WO1993015057A1

WO1993015057A1 - Compose de pyridinecarboximidamide et son utilisation

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Publication number: WO1993015057A1
Application number: PCT/JP1993/000103
Authority: WO
Inventors: Hideki Okawara; Tatsuo Nakajima; Nobuyuki Ogawa; Tomoko Kashiwabara; Soichiro Kaneta
Original assignee: Kirin Beer Kabushiki Kaisha
Priority date: 1992-01-28
Filing date: 1993-01-28
Publication date: 1993-08-05
Also published as: TW232009B; EP0634400A4; KR100249755B1; NO942740L; NO942740D0; CA2129013A1; DK0634400T3; CN1043760C; FI943508A0; NO302070B1; KR950700255A; AU674839B2; HU218487B; AU3367793A; MX9300433A; JP2648395B2; US5508293A; HK1000094A1; ES2100522T3; HUT70506A

Description

明細書

ビリジンカルボキシイミダミド化合物およびその使用

技術分野本発明は、血管拡張作用を有する新規なピリジンカルボキシィミダミド化合物およびその用途に関するものでめ "3 0

=ί

景

本発明に関連する先行技術として、本発明者等は各種の N - シァノカルボキシィミダミド化合物が降圧作用、術

血管拡張作用等を有することを見いだした。（特開平 3 - 1 6 3 0 6 1 号、特開平 3 - 2 1 8 3 4 3 号記載）し力、しながら、多様な病態ヽ Qual ity of Life すなわち患者の日常生活の維持向上、あるいは薬剤の副作用等を考慮した場口、より優れた新規な降圧剤あるいは狭心症治療薬に対しては高い希求があるものといえよう。発明の開示本発明は血管拡張作用を有する新規な化合物、具体的には降圧作用、もしくは抗狭心作用を有する化合物を提供することを目的としてなされたものであり、新規なビリジン力ルボキシィミダミド化合物が血管拡張作用を有することを見出すことにより、完成されるにいたつた。すなわち、本発明によるピリジン力ノレボキシィミダミド化合物は、次式（ I ) で示されるものである

( I )

〔式中、 R ¹ がァノレキル基、ヒドロキシアルキル基、力ルボキシル基、アミノ基、アシノレアミノ基、ァルキルァミノ基、ジァルキルアミノ基、ァラルキルアミノ基、ァルキルスノレホンアミド基、ビスアルキノレスノレホニルアミノ基またはヒド口キシル基の場合、 R ² は水素原子、 R ³ はニトロキシ基、 2 — ク Π CT フヱ二ル基またはフエニル基を表し、 R ¹ が水素原子の場合、 R ² はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、力ルボキシル基、アミノ基ァシノレアミノ基、アルキルアミノ基、ジァノレキルァミノ基、ァラノレキルアミノ基、ァノレキノレスルホンァミド基、ビスァルキルスルホニルァミノ基またはヒドロキシル基 R ³ はニトロキシ基、 2 — ク Π Π フエ二ル基またはフニニル基を表わす

本発明は、また、上記化合物の使用に関するものである。すなわち、本発明による降圧剤は、上記式（ I ) で示されるピリジンカルボキシィミダミドまたはその酸付加塩を有効成分として含むものであり、本発明による狭

—— つ心症治療薬は、上記式（ I ) で示されかつ R ³ がニトロキシ基の場合のピリジンカノレポキシィミダミドまたはその酸付加塩を有効成分として含むものである。

更に本発明は、式（ I ) で示されるピリジンカルボキシイミダミドまたはその酸付加塩を降圧を必要とする患者に投与することを特徴とする降圧方法、および式（ I ) で示されかつ R ³ が二トロキシ基の場合のピリジンカルボキシィミダミドまたはその酸付加塩を狭心症の患者に投与することを特徴とする狭心症治療方法にも関するものである。

図面の簡単な説明

図 1 は、式（ I ) で示される本発明化合物の製造のための反応経路図であり、式（ I ) の R ¹ がアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、ァルキルアミノ基、ジァノレキルアミノ基、ァラルキルアミノ基もしくはヒドロキシル基の場合で R ² が水素原子であるか、または R ¹ が水素原子である場合で R ² が Ύ ミノ基もしくはジァノレキノレアミノ基である N — シァノービリジンカルボキシィミダミド化合物およびその酸付加塩の製造を示すものである。

図 2 は、式（ I ) で示される本発明化合物の製造のための反応経路図であり、式（ I ) の R ¹ 力くァシルァミノ基、ァノレキノレスノレホンアミド基もしくはビスアルキルスルホニノレアミノ基である N — シァノ ― ピリジンカルボキシイミダミド化合物およびその酸付加塩の製造を示すものである。

発明を実施するための最良の形態ピリジンカルボキシ _ィミダミド化合物

本発明によるピリジンカルボキシイミダミド化合物は次式（ I ) で示されることは前記した通りである。

( I ) ここで R ¹ がアルキル基、ヒドロキシァルキノレ基、カルボキシル基、アミノ基、ァシルァミノ基、ァノレキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ァラノレキノレアミノ基、アルキノレスルホンアミド基、ビスァノレキノレスノレホニノレアミノ基またはヒドロキシル基の場合、 R ² は水素原子、 R ³ はニトロキシ基、 2 — クロ口フエニル基またはフエニル基を表し、 R ¹ が水素原子の場合、 R ² はアルキル基、ヒドロキシァノレキル基、カルボキシル基、アミノ基、ァシノレアミノ基、ァノレキノレアミノ基、ジァノレキノレアミノ基ァラノレキノレアミノ基、ァノレキノレスノレホンアミド基、ビスァノレキルスルホニルアミノ基またはヒドロキシノレ基、 R ³ はニトロキシ基、 2 — クロ口フエ二ノレ基またはフエ二ル基を表わす。

本発明化合物は塩基性の窒素原子を有しており酸付加塩を形成しうる。酸付加塩を形成すべき酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、あるいは酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、ォレイン酸、パノレミチン酸、クェン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸；グル夕ミン酸、パントテン酸、メタンスノレホン酸、トノレエンスルホン酸、ラウリルスルホン酸などの有機酸をあげることができる。なお、酸付加塩を医薬として使用する場合は、酸は薬学上許容されるものでなければならないことは言うまでもない。

本発明による式 I で示されるピリジンカルボキシィミダミド化合物の代表例として下記に示すものがあげられ

( 1 ) R ³ 力 < 2 — クロ口フエニル基またはフエニル基の口

化合物 N 0. 化合物名

1 ) N シァノ - N ' - [ 2 - ( 2 — クロ口フエ二ノレ）ェチノレ ] 一 5 — メチノレ - 3 — ピリジンカルボキシイミダミド

2 ) N - シァノ - N ' - [ 2 — （ 2 — クロ口フエ二ノレ）ェチノレ ] - 5— ェチル - 3 — ピリジンカノレボキシィミダミド 3 ) N— シァノ — Ν ' — [ 2 - ( 2 - クロ口フニ二ノレ）ェチル ] ― 5 — ヒドロキシメチル— 3 - ピリジン力ルボキシイミダミド

4 ) 5 — 力ノレボキシ一 N— シァノ - N ' - [ 2 - ( 2 - クロ口フエニル）ェチル ] - 3 — ピリジンカルボキシイミダミド

5 ) 6 - アミノー N— シァノ — Ν ' - [ 2 - （ 2 - クロ口フエ二ノレ）ェチル ] ― 3 — ピリジンカルボキシイミダミド

( Ν— シァノ - N ' — [ 2 - ( 2 — クロロフェニノレ）ェチル ] ― 5 - ( 2 — アミノビリジン）カルボキシイミダミド）

6 ) 5 - アミノー Ν— シァノー N ' — [ 2 — ( 2 - クロ口フエ二ノレ）ェチノレ ] ― 3 — ピリジンカルボキシイミダミド

( Ν— シァノ - Ν ' - [ 2 - （ 2 - クロロフェニノレ）ェチル ] ― 5 — ( 3 - アミノビリジン）カノレボキシイミダミド）

7 ) 5 - ァセ卜アミドー Ν - シァノ - Ν ' - [ 2 一 ( 2 - クロ口フエ二ノレ）ェチノレ ] 一 3 — ピリジンカル一 L λ Ϊ ^ ； · ÷ ^ Λ( Γι - - [ ^ τ ^ c n n ^ - Ζ ) - c ] - , N - く' - H - i J. ^ -^ - ^u - 5 ( Ζ Τ

.Η ^ ^ く · Φ . ^ ベ Γι ^ - ζ - - S - [ ^ τ ( ( ― a a ^ - z ) - Z ] - , N - 1. ^ - N ( I I

べ ^ Λ 。 - ε — , ^ 1" — ς - [ ^ r ( ( ― C n a ^ - z ) - Z ] - , - ί I. - H ( 0 I ； ^ ; · + ( ベ Λ - ζ - ί ^ L Λ( - S ― [ Λ( -i -c ( ( -

^ a η - Z ) - Z ] — , N — く- - N ( 6

Λ( ^ Γι Fi - - [ τ ( τ 乙 _{α α} ； - z ) - Ζ ] - , N - C L ^ - Ν ; - 5 ( 8

( ミく' "^ ' ( ^ [ ベ (ι ^ ( 1, 4 斗 — N ) - £ ] — 〔 4 丁（

n n - Z ) - Z ] - , Ν ~ L ^ - N )

y ^ -^f ^

£0l00/£6df/JOd ム S0Sl/£6OM 1 3 ) 5 — ベンジルァミノ一 N - シァノ一 N ' -

[ 2 - ( 2 — クロ口フエニル）ェチル ] - 3 - ピリジンカルボキシイミダミド

1 4 ) N - シァノー Ν ' - [ 2 - ( 2 - クロ口フエ二ノレ）ェチル ] ― 5 - メタンスノレホンアミド - 3 — ピリジンカルボキシィミダミド

( Ν - シァノー N ' — [ 2 - ( 2 - クロロフェニル）ェチル ] — 5 — [ 3 - ( Ν - メタンスノレホニルァミノ）ピリジン ] 力ノレボキシイミダミド）

1 5 ) Ν - シァノ - — [ 2 - ( 2 - クロ口フエ二ノレ）ェチル ] - 5 - ビスメタンスノレホニノレアミノ - 3 - ピリジンカルボキシィミダミド

( Ν— シァノー N ' - 〔 2 — （ 2 - クロロフェニノレ）ェチノレ ] - 5 - [ 3 - ( Ν、 Ν — ビスメタンスルホニノレアミノ）ピリジン ] 力ノレボキシイミダミド）

1 6 ) 一アミノー Ν— シァノー N ' — （ 2 — フエネチル）一 - ピリジンカノレポキシィミダミド

1 7 ) Ν— シァノー N ' — [ 2 - ( 2 — クロ口フエ二ノレ）ェチノレ ] ― 5 - ヒドロキシ - 3 — ピリジンカノレボキシイミダミド

( 2 ) R ³ がニトロキシ基の場合

化合物 No. 化合物名

1 8 ) 5 —アミノー N— シァノ一 Ν ' — ( 2 —二卜口キシェチル）一 3 — ビリジン力ノレボキシイミダミド

( Ν— シァノー N ' ― ( 2 — 二トロキシェチル）一 5 — （ 3 — アミノビリジン）カルボキシイミダミ )

1 9 ) Ν — シァノー 5 —ェチノレアミノー N ' — （ 2 一二トロキシェチノレ）一 3 — ピリジンカルボキシィミダミド、

( Ν— シァノー N ' — （ 2 — ニトロキシェチル）一 5 — [ 3 - ( Ν—ェチノレアミノ）ピリジン ] カルボキシイミダミド）

2 0 ) 6 —アミノー Ν— シァノ一 N ' — （ 2 —二ト口キシェチル）一 3 — ピリジン力ノレボキシイミダミド

( Ν — シァノー N ' 一 ( 2 — 二トロキシェチル）一 5 — （ 2 —アミノビリジン）力ノレボキシイミダミド、）

2 1 ) Ν — シァノー 6 — ジェチノレアミノー N ' ― ( 2 — 二トロキシェチノレ）一 3 — ピリジンカルボキシィミダミド

( N — シァノ一 N ' — （ 2 — 二トロキシェチル）一 5 — [ 2 — ( N 、 N — ジェチノレアミノ）ピリジン ]カノレポキシィミダミド）

2 2 ) 5 — η' — ブチノレアミノー N — シァノ一 N ' ― ( 2 — 二卜口キシェチル）一 3 — ピリジンカルボキシィミダミド

( Ν — シァノ一 N ' - ( 2 —二トロキシェチル）一 5 — [ 3 - ( Ν — η — ブチノレアミノ）ピリジン ] 力ノレボキシイミダミド）

2 3 ) Ν — シァノ一 N ' ― ( 2 — 二トロキシェチノレ）一 5 — イソプロピノレアミノー 3 — ピリジンカノレボキシィミダミド

( Ν — シァノ一 N ' — （ 2 — ニトロキシェチル）一 5 — [ 3 - ( Ν — イソプロピノレアミノ）ピリジン ] 力ノレボキシイミダミド）

2 4 ) 5 — ァセチルアミノー Ν — シァノー N ' —

( 2 — 二トロキシェチノレ）一 3 — ピリジンカノレボキシィミダミド

( Ν — シァノー N ' — （ 2 — ニトロキシェチル）一 5 — [ 3 — ( N — ァセチノレアミノ）ピリジン ] 力ルポキシイミダミド）ピンカルボキシィミダミド化合物の製法

本発明によるピリジンカルボキシイミダミド化合物は、合目的的な任意の方法により製造することができるが、例えば以下に述べる製造法により製造することができる。

A ) 式（ 1 ) の R ¹ がァノレキル基、ヒドロキシァノレキル基、カルボキシル基、アミノ、ァノレキノレアミノ基、ジアルキルアミノ基、ァラノレキノレアミノ基またはヒドロキシル基の場合で R ² が水素原子あるか、— または R ¹ が素原子である場合で R ² がァミノ基またはジアルキルァミノ基である N - シァノ — ピリジン力ノレボキシイミダミド化合物およびその酸付加塩の製造

式（ I ) に示される本発明化合物の中で R ¹ 力ぐアルキル基、ヒドロキシァノレキノレ基、カルボキシル基、ァミノ基、ァノレキノレアミノ基、ジァノレキノレアミノ基、ァラルキノレアミノ基またはヒドロキシル基の場合で R ² が水素原子であるか、または R ¹ が水素原子の場合で R ² 力くアミノ基またはジァノレキノレアミノ基であるピリジン力ノレボキシイミダミド化合物は、図 1 に示すように、前記した式 ( I ) の R ¹ および R ² を有するシァノピリジン（ I I ) よりピリジン力ノレボキシイミデート（ Π ) を経て、 N - シァノピリジン力ノレボキシイミデート（ I V ) へと導き、さらにァミン（ V ) またはァミン（ VI) を作用させることにより製造することができる。但し、 R ¹ がカルボキシノレ基であるピリジンカノレポキシィミダミド化合物を製造する場合、 R ¹ 力くメトキシカルボニル基であるシァノピリジン（ I I) を原料として用い、ビリジンカルボキシイミデート（ m ) および N - シァノピリジンカルボキシイミデート（ IV) を経てピリジン力ノレボキシイミダミド化合物に導いた後、メチル基を脱離することにより、

R ¹ 力《力ノレボキシノレ基であるピリジンカルボキシィミダミド化合物を得ることができる。以下に順を追って説明する。

1 ) シアノ ^:。リジン（ I I)

式 I に示される本発明化合物の中で R ¹ がアルキル基、ヒドロキシァノレキノレ基、カルボキシル基、アミノ基、ァルキノレアミノ基、ジァノレキルアミノ基、ァラルキルアミノ基またはヒドロキシル基の場合で R ² が水素原子であるか、または R ¹ が水素原子の場合で R ² がアミノ基またはジァノレキルァミノ基であるピリジンカノレポキシィミダミド化合物は、

図 1 に示すように、前記した R ¹ および R ² を有するシァノピリジン（ I I) より合成すること力《できることは前記したとおりである。これらのシァノピリジンは、それ自体が公知化合物であるか、または文献既知の方法、例えば Journal of Medicinal Chemistr 10. 149-154. ( 1967 ) . Journal of Heterocycl ic Chemistr 11. 397 -399 , (1974) , または Heterocycl es 22 , 117-124(1984) 等に記載の方法によつて調製することができる。

2 ) ピリジン力ノレボキシィミ宁： _ト ( ΙΠ ) の調製

シァノビリジン（ I I) よりピリジン力ノレボキシイミデ — ト（ Π ) を調製する方法の一つとして、ピンナ一法によるピリジン力ノレボキシイミデート（ m ) の調製が挙げられる。すなわち、シァノビリジン（ 11) にァノレコール中で塩化水素ガスを作用させることにより、使用するァルコールに対応するァノレキノレ = ピリジンカノレポキシィミデートを得ることができる。この反応に使用しうるァノレコールとしては、例えばメタノール、ェタノ一ノレ、 1 一プロパノーノレ、 2 — プロパノーノレ、 1 ーブタノ一ノレ、ィソブチノレアノレコーノレ、 t ーブチノレアノレコ一ノレ等力くあげられる。これらアルコールは反応溶媒としても用いることができ、また他の溶媒の共存下で反応試薬としてのみ用いることもできる。反応溶媒としても用いるときは、シァノピリジン 1 モルに対して 5 0 〜 2 0 ◦ モルの範囲内で用いられるのが普通であり、他の溶媒の存在下で使用する場合はシァノピリジン 1 モルに対して 1 一 5 モルの範囲内が好ましい。この反応に使用しうる溶媒としては、例えば非プロトン性溶媒、例えばへキサン、ベンゼン、トノレェン、ジェチノレエーテノレ、石油エーテル等が望ましい。この反応の反応温度は一 1 0 〜 5 0 °C の範囲内、特に ◦ °c 〜室温が好ましい。

上記のような反応条件で、この反応は通常 1 ~ 2 4 時間で終了することができる。

この反応で生成するピリジンカルボキシィミデー卜 ( U ) は、塩酸塩として生成するが、塩酸塩のままでも、またはアル力リによって塩酸を中和しても次の反応に供すること力《できる。また、このピリジン力ノレボキシイミデート（ m ) 、またはその塩酸塩は単離精製することもでき、単離精製する場合その方法としては、結晶化法、蒸留法、シリカゲルを担体としたカラムクロマトグラフィーなど、有機合成化学の分野で公知の精製法を用いること力 <できる。

