+

WO1993016048A1 - Substituted acetamide compound - Google Patents

Substituted acetamide compound Download PDF

Info

Publication number
WO1993016048A1
WO1993016048A1 PCT/JP1993/000142 JP9300142W WO9316048A1 WO 1993016048 A1 WO1993016048 A1 WO 1993016048A1 JP 9300142 W JP9300142 W JP 9300142W WO 9316048 A1 WO9316048 A1 WO 9316048A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
methyl
mixture
hydroxy
ethyl
Prior art date
Application number
PCT/JP1993/000142
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Youichi Shiokawa
Kiyoshi Taniguchi
Kazuhiko Take
Kazunori Tsubaki
Hiroaki Mizuno
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of WO1993016048A1 publication Critical patent/WO1993016048A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel substituted acetate amide compound and a pharmaceutically acceptable salt thereof, which has anticholinergic activity, in particular, nervous frequency, neurogenic bladder, nocturnal enuresis, unstable bladder, bladder spasm , Treatment for urinary frequency in diseases such as chronic cystitis and chronic prostatitis, urination disorder such as urinary incontinence; gastric ulcer, duodenal ulcer, hyperacidity, esophageal spasm, gastritis, enteritis, irritable bowel disease, intestine Colic, gallbladder, inflammation, cholangitis, pyloric spasm, pain associated with knee inflammation, ⁇ inflammation, biliary dyskinesia, sequelae after gallbladder resection, urolithiasis, cystitis, dysmenorrhea, hyperhidrosis, urinary tract Novel substituted acetate amide compounds and pharmaceutically acceptable compounds that are useful for treating convulsions such as convulsions and
  • An object of the present invention is to provide a novel substituted amide compound and a pharmaceutically acceptable salt thereof, which are useful for treating the above-mentioned diseases.
  • Another object of the present invention is to provide a formulation useful as a therapeutic agent for the above-mentioned diseases, which contains the substituted acetate amide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the substituted acetate amide compound which is the object compound of the present invention is novel and is represented by the following formula (I).
  • R 1 and R 2 represent an aryl group which may have a suitable substituent
  • R 3 is hydrogen, hydroxyl or a lower alkyl group
  • R 4 is the formula (i):
  • R 5 represents hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl or imino protecting group
  • R 6 represents a lower alkyl group
  • R 7 represents hydrogen, a lower alkyl group or an imino protecting group
  • a 1 and A 2 are lower alkylene groups
  • n and n each represent 0 or 1, respectively.
  • R 1 and R 2 are phenyl groups, R 3 is a hydroxyl group, A 2 is a methylene group, m is 0, and n force s 1, R 5 is ethyl Not a group,
  • the target compound (I) may have an asymmetric carbon atom, and stereoisomers in such a case are also included in the technical scope of the present invention.
  • a compound produced according to a method described in the below-mentioned Production Examples may be used as a starting material, and a compound produced according to a method described in the following Examples also may be used.
  • Suitable salts of the target compound (I) are conventional non-toxic salts, for example, formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartaric acid
  • Organic salts such as salts, methanesulfonate, benzenesulfonate, and toluenesulfonate, for example, inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, and phosphate
  • Acid addition salts such as acid salts, or salts with amino acids such as arginine, aspartic acid and glutamic acid, or alkali metal salts such as sodium salts and calcium salts and calcium salts
  • Metal salts such as alkaline earth metal salts such as magnesium salts, ammonium salts, such as trimethylamine salts, triethylamino salts, pyridine salts, picolin salts, dicyclohexylamine salts, Organic base salts such as N—
  • “Lower”, unless otherwise indicated, means 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • Suitable examples of the "aryl group” in the “aryl group optionally having substituent (s)" include a phenyl group, a naphthyl group, a pentalenyl group, an anthracenyl group, and the like. Of these, a phenyl group is particularly preferred.
  • suitable substituents that can be substituted by the above “aryl group” include, for example, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), lower alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, Isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc.), lower alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, "b-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.)
  • halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • lower alkyl group eg, methyl, ethyl, propyl, Isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • lower alkoxy groups eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy
  • aryl group optionally having a substituent is a group having one suitable substituent selected from the group consisting of a halogen, a lower alkyl group and a lower alkoxy group. More preferred examples include a phenyl group having a halogen, a phenyl group having a -C 4) alkyl group, and a phenyl group having a (C, 1C 4) alkoxy group. Examples thereof include a phenyl group having chlorine, a phenyl group having fluorine, a phenyl group having methyl, and a phenyl group having methoxy.
  • lower alkyl include straight and branched ones such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl, hexyl. etc. can be mentioned, et al are group, is a preferred example among them, (C, - c 4) alkyl group, and is a further preferred embodiment, a methyl group, Echiru group, blanking opening propyl group, Isopropyl, butyl and t-butyl groups.
  • Suitable examples of "imino protecting groups” include conventional protecting groups, i.e., substituted or unsubstituted trityl, benzhydryl, benzyl, 4-methoxybenzyl, etc.
  • An alkenyl (lower) alkyl group, a dinitropropyl group for example, a lower alkoxycarbonyl (lower) alkenyl group such as 1-methoxycarbonyl-1-propene-2-yl, for example, 1-benzoyl1-1-propene-1 2—Aroyl (lower) alkenyl group such as yl, for example, 2—Hydroxy such as hydroxybenzylidene
  • Examples thereof include a xyl (lower) alkylidene group, for example, a silyl compound such as tri (lower) alkylsilyl such as trimethylsilyl, and the following acyl group.
  • acyl group examples include an aliphatic acyl group, an aromatic acyl group, a heterocyclic acyl group, and an aliphatic acyl group substituted with an aromatic group or a heterocyclic group.
  • aliphatic acetyl group examples include a carbamoyl group, for example, a lower alkanoyl group such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, norrelyl, isonoleryl, bivaloyl, and hexanoyl; for example, mesyl and ethanesulfonyl.
  • a carbamoyl group for example, a lower alkanoyl group such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, norrelyl, isonoleryl, bivaloyl, and hexanoyl; for example, mesyl and ethanesulfonyl.
  • lower alkoxysulfonyl groups such as propanesulfonyl and the like, for example, lower alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, and tert-butoxycarbonyl, for example, acrylyl, and methanol
  • Lower alkenoyl groups such as lyroyl and crotonyl, for example, (C 3 -C 7) cycloalkanols such as cyclohexanecarbonyl, and the like, amidino groups such as methoxalyl, ethoxyl, and tertiary butoxy Alcoxari, such as A saturated or unsaturated acyclic or cyclic acyl group, such as a protected force such as a propyloxycarbonyl group.
  • aromatic acyl group examples include an aroyl group such as benzoyl, toluene, and xyloyl, and an arylene sulfonyl group such as benzenesulfonyl and tosyl.
