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WO1993016057A1 - Derives de la 1,4-dialkylpiperazine, procedes d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

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WO1993016057A1
WO1993016057A1 PCT/FR1993/000158 FR9300158W WO9316057A1 WO 1993016057 A1 WO1993016057 A1 WO 1993016057A1 FR 9300158 W FR9300158 W FR 9300158W WO 9316057 A1 WO9316057 A1 WO 9316057A1
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phenyl
atom
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PCT/FR1993/000158
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André Buzas
Roland Ollivier
Youssef El Ahmad
Elisabeth Laurent
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Les Laboratoires Meram
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    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • 1,4-dialkylpiperazine derivatives processes for obtaining them and pharmaceutical compositions containing them
  • the present invention relates to 1,4-dialkylpiperazine derivatives, methods for obtaining them and pharmaceutical compositions containing them.
  • the derivatives of the invention exhibit interesting pharmacological properties on the central nervous system, in particular antidepressant, neuroleptic and anxiolytic properties, as well as anti histamine and spasmolytic activities.
  • - X represents an oxygen or sulfur atom, a methylene group, or an amino group unsubstituted or substituted by a phenyl, paratoluenesulfonyl or nit ropyridine group,
  • - n is an integer from 0 to 3
  • - Z represents a methyl group, a phenyl group a
  • - A is an oxygen atom, a ketone function, a CHOH group, or a vinyl group unsubstituted or substituted by a phenyl group,
  • R 1 , R 2 and R 3 identical or different, represent a hydrogen or halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl, a C 1 -C 6 alkoxy or a trifluoromethyl group, or alternatively R 2 and R 3 together represent an alkylenedioxy group in which the alkyl group is in
  • C 1 -C 6 alkoxy denotes a hydroxy group substituted by a C 1 -C 6 alkyl and, by C 1 -C 6 alkyl, the residues of saturated aliphatic hydrocarbons with straight chain or branched, containing 1 to 6 carbon atoms.
  • the preferred alkyl group for the purposes of the invention is the methyl group.
  • halogen designates the four halogens F, Cl,
  • R 1 , R 2 and / or R 3 when they represent a halogen, are F or Cl.
  • - X is a methylene group
  • - X is an amino group unsubstituted or substituted by a phenyl, paratoluenesulfonyl or nitropyridine group;
  • - Z is a group in which A is an oxy atom
  • the compounds of formula (I) can be obtained by various synthetic methods, called methods A, B, C, D, E and F which are explained below.
  • the con ⁇ ensation can also be carried out in an aromatic solvent such as benzene, toluene or xylene, but in this case an additional equivalent of piperazine (II) must replace the potassium carbonate in order to trap the hydrochloric acid formed.
  • aromatic solvent such as benzene, toluene or xylene
  • the chlorinated derivative (III) can easily be prepared by chlorination of the alcohol (IV), in which Xa is defined as above, by thionyl chloride in an aromatic solvent such as benzene or toluene or in a chlorinated solvent such as methylene chloride or chloroform, as shown in the diagram below:
  • the alcohol (IV) is obtained by reduction by sodium borohydride of the corresponding ketone (V) in a lower alcohol, such as methanol or ethanol.
  • R 1 is a hydrogen or halogen atom, in particular fluorine or chlorine,
  • Xa is an N-paratoluenesulfonyl motif
  • - Zb represents a methyl group, a phenyl group
  • A is an oxygen atom, a CHOH group or a vinyl group which is unsubstituted or substituted by a phenyl group
  • Zb represents a methyl group, a phenyl group
  • A is an oxygen atom, a CHOH group or a vinyl group which is unsubstituted or substituted by a phenyl group, - R 1 , R 2 , R 3 , n and X are as defined above for the compounds of formula (I)
  • the enamine (XVIII) can also be prepared by heating the ketone (V) and three equivalents of the amine (IIb) previously described in an aromatic solvent such as benzene, toluene or xylene in the presence of a catalytic amount of paratoluene sulfonic acid, and by distilling the water by azeotropic entrainment.
  • an aromatic solvent such as benzene, toluene or xylene
  • R 1 , R 2 , R 3 and X are as defined above for the derivatives of formula (I),
  • - Zc represents a phenyl group / a phthalimide unit X or a group - in which the A is a function on this tone
  • an oxygen atom, or a vinyl group unsubstituted or substituted by a phenyl group are hereinafter called compounds of formula (Ie).
  • These compounds can easily be obtained by condensation of the halogen derivative (XIX) with the piperazine (XX) in a keto solvent, such as methyl ethyl ketone (2-butanone) or diethyl ketone, in the presence of an equivalent of potassium carbonate or sodium and a catalytic amount of sodium or potassium iodide.
  • a keto solvent such as methyl ethyl ketone (2-butanone) or diethyl ketone
  • the compounds of formula (XX) can be prepared by hydrogenolysis of the benzyl analogs (XXI) with hydrogen in the presence of palladium in an alcohol such as methanol or ethanol as described below:
  • - Z is a group in which A is a CHOH group
  • R 1 , R 2 , R 3 and X are as defined above
  • the compounds of formula (I) in which X represents a methylene group can be prepared alternately by the methods of synthesis A, B or C.
  • the acid addition salts of the derivatives of formula (I) according to the invention can be obtained by conventional methods with acids commonly used to obtain pharmaceutically acceptable salts, such as maleic acid, hydrochloric acid, methane sulfonic acid or fumaric acid.
  • the derivatives according to the invention have advantageous pharmacological properties on the central nervous system, in particular antidepressant, anxiolytic, neuroleptic properties, as well as spasmolytic and antihistamine activities.
  • a subject of the invention is also the pharmaceutical compositions containing, as active principle, a derivative according to the invention in association with a pharmaceutically acceptable vehicle as well as the inclusion complexes such as those described in particular in Chem. Pharm. Bull., 1975, 23, 6, 1205; 1975, 23, 12, 3062; 1978, 26, 10, 2952.
  • a pharmaceutically acceptable vehicle such as those described in particular in Chem. Pharm. Bull., 1975, 23, 6, 1205; 1975, 23, 12, 3062; 1978, 26, 10, 2952.
  • inclusion complexes of the compounds of the invention in ⁇ -cyc lodext rine.
  • compositions according to the invention can be compositions administered orally, sublingually, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, transdermally, locally or rectally.
  • Suitable administration forms include in particular oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral administration forms, as well as administration forms -cutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular and forms of rectal administration.
  • oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions
  • sublingual and oral administration forms as well as administration forms -cutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular and forms of rectal administration.
  • the toluene phase is washed with 50 ml of water, 5 times 5 ml of 7% acetic acid, then 50 ml of water. After drying the organic phase over MgSO 4 and evaporation of the solvent, an oil is obtained which is purified by chromatography on silica (solvent CH 2 Cl 2 / EtOH: 95/5). 7.2 g of pure product with a melting point of 205 C are obtained.
  • the compound obtained is dissolved in anhydrous ethanol.
  • a solution of two equivalents of maleic acid previously dissolved in a minimum of ethanol is added at 5 ° C., then the mixture is refluxed for 30 min.
  • the crystals are obtained after cooling the mixture in an ice bath, draining and drying under vacuum. Dimaleate melting point: 134 ° C.
  • Example 2 The procedure is as described above in Example 1 for the formation of the di hydrochloride. Melting point of the tri hydrochloride: 195-198 ° C.
  • Example 8 The procedure is as described above in Example 4. Melting point 160 ° C, Example 8
  • E or F are collated in Table 1 below with their elementary analyzes and the synthetic routes which can be used for their preparation.
  • the motor activity of the animals was determined using the photoelectric actuator from BOISSIER and SIMON.