—方、ピリジンカルボキシイミデート（ m ) は別の方法によっても調製することができる。シァノピリジン

( I I ) にアルコール中、触媒量の金属アルコラ一トを作用させることによりピリジンカルボキシィミデ一ト（ m ) に導くこと力くできる。金属ァノレコラートとしては、ナトリゥムァノレコラ一ト、力リゥムアルコラ一卜が挙げられる。使用しうるアルコールおよびその使用量は上記ピンナ一法による調製の場合と同様である。また、この反応が他の溶媒の共存下でも行ないうることは、前記と同様であり、使用しうる溶媒も前記の通りである。この反応の反応温度は溶媒の凝固点〜 3 o °c の範囲内、特に o 〜

1 0 °C が望ましい。この反応は通常 1 2 〜 2 4 時間で終了することができる。

この反応によって調製したピリジンカルボキシィミデ ― 卜を単離精製する方法もまた前記した通りである。 3 ) N — シァノ一ピリジン力ノレボキシイミデート（ 1 V ) _ への変換

このようにして得られたピリジンカノレボキシィミデー卜（ m ) 、またはその塩酸塩は、シァナミドを作用させることにより、 N — シァノ一ピリジンカノレポキシィミデ一ト U V ) へと変換される。

シァナミドの使用量はピリジンカノレボキシィミデート ( m ) 1 モルに対して少なくとも 1 モル以上、特に 2 〜

3 モルが好ましい。またこの反応は反応液の p H に依存するが、至適 p H 範囲は 6 . 0 〜 8 . 0 の範囲内、より好ましくは 6 . 5 〜 7 . 5 の範囲内が有利である。そこでこの至適 p H 範囲を保持するため、本反応はリン酸緩衝液中で行なうか、または塩酸塩を基質として用いる場合は炭酸ナトリゥムなどの塩基を添加することが適当である。またこの反応は他の溶媒の共存下で行うこともできる。使用しうる溶媒としてはァセトニトリル、ジォキサン、テトラヒドロフラン、 D M F 等力《あげられる。反応温度は ◦ 〜 5 0 °C の範囲内が好ましく、特に室温付近力《好ましい。

このような反応条件で、この反応は 5 〜 3 0 時間で終了することができる。このようにして得られた N— シァノ一ピリジンカノレボキシイミデート（ I V ) を単離精製する方法としては、結晶化法、蒸留法、シリカゲルを担体としたカラムクロマトグラフィーなど、前記と同様の方法を用いることがでさる。

4 ) N— シァノーピリジンカルボキシイミダミドの製造こうして得られた N— シァノ一ピリジンカノレポキシィミデート U V ) にァミン（ V ) または（ V I ) を反応させることにより、それぞれ式（ I -a ) および式（ I - b ) に示される N— シァノ一ピリジンカノレポキシィミダミドを製造することができる。ァミンの使用量は式（ I V ) に示される N— シァノ一ピリジンカノレボキシィミデ一ト 1 モルに対して少なくとも 1 モル以上、好ましくは 1 〜 2 モルの範囲が適当である。またこの反応は溶媒中で行われるのが普通であり、使用しうる溶媒としては、例えばメタノ一ノレ、ェタノ一ノレ、ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素、ジォキサン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒、または水があげられる。反応温度は ◦ て〜溶媒の沸点の範囲内で、特に室温付近が好ましい。上記の反応条件で、この反応は通常 2 〜 2 4 時間で終了することができる。

上記反応で得られた反応混合物より式（ I ) ( ( I - a ) および（ I— b ) ) で示される N — シァノーピリジン力ノレボキシイミダミドを単離精製する方法は式（ ΠΙ ) に示されるピリジンカルボキシィミデ一卜の単離精製の項で述ベたものと同様である。

このようにして製造した N — シァノーピリジンカルボキシイミダミド（（ 1 - a ) および（ 1 - b ) ) は酸を作用させることにより酸付加塩とすること力くできる。使用しうる酸は前記したとおりである。

B ) _式（ I ) の R がァシルァ j ノ棊、ァノレキルスノレホンァミド棊またはビスァノレキノレスノレホニルァミノ某である N - シァノ - ピリジン力ノレボキシイミダミド化合物およびその酸付加塩の製造

本発明化合物の中で式（ I ) の R ¹ がァシルァミノ基、ァノレキルスルホンァミド基またはビスァノレキノレスノレホ二ルアミノ基である N — シァノーピリジンカノレボキシィミダミドは、図 2 に示すように上記の方法で製造された式 ( I ) の R ¹ 力《ァミノ基である N — シァノーピリジン力ルポキシイミダミド（ I - c ) を原料として、そのピリジンに結合しているアミノ基をそれぞれァシル化、アルキルスノレホニノレ化、またはビスアルキルスノレホニル化することにより製造することができる。以下はこの製造法を更に具体的に説明するものである。

式 U - d ) で示される表題の化合物は、化合物（ I 一 c ) のアミノ基を N—アシノレ化または N—アルキルスルホニル化することにより製造すること力《できる。 N — Ύ シノレ化または Ν — ァノレキノレスノレホニノレ化の方法としては、公知の様々なの生成方法を用いることができるが、例えば以下に示す方法により Ν — ァシル化または Ν — ァルキルスノレホニル化することができる。

化合物（ I - c ) のアミノ基をァシル化剤またはスノレホニル化剤、例えば酸ハロゲン化物、酸無水物、活性ェステル等と反応させるか、または化合物（ I - c ) のァミノ基とカルボン酸を縮合剤、例えば 1 、 3 — ジクロ口へキシルカノレポジィミド（D C C ) 、 1 — ェチノレ一 3 — C 3 ' — ジェチノレアミノプロピノレ）カノレボジイミド（W S C I )等を加えて反応させることにより化合物（ 1 - d ) を得ることができる。ァシル化剤を用いる場合、ァシル化剤の使用量は原料（ I - c ) 1 モルに対して少なくとも 1 モノレ以上、好ましくは 1 〜 2 モルの範囲が適当である。またこの反応は溶媒中で行われるのが普通であり、使用しうる溶媒としては、例えばピリジン、 N、 N — ジメチノレホノレムアミド、ジクロロメタン、クロロホノレム、ァセトニトリノレ、テトラヒドロフラン等の有機溶媒力あげられる。反応に際し、ピリジン、トリェチルァミン等の有機塩基、炭酸力リゥム、炭酸水素ナ卜リゥム等の無機塩基の存在下で行なうのがよい。反応温度は 0 °C 〜溶媒の沸点の範囲内で、特に室温付近が好ましい。また、縮合剤を用いる場合、原料（ I - c ) 1 モルに対してカルボン酸及び縮合剤はそれぞれ 1 モル以上、好ましくは等モル用いて反応させるのが適当である。この反応では、 N — ヒドロキシスクシンイミドゃ N — ヒドロキシベンゾトリァゾーノレなどの添加剤を使用すると、反応は速やかに進行し、収率も向上する。またこの反応は溶媒中で行われるの力く普通であり、使用しうる溶媒としては、例えば N、 N — ジメチノレホノレムアミド、ァセトニトリノレ、テトラヒドロフラン等の有機溶媒があるが、 W S C 1を用いる場合には、水溶液中で反応を行なうことができる。反応温度は ◦ °C 〜溶媒の沸点の範囲内で、特に室温付近が好ましい。

上記の 2 つの反応条件で、これらの反応は通常 2 ~ 2 4 時間で終了する—ことができる。

上記反応で得られた反応混合物より式（ 1 - d ) で示されるピリジンカルボキシイミダミドを単離精製する方法は、式（ m ) に示されるピリジン力ノレボキシイミデ一卜の単離精製の項で述べたものと同様である。

このようにして製造した N — シァノ一ピリジンカノレボキシイミダミド（ I - d ) は酸を作用させることにより酸付加塩とすることができる。使用しうる酸は前記したとおりである。

9 ピリジン力ノレボキシイミダミド化合物の用途

( 1 ) 式（ I ) において R ³ 力《 2 — クロ口フエニル基またはフユニル基の場合

本発明によるピリジンカノレポキシィミダミド化合物は降圧作用を有するものであることは前記した通りである。従って、本発明のピリジンカルボキシイミダミド化合物は降圧剤として有用である。

本発明によるピリジンカルボキシィミダミド化合物を降圧剤として投与する場合は、経口投与または非経口投与（筋肉内、皮下、静脈内、経皮）または舌下錠、座剤等にて投与することができる。

本発明のピリジン力ルボキシイミダミド化合物の投与量および投与方法は、患者の状況、性別、感受性、投与時間、併用する薬剤、患者またはその病気の程度に応じて変化することはいうまでもなく、また一定条件のもとにおける適量と投与回数は、上記指針を基にして専門医の適量決定試験によって決定されなければならないが、通常、成人 1 人当たりの投与量は約 ◦ . l 〜 2 0 0 m g 、好ましくは 0 . 3 〜 1 0 0 m g 程度であり、より好ましくは ◦ . 5 〜 5 0 mg である。

本発明化合物を医薬として経口投与する場合は、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤として投与され、非経口投与される場合は、注射剤、懸濁剤として投与される。これらの製剤を製造するには、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤等を添加することができる。

賦形剤として、例えば乳糖、デンプン、結晶セル口一ス、マンニトーノレ、マノレト一ス、リン酸水素カノレシゥム、軽質無水ゲイ酸、炭酸カルシウム等が、結合剤として、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプ口ピルセノレロース、ェチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム等が、崩壊剤として、例えばデンプン、カルボキシメチルセノレロース等力く、滑沢剤として、例えばステアリン酸マグネシウム、夕ノレク、硬化油等が、安定剤として、例えば乳糖、マンニトール、マルトース、ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類力くあげられる。

これらの成分を用いて錠剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤等の剤形に製造することができる。

( 2 ) 式（ I ) において R ³ がニトロキシ基の場合本発明によるピリジンカノレボキシイミダミド化合物は血管拡張作用、具体的には降圧作用もしくは抗狭心作用を有するものであることは前記した通りである。従って、本発明のピリジンカルボキシィミダミド化合物は降圧剤もくしは狭心症治療薬として有用である。

本発明によるピリジンカルボキシィミダミド化合物を降圧剤もしくは狭心症治療薬として投与する場合は、経口投与または非経口投与（筋肉内、皮下、静脈内、経皮）または舌下錠、座剤等にて投与することができる。本発明のピリジンカルボキシィミダミド化合物の投与量および投与方法は、患者の状況、性別、感受性、投与時間、併用する薬剤、患者またはその病気の程度に応じて変化することはいうまでもなく、また一定条件のもとにおける適量と投与回数は、上記指針を基にして専門医の適量決定試験によつて決定されなければならないが、通常、成人 1 人当たりの投与量は約 0 . l 〜 2 0 0 m g 、好ましくは ◦ . 5 〜 1 0 0 m g 程度であり、より好ましくは 0 . 5 〜 5 0 mg である。

本発明化合物を医薬として経口投与する場合は、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤として投与され、非经ロ投与される場合は、注射剤、懸蜀剤として投与される。これらの製剤を製造するには、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤等を添加することができる。

賦形剤として、例えば乳糖、デンプン、結晶セル口一ス、マンニトーノレ、マノレト一ス、リン酸水素カノレシゥム、軽質無水ゲイ酸、炭酸カルシウム等が、結合剤として、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプ口ピノレセノレロース、ェチルセノレロース、カノレボキシメチルセノレロース、アラビアゴム等が、崩壊剤として、例えばデンプン、カノレボキシメチノレセノレロース等力《、滑沢剤として、例えばステアリン酸マグネシウム、タノレク、硬化油等が、安定剤として、例えば乳糖、マンニトール、マノレトース、ポリソルべ一ト類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類があげられる。

上述してきたように、本発明によるピリジンカノレボキシイミダミド化合物は強い血管拡張作用を有する新規な化合物であり、具体的には降圧作用もしくは抗狭心作用を有している。後述の実験例に示すように、特に 5 — ァミノ - N— シァノ一 N ' — [ 2 — （ 2 — クロ口フエ二ノレ）ェチル ] 一 3 — ピリジンカルボキシイミダミドの降圧作用を絰時的に測定したところ、その作用は非常に強く力、つ持続的であり、また特に 5 — ァミノ - N — シァノー N ' 一（ 2 —ニトロキシェチノレ）一 3 — ピリジン力ノレボキシイミダミドの降圧作用もしくは冠血管拡張作用を経時的に測定したところ、その作用は非常に強くかつ持続的であった。このような有用性は本発明者らにとつて思い力くけな力、つたことといえよう。

実験例

以下の薬理試験および実施例は、本発明を更に詳しく説明するものであるが、これらによって本発明はなんら限定されるものではない。

( 1 ) 式（ I ) の R ³ 力く 2 — クロ口フエ二ノレ基またはフェニル基の場合

薬理試験 1 高血圧自然発症ラッ卜に対する血圧降下作用（静脈内投与）

本発明化合物の血圧降下作用を雄性の高血圧自然発症ラット（ S H R ) を用いて観察した。

ウレタン一 α — クロラロースで麻酔したラッ卜の頸動脈に力ニューレを揷入し、圧卜ランスデューサーを介して平均血圧を測定した。試験化合物は大腿静脈に挿入した力ニューレから 3 0 分毎に累積投与した。投与前の血圧を 1 0 0 % とし、血圧の変化をその降下率として求め、用量一作用曲線から E D ₂₀値（血圧を 2 0 %降下する用量）を算出した。

口 tl

本発明化合物の中で、代表的な化合物の E D ₂₀値を表 1 に示す。

表 1

化合物 No. ED 20値 (mg/kg i.v.)

1 17.1

2 7.0

3 8.7

5 33.3

6 4.6

7 12.3

10 7.9

16 28.0

薬理試験 2 5 - ァミノー N — シァノ N ' — [ 2 -

( 2 — クロ口フエ二ル）ェチル ] 一 3 ピリジンカルボキシイミダミド（ N - シァノ - N [ 2 - ( 2 - クロロフエ二ノレ）ェチノレ ] - 5 - ( 3 ァ、ノピリジン）力ノレボキシィミダミド' ) (化合物 6 ) のビ一グル犬に対する血圧降下作用

，

本発明の 5 — アミノ - N — シァノ N 一 C 2 — （ 2

«、、

ークロロフエ二ノレ）ェチル ] — 3 — ピリンン力ルボキシイミダミド（ N - シァノ - N ' - C 2 ( 2 - ク □ □ フエ二ノレ）ェチノレ ] - 5 - ( 3 - ァ、ノピリジン）カルボキシイミダミド） ( 化合物 6 ) の降圧作用を本発明の化合物に最も近似した公知化合物と思われる N — シァノー N ' — [ 2 — ( 2 一ク π π フヱル）ェチル ] 一 3

2 — ピリジン力ノレボキシイミダミド（特開平 3 - 1 6 3 0 6 1 参照）と比較して調べた。

ビーグノレ犬（体重 9 . 2 〜： L ◦ . 4 kg ) を用いてペントノくルビタールナトリゥム 3 ◦ nig Z k を静脈内投与し麻酔下で実験を行った。右大腿動脈に力ニューレを揷入し、血圧を測定した。被験物質の投与は右大腿静脈に挿入した力ニューレにより行った。

5 — ァミノ _ N — シァノー N ' ― [ 2 — ( 2 — クロ口フエ二ノレ）ェチル ] 一 3 — ピリジンカルボキシイミダミドの 3 〜 3 0 p g/kg の静脈内投与により、用量依存的な血圧下降が観察された。また、この降圧作用の持統時間も用量に依存して延長され、持続時間は 3 、 1 0 、および 3 0 /i g/kg でそれぞれ 1 0 、 4 5 、および 6 0 分以上であった。一方 N — シァノ一 N ' — [ 2 — ( 2 — クロ口フエ二ノレ）ェチノレ ] 一 3 — ピリジンカルボキシイミダミドでは 1 0 および 3 0 /ig/kg で血圧下降が認められたが、いずれの変化も投与後 1 ◦ 分以内に回復した。（表 2 に示す。）表 2 5 —アミノー N — シァノー N ' — [ 2 — （ 2 — クロロフエ二ノレ）ェチノレ ] 一 3 — ピリジン力ノレボキシイミダミドの静脈内投与の血圧降下に与える効果降圧作用 (%)

5—ァミノ- N—シァノー Ν—シァノ一 N' — [2· Ν' 一 [2— （2—クロ口 (2—クロ口フエニル）フエニル）ェチル] 一 3— ェチル] 一 3—ピリジンピリジンカルボキシィミダミドカルボキシィミダミド投与後 3 fig/kg 10 ^g/kg 30 g/kg 3^g/kg 10 / g/kg 30 ί g/kg 時間（分）

0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0

1 -3.9 -16.0 -29.3 0.0 -23.4 -41.7

2 -12.8 -22.7 -40.0 1.9 -17.7 -39.8

3 -10.3 -26.7 -42.7 1.9 -13.1 -33.3

5 -6.4 -26.7 -46.7 -4.7 -16.7

7.5 -3.9 -26.7 -44.0 -2.8

10 -3.9 -26.7 -42.7 -0.9

15 -20.0 -40.0

20 -16.0 -36.0

30 -13.3 -33.3

45 -6.7 -24.0

60 -16.0 薬理試験 3 5 - アミノー Ν — シァノ - Ν ' ― [ 2 —

( 2 — クロ π フ工二ル）ェチノレ ] ― 3 — ピリジンカルボキシイミダミド、 ( Ν - シァノ — Ν ' — [ 2 - （ 2 - ク口フエ二ル）ェチノレ ] - 5 - ( 3 - ァミノピリジン）力ルボキシィミダミド、 ) の腎性高血圧ビ — グル犬に対する降圧作用

ビーグル犬（体重 9 . 0 〜： L I . 0 k g ) をペントノくルビ夕一ノレナトリゥム 3 0 m g X k g 静脈内投与で麻酔後、左側腹部切開により後腹膜側から左腎を露出させた左動脈を注意深く剥離後、 2 本の絹糸をかけ、 1 8 G の注射針（外径 1 . 2 m m ) と共に 5 m m 間隔で 2 箇所を狭窄した。また、大腿動脈より血圧測定用ポリエチレンチューブ（ I M G 、 P E - 1 0 0 ) を揷入し、チューブの他端は皮下を通して頷背部に出した。ポリエチレンチユーブはへパリン 5 0 0 ϋ / m 1 を含む生理食 ^水で満たし、血圧測定時以外は金属栓をした。感染防止のため術後 3 日間抗生物質（ペニシリン及びストレブトマイシン、明治製菓）を適宜筋肉内に投与した。