  • heterocyclic acyl group examples include furyl, tenoyl, nicotinoyl, isonicotinoyl, thiazolylcarbonyl, thiadiazolylcarbonyl, tetrazolylcarbonyl, morpholinocarbonyl, and the like.
  • Examples of the aliphatic acetyl group substituted with an aromatic group include an alkenyl group such as a phenyl (lower) alkanol group such as phenyl acetyl, phenylpropionyl, and phenylhexanoyl.
  • Alkoxycarbonyl groups such as phenyl (lower) alkoxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl and phenyloxycarbonyl, and phenoxy (such as phenoxyacetyl and phenoxypropionyl) Lower) alkanoyl groups and the like.
  • Aliphatic acryl groups substituted with a heterocyclic group include chenyl acetyl, imidazolyl acetyl, furyl acetyl, tetrazolyl acetyl, thiazolyl acetyl, thiadia azolyl acetyl, chenyl propionyl, and thiadiazolyl. And propionyl.
  • acyl groups are further substituted with lower alkyl groups such as carboxy groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tertiary butyl, pentyl, and hexyl, such as chlorine, bromine, iodine and fluorine.
  • Lower alkyl groups such as carboxy groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tertiary butyl, pentyl, and hexyl, such as chlorine, bromine, iodine and fluorine.
  • Halogen, carbamoyl, lower alkanol such as formyl, acetyl, propionyl, etc.
  • alk (lower) alkyl such as benzyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.
  • Lower alkyl groups such as tertiary butyl, for example, lower alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, and tertiary butoxycarbonyl, for example, alkoxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl.
  • Groups, such as arylcarbonyl groups such as phenyloxycarbonyl Carboxy (lower) alkyl groups such as carboxymethyl and carboxyethyl, for example new paper Examples thereof include protected carboxy (lower) alkyl groups such as tert-butoxycarbonylmethyl.
  • lower alkylene group include straight-chain and branched-chain ones, for example, methylene group, ethylene group, trimethylene group, tetramethylene group, 1,1-dimethylethylene group, pentamethylene group. And hexamethylene groups, among which preferred examples include (C, -C,) alkylene groups, and more preferred examples include methylene group and ethylene group. .
  • m and n may be 0 in such a case. In this case, such a bond not via a lower alkylene group is formed.
  • phenyl, fluorine-containing phenyl as R 1 and R 2 hydrogen, hydroxyl, methyl and m as R 3. 0 or 1
  • a 1 is a methylene group
  • n is 0 or 1
  • a 2 is a methylene group or an ethylene group
  • R 5 s hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, imino protecting group
  • R 6 is ethyl Group
  • R 7 is hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, etc.
  • the compound (I) of the present invention and salts thereof have anticholinergic activity and are useful for treating urinary dysfunction in humans and animals, and other various diseases described above.
  • Compound (I) and salts thereof are characterized in that side effects such as mydriasis are reduced.
  • test compound was administered intravenously when the bladder contractile response to the water pressure load became constant.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and can be administered rectally or pulmonary (nasally or nasally).
  • Suitable for oral inhalation), intranasal administration, ophthalmic administration, topical administration (topical administration), oral administration, parenteral administration (including subcutaneous administration, intravenous administration and intramuscular administration) or inhalation and intravesical administration Used as solid, semi-solid or liquid pharmaceutical preparations together with organic or inorganic carriers or excipients
  • the active ingredient is tablets, pellets, troches, capsules, suppositories, creams, ointments, aerosols It is formulated by mixing with, for example, a general-purpose non-toxic and pharmaceutically acceptable carrier for preparing inhalable powders, solutions, emulsions, suspensions, and other various forms suitable for use.
  • intravenous administration intramuscular administration
  • intrapulmonary administration oral administration and inhalation administration
  • the therapeutically effective dose of compound (I) will vary depending on the route of administration, age and symptoms of individual patients, etc.
  • Daily dose 0.01 to 2 Omg / kg to mice or animals, 0.1 to 20 mg / kg for intramuscular administration, and 0.5 to 50 rag / kg for oral administration. Or it is administered for therapeutic purposes.
  • New paper Sodium boride (32.7 g) was added in small portions. The obtained solution was stirred at room temperature for 1 hour, and the solvent was distilled off. Ethyl acetate (1 ⁇ ⁇ ) and water (500 ml) were added to the residue, and the organic layer was separated. This was washed successively with water (500 ml) and brine (500 ml), dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain crude oily N— [1- (4-methoxybenzyl) 1-1,2, 3,6-Tetrahydropyridine-14-yl] methyl-12-hydroxy-2,2-diphenylacetic acid amide was obtained.
  • N [(1,2,3,6-tetrahydropyridin-141-methyl) methyl] —2—hydroxy-2,2-diphenylacetic acid amide (1.00 g) in 10% palladium on carbon in methanol
  • ASS (m / z): 183, 105, 91, 77
  • N— (1—Ethoxycarbonylbiperidine-1-4-yl) A solution of 1,2,2-diphenylacetic acid amide (4.00 g) and hydroxide (2.0 g) in methylcellulose sorb (30 ml) The mixture was heated and stirred for an hour. Ethyl acetate (100 ml) and water (300 ml) were added to the reaction mixture, and the mixture was separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (100 ml ⁇ 3), combined with the organic layer and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was treated with a mixture of 4 N hydrochloric acid and ethyl acetate to obtain N- (piperidine-41-yl) -1,2,2-diphenylacetic acid amide hydrochloride.
  • Trimethylsilyl cyanide (1.35 ml) was added to a mixture of 4,4'-difluorobenzophenone (2. Og) and zinc iodide (0.1 lg) in anhydrous methylene chloride (15 ml) at room temperature. added. The obtained mixture was stirred at the same temperature for 40 hours, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Concentrated hydrochloric acid (30 ml) was added to the residue, and the mixture was stirred at 90 ° C for 14 hours. Ethyl acetate and water were added to the reaction mixture for liquid separation, and the organic layer was separated and concentrated under reduced pressure.
  • N- (1-ethyl- 1,2,3,6-tetrahydropyridin-14-yl) methyl-2,2-diphenylpropionate amide hydrochloride (0.10 g ) was gotten.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 書
発明の名称
置換酢酸アミ ド化合物
技術分野
本発明は新規な置換酢酸アミ ド化合物および医薬として許容され るその塩に関し、 詳細には抗コ リ ン活性を有し、 神経性頻尿、 神経 因性膀胱、 夜尿症、 不安定膀胱、 膀胱痙縮、 慢性膀胱炎、 慢性前立 腺炎などの疾患における頻尿症、 尿失禁などの排尿障害の治療 ； 胃 潰瘍、 十二指腸潰瘍、 胃酸過多症、 食道痙攣、 胃炎、 腸炎、 過敏大 腸症、 腸疝痛、 胆のう.炎、 胆管炎、 幽門痙攣、 膝炎、 脬炎に伴う疼 痛、 胆道ジスキネジ一、 胆のう切除後の後遺症、 尿路結石症、 膀胱 炎、 月経困難症、 多汗症、 尿路痙攣などにおける痙攣および zまた は運動機能亢進の治療に有用であり、 また喘息、 パーキンソン病、 狭心症などの治療に有用性が期待される新規置換酢酸アミ ド化合物 および医薬として許容されるその塩に関するものである。
背景技術
本発明の一つの目的は、 前記諸疾患の治療に有用な新規置換酢酸 ァミ ド化合物および医薬として許容されるその塩を提供するこ とに ある。
本発明のいま一つの目的は、 前記置換酢酸アミ ド化合物または医 薬として許容されるその塩を有効成分として含有する、 前記諸疾患 の治療剤として有用な製剤を提供することにある。
発明の開示
この発明の目的化合物である置換酢酸アミ ド化合物は新規であ り、 下記の式 （ I ) で表わされる。
Figure imgf000004_0001
[式中、 R 1 および R 2 は適当な置換基を有していてもよいァ リ ル基、
R 3 は水素、 水酸 または低級アルキル基、
R 4 は （ i ) 式 ：
Figure imgf000004_0002
(式中、 R5 は水素、 メチル基、 ェチル基、 プロ ピル基 イ ソプロピル基またはィ ミノ保護基を意味する） で示される基、
(ϋ) 式 ：
Figure imgf000004_0003
(式中、 R 6 は低級アルキル基を意味する） で示される基、
(iii ) 式 ：
N で示される基、 または、
(iv) 式 ：
Figure imgf000005_0001
(式中、 R 7 は水素、 低級アルキル基またはィ ミノ保護 基を意味する）
で示される基、
A 1 および A 2 は低級アルキレン基、
mおよび nはそれぞれ 0又は 1 をそれぞれ意味する。 (ただし、 （a) R 1 および R 2 がフヱニル基であり、 R 3 が水酸基 であり、 A 2 がメチレン基であり、 mが 0であり、 n力 s 1 のとき は、 R 5 はェチル基でなく、 また、
• (b) R ' および R 2 がフエニル基であり、 R 3 が水酸基であり、 mおよび nが 0のときは、 R 7 はメチル基でない。 ） ]
