WO1993015753A1 - Medicament contre les maladies des voies aeriennes - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
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-
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- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1825—Fibroblast growth factor [FGF]
Definitions
- the present invention relates to a therapeutic agent for M-system diseases for treating allergic and non-allergic airway diseases and the like, and disorders of the airways or bronchial regions caused by inhalation of airway obstructive substances such as acids.
- bronchodilators such as xanthine derivatives, cross-receptor stimulants, and anticholinergic agents are used.
- bronchodilators such as xanthine derivatives, cross-receptor stimulants, and anticholinergic agents.
- bronchodilators such as xanthine derivatives, cross-receptor stimulants, and anticholinergic agents.
- dosage forms depending on the patient's weight and age, such as tablets, tablets, granules, suppositories, syrups, intravenous injections, subcutaneous injections, intramuscular injections, inhalants, etc. .
- steroids with anti-inflammatory activity are used mainly for the treatment of moderate and above-mentioned ashamed.
- This drug is known to have an effect of improving the receptor deficiency state in addition to the anti-inflammatory action.
- the main method of administration is intravenous injection, but recently the importance of inhalation of this type of drug has been emphasized.
- Anti-allergic u has been used as a preventive agent for airway diseases such as allergic asthma or chronic or acute bronchitis. It exerts its effect by suppressing the release of mediators.
- Kampo preparations such as makoto, saiko, and remedies are used alone or in combination to treat the above diseases. Furthermore, specific therapy using an allergen extract or the like, and the mechanism of its response have not been clarified, but nonspecific modulation therapy such as gold preparations, bacterial vaccines, and hispanmin-a-globulin have also been used. Others> In the case of mjt-related diseases caused by respiratory diseases, in addition to the above-mentioned drugs, treatment corresponding to each disease, such as administration of antibiotics for infections, is given.
- Respiratory tract diseases caused by inhalation of airway obstructive substances such as acids and organic solvents or inhalation of hot air are not only awaiting natural healing but also anti-inflammatory agents such as steroids and antibacterial substances for infectious disease control. Used.
- Base ⁇ fibroblast growth factor (also referred to as base cell growth factor; hereinafter referred to as bFGF) is the pituitary gland, brain, retina, corpus luteum, adrenal gland, kidney, placenta, human, and other specific mammals A peptidic cell growth factor that is recognized in vertical lines, thoracic lines, chondrosarcoma, and macrophages (“Cell growth factor part i I”, Nihon Tissue Culture Society, Ed. 15-20, Asakura Shoten ). b FGF was initially discovered to exhibit a strong proliferative effect on ⁇ I blasts such as BAL B / c 3 T 3 cells (D. Gospodarowicz: Nature 249: 123, 1974), and was named for this effect.
- BAL B / c 3 T 3 cells D. Gospodarowicz: Nature 249: 123, 1974
- a therapeutic agent is an agent having an action of reducing the repair of a damaged epithelial site.
- the present invention has been made in view of the current state of treatment and therapeutic research for such airway diseases, and an object of the present invention is to provide an airway or bronchial epithelial cell disorder or exfoliation site observed in airway diseases or the like.
- the purpose of the present invention is to provide a new treatment for respiratory tract diseases that can treat intractable respiratory tract diseases by relieving respiratory tract symptoms and preventing intractable respiratory tract diseases. Disclosure of the invention
- bFGF 3 ⁇ 41 ⁇ 2- »flSJf multiplication factor
- Fig. 2 shows bFGF's AK-D cell proliferation ⁇ action on day 2 of Example 1 (* and in the figure, the result is that the book is: ⁇ oku 0.05,: ⁇ 0.01) It is a graph showing.
- FIG. 3 is a graph showing the propagation effect of bFGF from ⁇ -D subconfluent in Example 2 described later.
- FIG. 4 shows the cell proliferation effect of bFGF from the AK-D subconfluent on the third day of Example 2 ( ⁇ in the figure indicates that the ⁇ result is P and 0.01).