術後 1 ヶ月を経過し、平均血圧が 1 2 0 m m H g を越える動物をニ腎性高血圧犬として実験に供した。

5 — ァミノ — N — シァノ一 N ' — [ 2 - ( 2 — クロ口フエ二ノレ）ェチル ] - 3 - ピリジン力ノレボキシイミダミドを 3 号ゼラチンカプセルに充填後、空隙を 1 0 0 メッシュ乳糖で充満させ経口投与し、血圧を薬物投与後 2 4 時間まで測定した。測定は無麻酔、スリングシーツ懸垂下で行った。血圧は血圧測定用チューブを圧卜ランスデユーザー（日本光電、 T P — 4 0 0 T ) に接続して測定し、ポリグラフ上に記録した。

結果

本発明による 5 - ァミノ - N — シァノー N ' — [ 2 - ( 2 — クロ口フエ二ノレ）ェチノレ ] - 3 - ピリジンカノレボキシイミダミドの 0 . 2 5 および 0 . 5 m g Z k g の経口投与により、持続的な血圧降下が観察された。（第 3 表に示す）

表 3 5 — ァミノ — N — シァノー N ' — [ 2 — （ 2 — クロロフエ二ノレ）ェチノレ ] ― 3 - ピリジンカルボキシイミダミド（ N - シァノー N ' - [ 2 - ( 2 - クロ口フエ二ノレ）ェチル ] ― 5 - ( 3 - アミノビリジン）カルボキシイミダミド）の腎性高血圧ビーグル犬の血圧降下に与える効果

平均紐 (mmHg)

用量 Cmg/k g, p. o. )

投^ ¾時間（h r) 0. 25 0. 50

〇 122. 4±4. 4 126. 6±〇. 5

100. 9±7. 4 68. 1±7. 4

2 85. 7±0. 3 84. 8±6. 1

4 102. 8±3. 9 99. 7±12. 3

6 110. 1±2. 6 106. 2±9. 5

8 112. 6±3. 4 114. 4±7. 3

24 118. 8±4. 8 111. 8±3. 9 薬理試験 4 S H R に対する経時的な血圧降下作用

5 — アミノー N — シァノー N ' - ( 2 — フエネチノレ） — 3 — ピリジン力ノレボキシイミダミド（化合物 No . 1 6 ) の降圧作用を経時的に調べた。

( 1 ) 試験法

本発明化合物の血圧降下作用を無麻酔の ·雄性高血圧自然発症ラット（ S H R ) において観察した。収縮期血圧 ( S B P ) を t a i 1 c u f f 法を用い、非観血的に測定した。 ^_

化合物（ 1 6 ) はポリエチレングリコーノレ 200 と生理食塩水の等量混液に溶解した。投与は経口ゾンデを用いた強制経口投与とした。 S B P は投与前と投与 1 、 2 、 4 、 6 、 8 、 1 2 、 2 4 時間後に測定した。結果は投与前を 1 0 0 % とし、その変化率（％ ) で表わした。

( 2 ) 結果

化合物（ 1 6 ) の 3.0 mg/k 投与により、血圧降下が観測され、その持続時間は 1 2 時間以上であった。（表 4 に示す。 )

表 4 5 — ァミノ一 N — シァノー N ' — （ 2 — フエネチル）ピリジン力ノレボキシイミダミド（ィ匕合物 No. 1 6 ) の投与による血圧降下作用（ S H R )

(値を投与前値に対する変化率で示す）

；投与後時間（時間)

化合物 N o 1 2 4 6 8 12 24

(16) -45.3 -23.9 -42.3 -27.9 -22.8 -15.1 -8.2 薬理試験 5 急性毒性

S D 系雄性ラット（ 5 週齡）を用いて、本発明の 5 — アミノー N — シァノ一 N ' - [ 2 — （ 2 — クロ口フエ二ル）ェチル ] 一 3 — ピリジン力ノレボキシイミダミド（化合物 No. 6 ) の経口投与時の急性毒性を調べた。その結果、 5 0 rag Z kg群ではラッ卜の死亡は認められなかった L D 5 ◦ は 5 0 mg Z kg以上であった。実施例 1

3 - シァノ - 5 - メチルピリ、^_ン調製

3 - シァノ - 5 - メチルピリジンは公知ィ匕合物であり例えば、ヨーロッパ特許公開公報 2 5 3 3 6 0 号

( 1 9 8 8 年）記載の方法、 Europi an Journal of

Biochemistry、 1 1 8 卷、 3 号、 4 7 9 一 4 S 6 頁

( 1 9 8 1 年）記載の方法、もしくは Chemical and

Pharmaceutical Bul letin. 2 2 巻、 1 0 号、 2 4 0 2 一 2 4 0 6 頁（ 1 9 7 4 年）記載の方法等により調製でさる。

N— シァノ - Ν ' — [ 2 - ( 2 — クロ口フエニル）ェチル ] - 5 - メチルー 3 — ピリジンカルボキシイミダミドの合成

3 — シァノ - 5 — メチルピリジン（ 2 g 、 1 6 . 9 miiiol ) を 1 - プロノくノ一ノレ（ 1 0 〇 ml ) に溶解しナ卜リウムメトキシド（ 4 6 mg 0 . 8 5 mniol ) を力 Πえて 0 にて 2 0 時間攪拌した。反応後、反応液に酢酸

( 5 6 mg、 0 . 9 3 nimo 1 ) を加えて反応液を中和し、減圧濃縮した。濃縮後、残渣にェチルエーテル（ 5 0 ml) を加えて不溶な酢酸ナ卜リゥムを濾過し、瀘液を減圧濃縮してプロピル = 5 - メチノレ - 3 - ピリジン力ノレボキシィミデ一卜の粗精製物を得た。

続いてこのプロピノレ = 5 - メチノレ — 3 - ピリジン力ノレボキシイミデートにシァナミド（ 1 . 4 2 g、 3 3 . 8 mmol) . Na₂ HPO ₄ ( 2 . 4 0 g、 1 6 . 9 mmol)および NaH₂ P0₄ ♦ 2H₂ 0 ( 1 0 . 5 6 g、 6 7 . 7 mmol) の水溶液（ 1 0 0 ml ) を加えて室温にて 5 時間攪拌し、クロ口ホルム（ 1 0 0 m l x 3 ) にて抽出した。クロ口ホルム層は無水硫酸ナトリゥムにて脱水後、 '减圧濃縮してプロピノレ = N - シァノ - 5 — メチノレ - 3 — ビリジン力ノレボキシイミデートの粗精製物（ 2 . 5 4 g ) を得た。 I R (neat) cm 一 ¹ 2200 , 1610 , 1320. 730.

次に、得られたプロピノレ - N - シァノ - 5 - メチノレ - 3 - ピリジンカルボキシイミデート（ 0 . 7 7 g、

3 . 8 mmol ) をメタノーノレ（ 5 m l ) に溶解し、 2 -

( 2 — クロロフヱ二ノレ）ェチノレアミン（ 0 . 5 9 g、 3 . S mmol ) を加えて室温にて 3 0 分間攪拌した。反応液を '减圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（ヮコーゲノレ C-200 、 3 0 g、クロ口ホルム：メタノール = 1 0 0 ； 1 にて溶出）にて精製し、さらにメタノールノジェチルエーテルより結晶化して表題のィ匕合物（ ◦ . 6 2 g、 2 . 1 niBiol) を無色結晶として得た。

(収率 5 5 % )

1 R (KBr) cm - ¹ 2160. 1580 , 1540 , 1440 , 1210. 740 , 720.

½ - NMR (100 MHz , CDC 1₃ ) ： δ (ppm) 8.98 (1H . d . 卜 2.7 Hz, H-6) , 8.67 (1H , d . 1.8 Hz, H - 2)， 8.2 7 (1H , m . H-4) . 7.4-7.2 (4H . C₆ H ₄ CI ) . 3.82 (2H .

, dd . J - 6.7 , 12.8 Hz, NH CH₂ CH₂ C _ό H ₄ CI ) . 3.1 2 (2H. t . J- 6.7 Hz , NHCH ₂ CH₂ C ₆ H ₄ CI ) , 2.47 (3H , s · Pyridine- CH₃ ) . 実施例 2

3 - シァノ — 5 — ェチルビリジンの調製

5 - プロモ - 3 — シァノピリジン（ 6 . 5 g) をトリェチルァミン（ 1 5 ml ) に溶解し、ビス（トリフエ二ルホスフィン）パラジウムクロライド [ (Ph 3 P) 2

PdCl 2 ] ( 6 0 0 rag ) 、ヨウ化銅（Cul) ( 3 5 0 mg ) およびトリメチルシリノレアセチレン（TMS-CCH) ( 7 . 5 ml) を加えて密封容器中で 1 0 0 でにて 6 0 分間攪拌した。反応液を冷却後、水（ 5 0 ml ) を加え、ジェチルエーテル（ 5 0 ml X 3 ) にて抽出した。ジェチルエーテル層は、無水硫酸ナトリウムにて脱水後、減圧濃縮して濃縮残渣（ 6 . 8 7 g) を得た。次にこの濃縮残澄

( 4 g) をテトラヒドロフラン（ 3 0 m 1 ) に溶解して 5 °C にてテトラプチノレアンモニゥムフノレオライド [Bu₄ NF] の I N テトラヒドロフラン溶液（ 2 0 ml ) を加え、室温に戻しながら 1 0 分間攪拌した。反応液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液（ 5 0 ml ) を加え、ジェチノレエ一テノレ（ 5 0 ml 3 ) にて抽出した。ジェチルェ一テル層は無水硫酸ナトリウムにて脱水後、減圧濃縮し、さらにシリカゲノレカラムクロマトグラフィ一（ヮコ一ゲル

C - 200、 4 0 g、ジェチルエーテル：へキサン = 1 ： 1 にて溶出）により精製して、 3 - シァノ - 5 - ェチニルピリジン（ 1 . 8 4 g) を希黄色固形物として得た。 ( 収率 7 0 % )

この 3 シァノ — 5 ェチニルビリジン（ 1 g) をテ卜ラヒドロフラン（ 3 0 m 1 ) に溶解して、 1 0 % ノ、。ラジゥム炭素（ 1 0 0 mg ) を触媒として水素気流中で接触還元を行ない、触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮して 3 - シァノ - 5 - ェチルピリジン（ 0 . 8 7 g) を得た。

( 収率 8 4 % )

^-NMR (90 MHz, CDC1 ₃ ) ： δ (ppm) 8.58 (1H, H - 2) , 8.39 (1H . H-6) . 7.77 (1H , H-4) . 2.72 (2H， q , J =

7.5 Hz, Pyridine CH₂_CH₃ ) . 1.26 (3H , t , J- 7.5 Hz , Pyridi ne-CH ₂ CH₃ ) .

N - シァノ N ' — [ 2 - ( 2 - クロ口フエ二ノレ）ェチル ] — 5 - ェチノレ— 3 — ピリジン力ノレボキシイミダミドの合成

3 - シァノ — 5 ェチノレピリジン（ 2 . 0 7 g、

1 5 . 7 mmo 1 ) を 1 - プロパノール（ 8 0 m l ) に溶解し、塩化水素ガスを 3 0 分間吹き込んだ後、密栓をして室温で 3 0 時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液にて中和した後、クロロホノレム（ 1 0 0 m l X 3 ) にて抽出した。クロロホルム層は飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナ卜リゥムにて脱水し、 '减圧濃縮してプロピル = 5 - ェチル - 3 - ピリジン力ノレボキシイミデート（ 2 . 9 4 g) の粗精製標品を得た。次に、このプロピノレ = 5 — ェチノレ — 3 — ピリジンカルボキシイミデートをァセトニトリル（ 5 ml ) に溶解し、シアナミド（ 1 . 1 3 g、 2 6 , 9 mmol ) 、

Na₂ HPO 4 ( 1 . 2 9 g、 9 . 1 mniol ) および aH₂ P0₄ - 2H₂ 0 ( 8 . 4 5 g、 5 4 . 2 mmol ) の水溶液

( 3 O ral) を加えて室温にて 1 9 時間攪拌した。反応後、反応液をクロ口ホルム（ 5 0 ml 2 ) にて抽出した。クロ口ホルム層は、無水硫酸ナトリウムにて脱水後、 '减圧濃縮し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィ一

( ヮコ一ゲル C-200 、 5 0 g、へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1 にて溶出）にて精製して、プロピル - N - シァノー 5 - ェチノレ - 3 — ピリジン力ノレボキシイミデート

( 1 . 5 1 g、 7 . 0 mniol ) を収率 4 4 %で得た。

铳いてプロピル = N - シァノ - 5 - ェチノレ - 3 — ピリジン力ノレボキシイミデート（ 2 7 6 ni g、 1 . 2 7 mmol) をメタノーノレ（ 2 m 1 ) に溶解し、 2 - ( 2 - クロロフェニノレ）ェチノレアミン（ 2 3 8 mg 、 1 . 5 3 mmol ) を加えて室温にて 1 時間 1 5 分攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をメタノール Z ジェチルエーテルより結晶化して表題の化合物（ 2 1 7 mg 、

〇 . 6 9 mmol ) を収率 5 5 % で無色結晶として得た。 M 118°C

I R ( Br) cm" ¹ 3230 , 2290 , 1580.

FD-MS m/z 312 (M, C _{1 7}H 1₇N A CI) ^!H-NM ( 500 MHz , CDC 1₃ ) ： δ (pptn) 8.51 (1H . s , H

-2) , 8.43 (1H , s , H-6) , 7.77 ( 1H . s , H - 4) . 7.4-7.2

(4H , C & H 4 CI ) . 6.56 (1H . brs , NH) . 3.81 (2H , , dd . J = 6.7 , 12.8 Hz, NH CH ₂ _CH₂ C ₆ H ₄ CI ) . 3.1

5 (2H , t , J -6.7 Hz . NHCH 2 CH₂ C ₆ H ₄ CI ) , 2.70 (2H . q . J - 7.6 Hz, Pyridi ne-CH ₂ CH₃ ) . 1.26 (3H . t . J -7.6 Hz, Pyridine - CH₂ CH₃ ) . 実施例 3

一 _シァノ： 5 - ヒドロキシメチノレビリジンの調製

3 - シァノ - 5 - ヒドロキシメチノレビリジンは公知化合物であり、例えば、アメリカ特許 5 0 ◦ 2 9 4 9 号明钿書記載の方法により調製することができる。

N - シァノ - Ν ' - [ 2 - ( 2 - クロ口フエ二ノレ）ェチル ] - 5 - ヒドロキシメチノレ - 3 - ビリジン力ノレボキシイミダミドの合成

3 - シァノー 5 — ヒドロキシメチルビリジン

( 0 . 7 9 g、 5 . 9 mmol ) を 1 — プロノ、。ノール

( 3 0 ml ) に溶解し、氷冷下で塩化水素ガスを 3 0 分間吹き込み、その後密栓をして室温で 2 0 時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、飽和炭酸ナ卜リゥム水溶液にて中和した後、クロロホノレム（ 3 0 ml X 3 ) にて抽出した。クロ口ホルム層は無水硫酸ナトリゥムで脱水後、 '减圧濃縮した。得られた濃縮残澄はァセトニトリル ( 2 0 ml ) に溶解し、シァナミド（ 0 . 5 0 g、

1 1 . 關 ol ) Na₂ HP0 ₄ ( 0 . 8 4 g、 5 . 9 ιπιηοΐ) および NaH ₂ P0₄ · 2Η₂ 0 ( 3 . 7 g、 2 3 . 7 mmol) の水溶液（ 3 0 m 1 ) を加えて室温で 1 0 時間攪拌した。反応後、反応液をクロ口ホルム（ 1 0 0 m l X 3 ) にて抽出し、クロ口ホルム層は無水硫酸ナトリウムにて脱水後、減圧濃縮してプロピル = N - シァノ - 5 - ヒドロキシメチル - 3 - ピリジンカルボキシイミデートの粗精製物を得た。

続いて、この粗精製物をメタノール（ 1 0 ml ) に溶解し、 2 - ( クロ口フエニル）ェチルァミン（ 0 , 5 g、 3 . 2 mmol ) を加えて室温にて 3 時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（メノレク社、 No. 574 クロロホノレム：メタノーノレ = 1 0 ： 1 にて展開）で精製してさらにメタノールジェチルェ一テルより結晶化して表題の化合物（ 0 . 1 2 g、 0 . 3 8 mmol) を無色粉末として得た。（ 3 — シァノー 5 — ヒドロキシメチノレビリジンより収率 6 % )

I R (KBr) cm^{- 1} 3350 , 2200. 1580.

FD-HS m/z 314 (H - C i ₆H i ₅ N 4 0C 1 ) .

½ - (90 MHz . CDC 1 3 ) ： <5 (ppm) 8.72 (1H. brs , H-6) . 8.68 (1H, brs , H - 2) . 7.99 (1H , m . H-4) . 7.

- 7.0 (4H , C 6 H 4 CI ) , 6.82 (1H , brs , NH) , 4.78 (2H , CH₂ OH) . 3.82 (2H , m , NHCH 2 CH ₂ C ₆ H ₄ CI ) , 3.12 (2H , ΐ , NHCH₂ CH₂ C ₆ H ₄ CI) . 実施例 4

3 - カノレボメトキシ - 5 - シァノピリジンの調製

3 - シァノ — 5 — ェチニノレピリジン（ 1 . 2 8 g) (実施例 2 参照）をアセトン（ 2 0 m l ) に溶解して、過マンガン酸カリウム（ 3 5 ◦ m g ) の水溶液（ 4 0 m l ) をゆつくり滴下した。滴下が終了した後、反応液を 1 〇 ◦ に加温し、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣は DMF ( 2 ◦ ml ) に溶解し、炭酸力リウム（ 1 . 6 g ) およびジメチル硫酸（ 1 m l ) を加えて室温で 1 0 分間攪拌した。水（ 1 0 m l ) を反応液に加え、ジェチルエーテル（ 3 0 m l X 3 ) にて抽出した。ジェチルエーテル層は無水硫酸ナトリゥムにて脱 ] 後、減圧濃縮し、シリカゲノレカラムクロマトグラフィー（ヮコーゲノレ C-200、 1 0 g、へキサン：ジェチルエーテル = 1 ： 1 にて溶出）により精製して 3 - カノレボメトキシ - 5 - シァノビリジン（ 6 7 0 mg 、収率 4 1 % ) を無色固形物として得た。

I R (KBr) cm" ¹ 2210 , 1730.