目的化合物 （ I ) においては、 不斉炭素原子を有するこ ともあ り、 この様な場合における立体異性体も本発明の技術的範囲に含ま れる。
目的化合物 （ I ) を製造するに当たっては、 後述する製造例に示 す様な方法に従って製造される化合物を原料物質とし、 同じく後述 する実施例に示す様な方法に従って製造すれば良い。
目的化合物 （ I ) の好適な塩類は常用の無毒性塩類で有り、 例え ばギ酸塩、 酢酸塩、 ト リ フルォロ酢酸塩、 マレイ ン酸塩、 酒石酸 塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼルスルホン酸塩、 トルエンスルホ ン酸塩等の有機酸塩、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 沃化水素酸 塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 燐酸塩等の無機酸塩のような酸付加塩、 また は例えばアルギニン、 ァスパラギン酸、 グルタミ ン酸等のアミノ酸 との塩、 または例えばナ ト リ ウム塩、 カ リ ウム塩等のアルカ リ金属 塩および例えばカルシウム塩、 マグネシウム塩等のアル力 リ土類金 属塩のよ う な金属塩、 アンモニゥム塩、 例えば ト リ メチルァ ミ ン 塩、 ト リェチルァミノ塩、 ピリ ジン塩、 ピコ リ ン塩、 ジシクロへキ シルァミ ン塩、 N— N ' —ジベンジルエチレンジァミ ン塩等の有機 塩基塩等が挙げられる。 この明細書の以上および以下の記載において、 この発明の範囲内 に包含される種々の定義の好適な例および説明を以下詳細に述べ る。
「低級」 とは、 特に指示がなければ、 炭素原子 1個ないし 6個、 好ま しく は炭素原子 1個ないし 4個を意味するものとする。
「適当な置換基を有していてもよいァ リール基」 における 「ァ リール基」 の適当な例と しては、 フエニル基、 ナフチル基、 ペンタ レニル基、 アン ト ラセニル基などが挙げられ、 なかでも と り わけ フエニル基が好ま しい。
上記 「ァ リール基」 に置換され得る 「適当な置換基」 と しては、 例えば、 ハロゲン （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨ ウ素） 、 低級 アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イ ソプロ ピル、 ブチル、 t —プチル、 ペンチル、 へキシル等） 、 低級アルコキシ基 (例えば、 メ トキシ、 エ トキシ、 プロボキシ、 イ ソプロボキシ、 ブ トキシ、 "b —ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等） など
新たな用紙 が示され、 これらの置換基による置換数は 1個以上 （好ましく は 1 ないし 3個） である。
従って 「適当な置換基を有していてもよいァリール基」 の好ま し い例と しては、 ハロゲン、 低級アルキル基および低級アルコキシ基 からなる群から選択された適当な置換基を 1個有するフユニル基が 挙げられ、 さらに好ましい例としては、 ハロゲンを有するフエニル 基、 - C 4 ) アルキル基を有するフヱニル基および （ C , 一 C 4 ) アルコキシ基を有するフエニル基が挙げられ、 最も好ま しい 例と しては、 塩素を有するフヱニル基、 フ ッ素を有するフ ヱニル 基、 メチルを有するフヱニル基、 メ トキシを有するフエニル基が挙 げられる。
「低級アルキル基」 の適当な例と しては、 直鎖および分岐鎖のも の、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 t -ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基などが挙げら れ、 それらの中で好ましい例と しては、 （ C , — c 4 ) アルキル基 が挙げられ、 さらに好ましい例と しては、 メチル基、 ェチル基、 ブ 口ピル基、 イ ソプロピル基、 ブチル基および t一ブチル基が挙げら れる。
「ィ ミ ノ保護基」 の適当な例と しては、 常用の保護基、 すなわ ち、 例えばト リチル、 ベンズヒ ド リル、 ベンジル、 4 ーメ 卜キシべ ンジル等の置換もしく は非置換のアル （低級） アルキル基、 ジニ 卜 ロフ ヱニル基、 例えば 1 ーメ トキシカルボニル— 1 —プロペン一 2 —ィル等の低級アルコキシカルボニル （低級） アルケニル基、 例 えば 1 一ベンゾィル一 1 一プロペン一 2 —ィル等のァロイル （低 級） アルケニル基、 例えば 2 — ヒ ドロキシベンジリデン等のヒ ドロ 新たな用紙 キシアル （低級） アルキ リデン基、 例えば卜 リ メチルシリ ル等の 卜 リ （低級） アルキルシリ ルのようなシリル化合物、 下記ァシル基等 が挙げられる。
好適な 「ァシル基」 と しては、 脂肪族ァシル基、 芳香族ァシル 基、 複素環ァシル基、 および芳香族基または複素環基で置換された 脂肪族ァシル基が挙げられる。
脂肪族ァシル基と しては、 力ルバモイル基、 例えばホルミル、 ァ セチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イ ソブチリル、 ノ レリル、 イ ソ ノ レリル、 ビバロイル、 へキサノィル等の低級アルカノィル基、 例 えばメシル、 エタンスルホニル、 プロパンスルホニル等の低級アル 力 ンスルホニル基、 例えばメ トキシカルボニル、 エ トキシカルボ二 ル、 プロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 第三級ブ トキシ カルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、 例えばァク リ ロイ ル、 メ タク リ ロイル、 クロ トノィル等の低級アルケノィル基、 例え ばシクロへキサンカルボニル等の （ C 3 - C 7 ) シクロアルカ ン力 ルポ二ル基、 アミジノ基、 例えばメ 卜キサリル、 エ トキサリ ル、 第 三級ブトキサリ ル等の低級アルコキサリル基のよ うな保護された力 ルポキシカルボニル基等のような、 飽和または不飽和の非環式また は環式ァシル基が挙げられる。
芳香族ァシル基と しては、 例えばべンゾィル、 トルオイ ル、 キシ ロイル等のァロイル基、 例えばベンゼンスルホニル、 ト シル等のァ レーンスルホニル基等が挙げられる。
複素環ァシル基と しては、 例えばフロイル、 テノィル、 ニコチノ ィル、 イ ソニコチノィル、 チアゾリルカルボニル、 チアジアゾリ ル カルボニル、 テ 卜ラゾリルカルボニル、 モルホリノカルボニル等の
新たな用紙 複素環カルボニル基等が挙げられる。
芳香族基で置換された脂肪族ァシル基と しては、 例えばフ ニル ァセチル、 フエニルプロピオニル、 フエニルへキサノィル等のフエ ニル （低級） アルカノ ィル基のようなアル （低級） アルカノ ィル 基、 例えばべンジルォキシカルボニル、 フヱネチルォキシカルボ二 ル等のフヱニル （低級） アルコキシカルボニル基のようなアル （低 級） アルコキシカルボニル基、 例えばフエノキシァセチル、 フエノ キシプロ ピオニル等のフヱノキシ （低級） アルカノィル基等が挙げ られる。
複素環基で置換された脂肪族ァシル基と しては、 チェニルァセチ ル、 イ ミダゾリルァセチル、 フ リルァセチル、 テ トラゾリ ルァセチ ル、 チアゾリルァセチル、 チアジアゾリルァセチル、 チェニルプロ ピオニル、 チアジアゾリルプロピオ二ル等が挙げられる。
これらのァシル基はさらに、 カルボキシ基、 例えばメチル、 ェチ ル、 プロピル、 イ ソプロピル、 プチル、 第三級ブチル、 ペンチル、 へキシル等の低級アルキル基、 例えば塩素、 臭素、 沃素、 弗素のよ うなハロゲン、 力ルバモイル基、 例えばホルミル、 ァセチル、 プロ ピオニル等の低級アルカノ ィル基、 例えばべンジル等のアル （低 級） アルキル基、 例えばメチル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピ ル、 プチル、 第三級ブチル等の低級アルキル基、 例えばメ トキシカ ルポニル、 エ トキシカルボニル、 第三級ブトキシカルボニル等の低 級アルコキシカルボ二ル基、 例えばベンジルォキシカルボ二ル等の アル （低級） アルキルォキシカルボニル基、 例えばフエニルォキシ カルボニル等のァリール才キシカルボニル基、 例えばカルボキシメ チル、 カルボキシェチル等のカルボキシ （低級） アルキル基、 例え 新たな用紙 ば第三級ブトキシカルボニルメチル等の保護されたカルボキシ （低 級） アルキル基等が挙げられる。
「低級アルキレン基」 の適当な例と しては、 直鎖および分岐鎖の もの、 例えば、 メチレン基、 エチレン基、 卜 リ メチレン基、 テ トラ メチレン基、 1 ， 1 ージメチルエチレン基、 ペンタメチレン基、 へ キサメチレン基等が挙げられ、 それらの中で好ま しい例と しては ( C , - C , ) アルキレン基が挙げられ、 よ り好ましい例と しては メチレン基およびエチレン基が挙げられる。 尚目的化合物 （ I ) に おいて m， nはいずれか一方または両方共に 0である場合があり 、 このと きはこの様な低級アルキレン基を介さない結合が形成され る。
本発明における種々の定義については以上代表例をもつて示した 通りであり、 これらは任意の組合せの下で目的化合物 （ I ) を構成 する。 しかしながら下記の組合せは本発明の範囲に含まれないもの とする。
(a) R 1 および R 2 がフヱニル基、 R 3 が水酸基、 A 2 がメチレン 基、 mが 0 、 nが 1 、 R 5 がェチル基となる組合せ
(b) R 1 および R 2 がフ エニル基、 R 3 が水酸基、 mおよび n力 S 0 、 R 7 がメチル基となる組合せ
—方本発明における種々の定義のうち特に好ま しいものと して は、 R 1 , R 2 と してフエニル基、 弗素を有するフエニル基、 R 3 と して水素、 水酸基、 メチル基、 mが 0 または 1 、 A 1 がメチレン 基、 nが 0 または 1 、 A 2 がメチレン基またはエチレン基、 R 5 力 s 水素、 メチル基、 ェチル基、 イ ソプロピル基、 ィ ミノ保護基、 R 6 がェチル基、 R 7 が水素、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基ま
新たな用紙 たはイ ミノ保護基が夫々示される。
発明の効果
この発明の化合物 （ I ) およびその塩類は、 抗コ リ ン活性を有 し、 ヒ トおよび動物における排尿障害、 その他前記の諸疾患の治療 に有用である。
化合物 （ I ) およびその塩類においては、 散瞳などの副作用が軽 減されるという特徴がある。
化合物 （ I ) の有用性を示すために、 本発明の代表的な化合物の 薬理試験データを下記に示す。
試験 1
ラッ 卜圧負荷頻尿モデルにおける膀胱収縮の抑制に関する試験 [ I ] 試験方法
体重 2 4 0〜 4 5 0 gの雄性 S . D . ラウ トをウレタン （1. 0 g / kg) 皮下注射で麻酔した。 膀胱を腹部正中切開によって露出し、 膀胱内圧を次のように記録した。 ステンレス管 （外径 1. 2mm 、 長さ 5 cm) の一端につけたバルーンを膀胱ドームへの小切開を通して膀 胱内に挿入した。 管のもう一端は圧ト ランスデューサ一に連結し た。 尿管を結紮して切断し、 膀胱側の切断端にポリエチレン管力 ニューレを挿入し、 尿を外に導いた。
過剰膀胱運動 （利尿筋の収縮運動過剰） を膀胱に水を満たすこ と によって惹起した。 膀胱内のバルーンは約 1 0 mmHgの水圧をかけ た。 総頸動脈から全身血圧と心拍数をモニターした。
水による圧負荷に対する膀胱の収縮反応が一定になった時試験化 合物を静脈内投与した。
[ Π ] 試験化合物
新たな用紙 試験化合物 （ 1 ) :
N - ( 1 ， 2， 3， 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 4一ィル） メチ ルー 2— ヒ ドロキシ— 2 , 2—ジフエニル酢酸アミ ド
[m]試験結果
各試験化合物の E D 3。値 （mg/kg) は 0.005 (mg/kg) であつ た。
この発明の医薬用組成物 （排尿障害の予防およびノまたは治療 斉 はこの発明の化合物 （ I ) または医薬として許容されるその塩 類を有効成分と して含み、 直腸投与、 肺投与 （鼻または口腔内吸 入） 、 鼻腔内投与、 経眼投与、 外用 （局所投与） 、 経口投与、 非経 口投与 （皮下投与、 静脈内投与、 筋肉内投与を含む） または吸入や 膀胱内投与に適した有機もしくは無機の担体または賦形剤と共に、 固体状、 半固体状または液体状の医薬製剤として使用される。 活性 成分は、 錠剤、 ペレツ 卜、 トローチ、 カプセル、 坐剤、 ク リーム、 軟膏、 エアゾル、 吸入用粉末、 液剤、 乳剤、 懸濁剤、 その他使用に 適した種々の形態とするための、 例えば汎用の非毒性且つ医薬的に 許容される担体と混合して製剤化される。 そして必要ならば、 さら に助剤、 安定剤、 増量剤、 着色剤、 香料等を添加する こ と もでき る。 本発明の医薬製剤中に含まれる化合物 （ I ) または医薬として 許容されるその塩は、 疾病の進行度や症状に対して希望する作用効 果を発揮するに十分な量を含有させる。
本発明の医薬製剤をヒ トまた動物に適闬するに当たっては、 静脈 内投与、 筋肉内投与、 肺内投与、 経口投与または吸入投与等の方法 が好ましい。 化合物 （ I ) の治療上有効投与量は投与経路、 個々の 患者の年令や症状等によって変化するが、 静脈内投与の場合は、 ヒ 新たな用紙. トまたは動物に対して 1 日量 0.01〜 2 Omg/kg, 筋肉内投与の場合 は同じく 0.1 〜 2 0 mg/kg、 経口投与の場合は 0.5 〜 5 0 rag/kg を、 前記諸疾患の予防または治療目的で投与する。
以下本発明を説明するために製造例および実施例を示す。
製造例 1
ベンジル酸（5.00g) と五塩化燐（9.4g)の混合物を 100。Cで 3.' 5 時間撹拌した。 冷却後反応液に氷水（50ml)と ジェチルエーテル (100ml) を加え、 有機層を分取し食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 溶媒を留去すると、 2-クロ口 _2，2- ジフエニル 酢酸クロリ ドの粗製品（6.16g) が得られた。 この粗製品（6.16g) を 無水トルエン（50ml)に溶解させた溶液に、 室温下 4- (アミノメチ ル） ピリジン（1.97g) の無水トルエン（5ml) 溶液を滴下した。 反応 混合物を室温で 1時間撹拌した後、 酢酸ェチル（50ml)で希釈し、 更 に 1N水酸化ナト リ ゥム水溶液（50ml)を加えた。 有機層を分取して 1N 水酸化ナ ト リ ウム水溶液で洗浄 （各 50ml, 3回） した後、 溶媒を留 去すると、 N - (ピリジン— 4 -ィル） メチルー 2—クロロー 2，
2—ジフヱニル酢酸アミ ドの粗製品（9.06g) が得られた。 この粗製 品（9.06g) を 1 N塩酸（50ml)に溶解した溶液を 70Cで 2時間撹拌し た。 冷却後この溶液をジェチルエーテル（50ml)で洗浄し、 次いで 6
N水酸化ナト リ ウム水溶液を加えてアルカリ性とした。 析出物を瀘 取すると、 無色粉末状の N— (ピリジン一 4一ィル） メチルー 2 — ヒ ドロキシ一 2 , 2 —ジフ エニル酢酸アミ ド （6.37g) が得られ た。
mp： 148-151 °C
IR (Nujol) ： 3330, 1650, 1600, 760, 740, 690cm" 1 N R(DMS0-d6, δ ) ： 4.33 (2H, d, J = 6.3Hz) , 6.85 (1H, s) ,
7.15-7.18 (2H, ra) , 7.25-7.40 (10H, m) , 8.42-8, 45 (2H, m) , 8.84(1H, t, J = 6.3Hz)
MASS(m/z) ： 183, 105
製造例 2
N— （ピリ ジン一 4一ィル） メチル— 2—ヒ ドロキシ一 2 , 2 - ジフ エニル酢酸アミ ド （ 80 g ) と 4 ーメ 卜キシベンジルクロ リ ド (47.2g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド（120ml) 溶液を 65。Cで 1 時間撹拌した。 冷却後、 反応混合物をアセ ト ン（500ml) とジェチル エーテル（100ml) で希釈し、 氷冷下 20分撹拌した。 析出物を濾取す ると、 無色粉末状の 4 — [ ( 2—ヒ ドロキシ— 2， 2 —ジフエニル ァセチルァミノ） メチル] — 1 一 （ 4 ーメ トキシベンジル） ピリ ジ ニゥムクロ リ ド （107.57g) が得られた。
mp:205-208°C
IR(Nujol) ： 3250, 3050, 1650, 1610, 750, 700cm- 1
N蘭（DMS0 - d6， δ ) ： 3.76 (3Η, s) , 4.55 (2H, d， J=5.9HZ) ,
5.72(2H, s) , 6.99(2H, d， J=6.7Hz) , 7.00(1H, s) ,
7.25-7.40 (10H, m) , 7.53(2H, d， J = 6.7Hz) ,
7.87 (2H, d， J = 6.7Hz) , 9.13(2H, d, J = 6.7Hz) ,