- FIG. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION hereinafter, the present invention will be described in detail.
- bFGF which is an active ingredient in the therapeutic agent for airway diseases of the present invention, is a well-known growth factor, and its presence has been confirmed in humans, mice, mice, rats, and the like.
- the action of bFGF on any animal is basically equivalent to the body, when the therapeutic agent for a respiratory tract disease of the present invention is applied to the human body, b FGF produced in the human body from the viewpoint of antigenicity etc. It is particularly desirable to use bFGF having the same amino acid sequence as that of FGF (hereinafter referred to as human bFGF).
- bFGF in the treatment of airway diseases according to the present invention, not only bFGF itself but also a homolog of bFGF may be used as an active ingredient.
- the homolog of bFGF means the following polypeptide (1) or (2).
- a substantially identical amino acid sequence refers to a sequence in which 1 to 6 amino acid residues in the amino acid sequence have been substituted with another kind of amino acid, but which have the biological activity of bFGF.
- Human bFGF is a polypeptide consisting of 146 amino acids.
- a polypeptide composed of 146 amino acids described in Published Patent Publication No. 2-504468 International Patent Publication No. WO 89/04832 may be used.
- cysteine (Cys) at position 69 and cysteine (Cys) at position 87, which constitute the amino acid sequence of human bFGF are each substituted with serine (Ser).
- a polypeptide consisting of 155 amino acids described in Published Patent Publication No. 63-500084 International Publication No. WO087 / 01728, may be used.
- This polypeptide is obtained by adding a segment consisting of 9 amino acids to the N-terminal of human bFGF.
- polypeptide comprising 147 amino acids with Met- (methionine) added to the N-terminus, an amino acid 11 described in Published Patent Application No. 63-501953 (International Publication No. WO 087/03885).
- a polypeptide consisting of 157 amino acids to which a segment consisting of 157 amino acids has been added may be used.
- bFGF and its homologs may be used alone or in combination. Further, bFGF and / or its homologues may use these as an active ingredient or may contain other drugs.
- the therapeutic agent for a respiratory tract disease of the present invention is a drug containing the above-mentioned bFGF and / or a homolog thereof as an active ingredient.
- dosage forms include bFGF and / or its homologues and saline or other pharmacologically acceptable adjuvants (glucose, sucrose, buffer, heparin, hyaluronic acid and its salts). , Collagen, etc.), ointments, inhalants, sprays and injections using the liquid, gels obtained by gelling the liquid, and fine powders.
- the therapeutic agent for respiratory tract disease of the present invention may be in the form of systemic administration or in the form of local administration. Local administration is particularly preferred because of its advantages such as fewer side effects as compared with systemic administration.
- preferred formulation examples are shown.
- bFGF 100 s hydroxyapatite 10 mg distilled water for injection The total amount is 10 ml.
- Indications for the therapeutic agent for respiratory tract diseases of the present invention include the following A to F ⁇ ) 0
- Asthma or chronic or acute with respiratory disorder due to autonomic imbalance b Asthma or chronic or acute bronchitis with respiratory disease
- ERespiratory tract diseases caused by inhalation of airway or bronchial obstruction substances such as acids and organic solvents and inhalation of hot air, etc.
- the effective amount of the therapeutic agent for respiratory tract disease of the present invention in humans cannot be specified because it varies depending on the type of indication, the degree of respiratory tract disease, the age and health of the patient, but it cannot be asthma, acute bronchitis, chronic In the case of bronchitis, a single dose is generally in the range of 0 ⁇ lg-10 mg / affected area.
- the administration route allows administration to a wide range of affected areas by inhalation, but direct administration may be used as long as direct application and injection into the affected area are possible. If local administration is difficult, systemic administration such as oral or intravenous injection may be used.
- the remediation of airway diseases according to the present invention is performed in livestock, pet mammals, bred wild animals, etc. ⁇ ⁇ ⁇ May be applied to the treatment of airway diseases in L animals.