  • mice are placed in pairs in a box closed by a lid, and crossed by two perpendicular light rays which the mice cut while moving.
  • An effective dose 50 (DE.- n ) can be calculated based on the results obtained.
  • the product to be tested is injected intraperitoneally 10 min before the administration of 6 mg / kg of dexamphetamine.
  • the motor activity of mice is determined using photoelectric activity.
  • each mouse is placed on an automated hole board for 5 min. We note, minute by minute, the number of holes explored.
  • An effective dose 50 (ED 50 ) can be calculated based on the results obtained.
  • This test assesses the presence or absence of adjustments of a mouse presented by its front legs to a horizontal metal wire.
  • mice which cannot hang one of their hind legs before 5 s.
  • An effective dose 50 (ED 50 ) can be calculated based on the results obtained.
  • the rectal temperature of the mice is measured using an electric thermometer.
  • a first reading is carried out immediately before the injection of the product.
  • the temperature is noted 30 min, 1, 2, 3 and 4 h after the injection.
  • the administration of the product to be tested is carried out intraperitoneally 30 min before the injection of dexamphetamine. Mortality is detected 24 h after the injection.
  • the product to be tested is administered 30 min before the injection of yohimbine (25 mg / kg PI).
  • the number of deaths is counted 24 hours after the injection of yohimbine.
  • the product to be tested is administered intraperitoneally 30 min before the injection of apomorphine.
  • Apomorphine is injected subcutaneously at 1.6 or 16 mg / kg.
  • mice are then isolated in small cages. We note the adjustments, stereotypes and rectal temperature of the animals.
  • Neuroleptics generally antagonize syndromes induced by apomorphine at a low dose (1.6 mg / kg). Some antidepressants act on the symptoms induced by a high dose of apomorphine (16 mg / kg). 10 - Reserpine test
  • the product to be tested is administered intraperitoneally.
  • the mice are placed in individual cages.
  • a rodent subjected to an unpleasant and obviously dead end situation (hooked by the tail) tends to decrease very quickly its motor activity of escape.
  • test product is administered intraperitoneally 60 minutes before the start of the test.
  • mice are then placed in a beaker half filled with tap water for 6 min.
  • the search for the cataleptigenic action of the product to be tested is carried out by the cross-leg homolateral test, after intraperitoneal injection.
  • PCPZ prochlorperazine
  • the neuroleptic prochlorperazine induces catalepsy at a dose of 25 mg / kg. Typical neuroleptics potentiate this catalepsy, certain antidepressants antagonize it.
  • each rat is placed in individual cages. Thirty minutes later, 25 mg / kg of PCPZ is injected. Every 30 min, each rat is placed on a sheet of filter paper and is subjected to the crossing of the forelegs with the homolateral hind legs.
  • the device includes two hanging units, a central unit and a microcomputer which integrates operator controls and static calculations.
  • the product is administered intraperitoneally, 30 min before the mouse hooks.
  • the measurement of the various parameters is carried out automatically for 6 min.
  • the results are expressed in "Minimum active dose” (p ⁇ 0.01).
  • the product is injected intraperitoneally, 30 min before the start of the experiment. Note the number of electric shocks that the mouse receives when switching from one plate to another for 1 min.
  • oxotremori is not a cholinergic receptor agonist, it can be thought that the substances which antagonize the tremors, hypothermia and peripheral signs (salivation, pi lo-erection ) induced by this product are anticholinergics.
  • the product to be tested is administered 30 min before the intraperitoneal injection of oxotremorine.
  • the product to be tested is administered 30 min before the injection of bicuculline.
  • 18 and 19 Study of the antagonism vis-à-vis the contractions induced by histamine and barium chloride
  • Barium chloride and histamine are stimulants of smooth muscle fiber and cause muscle spasm on rat duodenum. We are looking for an antagonism of this spasm by the product to be tested. The results are expressed in IC 50 ( ⁇ M).
  • an arrow indicates that the derivative tested has an inhibitory activity or that it antagonizes the effect of another substance (example: antagonism of hypermotility induced by dexamphetamine, antagonism of hypothermia, of induced ptosis ).
  • the product to be tested is injected intraperitoneally 30 min before the start of the experiment.
  • Anxiolytics reduce this punishing effect and increase the number of shocks received.
  • the study of the displacement curves of the specific radioligands of the sites or receptors studied makes it possible to determine the I C 50 of the product to be tested, which is the concentration inhibiting 50% of the total specific binding of the radioligand, and the coefficient of CHENG PRUSOFF when the product has an affinity at a concentration less than or equal to 10 M.
  • the values of IC 50 and K i are expressed in nM (10 -9 M)

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Abstract

L'abrégé concerne des dérivés de la 1,4-dialkylpipérazine de formule (I), dans laquelle: X représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupe méthylène, ou un groupe amino non substitué ou substitué par un groupe phényle, paratoluènesulfonyle ou nitropyridine, n est un nombre entier de 0 à 3, Z représente un groupe méthyle, un groupe phényle (1), un groupe phtalimide ou un groupe (2) dans lequel A est un atome d'oxygène, une fonction cétone, un groupe CHOH, ou un groupe vinyle non substitué ou substitué par un groupe phényle, R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un alkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C6 ou un groupe trifluorométhyle ou encore R2 et R3 ensemble représentent un groupe alkylènedioxy dans lequel le groupe alkyle est en C1-C6, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Ces dérivés sont actifs en tant qu'agents anti-dépresseurs, neuroleptiques, anxiolytiques, anti-histaminiques et spasmolytiques.

Description

Dérivés de La 1,4-dialkylpipérazine, procédés d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
La présente invention concerne des dérivés de la 1,4-dialkylpipérazine, leurs procédés d'obtention et les compositjons pharmaceutiques les contenant. Les dérivés de l'invention présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes sur le système nerveux central, en particulier des propriétés anti- dépressives, neuroleptiques et anxiolytiques, ainsi que des activités anti histaminique et spasmolytique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) suivante :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle
- X représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupe méthylène, ou un groupe amino non substitué ou substitué par un groupe phényle, paratoluènesulfonyle ou nit ropyridine,
- n est un nombre entier de 0 à 3,
- Z représente un groupe méthyle, un groupe phényle un
Figure imgf000003_0002
groupe phtalimide ou un groupe dans lequel
Figure imgf000003_0003
- A est un atome d'oxygène, une fonction cetone, un groupe CHOH, ou un groupe vinyle non substitué ou substitué par un groupe phényle,
- R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un alkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C6 ou un groupe trifluorométhyle, ou encore R2 et R3 ensemble représentent un groupe alkylènedioxy dans lequel le groupe alkyle est en Dans la présente description, on désigne par alcoxy en C1-C6 un groupe hydroxy substitué par un alkyle en C1-C6 et, par alkyle en C1-C6, les restes d'hydrocarbures aliphatiques saturés à chaîne droite ou ramifiée, contenant 1 à 6 atomes de carbone. Le groupe alkyle préféré aux fins de l'invention est le groupe méthy le.
Le terme "halogène" désigne les quatre halogènes F, Cl,
Br et I. De préférence, R1, R2 et/ou R3, lorsqu'ils représentent un halogène, sont F ou Cl.
Des composés avantageux de formule (I) sont ceux dans lesquels au moins l'une des conditions suivantes est remplie :
- X est un groupe méthylène ;
- X est un groupe amino non substitué ou substitué par un groupe phényle, paratoluènesulfonyle ou nitropyridine ;
- Z est un groupe dans lequel A est un atome d'oxy
Figure imgf000004_0002
gène ou une fonction cetone ;
- n = 2 ou 3.