9.11 (1H, t， J=5.9Hz)
MASS (m/z) ： 183, 93
製造例 3
4 ーァセチルァミノメチルピリ ジン（7. OOg) と 4ーメ 卜キシベン ジルクロ リ ド（6.8ml) のアセ トン（100ml) 溶液を還流条件下に 4時 間、 続いて氷冷下に 30分夫々撹拌を行った。 析出物を濾取しァセ ト 新たな用紙 ンで洗浄すると、 吸湿性の 4ーァセチルァミノメチル— 1 一 （ 4一 メ 卜キシベンジル） ピリ ジニゥムクロ リ ド（10.88g)が得られた。 本 品は精製するこ となく 次工程 （製造例 4 ) の原料物質と して用い た。
製造例 4
4ーァセチルアミノメチルー 1 一 （ 4ーメ トキシベンジル） ピリ ジニゥムクロ リ ド （10.88g)のメタノール（200ml) 溶液に、 水素化硼 素ナ ト リ ウム（5.37g) を氷冷下少量ずつ添加し、 この溶液を室温下 13時間撹拌した。 反応液に水（10ml)を加えた後、 溶媒を留去し た。 残馇に酢酸ェチルと水を加え、 有機層を分取して食塩水で洗浄 した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマ 卜グラフィ に展開し、 塩化メチレンとメタノール の混液 （15 : 1 ) を溶出液と して精製すると、 淡黄色油状の 4 ーァ セチルアミ ノ メチルー 1 一 （ 4—メ トキシベンジル） 一 1 , 2 , 3 , 6—テ トラヒ ドロピリ ジン（7.27g) が得られた。
IR(film) ： 3300, 1650, 1610, 760cm-'
NMR(CDC13, δ ) ： 1.98(s, 3H) , 2.10(br s, 2H) ,
2.56 (t, J=5.7Hz, 2H) , 2.95(br s, 2H) , 3.52 (s, 2H) , 3.76 (s, 2H)， 3.80 (s, 3H) , 5.53(t, J=l.5Hz, 1H)，
5.95(br s, 1H) , 6.80-6.90 (m, 2H) , 7.20-7.30 (m, 2H) ASS(m/z) ： 274(M+)， 215, 121
製造例 5
製造例 3 と同様にして 4—ァセチルメチルピリ ジンから 4 ーァセ チルアミ ノ メチルー 1 一プロ ピルピ リ ジニゥムアイ オダィ ドを得 た。 mp： 135- 137 °C (アセ ト ン洗浄品）
IR(Nujol) ： 3250, 1670, 1640, 760, 750 cm—1
匪 R(D謂- d6， 5 ) ： 0.87(t, J = 7.3Hz, 3H) , 1.65-2.00 (m, 2H) ,
1.97 (s, 3H) , 4.45-4.55 (m, 4H) , 7.96(d, J = 6.8Hz, 2H) 8.67 (t, J=5.8Hz, 1H)， 8.98(d, J = 6.8Hz, 2H)
MASS(m/z) ： 193( +) , 149, 107
製造例 6
製造例 4 と同様にして製造例 5で得られた化合物から 4 -ァセチ ルアミノ メチルー 1 一プロピル一 1 , 2， 3， 6 —テ トラヒ ドロピ リ ジンを得た。
IR(film) ： 3300, 3050, 1650, 750cm- 1
NMR(CDC13, δ ) ： 0.91(t, J = 7.3Hz, 3H) ,
1.58 (t, quartet, J = 7.3Hz, J = 5.7Hz, 2H) , 1.99 (s, 3H)， 2.23(br s, 2H) , 2.30-2.40 (m, 2H) , 2.56(t, J=5.7Hz, 2H) 2.95(d, J=l.6Hz, 2H), 3.79(d, J = 5.4Hz, 2H)，
5.54-5.57(m, 1H)， 5.66(br s, 1H)
ASS(m/z) ： 196(M+) , 167, 96
製造例 Ί
製造例 4 と同様にして 3—ァセチルアミノ メチル— 1 —ェチルビ リ ジニゥムアイオダィ ドから油状の 3—ァセチルァミノ一 1ーェチ ルー 1 , 2 ， 3， 6 —テ トラヒ ドロピリ ジンを得た。
b 150 °C/0.08mmHg (kugelrohr)
IR(f ilm) ： 3270, 1640, 1540cm" 1
NMR(CDC13, δ ) ： 1.15(3H, t, J=7Hz, CH3) ,
1.99 (3H, s， COCHs) , 2.19(2H, m, NCH2CH2CH=)，
新たな用紙 2.49 (2H, quartet, J = 7Hz, NCH2CH3) ,
2.52 (2H, t, J=6Hz, CH2CH2N) ,
2.72(2H, d， J=2.5Hz, NCH2C=)，
3.78(2H, d， J = 5.5Hz, CH2N), 5.65(1H, ra, HC=),
5.8(1H, m， NH)
ASS(m/z) ： 182 (M + ) , 123, HO(base) , 108
製造例 8
製造例 3 ， 4 と同様にして、 4 ーァセチルァミノメチルピリ ジン とベンジルブロミ ドから出発し、 4ーァセチルアミノメチルー 1 一 ベンジルピリ ジニゥムブロミ ドを経て 4ーァセチルアミノメチルー 1 一べンジルー 1 , 2 , 3， 6—テ トラヒ ドロピリジンを得た。 IR(Film) ： 3250, 1650, 740, 700cm-1
N R(CDC13, δ ) ： 1.98(s, 3H) , 2.00-2.15(m, 2Η)，
2.15-2.35 (m, 2H) , 2.97(br s， 2Η)， 3.45(s, 2H) ,
3.95-4.00 (m, 2Η)， 5.53(br s, 1H) , 5.84(br s, 1H) , 7.20-7.40 (m, 5H)
ASS(m/z) ： 244(M+) , 185, 172
製造例 9
4 ーァセチルアミ ノ メチルー 1 一 （ 4 ーメ 卜キシベンジル） 一 1 , 2 , 3， 6—テ トラヒ ドロピリ ジン（5.00g) と 6 N水酸化ナ ト リ ゥム水溶液（16ml)のメタノール（32ml)溶液を還流条件下に 23時間 加熱し、 反応終了後溶媒を留去した。 残渣に酢酸ェチルと 1 N水酸 化ナ ト リ ウム水溶液を加え、 有機層を分離した後、 食塩水による洗 浄、 硫酸マグネシウムによる乾燥を行い、 溶媒を留去した。 残渣を シリ カゲルカラムクロマ トグラフィ に展開し、 塩化メチレンとメタ ノールの混液 [ ( 10： 1 ) 〜 （ 2 ： 1 ) ] で溶出する と、 油状の
4一アミ ノメチルー 1 一 （ 4—メ トキシベンジル） 一 1 ， 2， 3，
6 —テ トラヒ ドロピリ ジン（2.31g) が得られた。
IR(film) ： 3370, 1610, 760, 730cm-'
NMR(CDC13, δ ) ： 1.84(br s, 2H) , 2.13(br s, 2H) ,
2.57(t, J=5.8Hz, 2H) , 2.99(br s， 2H) , 3.20(br s， 2H) ,'
3.53(s, 2H)，3.80(s， 3H) , 5.53-5.57 (m, 1H)，
6.80-6.90 (m, 2H) , 7.20- 7.30 (m， 2H)
MASS(m/z) ： 232 ( + ) , 202, 121
製造例 10
製造例 9 と同様にして 4—ァセチルアミノメチル— 1 一プロピル 一 1 , 2 , 3， 6 —テ トラヒ ドロピリ ジンから 4一アミノメチルー 1 —プロ ピル一 1 , 2， 3 , 6 —テ トラヒ ドロピリジンを得た。 bp : 140-150 °C/10mmHg (Kugelrohr)
IR(Film) ： 3270, 1600cm" 1
N R(CDC13, δ ) ： 0.92(t, J = 7.3Hz, 3H) , 1 · 10- 1.70 (br s， 2H)，
1.55 (t, quartet, J=7.3Hz, J = 5.7Hz, 2H) ,
2.14(d, J=l.6Hz, 2H)， 2.30-2.40 (m, 2H) ,
2.57 (t, J = 5.7Hz, 2H), 2.96-3.00 (m, 2H) , 3.10 (s, 2H) ,
5.53-5.57(m, 1H)
MASS(m/z) ： 154( +) , 125, 96
製造例 11
製造例 9 と同様にして、 4—ァセチルァミノメチル— 1 一べンジ ルー 1 ， 2 , 3， 6 -テ ト ラ ヒ ドロ ピリ ジンから 4—アミ ノ メ チ ルー 1 一べンジルー 1 ， 2 , 3 , 6 —テ トラ ヒ ドロピリ ジンを得 新たな用紙 た。
IR(Film) ： 3370, 3270, 1600, 740， 700cm-*
NMR(CDC13, δ ) ： 1.61(s, 2H) , 2.13(br s， 2H) ,
2.58 (t, J = 5.8Hz, 2H)， 2.95-3.05 (m, 2H)， 3.20(br s， 2H) 3.59(s, 2H) , 5.50-5.55 (m, 1H) , 7.20-7.37 (m, 5H)
MASS(m/z) ： 202 ( + ), 172, 97
製造例 12
製造例 9 と同様にして、 3—ァセチルアミノメチル— 1 一ェチル 一 1 ， 2 , 3， 6 —テ トラヒ ドロピリ ジンから 3—アミノメチルー 1 —ェチルー 1 , 2， 3， 6 —テ トラヒ ドロピリ ジンを得た。
bp : 100-105 °C/8.5mraHg(Kugelrohr)
IR(Nujol) ： 3450, 3370, 3280, 3200cm- 1
N R(CDC13, δ ) ： 1.14(3H, t， J = 7Hz， CH3)，
1.61 (2H, s， NH2) , 2.21 (2H, m, CH2CH2CH=) ,
2. 7(2H, quartet, J=7Hz, NCH2CH3) ,
2.49 (2H, t, J = 6Hz, NCH2CH2CH=) , 2.93(2H, m， CH2N) ,
3.20(2H, ra, CH2N) , 5.62(1H, m, CH=)
MS(m/z) ： 140( +) , 123 (base), 110, 108
製造例 13
3—アミノメチルビリ ジン（10.0g) の酢酸（30ml)溶液を撹拌して おき、 室温下これに無水酢酸（17.5ml)を加えた。 得られた混合溶液 を室温下 30分撹拌した後、 減圧濃縮すると、 粗製油状の 3 —ァセチ ルァミノメチルピリジンが得られた。 本品を製造例 3の方法に従つ て沃化工チルと反応させ、 生成物を n -へキサン 酢酸ェチル混液 で結晶化させると、 淡黄色結晶状の 3 —ァセチルアミ ノ メチルー 新たな用紙 1一ェチルピリ ジニゥムアイオダィ ドが得られた。
mp： 110-111 。C
IR(Nujol) ： 3420, 3260， 1640cm" 1
NMR(DMS0-d6, δ ) ： 1.54(3Η, t, J=7.5Hz, CH3)，
1.93(3H, s， COCHa) , 4.44(2H， d, J=6Hz, CH2NCO) ,
4.64 (2H, quartet, J = 7, 5Hz, NCH2CH3) ,
8.12 (1H, t, J=7.5Hz, pyridinium H) ,
8.43(1H, d， J=7.5Hz, pyridinium H) ,
8.59 (1H, t， J = 6Hz, NH) , 9.0 (2H, m， pyridinium H)
MASS(m/z) ： 135, 107
製造例 14
3.3 —ジフ 二ルー 2 -プロペン酸ェチル（4.28g) を 3 N水酸化 ナ ト リ ゥム水溶液（28ml)およびエタノール（50ml)と混合してなる混 合物を、 室温下一夜放置し、 次いで 50°Cで 2時間撹拌した。 反応混 合物に酢酸ェチルと食塩水を加え、 更に濃塩酸を加えて酸性に し た。 有機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧 留去すると、 3 , 3—ジフヱ二ルー 2—プロペン酸が得られた。 mp： 158-161 °C (酢酸ヱチル洗浄品）
IR(Nujol) ： 1690, 1660, 1610, 720,700cm-1
NMR(CDC13, δ ) ： 6.32 (s, 1H)， 7.10 7.40 (m, 10H)
MASS (m/z) ： 224(M+) , 179, 165
実施例 1
4一 [ ( 2—ヒ ドロキシ— 2 , 2—ジフエ二ルァセチルァミ ノ） メチル] 一 1 — ( 4 ーメ トキシベンジル） ピ リ ジニゥムクロ リ ド (100g)のメタノール（800ml) 溶液に、 窒素雰囲気中 10-20 °Cで水素
新たな用紙 化硼素ナト リ ウム（32.7g) を少しずつ添加した。 得られた溶液を室 温で 1時間撹拌し、 溶媒を留去した。 残渣に酢酸ェチル （ 1 ·β ) と 水（500ml) を加えて有機層を分離した。 これを水（500ml) , 食塩水 (500ml) で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留 去すると、 粗製油状の N— [ 1 一 （ 4ーメ トキシベンジル） 一 1 , 2 , 3， 6—テ トラヒ ドロピリジン一 4一ィル] メチル一 2—ヒ ド 口キシー 2， 2 —ジフヱニル酢酸アミ ドが得られた。 この粗製油状 物とクロ口炭酸 1 -クロ口ェチルエステル（25ml)を塩化メチレン (700ml) に加えた混合液を 1時間加熱還流し、 更にメタノール（350 ml) を加えた後この溶液を 30分加熱還流し、 溶媒を留去した。 残渣 を 4 N塩酸の酢酸ェチル溶液で処理して結晶化させ、 更にエタノー ルで再結晶すると、 無色結晶の N— （ 1 ， 2， 3 , 6—テトラヒ ド 口ピリ ジン一 4一ィル） メチルー 2—ヒ ドロキシー 2， 2 —ジフエ ニル酢酸アミ ド塩酸塩（41. & 4g)が得られた。
mp： 222-224 °C
IR(Nujol) ： 3350, 1650, 750, 730, 690cm- 1
NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.15(2Η, br s) , 3.10(2H, t, J=5.9Hz) ,
3.34 (2H, br s)， 3.70(2H, d， J = 5.5Hz) , 5.41 (1H, br s) , 6.82(1H, s) , 7.20-7.45(10H, m)， 8.34(1H, t, J=5.5Hz) , 9.15 (2H, br s)
MASS(m/z) ： 322 (M + ) , 183, 95
実施例 2
N— [ ( 1 ， 2 ， 3， 6—テトラヒ ドロピリ ジン一 4一ィル） メ チル] — 2 —ヒ ドロキシー 2 , 2 —ジフエニル酢酸アミ ド（1.00g) をメタノ一ル中 10%パラジウム炭素で水素化した。 触媒を瀘去した 新たな用紙 後、 濾液を減圧濃縮し、 残渣をエタノールで再結晶すると、 N — [ (ピペリ ジン一 4—ィル） メチル】 一 2—ヒ ドロキシー 2， 2 - ジフエニル酢酸アミ ド塩酸塩（0.35g) が得られた。
mp： 251-253 °C
IR(Nujol) ： 3360, 2470, 1650, 1600, 750, 730, 700cm— 1
NMR(DMS0-d6, δ ) ： 1.10-1.40(m, 2H) , 1.50-1.80 (m, 3H)，
2.65-2.90 (m, 2H) , 2.90-3.10 (m, 2H) , 3.10-3.30 (m, 2H) , 6.75(s, 1H) , 7.20-7.45(m, 10H) , 8.28(br s, 1H) ,
8.69 (br s, 2H)
MASS(m/z) ： 324( +) , · 183, 105
元素分析 ： C2 OH2,N202-HCl
計算値 C 66.56 ， H 6.98, N 7.76
実測値 C 67.04 ， H 7.09, N 7.76
実施例 3
実施例 2 と同様にして、 N — [ ( 1 —メチルー 1 ， 2， 3， 6 — テ ト ラ ヒ ドロ ピ リ ジン一 4 一ィル） メチル] — 2 — ヒ ドロキシー 2 , 2 —ジフエ二ル酢酸ァミ ドから N — [ ( 1 ーメチルーピベリ ジ ンー 4一ィル） メチル] 一 2—ヒ ドロキシ— 2， 2—ジフエニル酢 酸アミ ド塩酸塩を得た。
mp： 237-239 °C
IR(Nujol) ： 3430, 3150, 1670, 790, 770, 710, 700cm- 1
NMR(DMS0-d6 ) δ ) ： 1.20-1.50(m, 1H)， 1.60-1.80(m, 2H)，
2.20-3.20 (m, 8H)， 2.68(s, 3H)， 6.73 (s, 1H) ,
7.20-7.35 (ra, 10H) , 8.30 (br s, 1H)， 9.70-9.90 (br s， 1H) MASS(ra/z) ： 338 (M+), 183, 105 新たな用紙 2 元素分析 ： C2 I H 26N20Z-HC1
計算値 C 67.28 , H 7.26, N 7.47
実測値 C 67.64 ， H 7.56, N 7.53
実施例 4
N - [ [ 1 一 （ 4ーメ トキシベンジル） 一 2 , 3 , 6—テ ト ラ ヒ ドロ ピリ ジン一 4—ィル] メチル] 一 2—ヒ ドロキシー 2 , 2 —ジフェニル酢酸ァミ ド（1.03g) とクロロ炭酸ベンジルエステル (0.437g)の 1 , 2 —ジクロロェタン（10ml)溶液を室温で 4時間撹拌 し、 水を加えて希釈した後、 塩化メチレンで抽出した。 抽出液を硫 酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した後、 シリ カゲル カラムクロマ トグラフィ に展開し、 塩化メチレン Zメタノール混液 で溶出すると、 油状の N— [ ( 1 一べンジルォキシカルボ二ルー 1 ， 2， 3， 6—テ ト ラ ヒ ドロ ピリ ジン一 4一ィル） メチル] 一 2—ヒ ドロキシー 2， 2 —ジフヱニル酢酸ァミ ド（0.797g)が得られ た。
