JP4/88201 1992-03-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1993017709A1 true WO1993017709A1 (en) 1993-09-16

Family

ID=13936288

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1993/000298 WO1993017709A1 (en) 1992-03-12 1993-03-11 Antipruritic

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP0641569A4 (ja)
KR (1) KR950700084A (ja)
CA (1) CA2131787A1 (ja)
WO (1) WO1993017709A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996041628A1 (fr) * 1995-06-12 1996-12-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Granules contenant du pranlukast, procede de production des granules et procede de reduction de la cohesion du pranlukast
JP2958863B2 (ja) 1995-06-12 1999-10-06 小野薬品工業株式会社 プランルカストを含有する造粒物、その製造方法およびプランルカストの付着凝集性改善方法
JP2006206612A (ja) * 2004-05-27 2006-08-10 Ono Pharmaceut Co Ltd 固形製剤用組成物

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW546151B (en) * 1997-07-23 2003-08-11 Senju Pharma Co Aqueous liquid pharmaceutical composition containing as main component benzopyran derivative
US6224907B1 (en) * 1998-03-06 2001-05-01 Alza Corporation Anti-asthma therapy
US20020198246A1 (en) 1998-09-30 2002-12-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for preventing and/or treating sinusitis
EP1118327A4 (en) * 1998-09-30 2006-08-02 Ono Pharmaceutical Co PREVENTIVE AND / OR THERAPEUTIC AGENTS FOR THE TREATMENT OF SINUSITIS.

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6431757A (en) * 1987-07-17 1989-02-02 Roi Moogan Rii Method and compound for decreasing skin inflammation
WO1992004311A1 (de) * 1990-09-07 1992-03-19 Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen Neue leukotrien-b4-antagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT81492B (pt) * 1985-09-17 1988-03-03 Ciba Geigy Ag Processo para a preparacao de novos eteres de resorcina fluorados
CA2018437A1 (en) * 1989-06-14 1990-12-14 James Simpson Frazee Leukotriene antagonists
JP3142559B2 (ja) * 1990-05-31 2001-03-07 アラーガン、インコーポレイテッド 止痒剤としての血小板活性化因子拮抗剤の用途
ATE128030T1 (de) * 1990-08-02 1995-10-15 Hoffmann La Roche Antiallergische mischung.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6431757A (en) * 1987-07-17 1989-02-02 Roi Moogan Rii Method and compound for decreasing skin inflammation
WO1992004311A1 (de) * 1990-09-07 1992-03-19 Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen Neue leukotrien-b4-antagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP0641569A4 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996041628A1 (fr) * 1995-06-12 1996-12-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Granules contenant du pranlukast, procede de production des granules et procede de reduction de la cohesion du pranlukast
JP2958863B2 (ja) 1995-06-12 1999-10-06 小野薬品工業株式会社 プランルカストを含有する造粒物、その製造方法およびプランルカストの付着凝集性改善方法
JP2006206612A (ja) * 2004-05-27 2006-08-10 Ono Pharmaceut Co Ltd 固形製剤用組成物

Also Published As

Publication number Publication date
EP0641569A4 (en) 1997-01-29
KR950700084A (ko) 1995-01-16
CA2131787A1 (en) 1993-09-16
EP0641569A1 (en) 1995-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2019533660A5 (ja)
CN115361946A (zh) 治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症的方法
WO1993017709A1 (en) Antipruritic
CN101325952A (zh) 用于急性肾衰竭的预防和治疗剂
JPH0575729B2 (ja)
WO2001034143A1 (fr) Agents de prevention ou de traitement de maladies inflammatoires de l'intestin
JP3040463B2 (ja) 抗血栓症作用を有する組合せ調剤
WO1990006108A1 (en) Polyvalent antiinflammatory agent
ES2215327T3 (es) Composicion de medicamento inmunomodulador.
WO1997045141A1 (fr) Remede pour maladies auto-immunes
WO2000069465A1 (fr) Agents anticancereux contenant des antagonistes de ep1 en tant que principe actif
JPH0352815A (ja) 血管内血液凝固症候群の治療剤
JPH06234636A (ja) インターロイキン８を阻害するためのレフルノミドの使用
EP3582781A1 (en) A method of treatment
O'Duffy et al. Bronchiolitis in a rheumatoid arthritis patient receiving auranofin
EP0612523B1 (en) Vascular hypertrophy suppressor
WO2021200651A1 (ja) コロナウイルス感染症治療剤
JP4426654B2 (ja) 免疫調節用医薬組成物
JP2002241282A (ja) アレルギー性皮膚炎の処置剤
JP4737686B2 (ja) 新しい医薬
JPH05186341A (ja) シスチン尿症治療剤
JP2000136139A (ja) 有機ゲルマニウム化合物を有効成分とするｍｃｐ−１受容体拮抗剤、及びｍｃｐ−１が関与する炎症性疾患及び臓器障害の発症予防または治療剤
JP3587247B2 (ja) 炎症性腸疾患の予防・治療剤
JPH0952831A (ja) 急性腎不全治療・予防剤
JP2025014645A (ja) 急性腎障害の予防及び／又は治療薬

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA JP KR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1993905632

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2131787

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 1994 290904

Country of ref document: US

Date of ref document: 19941123

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1993905632

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1993905632

Country of ref document: EP

点击 这是indexloc提供的php浏览器服务，不要输入任何密码和下载