Le composé de formule (I) dans laquelle X est un groupe méthylène, R1 représente l'hydrogène, Z est un groupe dans lequel A est une fonction cetone, R2 repré-
Figure imgf000004_0001
sente un atome de fluor en position 4 et R3 représente l'hydrogène, est un composé préféré selon l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent être obtenus par différents procédés de synthèse, dénommés procédés A, B, C, D, E et F qui sont explicités ci-après.
Dans la suite de la description, on a affecté les substituants qui n'ont pas toutes les significations données pour les composés de formule (I) d'un indice (lettre minuscule correspondant à la lettre majuscule désignant leur procédé de préparation). Les formules générales des composés obtenus par les différents procédés de synth-èse ont été affectées du même indice.
Les composés de formule (la) ci-dessous dans laquelle : - Xa est un atome d'oxygène ou de soufre, un groupe méthylène ou un groupe amino non substitué ou substitué par un groupe paratoluènesulfonyle,
- R2, n et Z étant tels que définis plus haut,
peuvent être obtenus par condensation de la pipérazine monosubstituée (II) sur le dérivé chloré (III), en présence de carbonate de potassium et d'une quantité catalytique d'iodure de potassium ou de sodium, dans un solvant cétonique tel que la méthyléthylcétone (2-butanone) ou la diethylcetone, comme indiqué dans le schéma réactionnel ci-dessous (Procédé A) :
Figure imgf000005_0001
La conëensation peut être également menée dans un solvant aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène, mais dans ce cas un équivalent supplémentaire de pipérazine (II) doit remplacer le carbonate de potassium afin de piéger l'acide chlorhydrique formé.
Le dérivé chloré (III) peut aisément être préparé par chloration de l'alcool (IV), dans lequel Xa est défini tel que précédemment, par le chlorure de thionyle dans un solvant aromatique tel que le benzène ou le toluène ou dans un solvant chloré tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme, comme indiqué dans le schéma ci-après :
Figure imgf000005_0002
L'alcool (IV) est obtenu par réduction par le borohydrure de sodium de la cetone correspondante (V) dans un alcool inférieur, tel que le méthanol ou l'éthanol.
Les pipérazines (II) autres que les phény Ipipérazi nés
(n = O, Z = et que la méthylpipérazi ne (n = O, Z = CH3)
Figure imgf000006_0001
sont classiquement préparées par condensation de quatre équivalents de pipérazine anhydre (VII) sur les dérivés halogènes ou tosylés (VI) dans un solvant aromatique (ci-après symbolisé par ArH) tel que le toluène ou le xylène, selon le schéma ci-dessous :
Figure imgf000006_0003
Les composés de formule (Va)dans lesquels Xa est un motif , sonîlt préparés classiquement selon le schéma décrit par
Figure imgf000006_0004
Johnson et Glenn (JACS 71, 1949, 1092-6), précisé ci-après.
Figure imgf000006_0002
Les cétones (Va) pour lesquelles
R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, notamment le fluor ou le chlore,
Xa est un motif N-paratoluènesulfonyle,
sont préparées selon le schéma reactionnel décrit ci-après :
Figure imgf000007_0001
Les composés de formule (Ib) ci-dessous dans laquelle
- Zb représente un groupe méthyle, un groupe phényle
Figure imgf000007_0002
un groupe phtalimide ou un groupe - *
Figure imgf000007_0003
dans lequel A est un atome d'oxygène, un groupe CHOH ou un groupe vinyle non substitué ou substitué par un groupe phényle,
- R1, R2, R3, n et X sont tels que définis plus haut pour les composés de formule (I)
peuvent également être obtenus par réduction de l'énamine (XVIII) par le borohydrure de sodium, en présence d'acide formique dans un solvant tel que le tét rahydrof uranne (THF) selon la méthode décrite dans la demande GB 1 249 375, comme indiqué dans le schéma ci-dessous (Procédé B) :
Figure imgf000008_0001
On peut également utiliser d'autres procédés de réduction connus de l'homme du métier, notamment à l'aide d'acide formique (réaction de Leucart décrite dans P.L. de Benville et al., J.A.C.S, 1950, 72, 3073).
Les énamines (XVIII), dans lesquelles:
- Zb représente un groupe méthyle, un groupe phényle ,
Figure imgf000008_0002
un groupe phtalimide ou un groupe
Figure imgf000008_0003
dans lequel A est un atome d'oxygène, un groupe CHOH ou un groupe vinyle non substitué ou substitué par un groupe phényle, - R1, R2, R3, n et X sont tels que définis plus haut pour les composés de formule (I)
sont obtenues par condensation de la pipérazine substituée (IIb), sur la cetone (V) en présence de TiCl4 dans un solvant aromatique tel que le benzène ou le toluène selon la méthode décrite par Rossi et al., dans Synthesis 1978, 465-7, comme indiqué dans le schéma ci-dessous :
Figure imgf000009_0001
Dans le cas où X repréés:ente un motif ou N-paratoluènesulfonyle,
Figure imgf000009_0002
R1, R2, R3, n, Zb et A étant tels que définis ci-dessus pour les dérivés de formule (Ib), l'énamine (XVIII) peut également être préparée par chauffage de la cetone (V) et de trois équivalents de l'aminé (IIb) précédemment décrite dans un solvant aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène en présence d'une quantité catalytique d'acide paratoluene sulfonique, et en distillant l'eau par entraînement azéotropique.
Les énamines de formule (XVIII) dans lesquelles X est un motif sont des composés nouveaux et représentent un
Figure imgf000009_0003
autre objet de l'invention.
Les dérivés de formule (le) ci-après dans laquelle
- R1, R2, R3 et X sont tels que définis précédemment pour les dérivés de formule (I),
- n ≠ 0,
- Zc rep-pésente un groupe phényle / un motif phtalimide
Figure imgf000009_0004
X ou un g roupe — da ns l eque l A est une f onct i on c e tone ,
Figure imgf000010_0001
un atome d' oxygène, ou un groupe vinyle non substitué ou substitué par un groupe phényle, sont dénommés ci-après composés de formule (le). Ces composés peuvent aisément être obtenus par condensation du dérivé halogène (XIX) avec la pipérazine (XX) dans un solvant cétonîque, tel que la méthyléthyl cetone (2-butanone) ou la diethylcetone, en présence d'un équivalent de carbonate de potassium ou de sodium et d'une quantité catalytique d'iodure de sodium ou de potassium. Ce procédé de synthèse (Procédé C) est décrit dans le schéma ci-dessous :
Figure imgf000010_0002
Les composés de formule (XX) peuvent être préparés par hydrogénolyse des analogues benzylés (XXI) par l'hydrogène en présence de palladium dans un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol comme décrit ci-dessous :
Figure imgf000010_0003
Les composés de formule (XIX) pour lesquels A est une fonction cetone, et ceux pour lesquels Z est un phtalimide, sont disponibles commercialement.