IR(f ilm) ： 3390, 1690, 1670cm' 1
NMR(CDC13, δ ) ： 1.99(2Η, br s， =CCH2CH2N) ,
3.52(2H, t, J = 5.5Hz,CH2CH2NC00) , 3.76 (1H, s, OH) ,
3.90 (4H, m, =CHCH2NC00 and C0NCH2) , 5.13 (2H, s， 0CH2) ,
5.37(1H, br s， =CH) , 6.49 (1H, m, CONH)，
7.3-7.5 (15H, m, aromatic H)
ASS(m/z) ： 183, 105, 91, 77
実施例 5
N - [ [ 1 - ( 4 ーメ トキシベンジル） 一 1 , 2， 3 , 6—テ ト ラ ヒ ドロ ピリ ジン一 4一ィ ル〗 メチル] 一 2—ヒ ドロキシー 2 , 新たな用紙 2 —ジフヱニル酢酸ァミ ド（2.77g) とクロ口炭酸一 1 一クロロェチ ルエステル（0.75ml)の 1 ， 2 —ジクロロェタン（55ml)溶液を 30分加 熱還流した。 反応混合液にメタノール（50ml)を加え、 得られた溶液 を 1 時間加熱還流した後、 溶媒を留去した。 残渣をシ リ 力ゲル力 ラムク ロマ ト グラ フ ィ に展開し塩化メ チ レン Zメ タ ノール混液
(10 : 1 ) 、 次いでメ タノール、 更にメタノール/ 28%アンモニア 水混液 （ 10 : 1 ) で順次溶出して精製した。 溶出液から溶媒を留 去し、 残渣を 4 N塩酸 酢酸ェチル混液で処理して結晶化させ、 更にメタノール Z酢酸ェチル混液で再結晶すると、 無色結晶の N―
[ ( 1 ， 2 , 3， 6— .テ ト ラヒ ドロピリ ジン一 4一ィル） メチル] 一 2—ヒ ドロキシ— 2 , 2 —ジフエニル酢酸アミ ド塩酸塩（1.33g) が得られた。
mp： 223-224 °C
IR(Nujol) ： 3350, 1650, 750, 730, 690cm- 1
NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.15(br s, 2H) , 3.10(t, J = 5.9Hz, 2H) ,
3.34(br s, 2H) , 3.70(d, J = 5.5Hz, 2H) , 5.41(br s， 1H)， 6.82 (s, 1H) , 7.20-7.45 (m, 10H) , 8.34(t, J = 5.5HZ, 1H)， 9.15 (br s, 2H)
MASS(m/z) ： 322 (M + ) , 183, 95
実施例 6
N— [ ( 1 一べンジルォキシカルボ二ルー 1 ， 2， 3， 6 —テ ト ラ ヒ ドロ ピ リ ジン一 4 —ィ ル） メチル] 一 2 — ヒ ドロキシー 2 , 2 -ジフ ニル酢酸ァミ ド （186mg) を 25%臭化水素酸水溶液 酢酸 (1.86ml)混液に溶解した溶液を氷冷下 30分撹拌し、 更に室温下 3時 間撹拌した後、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣にジイ ソプロ ピル
たな用紙 エーテルと水を加えて分液し、 水層を得て 1 N水酸化ナ-ト リ ゥム氷 : 溶液でアル力 リ性とした後、 塩化メチレンで抽出した。 塩化メチレ ン層を食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下に 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ に展開 し、 塩化メチレン Zメタノール混液で溶出すると、 無色粉末状の N - [ ( 1 , 2 , 3 , 6 -テ トラヒ ドロピリ ジン一 4一ィル） メチ ル] 一 2—ヒ ドロキシ— 2 , 2—ジフヱニル酢酸アミ ド （85mg)が得 られ、 エタノールで再結晶した。
rap： 151-153 °C
元素分析 ：
計算値 C 74.51 , H 6.88, N 8.69
実測値 C 74.59 , H 7.08, N 8.74
IR(Nujol) ： 3380, 3300, 1670cm" 1
顏（CDC13， S ) ： 1.95(2H, m, =CCH2CH2NH) ,
2.85 (2Η, t， J = 5.5Hz, CH2CH2NH) ,
. 3.23(2H, br s， =CHCH2NH) , 3.35(2H, br, =NH and OH), 3.84(2H, d, J=5.5Hz, C0NHCH2) , 5.44(1H, br s, =CH) , 6.70(1H, t, J=5.5Hz, CONH) ,
7.25-7.5 (10H, m, aromatic H)
MASS(m/z) ： 322 (M + ) , 183(base) , 105 (base) , 96 (base)
実施例 7
N— [ ( 1 ， 2， 3， 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 4一ィル） メ チル] 一 2—ヒ ドロキシー 2 , 2 —ジフエニル酢酸アミ ド（6.00g) のメタノール（60ml)溶液に、 室温下メタンスルホン酸（1.79g) のメ タノール（20ml)溶液を加えた。 この混液を減圧濃縮し、 残渣を結晶
新たな ^ させた後、 エタノールで再結晶すると無色結晶の N— [ ( 1， 2 , 3 , 6—テ ト ラヒ ドロ ピリ ジン一 4一ィル） メチル] 一 2—ヒ ドロ キシ— 2 ， 2—ジフヱニル酢酸ァミ ドメタンスルホン酸塩（6.66g) が得られた。
mp： 195-197 。C
IR(Nujol) ： 3400, 1670, 1590, 780, 750， 740, 700cm" 1
NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.14 (br s, 2H) , 2.31 (s, 3H) ,
3.14(t， J = 6.1Hz, 2H) , 3.51 (br s, 2H) ,
3.71 (d, J=6.1Hz, 2H) , 5,40(br s, 1H) , 6.81 (s, 1H)， 7.20-7.41 (m, 1.0H)， 8.36(t, J=6.1Hz, 1H) ,
8.65 (br s, 2H)
MASS(m/z) ： 323(M+1)
元素分析 ： C2。H22N202'CH3S03H
計算値 C 60.27 ， H 6.26, N 6.69, S 7.66 実測値 C 60.32 ， H 6.32, N 6.62, S 7.86
実施例 8
N — （ 1 —エトキシカルボ二ルビペリ ジン一 4—ィ ル） 一 2， 2—ジフェニル酢酸ァミ ド（4.00g) および水酸化力 リ ウム（2.0g)の メチルセ口ソルブ（30ml)溶液を 3.5時間加熱撹拌した。 反応混合物 に酢酸ェチル（100ml) と水（300ml) を加えて分液した。 水層を酢酸 ェチルで抽出し（100ml X 3 ) 、 有機層と合して減圧下に溶媒を留去 した。 残渣を 4 N塩酸 Z酢酸ェチル混液で処理すると N— (ピペリ ジン— 4一ィル） 一 2 , 2 -ジフエニル酢酸アミ ド塩酸塩が得られ た。
mp： 233-235 "C (酢酸ェチル洗浄品）
新たな 紙 IR(Nujol) ： 3500, 3300, 1630, 740, 720cm' 1
N R(DMS0-d6, δ ) ： 1.45- 1.75 (m, 2H) , 1.75-2.00(ra, 2H) ,
2.80-3.10(m, 2H)， 3.10-3.25 (in, 2H) , 3.70-3.95 (m, 1H) 4.97(s, 1H), 7.10-7.40(m, 10H), 8.59 (d, J = 7.4Hz, 1H)， 8.86(br s, 2H)
MASS(m/z) ： 294(M+) , 229, 167, 127
元素分析 ： C19H22N20'HC1
計算値 C 65.41 , H 7.22, N 8.03
実測値 C 65.67 , H 7.32, N 8.12
実施例 9
実施例 8と同様にして N ( 1 —エ トキシカルボ二ルビベリ ジ ンー 4 -ィル） 一 2 —ヒ ドロキシー 2， 2 -ジフエニル酢酸アミ ド から N— （ピペリ ジン一 4—ィル） 一 2—ヒ ドロキシー 2， 2 —ジ フエニル酢酸アミ ド塩酸塩を得た。
mp： 193-195 °C (アセ ト ン洗浄品）
IR(Nujol) ： 3300, 2700, 2600, 2470, 1660, 770, 750, 730, 700 cm" 1
NMR(D S0-d6, δ ) ： 1.60-2.00 (m, 4H) , 2.75-3.05 (ra, 2Η) ,
3.05-3.30 (m, 2Η) , 3.75-4.00 (m, 1Η) , 6.77(s， 1H) , 7.20-7.95 , 10H) , 8.15(d, J = 7.7Hz, 1H) ,
8.94 (br s, 1H)， 9.10(br s, 1H)
MASS(m/z) ： (M+ なし） ， 183, 105
元素分析 ： C19H22N202'HC1
計算値 C 64.67 , H 6.76, N 7.94, C1 10.05 実測値 C 64.79 ， H 6.93, N 7.92, C1 9.98 新たな用紙 実施例 10
N - (ピリ ジン— 4—ィル） メチルー 2—ヒ ドロキシー 2， 2 - ジフ エニル酢酸ア ミ ド （2.00g) と沃化メチル（1.6ml) のアセ ト ン (100ml) 溶液を 3時間加熱還流し、 溶媒を減圧留去すると、 粗製油 状の 1 ーメチルー 4一 [ ( 2—ヒ ドロキシー 2 , 2 —ジフエニルァ セチルァミ ノ ） メチル] ピリ ジニゥムアイ オダイ ドが得られた。 この油状物をメ タノール（50ml)に溶解し、 水素化硼素ナ ト リ ウム (0.95g) を加えた。 得られた混合物を室温下 1 時間撹拌し、 次いで 溶媒を留去した。 残渣に酢酸ェチルと 1 N水酸化ナ 卜 リ ゥム水溶液 を加えて分液した。 有機層を分離して水， 食塩水で順次洗浄した 後、 硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。 残渣を 4 N塩酸ノ 酢酸ェチル混液で処理して結晶化し、 プロパノールとメ タノールの 混液で再結晶すると、 N— （ 1一メチル— 1， 2， 3 , 6 —テ ト ラ ヒ ドロピリ ジン一 4一ィル） メチルー 2—ヒ ドロキシ一 2， 2—ジ フエニル酢酸アミ ド （0.41g) が得られた。
mp： 173-174 °C
IR(Nujol) ： 3340, 3200, 2550, 1660, 770, 750, 720, 700cm—1
NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.00-2.50 (2Η, m) , 2.80-3.90 (4Η, m) ,
2.73 (3Η, s)， 3.72(2Η, d, J = 6.1Hz) , 5.38 (1H, s) , 6.82 (1H, s), 7.20-7.40 (10H, m) , 8.37(1H, t， J = 6.1Hz) 10.77 (1H, br s)
MASS(m/z) ： 336 (M + )， 183, 109
実施例 11
実施例 10と同様にして、 N— （ピ リ ジン— 4 —ィル） メチルー 2 — ヒ ドロキシー 2 , 2 —ジフエニル酢酸アミ ドと沃化工チルか 新たな用紙 ら、 N— （ 1一ェチルピリ ジニォ一 4一ィル） メチルー 2—ヒ ドロ キシー 2 , 2 —ジフエ二ル酢酸ァミ ドアィォダイ ドが得られた。 mp： 123-124 。C
IR(Nujol) ： 3350, 1650, 780, 740， 720, 700cm"1
NMR(DMS0-d6, δ ) : 1.52(t， J=7.2Hz, 3H)， 4.57 (q, J = 7.2Hz, 2H)
4.60(d, J = 6.0Hz, 2H), 7.00(s, 1H) , 7.20-7.50 (m, 10H) , 7.85(d, J = 6.6Hz, 2H) , 9.01 (d, J = 6.6Hz, 2H) ,
9.13(t, J = 6.0Hz, 1H)
MASS(m/z)' ： (M+ なし） ， 183, 105
実施例 12
N— [ ( 1 ， 2， 3 ， 6 —テ トラヒ ドロピリ ジン一 4—ィル） メ チル] 一 2 — ヒ ドロキシ一 2 ， 2 —ジフヱニル酢酸ァミ ド塩酸塩 (0.70g) とシァノ水素化硼素ナト リ ウム（0.18g) を無水メタノール (15ml)と無水アセ ト ン（5ml) の混液に溶解させた混合物を、 室温下 4日間撹拌し、 反応終了後溶媒を減圧下に留去した。 残渣に酢酸ェ チルと 1 N水酸化ナト リ ゥム水溶液を加え、 有機層を分離した。 食 塩水による洗浄、 硫酸マグネシウムによる乾燥の後、 減圧下に溶媒 を留去した。 残渣を 4 N塩酸/ 1 ， 4一ジォキサン混液で処理して 結晶化すると、 N— [ ( 1一イソプロピル一 1 ， 2， 3， 6—テ卜 ラ ヒ ドロ ピ リ ジン一 4—ィル） メチル] 一 2—ヒ ドロキシー 2 ， 2—ジフユニル酢酸アミ ド塩酸塩（0.58g) が得られた。
mp： 126-127 °C ( 1 , 4一ジォキサン洗浄品）
I (Nujol) ： 3250, 1660, 760, 700cm-1
NMR(DMS0-d6, δ ) ： 1.26(d, J = 6.6Hz, 6H) , 2.05-2.25 (m, 1H)，
2.30-2.60 (m, 1H) , 2.75-3.10 (m, 1H) , 3.25-3.50 (m, 2H) , 新たな ] ¾紙 3.58(br s, 2H) , 3.73(d, J = 6.0Hz, 2H)， 5.42(s, 1H) , 6.83(br s, 1H)， 7.15-7.60(m, 10H), 8.36(t, J=6. OHz, 1H) 10.30(br s， 1H)
元素分析 ： C23H28N202-HC1-1/2H20
計算値 C 67.39 , Η 7.38, Ν 6.83, C1 8.65
実測値 C 67.40 ， H 7.84, N 6.58, CI 8.35
実施例 13
実施例 12と同様にして N — （ 4—ピペリ ジル） 一 2 — ヒ ド ロキ シー 2 , 2 —ジフエ二ル酢酸ァミ ドから N — ( 1 —ェチルビベリ ジ ン— 4 -ィル） 一 2 -ヒ ドロキシー 2， 2—ジフエ二ル酢酸アミ ド のフマル酸塩を得た。
mp： 197-199 。C (イ ソプロピルアルコール再結晶品）
IR(Nujol) ： 3420, 2350, 1670, 750, 700, 670cm" 1
NMR(DMS0-d6, δ ) ： 1.05(t, J = 7.2Hz, 3H) , 1.45-1.65 (m, 4H)，
2.15-2.40(m, 2H) , 2.54(q, J = 7.2Hz, 2H) ,
2.85-3.05 (m, 2H) , 3.55-3.75 (ra, 1H) , 6.50(s, 1H) , 7.20-7.40 (m, 11H), 7.96(d, J = 8. OHz, 1H)
元素分析 ： C21H26N20- 1/2C,H404 - 1/2Η20
計算値 C 68.13 , H 7.21， N 6.91
実測値 C 67.97 ， H 7.41， 6.67
実施例 14
実施例 12と同様にして N— （ 4 ーピペリ ジル） — 2， 2 —ジフエ ニル酢酸アミ ド塩酸塩から N — ( 1 一イ ソプロ ピルピペリ ジン一 4一ィ ル） 一 2 , 2 - ジフ ヱニル酢酸ア ミ ドのフマル酸塩を得 た。 新たな用紙 mp： 175-177 °C (アセ ト ン洗浄品）
IR(Nujol) ： 3200, 2650, 2500, 1660, 790, 770， 740, 700cm" 1
NMR(DMS0-d6, δ ) : 1.13(d， J=6.6Hz, 6H) , 1.45-1.75 (m, 2H) ,
1.75-2.00 (m, 2H) , 2.65-2.90 (m, 2H)， 3.00-3.25 (m, 3H) ,
3.65-3.90 (m, 1H) , 4.93(s, 1H)， 6.54 (s, 3H) ,
7.10-7.35 (m, 10H) , 8.43(d, J=7.3Hz, 1H) '
MASS(ra/z) ： 336(M+) , 321， 167
元素分析 ： C22H2eN20'3/2(C4H404)
計算値 C 65.87 , Η 6.71, Ν 5.49
実測値 C 65.60 ， H 6.84, N 5.57
実施例 15
実施例 12と同様にして N — （ 4 -ピペリジル） 一 2， 2 -ジフエ ニル酢酸アミ ド塩酸塩から N — （ 1 ーェチルビペリ ジン一 4 ーィ ル） 一 2 ， 2 —ジフエニル酢酸アミ ドのフマル酸塩を得た。
mp： 179-181 °C (アセ ト ン洗浄品）
IR(Nujol) ： 3250, 1690, 1760, 790, 760, 740cra" 1
NMR(DMS0-d6, δ ) ： 1.05(t, J=7. Hz, 3H) , 1.30-1.60 (m, 2H) ,