5 - カルボキシ — Ν - シァノー N ' - [ 2 — ( 2 - クロ口フェ二-ル） —ェチノレ ]— - —3一一 _ピリジ -ン一力-ノレボキシ -ィ _ミ -ダミドの合成 3 — カノレボメトキシ — 5 — シァノピリジン（ 1 . 2 g、

7 . 4 ranio 1 ) を 1 — プロノくノ一ノレ（ 4 0 m 1 ) に溶解して氷冷下、塩化水素ガスを 2 0 分間吹き込み、反応容器を密封して 0 °C にて 2 2 時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣を飽和炭酸ナ卜リゥム水溶液にて中和し、クロ口ホルム（ 5 ◦ m 1 X 3 ) で抽出した。クロ口ホルム層は飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで脱水して減圧濃縮した。得られた濃縮物はァセトニトリノレ（ 3 m l ) に溶解して、シァナミド

( 6 8 2 mg、 1 6 . 2 mmol ) 、 Na₂ HP0₄ ( 1 . 1 5 g.、

8 . 1 roraol )および NaH₂ P0₄ · 2H₂ 0 C 5 . 0 7 . 3 2 . 5 raniol ) の水溶液（ 1 6 . 5 m l ) を加え、室温にて 1 8 時間攪拌してクロ口ホルム（ 5 0 m i x 3 ) にて抽出した。クロ口ホルム層は無水硫酸ナトリゥムにて脱水後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲノレ C- 200 、 4 O g、へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 にて溶出）で精製し、プ口ピル = N - シァノ — 5 - ( 3 - カノレボメトキシピリジン）力ノレボキシイミデート（ 1 . 3 9 s 0 , 5 6 mmol ) を得た。（収率 7 6 % )

I (neat) em- ¹ 2960. 2180 , 1730. 1610. 1280.

FD-MS m/z 247 (H. C ！ ₂H i ₃N 3 0 3 ) .

½ - ( 500 MHz, CDC1₃ ) ： 6 (ppm) 9.41 (1H. d , J = 1.8 Hz, H-6) . 9.39 (1H. d , J-l .8Hz , H-2) , 8.94 (1 H , t , J - 1.8 Hz , H-4) - 4.48 (2H , t , J - 6.4Hz , 0CH₂ CH₂ CH₃ ) . 4.01 (3H , s , COO CH₃ ) . 1.91 (2H , m , 0C H 2 CH₂ CH₃ ) - 1.08 (3H , t , J - 7.6 Hz , 0CH₂ CH₂ CH₃ ) .

プロピノレ = N — シァノ - 5 - ( 3 - カノレボメトキシピリジン）カノレポキシイミデート（ 4 4 8 m g 、 1 . 8 1 mmol ) をメタノール（ 1 0 m l ) に溶解し、 2 — ( 2 一クロ口フエ二ノレ）ェチノレアミン（ 3 4 0 mg 、

2 . 1 9 mmo 1 ) を加えて室温にて 1 時間 4 5 分攪拌した。反応終了後、反応液にエーテル（ 3 0 m l ) を加え、析出した白色沈殿を濾取した。銃いてこの白色沈殿をメタノール（ 3 0 m 1 ) に溶解し、 4 0 %水酸化ナトリウム水溶液（ 2 m l ) を加えて室温にて 1 6 時間攪拌した。反応液を酸性イオン交換樹脂 Dowex 50 ί X 8 ( H ⁺ ) にて中和した後、樹脂を濾別し、濾液を減圧濃縮して表題の化合物（ 5 0 9 mg 、収率 8 6 % ) を無色粉末として得た。

I R (KBr) cm" ¹ 3220. 2160. 1590. 1435. 1380 , 750.

½ - NMR (90 MHz , DMS0) ： δ (ppm) 9.62 (1Η . m , NH) , 9.16 (1H , d , J - 1.76 Hz , H-2) , 8.75 (1H . d , J = 2. 19 Hz . H-6) , 7.40 (1H . dd , J - 1.76 , 2. 19 Hz . H-4) .

7.2-7.2 ( 4H , C & H 4 C I ) . 3.70 (2H . m , NHCH₂ CH₂ C 6 H 4 C I ) , 3. 07 (2H . t , J - 6.82 Hz , NHCH ₂ CH₂ C 6 H 4 C 1 ) . 実施例 5

6 — アミノ一 3 — シァノピリジンの調製

6 — ァミノー 3 — シァノピリジンは公知化合物であり例えば Heterocycl es 2 2 巻、 1 号、 1 1 7 〜 1 2 4 頁

( 1 9 8 4 年）、 Journal of Heterocycl ic Chemistry 1 1 巻、 3 号、 3 9 7 〜 3 9 9 頁、（ 1 9 7 4 年）記載の方法などにより調製することができる。

6 — ァノ — N — シ了ノ一 N ' 一 [ 2 - ( 2 — クロロフェニノレ）ェチノレ ] — 3 — ピリジン力ノレボキシイミダミド

( N— シァノ — Ν ' - [ 2 - ( 2 - クロ口フエ二ノレ）ェチル ] 一 5 - C 2 - 7 ミノピリジン）力ノレボ _キシィミダミド）の合成

6 —アミノー 3 — シァノピリジン（ 1 . 0 g、 8 . 4 nunol) を 1 一プロパノール（ 5 0 ml) に溶解し、塩化水素ガスを 0 〜 1 0 °C にて 3 0 分間吹き込み、その後密栓をして 0 にて 2 1 時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ 5 〇 ml) を加えて塩基性とした後、クロロホノレム（ 5 0 mi x 3 ) にて抽出した。クロ口ホルム層は無水硫酸ナトリウムにて脱水した後、減圧濃縮してプロピル = 6 — アミノ - 3 - ピリジン力ノレボキシイミデートの粗精製物

( 1 . 5 6 g ) を得た。

続いてこの粗精製物をァセトニトリル（ 6 ml) および DMF ( 2 m l ) に溶解し、 NaH ₂ P0₄ · 2H ₂ 0 ( 5 . 2 4 g 、 3 3 . 6 mraol ) 、 Na₂ HPO ₄ ( 1 . 1 9 g 、

8 . 3 8 mmo 1 ) およびシァナミド（ 7 0 6 mg、 1 6 . 8 ramo 1 ) を水（ 2 O ral ) に溶解して加え、室温にて 1 8 時間攪拌した。反応後、折出してきた無色粉末を濾過、水洗して、プロピル = N — シァノー 6 — ァミノ - 3 - ピリジン力ノレボキシイミデート（ 1 . 4 5 g , 収率 8 5 % ) を得た。

Mp 150°C

1 (KBr) cm" ¹ 3380. 2180 , 1650. 1580 , 1295.

¹ H-NM (500 MHz, DMSO) ： δ (ppm) 8.74 (1H. d , J -

2.4 Hz, H-6) , 8.04 (1H , dd , J - 2.4. 9.2 Hz, H - 4) , 7.20 (1H. br s . NH₂ ) . 6.53 (1H , d . J- 9.2 Hz, H-3) , 4.27 (2H, t , J- 6.7 Hz, OCH ₂ CH₂ CH₃ ) - 1.75

(2H . m . OCH 2 CH_2_CH₃ ) . 0.97 (3H . t . J-7.3Hz .

プロピノレ - N - シァノー 6 — アミノー 3 — ピリジン力ルポキシイミデート（ 2 0 0 rag、 ◦ , 9 8 mmo 1 ) 、および 2 — （ 2 — クロ口フエ二ノレ）ェチノレアミン（ 1 7 〇 mg、 1 . 0 9 mmo 1 ) をメタノ一ノレ（ 1 0 m l ) 、 DMF ( 1 . 5 ml ) に溶解し、室温にて 2 . 5 時間攪拌した。反応液を '减圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一

( Wakoge 1 C-200 , 2 5 g ) に供し、クロロホノレム：メタノール（ 3 0 ： 1 ) にて溶出して、表題の化合物 ( 2 5 0 mg. 収率 8 5 % ) を無色粉末として得た。

Mp 222 °C

I R (KBr) era^{- 1} 3220. 2160 , 1570 , 740.

¹ H-NM (90 MHz , DMSQ) δ (ppm) 8.91 (1Η, br s . H) , 8.13 (1H, d, 2.5 Hz, H - 6) , 7.60 (IH. dd, J= 2.5, 8.6 Hz , H - 4) . 7. 5-7.2 (4H , C ₆ H ₄ CI) , 6.60 (2H , br s , NH 2 ) , 6. 8 (IH , d , J - 8.6 Hz, H-3) , 3.56 ( 2H . m , NHCH ₂ CH₂ C ₆ H ₄ CI) , 3.02 (2H. t , J=7.0 Hz. NHCH 2 CH₂ C ら H ₄ CI ) . 実施例 6

5 - ァミノ - 3 — シァノピリジンの調製

5 - ァミノ - 3 - シァノビリジンは公知化合物であり、例えば、 Journal of Medicinal Chemistry 1 0 巻、 2 号、 1 4 9 一 1 5 4 頁（ 1 9 6 7 年）記載の方法により調製することができる。

5 — ァミノ — N— シァノ — Ν ' - [ 2 - ( 2 — クロロフェニル）ェチル ] 3 ピリン力ノレポキシイミダミド

( Ν— シァノー N [ 2 ( 2 - クロ口フエ二ル）ェチノレ ] — 5 - ( 3 ァミノピリジン）力ルボキシイミダミド）の合成

5 - ァミノ - 3 シァノピリン（ 3 8 0 nig

3 . 1 9 mmo 1 ) を 1 プ π パノル（ 1 5 ml) に溶解し塩化水素ガスを 0 5 °C にて 1 5 分間吹き込み、その後密栓をして室温にて 2 2 時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、濃縮物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液

( 5 O ral) を加えて塩基性とした後、クロ口ホルム

( 5 0 m 1 X 3 ) にて抽出した。クロロホノレム層は無水硫酸ナトリウムにて脱水し減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ Wakogel C- 200 , 25 g) に供し、クロロホノレム：メタノール（ 8 : 1 ) にて溶出してプロピノレ = 5 — ァミノ — 3 — ピリジン力ノレボキシイミデート ( 5 2 6 mgs 収率 9 2 % ) を無色オイノレとして得た。

I R (neat) cm" ¹ 3330 , 3200. 1630 , 1590 , 1080.

1 H-NMR (90 MHz . CDC 1 ₃ ) ： δ (ppm) 8.37 (1H , br s, H-2) , 8.14 (1H . d , J - 2.6 Hz, H-6) - 7.31 (1H . m , H-4) , 4.18 (2H, t , J - 6.6 Hz , 0CH₂ CH₂ CH₃ ) .

1.77 (2H , m , 0CH₂ CH₂ CH₃ ) - 1.03 (3H . t . J - 7.0

続いてプロピル = 5 — ァミノ — 3 — ピリジンカルボキシイミデート（ 1 1 0 mg、 0 . 6 mmol ) をァセトニトリノレ（ 1 m l) に溶角罕し， NaH₂ P0₄ · 2H ₂ 0 ( 375 m g .2.4 m m o 1 ) , Na₂ HPO 4 (85nig . 0.6 in mo 1 ) . H ₂ CN (5 Omg , 1.2mmol)を水（ 2 m l ) に溶解して加え、室温にて 1 9 時間攪拌した。反応後、反応液をクロ口ホルム（ 2 0 m l X 3 ) にて抽出し、クロロホルム層は無水硫酸ナ卜リゥムで脱水後、減圧濃縮して、プロピル = 5 - ァミノ - N - シァノ一 3 - ピリジンカルボキシイミデート（ 1 0 0 m g 、収率 8 2 % ) を粗精製オイルとして得た。

IR(neat) cm" ¹ 3350. 2220. 1610. 1320 , 760.

¹ H-NMR (90 MHz. CDC1₃ ) ： δ (ρριπ) 8.51 ( 1 H , d , J - 2.0

Hz. H - 2) , 8.27 (1H, d, ト 2.6 Hz. H - 6) . 7.72 ( 1H. dd, J-2.0.2.6Hz.H-4) .4.39 (2H. t . J-6.6Hz , QCH ₂ CH₂

CH₃ ) . 4.12 (2H. br s - ₂ ) . 1.83 (2H, m , 0CH₂ CH₂

CH₃ ) - 1.05 (3H. t . J-7.7Hz. 0CH₂ CH₂ CH₃ ) .

プロピノレ = 5 — ァミノ - N— シァノー 3 — ピリジン力ルボキシイミデート（ 1 0 0 mgヽ 0 . 4 9 mmol) をメタノーノレ（ 1 ml) に溶解し、 2 - ( 2 — クロ口フエニル）ェチルァミン（ 1 5 5 mg、 1 . 0 Diniol ) を加え、室温にて 2 0 時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、得られた残査はジェチルエーテル Z酢酸ェチルより結晶化して表題の化合物（ 1 0 0 rag、 0 . 3 3 mmo 1 、収率 6 8 % ) を無色結晶として得た。

M 184°C

I R (neat) cm" ¹ 3200. 2170. 1570.

FD-MS m/z 299 (M. C ₁₅H _{1 4}N ₅ CI) .

¹ H-NMR (90MHz, CD₃ OD) ： δ ( pm) 8.08 (1H , d . J - 2.6 Hz, H - 6) . 7.83 (1H, br s, H - 2) , 7.5-7.2 (5H. H - . C₆ H₄ CI ) . 3.73 (2H , ΐ . J - 7.3 Hz , NHCH₂ CH₂

C₆ H₄ CI) , 3.13 (2H, t . J - 7.3 Hz. NHCH₂ CH₂

C₆ H 4 CI) . 実施例 7

5 - ァセ卜アミド - Ν - シァノ - Ν ' - [ 2 - ( 2 - ク π 口フエニル）ェチノレ ] 3 - ピリジン力ルボキシィ、ダミト" ( Ν - シァノ - Ν - [ 2 - ( 2 - ク CJ π フェル）ェチル ] 一 5 - [ 3 ( Ν - ァセチルアミノ ) ピリジン ] カルボキシィミダド、 ) の合成

5 — ァミノ — Ν — シァノ — Ν ' — [ 2 — （ 2 — クロ口フエ二ノレ）ェチル ] - 3 — ピリジン力ノレボキシイミダミド（ 1 0 0 m g、 0 . 3 3 mmo 1 ) をピリジン（ 1 m l ) に溶解し、無水酢酸（ 2 0 mg、 0 . 3 4 mmo l ) を加えて室温にて 5 . 5 時間攪拌した。反応後、反応液を氷水中に注ぎ、生じた沈殿を濾過し、冷水で洗浄した。この沈殿はメ夕ノールジェチルエーテルより結晶化して表題の化合物（ 8 6 mg、収率 7 5 % ) を無色粉末として得た。

Mp 230 °C

1 R (KBr) cm - ¹ 3230. 2160 , 1700. 1580 , 720.

FD-MS m/z 341 (M , C _{1 7}H ！ _{6 5} OC 1 ) .

1 H-NM (90 MHz . DMSO) ： δ (ppm) 10.43 (1H . br s , NHCOCHs ) . 9.41 (1H . br s , NH) . 8.87 (1H . d , J = 2. 4 Hz , H-6) . 8.33 (1H , d , J- 2.0 Hz , H - 2)， 8.24 ( 1H, dd , J - 2.0. 2.4 Hz . H - 4 ) , 7.5 - 7.3 ( 4 H , Cら H C I ) , 3.63 (2H . m , NHCH 2 CH ₂ C ₆ H ₄ C 1 ) .3.08 ( 2 H . t . J = 3.2 Hz , NHCH₂ CH_? C 6 H 4 C I ) , 2.12 (3H . s . NHCOCH3 ) . 実施例 8

5 — ベンズアミド— N - シァノ — Ν ' - [ 2 - ( 2 - クロロフエ二ノレ）ェチノレ ] ― 3 — ピリジン力ノレボキシィ―ミダミ上

5 — ァミノ — Ν — シァノ — Ν ' - [ 2 — （ 2 — クロ口フエニル）ェチル〕 - 3 - ピリジン力ノレボキシイミダミド（ l 〇 0 rag、〇 . 3 3 mmo l ) を DMF ( 3 m l ) に溶解し、トリェチルァミン（ 1 〇 1 mg , l mmol ) および塩化べンゾィノレ（ 9 4 mg 、 0 . 6 7 mmol ) を加えて室温にて 3 時間攪拌した。反応後、反応液に氷および飽和炭酸ナトリゥム水溶液を加えて中和し、酢酸ェチルにて抽出した。酢酸ェチル層は飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣はシリカゲノレクロマトグラフィー（ヮコーゲノレ C- 200 、 3 0 g、クロ口ホルム：メタノール = 2 0 0 : 1 にて溶出）にて精製して表題の化合物（ 3 8 mg 、 0 . 0 9 mmol ) を収率 2 9 % で得た。

Mp 220 °C

I R (KBr) cm - ¹ 3260 , 2160. 1655. 1555. 1430.

FD-MS m/z 404 (M+l . C ₂₂H _{1 8}N ₅ 0C1 ) .

