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WO1993014751A1 - Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif des associations de vanadium et/ou de niobium avec des derives du pyrocatechol - Google Patents

Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif des associations de vanadium et/ou de niobium avec des derives du pyrocatechol Download PDF

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WO1993014751A1
WO1993014751A1 PCT/FR1993/000068 FR9300068W WO9314751A1 WO 1993014751 A1 WO1993014751 A1 WO 1993014751A1 FR 9300068 W FR9300068 W FR 9300068W WO 9314751 A1 WO9314751 A1 WO 9314751A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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derivative
pharmaceutical composition
composition according
chain
vanadium
Prior art date
Application number
PCT/FR1993/000068
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Claude Maurel
Renaud Kiesgen De Richter
Eric Rose
Original Assignee
I.R.2.M.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by I.R.2.M. filed Critical I.R.2.M.
Publication of WO1993014751A1 publication Critical patent/WO1993014751A1/fr

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof

Definitions

  • compositions containing as active principle combinations of vanadium and / or niobium with pyro ⁇ catechol derivatives are provided.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing as active ingredient combinations of vanana and / or niobium with catechol derivatives. It also relates to the use of said combinations as active principle for the manufacture of a medicament, useful in particular in the treatment or prevention of diabetes and of the associated complications.
  • vanadate where the vanadium is at oxidation state 5, depending on the pH and the concentration, can be in several ono eric forms (polycoordinated with solvent or Ligands), or polymeric, with one or more charges.
  • vanadate spontaneously forms mono-, di- and tri-esters ((R0) V0 (0H),) which coexist in equilibrium.
  • the geometry of coordination is also very diverse, the degree of coordination generally ranging from 4 to 7 (sometimes 8) and the same ligand that can coordinate the metal in an axial or equatorial position and giving rise to tetragonal pyramids, trigonal, pentagonal or octahedral bipyramids, etc. It is the same for Vanadyle, in which the vana ⁇ dium is found at oxidation state 4, as shown in particular by J.
  • M Metal V0 in this case
  • one or more of the following species can co ⁇ exist: MLH, ML, MLH_ 2 ,
  • Patent EP 248 506 uses tiron (4,5-dihydroxy-1,3-benzenedisulfonic acid) as ligand for the transfer of metal ions onto proteins or polypeptides having a chelating group of greater affinity than tiron for the metal. .
  • the product obtained serves as a diagnostic agent.
  • Patent application WO 88/03805 describes organic compounds and complexes of these compounds with different metal salts. Among the compounds described in this application, there are many products derived from pyrocatechol, but no complex with vanadium or niobium with oxidation state 4 or 5 is described in this document. Otherwise. The complexes described in this document are used as anti-tumor or anti-viral agents.
  • European patent EP-0 264 278 describes compositions with insulin-mimetic activity containing vanadates and mineral peroxo-vanadates.
  • European patent EP-0 305 264 describes organomineral vanadyl compounds obtained from C 1 -C 10 esters of cysteine.
  • the hypoglycemic dose is 4.3 mg of vanadium / kg and the duration of action is approximately 6 h.
  • Japanese patent JP 2 292 217 describes an anti-diabetic activity for 7 vanadyle-dioxo complexes (tartrate, gluconate, malonate, oxalate, Lactate, salycilate and acetyl-acetonate), as well as for 2 vanadyle-monoamino-monothio complexes: The complex of the methyl ester of cysteine with vanadyle and that of 2-amino-ethane-thiol.
  • a lowering of the glycemia of 377 mg / dl is described for the controls to 318 mg / dl, for a dose of 3 mg of vanadium / kg and at 258 mg / dl for a dose of 10 mg vanadium / kg.
  • the complexes resulting from the reaction of a niobium or vanadium derivative at the oxidation state 4 or 5 with products derived from pyrocatechol, also known as catechoL, have an increased bioavailability compared to that of the uncomplexed metallic compound.
  • the Applicant has established that the complexes have a greatly increased effectiveness in the treatment of diabetes compared to that of the mineral derivatives of vanadium known up to now.
  • complex is meant the reaction product of the metal derivative with the Ligand constituted by catechoL or one of its derivatives. It is in fact a mixture of complexes corresponding to The fixation by Connections with 1 and / or 2 electrons of a variable number of heteroatoms according to the Ligand envisaged and of which The spatial arrangement around the metal and The degree of coordination of the metal may vary.