Les dérivés (XIX) dans lesquels A représente un atome d'oxygène et n est égal à 3 sont facilement accessibles par réaction des dihalogenoalcanes sur les phenates correspondants dans un solvant cétonique, tel que l'acétone ou la méthy léthylcétone, selon le schéma ci-après :
Figure imgf000011_0001
Les composés de formule (XX) pour lesquels R1 est tel que défini précédemment et X est un atome d'oxygène, de soufre ou un motif méthylène, peuvent également être obtenus par condensation des composés chlorés (III) avec quatre équivalents de pipérazine anhydre (VII), dans un solvant aromatique tel que le benzène ou le toluène comme décrit ci-dessous :
Figure imgf000011_0002
Les dérivés de formule (Id) ci-dessous sont des composés de formule (I) dans laquelle X est un motif es composes
Figure imgf000011_0003
peuvent être synthétisés par la méthode de N-phénylation décrite par Barton et al., (Tetrahedron letters 1987, 28, 887-90 ; Ibid 1988, 29, 1115-8). Le noyau phenyl est introduit sur le composé XXII à l'aide du triphenylbismuth diacetate en présence de cuivre dans un solvant chloré tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme selon le schéma reactionnel ci-dessous (Procédé C) :
Figure imgf000012_0003
La condensation du composé (XXII) avec la 2-chloro-5- nitropyridine dans un solvant cétonique tel que la méthyléthyl- cétone, en présence de carbonate de potassium ou de sodium et d'une quantité catalytique d'iodure de sodium ou de potassium conduit également aux dérivés de formule (I) dans laquelle X est un motif selon le schéma reactionnel ci-après (Procédé E)
Figure imgf000012_0002
pour préparer les composés de formule (le) ci-dessous
Figure imgf000012_0001
Les dérivés de formule (XXII) ci-dessus sont synthétisés à partir des composés de formule (I), dans laquelle X représente un groupe amino substitué par un radical paratoluènesulfonyle par coupure du radical paratoluènesulfonyle, à l'aide de naphtalène/sodium dans le diméthoxyéthane (DME) comme indiqué ci-dessous :
Figure imgf000013_0001
Les composés de formule (I) dans laquelle
- Z est un groupe dans lequel A est un groupe CHOH,
Figure imgf000013_0002
- n = 3,
- R1, R2, R3 et X sont tels que définis précédemment
sont dénommés ci-après composés de formule (If). Ces composés sont préparés préférentiel lement par réduction de la cetone correspondante par un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium dans un solvant alcoolique tel que le methanol ou l'ethanol, selon le schéma indiqué ci-après (Procédé F) :
Figure imgf000013_0003
Les composés de formule (I) dans laquelle X représente un groupe méthylène peuvent être préparés alternativement par les procédés de synthèse A, B ou C.
Pour préparer les composés de formule (I) dans laquelle X est un groupe amino non substitué ou substitué par un groupe phényle, paratoluènesulfonyle ou nit ropyridîne, on utilisera, suivant le choix des autres substituants, l'une des voies A, B, C,
D, E ou F.
Les sels d'addition d'acides des dérivés de formule (I) selon l'invention peuvent être obtenus par des procédés classiques avec des acides couramment utilisés pour obtenir des sels pharmaceutiquement acceptables, tels que l'acide maléique, l'acide chlorhydrique, l'acide méthane sulfonique ou l'acide fumarique.
Les dérivés selon l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes sur le système nerveux central, notamment des propriétés antîdépressi ves, anxiolytiques, neuroleptiques, ainsi que des activités spasmolytiques et anti-histaminiques.
L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif un dérivé selon l'invention en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable ainsi que les complexes d'inclusion tels que ceux décrits notamment dans Chem. Pharm. Bull., 1975, 23, 6, 1205 ; 1975, 23, 12, 3062 ; 1978, 26, 10, 2952. Avantageusement, on utilisera les complexes d'inclusion des composés de l'invention dans la β-cyc lodext rine.
Les compositions selon l'invention peuvent être des compositions admini strables par voie orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale.
Les formes d'administration appropriées comprennent notamment les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, ainsi que les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculai re et les formes d'administration rectale. L'invention va être maintenant décrite plus en détail par les exemples illustratifs ci-après. Dans les exemples, les dérivés préparés ont été identifiés et caractérisés grâce à l'étude de leurs spectres R.M.N., infrarouge ainsi qu'à leur analyse élémentaire.
Exemple 1
Préparation du di chlorhydrate de N[fluoro-4 phényl-1) oxo-1 butyl- 4] N' [tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-1] pipérazine (Composé 21)
Procédé A
Un mélange composé de 4,68 g (0,028 mole) de chloro-1 tetraline, 7 g (0,028 mole) de (fluoro-4 phényl-1) oxo-1 butyl-4 pipérazine, 5,81 g (0,042 mole) de K2CO3 et de 0,42 g (0,0028 mole) -de Nal dans 50 ml de méthyléthylcétone (butanone-2) est chauffé à reflux pendant 12 h. Après refroidissement. les insolubles sont filtrés et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans 200 ml de toluène. La phase toluénique est lavée avec 50 ml d'eau, 5 fois 5 ml d'acide acétique à 7 %, puis 50 ml d'eau. Après séchage de la phase organique sur MgSO4 et évaporation du solvant on obtient une huile qui est purifiée par chromatographie sur silice (solvant CH2Cl2/EtOH : 95/5). On obtient 7,2 g de produit pur de point de fusion 205 C.
Rendement : 68 %
Spectre de R.M.N. H (60 MHz, solvant CDCl3, référence TMS) : 1,3 à 1,9 ppm (m, 18H) ; 3,0 ppm (t, J=7Hz, 2H) ; 3,6 à 4,0 ppm (m, 1H) ; 6,5 à 8,2 ppm (m, 8H).
Formation du dichlorhydrate :
Le composé obtenu est dissous dans 30 ml d'éthanol absolu. Dans cette solution, on fait buller de l'acide chlorhydrique gazeux. Après refroidissement on essore, puis sèche à l'étuve sous vide les cristaux obtenus. Point de fusion 195ºC. E x emp l e 2
Préparation du di chlorhydrate de N(benzyl) N'(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-1) pipérazine (Composé 12) Procédé B
Etape 1 : Formation de l'énamine
A un mélange de 9 g (0,0062 mole) de cx-tétralone et de 66 g (0,037 mole) de benzylpipérazine en solution dans 750 ml de benzène, préalablement refroidi à 5ºC, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère d'azote, une solution de 7,2 g (0,0038 mole) de TiCl4 dans 25 ml de benzène. Après addition, le mélange reactionnel est agité à 20ºC pendant 15 h. Le précipité formé est filtré sur un lit de Célite. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. L'huile rouge obtenue est jetée dans 100 ml d'eau et le mélange obtenu est agité jusqu'à précipitation d'un solide jaune.
Le solide est essoré, puis recristallisé dans l'ethanol absolu. On obtient ainsi 17,2 g d'énamine pure de point de fusion :
Rendement : 91 %
Spectre de R.M.N. 1H (60 MHz, solvant CDCl3, référence TMS) : 1,7 à 3,0 ppm (m, 12H) ; 3,4 ppm (s, 2H) ; 5,0 ppm (t, J=4Hz, 1H) ; 6,7 à
7,3 ppm (m, 9H).
Etape 2 : Réduction de l'énamine
A une solution de 8 g (0,00263 mole) de l'énamine précédemment décrite, dans 100 ml de tétrahydrof uranne, refroidie à 0ºC, on additionne lentement 22,8 ml (0,0028 mole) d'acide formique à 98 %. On rajoute ensuite, par petites quantités, 4 g (0,0106 mole) de borohydrure de sodium, en maintenant la température à 0ºC. On observe un fort dégagement gazeux (B2H6). Après addition, le mélange reactionnel est agité pendant 5 h à température ambiante. La solution est ensuite neutralisée par de la soude diluée, puis extraite par le chloroforme. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis concentrée à sec sous pression réduite. L'huile obtenue est triturée dans de l'éther de pétrole, jusqu'à précipitation d'un solide blanc qui est essoré, puis séché à l'étuve. On obtient ainsi 5,5 g de produit pur. Rendement : 68 %
Spectre de R.M.N. l'H (60 MHz, solvant CDCl , référence TMS) : 1,3 à 2,9 ppm (m, 14H) ; 3,4 ppm (s, 2H) ; 3,3 à 3,9 ppm (m, 1H) ; 6,7 à 7,7 ppm (m, 9H) .