1.70-1.85 (m, 2H) , 2.25-2.40 (m, 2H) ,
2.55 (q, J=7.2Hz, 2H) , 2.90-3.10 (m, 2H) ,
3.40-3.55 (m, 1H) , 4.91 (s, 1H) , 6.55 (s, 2H)，
7.20-7.30 (m, 10H) , 8.34 (d, J = 7.4Hz, 1H)
MASS(m/z) ： 322 (M+) , 307, 167, 111
元素分析 ： C21H26N20-C4H404-1/2H20
計算値 C 67.10 ， H 6.98, N 6.26
実測値 C 66.78 , Η 6.97, Ν 6.05 新たな鬧 実施例 16
ベンジル酸（ 2. 21 g ) と 1 ， 1 ' —カルボニルジイ ミ ダゾ一ル (1.73g) を無水塩化メチレン（45ml)中に加えた混合物を、 室温下 2.5時間撹拌した。 この混合物に、 4一アミノ ーメチルー 1 — ( 4 ーメ トキシベンジル） 一 1 ， 2， 3 , 6—テ ト ラ ヒ ド Π ピ リ ジン (2.25g) の無水塩化メチレン（20ml)溶液を、 20分を要して徐々に滴 下した。 得られた混合物を室温下 45分撹拌し、 溶媒を留去した。 残 渣に酢酸ェチルと 1 N水酸化ナ ト リ ゥム水溶液を加え、 有機層を分 離して水洗 （ 2回） し、 これを硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶 媒を留去した。 残渣をシリ カゲルカラムクロマ 卜グラフ ィ に展開 し、 塩化メチレン とメ タノールの混液 （ 10 : 1 ) を溶出液と して 精製すると、 淡黄色油状の N — [ 1 - ( 4ーメ トキシベンジル） 一 1 , 2 , 3， 6—テ 卜 ラ ヒ ドロ ピ リ ジン一 4—ィル） メチル] ― 2—ヒ ドロキシー 2 , 2 —ジフヱニル酢酸ァミ ド （3.47g) が得られ た。
IR(CHC13) ： 3370, 1660, 1610， 750, 730， 700cm-'
NMR(CDC13, δ ) ： 2.02(br s, 2H) , 2, 52(t, J=5.8Hz, 2H)，
2.91 (br s, 2H)， 3.50(s, 2H)， 3.80(s, 3H) ,
4.10(br s, 1H)， 4.14(s, 2H) , 5.39 (br s, 1H)，
6.39 (br s， 1H)， 6.85(d, J=12.7Hz, 2H) ,
7.20-7.50 (m, 12H)
ASS(m/z) ： 442 ( +) , 202， 121
実施例 17
実施例 16と同様にして、 ベンジル酸と 1一メチル一 4一アミ ノ メ チルー 1 ， 2 ， 3 , 6 —テ ト ラ ヒ ドロ ピリ ジンから N — （ 1 ーメ 新たな ¾紙 チルー 1 ， 2， 3 , 6 —テ ト ラ ヒ ドロ ピ リ ジン一 4一ィル） メチ ルー 2 — ヒ ドロキシ— 2 , 2 —ジフヱニル酢酸アミ ド蓚酸塩を得 た。
mp： 185-190 。C
IR(Nujol) ： 1650, 1600, 770, 750, 730, 700cm-'
NMR(D S0-dB, δ ) ： 2.09(br s, 2H) , 2.50(s, 3H)，
2.81 (t, J = 5.9Hz, 2H)， 3.19(br s, 2H)，
3.68(d, J=6.0Hz, 2H) , 4.98(br, 2H) , 5.37(s, 1H)，
7.20-7.45 (m, 11H) , 8.26 (t, J=6.0Hz, 1H)
MASS(m/z) ： 336 (M + ) ,· 215, 183, 109
実施例 18
実施例 16と同様にして、 ベンジル酸と 1一プロピル一 4 ーァミノ メチルー 1 ， 2， 3 , 6 —テ トラヒ ドロピリジンから N— （ 1 ープ 口ピル一 1 , 2， 3 , 6 —テ トラヒ ドロピリジン一 4—ィル） メチ ルー 2 — ヒ ドロキシ— 2 , 2 —ジフエ二ル酢酸アミ ド塩酸塩を得 た。
rap： 96-98 °C (酢酸ェチル メタノール/ジイ ソプロピルエーテル 混液から再結晶）
IR(Nujol) ： 3250, 1660, 770， 740, 700cm -1
NMR(DMS0-d6, δ ) ： 0.89(t, J = 7.3Hz, 3H) , 1.60-1.80 (m, 2H) ,
2.00-2.55 (m, 2H)， 2.90-4.20 (m, 8H) , 5.89(br s, 1H)，
6.82 (s, 1H)， 7.20-7.45 (m, 10H) , 8.37(t, J = 6.1Hz, 1H) ,
10.50(br s, 1H)
ASS(m/z) ： 364(M+) , 335, 183, 137
元素分析： C23H2 02'HC1 新たな用紙 計算値 C 66.80 , Η 7.41， Ν 6.77, C1 8.57 実測値 C 66.77 , Η 7.76, Ν 6.44, C1 8.57 実施例 19
実施例 16と同様にして、 ベンジル酸と 1 —ベンジル— 4—ァミ ノ メチルー 1 , 2， 3， 6 —テ トラヒ ドロピリジンから Ν — ( 1 —べ ンジルー 1 ， 2 , 3， 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 4一ィル） メチ ルー 2 — ヒ ドロキシ— 2 ， 2 —ジフェニル酢酸ァミ ド塩酸塩を得 た。
mp： 139-141 °C (メタノール Z酢酸ェチル /ジイ ソプロ ピルェ一テ ル混液から再結晶）
IR(Nujol) ： 3450, 3200, 2570, 1660, 750, 710, 680cm" 1
NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.00-2.50 (m, 2H) , 2.70-3.50 (m, 2H) ,
3.50 (br s, 2H) , 3.72 (d, J = 6.0Hz, 2H) , 4.30(s, 2H) ,
5.38(s, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 7.25-7.63 (m, 15H) ,
8.36(t, J = 6.0Hz, 1H) , 10.92(br s， 1H)
元素分析 ： C27H2 eN202 'HC1
計算値（0.8 H20と して） C 69.98, H 6.66 , N 6.05, CI 7.65 実測値 C 69.94， H 6.67 , N 5.94, CI 7.63 実施例 20
実施例 16と同様にして、 ベンジル酸と 1 —ェチルー 3 —アミ ノ メ チルー 1 ， 2 , 3， 6 —テ ト ラヒ ドロピリ ジンから N — ( 1 —ェチ ルー 1 , 2 , 3， 6 —テ 卜ラ ヒ ドロピリ ジン一 3—ィル） メチルー 2 —ヒ ドロキシ— 2， 2 —ジフヱニル酢酸アミ ド 1/2フマル酸塩を 得た。
mp： 185-186 。C (イ ソプロピルアルコールから再結晶） 新たな用紙 IR(Nujol) ： 3400， 2750-2600, 1675, 1590cm- 1
NMR(DMS0-d6, δ ) ： 1.02(3H, t, J = 7Hz, CH3) ,
2.09(2H, m, =CHCH2CH2) , 2.45-2.65 (4H, m, NCH2 X 2)， 2.92(2H, s， =CCH2N) , 3.68 (2H, m, C0NCH2) ,
5.52 (1H, br s， =CH) , 6.51 (2H, s， fumaric acid=CH)，
7.25-7.4(10H, m, aromatic H) , 8.21 (1H, br s， CONH)
MASS(m/z) ： 350 (M+) , 183, 124(base)， 105
元素分析 ： C22H26N202'1/2C4H404
計算値 C 70.57 ， H 6.91, N 6.86
実測値 C 70,36 , H 7.11, N 6.72
実施例 21
4， 4 ' ージフルォロベンゾフエノ ン（2. Og)と沃化亜鉛（0. lg)を 無水塩化メチレン（15ml)に加えた混合物に、 室温下シアン化卜 リメ チルシリル（1.35ml)を加えた。 得られた混合物を同温度で 40時間撹 拌し、 溶媒を減圧留去した。 残渣に濃塩酸（30ml)を加え、 90°Cで 14 時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチルと水を加えて分液し、 有機 層を分離して減圧濃縮した。 残渣にジィソプロピルエーテルと 1 N 水酸化ナト リ ウム水溶液を加えて分液し、 有機層を分離して 1 N水 酸化ナト リ ウム水溶液で 3回洗浄した。 水層を全て合わせ、 濃塩酸 を加えて酸性とした後、 酢酸ェチルで 2度抽出した。
有機溶媒層を合わせて水および食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、 溶媒を留去すると粗製の 4， 4 ' ージフルォ 口ベンジル酸（0.80g) が得られた。 この粗製品（0.80g) と N， N ' 一カルボニルジイ ミダゾール（0.6g)を無水塩化メチレンに溶解し、 この溶液に 4一アミノ メチルー 1 ーェチルー 1 ， 2， 3 ， 6 —テ 卜 新たな用紙 ラ ヒ ドロ ピリ ジン（0.60g) の塩化メチレン溶液を室温下徐々に滴下 した。
得られた混合物を室温で撹拌し、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣 に酢酸ェチルと 1 N水酸化ナ ト リ ウム水溶液を加えて分液し、 分取 した有機層を水、 次いで食塩水で洗浄した後硫酸マグネシウムで乾 燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グ'ラ フィ 、 次いでアルミナカラムクロマ 卜グラフィ に展開して精製し、 4 N塩酸で処理すると、 N— [ ( 1 —ェチルー 1 ， 2 , 3 , 6 —テ トラヒ ドロ ピリ ジン一 4—ィル） メチル] 一 2—ヒ ドロキシー 2， 2 —ビス （ 4一フルオロフヱニル） 酢酸ァミ ド塩酸塩が得られた。 rap： 155-157 °C (ジイ ソプロピルェ一テル洗浄品）
IR(Nujol) ： 3350, 3270, 2500, 1660, 1600, 820, 770cm" 1 N R(DMS0-d6, δ ) ： 1.24(t, J = 7.2Hz, 3H) , 2.00-2.45 (m, 2H) ,
2.85-3.80 (m, 6H) , 3.09 (quartet, J = 7.2Hz, 2H) ,
5.39 (s, 1H) , 6.96(s, 1H) , 7.10-7.20 (m, 4H) ,
7.35-7.45 (m, 4H) , 8.46(br s， 1H) , 10.21 (br s, 1H) MASS(m/z) ： 386 (M + ) , 371, 219， 123, 110
元素分析 ： C22H24N202F2 ·Η(1· 1/3H20
計算値 C 61.61 ， H 6.03, N 6.53, CI 8.27 実測値 C 61.69 ， H 6.09， N 6.54, CI 8.27
実施例 22
2 —クロロ ー 2， 2 —ジフエニルァセチルクロ リ ド （6.30g) をべ ンゼン（17ml) Zn—へキサン（11ml)混液に溶解させた溶液を室温下 に撹拌しておき、 これに 3 —アミノ ー 1 ーァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタンのベンゼン（12ml)溶液を滴下した。 得られた混合物を 新たな用紙 室温下に 30時間 30分撹拌し、 トルエンと水を加えて分液した。 有機 層を 1 N塩酸で 2度抽出し、 水層を合してジェチルェ一テルで洗浄 した。 7(TCで 1時間撹拌した後、 氷水で冷却し、 更に 5 %水酸化ナ ト リ ウム水溶液を加えてアル力リ性とした後、 酢酸ェチルで 2度抽 出した。 酢酸ェチル層を合し、 食塩水で洗浄した後、 硫酸ナ卜 リ ウ ムで乾燥し、 溶媒を減圧留 去した。 残渣をジイソプロピルエーテ ルで洗浄すると無色粉末 （2.90g) が得られ、 これを常法により塩 酸塩に導いた。 これをエタノールで再結晶すると、 無色粉末状の N — （ 1 ーァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン一 3 -ィル） 一 2 — ヒ ドロキシー 2 ,. 2 —ジフユニル酢酸ァミ ド塩酸塩が得られ た。
mp： 2 &ト 265 °C (dec. )
IR(Nujol) ： 3300, 2800-2300, 1660cm"1
N R(D S0-d6, δ ) ： 1.6-2.1 (5Η，
Figure imgf000037_0001
3.05-3.6(6Η, m, N(CH2) 3) , 4.15(1Η, m, CONHCH) ,
6.87(1Η, S, OH) , 7.25-7.45 (10Η, m， aromatic Η)，
8.59(1Η, d, J = 7Hz, CONH) , 10.36(1H, br s, HC1)
ASS(m/z) ： 336(M+) , 183(base) , 105
元素分析 ： C21H24N 202 -HC1
計算値 C 67.64 ， H 6.76, N 7.51
実測値 C 67.67 , Η 7.10, Ν 7.31
実施例 23
実施例 16と同様にして、 4—アミノ ー 1 一エトキシカルボ二ルビ 新たな ¾紙 ペリ ジンとベンジル酸から N— （ 4一エ トキシカルボ二ルビベリ ジ ンー 4—ィル） 一 2—ヒ ドロキシ— 2， 2—ジフエニル酢酸アミ ド を得た。
mp： 128-131 。C ( n一へキサン洗浄品）
IR(Nujol) ： 3300, 1650, 1620, 760, 740， 720cm-'
NMR(CDC13, δ ) ： 1.00-1.41 (m, 2H) , 1.23(t， J = 7.1Hz, 3H) ,
1.70-2.00 (m, 2H)， 2.75-3.00 (m, 2H) , 3.90-4.20 (m, 3H) , 4.08(q, J = 7.1Hz, 2H) , 6.67(d, J = 8.0Hz, 1H) ,
6.93(s, 1H) , 7.20-7.50(m, 10H)
MASS(m/z) ： 382 (M+) , 370, 216, 183
実施例 24
実施例 16と同様にして、 4 — ( 2 —アミノエチル） — 1 —メチル ピぺリ ジンとベンジル酸から N— [ 2 — ( 1 —メチルビペリ ジン— 4一ィル） ェチル] 一 2—ヒ ドロキシー 2 , 2—ジフ エニル酢酸ァ ミ ドフマル酸塩を得た。 シリ カゲルカラムクロマ ト グラフ ィ を用 い、 クロ口ホルム/メ タノール混液で溶出し白色粉末品と した。 mp： 151-152 "C
IR(Nujol) ： 3360, 3250, 3200, 2740-2100, 1700, 1670cm—1 NMR(D S0-d6, δ ) ： 1.15-1.45 (5Η, m， CH and CH2 x 2) ,
1.7 (2H, m, CH2), 2.35(2H, m, CH2)， 2.45 (3H, s， CH3) ,
3.0-3.2 (4H, m, CH2x 2), 6.50(2H, s, HC = CH)，
7.2-7.4 (11H, m， aromatic H and OH)，
8.15 (1H, t， J = 6Hz, NH)
MASS(m/z) ： 352 ( ）， 337, 183 (base)
元素分析 ：. C22H28N202'C4H404 新たな用紙 計算値 C 66.65 , Η 6.88, Ν 5.98
実測値 C 67.02 , Η 7.05, Ν 5.94
実施例 25
実施例 16と同様にして、 3—アミノメチルー 1 ーェチルビベリ ジ ンとべンジル酸から Ν— （ 1—ェチルビペリ ジン一 3—ィル） メチ ルー 2— ヒ ドロキシー 2 , 2—ジフヱニル酢酸塩酸塩の無色結晶を 得た。
遊離塩基
IR(Nujol) ： 3310, 2800-2300, 1660cm-1
N R(CDC13, δ ) ： 0.95(1H, in, piperidine H) ,
1.00(3H, t， J=7Hz, CH3)， 1.5-1.95(6H, m, piperidine H)
2.30 (2H, quartet, J = 7Hz, NCH2CH3) ,
2.7 (2H, m， piperidine H) , 3.1-3.35(2H, m, CO隠 2),
4.15(1H, br， OH) , 6.86(1H, br t, NH) ,
7.25-7.53 (10H, m, aromatic H)
MASS(m/z) ： 352 ( + ) , 337, 183, 105 (base)
塩酸塩
mp： 181-182 。C (イ ソプロピルアルコール再結晶品）
IR(Nujol) ： 3360, 3220, 2660, 2570, 1655cm- 1
NMR(DMS0-d6, δ ) ： 1.05(1H, m, piperidine H) ,
1.16 (3H, t， J = 7Hz, CH3)， 1.75(3H, m, piperidine H) , 2.1 (1H, m, piperidine H) , 2.45 (1H, m, piperidine H) , 2.7 (1H, m, piperidine H) ,