- porcine bFGF and / or a homolog thereof may be used, and the dosage form and dosage are the same as the dosage form and dosage for human.
- the working effects of the therapeutic agent for airway diseases of the present invention will be described with reference to examples.
- bFGF exhibited the cell growth promoting effect of AK-D in a dose-dependent manner in the range of 0.1 to: L Ong / ml.
- the effect of promoting cell proliferation on the second day after the start of culture is particularly remarkable, and the effect of cell proliferation ⁇ 3 ⁇ 41 on the second day is shown in FIG.
- bFGF exhibited a significant AK-D cell proliferation ⁇ 3 ⁇ 41 effect from 0.1 ng / ml, and the effect almost reached a plateau at Ing / ml.
- Example 2 Cell Proliferation Effect of bFGF on Subcultured Cat Bronchial Epithelial Cell Line AK-D
- AK-D was subcultured in Ham'F-12K (10% FCS) cell culture medium, and cells of the 45th generation were used for the test.
- Ham ⁇ containing 10% FCS F- of 12K of 10 5 ZML AK- D virtual cloudy solution 100 1 were seeded in 96-well culture dish, and cultured in a carbon dioxide gas constant temperature bath. It becomes subconfluent in 4 days after the start of culture.
- the culture medium in the wells of this subconfluent was replaced with F-12K excluding FCS, human bFGF (obtained by genetic recombination technology) was added from 0.3 to 30 ng / ml, and the carbon dioxide gas oven was returned again. And cultured. There were three cases per group. Starting from the start of the main culture on day 0, the cell proliferation ability was measured until day 3.
- the MTT as say method was used for the measurement. That is, add 10 mg of MTT (3- (4,5-dimethyl-2-thiazolyl) -1,2,5-diphenyl-12H-tetrazolium blemide in PBS) to each well in a volume of 5 mgZ ml and incubate for 6 hours.
- Figure 4 shows the 5S reproductive effect on the third day.