Formation du dichlorhydrate :
On opère comme décrit précédemment dans l'exemple 1
Point de fusion : 210°C Exemple 3
Préparation du tri chlorhydrate de N[benzy l] N'[phényl-1 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléinyl-4] pipérazine (Composé 3)
Procédé B
Etape 1 : Formation de l'énamine
On porte à reflux un mélange de 10 g (0,0448 mole) de N-phényl tétrahydro-1,2,3,4 quinolinone-4, 24 g (0,1345 mole) de N-benzylpipérazine et de 6 g (0,0315 mole) d'acide p-toluène-sulfonique, en solution dans 180 ml de toluène. L'eau formée est enlevée par entraînement azéotropique (Dean-Stark). Lorsque la quantité d'eau théorique est obtenue (16 h), le mélange reactionnel est refroidi et le toluène est évaporé sous pression réduite. Le solide est dissous dans 50 ml de methanol à 30ºC. La solution est refroidie au bain de glace et l'énamine pure cristallise. Le solide est essoré, lavé par 20 ml de methanol, puis séché sous vide à 20°C.
Rendement : 85 %
Spectre de R.M.N. H (60 MHz, solvant CDCl3 référence TMS) : 2,3 à 2,9 ppm (m, 8H) ; 3,4 ppm (s, 2H) ; 4,0 ppm (d, 2H) ; 4,9 ppm (t, 1H) ; 6,3 à 7,3 ppm (m, 14H).
Etape 2 : Réduction de l'énamine
La réduction de l'énamine est effectuée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2 (étape 2). L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur silice (solvant d'élution CH2Cl2 100 %). Rendement : 66 %
Spect re de R .M . N . 1H (60 MHz , so l vant CDCl3, référence TMS)
1 ,9 ppm ( q , 2H ) ; 2,2 à 2,6 ppm (m , 8H) ; 3,3 ppm ( s , 2H ) ; 3 ,3 à
3, 7 ppm (m, 3H ) ; 6,3 à 7,3 ppm (m, 14H ) .
Formation du trichlorhydrate :
On opère comme décrit précédemment dans l'exemple 1 pour la formation du di chlorhydrate. Point de fusion du trichlorhydrate : 196°C.
Exemple 4
Préparation du dimaléate de N[fluoro-4 phényl-1) oxo-1 butyl-4]
N'[méthoxy-6 tétrahydro-1 ,2,3,4 naphtyl-1] pipérazine (Composé 23) Procédé C
Préparation de la N[(fluoro-4 phényl-1) oxo-1 butyl-4] pipérazine (Dérivé II : R2=4-F, R3=H, A=C=0, n=3)
Un mélange composé de 30 g (0,015 mole) de ω-chloro 4-fluoro buty rophénone, 51,7 g (0,06 mole) de pipérazine anhydre et 200 ml de toluène est chauffé 24 h à reflux. Après refroidissement, la solution est filtée, lavée avec 50 ml d'eau, puis extraite par 7 fois 25 ml d'acide acétique à 7 %. Les phases acétiques sont réunies, puis neutralisées par du carbonate de sodium en présence de 100 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est isolée, puis séchée sur MgSO,. Après évaporation du solvant on recueille
28,4 g d'hui le pure.
Rendement : 76 %
Spectre de R.M.N. 1H (60 MHz, solvant CDCl3, référence TMS) :
2,0 ppm (q, 2H) ; 2,2 à 3,0 ppm (m, 10H) ; 2,9 ppm (t, 2H) ; 6,7 à 8,0 ppm (m, 4H).
Condensation sur le chloro-1-méthoxy-6-tétrahydro-1,2,3,4-naphtalène
On opère comme décrit précédemment dans l'exemple 1.
Rendement : 47 % Spectre de R.M.N. H (60 MHz, solvant CDCl3, référence TMS) : 1,4 à
3,5 ppm (m, 19H) 2,9 ppm (t, 2H) ; 3,7 ppm (s, 3H) 6,4 8,1 ppm (m, 7H). Formation du dimaléate :
Le composé obtenu est dissous dans de l'éthanol anhydre. On additionne à 5 C une solution de deux équivalents d'acide maléique préalablement solubilisés dans un minimum d'éthanol, puis on porte le mélange à reflux pendant 30 min. Les cristaux sont obtenus après refroidissement du mélange dans un bain de glace, essorage et séchage sous vide. Point de fusion du dimaléate : 134°C.
Exemple 5
Préparation du trichlorhydrate de N[benzyl] N'[phényl-1 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléinyl-4] pipérazine (Composé 3)
Procédé D
Préparati on de la N[benzy l] N ' [tét rahydro-1 ,2,3,4 qui no léi ny l-4]pi pérazi ne (Déri vé XXII : R 1=H, n=1 , R.2, R3=H)
On place 4,44 g (0,0192 mole) de sodium dans 250 ml de
DME. Le mélange est placé sous atmosphère d'azote. On ajoute goutte à goutte 24,7 g (0,0192 mole) de naphtalène dissous dans 250 ml de
DME. On laisse 1 h sous agitation à température ambiante. On addi- tionne ensuite goutte à goutte 11,13 g (0,0024 mole) de sulfonamide I (R 1=H, X=N-pTs, n=1, Z=Ph) dissous dans 100 ml de DME. La température monte jusqu'à 30 C. On maintient l'agitation pendant 4 h. On ajoute" alors de l'eau jusqu'à dissolution totale du solide formé. On évapore à sec et on reprend le résidu dans 200 ml de chlorure de méthylène. La solution est lavée à l'eau et la phase organique est séchée sur MgSO4. Après evaporation du solvant, on recueille une huile qui est purifiée par chromatographie sur silice (solvant d'élution : CH2Cl2 100 %). On obtient ainsi 6,81 g d'aminé.
Rendement : 93 % Spectre de R.M.N. H (60 MHz, solvant CDCl3, référence TMS) : 1,6 à 2,2 ppm (m, 2H) ; 2,2 à 2,8 ppm (m, 8H) ; 3,1 à 3,4 ppm (m, 2H) ; 3,5 ppm (s, 2H) ; 3,4 à 3,8 ppm (m, 3H) ; 6,2 à 7,3 ppm (m, 9H). Réaction de N-phény lation en présence de triphenylbismuth diacetate
Un mélange composé de 3,65 g (0,012 mole) de NCbenzyl] N'[tétrahydro-1,2,3,4 quinoléinyl-4] pipérazine, 7,3 g
(0,0132 mole) de triphenylbismuth diacetate, 0,07 g (0,0012 mole) de cuivre en poudre et 100 ml de chlorure de méthylène est agité
24 h à température ambiante. Après filtration des insolubles et lavage à l'eau, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis évaporée à sec. L'huile obtenue est purifiée par chromatographîe sur silice (solvant d'élution CH2Cl2/MeOH 98/2). On obtient ainsi 2,41 g de produit pur.
Rendement : 52 %
Spectre de R.M.N. 1H (60 MHz, solvant CDCl3, référence TMS) :
1,9 ppm (q, 2H) ; 2,2 à 2,6 ppm (m, 8H) ; 3,3 ppm (s, 2H) ; 3,3 à
3,7 ppm (m, 3H) ; 6,3 à 7,3 ppm (m, 14H).
Formation du trichlorhydrate :
On opère comme décrit plus haut à l'exemple 1 pour la formation du di chlorhydrate. Point de fusion du tri chlorhydrate : 195-198°C.