½ - R (90 MHz. DHSO) ： δ ( ppm) 10.71 (1H , brs . NHCOPh) , 9.46 (1H . brs ,

NHCH₂ CH₂ C 6 H 4 CI ) , 9.11 (1H. d . J 匪 2.2 Hz, H - 6) . 8.5-8.3 (2H . H - 2 , H-4) , 8.1-7.3 (9H , Ph . C₆ H ₄ C I ) , 3.63 (2H . m . NHCH 2 CH₂ C ₆ H ₄ C I ) . 3. 08 (2H . t , J - 7.2 Hz . NHCH₂ CH₂ C 6 H 4 C I ) . 実施例 9

3 - シァノ - 5 - ジメチノレアミノピリジンの調製

5 - アミノー 3 - シァノビリジン（ 0 . 5 0 g、

4 . 2 0 mmo 1 ) を D M F ( 5 m l ) に溶解し、氷冷下で NaH ( 60% i n oi l ) ( 0 . 3 7 g、 9 . 2 6 mmol ) を加えて 2 ◦ 分間攪拌した。次にヨウ化メチル（ 0 . 5 8 m 1 、 9 . 3 1 mmo 1 ) の DMF 溶液（ 2 m l ) を氷冷下で滴下した。温度を室温にもどしな力《ら 2 時間攪拌し、反応液に氷を加えた後、ジェチルエーテル（、 3 0 m l X 3 ) にて抽出した。ジェチルエーテル層は飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水後、減圧濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ ― ( ヮコーゲノレ、 C— 200 、 2 0 g、クロロホノレム：メタノーノレ = 2 0 0 ： 1 にて溶出）にて精製し、 3 - シァノ - 5 - ジメチノレアミノピリジン（ 1 4 5 mg 、収率 2 3 % ) を得た。

Mp 104°C

1 R (KBr) cm - ¹ 2230. 1595 , 1450. 1375. 1235. 695.

½ - NMI? (90 MHz , CDC 1 ₃ ) ： δ (ppm) 8.28 (1H . d . J - 3.1 Hz , H-6) . 8.18 (1H . d , J - 1.5 Hz , H-2) , 7.09

(1H . dd . J =l .5 , 3.1Hz , H-4) , 3.03 (6H , s , N (CH₃ ) 2 ) . N - シァノ — N ' - [ 2 - （ 2 - クロ口フエ二ノレ）ェチル ] ― 5 — ジメチノレアミノー 3 — ピリジンカルボキシィミダミドの合成

3 - シァノー 5 — ジメチノレアミノピリジン（ 1 4 〇 rag、〇 . 9 5 mraol ) を 1 — プロパノーノレ（ 1 5 ml ) に溶解し、氷冷下で塩化水素ガスを 3 0 分間吹き込み、密栓をして室温で 2 0 時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残差を炭酸ナトリウムにて中和した後、クロロホルム（ 5 0 m 1 X 3 ) にて抽出した。クロ口ホルム層は無水硫酸ナトリウムにて脱水後、減圧濃縮した。濃縮残渣はァセトニトリル（ 5 ml ) に溶解し、シアナミド（ 8 0 mg 、 1 . 9 mmol ) . a₂ HPO ₄ ( 1 3 5 mg 、 0 . 9 5 mmol ) および NaH ₂ P0₄ · 2H₂ 0

( 5 9 3 oi 3 . 8 0 ιηπιο 1 ) の水溶液（ 1 0 ml) を加えて室温にて 1 0 時間攪拌した。反応後、クロ口ホルム ( 3 0 ml ) にて抽出し、クロ口ホルム層は無水硫酸ナトリゥムにて脱水後、減圧濃縮して淡黄色のシロップを得た。

続いて、このシロップをメタノーノレ（ 1 0 ml) に溶解し、 2 - ( 2 - クロ口フエ二ノレ）ェチノレアミン（ 1 7 0 mg 、 1 . 0 9 mraol ) を加えて室温にて 4 時間攪捽した。反応後、反応液を減圧濃縮して得られた濃縮残差をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲノレ C— 200 、 2 0 g 、クロロホノレム：メタノーノレ = 1 0 0 : 1 にて溶出）にて精製し、さらにメタノーノレ Z ジェチルェ一テルより結晶化して表題の化合物（ 2 1 9 mg 、

0 . 6 7 mmol ) を収率 7 0 % で得た。

M 158 °C

1 (KBr) cm" ¹ 3400. 2160 , 1575. 1430.

FD-MS m/z 327 (M. C i ₇H ! ₈N ₅ CI ) .

½ - NMR (90 MHz, DMSO) ： 6 (ppm) 9.25 (1H, brs , NHCH₂ CH₂ C 6 H A CI ) . 8.26 (1H , d . J - 2.9 Hz, H-6) , 7.95 (1H . d ,卜 1.8 Hz . H-2) . 7.5-7.2 (4H , C₆ H ₄ CI ) .

7.11 (lH. dd, J-1.8.2.9Hz, H-4) .3.63 (2H, ni , NHCH2 CH₂ C 6 H 4 CI ) , 3.05 (2H . m , NHCH₂ CH₂ C ₆ H ₄ CI ) .

2.98 (6H , s . N (CH₃ ) ₂ ) . 実施例 1 0

3 - シァノー- 5 - モチルァミノピリジン _ ^ 調 ^

5 - ァミノ - 3 - シァノピリジン（ 3 0 0 mg 、

2 . 5 2 mmol ) をメタノーノレ（ 1 0 ml ) に溶解し、ァセトァノレデヒド（ 1 . 4 2 ml 、 2 5 . 1 mmol ) を加えて室温で 1 0 分間攪拌した。次に水素化シァノホウ素ナトリウム（ 9 5 0 mg 、 1 5 . 1 mmol ) を加え、さらに酢酸を加えて反応液の pH を 6 付近に調整した後、 5 時間攪拌した。反応後、炭酸ナトリウム水溶液にて反応液を中和し、ジェチノレエーテノレ（ 3 0 m l X 3 ) にて抽出した。ジェチルエーテル層は無水硫酸ナ卜リゥムにて脱水後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヮコーゲノレ、 C- 200 、 2 0 g、クロロホノレム：メタノーノレ = 2 0 0 : 1 にて溶出）で精製して 3 - シァノ — 5 — ェチノレアミノピリジン ( 2 0 0 rag 、 1 . 3 6 mmol 、収率 5 4 % ) を得た。 Mp lltTC

I R (neat) cm — ¹ 2210 , 1585. 1450. 1180 , 690.

½ - (90 MHz. CDC13 ) ： δ (ppm) 8.2-8.1 (2H. H - 2, H-6) . 6.99 (1H, dd , J - 1.8 , 2.9HZ, H-4) . 4.08 (1H, brs . NH) . 3.61 (2H . m . HCH₂ CH₃ ) , 1.25 (3H, d ,

N— シァノ — N ' — 「 2 — ( 2 - クロ口フエ二ノレ）ェチル ] - 5 - ェチノレアミノ — 3 - ピリジン力ノレボキシイミダミドの合成

3 - シァノー 5 - ェチノレアミノピリジン（ 3 8 0 mg . 2 . 5 9 mmol ) を 1 - プロパノーノレ（ 4 0 m l ) に溶解し、氷冷下で塩化水素ガスを 3 0 分間吹き込んだ後、反応容器を密封して室温で 2 0 時間攪拌し、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液にて中和した後、クロロホノレム（ 5 0 m l 3 ) にて抽出した。クロ口ホルム層は無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮してプロピノレ = 5 - ェチノレアミノ - 3 — ピリジンカルボキシイミデートの粗精製標品を得た。次に、この粗精製標品をァセトニトリル（ 5 ml ) に溶解し、シァナミド（ 2 1 0 mg 、 5 . 0 mmo 1 ) 、 a ₂ HPO

( 3 5 5 rag 、 2 . 5 mmo 1 ) および NaH₂ P0₄ 2 H ₂ 0 ( 1 . 5 6 g、 1 0 mmo 1 ) の水溶液（ 1 8 m l ) を加えて室温にて一晩攪拌した。反応後、クロ口ホルム

( 3 0 m l X 3 ) にて抽出し、クロロホノレム層は無水硫酸ナトリウムにて脱水後、 '减圧濃縮した。得られた濃縮残渣はシリカゲノレカラムクロマ卜グラフィ一（ヮコーゲル C- 200 、 3 0 g、へキサン Z酢酸ェチルにて溶出）で精製してプロピル = N - シァノ - 5 — ェチノレアミノー 3— ピリジン力ノレボキシイミデート（ 3 2 2 m g 、

1 . 3 8 mmo 1 ) を無色オイルとして得た。（収率 5 4 % )

I (KBr) cm" ¹ 2960 , 2200 , 1600 , 1460. 1330.

½ - NMR (90 MHz . CDC 1 ₃ ) ： δ (ρρπ) 8.41 (1Η . d . J = 2.0 Hz. H-6) , 8.18 ( 1H , d, J- 2.9 Hz, H-2) . 7.61

( 1H . dd. J - 2.0 , 2.9 Hz , ' H-4) , 4.39 (2H . t , J-6.5 Hz . QCH₂ CH₂ CH₃ ) . 3.95 (1H , brs , NH) , 3.22 ( 2 H . m . NHCH₂ CH₃ ) . 1.82 (2H . m .0CH₂ CH₂ CH₃ ) . 1.31 (3H . t . J = 7.2Hz. NHCH2 CH₃ ) , 1.06 ( 3 H . t , J = 6.8 H z .0 C H ₂ CH₂ CH₃ ) - 続いて、プロピノレ = 1^1 — シァノ - 5 - ェチノレアミノー 3 - ピリジン力ノレボキシイミデート（ 9 8 m g 、

0 . 4 2 πιιποΐ ) をメタノール（ 3 m l ) に溶解し、 2 - ( 2 — クロロフヱ二ノレ）ェチルァミン（ 7 9 mg 、〇 . 5 1 ranio 1 ) を加えて 1 時間 4 5 分攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー（ヮコーゲノレ C— 200 、 3 0 g、クロ口ホノレム：メタノール - 1 0 0 ： 1 にて溶出）で精製し、さらにジェチルエーテルより結晶化して表題の化合物

( 1 1 0 nig, 0 . 3 4 mmol ) を無色結晶として得た。

(収率 8 ◦ % )

H 168 °C

I R (KBr) cm" ¹ 3230 , 2170. 1560. 1445. 750.

FD-MS m/z 327 (M, C i ₇H i ₈N ₅ CI) .

½-NHR (90 MHz.CDCl ₃ ) ： o (ppm) 7.95 (lH,d , J° 2.6 Hz. H-6) . 7.79 (1H. d, J - 1.8 Hz, H- 2) , 7.4-7.0

(5H, H-4. C₆ H 4 CI ) . .35 (1H. brs , N_HCH₂ CH₂ C ₆ H ₄

CI) , 3.76 (2H. m . NHCH₂ CH₂ C ₆ H ₄ CI) , 3.3-2.9 ( 4H , NHCH₂ CH₂ C 6 H 4 CI . NHCH₂ CH₃ ) . 2.88 (1H, brs , HCH₂ CH₃ ) .1.26 (3H. t . J- 7.1Hz. HCH₂ CH₃ ) . 実施例 1 1

3 - シァノ - 5 - イソプロピルアミノビリジンの調製

3 - シァノ - 5 - ェチノレアミノピリジンの調製と同様の方法により、 3 - シァノ — 5 — イソプロピノレアミノピリジンを得た。

Mp 82 。C

IR (neat) cm — ¹ 2210 , 1585. 1450. 1180 , 690.

^-NH (90 MHz , CDC1 ₃ ) ： δ (ppm) 8.2-8.1 (2H, H - 2 , H-6) . 6.99 (1H . dd , J - 1.8. 2.9 Hz. H-4) - 4.08 (1H , brs , NH) , 3.61 ( 1 H . m . HCH (CH ₃ ) ₂ ) .1.25 (6H . d . J- 6.4 Hz . NHCH (CH₃ ) ₂ ) .

N — シァノ - N， - 「 2 - ( 2 — クロ口フエ二ノレ）ェル ] - 5 — イソプロピノレアミノ — 3 — ピリジン _カルボキシィミダミド

3 - シァノー 5 — イソプロピルアミノビリジン（ 1 1 8 mg 、 0 . 7 3 mmo 1 ) を 1 — プロパノーノレ（ 2 0 m l ) に溶解し、氷冷下、塩化水素ガスを 3 0 分間吹き込み、密栓をして室温で 1 7 時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液にて中和してクロ口ホルム（ 5 0 m l X 3 ) にて抽出した。クロロホルム層は無水硫酸ナトリゥムにて脱水後、減圧濃縮して黄色シロップを得た。次に、このシロップにシァナミド（ 6 1 nig _N 1 . 4 5 mmol ) 、 a₂ HPO 4 ( 1 0 4 mg 、 0 . 7 3 mmo 1 ) および NaH₂ P0 A - 2H₂ 0 ( 4 5 6 nig s 2 . 9 2 mmol ) の水溶液

( 6 ml ) を加えて室温で 2 2 時間攪拌した。反応後、反応液をクロロホノレム（ 3 0 m l X 3 ) にて抽出し、クロロホルム層は無水硫酸ナトリゥムにて脱水後、減圧濃縮してプロピノレ = 11 - シァノ - 5 - イソプロビルアミノ一 3 - ピリジン力ノレボキシイミデート（ 8 0 m g 、 0 . 3 3 mmo 1 ) を黄色シロップとして得た。（収率 4 4 % ) I R (neat) cm- 1 2950 , 2180. 1580 , 1445. 1310.

½ -隱 ( 500 MHz . CDC 1₃ ) ： δ (ppm) 8.38 (1H , d , J- 1.8 Hz, H - 6) , 8.16 (1H , d. J- 3.1 Hz. H - 2) , 7. 58 (1H , dd, J- 1.8. 3.1 Hz, H-4) . 4.38 (2H , ΐ , J- 6.4 Hz, OCH₂— CH₂ CH₃ ) . 4.09 (1H. brs . NH) , 3.66

(1H . m . NHCH (CH 3 ) 2 ) . 1.86 (2H. m， OCH 2 CH₂

CH₃ ) , 1.26 (6H. d, J -6.1 Hz . CH( CH₃ ) ₂ ) .1.05

(3H . t, J- 7.3 Hz . OCH ₂ CH₂ CH₃ ) .

次に、調製したプロピル = N - シァノ — 5 - イソプロピルァミノ - 3 — ピリジン力ノレボキシイミデート（ 9 8 rag 、 0 . 4 2 mmol ) をメタノール（ 3 ml ) に溶解し、 2 - ( 2 — クロ口フエ二ノレ）ェチノレアミン（ 7 9 mg、〇 . 5 1 rainol) を加えて室温で 1 時間 4 5 分攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲノレ C— 200、 3 0 g、クロ口ホルム：メタノ一ノレ = 1 0 0 : 1 にて溶出）にて精製し、さらにジェチルェ一テルより結晶化して表題の化合物（ 1 1 0 mg 、 0 . 3 4 ramol)を無色結曰

HH として得た (収率 8 0 % )

I R ( Br)cm- ¹ 2960. 2160 , 1555. 1440.

½ - NMR (90 MHz, CDC 1 ₃ ) ： o (ppm) 7.98 (1H. d . J = 2.6 Hz, H-6) . 7.78 (1H , d, J- 1.8 Hz. H-2) . 7.5- 7.2 (4H. C₆ H 4 CI) . 7.12 (1H . dd, J- 1.8. 2.6 Hz, H-4) , 6.62 (1H, brt . HCH2 CH₂ C ₆ H₄ C1) ,4.11 (1H, NHCH (CH ₃ ) ₂ )， 3.76 (2H.ni , NHCH₂ CH₂ C _ό H CI ) ,

3.46 (1H . m , NHCH (CH ₃ ) ₂ ) . 3.14 (2H. t , J = 6.6Hz, NHCH₂ CH₂ C 6 H 4 CI ) , 1.24 (6H , d , J- 6.4 Hz, NHCH

(CH 3 ) 2 ) . 実施例 1 2

5 - n - ブチノレ - 3 - シァノビリジンの調製

3 - シァノ - 5 - ェチルアミノビリジンの調製と同様の方法により、 5 — n - プチルァミノ - 3 — シァノピリジンを得た。

Mp 73 。C

I (KBr) cm-l 3270 , 2240 , 1590 , 1440 , 690.

^-NM (90 MHz , CDC 1₃ ) j_<5 (ppm) 8.2-8.1 (2H . H - 2, H-6) . 6.99 (IH . dd, J - 2.0 , 2.6 Hz, H-4) . 3.96 (1H, brs , NH) , 3.13 (2H , m , NHCH₂ CH₂ CH₂ CH₃ ) . 1.6-1.3

(4H , NHCH₂ CH₂ CH₂ CH₃ ) - 0.98 (3H . t , J = 6.4 Hz, NHCH 2 CH₂ CH₂ CH ₃_) .

5 — n - ブチノレアミノ - N - シァノー N ， - 「 2 - ( 2 - クロ口フエニル）ェチノレ 1 ― 3 — ピリジンカルボキシイミダミドの合成

5 - n - ブチノレアミノ — 3 シァノピリジン（ 2 5 5 mg 、 1 . 4 6 mmo 1 ) を 1 — プロノヽ⁰ ノ一ノレ（ 3 0 m 1 ) に溶解して氷冷下、塩化水素ガスを 3 ◦ 分間吹き込み、反応容器を密封して室温で 1 6 時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣を炭酸ナトリゥム水溶液にて中和し、クロロホノレム（ 5 0 π 1 X 3 ) にて抽出した。クロロホルム層は無水硫酸ナトリゥムにて脱水後、減圧濃縮してシロップを得た。

次に、このシロップをァセトニトリノレ（ 3 m l ) に溶解し、シァナミド（ 1 2 3 rag 、 2 . 9 3 mmol ) 、 Na₂ HPO 4 ( 2 0 7 mg 、 1 . 4 6 mraol ) および

NaH₂ P0₄ 2H 2 0 ( 9 1 1 rag . 5 . 8 4 mmol ) の水溶液（ 2 0 ml ) を加えて室温で 2 2 時間攪拌した。反応液はクロ口ホルム（ 3 0 ml X 3 ) にて抽出し、クロロホルム層は無水硫酸ナ卜リゥムにて脱水後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（ヮコ一ゲル C- 200 、 3 0 g、へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1 にて溶出）で精製してプロピル = 5 - n - ブチノレアミノ - N - シァノ - 3 - ピリジンカノレボキシイミデート（ 2 5 2 mg 〇 9 7 mraol ) t黄 "E シロップとして得た。

I R (neat) era 一 ¹ 2950. 2170 1590. 1460 - 1320.

½ - NMR (90 MHz, CDC1 ₃ ) ： δ (ppm) 8.40 (1H. d . J- 2.0 Hz, H-6) . 8.19 (1H . d . J - 2.9 Hz, H-2) .

7.57 (1H. dd , J- 2.0. 2.9 Hz, H-4) , 4.39 (2H, t , J=

6.6 Hz, QCH₂ CH₂ CH₃ ) .3.16 (2H. m， NHCH_? CH₂ CH₂ CH₃ ) , 2.0-1.2 (6H, 3 x CH₂ ) .1.1 - 0.8 ( 6 H , 2xCH 3 ) - プロピル = 5 - n - ブチノレアミノ - N - シァノ - 3 — ピリジン力ノレボキシイミデート（ 9 9 m g 、 0 . 3 8 m mo 1 ) をメタノーノレ（ 2 Di 1 ) に溶解し、 2 — ( 2 - クロロフエ二ノレ）ェチノレアミン（ 7 1 mg 、 0 . 4 6 mmo 1 ) を加えて 2 時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヮコーゲノレ C-200、 3 0 g、クロ口ホルム：メタノーノレ - 2 ◦ 0 ： 1 にて溶出）にて精製し，さらにジェチルエーテルより結晶化して表題の化合物（ 9 0 _{m g} 、

〇 . 2 5 inmo l ) を無色結晶として得た。（収率 6 7 % ) Mp 122。C

1 R (KBr) cm" ¹ 2950 , 2160 , 1560 , 1460. 750.

FD-MS m/z 355 (M , C i ₉H _{2 2}N ₅ C I ) .