- a cell proliferation effect was significantly observed from 3 ng / ml in an ilS-dependent manner.
- INDUSTRIAL APPLICABILITY As described above, according to the present invention, a new airway system capable of treating various ⁇ !-System diseases, particularly, a site where a tracheal or bronchial epithelial cell is detached or damaged, which is damaged by inflammation It is possible to provide a therapeutic agent for a disease and a method for treating an airway disease using the same.
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Description
明 糸田 書 発明 の 名称 気道系疾患治翻 技 術 分 野
本発明は、 アレルギー性、 非アレルギー性気道系疾患等、 また酸等の気道障害 物質吸入により生じた、 気道あるいは気管支部の障害を治療するための M 系疾 患治療剤に関する。 背 景 技 術
ァレルギ一性、 非ァレルギ一性の喘息あるいは慢性または急性気管支炎などの «系疾患の治療には、 気管支拡張剤としてキサンチン誘導体、 交 »経受容 体刺激剤、 抗コリン剤等が治療に用いられている。剤型としては様々で、 錠剤、 ∞、 顆粒剤、 坐剤、 シロヅ u、 静注用剤、 皮下注用剤、 筋注用剤さらに吸入 剤等、 患者の重 や年齢等により使い分けられている。
また、 主に中等症以上の上言嫉患の治療には、 抗炎症作用を持つステロイド剤 が用いられる。 この薬剤は抗炎症作用の他に、 ?受容体の不全状態を改善する作 用を有することが知られている。 投与方法としては、 現在静脈注射が主であるが、 最近では、 この種の薬剤の吸入による投与の有用性が強調されている。
ァレルギ一性の喘息あるいは慢性または急性気管支炎などの気道系疾患の予防 薬として抗アレルギ uが用いられているが、 この薬剤はヒスタミン、 ロイコト リエン等のメディエー夕一に対する拮抗作用やマスト細胞からのメディエーター の遊離を抑制することにより作用を発現する。
最近、 麻黄剤， 柴胡剤， 補益剤等の漢方製剤が、 それぞれ単独あるいはこれら の併用で上記疾患の治療に用いられている。 さらに、 アレルゲンエキス等による 特異療法、 その奏功機序は明らかとされていないが金剤、 細菌ワクチン、 ヒス夕 ミン加ァ一グロプリン等の非特異的変調療¾ ^も用いられている。
その他 > 呼吸器系疾患に起因する mjt系疾患では、 上記薬剤の他に、 例えば感 染症によるものであれば抗生物質を投与するなど、 各疾患に応じた治療が施され る。
酸や有機溶剤等の気道障害物質の吸入また熱風の吸入等により生じた気道系疾 患 （傷害） は、 自然治癒を待つ他にステロイド剤等の抗炎症剤や感染症対策に抗 生物質が用いられる。
塩基^維芽細胞増殖因子 （塩基 細胞成長因子ともいう。 以下、 b F GFという。 ） は、 ヒトその他特定の哺乳動物の脳下垂体、 脳、 網膜、 黄体、 副 腎、 腎、 胎盤、 前立線、 胸線、 軟骨肉腫、 マクロファージにおいて存在赚認さ れているペプチド性細胞成長因子である （ 「細胞成長因子 part i I」 日本組織培 ^会編、 1 5〜2 0頁、 朝倉書店） 。 b FGFは当初、 BAL B/c 3 T 3細 胞などの «I芽細胞で強い増殖作用を示すこと （D. Gospodarowicz : Nature 249 ： 123, 1974) が発見され、 この作用から命名された。 その後、 中 由来のほと んどの細胞、 特に血管内皮細胞の増殖を¾iすること （D. Gospodarowicz : Nati onal Cancer Institute Monograph 48; 109. 1978) 、 また、 骨格筋のサテライト 細胞の増殖も させること （R. E. Allen: Exp. Cell Res. 152 : 154, 1984 ) が明らかとなっている。