Exemple 6
Préparation du N[benzyl] N'[nitro-5 pyridyl-2) tétrahydro-1,2,3,4 quinoléinyl-4] pipérazine (Composé 7)
Procédé E
A une solution de 4,05 g de dérivé XXII (R1=H, n=1, R2 et
R3=H) précédemment décrit à l'exemple 5, dans 100 ml de méthyl-éthylcétone, on ajoute 1,62 g de chloro-2 nitro-5 pyridine, 2,7 g de Na_C0, et 0,15 g de Nal. Le mélange reactionnel est chauffé à reflux pendant 18 h, puis on filtre et on évapore le solvant sous vide réduit. On reprend l'huile résiduelle par 100 ml de toluène et on lave à l'eau. On extrait à l'aide d'acide acétique à 10 %, puis on réunit les fractions et on alcalinise en présence de 100 ml de CH2Cl2. La phase organique est isolée, séchée, puis on évapore le solvant. On obtient un solide de point de fusion 126ºC qui est recristallisé dans l'ethanol.
Rendement : 18 %
Spectre de R.M.N. 1H (60 MHz, solvant CDCl3, référence TMS) ; 2,3 a
2,8 ppm (m, 6H) ; 3,5 ppm (s, 2H) ; 3,4 à 4,0 ppm (m, 7H) ; 6,5 ppm
(d, 1H) ; 6,8 à 7,5 ppm (m, 9H) ; 8,1 ppm (dd, 1H) ; 8,9 ppm (d, 1H).
Formation du dimaléate
On opère comme décrit plus haut dans l'exemple 4. Point de fusion 120°C,
Exemple 7
Préparation du dimaléate de N[(fluoro-4 phényl-1) hydroxy-1 butyl- 4] N'[tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-1] pipérazine (Composé 28) Procédé F
On place 2,9 g (0,00765 mole) de NCfluoro-4 phényl-1) oxo-1 butyl-4] N' Ctétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-1] pipérazine (composé 21) dans 100 ml de methanol. Le mélange est refroidi à 0ºC, puis le borohydrure de sodium est ajouté par parties. En fin d'addition on agite 2 h à 0ºC. On évapore le methanol sous pression réduite, hydrolyse, puis extrait au chlorure de méthylène. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée à sec. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur silice (solvant d'elution CH2Cl2 100 %). On obtient ainsi 1,82 g d'alcool pur.
Rendement : 63 %
Spectre de R.M.N. H (60 MHz, solvant CDCl3, référence TMS) : 1,4 à 3,0 ppm (m, 21H) ; 3,8 ppm (m, 14H) ; 4,6 ppm (m, 1H) ; 6,8 à 7,8 ppm (m, 8H). Formation du dimaléate
On opère comme décrit plus haut à l'exemple 4. Point de fusion 160°C, Exemple 8
Préparation de la NCphényl-1 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléinyl-4] pipérazine (Dérivé XX : R1=H, X=N-Ph)
A une solution de 17,5 g (0,0046 mole) du di chlorhydrate de N(benzyl) N'(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-1) pipérazine (Composé 12) dans 300 ml d'éthanol absolu, on rajoute 1,75 g de Pd/C à 10 %. Le mélange est agité vigoureusement sous atmosphère d'hydrogène pendant 1 h à température ambiante, puis 5 min à 40ºC. La solution est ensuite filtrée, puis évaporée à sec sous vide réduit pour donner 16,6 g de solide qui est ensuite placé dans 200 ml de chlorure de méthylène. La solution est alcalinisee par de la soude 2 N. La phase organique est isolée, puis séchée sur MgSO4.
Après evaporation du solvant, on obtient 7,1 g d'aminé pure.
Rendement : 71 %
Spectre de R.M.N. H (60 MHz, solvant CDCl3, référence TMS) : 1,9 ppm (q, 2H) ; 2,0 à 2,3 ppm (m, 10H) ; 3,2 ppm (s, 2H) ;
3,4 ppm (m, 1H) ; 6,2 à 7,2 ppm (m, 14H).
Les composés préparés selon les exemples 1 à 7, ainsi que d'autres composés préparés selon les voies de synthèse A, B, C, D,
E ou F, sont rassemblés dans le tableau 1 ci-après avec leurs analyses élémentaires et les voies de synthèse utilisables pour leur préparation.
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Essais pharmacologiques
A. Dans une première série d'essais, l'activité pharmacologique des produits de l'invention a été testée dans les 17 modèles expérimentaux décrits ci-dessous :
1 - Etude de la motilité spontanée (actimétrie)
L'activité motrice des animaux a été déterminée à l'aide de l'actimètre photo-électrique de BOISSIER et SIMON.
Les souris sont placées par cinq dans une boîte fermée par un couvercle, et traversée par deux rayons lumineux perpendiculaires que les souris coupent en se déplaçant.
Ces déplacements sont comptabilisés par un compteur relevé après 30 min et 1 h.
Une dose efficace 50 (DE.-n) peut être calculée en fonction des résultats obtenus.
2 - Action sur l'hypermotilité par la dexamphétamine
Le produit à essayer est injecté par voie intrapéritonéale 10 min avant l'administration de 6 mg/kg de dexamphétamine. L'activité motrice des souris est déterminée à l'aide de l'activité photoélectrique.
3 - Comportement d'exploration (planche à trous)
Trente minutes après l'administration intrapéritonéale des dérivés de l'invention, chaque souris est placée sur une planche à trous automatisée pendant 5 min. On note, minute par minute, le nombre de trous explorés.
Une dose efficace 50 (DE50) peut être calculée en fonction des résultats obtenus.
4 - Coordination motrice (test de traction)
Ce test apprécie la présence ou l'absence de redressements d'une souris présentée par ses pattes antérieures à un fil métallique horizontal.
On note le nombre de souris qui ne peuvent accrocher au fil une de leurs pattes postérieures avant 5 s. Une dose efficace 50 (DE50) peut être calculée en fonction des résultats obtenus.
5 - Température rectale
La température rectale des souris est mesurée à l'aide d'un thermomètre électrique.
On effectue une première lecture immédiate avant l'injection du produit.
La température est notée 30 min, 1, 2, 3 et 4 h après l'injection.
6 - Toxicité de groupe à la dexamphétamine
L'administration du produit à essayer est effectuée par voie intrapéritonéale 30 min avant l'injection de la dexamphétamine. La mortalité est décelée 24 h après l'injection.
7 - Toxicité de groupe à la yohimbine
Le produit à essayer est administré 30 min avant l'injection de yohimbine (25 mg/kg IP).
On compte le nombre de morts 24 h après l'injection de yohimbine.
8 et 9 - Tests à l'apomorphine
Le produit à essayer est administré par voie intrapéritonéale 30 min avant l'injection de l'apomorphine. L'apomorphine est injectée par voie sous-cutanée à raison de 1,6 ou 16 mg/kg.
Les souris sont alors isolées dans des cages de petites dimensions. On note les redressements, les stéréotypies et la température rectale des animaux.
Les neuroleptiques antagonisent généralement les syndromes induits par l ' apomorphine à dose faible (1,6 mg/kg). Certains antidépresseurs quant à eux agissent sur les symptômes induits par une dose forte d' apomorphine (16 mg/kg). 10 - Test à la réserpine
Le produit à essayer est administré par voie intra- péritonéale. Les souris sont placées en cages individuelles.
Trente minutes après l'injection du produit à essayer, on injecte par voie intrapéritonéale 2,5 mg/kg de réserpine.
On note toutes les 30 min l'occlusion des paupières et on prend la température rectale 2 h, 3 h et 4 h après l'injection de la réserpine. 11 - Test de la suspension par la queue (Tail Suspension Test ou T. S. T.)
Un rongeur soumis à une situation désagréable et manifestement sans issue (accroché par la queue) a tendance à diminuer très rapidement son activité motrice d'évasion.
12 - Test de la nage forcée
Le produit à essayer est administré par voie intrapéritonéale, 60 minutes avant le début de l'essai. Les souris sont alors placées dans un bêcher à moitié rempli d'eau du robinet pendant 6 min.
On calcule le temps de mouvement des animaux dans l'eau. Les résultats sont exprimés en "Dose minimale active" (p<0,01).