½ - NMR (90 MHz . CDC 1 ₃ ) ： 6 (ppm) 7.92 (1H , d , J «2.6 Hz , H-6) , 7.77 (lH , d . J-1.8Hz . H-2) , 7.5-7.1 (4H . C 6 H ₄ C I ) , 7.07 (1H , dd . J 匪 1.8. 2.6 Hz , H-4) . 4.46 (1H , brt , NH) , 3.75 (2H , m , NHCH₂ CH₂ C _ό H ₄ C I ) , 3.2 - 2. 8 (4H , 2 x CH 2 ) . 1.7-1.2 (4H . 2 x CH₂ ) . 0.95 (3H . t , J - 6.8 Hz , CH₃ ) .

実施例 1 3

5 - ペンジノレアミノ - 3 — シァノピリジンの調製

3 - シァノ - 5 _ ェチルアミノビリジンの調製と同様の方法により、 5 - ベンジルァミノ - 3 — シァノピリジンを調製した。 Mp 131°C

I R (KBr) cni- 1 3220 , 2220 , 1610 , 1580 , 700.

丄 H - (90 MHz, CD 3 OD) ： δ (ppm) 8.36 (1H, d . J = 1.5 Hz. H-2) , 8.23 (1H. d . J - 2.9 Hz, H-6) . 7.91

(1H. dd. J - 1.5, 2.9 Hz, H-4) , 7.5-7.2 (5H. CH₂ Ph) ,

4.48 (2H, s . CH₂ Ph) .

5 — ペンジノレアミノ - N— シァノ一 Ν ' — [ 2 - ( 2 - ク —ロロフエ二ノレ）ェチノレ ] ― 3 - ピリジンカノレボキシィミダミドの合成

5 - ペンジノレアミノ - 3 — シァノビリジン（ 2 5 0 mg. 1 . 1 9 mraol ) を 1 — プロパノーノレ（ 3 0 ml ) に溶解して氷冷下、塩化水素ガスを 3 0 分間吹き込み、反応容器を密封して室温で 1 6 時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣を炭酸ナトリゥム水溶液にて中和し、クロ口ホルム（ 5 0 ml 3 ) にて抽出した。クロロホルム層は無水硫酸ナ卜リゥムにて脱水後、減圧濃縮した。

次に、この濃縮残渣をァセトニトリル（ 2 ml ) に溶解し、シァナミド（ 1 0 0 nig 、 2 . 3 8 πιπιο 1 ) 、 Na₂ HPO 4 ( 1 7 0 mg 、 1 . 2 0 mmol) および NaH₂ P0₄ • 2H₂ 0 ( 7 4 3 mg 、 4 . 7 6 mmol ) の水溶液

( 2 0 ml ) を加えて室温で 2 4 時間攪拌した。反応液はクロロホノレム（ 5 0 m l X 3 ) にて抽出し、クロロホルム層は無水硫酸ナトリゥムにて脱水後、減圧濃縮した , 得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（ヮコ一ゲノレ C- 200、 3 0 g、へキサン：酢酸ェチル - 4 ： 1 にて溶出）で精製してプロピル = 5 - ベンジルァミノ - N - シァノー 5 - ビリジン力ノレボキシイミデート（ 2 0 6 mg 、 0 . 7 mmol ) をシロップとして得た。プロピル = 5 - ペンジノレアミノ - N— シァノー 3 - ピリジン力ノレボキシイミデート（ 1 1 4 mg、 0 . 3 S mmol ) をメタノーノレ（ 2 ml ) に溶解し、 2 - ( クロ口フエ二ノレ）ェチノレアミン（ 7 2 mg、 0 . 4 6 inmo 1 ) を加えて室温で 1 時間 4 5 分攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（ヮコーゲノレ C-200 、 2 0 g、クロロホノレム：メタノーノレ = 2 0 0 ： 1 にて溶出）で精製し、さらにジェチルエーテルより結晶化して表題の化合物（ 1 2 6 nig 0 . 3 2 mmol ) を無色結晶として得た。（収率 8 5 % ) p 146°C

1 R (KBr) cm" ¹ 2180 , 1560. 1445 , 750.

FD-MS m/z 389 (M , C ₂₂H ₂₀N ₅ CI ) .

1

H-NMR (90 MHz, CDC ) ： δ (ppm) 7.94 (1H , d ,

J - 2.6 Hz, H-6) . 7.82 ( 1H , d , J- 1.8 Hz, H-2) , 7.4

- 7.0 (1 OH) , 4.92 (1H . brs , NH) . 4.29 (2H . brd , J =

5.5 Hz , NHCH₂ Ph) , 3.8-3.6 (3H . NH . NHCH₂ CH₂ C s

H 4 CI ) , 3.09 (2H , t . J- 6.6 Hz, NHCH₂ CH₂ C ₆ H ₄ CI) . 実施例 1 4

，

N - シァノ - N - [ 2 - ( 2 - ク π 口フエ一ル）ェチ

«、、

ル ] - 5 メ夕ンスノレホンァミド、 - 3 - ピリンン力ルボ

，

キシィミダミド、 ( N - シァノ - N - [ 2 ( 2 - ク π π フェル）ェチル ] 一 5 - [ 3 ( N - メ夕ンスノレホ二ルァ、ノ）ピリジン ] 力ルボキシィミダ、ド' ) の合

5 — アミノー N— シァノー Ν ' - [ 2 — ( 2 — クロ口フエ二ノレ）ェチル ] - 3 - ピリジン力ノレボキシイミダミド（ 1 1 0 mg、 0 . 3 7 Dimol) をピリジン（ 2 m l ) に溶解し、無水メタンスノレホン酸（ 6 5 rog、 0 . 3 7 mmo 1 ) を加えて室温にて 5 時間攪拌した。反応後、反応液に氷および飽和炭酸ナトリウム水溶液（ 2 0 m l ) を加え、酢酸ェチル（ 3 0 m i x 3 ) にて抽出した。酢酸ェチル層は食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水後、減圧濃縮した。得られた濃縮残査はシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（ヮコ一ゲノレ C-200 , 20g) に供し、クロロホノレム：メタノーノレ（ 5 0 ： 1 ) にて溶出して表題の化合物（ 4 5 mg、収率 3 2 % ) を無色粉末として得た。 Mp 205 °C

I (KBr) cm" ¹ 3400. 2150 , 1590. 1555. 1150. FD-HS m/z 378 (M+l . C _{1 6}H _{1 6}N ₅ 0 ₂ SCI) . ¹ H-NMR (90 MHz , DMSQ) ： δ (ppm) 10.42 (1H, br s , HS0₂ CH₃ ) . 9.46 (1H , br s , NH) . 8.87 (1H, d . J- 2.4 Hz, H - 6) , 8.39 ( 1H , d, J - 2.0 Hz, H-2) . 7.76 ( 1H , dd, J園 2.0, 2.4 Hz, H-4) , 7.5-7.3 (4H , Ph) , 3.66 (5H. NHCH₂ CH₂ Ph. NHS0₂ CH₃ ) , 3.16 (2H, HCH₂ CH₂ Ph) . 実施例 1 5

N - シァノ - N ' - C 2 - ( 2 - ク π π フェニル）ェチル ] - 5 - ビスメタンスルホニルァヽノ - 3 - ビリジン力ルボキシィミダミ ( N - シァノ N ' - [ 2 -

( 2 - ク Π D フエ二ル）ェチル ] - 5 [ 3 - （ N 、 N

- ビスメ夕ンスノレホ二ルァミノ）ピリジン ] 力ルボキシイミダミド' ) の合成

5 - アミノー N - シァノ - Ν ' - [ 2 - ( 2 - クロ口フエ二ノレ）ェチノレ ] - 3 - ピリジンカルボキシイミダミド（ 1 0 8 rag、 0 . 3 6 ιηπιο 1 ) をァセトニトリノレ（ 1 ml ) 、 DMF ( 1 ml ) に溶解し、トリェチノレアミン（ 1 4 4 nig、 1 . 4 3 ΙΒΠΙΟ 1 ) および塩化メタンスルホ二ノレ（ 8 8 rag、 0 . 7 7 πιιηοΐ ) を加え、室温にて 2 . 5 時間攪拌した。反応後、反応液に氷および食塩水を注ぎ、酢酸ェチル

( 3 0 «I 1 X 3 ) にて抽出した。酢酸ェチル層は食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて脱水した後、 '减圧濃縮した。濃縮残査はシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一

( ヮコーゲノレ C— 200 , 2 〇 g ) に供し、クロロホノレム：メタノール（ 1 0 0 ： 1 ) にて溶出して、表題の化合物 ( 8 9 nig , 収率 5 4 % ) を無色粉末として得た。

Mp 210°C

IR ( Br) cm - ¹ 3230. 2160. 1580.

¹ H-NMR (90 MHz, DHSO) ： δ (ppm) 9.60 (1H. brs . H) , 8.94 (1H. d, J画 2. Hz. H-6) , 8.83 (1H. d, J- 1.8 Hz, H-2) . 8.23 (1H. dd, J - 1.8, 2.4 Hz. H-4) .7.4 -7.2 (4H. Ph) . 3.83 (8H.2 x NHS0₂ CH₃ NHCH₂ _CH₂ Ph) . 3.08 (2H. t. J - 7.8 Hz. NHCH ₂ C H ₂ Ph) . 実施例 1 6

5 - ァミノ - N - シァノ - N ' - ( 2 - フエネチノレ）一 3 - ピリジン力ノレボキシイミダミドの合成

プロピル = 5— アミノー N - シァノー 3 - ピリジン力ルボキシイミデート（ 3 1 0 mg 、 1 . 5 1 ιππιο 1 ) をメタノーノレ（ 5 nil ) に溶解し、フエネチノレアミン ( 2 3 0 mg 、 1 . 0 mraol ) を加えて室温で 2時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、メタノール / ジェチルエーテルより結晶化して表題の化合物（ 2 2 2 rag 、 0 . 8 4 mraol ) を淡黄色結晶として得た。（収率 5 6 % )

Hp 158°C

I R (KBr) cm" ¹ 3200. 2160, 1580 , 1550 , 1430.

½ - NMR (90 MHz . DHSO) ： o (ppm) 9.21 (1H . brd , NH) , 8.07 (1H, d . J- 2.6 Hz , H-6) , 7.76 (1H, d, J=2.0 Hz, H-2) , 7.4-7.2 (5H , Ph) . 7.00 (1H . dd , J - 2.0, 2.6 Hz, H-4) . 5.70 (2H. brs . NH ₂ ) . 3.58 (2H . m . NHCH_2_CH₂ Ph) . 2.88 (2H . t , J- 6.9 Hz, NHCH₂ CH₂ Ph ) . 実施例 1 7

3 - シァノ - 5 - ヒドロキシピリジンの調製

国際特許公開公報 W08 6 0 6 6 2 8 号明細書記載の方法により調製した 5 - ヒドロキシニコチンアミド

( 0 . 6 9 g、 5 m m 01 ) をピリジン（ 5 0 ml ) に懸濁し、無水卜リフルォ口酢酸（ 2 . 5 2 gs 1 2 mmol ) を加えて 0 °C にて 2 0 時間攪拌した。反応液に水（ 2 0 ml ) を加えた後、 '减圧濃縮し、クロ口ホルム（ 5 0 m l X 3 ) にて抽出した。クロロホノレム層は水（ 5 0 ml ) にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて脱水後、減圧濃縮して濃縮残査を得た。この濃縮残渣はシリカゲルカラムク口マトグラフィー（ヮコーゲノレ、 C-200 、 2 0 g、クロロホノレム：メタノール = 1 0 0 ： 1 にて溶出）にて精製して 3 - シァノー 5 - ヒドロキシピリジン（ 0 . 4 2 g、 3 . 5 mmol ) を得た。（収率 7 0 % )

I (neat) cm - ¹ 3250 , 2920. 2180.

½ - NMR (90 MHz , CDC 1 ₃ -CD ₃ 0D) ： δ (ρρπι) 8.86

( 1Η , d . J- 1.9Hz, H-2) . 8.40 (1H . d , J- 2.5 Hz . H-6) ,

7.42 (1H . dd , 卜 1.9. 2.5 Hz, H-4) . N - シァノー Ν ' — 「 2 — ( 2 — クロ口フエ二ノレ）ェチル ] ― 5 - ヒドロキシ - 3 — ピリジン力ノレボキシイミダミドの合成

3 - シァノー 5 - ヒドロキシピリジン（ 0 . 4 2 g、 3 . 5 0 ιπιποΐ ) を 1 - プロノ、。ノーノレ（ 4 0 ml ) に溶解し、氷冷下塩化水素ガスを 3 0 分間吹き込んだ後、密栓をして室温で 2 0 時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮した。次に、この濃縮物をァセトニトリル（ 2 0 ml) に溶解し、シァナミド（ 0 . 8 8 g、 2 0 , 9 mmol ) Na₂ HPO 4 ( 1 . 5 g、 1 0 . 6 mmol ) および

NaH 2 P0₄ · 2H₂ 0 ( 3 . 2 7 g、 2 1 . 0 mmol ) の水溶液（ 3 0 ml ) を加えて、室温で 6 時間攪拌し、反応液を飽和炭酸水素ナトリウムにて p H 7 . 0 に調整した後、クロロホノレム（ 5 0 ml 3 ) にて抽出した。クロロホルム層は無水硫酸ナトリゥムにて脱水後減圧濃縮して、プロピル = N— シァノ - 5 - ヒドロキシ - 3 — ピリジン力ノレボキシイミデートの粗精製物（ ◦ . 2 6 g) を得た。

続いて、プロピノレ - N - シァノ — 5 — ヒドロキシ — 3 - ピリジン力ノレボキシイミデートの粗精製物（ 0 . 2 6 g) をメタノーノレ（ 5 ml ) に溶解し、 2 — ( 2 - クロ口フエ二ノレ）ェチノレアミン（ 0 . 2 2 g、 1 . 4 mmol ) を加えて室温で 4 時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をクロ口ホルム（ 5 0 ml X 3 ) にて抽出した。クロ口ホルム層は水（ 1 0 〇 m l ) にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて脱水し、 '减圧濃縮した。濃縮物はシリカゲノレカラムクロマ卜グラフィー ( ヮコ一ゲノレ C-200、 3 0 g、クロロホノレム：メタノール = 5 ◦ ： 1 にて溶出）にて精製し、ジェチルエーテルより結晶化して表題の化合物（ 0 . 1 6 g、 0 . 5 3 m niol ) を無色結晶として得た。（ 3 - シァノ - 5 - ヒドロキシピリジンより収率 1 5 % )

I R (KBr) cm- ¹ 3250. 2200 , 1590.

FD-MS m/z 300 (M . C i ₅H i ₃N ₄ 0C1 ) .

½-NM (90 MHz . CD ₃ OD) ： δ ( ρριπ) 8.35 (1H, d . J - 1.8 Hz . H-6) , 8.22 (1H . J-2.6 Hz. H-2) . 7.54 (1H . dd , J- 1.8 , 2.6 Hz. H-4) . 7.4 - 7.1 ( 4 H , C ₆ H ₄ CI) , 3.70 (2H , m . NHCH_? CH₂ C ₆ H ₄ CI) . 3.08 (2H . t , J 画 7.3 Hz, NHCH₂ CH₂ C₆ H₄ CI) . ― 実施例 1 8 (錠剤 1 錠中）

5 - アミノー N - シァノ - Ν ' - [ 2 - ( 2 - クロ口フエニル）ェチノレ ] ― 3 - ピリジン力ノレボキシイミダミド（ Ν - シァノー Ν ' - [ 2 - ( 2 - クロ口フエ二ノレ）ェチノレ ] ― 5 - ( 3 - アミノビリジン）力ノレボキシイミダミド） 2 mg 乳糖 7 5 . 5 mg

トウモロコシデンプン 1 8 mg

タノレク 4 mg

ステアリン酸ナトリウム 0 . 5 mg 計 1 0 0 ( nig )

上記成分を混合し、加圧して錠剤とする。実施例 1 9 ( カプセル剤 / 1 カプセル中）

5 - ァミノ - N— シァノー Ν ' - [ 2 — ( 2 — クロ口フエニル）ェチノレ ] ― 3 - ピリジンカルボキシイミダミド（ Ν - シァノ一 N ' — [ 2 — （ 2 — クロ口フエ二ノレ）ェチノレ ] 一 5 - ( 3 - アミノビリジン）力ノレボキシイミダミド） 5 mg

乳糖 9 4 rag

ステアリン酸ナトリウム l mg 計 1 ◦ 0 ( nig )

上記成分を混合し、カプセルに充填してカプセル剤とす o

( 2 ) 式（ I ) の R ³ がニトロキシ基の場合

薬理試験 1 ラット大動脈標本に対する血管弛緩作用 ( 1 ) 試験法

摘出したラッ卜の大動脈を用いる方法によって、本発明化合物の生理活性を試験した。

放血致死させた体重 2 5 0 〜 3 5 0 g のウイスター系雄性ラッ卜より速やかに胸部大動脈を摘出し、幅 3 mmの輪切り標本を作成した。標本は 9 5 % 02- 5 % C02 の混合ガスを通気した 3 7 。C のクレプス一リンゲル（ Krebs - Ringer) 液を満たしたオルガンバス中に懸垂した。静止張力 1 g を負荷して、標本の引力が安定した後、オルガンバス内を 4 0 m M K C 1 を含む等張の栄養液に交換し、標本の張力を増加させた。 K C 1 による発生張力が一定となった後、試験化合物を累積的にオリガンバス内に添加し、標本を弛緩させた。 K C 1 による張力を 1 0 0 % とし、弛緩反応をその抑制率として求め、 IC50値

( K C 1 による張力を 5 0 %抑制する濃度）は平均の用量一作用曲線からプロピッ卜法により算出した。

( 2 ) 結果

本発明化合物の中で、代表的な化合物の 1 C 50値を表 1 に示す。表 1

化合物 No C50 値（M)