更に、 最近においては、 種々の疾患について b FG Fの臨床適用が検討され始 めている。 例えば、 創傷治療における b FGFの臨床応用や、 血管新生作用を用 いた血管修復等への b FG Fの応用も行なわれている。
また最近では、 »^細胞由来上皮細胞増殖因子が発見され、 b F GFが線維 芽細胞を活性化させることにより、 «芽細胞由 皮細 SSif殖因子の産生を増 加させるのではないかとの推論もなされている。
—方、 気道系疾患の治療の分野では主に、 喘息や慢性または急性気管支炎につ いての研究が活発になされてきている。 その中で種々の刺激により誘導、 浸潤し てきた炎症性細胞による気道系の炎蔽応がク口ーズァヅブされ、 気道や気管支 上皮細胞の障害やそれによる上皮細胞の剥離等が病態として注目されている。 従 つて、 治療剤として望まれているのは、 障害を受けた上皮部位の修復を¾tする 作用を有する薬剤である。
本発明はこのような気道系疾患の治療および治療研究の現状に鑑みてなされた ものであり、 本発明の目的は、 気道系疾患等で認められる気道または気管支の上 皮細胞の障害、 剥離部位を修復することにより気 ΰΐ敏性症状を緩和し、 気道系 疾患の難治化の防止ある t、は難治性気道系疾患の治療が可能な新たな気道系疾患 治 を提供することにある。 発 明 の 開 示
本発明者らは、 ml系疾患治療および b F G Fの上述のような研究動向の中に あって、 上記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、 今回初めて、 b F G Fの投与により、 患部における気管支上皮細胞の増殖、 または増殖 {¾1を行うこ とで^ 1系疾患の^ 敏性症状を緩和し、 錢系疾患の難治化を防ぎ、 難治性 MM系疾患を治療することが可能であることを見出し、 塩 ¾½線»細 flSJf殖因 子 （以下、 b FGFという） を用いて喘息、 慢性または急性気管支炎などの気道 系疾患治^^として有用な薬剤を開発することに し、 本発明を完成するに至 つた。 図面の簡単な説明
図 1は、 後述する！^例 1における b FGFの AK— D細胞増殖 作用を示 すグラフである。
図 2は、 実施例 1の 2日目における b FGFの AK— D細胞増殖^作用 （図 中 *および本ネは、 果が 本: ρく 0. 05， : Ρく 0. 01 であることを示す。 ） を示す グラフである。
図 3は、 後述する実施例 2における b FGFの ΑΚ— Dサブコンフルェントか らの細 殖作用を示すグラフである。
図 4は、 実施例 2の 3日目における b FGFの AK— Dサブコンフルェントか らの細胞増殖作用 （図中^は、 ^^結果が Pく 0. 01 であることを示す。 ） を示す グラフである。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を詳細に説明する。
本発明の気道系疾患治療剤における有効成分である b FGFは、 前述したよう に周知の増殖因子であり、 ヒト， ゥシ， マウス， ラヅ ト等において存在が確認さ れている。 いずれの動物の b F G Fも生体に対する作用は基本的に同等であるが、 本発明の気道系疾患治療剤を人体に適用する場合には、 抗原性の点等から、 人体 内で産生される b FGFのアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有する b FGF (以下ヒト b FGFという） を使用することが特に望ましい。
また本発明の気道系疾患治^^においては、 有効成分として b FGFそのもの だけでなく b FGFの同族体を用いてもよい。 ここで、 b FGFの同族体とは、 下記①または②のポリペプチドを意味する。
① 特定の哺乳動物で産生される b F GFと実質的に同一のァミノ酸配列から なるポリペプチド類の全て。 ここで、 実質的に同一のアミノ酸配列とは、 ァ ミノ酸配列中の 1〜 6個のアミノ酸残基が別種のアミノ酸により置換されて いるが、 b FGFの生物活性を有しているものをいう。