2.95-3.35 (6H, ra, NCH2CH3, piperidine H, and C0NCH2) , 6.79(1H, s, OH) , 7.2-7.45(10H, ra, aromatic H) , 新たな用紙 8.40 (1H, t, J = 6Hz, NH) , 10.2(1H, br， HC1) MASS(m/z) ： 352(M+) , 337, 183, 105 (base)
元素分析 ： C22H2 BN202，HC1
計算値 C 67.94 ， H 7.52, N 7.20
実測値 C 67.76 ， H 7.68, N 7.15
実施例 26
実施例 16と同様にして、 2 - ( 2 —アミノエチル） — 1 一メチル ピロ リ ジンとベンジル酸から N — [ 2 — ( 1 —メチルピロ リ ジン一 2 —ィル） ェチルー 2 — ヒ ドロキシー 2， 2 —ジフエニル酢酸アミ ド塩酸塩を得た。
mp： 155-157 "C (エタノール/酢酸ェチル混液再結晶品）
IR(Nujol) ： 3400, 3180, 2620, 1660, 770cm- 1
N R(DMS0-d6, δ ) ： 1.40-1.95 (m, 4H)， 1.95-2.25 (m, 2H)，
2.64(s, 3H) , 2.75-3.10(m, 2Η)， 3.10-3.25(m, 2H) , 3.35-3.55(m, 1Η)， 6.76(s, 1H) , 7.20-7.50(m, 10H) , 8.38(br s， 1H)， 10.36(br s, 1H)
MASS(m/z) ： 338 (M + ) , 323, 183， 155, 84
元素分析 ： C21H3。N202'HC1
計算値 C 67.28 ， H 7.26, N 7.47, C1 9.46
実測値 C 67.29 ， H 7.53, N 7.46, C1 9.44
実施例 27
実施例 16と同様にして、 4 ーァミノ 1 —エ トキシカルボ二ルビ ペリ ジンと 2， 2 —ジフエニル酢酸から N — ( 1 —エ トキシカルボ 二ルビペリ ジン一 4一ィル） 一 2， 2 —ジフエニル酢酸アミ ドを得 た。 新たな用紙 mp： 163-165 °C ( n -へキサン洗浄品）
IR(Nujol) ： 3300, 1650, 770, 750, 730, 700cm-1
NMR(CDcl3, δ ) ： 1.10-1.35(ra, 5H) , 1.80-2.00 (m, 2H) ,
2.80-2.95 (m, 2H) , 3.90-4.15(m, 5H) , 4.90(s, 1H)，
5.52(d, J=7.5Hz, 1H) , 7.20-7.40(m, 10H)
ASS(m/z) ： 366( +) , 199
実施例 28
実施例 16と同様にして、 4一アミノ メチルー 1 ーェチルー 1 ， 2 , 3， 6—テ トラヒ ドロピリ ジンと 3 , 3—ジフヱニルプロピオ ン酸から N - ( 1 —ェチルー 1 ， 2， 3， 6 -テ トラヒ ドロピリ ジ ンー 4一ィル） メチルー 3， 3—ジフエニルプロピオン酸アミ ド蓚 酸塩を得た。
mp： 133-134 °C (ィ ソプロピルアルコール ジイソプロピルェ一テ ル混液再結晶品）
IR(Nujol) ： 3330, 2600, 1720, 1640, 1600, 750, 710cm- 1
NMR(DMS0-d6, δ ) : 1.18(t, J = 7.2Hz, 3H) , 1.95(br s, 2H) ,
2.89 (d, J = 8.2Hz, 2H) , 3.01 (q, J=7.2Hz, 2H) ,
2.95-3.10(m, 2H) , 3.39(br s, 2H) , 3.54(br s, 2H)， 4.47(t， J = 8.2Hz, 1H) , 4.88(s, 1H) , 7.10-7.30 (in, 10H), 8.13(br s， 1H)
MASS(m/z) ： 348 (M + ) , 333, 167, 123
元素分析 ： C23H28N20'C2H204
計算値 C 68.47 , Η 6.90, Ν 6.39
実測値 C 68.46 ， H 6.97, N 6.31
実施例 29 新たな用紙 実施例 16と同様にして 4—アミノメチル— 1 一ェチル— 1 , 2 , 3 , 6 —テ トラヒ ドロ ピリ ジンと 3 , 3 —ジフエニルプロペン酸力:^ ら N— （ 1 —ェチル— 1 ， 2 , 3 , 6—テ トラヒ ドロー 4—ィル） メチルー 3 , 3 —ジフエニルプロペン酸アミ ド蓚酸塩を得た。
mp： 163-164 。C (イ ソプロピルアルコール Z酢酸ェチル メタノー ル混液再結晶品）
IR(Nujol) ： 3330， 2720, 1720, 1640, 770, 700cm—1
NMR(DMS0-d6, δ ) ： 1.20(t, J = 7.3Hz, 3H) , 2.11 (br s, 2H) ,
3.08(q, J = 7.3Hz, 2H) , 3.00-3.20 (m， 2H) , 3.51 (br s， 2H) 3.55-3.70 (m, 2H) , 4.40(br s, 2H) , 5.22(s, 1H) ,
6.50(s, 1H) , 7.10-7.40(m, 10H) , 8.15-8.20(m, 1H)
ASS(m/z) ： 346 (M + ) , 207, 123
元素分析 ： C23H26N20-C2H204
計算値 C 68.79 ， H 6.47, N 6.42
実測値 C 69.21 ， H 6.53, N 6.40
実施例 30
実施例 16と同様にして 4一アミノメチル— 1 —ェチル— 1 , 2', 3， 6—テ ト ラヒ ドロピリ ジンと 5—ヒ ドロキシー 5 H— 10， 11一 ジヒ ドロジべンゾ [ a， d ] シクロヘプテン— 5 —力ルボン酸から N - ( 1 ーェチルー 1 ， 2， 3 , 6 —テ トラヒ ドロピリ ジン一 4 — ィ ル） メチルー 2 — ヒ ドロキシー 2 — （ 5 — ヒ ドロキシ一 5 H — 10， 11ージヒ ドロジべンゾ [ a， d ] シクロヘプテン一 5—ィ ル） 酢酸アミ ド塩酸塩が得られた。
遊離塩基 ： 無色結晶
IR(Nujol) ： 3460, 3390, 2740, 1640cm- 1 新たな 紙 N R(D S0-d6, δ ) ： 0.98(3H, t, J = 7Hz, CH3) ,
1.86(2H, br s， CH2CH2N) ,
2.25-2.45(4H, m, CH2CHZNCH2CH3) ,
2.75-2.9 (4H, m, =CHCH2N and cycloheptene CH2) ,
3.3-3.45 (2H, m, cycloheptene CH2)，
3.54(2H， d， J = 6Hz, CONCH2), 5.29(1H, s， =CH) ,
6.81 (1H, s， OH) , 7.05-7.25 (6H, m， aromatic H) ,
7.46(1H, t， J=6Hz, NH) , 7.75-7.85(2H, m, aromatic H)
MASS(m/z) ： 376 ( + ) , 209， 123 (base) , 110
塩酸塩 ： 無色結晶 ·
rap： 158-159.5 °C (酢酸ェチル結晶品）
IR(Nujol) ： 3420, 3330, 2730-2000, 1655cm-1
NMR(DMS0-d6, δ ) ： 1.23(3H, t， J=7Hz, CH3) ,
1.95-2.45 (2H, m, CH2CH2N) ,
2.75-3.15 (5H, ra, NCH2CH3, cycloheptene CH2, and . yridine H)， 3.3-3.45 (4H, m, pyridine H X 2 and cycloheptene CH2 ) ,
3.35-3.65 (3H, m, C0NCH2 and pyridine Hx 2) ,
5.30(1H, br s， =CH) , 6.89(1H， s, OH) ,
7.05-7.25 (6H, ra, aromatic H) ,
7.75-7.85 (3H, m, NH and aromatic Hx 2) ,
10.5(1H, br, HC1)
ASS(m/z) ： 376(M+) , 209 (base), 123, 110
元素分析 ： C24H29N202C1'3/2H20
計算値 C 65.52 , Η 7.27, Ν 6.37 C1 8.06 新たな ^紙 1
42 実測値 C 65.68 , Η 7.27, Ν 6.38, C1 8.06
実施例 31
2， 2 —ジフエニルプロ ピオン酸（0, 70g) を塩化チォニル（2.3 ml) に溶解した溶液を 2時間加熱還流し、 反応終了後溶媒を減圧留 去した。 残渣に トルエン（10ml)を加え、 再び溶媒を減圧留去した。 残渣を無水塩化メチレン（10ml)に溶解して得られる溶液に、 4—ァ ミノメチルー 1 —ェチルー 1 , 2， 3 , 6—テ トラヒ ドロピリ ジン (0.43g) と ト リエチルァミン（1.5ml) の無水塩化メチレン（10ml)溶 '液を室温下に加えた。 得られた混合物を室温下に 3時間撹拌し、 反 応混合物に塩化メチレクと水を加えた。 有機層を分離して水 （ 3 回） ， 1 N水酸化ナト リ ウム水溶液， 食塩水の順に洗浄し、 硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ カゲル カラムクロマ 卜グラフィ に展開し、 塩化メチレンとメタノールの混 液 （20 : 1 ) を溶出液として得られたものを 4 N塩酸 Z酢酸ェチル 混液で処理し、 更にイソプロピルアルコール zジイソプロピルェ一 テル混液で再結晶すると、 N— ( 1 —ェチルー 1， 2， 3 , 6 —テ ト ラ ヒ ドロ ピリ ジン一 4—ィル） メチルー 2， 2 —ジフエニルプロ ピオン酸アミ ド塩酸塩（0.10g) が得られた。
mp： 93-94 °C
IR(Nujol) ： 3450, 3350, 2670, 2600, 1630, 760, 740cm—1
NMR(DMS0-d6, δ ) ： 1.24 (t, J=7.2Hz, 3H) , 1.89 (s, 3H) ,
2.00-3.70 (m, 8H) , 3.06(q, J = 7.2Hz, 2H) , 5.31(br s, 1H) 7.10-7.40(m, 10H) , 7.64(br s, 1H) , 10.08(br s， 1H) 元素分析 ： C23H28N20-HC1
計算値 C 68.56 , Η 7.75, Ν 6.95, C1 8.80 新たな用紙 実測値 C 68.82 , Η 7.95, Ν 6.89, C1 8.95
実施例 32
実施例 31と同様にして 4一アミノメチルー 1 ーェチルー 1 , 2 , 3 , 6 —テ トラヒ ドロピリジンと 2， 2—ジフヱ二ル酢酸クロ リ ド から Ν— （ 1 ーェチルー 1， 2， 3， 6—テ トラヒ ドロピリ ジン一 4一ィル） メチルー 2， 2—ジフエニル酢酸アミ ド塩酸塩を得た。 rap： 205-207 °C (エタノール Zジイ ソプロビルエール混液再結晶
IR(Nujol) ： 3270, 3070, 2670, 2550, 2470, 1640, 750, 700cm' 1
N R(DMS0-d6, δ ) ： l,23(t, J = 7.2Hz, 3H) , 2.00-2.40 (ra, 2H) ,
2.80-3.00 (m, 4H) , 3.04(q, J = 7.2Hz, 2H) ,
3.60-3.80 (m, 2H)， 5.06(s, 1H)， 5.39 (s, 1H)，
7.10-7.35(m, 10H) , 8.67(t, J=5.7Hz, 1H)，
10.43(br s, 1H)
MASS(m/z) ： 334(M+) , 167, 123
元素分析 ： C22H26N20-HC1
計算値 C 71.24 ， H 7.34， N 7.55, CI 9.56
実測値 C 71.30 , H 7.62, N 7.52, CI 9.73
実施例 33
2—クロロー 2， 2 —ジフエニル酢酸クロ リ ド（0.80g) と 4 —ジ ェチルアミノメチルビペリジン（0.51g) の混合物を室温下暫時撹拌 し、 塩化メチレン（10ml)を加えて希釈した。 得られた混合物を同温 度で 1時間撹拌し、 これに酢酸ェチルと水を加えて分液した。 酢液 ェチル層を水酸化ナト リ ウム水溶液、 次いで水で洗浄し、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をジォキサン 新たな用紙 (7.4ml) と I N塩酸（3.7ml) の混液に溶解した。 この溶液を 90°Cで 1時間 30分撹拌し、 溶媒を減圧留去した後、 残渣を酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を水酸化ナト リウム水溶液、 次いで水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマ トグラフィ に展開し、 クロ口ホルムとメタノール で溶出すると、 油状の 1 — ( 2， 2—ジフヱ二ルー 2 — ヒ ドロキシ ァセチル） — 4 -ジェチルアミノメチルビペリ ジン（0.33g) が得ら れた。 本品を常法により塩酸塩（0.20g) に導いた。
遊離塩基
N R(CDC13, δ ) ： 0.93 (6H, t, J = 7Hz, CH3 2) ,
0.95-1.95(5H, m, piperidine CH2CHCH2) ,
2.06(2H, d, J=6.5Hz, CHCHaN) ,
2.43(4H, quartet, J=7Hz, N(CH2CH3) 2) ,
2.68(2H, m, CONCH x 2) , 3.59(1H, m, CONCH) ,
4.74(1H, m， CONCH), 6. 2(1H, s， OH) ,
7.4 (10H, m, aromatic H)
MASS (m/z) ： 380 (M + ) , 183, 86 (base)
塩酸塩
mp： 175-176 °C (ィ ソピ口ピルアルコール再結晶品）
IR(Nujol) ： 3400, 3160, 2760-2300, 1610cm" 1
N R(DMS0-d6, δ ) ： 0.7 (1H, ra， piperidine CH) ,
1.05 (1H, m, piperidine CH) , 1.18(6H, t, J = 7Hz, CH3 x 2) 1.45(1H, m, piperidine CH) , 1.9(2H, m, piperidine CH)， 2.65 (2H, m, CONCH x 2) , 2.8 (2H, m, CHCH2N) ,
3.05(4H, m, N(CH2CH3) 2) , 4.15(1H, m, CONCH) , 新たな用紙 4.4(1H， m, CONCH), 6.92(1H, s, OH),
7.3(10H, m， aromatic H) , 9.9 (1H, br， HC1)
MASS(m/z) ： 380 (M + ) , 183, 86 (base)
元素分析 ： C2-H32N202'HC1'1/2H20
計算値 C 67.67 ， H 8.04, N 6.58, CI 8.32
実測値 C 67.62 , H 8.08, N 6.51, CI 8.32
実施例 34
4一プロモー 2 , 2 ー ジフ ヱニル酪酸（1.5g)と塩化チ才ニル (1.37ml)の無水クロロホルム（20ml)溶液を 4時間加熱還流した後、' 溶媒を減圧蒸留し、 4.一プロモー 2 , 2—ジフヱニル酪酸クロ リ ド の粗製品を得た。
—方 4一アミノメチルー 1 ーェチルー 1， 2， 3 , 6—テ トラ ヒ ドロピリ ジン（0.73g) と ト リエチルァミ ン（2.6ml) の塩化メチレン (15ml)溶液を調整しておき、 これに先に得た粗製の 4 -プロモー 2 , 2 -ジフヱニル酪酸クロリ ドの塩化メチレン（15ml)溶液を室温 下に加え、 得られた混合物を一夜撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 残 渣に酢酸ェチルと 1 N水酸化ナト リゥム水溶液を加えて分液した。 有機層を分取して水 （ 3回） ， 食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマ トグラフィ に展開し、 塩化メチレンノメタノール （15 : 1混 液） で溶出し、 更にアルミナカラムクロマ トグラフィ に展開して n—へキサン 酢酸ェチル （20 : 1 ) 混液で溶出した。 得られた遊 離塩基体を常法に従ってフマル酸（229mg) で処理すると、 1 ーェチ ルー 4一 [ ( 3， 3—ジフエ二ルー 2—ォキソピロ リ ジン一 1 ーィ ル） メチル] - 1， 2， 3， 6—テ トラヒ ドロピリ ジンのフマル酸 新たな用紙 塩（0.54g) が得られた。
mp： 90°C〜 （分解） （ n—へキサン洗浄品）
IR(Nujol) ： 2500, 1680, 800, 770, 750, 700cm" 1
NMR(DMS0d6, δ ) ： 1.11 (t, J = 7.2Hz, 3H)， 2.17(br s, 2H) ,
2.73(q, J = 7.2Hz, 2H), 2.80-2.90 (m, 4H) , 3.24(br s, 2H) 3.86(s, 2H)， 4.11(t, J = 6.4Hz, 2H) , 5.53(s, 1H) ,
6.52(s, 2H), 7.10-7.40(m, 10H)
MASS(m/z) ： 360 (M + ) , 238, 165, 123
新たな用紙