( 1 8 ) 2.2 X 10-5

( 1 ) 1.0 X 10-5

( 2 0 ) 2.7 X 10-6

( 2 1 ) 4.6 X 10-6 薬理試験 2 S H R に対する血圧降下作用

本発明の 5 — ァミノ一 N — シァノー N ' — （ 2 —二卜口キシェチル）一 3 — ピリジンカゾレボキシイミダミド ( N— シァノ一 N ' — （ 2 —二トロキシェチル）一 5 — ( 3 — アミノビリジン）カルボキシイミダミド）（化合物 N o . 1 8 ) 、 N—シァノー 5 —ェチノレアミノー N ' 一（ 2 —二トロキシェチノレ）一 3 — ピリジン力ノレボキシイミダミド（ N — シァノー N ' — （ 2 — ニトロキシェチル）一 5 — [ 3 - ( N—ェチノレアミノピリジン） ] カルボキシイミダミド）（化合物 N o . 1 9 ) の降圧作用を本発明の化合物に最も近似した公知化合物と思われる N ーシァノー N ' 一 ( 2 —二トロキシェチノレ）一 3 — ピリジン力ノレボキシイミダミドのメタンスノレホン酸塩（特開平 3 — 1 6 3 0 6 1 の化合物）を対照化合物として比較して調べた。 ( 1 ) 試験法

本発明化合物の血圧降下作用を無麻酔の雄性高血圧自然発症ラット（ S H R ) において観察した。収縮期血圧 ( S B P ) を t a i 1 c u f f 法を用い、非観血的に測定した。化合物（ 1 8 ) 、ィ匕合物（ 1 9 ) はポリエチレングリコール 20 ϋ と生理食塩水の等量混液に、対照化合物は生理食塩水に溶解した。投与は経口ゾンデを用いた強制経口投与とした。 S Β Ρ は投与前と投与 1 、 2 、 4 、 6 、 8、 1 2 、 2 4 時間後に測定した。結果は投与前を 1 0 0 % とし、その変化率（％ ) で表わした。

( 2 ) 結果

化合物（ 1 8 ) 、ィ匕合物（ 1 9 ) の 3.0 mg/kg 投与により、血圧降下が観測され、その持続時間は 1 2 時間以上であった。一方対照化合物でも 3.0 mg/kg 投与で血圧降下作用が観察されたが、その持続時間は約 6 時間であつた。（表 2 に示す。）表 2 5 —アミノー N — シァノー N ' 一 ( 2 —二トロキシェチル） — 3 — ピリジン力ノレボキシイミダミド（化合物 N o . 1 8 ) 、 N— シァノ一 5 —ェチノレアミノ一 N ' 一（ 2 —二トロキシェチノレ）一 3 — ピリジン力ノレボキシイミダミド（化合物 N 0 . 1 9 ) および N — シァノー N ' - ( 2 —ニトロキシェチル）一 3 — ピリジン力ノレボキシイミダミドのメタンスルホン酸塩（対照化合物）の投与による血圧降下作用（ S H R ラット）

(値を投与前値に対する変化率で示す）投 ¾時間（時間）

化合物 N o 9 4 6 8 2 24 対照化合物 -55.9 -41.5 -10.6 -6.8

(18) -56.9 -49.2 -42.6 一 17.9 -20.5 -22.2 -3.7 (19) -60.2 -47.2 -24.3 -23.9 —25.9 -27.7 -9.8 薬理試験 3 5 — ァミノ一 N — シァノー N ' — （ 2 — 二トロキシェチノレ）一 3 — ピリジンカルボキシィミダミド (化合物 N o . 1 8 ) のビーグル犬に対する冠血管拡張作用

本発明の 5 — アミノー N — シァノー N ' — （ 2 — 二トロキシェチノレ）一 3 — ビリジン力ノレボキシイミダミド

(化合物 N o . 1 8 ) の冠血管拡張作用を本発明の化合物に最も近似した公知化合物と思われる N — シァノー N 一（ 2 — 二トロキシェチル）一 3 — ピリジンカルボキシイミダミドのメタンスルホン酸塩（特開平 3 — 1 6 3 0 6 1 の化合物）を対照化合物として比較して調べた。

( 1 ) 試験法

犬（体重 8 , 3 kg ) をペン卜パ' ノレビターノレナ卜リゥム 3 0 Z kg静脈内投与で麻酔後、気管力ニューレを揷入し、人工呼吸を行った。薬物は大腿静脈より投与し、冠血流量は左冠動脈回旋技に非観血型血流プローブを装着し測定した。

( 2 ) 結果

5 —アミノー . N — シァノー N ' — （ 2 —二トロキシェチノレ）一 3 — ピリジンカルボキシイミダミド（化合物 N 0 . 1 8 ) の 1 0 rag/ kgの静脈内投与により、冠血流量の増加が観察され、その持続時間は 1 5 分以上であった —方 N — シァノ一 N ' — （ 2 —二トロキシェチノレ）一 3 — ピリジンカノレボキシィミダミドのメタンスノレホン酸塩

(対照化合物）でも 1 0 mg, kgの投与で冠血流量の増加が観察されたが、その持銃時間は 1 0 分以下であった。

(表 3 に示す。）表 3 5 — アミノー N — シァノー N ' ― ( 2 —ニトロキシェチル）一 3 — ピリジンカルボキシイミダミド（化合物 N o . 1 8 ) および N — シァノー N ' - ( 2 —二トロキシェチノレ）一 3 — ピリジン力ノレボキシイミダミドのメタンスルホン酸塩（対照化合物）の 1 0 mg, kg静脈内投与による冠血流量の影響（麻酔犬）

(値を投与前値に対する変化率で示す）

投与後時間（分）

化合物 No. 1 3 5 10 15 20

( 18) 200.0 123.8 71.4 19.0 19.0 0.0

対照化合物 219.0 42.9 14.3 0.0 薬理試験 4 急性毒性

SD系雄性ラット（ 5 週令）を用いて、本発明の 5 — ァミノ一 N— シァノ一 N ' 一 ( 2 — 二トロキシェチノレ）一 3 — ピリジンカルボキシイミダミド（化合物 N o . 1 8 ) の経口投与時の急性毒性を調べた。その結果、 LD5Qは約 6 〇 0 nig/kg であった。実施例 1 5 —ァミノ一 N — シァノー N ' ― ( 2 —二トロキシェチノレ）一 3 — ピリジン力ノレボキシイミダミドの製造

2 —ニトロキシェチルァミン · 塩酸塩（ 140mg . 0.98 mraol ) を DMF C 1ml ) に溶解し、ナトリウムメトキシド ( 2rag . 0.78πιιπο1)を加えた。铳いて実験例 1 の実施例 6 記載のプロピル = 5 — アミノー Ν — シァノー 3 — ピリジン力ノレボキシイミデート（ 100 m g . 0.49 ra m 01 ) のメ夕ノール（ 1 m L)溶液を加え、室温で 3 時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧乾固させた。残渣を水に懸濁させ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層は無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノ一ルとクロロホルムの混合溶媒を溶出溶媒としたシリカゲノレカラムクロマトグラフィ一により精製することにより表題の化合物（ 77mg ，収率 63% ) を無色結晶として得た。 m 121。C

I R (KBr ) cm" ¹ 3230. 2160. 1640. 1570. 1280

¹ H-NMR (90MHz . CD₃ OD) ： δ (ppm) 8.12 (1H . d .

J-2.6Hz) , 7.93 (1H. d, J-2.0Hz) , 7.24 (1H, dd , J- 2.6, 2.0Hz) . 4.74 (2H , t, J-5.2Hz) , 3.80 (2H , t . J - 5.2Hz)

MS 250 (M⁺ ) . 188 [ (M-ON0₂ ) + ] 実施例 2 N — シァノー 5 —ェチルアミノー N ' - ( 2 一二トロキシェチノレ）一 3 — ピリジンカノレボキシィミダミドの製造

2 — 二トロキシェチルァミン ♦ 塩酸塩（ 659mg . 4.62 mmol ) を DMF ( 1ml ) に溶解し、ナトリウムメトキシド ( 227 mg . 4.20mmol ) を加えた。統いて実験例 1 の実施例 1 0記載のプロピノレ = ?^ ーシァノー 5 — ェチノレアミノ - 3 一ピリジンカノレポキシィミデート（ 195 m g , 0.84 m ra 01 ) の DMF ( 1 in 1 ) 溶液を加え、室温で 3 時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧乾固させた。残渣を水に懸濁させ、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層は無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮した。得られた残渣をメ夕ノールとクロ口ホルムの混合溶媒を溶出溶媒としたシリカゲノレカラムクロマトグラフィ一により精製することにより表題の化合物（ 208mg , 収率 8 9 % ) を無色結曰

曰曰として得た rap 100°C

I (KBr ) cm- ¹ 3230 , 2170 , 1630 , 1550 , 1275

¹ H-NMR (90MHz . CDC1 s ) ： δ (ppm) 8.28 (1H , brt) , 7.97 (1H, d . J-2.6Hz) , 7.89 (1H . d . J-l .8Hz) .7.12 (1H. dd . J-2.6. 1.8Hz) - 4.70 (2H. t , J匿 5- OHz) ,

3.83 (2H. in) , 3.15' (2H . in) . 1.25 (8H. t, J - 7.2Hz)

MS 278 (H⁺ ) , 216 [ (H-ON0₂ ) ⁺ ] 実施例 3 6 — アミノー N — シァノー N ' ― ( 2 — 二ト口キシェチル） _一 3—— ピリジンカノレボキシィミダミドの製造

2 —二トロキシェチノレアミン * 塩酸塩（ 1.36g , 9.54 niniol) を DMF ( 3.5ml ) に溶解し、ナトリウムメトキシド（ 470nig , 8.7mniol ) を加えた。铳いて実験例 1 の実施例 5 記載のプロピル = N — シァノ一 6 — ァミノ一 3 — ピリジン力ノレボキシイミデート（ 355 in g .1.74nimol ) ( DM F ( 2 ml) 溶液を加え、室温で 2 時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧乾固させた。残渣を水に懸蜀させ、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層は無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノールとクロ口ホルムの混合溶媒を溶出溶媒としたシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一により精製することにより表題の化合物（ 284mg . 収率 74 % ) を無色結晶として得た。 nip 108 °C

I R (KBr ) cm" ¹ 3230 , 2160. 1640 , 1570 , 1280

1 H-NMR (90MHz , DMSO) ： 6 (ppm) 9.00 (1H , brt) , 8.23 (1H , dd , J- 2. 2. 0.66 Hz) .7.66 (1H . d d . 8.79 , 2 - 64Hz) .6.72 (2H . brs) , 6.50 (1H , dd , J- 8.79 , 0.88 Hz), 4.70 (2H. t , J-5.27Hz) , 3.66 (2H , m )

MS 250 (M + ) . 188 [(M-ON0₂ ) ⁺ ] 実施例 4 N — シァノー 6 — ジェチノレアミノー N ' 一

( 2 —二トロキシェチノレ）一 3 — ピリジンカノレボキシィミダミドの製造

6 — クロ口一 3 — シァノピリジン（ 500mg, 3. δθΐϋΐηο 1 ) の DMF ( 5m l ) 溶液に炭酸カリウム（ 500 mg . 3.62(nmo 1 ) とョウイ匕ナトリウム（触媒量）およびジェチノレアミン

( 400 mg . 5.50nimol ) を加え、 1 2 0 ^eC で 3 時間攪拌じた。反応液に水（ 5m l ) を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒を溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製することにより 6 — ジェチルアミノー 3 — シァノピリジン（ 560 Hi g .収率 8 9 % ) を白色結晶として得た。

1 R (neat) cm— ¹ 2200、 1600、 1540、 1510

1 H-NMR (90MHz , CDC 1₃ ) ： o (ppm) 8.39 (1H , d， J = 2. "Hz) , 7.55 (1H , dd , J-9.16 , 2.44Hz) , 6.45 (1H, d , J - 9.16Hz) , 3.55 (4H. q . J-7.30Hz) , 1.20 (6H. t . J-7.30Hz) 6 — ジェチルァミノ一 3 — シァノピリジン（ 460 m g , 2.63ramol ) の 1 一プロパノール（ 15ml ) 溶液に塩化水素ガスを ◦ 〜 5 °C にて 3 0 分間吹き込んだ後、反応容器を密封し 0 てにてー晚攪拌した。反応後、反応液を '减圧濃縮し、得られた残渣を濃炭酸ナトリウム溶液に加えた。溶液の pHがアルカリ性（ pH_9以上）であることを確認した後、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層は無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮することにより粗プ口ピノレ = 6 — ジェチノレアミノ一 3 — ピリジンカルボキシイミデートをオイルとして得た。得られたオイルをァセトニ卜リル（ 2ml ) に溶解し、リン酸二水素ナトリウム二水和物（1.62g. 10.4mniol ) 、リン酸ニナトリウム（370 rag, 2 - 61mniol) およびシァナミド（ 220rag. 5.24πιιο 1 ) の水（ 5ml ) 溶液を加え、室温にてー晚攪拌した。反応後、クロ口ホルムで抽出した。クロロホノレム層は無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノ一ルとクロロホルムの混合溶媒を溶出溶媒としたシリカゲノレカラムクロマトグラフィ一により精製することによりプロピノレ - Ν — シァノー 6 — ジェチルァミノ一 3 — ピリジンカノレボキシィミデート（ 630 m g ,収率 9 2 % ) を無色オイルとして得た。

I (neat) cm一 ¹ 2960， 2180 , 1580. 1280 ¹ H-NM ( 500 MHz . CDC 1₃ ) δ (ppm) 8.90 (1H . d

J匪 2.45Hz) , 8.38 (1H . d , J-2.44Hz) , 7.55 ( 1 H . d d . J - 9.16 , 2.44Hz) .6.47 (1H , d , J-9.16Hz) , 4.31 (2H, ΐ , J-6.41Hz ) .3.59 (4H . q , J-7.33Hz) . 1.81 (2H . m) , 1.22 (6H , t , J - 7 · 33Hz) , 1.03 (3H, t , J-7.21Hz)

2 — 二ト口キシェチルァミン ♦ 塩酸塩（ 314 mg, 2.20 mmo 1 ) をメタノーノレ（ 3m l ) に溶解し、ナトリウムメトキシド（ 115 in g . 2.13mmo 1 ) を加えた。続いてプロピル = N — シァノー 6 — ジェチノレアミノー 3 — ピリジンカルボキシイミデート（ 370mg, 1.42ηιπιο 1 ) のメタノ一ノレ（2 ml ) 溶液を加え、室温で 5 時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧乾固させた。残渣を水に懸濁させ、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水し減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒を溶出溶媒としたシリカゲノレカラムクロマトグラフィ一により精製することにより表題の化合物（ 183mg , 収率 4 2 % ) を無色結

B曰として得た。

m 119°C

1 R ( Br ) cm - ¹ 2160. 1635. 1565 , 1275

1 H-NH (500MHz CDC 1 3 ) ： δ (ppm) 8.41 (1H . d . J 3.05Hz) .7.84 (1H dd . J -9.15. 3.05Hz) .6.52 ( 1 H . b r s ) .

6.50 (1H . d . J-9.15Hz) . .68 (2H . t , J-5.18Hz) .3.82 (2H . m) . 3.55 (4H . q ,卜 7.32 H z ) , 1.20 ( 6 H , t . J-7.33Hz) MS 306 (M ⁺ ) 244[(M-0N0₂ ) 実施例 5 5 — n — ブチノレアミノー N — シァノー N ' 一 ( 2 — 二トロキシェチノレ）一 3 — ピリジンカノレボキシィミダミドの製造

2 — ニトロキシェチルアミン · 塩酸塩（ 443mg . 3.11 ιππιοΐ ) を DMF ( 2ml ) に溶解し、ナトリウムメ卜キシド ( 153mg , 2.83πιιπο1 ) を加えた。続いて実験例 1 の実施例 1 2 記載のプロピノレ = 5 — n — プチノレアミノー N — シァノ一 3 — ピリジンカルボキシィミデー卜（ 147 m g . 0.56mmo 1 ) の DMF ( lm l ) 溶液を加え、室温で 4 時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧乾固させた。残渣を水に懸濁させ、クロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層は無水硫酸ナトリウムで脱水後、 '减圧濃縮した。得られた残渣をメタノ一ルとクロロホルムの混合溶媒を溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製することにより表題の化合物（ 145mg . 収率 83% ) を無色結晶として得た。

rap 103.5 °C

I R (KBr ) cm- ¹ 3230. 2170. 1630 , 1580. 1555 , 1275

¹ H- MR (90MHz. CDC1₃ ) j_ δ (ppm) 8.01 (1H. d .

J-2.6Hz) , 7.91 (IH , d, J-l .8Hz) .7.80 (1H, brt) .7.15 (1H , dd . J-2.6.1.8Hz) , .71 (2H, t . J-5.1Hz) , 4.49

- SO - (1H. brs) .3.82 (2H . in) . 3.12 (2H . m ) .1.8 - 1.2 ( 4 H . m )，

0.96 (3H , t . J-6.37)

MS 306 (M⁺ ) . 244 C (M-0N0₂ ) + ] 実施例 6 N — シァノー N ' — （ 2 —ニトロキシェチノレ）一 5 — イソプロピノレアミノ一 3 — ピリジンカルボキシィミダミドの製造

2 —二トロキシェチルァミン 95mg , 0.67 mmol ) を DMF ( 1 m 1 ) に溶解し、ナ卜リウムメトキシド ( 25mg . 0.46πιπιο 1 ) を加えたい験例 1 の実施例 1 1 記載のプロピノレ == N — シァノー 5 — イソプロピルアミノー 3 — ピリジン力ルボキンィ丁 — 卜（ 8 0 ra g ， 0.33DIDIO1 ) の DMF ( ini 1 ) 溶液を加え、室温で 3 時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧乾固させた。残渣を水に懸濁させ、クロロホルムで抽 ud し。クロロホノレム層は無水硫酸ナトリゥムで脱水後、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノールとク D Π ホノレムの混合溶媒を溶出溶媒としたシリカゲノレ力ラムクロマトグラフィ一により精製することにより表題の化合物 ( 26mg .収率 27% ) を無色結晶として得た。

m 123て

I R (KBr ) cm一 ¹ 3220、 2 2 0 0 s 1 6 4 0、 1 5 9 0、 1 5 6 0 s 1 2 8 0 1 0 0 0、 8 4 5

¹ H-NM (90MHz . CDC 13 - CD30D)： δ (ppm) 7.97 (1H , d . J-3.9Hz) , 7.86 (1H , d. J-l .5Hz) .7.03 (1H, dd . J-3.9. 1.5Hz) .4.62 (2H . t , J-5.0Hz) , 3.80 (1H . m) , 3.57 C 1H . m) , 1.25 (6H, d , J-6. Hz)

MS 292 (M ⁺ ) , 230 C (M-ON0₂ ) ⁺ ] 実施例 7 5 — ァセチルアミノー N— シァノー N ' 一 ( 2 —二トロキシェチノレ）一 3 — ピリジンカルボキシィミダミドの製造

5 —アミノー N — シァノー N ' — （ 2 —二トロキシェチノレ）一 3 — ピリジンカルボキシイミダミド（実施例 1 参照）（ 105mg, 0.42inmol ) のピリジン（lml) 溶液に塩化ァセチル（45 u 1 , 0 · 63 in m 01 )を加え、室温で 1 時間反応させた。反応後、冷炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水後、 '减圧濃縮した。得られた残渣をメタノールとクロロホルムの混合溶媒を溶出溶媒としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより 5 — ァセチルァミノー N— シァノ一 N ' 一（ 2 —ニトロキシェチノレ）一 3 — ピリジンカルボキシイミダミド（ 116 irg . 収率 95 % ) を吸湿性紛体として得た。

I R (KBr ) cm- ¹ 2180. 1680 , 1635. 1565 , 1450. 1280 ¹ H-NMR (90MHz. CDC1₃ ) δ (ρρπι) i 0.5 ( 1 H . b r s ) , 9.54 (1H , brt) .8.90 (lH.d, J-2.4Hz), 8.42(1H. d, い 2.0Hz) , 8.27 (1H . dd . J-2.4 , 2.0Hz) . .75 (2H .