② 特定の哺乳動物で産生される b FGFの N末端および/または C末端、 ま たは上記①のポリぺプチドの N および/または Cに、 追加のァミノ 酸残基から成るセグメントが追加されたポリペプチドであって、 b FGFの 生物活性または上記①のポリぺプチドの生物活性を有しているものの全て。 なお、 生体内における b FGFの存在量は極微量であるため、 本発明の気道系 疾患治療剤を工業的に安定して供給するうえからは、 遺伝子細奐ぇ技術により大 腸菌等の微生物または培養細胞に産生させた b F G Fまたはその同族体を使用で きれば、 特に好ましい。 b FGFまたはその同族体 （この場合は一般に前記①の ポリペプチド） を産生させるための遺伝子を微生物または培養細胞に組み込んだ 場合、 この微生物または培養細胞から産生されるものは、 一般に、 b FGFの N 末端および/または C末端、 または上記①のポリぺプチドの N末端および/また は C末端に、 ¾Πのアミノ酸セグメントが付加したもの、 すなわち前述した②の ポリペプチドである。
ヒト b FGFはアミノ酸 1 46個から成るポリペプチドであるが、 本発明の気 道系疾患治療剤においては、 ヒト b FG Fの遺伝子組換え技術により得られる前
記①の同族体として、 例えば公表特許公報 平 2— 504468号 （国際公開公 «^WO 89/04832号） に記載のァミノ酸 146個から成るポリぺプチド を用いてもよい。 このポリペプチドは、 ヒト bFGFのアミノ酸配列を構成する 69位のシスティン （Cys) および 87位のシスティン （Cys) がそれそれ セリン （Ser) により置換されたものである。
また、 同じく前記②の同族体として、 例えば公表特許公報 昭 63— 5008 43号 （国際公開公^ W087/01728号） に記載のアミノ酸 155個か ら成るポリペプチドを用いてもよい。 このポリペプチドは、 ヒト bFGFの N末 端にァミノ酸 9個から成るセグメントが付加されたものである。
また、 N末端に Met— (メチォニン） が付加されたアミノ酸 147個から成 るポリぺプチドゃ、 公表特許公報 昭 63— 501953号 （国際公開公報第 W 087/03885号） に記載の にアミノ酸 11個から成るセグメントが 付加されたァミノ酸 157個から成るポリぺプチドを用いてもよい。
本発明の気道系疾患治療剤においては、 bFGFおよびその同族体をそれぞれ 単独で使用してもよいし、 これらを併用してもよい。 さらに、 bFGFおよび/ またはその同族体は、 これらのもを有効成分としてもよいし、 これら以外の薬剤 を含有するものであってもよい。
本発明の気道系疾患治療剤は、 上述した b F G Fおよび/またはその同族体を 有効成分とする薬剤である。 剤型の具体例としては、 bFGFおよび/またはそ の同族体と、 生理食塩水またはその他の薬理学的に許容されうる補助剤 （ブドウ 糖、 蔗糖、 緩衝液、 へパリン、 ヒアゥロン酸およびその塩、 コラーゲンなど） と を含む液剤、 この液剤を用いた軟膏、 吸入剤、 スプレー剤や注射剤、 あるいはこ の液剤をゲル化したゲル剤、 微粉末剤等が挙げられる。 本発明の気道系疾患治療 剤は、 全身投与剤型であっても局所投与剤型であってもよいが、 全身投与に比べ て副作用が少ない等の利点から、 特に局所投与が好ましい。 ここに、 好ましい製剤例を示す。
[製剤例 1 ] 液剤
全 量 0 m:
[製剤例 2] 吸入剤
bFGF 100 jug クェン酸' 1水和物 7. 8 mg クェン酸ナトリウム · 2水和物 18. 5 mg
EDTA · 2Na · 2水和物 3. 72 mg コンドロイチン硫酸ナトリウム 500 mg NaCl 900 mg 注射用蒸留水 —一
0 ml
[製剤例 3] 軟膏剤
bFGF 1 mg 3ラ一ゲン 10 mg 流動パラフィン 0. 2 g 白色ワセリン 0. 7 g
S
[製剤例 4] 龍剤
bFGF 100 s ハイドロキシァパタイト 10 mg 注射用蒸留水
全 量 1 0 m l また本発明の気道系疾患治療剤の適応症としては、 下記 A〜Fのものが例示さ し^) 0
Aァレルギ一性疾患にともなう喘息あるいは慢性または急性気管支炎
aアトピー性素因誘発喘息あるいは慢性または急性気管支炎