13 - Recherche de la catalepsie
La recherche de l'action cataleptigène du produit à essayer est effectuée par le test du croisement des pattes homolatérales, après injection intrapéritonéale.
14 - Recherche d'une action anti cataleptique avec la prochlor- pérazine (PCPZ)
La prochlorpérazine, neuroleptique, induit à la dose de 25 mg/kg une catalepsie. Les neuroleptiques typiques potentialisent cette catalepsie, certains antidépresseurs l'antagonisent.
On injecte le produit à essayer et on place chaque rat dans des cages individuelles. Trente minutes après on injecte 25 mg/kg de PCPZ. Toutes les 30 min, chaque rat est placé sur une feuille de papier-filtre et est soumis au croisement des pattes antérieures avec les pattes postérieures homolatérales.
L'appareil comprend deux unités d'accrochage, une unité centrale et un micro-ordinateur qui intègre les commandes de l'opérateur et les calculs statiques.
Le produit est administré par voie intrapéritonéale, 30 min avant l'accrochage de la souris. La mesure des divers paramètres (temps d'immobilité, énergie totale, puissance des mouve- ments) s'effectue automatiquement pendant 6 min. Les résultats sont exprimés en "Dose minimale active" (p<0,01).
15 - Test des quatre plaques
Le produit est injecté par voie intrapéritonéale, 30 min avant le début de l'expérience. On note le nombre de chocs électriques que reçoit la souris à l'occasion du passage d'une plaque à l'autre pendant 1 min.
16 - Interaction avec l 'oxotrémori ne
L 'oxotrémori ne étant un agoniste des récepteurs choli- nergiques, on peut penser que les substances qui antagonisent les tremblements, l'hypothermie et les signes périphériques (salivation, pi lo-érection) induits par ce produit sont des anticholinergiques.
Le produit à essayer est administré 30 min avant l'injection intrapéritonéale de l 'oxotrémorine.
Les dérivés de l'invention n'ayant démontré aucune action sur les tremblements et les signes périphériques, seuls seront reportés dans le tableau les effets sur l'hypothermie.
17 - Test à la bicuculline
Le produit à essayer est administré 30 min avant l'injection de la bicuculline. On note la latence des convulsions, de la létalité et le pourcentage d'animaux morts. 18 et 19 - Etude de l'antagonisme vis-à-vis des contractions induites par l'histamine et le chlorure de baryum
Le chlorure de baryum et l'histamine sont des stimulants de la fibre musculaire lisse et, provoquent sur duodénum de rat un spasme musculaire. On recherche un antagonisme de ce spasme par le produit à essayer. Les résultats sont exprimés en IC50 (μM).
Remarques :
Les résultats sont rapportés dans le tableau 2 ci-après, dans lequel figurent les indications suivantes :
Les "doses efficaces 50" (DE50 en mg/kg) et les "constantes d'inhibition 50" (IC50 en μM) sont mentionnées.
Une flèche indique que le dérivé testé présente une
Figure imgf000031_0001
activité stimulante ou qu'il potentialise l'effet d'une autre substance (exemple : potentialisation de la toxicité de la yohimbine, aggravation d'une hypothermie induite...).
Une flèche
Figure imgf000031_0002
indique que le dérivé testé présente une activité inhibitrice ou qu'il antagonise l'effet d'une autre substance (exemple : antagonisme de l ' hypermoti lité induite par la dexamphétamine, antagonisme des hypothermies, d'un ptôsis induits...).
Deux flèches ou indiquent que le produit
Figure imgf000031_0003
Figure imgf000031_0004
à essayer présente une activité biphasique sur le test.
Lorsqu'une Dose Efficace 50 ne peut être calculée on exprime les résultats de la manière suivante :
+ Dose active (p<0,01) supérieure ou égale à 1/5 DL50
++ Dose active (p<0,01) supérieure ou égale à 1/10 DL50
+++ Dose active (p<0,01) supérieure ou égale à 1/20 DL50 npd Activité significative non proportionnelle à la dose
0 Aucune activité
- Non testé
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
B. Test de conditionnement (Test de Vogel) (Tableau 3)
Le produit à tester est injecté par voie intrapéritonéale 30 min avant le début de l'expérience.
Les rats mâles (Wistar-cerj) sont privés d'eau, puis placés dans des cages individuelles où ils ont libre accès à un biberon d'eau dont la tétine est électrifiée.
On comptabilise le nombre de chocs reçus pendant 3 min.
Les anxiolytiques atténuent cet effet de punition et augmentent le nombre de chocs reçus.
Les résultats sont exprimés en pourcentage d'activité en fonction de la dose étudiée, (ns = non significatif, ** = p<0,01).
Cet essai a été effectué sur le composé 21 de l'exemple 1 en comparaison avec la BUSPIRONE (composé de référence).
Figure imgf000036_0001
C. Etude de réceptorologie (Tableau 4)
Des corrélations entre l'activité anxiolytique de nouveaux dérivés telle la BUSPIRONE ou l'IPSAPIRONE et, leur affinité pour les récepteurs sérotonergiques 5-HT1A ayant été démontrées, les inventeurs ont reporté les résultats trouvés pour le composé 21 et le composé 8. Les valeurs trouvées sur les autres récepteurs sont données à titre indicatif.
L'étude des courbes de déplacement des radioligands spécifiques des sites ou récepteurs étudiés permet de déterminer l'I C50 du produit à tester, qui est la concentration inhibant 50 % de la liaison spécifique totale du radioligand, et le coefficient de CHENG PRUSOFF lorsque le produit présente une affinité à une concentration inférieure ou égale à 10 M. Les valeurs des IC50 et des Ki sont exprimées en nM (10-9 M)
Figure imgf000037_0001

Claims

REVENDICATIONS
1. Dérivés de la 1,4-diaIkyIpipérazine de formule (I)
Figure imgf000038_0001
dans laquelle :
- X représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupe méthylène, ou un groupe amino non substitué ou substitué par un groupe phényle, paratoluènesulfonyle ou nitropyridine,
- n est un nombre entier de 0 à 3,
- Z représente un groupe méthyle, un groupe phénvle un
Figure imgf000038_0002
un groupe phtalimide ou un groupe dans lequel A est
Figure imgf000038_0003
un atome d'oxygène, une fonction cetone, un groupe CHOH, ou un groupe vinyle non substitué ou substitué par un groupe phényle,
- R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un alkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C6 ou un groupe trif luoromethyle ou encore R2 et R3, ensemble représentent un groupe alkylènedioxy dans lequel le groupe alkyle est en C1-C6, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
2. Dérivés selon la revendication 1, de formule générale (la) :
Figure imgf000038_0004
dans laquelle
- Xa est un atome d'oxygène ou de soufre, un groupe méthylène ou un groupe amino non substitué ou substitué par un groupe paratoluènesulfonyle,
- R1, n et Z sont tels que définis dans la revendication 1, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
3. Dérivés selon la revendication 1, de formule (Ib) :
Figure imgf000039_0001
dans laquelle
- Zb représente un groupe méthyle, un groupe phény -.