Claims

請 求 の 範 囲
1. —般式
R 1
R 2 一 C一 ( A 1 ) m 一 C O N H - (A2 ) n - R 4 (I ) R 3
[式中、 R 1 および R 2 は適当な置換基を有していてもよいァリー ル基、
R 3 は水素、 水酸基または低級アルキル基、
R 4 は （ i ) 式 ：
Figure imgf000049_0001
(式中、 R 5 は水素、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基 イソプロピル基またはィ ミノ保護基を意味する） で示される基、
(ii) 式 ：
Figure imgf000049_0002
(式中、 は低級アルキル基を意味する） で示される基、
新たな用紙 ( iii ) 式 ：
Figure imgf000050_0001
で示される基、 または、
(iv) 式 ：
Figure imgf000050_0002
(式中、 R 7 は水素、 低級アルキル基またはィ ミノ保護 基を意味する）
で示される基、
A 1 および A 2 は低級アルキレン基、
mおよび nはそれぞれ 0又は 1 をそれぞれ意味する。 (ただし、 （a) R 1 および R 2 がフエニル基であり、 R 3 が水酸基 であり、 A 2 がメチレン基であり、 mが 0であり、 n力 1 のとき は、 R 5 はェチル基でなく、 また、
(b) R 1 および R 2 がフエニル基であり、 R 3 が水酸基であり、 mおよび nが 0のときは、 R 7 はメチル基でない。 ） ]
で示される置換酢酸化合物および医薬として許容されるその塩類。
2. 請求項 1 に記載の置換酢酸アミ ド化合物を有効成分として含有 する排尿障害の予防および/または治療剤。
新たな闲;紙
PCT/JP1993/000142 1992-02-05 1993-02-04 Substituted acetamide compound WO1993016048A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9202443.9 1992-02-05
GB929202443A GB9202443D0 (en) 1992-02-05 1992-02-05 A novel substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1993016048A1 true WO1993016048A1 (en) 1993-08-19

Family

ID=10709880

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1993/000142 WO1993016048A1 (en) 1992-02-05 1993-02-04 Substituted acetamide compound

Country Status (3)

Country Link
CA (1) CA2155320A1 (ja)
GB (1) GB9202443D0 (ja)
WO (1) WO1993016048A1 (ja)

Cited By (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995006635A1 (fr) * 1993-09-02 1995-03-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de carbamate et medicament le contenant
US5554613A (en) * 1992-06-04 1996-09-10 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
EP0751127A1 (en) * 1995-06-26 1997-01-02 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. 4-(.Alpha.-hydroxy-.alpha-aryl-alkylcarbonylamino)-piperidines for the treatment and prophylaxis of disorders of the urinary tract
US5612352A (en) * 1992-04-10 1997-03-18 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
US5691349A (en) * 1992-08-06 1997-11-25 Zeneca Limited Quinclidine derivatives as squalene synthase inhibitors
US5714496A (en) * 1992-08-28 1998-02-03 Zeneca Limited Quinuclidine derivatives as squalene synthase inhibitors
EP0801067A4 (en) * 1994-12-28 1998-03-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd NEW CHINUCLIDINE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM
US5731323A (en) * 1992-12-21 1998-03-24 Zeneca Limited Quinuclidine derivatives as squalene synthase inhibitors
US5792777A (en) * 1991-10-30 1998-08-11 Zeneca Limited Biphenyl quinuclidines
EP0823423A4 (en) * 1995-04-28 1998-09-02 Banyu Pharma Co Ltd 1,4-DISUBSTITUTED PIPERID DERIVATIVES
EP0913393A3 (en) * 1997-10-31 1999-05-26 SSP Co., Ltd. Arylacetic amide derivative or salt thereof, and pharmaceutical comprising it
WO2000031078A1 (fr) * 1998-11-20 2000-06-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 1-acetylazetidine
US6140333A (en) * 1998-02-04 2000-10-31 Banyu Pharmaceutical Co Ltd N-acyl cyclic amine derivatives
WO2004089898A1 (en) * 2003-04-09 2004-10-21 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
JP2005533826A (ja) * 2002-07-02 2005-11-10 アルミラール・プロデスファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 新規なるキヌクリジンアミド誘導体
CN1298717C (zh) * 2000-12-22 2007-02-07 阿尔米雷尔普罗迪斯制药有限公司 奎宁环氨基甲酸酯衍生物及其作为m3拮抗剂的应用
WO2007045979A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
US7232835B2 (en) 2002-12-10 2007-06-19 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7265147B2 (en) 2002-07-31 2007-09-04 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
US7288562B2 (en) 2002-08-23 2007-10-30 Ranbaxy Laboratories Limited Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7399779B2 (en) 2002-07-08 2008-07-15 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
US7410993B2 (en) 2002-08-09 2008-08-12 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0] hexane deriviatives useful as muscarinic receptor antagonists
US7446123B2 (en) 2003-04-11 2008-11-04 Ranbaxy Laboratories Limited Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7465751B2 (en) 2002-12-23 2008-12-16 Ranbaxy Laboratories Limited 1-substituted-3-pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7488748B2 (en) 2003-01-28 2009-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7501443B2 (en) 2002-12-23 2009-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Flavaxate derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7560479B2 (en) 2003-04-10 2009-07-14 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7592359B2 (en) 2003-04-10 2009-09-22 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1302458A4 (en) * 2000-07-11 2005-10-19 Banyu Pharma Co Ltd ESTER DERIVATIVES
ES2203327B1 (es) 2002-06-21 2005-06-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
JP6836502B2 (ja) * 2014-05-30 2021-03-03 スプハエラ ファーマ ピーヴィーティー リミテッド 抗結核薬としての新規な化合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6027671B2 (ja) * 1979-05-30 1985-06-29 エルレビエツセ フアルマ（ロジエ−ル ベルロンスコウム）ソチエタ ペル アツイオ−ニ 薬剤として有用な新規のジフェニルプロピルアミノ−ピリジン化合物
JPH02262548A (ja) * 1989-02-14 1990-10-25 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規置換アセトアミド化合物およびその製造法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6027671B2 (ja) * 1979-05-30 1985-06-29 エルレビエツセ フアルマ（ロジエ−ル ベルロンスコウム）ソチエタ ペル アツイオ−ニ 薬剤として有用な新規のジフェニルプロピルアミノ−ピリジン化合物
JPH02262548A (ja) * 1989-02-14 1990-10-25 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規置換アセトアミド化合物およびその製造法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, 79(25), (1973), Abstract No. 146358P. *
CHEMICAL ABSTRACTS, 81(21), (1974), Abstract No. 135892K. *

Cited By (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5792777A (en) * 1991-10-30 1998-08-11 Zeneca Limited Biphenyl quinuclidines
US5612352A (en) * 1992-04-10 1997-03-18 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
US5554613A (en) * 1992-06-04 1996-09-10 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
US5691349A (en) * 1992-08-06 1997-11-25 Zeneca Limited Quinclidine derivatives as squalene synthase inhibitors
US5714496A (en) * 1992-08-28 1998-02-03 Zeneca Limited Quinuclidine derivatives as squalene synthase inhibitors
US5731323A (en) * 1992-12-21 1998-03-24 Zeneca Limited Quinuclidine derivatives as squalene synthase inhibitors
WO1995006635A1 (fr) * 1993-09-02 1995-03-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de carbamate et medicament le contenant
US6174896B1 (en) 1994-12-28 2001-01-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Quinuclidine derivatives and medicinal composition thereof
EP0801067A4 (en) * 1994-12-28 1998-03-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd NEW CHINUCLIDINE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM
CN1045601C (zh) * 1994-12-28 1999-10-13 山之内制药株式会社 新颖奎宁环衍生物及其医药组合物
US6017927A (en) * 1994-12-28 2000-01-25 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Quinuclidine derivatives and medicinal composition thereof
EP0823423A4 (en) * 1995-04-28 1998-09-02 Banyu Pharma Co Ltd 1,4-DISUBSTITUTED PIPERID DERIVATIVES
EP0751127A1 (en) * 1995-06-26 1997-01-02 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. 4-(.Alpha.-hydroxy-.alpha-aryl-alkylcarbonylamino)-piperidines for the treatment and prophylaxis of disorders of the urinary tract
US5968956A (en) * 1995-06-26 1999-10-19 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted piperidine derivative and medicine comprising the same
CN1091101C (zh) * 1995-06-26 2002-09-18 爱斯制药株式会社 取代哌啶衍生物和含它们的药物
US6174900B1 (en) 1995-06-26 2001-01-16 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted piperidine derivative for treating urinary disturbance
US6060485A (en) * 1997-10-31 2000-05-09 Ssp Co., Ltd. Arylacetic amide derivative or salt thereof, and pharmaceutical comprising it
EP0913393A3 (en) * 1997-10-31 1999-05-26 SSP Co., Ltd. Arylacetic amide derivative or salt thereof, and pharmaceutical comprising it
US6140333A (en) * 1998-02-04 2000-10-31 Banyu Pharmaceutical Co Ltd N-acyl cyclic amine derivatives
WO2000031078A1 (fr) * 1998-11-20 2000-06-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 1-acetylazetidine
CN1298717C (zh) * 2000-12-22 2007-02-07 阿尔米雷尔普罗迪斯制药有限公司 奎宁环氨基甲酸酯衍生物及其作为m3拮抗剂的应用
US7776879B2 (en) 2000-12-22 2010-08-17 Almirall, S.A. Quinuclidine carbamate derivatives and their use as M3 antagonists
US7718670B2 (en) 2002-07-02 2010-05-18 Laboratorios Almirall S.A Quinuclidine amide derivatives
JP2005533826A (ja) * 2002-07-02 2005-11-10 アルミラール・プロデスファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 新規なるキヌクリジンアミド誘導体
US7488735B2 (en) 2002-07-02 2009-02-10 Laboratorios Almirall S.A. Quinuclidine amide derivatives
US7399779B2 (en) 2002-07-08 2008-07-15 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
US7544708B2 (en) 2002-07-08 2009-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7265147B2 (en) 2002-07-31 2007-09-04 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
US7410993B2 (en) 2002-08-09 2008-08-12 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0] hexane deriviatives useful as muscarinic receptor antagonists
US7288562B2 (en) 2002-08-23 2007-10-30 Ranbaxy Laboratories Limited Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7232835B2 (en) 2002-12-10 2007-06-19 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7465751B2 (en) 2002-12-23 2008-12-16 Ranbaxy Laboratories Limited 1-substituted-3-pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7501443B2 (en) 2002-12-23 2009-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Flavaxate derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7488748B2 (en) 2003-01-28 2009-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7517905B2 (en) 2003-04-09 2009-04-14 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2004089898A1 (en) * 2003-04-09 2004-10-21 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7560479B2 (en) 2003-04-10 2009-07-14 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7592359B2 (en) 2003-04-10 2009-09-22 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7446123B2 (en) 2003-04-11 2008-11-04 Ranbaxy Laboratories Limited Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2007045979A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
GB9202443D0 (en) 1992-03-18
CA2155320A1 (en) 1993-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1993016048A1 (en) Substituted acetamide compound
US7335670B2 (en) Derivatives of N-[heteroaryl(piperidine-2-yl) methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics
ES2563065T3 (es) Derivados de 1-N-azacicloalquil-3-fenoxipropano útiles para la preparación de medicamentos psicotrópicos
AU2001256509B2 (en) Cyclohexane derivatives and their use as therapeutic agents
AU2001242744B2 (en) Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid delta receptor ligands
US20040072867A1 (en) NK1 antagonists
JP3617454B2 (ja) アミド化合物
US5015741A (en) Nicotine analogs
WO2005100365A1 (ja) チエノピリジン誘導体
JP2008524154A (ja) Ｃｃケモカイン受容体ｃｃｒ１のアンタゴニストとしてのピペリジン誘導体類及び抗−炎症剤としてのそれらの使用
KR100566470B1 (ko) 뉴로키닌-1 길항물질로서의 피페리딘 유도체
WO2000066551A1 (fr) Composes d'amides cycliques, leurs procedes de preparation et d'utilisation
US4879300A (en) Novel piperidine derivatives
KR20180091876A (ko) 피페리디논 포르밀 펩티드 2 수용체 및 포르밀 펩티드 1 수용체 효능제
IL180192A (en) The result of arylamide, its salt and the antifungals that contain them
EP0399414B1 (en) Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
CA2009897A1 (en) Substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof
KR970008313B1 (ko) 4-페닐-4-[n-(페닐)아미도]피페리딘 유도체, 제약학적 조성물 및 이런 화합물을 이용하는 방법
US6916822B2 (en) Phenoxyalkylamine derivatives useful as opioid δ receptor agonists
US5449677A (en) Cyclic benzylamino, benzylamido and benzylimido antipsychotic agents
JPH09507472A (ja) アミノスルホニル−フェニル−１ｈ−ピロール誘導体類、それらの製造方法およびそれらの使用
JP2574348B2 (ja) 新規縮合ジアゼピノン、その製造法及びそれを含有する医薬組成物
ES2396557T3 (es) Derivado de benciloxipropilamina
US5138062A (en) Nicotine analogs
JPH0730019B2 (ja) 抗コリン性薬剤

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA JP KR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
122 Ep: pct application non-entry in european phase
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2155320

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 1995 495571

Country of ref document: US

Date of ref document: 19950804

Kind code of ref document: A

点击 这是indexloc提供的php浏览器服务，不要输入任何密码和下载