アスピリン系薬剤誘発喘息あるいは慢性または急性気管支炎
c職業性素因誘発喘息あるいは慢性または急性気管支炎
d運動誘発喘息あるいは慢性または急性気管支炎
eその他外因性刺激誘発喘息あるいは慢性または急性気管支炎
B非ァレルギ一性疾患にともなう喘息あるいは慢性または急性気管支炎
感染症にともなう喘息あるいは慢性または急性気管支炎 （外因性および内 因性） 等
C呼吸障害にともなう喘息あるいは慢性または急性気管支炎
a 自律神経失調症による呼吸障害にともなう喘息あるいは慢性または急性 b呼吸器系疾患にともなう喘息あるいは慢性または急性気管支炎
D種々の病気（例えば上記 Cで例示した疾病） にともなう気道系炎症による喘 息あるいは慢性または急性気管支炎
E酸や有機溶剤類の気道あるいは気管支障害物質吸入等および熱風吸入等によ る^!あるいは気管支の炎症、 障害にともなう気道系疾患
Fその他呼吸器系疾患にともなつた気道系疾患
本発明の気道系疾患治療剤のヒトへの有効量は、 適応症の種類、 気道系疾患の 程度、 患者の年齢や健康状態により異なるため特定することはできないが、 喘息、 急性気管支炎、 慢性気管支炎の場合で 1回量で概ね 0 · l g- 1 0m g/患部 の範囲である。 また投与経路は一般に、 吸入により広い範囲の患部への投与が可 能となるが、 患部への直接塗沬ゃ注入が可能であれば直接的な投与でもよい。 ま た、 局所投与が困難であれば、 経口や静注などによる全身投与でもよい。
なお本発明の気道系疾患治翻は、 家畜、 愛玩哺乳動物、 飼育化野生動物等の
¾L動物における気道系疾患の治療に適用してもよい。 この場合には、 例えばゥ シ bFGFおよび/またはその同族体を使用してもよく、 剤型および投与量はヒ トに対する剤型および投与量と同様である。 以下、 実施例により本発明の気道系疾患治療剤の作用効果について説明する。
〔実施例 1〕 b FGFの継代培養ネコ気管支上皮細胞株 AK— Dに対する細胞 増殖 作用
継代培養ネコ気管支上皮細胞株 AK—D (ATCC CCL-150)を Ham · F— 12 K (10%FCS)細胞培養液 (Flow Laboratories製） で継代培養を行い、 第 45代の細胞を に用いた。 10%FCSを含む Ham * F— 12Kにヒト b FGF (遺伝？^え技術により得たもの） 0. 1から 10ng/mlを添加し た105個 1111の八1：ー0懸濁液100:/1を96穴培養皿 (Falcon ) に播 種し、 炭酸ガス恒温槽で培養した。 1群 3例とした。 培養開始時点を 0日目とし、 1日毎に 3日目まで増殖能の測定を行った。 測定には MTT as say法 （ 「医学のあゆみ」、 128巻 11号、 733〜735頁、 1984年） を用いた c すなわち、 各ゥエルに 5mg/mlの MTT溶液 （3— （4， 5—ジメチルー 2 —チアゾリル） 一2， 5—ジフエ二ルー 2H—テトラゾリゥム 'ブロマイドを P BSに溶解） を 10 1添加し、 6時間培 ¾、 0. 04Nの塩酸一イソプロビ ルアルコール溶液 100 1を加え、 よく攪拌し、 主波長 540nm、 副波長 6 90 nmで分光光度計を用いて吸光度を測定した。 結果を図 1に示す。
図 1から明らかなように、 bFGFは 0. 1〜： L Ong/mlの範囲で用量依 存的に AK— Dの細胞増殖促進作用を示した。 また培養開始 2日目の増殖促進作 用は特に著しいため、 2日目における細胞増殖 {¾1作用について図 2に記した。 図 2に示した通り、 bFGFは 0. lng/mlから有意に AK— D細胞増殖 ί¾1作用を示し、 その作用は In g/mlでほぼブラトーに達した。
〔実施例 2〕 bFGFの継代培養ネコ気管支上皮細胞株 AK— Dに対する細胞 増殖作用