Figure imgf000039_0002
un groupe phtalimide ou un groupe dans lequel A est
Figure imgf000039_0003
un atome d'oxygène, un groupe CHOH ou un groupe vinyle non substitué ou substitué par un groupe phényle,
- R1, R2, R3, n et X sont tels que définis dans la revendication 1, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
4. Dérivés selon la revendication 1, de formule (le) :
Figure imgf000039_0004
dans laquelle
- X, n, R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1,
- Zc représente un groupe phényle , un motif phtalimide
Figure imgf000040_0001
ou un groupe αans lequel A est une fonction cetone,
Figure imgf000040_0002
ou un groupe vinyle non substitué ou substitué par un groupe phényle,
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
5. Dérivés selon la revendication 1, de formule (Id) :
Figure imgf000040_0003
dans laquelle R1, n et Z sont tels que définis dans la revendication 1, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
6. Dérivés selon la revendication 1, de formule (le) :
Figure imgf000040_0004
dans laquelle R1, n et Z sont tels que définis dans la revendication 1, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
7. Dérivés selon la revendication 1, de formule (If) :
Figure imgf000041_0001
dans laquelle X, R1, R2, R3 et n sont tels que définis dans la revendication 1, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
8. Dérivés selon la revendication 1, de formule (I), dans laquelle au moins l'une des conditions suivantes est remplie :
- X est un groupe méthylène ;
- X est un groupe amino non substitué ou substitué par un groupe phényle, paratoluènesulfonyle ou nit ropyridine ;
- Z est un groupe dans lequel A est un atome d'oxy
Figure imgf000041_0002
gène ou une fonction cetone ;
- n = 2 ou 3.
9. Dérivés selon la revendication 1, de formule (I), dans laquelle
X est un groupe méthylène, R1 représente l'hydrogène, Z est un groupe dans lequel A est une fonction cetone, R2
Figure imgf000041_0003
représente un atome de fluor en position 4 et R3 représente l'hydrogène.
10. Procédé pour la préparation des composés de formule (la)
dans laquelle
Figure imgf000042_0001
- Xa est un atome d'oxygène ou de soufre, un groupe méthylène ou un groupe amino non substitué ou substitué par un groupe paratoluènesulfonyle,
- n est un nombre entier de 0 à 3,
- Z représente un groupe méthyle, un groupe phtalimide ou un groupe dans lequel A est un atome d'oxygène, une fonction
Figure imgf000042_0003
cetone, un groupe CHOH, ou un groupe vinyle non substitué ou substitué par un groupe phényle,
- R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un alkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C6 ou un groupe trif luoromethyle, ou encore R2 et R3 ensemble représentent un groupe alkylènedioxy dans lequel le groupe alkyle est en C1-C6,
caractérisé en ce qu'on condense une pipérazine substituée de formule (II) :
Figure imgf000042_0002
sur un dérivé chloré (III)
Figure imgf000043_0003
dans lesquels Xa, Z, n et R1 sont tels que définis plus haut, en présence de carbonate de potassium et d'une quantité catalytique d'iodure de potassium ou de sodium, dans un solvant cétonique.
11. Procédé de préparation des composés de formule (Ib) :
Figure imgf000043_0001
dans laquelle
- Zb représente un groupe méthyle, un groupe phtalimide ou un groupe dans lequel A est un atome d'oxygène, un
Figure imgf000043_0002
groupe CHOH ou un groupe vinyle non substitué ou substitué par un groupe phényle,
- X représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupe méthylène, ou un groupe amino non substitué ou substitué par un groupe phényle, paratoluènesulfonyle ou nit ropyridine,
- n est un nombre entier de 0 à 3,
- R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un alkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C6 ou un groupe trif luoromethyle, ou encore R? et R, ensemble représentent un groupe alkylènedioxy dans lequel l'alkyle est en C1-C6, caractérisé en ce qu'on condense une pipérazine substituée de formule (Ilb) :
Figure imgf000044_0002
sur une cetone de formule (V)
Figure imgf000044_0003
dans lesquelles n, R1 et Zb sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant aromatique en présence de TiCl4, pour obtenir une énamine de formule (XVIII) :
Figure imgf000044_0001
qui est ensuite soumise à une réduction par le borohydrure de sodium en présence d'acide formique.
12. Procédé de préparation des composés de formule (le) :
Figure imgf000044_0004
dans laquelle
- X représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupe méthylène, ou un groupe non substitué ou substitué par un groupe phényle, paratoluènesulfonyle ou nit ropyridine,
n ≠ 0,
Zc représente un groupe phényle un motif phtalimide
Figure imgf000045_0001
ou un groupe dans lequel A est une fonction cetone
Figure imgf000045_0002
ou un groupe vinyle non substitué ou substitué par un groupe phényle,
- R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un alkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C6 ou un groupe trif luoromethyle, ou encore R2 et R3 ensemble représentent un groupe alkylènedioxy dans lequel le groupe alkyle est en caractérisé en ce qu'on condense un dérivé halogène de formule (XIX) :
Zc - (CH2)n - Hal (XIX) avec une pipérazine de formule (XX)
Figure imgf000045_0003
dans lesquels A, X, n, R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus,
en présence de carbonate de potassium ou de sodium et d'une quantité catalytique d'iodure de sodium ou de potassium, dans un solvant cétonique.
13. Procédé de préparation des composés de formule (Id)
Figure imgf000046_0001
dans laquelle :
- n est un nombre entier de 0 à 3,
- Z représente un groupe méthyle, un groupe phtalimide ou un groupe dans lequel A est un atome d'oxygène, une fonction
Figure imgf000046_0002
cetone, un groupe CHOH, ou un groupe vinyle non substitué ou substitué par un groupe phényle,
- R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un alkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C6 ou un groupe tri f luoromethyle, ou encore R? et R-, ensemble représentent un groupe alkylènedioxy dans lequel le groupe alkyle est en C1-C6,
caractérisé en ce qu'on soumet un composé de formule (XXII) :
Figure imgf000046_0003
dans laquelle R1 et Z sont tels que définis ci-dessus, à une N- phénylation à l'aide du triphenylbismuth diacetate en présence de cuivre dans un solvant chloré.
14. Procédé de préparation des composés de formule (le) :
Figure imgf000047_0002
dans laquelle
- n est un nombre entier de 0 à 3,
- Z représente un groupe méthyle, un groupe phtalimide ou un groupe dans lequel A est un atome d'oxygène, une fonction
Figure imgf000047_0001
cetone, un groupe CHOH, ou un groupe vinyle non substitué ou substitué par un groupe phényle,
- R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un alkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C6 ou un groupe trif luoromethyle, ou encore R2 et R3 ensemble représentent un groupe alkylènedioxy dans lequel le groupe alkyle est en
C1-C6,
caractérisé en ce qu'on condense un composé de formule (XXII) :
Figure imgf000047_0003
avec la 2-chloro-5-nit ropyridine dans un solvant cétonique en présence de carbonate de potassium ou de sodium et d'une quantité catalytique d'iodure de sodium ou de potassium.
15. Procédé de préparation des composés de formule (If) :
Figure imgf000048_0001
dans laquelle
- X représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupe méthylène, ou un groupe amino non substitué ou substitué par un groupe phényle, paratoluènesulfonyle ou nit ropyridine,
- n est un nombre entier de 0 à 3,
- R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un alkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C6 ou un groupe trifluoromethyle, ou encore R2 et R3 ensemble représentent un groupe a Iky lènedioxy dans lequel le groupe alkyle est en C1-C6,
caractérisé en ce qu'on réduit la cetone correspondante de formule
Figure imgf000049_0001
dans laquelle X, n, R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, par un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium dans un solvant alcoolique.
16. Intermédiaires de synthèse de formule (XVIII)
Figure imgf000049_0002
dans laquelle
- X représente un groupe
Figure imgf000049_0003
n est un nombre entier de 0 à 3, - R1 est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe trifluoromethyle,
- Zb représente un groupe méthyle, un groupe phtalimide ou un groupe dans lequel A est un atome d'oxygène, un
Figure imgf000050_0001
groupe CHOH ou un groupe vinyle non substitué ou substitué par un groupe phényle,
17. Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif un dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable ou sous forme de complexe d'inclusion.
PCT/FR1993/000158 1992-02-18 1993-02-17 Derives de la 1,4-dialkylpiperazine, procedes d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant WO1993016057A1 (fr)

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