J-5.1Hz) , 3.73 (2H . m) . 3.31 (3H , s)

MS 292 (M⁺ ) , 230 [ (M-ON0₂ ) + 3 実施例 8 (錠剤 1 錠中）

5 — アミノー N — シァノー N ' — （ 2 —ニトロキシェチノレ）一 3 — ピリジン力ノレボキシィミダミ 2mg 乳糖 75.5nig トウモロコシデンプン 18mg タノレク 4mg ステアリン酸マグネシウム 0.5 m g

10 Omg 上記成分を混合し、加圧して錠剤とする実施例 9 ( カプセル剤 Z 1 カプセル中）

5 — アミノー N — シァノー N ' — （ 2 — 二トロキシェチノレ）一 3 — ピリジン力ノレボキシイミダミド 5 m g 乳糖 94 m g ステァリン酸マグネシゥム lmg 計 10 Omg 上記成分を混合し、カプセルに充填し、カプセル剤とする o

- S3 - 実施例 1 〇 (注射剤 Z 1 バイアル中）

5 — アミノー N — シァノ一 N ' — （ 2 — 二トロキシェチル）一 3 — ピリジンカルボキシイミダミド 1 m g マルト一ス 25mg 注射用蒸留水適量計 2ml 上記成分を混合し、濾過した後、バイアルに充填する。常法により凍結乾燥後、密閉し、注射剤とする。産業上の利用可能性

本発明化合物は血管拡張作用、具体的には降圧作用もしくは抗狭心作用を有しており、降圧剤もしくは狭心症治療薬として有用である。

Claims

請求の範

1 . 次式（ I ) で示される、ビリジンカノレポキシィダミドまたはその酸付加塩。

( I )

[式中、 R ¹ がァノレキノレ基、ヒドロキシアルキル基、力ルボキシル基、アミノ基、ァシルァミノ基、ァノレキノレアミノ基、ジァルキルアミノ基、ァラノレキノレアミノ基、ァルキルスルホンアミド基、ビスアルキノレスルホニノレアミノ基またはヒド口キシル基の場合、 R ² は水素原子を、 R はニトロキシ基、 2 — クロ口フエニル基またはフエ二ル基を表し、

R ¹ が水素原子の場合、 R ² はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、力ルボキシル基、アミノ基、アシノレアミノ基、ァルキルアミノ基、ジァルキノレアミノ基、ァラルキルアミノ基、ァノレキルスノレホンアミド基、ビスァノレキルスルホニノレアミノ基またはヒドロキシノレ基を、 R はニトロキシ基、 2 — クロ CJ フエ二ノレ基またはフエニル基を表す。 ]

2 . 次式（ I 一 a ) で示される、請求の範囲第 1 項記載のピリジンカルボキシィミダミドまたはその酸付加

( I一 a )

[式中、 R ¹ 力ァノレキノレ基、ヒドロキシァノレキノレ基、力ルボキシル基、アミノ基、アシノレアミノ基、ァノレキノレアミノ基、ジァノレキルアミノ基、ァラノレキルアミノ基、ァルキルスルホンアミド基、ビスァノレキルスノレホニノレアミノ基またはヒドロキシル基の場合、 R ² は水素原子を、は水素原子または塩素原子を表し、

R ¹ が水素原子の場合、 R はアルキル基、ヒドロキシァノレキノレ基、カルボキシル基、アミノ基、ァシルアミノ基、アルキルアミノ基、ジァノレキルアミノ基、ァラルキノレアミノ基、ァノレキノレスノレホンアミド基、ビスァノレキノレスルホニルァミノ基またはヒドロキシル基を、 R ⁴ は水素原子または塩素原子を表す。 ]

3 . 次式（ I 一 b ) で示される、請求の範囲第 1 項記載のピリジンカルボキシィミダミドまたはその酸付加

( I - b )

[ 式中 R ¹ がァルキル基、ヒドロキシァノレキル基、力ルボキシノレ基、ァミノ基、ァシルァミノ基、ァノレキノレアミノ基、ジァノレキルァミノ基、ァラノレキノレアミノ基、ァルキルスノレホンァミド基、ビスアルキノレスノレホニノレアミノ基またはヒドロキシル基の場合、 R ² は水素原子を表し、

R ¹ が水素原子の場合、 R ² はアルキノレ基、ヒドロキシ Ύ ノレキル基、力ルボキシル基、アミノ基、ァシルアミノ基、ァノレキノレアミノ基、ジァノレキノレアミノ基、ァラルキルァミノ基、ァルキノレスノレホンアミド基、ビスァノレキルスルホニノレアミノ基またはヒドロキシル基を表す。 ]

4 . 式（ I ) 中の R ¹ および R ² において、アルキル基の炭素数が 1 〜 5 、ヒドロキシアルキル基のアルキルの炭素数が 1 〜 5 、アシノレアミノ基のアシノレカ《ァセチル、プロピオ二ノレまたはべンゾィル、ァノレキノレアミノ基のアルキルの炭素数力く 1 〜 5 、ジァノレキノレアミノ基のァルキル基の炭素数が 1 〜 5 、ァラルキルァミノ基がベンジノレアミノ、ァノレキルスノレホンアミド基のアルキルの炭素数力《 1 〜 5 、ビスアルキノレスルホニルアミノ基のアルキルの炭素数が 1 〜 5 である、請求の範囲第 1 項記載のピリジンカノレポキシィミダミドまたはその酸付加塩。

5 . 式（ I 一 a ) 中の R ¹ および R ² において、 Ύ ルキル基の炭素数力 1 〜 5 、ヒドロキシアルキル基のァルキルの炭素数力《 1 〜 5 、ァシルァミノ基のァシルカくァセチノレ、プロピオニルまたはべンゾィル、アルキノレアミノ基のアルキルの炭素数力《 1 〜 5 、ジアルキルァミノ基のアルキルの炭素数が 1 〜 5 、ァラノレキルアミノ基がべンジノレアミノ、ァノレキノレスノレホンアミド基のァノレキノレの炭素数が 1 〜 5 、ビスァノレキルスノレホニノレアミノ基のァルキルの炭素数が 1 〜 5 である、請求の範囲第 2 項記載のピリジンカノレポキシィミダミドまたはその酸付加塩。

6 . 式（ I — b ) 中の R 丄および R ² において、ァルキル基の炭素数力《 1 〜 5 、ヒドロキシアルキル基のァルキルの炭素数力《 1 〜 5 、ァシルァミノ基のァシルカァセチル、プロピオニルまたはべンゾィル、アルキルアミノ基のアルキルの炭素数力 < 1 〜 5 、ジアルキルアミノ基のアルキルの炭素数力《 1 〜 5 、ァラノレキルァミノ基がべンジノレアミノ、ァノレキノレスノレホンアミド基のァノレキノレの炭素数が 1 〜 5 、ビスアルキノレスルホニルァミノ基のァルキルの炭素数が 1 〜 5 である、請求の範囲第 3 項記載のピリジンカノレポキシィミダミドまたはその酸付加塩。

7 . 下記の化合物群から選ばれる、請求の範囲第 5 項記載のピリジンカルボキシイミダミドまたはその酸付カロ塩。

1 ) N - シァノー Ν ' - [ 2 — （ 2 - クロ口フエ二ノレ）ェチノレ ] - 5 - メチノレ - 3 - ピリジン力ノレボキシイミダミド、

2 ) Ν - シァノ - N ' — [ 2 - ( 2 - クロ口フエニル）ェチノレ ] - 5 - ェチノレ - 3 - ピリジンカノレボキシィミダミド、

3 ) Ν - シァノ - Ν ' - [ 2 — （ 2 - クロ口フエ二ノレ）ェチル ] - 5 - ヒドロキシメチノレ - 3 - ピリジン力ノレボキシイミダミド、

4 ) 5 - 力ノレボキシ - シァノ Ν ' - [ 2 -

( 2 - クロロフヱ二ノレ）ェチル ] - 3 - ビリジンカノレボキシイミダミド、

5 ) 6 - ァミノ - Ν - シァノ - Ν ' — [ 2 - ( 2

- クロ口フエ二ノレ）ェチノレ ] - 3 - ピリジン力ノレボキシイミダミド、

6 ) 5 - アミノー Ν - シァノー Ν ' - [ 2 - ( 2

- クロ口フエ二ノレ）ェチノレ ] - 3 - ピリジン力ノレボキシイミダミド、 7 ) 5 — ァセ卜アミドー N - シァノ - N ' - [ 2

- ( 2 — クロ口フエ二ノレ）ェチル ] - 3 - ピリジンカルボキシィミダミド、

8 ) 5 - ベンズアミド - N - シァノ — Ν ' — [ 2

- ( 2 — クロ口フエ二ノレ）ェチノレ ] - 3 - ピリジンカルボキシイミダミド、

9 ) Ν— シァノ - Ν ' - [ 2 — ( 2 — クロ口フエ二ノレ）ェチノレ ] 一 5 — ジメチルアミノー 3 — ピリジン力ルボキシイミダミド、

1 0 ) Ν - シァノー Ν ' - [ 2 - ( 2 — クロ口フエ二ノレ）ェチノレ ] - 5 - ェチノレアミノ一 3 - ピリジンカルポキシイミダミド、

1 1 ) Ν - シァノ - N ' — [ 2 — ( 2 - クロ口フエニル）ェチノレ ] - 5 - イソプロピノレアミノ一 3 - ピリジンカノレボキシイミダミド、

1 2 ) 5 - η - プチルァミノ - Ν - シァノ — [ 2 - ( 2 - クロ口フエ二ノレ）ェチノレ ] 一 3 — ピリジンカノレポキシィミダミド、

1 3 ) 5 - ペンジノレアミノ - Ν - シァノー Ν ' -

[ 2 - ( 2 - クロ口フエ二ノレ）ェチノレ ] 一 3 - ピリジンカノレボキシィミダミド、

1 4 ) Ν — シァノー N ' — ' [ 2 — （ 2 — クロ口フエ二ノレ）ェチノレ ] - 5 - メタンスルホンアミド — 3 - ピリジン ] カルボキシイミダミド、 1 5 ) N - シァノー N ' - [ 2 - ( 2 - クロ口フエ二ノレ）ェチノレ ] ― 5 — ビスメタンスルホニノレアミノ一 3 一ピリジンカルボキシイミダミド、

1 6 ) 5 - ァミノ — N— シァノ - Ν ' - ( 2— フエネチノレ） ― 3 - ピリジンカノレポキシィミダミド、

1 7 ) Ν - シァノ - Ν ' - [ 2 - ( 2 — クロ口フエ二ノレ）ェチノレ ] - 5 — ヒドロキシ — 3 — ピリジンカルボキシイミダミド。

8 . 下記の化合物群から選ばれる、請求の範囲第 6 項記載のピリジンカルボキシィミダミドまたはその酸付力 D塩。

1 ) 5 —アミノー N — シァノ一 N ' — （ 2 —二トロキシェチル）一 3 — ピリジンカルボキシイミダミド、

2 ) N — シァノー 5 —ェチノレアミノー N ' ― ( 2 - ニトロキシェチノレ）一 3 — ピリジンカノレボキシィミダミド、

3 ) 6 —アミノー N — シァノー Ν ' — ( 2 —二トロキシェチノレ）一 3 — ピリジン力ノレボキシイミダミド、 4 ) Ν — シァノー 6 — ジェチノレアミノ一 N ' — ( 2 一二トロキシェチノレ）一 3 — ピリジンカルボキシィミダミド' 、

5 ) 5 — η — ブチルアミノー Ν — シァノー N ' —

( 2 —二トロキシェチノレ）一 3 — ピリジンカノレボキシィミダミド、 6 ) N— シァノー N ' ― ( 2 —ニトロキシェチノレ）一 5 — イソプロピルアミノー 3 — ピリジンカノレポキシィミダミド、

7 ) 5 —ァセチルアミノー N— シァノー N ' ― ( 2 — ニトロキシェチノレ）一 3 — ピリジンカノレボキシィミダミド、 0

9 . 下記の化合物またはその酸付加塩である、請求の範囲第 5 項記載のピリジンカルボキシィミダミドまたはその酸付加塩。

5— アミノー N - シァノー Ν ' - [ 2 - ( 2 - クロ口フエニル）ェチル ] — 3 - ピリジンカルボキシイミダミ ο

1 0 . 下記の化合物またはその酸付加塩である、請求の範囲第 6 項記載のピリジンカルボキシィミダミドまたはその酸付加塩。

5 —アミノー Ν— シァノー N ' — （ 2 —二トロキシェチノレ）一 3 — ピリジン力ノレボキシイミダミド。

1 1 . 請求の範囲第 2、 5 および 7 項のいずれ力、 1 項に記載の式（ I 一 a ) で示されるピリジン力ノレボキシィミダミドまたはその酸付加塩を有効成分として含む降圧剤。

1 2 . ピリジン力ノレボキシイミダミドまたはその酸付加塩が下記の化合物である、請求の範囲第 1 1 項記載の降圧剤。 5 - ァミノ - N - シァノ - N ' — [ 2 - ( 2 — クロ口フエニル）ェチル ] 一 3 — ピリジン力ノレボキシイミダミ o

1 3 . 請求の範囲第 3、 6 および 8 項のいずれ力、 1 項に記載の式（ I — b ) で示されるピリジンカルボキシィミダミドまたはその酸付加塩を有効成分として含む降圧剤。

1 4 . ピリジン力ノレボキシイミダミドまたはその酸付加塩が下記の化合物である、請求の範囲第 1 3 項記載の降圧剤。

5 —アミノー N — シァノ一 N ' 一 ( 2 —二トロキシェチル）一 3 — ピリジン力ノレボキシイミダミド。

1 5 . 請求の範囲第 3、 6 および 8 項のいずれ力、 1 項に記載の式（ I 一 b ) で示されるピリジンカルボキシイミダミドまたはその酸付加塩を有効成分として含む狭心症治療薬。

1 6 . ピリジン力ノレボキシイミダミドまたはその酸付加塩が下記の化合物である、請求の範囲第 1 5 項記載の狭心症治療薬。

5 —アミノー N — シァノ一 N ' - ( 2 —二トロキシェチノレ）一 3 — ピリジン力ノレボキシイミダミド。

1 7 . 請求の範囲第 2、 5 および 7 項のいずれ力、 1 項に記載の式（ I 一 a ) で示されるピリジンカルボキシイミダミドまたはその酸付加塩を、降圧を必要とする患者に投与することを特徴とする降圧方法。

1 8 . ピリジン力ノレボキシイミダミドまたはその酸付加塩が下記の化合物である、請求の範囲第 1 7 項記載の降圧方法。

5 — アミノー N— シァノー N ' — [ 2 — （ 2 - クロ口フエ二ノレ）ェチノレ ] - 3 - ピリジン力ノレボキシイミダミド、 o

1 9 . 請求の範囲第 3、 6 および 8項のいずれ力、 1 項に記載の式（ I 一 b ) で示されるピリジンカルボキシイミダミドまたはその酸付加塩を、降圧を必要とする患者に投与することを特徵とする降圧方法。

2 0 . ピリジンカノレポキシイミダミドまたはその酸付加塩が下記の化合物である、請求の範囲第 1 9 項記載の降圧方法。

5 — アミノー N — シァノー N ' — （ 2 — 二トロキシェチノレ）一 3 — ピリジン力ノレボキシイミダミド。

2 1 . 請求の範囲第 3 、 6 および 8 項のいずれ力、 1 項に記載の式（ I 一 b ) で示されるピリジン力ノレボキシィミダミドまたはその酸付加塩を、狭心症の患者に投与することを特徴とする狭心症治療方法。

2 2 . ピリジン力ノレボキシイミダミドまたはその酸付加塩が下記の化合物である、請求の範囲第 2 1 項記載の狭心症治療方法。

2 3 . 請求の範囲第 2 、 5 および 7 項のいずれ力、 1 項に記載の式（ I — a ) で示されるピリジンカルボキシィミダミドまたはその酸付加塩を有効成分として含む医薬剤。

2 4 . ピリジン力ノレボキシイミダミドまたはその酸付加塩が下記の化合物である、請求の範囲第 2 3 項記載の医薬剤。

5 - ァミノ — N— シァノ - Ν ' - [ 2 — （ 2 - クロ口フエニル）ェチル ] _ 3 — ピリジン力ノレボキシイミダミ ο

2 5 . 請求の範囲第 3 、 6 および 8 項のいずれ力、 1 項に記載の式（ I 一 b ) で示されるピリジン力ノレボキシィミダミドまたはその酸付加塩を有効成分として含む医薬剤。へ

2 6 . ピリジン力ルボキシイミダミドまたはその酸付加塩が下記の化合物である、請求の範囲第 2 5 項記載の医薬剤。

5 — アミノー N — シァノ一 N ' — （ 2 — 二トロキシェチノレ）一 3 — ビリジン力ノレボキシイミダミド。

2 7 . 請求の範囲第 1 項に記載の式（ I ) で示されるピリジンカノレボキシィミダミドまたはその酸付加塩の、降圧剤の製造のための使用。

2 8 , 請求の範囲第 3 、 6 および 8 項のいずれ力、 1 項に記載の式（ I — b ) で示されるピリジンカルボキシイミダミドまたはその酸付加塩の、狭心症治療剤の製造のための使用。