継代培養ネコ気管支上皮細騰 AK - Dを Ham' F—12K (10%FCS) 細胞培養液で継代培養を行い、 第 45代の細胞を試験に用いた。 10%FCSを 含む Ham · F- 12Kの 105個 Zmlの AK— D想濁液 100 1を 96穴 培養皿に播種し、 炭酸ガス恒温槽で培養した。 培養開始後、 4日間でサブコンフ ルェント （subconfluent) になる。 このサブコンフルェントのゥエル中の培養液 を FCSを除いた F— 12Kに置換し、 ヒト bFGF (遺伝子組換え技術により 得たもの） 0. 3から 30ng/mlを添加し、 再び炭酸ガス恒温槽で培養した。 1群 3例とした。 本培養開始時点を 0日目とし 3日目まで細胞増殖能の測定を行 つた。 測定には MTT as say法を用いた。 すなわち、 各ゥエルに 5mgZ mlの MTT謹 (3- (4， 5—ジメチルー 2—チアゾリル） 一 2， 5—ジフ ェニル一2H—テトラゾリゥム ·ブルマイドを PBSに溶解） を 10 1添加し、 6時間培養後、 0. 04Nの塩酸一イソプロビルアルコール溶液 100〃1を加 え、 よく攪拌し、 主波長 540nm、 副波長 69 Onmで分光光度計を用いて吸 光度を測定した。 結果を図 3に示した。
図 3に示した通り、 サブコンフルェントからの細胞増殖はコントロール群にお いては認められなかったが、 bFGF投与群においては濃度依存的に AK— D細 胞の増殖を認めた。
3日目における細 5S¾殖作用を図 4に記した。 図 4よりわかるように bFGF 投与群では、 3 n g/m 1から ilS依存的に細胞増殖作用が有意に認められた。 以上説明したように、 本発明によれば、 種々の^!系疾患の、 特に炎症により 損傷を受けた、 気管または気管支上皮細胞の剥離部位あるいは障害部位の治療を 行うことができる新たな気道系疾患治療剤、 それを用いた気道系疾患治療方法を することが可能となる。
Claims
1 . 塩 ¾ ^線,細 殖因子および/またはその同族体を有効成分として含有 する気道系疾患治療剤。
2. 塩基性線維芽細胞増殖因子および/またはその同族体が、 遺伝子組換え技術 により微生物または培養細胞に産生させたヒト塩基性線維芽細胞増殖因子および /またはその同族体である請求項 1記載の治療剤。
3. 同族体が、 アミノ酸 1 5 4個から成るポリペプチドであって、 ヒト b F G F の N末端にァミノ酸 8個から成るセグメントが付加されたもの、 アミノ酸 1 5 5 個から成るボリペプチドであって、 ヒト b FGFの N末端にアミノ酸 9個から成 るセグメントが付加されたもの、 N末端に Me t— （メチォニン） が付加された アミノ酸 1 47個から成るポリペプチドまたは N¾¾にアミノ酸 1 1個から成る セグメントが付加されたァミノ酸 1 57個から成るポリぺプチドから選ばれる請 求項 2 Ϊ織の治細。
4. 剤型が、 患部またはその近傍に直接的に投与し得る剤型である請求項 1記載 の治翻。
5. 剤型が、 液剤、 軟膏剤、 吸入剤、 スプレー剤、 注射剤、 ゲル剤および微粉末 剤から選ばれる請求項 4記載の治療剤。
6. 気道系疾患が、
Aァレルギ一性疾患にともなう喘息あるいは慢性または急性気管支炎
アトピー性素因誘発喘息あるいは慢性または急性気管支炎
b ァスビリン系薬剤誘発喘息あるいは慢性または急性気管支炎
c職業性素因誘発喘息あるいは慢性または急性気管支炎
d運動誘発喘息あるいは慢性または急性気管支炎
e その他外因性刺激誘発喘息あるいは慢性または急性気管支炎
B非ァレルギ一性疾患にともなう喘息あるいは慢性または急性気管支炎
感染症にともなう喘息あるいは慢性または急性気管支炎 （外因性および内 因性） 等
c呼吸障害にともなう喘息あるいは慢性または急性気管支炎 a 自律神経失調症による呼吸障害にともなう喘息あるいは慢性または急性 呼吸器系疾患にともなう喘息あるいは慢性または急性気管支炎 D種々の病気（例えば上記 Cで例示した疾病） にともなう ^炎症による喘 息あるいは慢性または急性気管支炎
E酸や有機溶剤類の «あるいは気管支障害物質吸入等および熱風吸入等によ る 直あるいは気管支の炎症、 障害にともなう気道系疾患
Fその他呼吸器系疾患にともなつた気道系疾患
から成る群から選ばれる請求項 1記載の治 。
7. 請求項 1記載の治療剤を投与する気道系疾患治療方法。
8. 治療剤を患部またはその近傍に直接的に投与する請求項 7記載の治療方法。
9. 塩 線維芽細 flglt殖因子および/またはその同族体を有効成分として含有 する 物の 系疾患治 。
1 0. 請求項 9記載の治療剤を投与する 物の気道系疾患治療方法。
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