  • the invention covers not only pharmaceutical compositions including said already formed complexes but also pharmaceutical compositions ⁇ ceuticals including the mixture of the two types of constituents whose compLexation will be carried out in vivo during the administration of the pharmaceutical composition.
  • association denotes both the mixture of the two types of constituents and the product of the complexation reaction.
  • the invention relates to a pharmaceutical composition characterized in that it contains as active principle the association of one mole of a derivative of vanadium and / or niobium with the degree of oxidation 4 or 5 with 1 to
  • R, R 'and R are identical or different and represent:
  • a linear or branched aliphatic hydrocarbon chain containing from 1 to 30 carbon atoms, preferably from 16 to 20, and from 0 to 6 unsaturations, said chain being able, in the case of R ", to be attached via a -C0,
  • hydrocarbon chain containing up to 30 carbon atoms, linear or branched and including at least one aromatic or heteroaromatic ring, said chain being able, in the case of R ", to be attached to the oxygen atom by a -C0,
  • functions which confer a water-soluble character for example acid, sulphate, phosphate, alcohol, amino, amide, ether, R and R 1 functions which may also represent - an OH group
  • Said active ingredient being incorporated into an excipient, vehicle or pharmaceutical carrier ent acceptable.
  • association we mean complexes or mixtures of complexes obtained by reaction of the two constituents, but also the mixture of the two constituents insofar as the complex is liable to form, by reaction of the two constituents contained in said association, in the organism after administration of the pharmaceutical composition.
  • the association contains 1 mol of vanadium and / or niobium derivative for 1 to 4 mol of catechol or catechoL derivatives as defined above.
  • One of the groups R or R ' is a linear or branched alkyl chain containing 1 to 30 carbon atoms, the other group being hydrogen.
  • One of the groups R or R ′ is a linear or branched mono or polyunsaturated chain containing 1 to 6 unsaturations and up to 30 carbon atoms, the other group being hydrogen.
  • the groups R and R ′ can be linear or branched chains optionally including a or cycles and which may contain functions which confer in particular a certain water-soluble character to the product. These functions can, in particular, be acid, amino, ether, ester, amide functions.
  • pyrocatechol derivatives in which R or R ′ contains an acid function caffeic acid will be mentioned.
  • pyrocatechol derivatives where R or R ′ contains an innate function mention will be made of dopamine.
  • pyrocatechol derivatives in which R or R ′ contains an amide function mention will be made of oleylide of caffeic acid, ⁇ -linoleate of dopamine.
  • At least one of the groups R and R ′ contains both an acid function and an amide function.
  • an acid function and an amide function.
  • the group R or R ′ comprises both an acid function and an amino function. Mention will be made, for example, of L-DOPA (3,4-hydroxydiphenylalanine).
  • the two groups R and R ′ are different from hydrogen and can be, in particular, identical and represent in particular S0, H or PO, H.
  • one of the groups R or R ′ is an OH group.
  • pyrocatechol derivatives examples include gallates, in particular C 1 -C 4 alkyl gallates, for example octylgallate or linoleylgallate.
  • R " can also be a mono- or polyunsaturated chain, linear or branched, containing from 1 to 6 unsaturations and up to 30 carbon atoms, optionally linked to the oxygen atom by a -C0
  • R " is a linear or branched chain containing an optionally substituted aromatic or heteroaromatic cycle. This chain can be linked to the oxygen atom by a -C0.
  • the group R may be a linear or branched chain optionally including one or more rings and which may contain functions which confer in particular a certain water-soluble character to the product. These functions may, in particular, be acid, amino, ether, ester,
  • pyrocatechol derivative carrying the desired branching or heteroatom functions is not commercially available, those skilled in the art can prepare it by following the conventional methods of synthesis, protection and protection of functional groups. in particular described in Peptide Che istry, 1988, M. BODANSZKY, Berlin Spinger as well as in Protective Goups in Organic Synthesis, TW Greene, Wi Ley Interscience 1980 and in Protective Goups in Organic Chemistry, JFW McOmie, Plénum Press, 1973). : a) when it is desired to obtain a derivative with a branched hydrocarbon chain, it is possible for example:
  • a branched alcohol such as phytoL, géranioL, farnesoL, etc.
  • a primary or secondary amine such as DCC
  • a coupling agent such as DCC
  • an amino or alcohol function of the substrate perform the coupling of a branched acid using a coupling agent such as DCC, or by reaction with an acid anhydride.
  • a coupling agent such as DCC
  • an acid anhydride carry out the coupling using a branched halogen derivative (such as farnesyl or geranyl bromide, etc.), b) when wishes to obtain a derivative with a chain having ether or thioether functions, it is possible, for example, to esterify an acid function of the substrate, for example by hexa-ethylene glycol, or to alkylate an amino function of the substrate by a halogenated polythioether chain , c) when it is desired to obtain a derivative with a chain having alcohol functions, it is possible, for example, to hydrate in alcohol or to oxidize in diol the unsaturation (s) of an unsaturated hydrocarbon chain of the substrate, for example the double bond of an oleylamine derivative by H,
  • R being, for example, a Me, Et, Benzyl, e) when it is desired to obtain a derivative with a chain having sulfonate or phosphonate functions, it is possible, for example, transform an alcohol or amino function of the substrate by means of CL-CH 2 ⁇ CH PO (ONa) or of Cl-CH -CH SO ⁇ ONa), f) when it is desired to obtain a derivative with a chain having acid functions , one can, for example, couple along a) a chain containing, in addition to an alcohol, amino or free acid function, one or more COOH functions protected in the form of tert-butyl ester, then release the COOH functions in acid medium, g ) when it is desired to obtain a derivative with a chain having amino functions, it is possible, for example, to couple according to a ) a chain containing, in addition to an alcohol, amino or free acid function, one or more primary innate or secondary amino functions protected, for example, by
  • EDTA by any of its acid functions
  • a derivative with a chain having thiol functions it is possible, for example, to couple according to a) a chain containing, in addition to an alcohol, amino or free acid function, one or more thiol functions protected by Me, SiCH ? CH_-, then release these SH functions with F ions.
  • Vanadium or Niobium is at the oxidation state 4 or 5.
  • the niobium or vanadium derivative will be at the oxidation state 4 or 5 and advantageously in the form of an oxide, a halide, an oxyhalide, a sulfate, an alkali metal metallate. or ammonium, an acetate, an acetylacetonate.
  • Said derivative can be in the form of a hydrate or a complex with a solvent.
  • the metal is in the oxidation state 4 or 5.
  • the metal is vanadium, it is in the oxidation state 4 or 5, preferably in the oxidation state 4.
  • the metal When the metal is niobium, it is at the degree of oxidation 4 or 5, preferably at the degree of oxidation 5.
  • a solvent for example with water, THF (for example NbCl., THF), ether, L ' ethylene glycol, etc.
  • This reaction can be carried out either in solution in water or in a solvent.
  • hydro ⁇ alcoholic mixtures for example mixtures containing 100 to 70% of water for 0 to 30% of alcohol.
  • the alcohol used in the constitution of the hydroalcoholic medium is advantageously chosen from C 1 -C alcohols, linear or branched, advantageously the ethyl alcohol.
  • the reaction can also be carried out in suspension in an organic agent.
  • organic agent such as THF, DMF and dichloromethane.
  • associated pathologies include arterial hypertension, arteriosclerosis, heart failure, peripheral ischemia or ocular pathologies progressing to blindness.
  • the complexes described above as well as the mixture of their constituents not yet complexed but capable of complexing to form the complexes described above are also used for the preparation of medicaments useful for the treatment and / or prevention of insulin resistance that this insulin resistance is associated or not with a form of diabetes.
  • the present invention therefore relates to pharmaceutical compositions including the complexes described above or the mixture of the two constituents not yet complexed but likely to complex in the body after administration of the pharmaceutical composition.
  • compositions containing the complexes or associations of the invention may be in different forms.
  • the complexes or mixtures of the invention will be incorporated into a pharmaceutically acceptable excipient, vehicle or support.
  • any excipient, vehicle or support well known to those skilled in the art can be used. Mention may be made, for example, and without limitation of lactose, corn starch. Glucose, gum arabic, stearic acid or magnesium stearate, dextrin, mannitoL, talc or an oil of natural origin rich in essential unsaturated fatty acids, etc. In particular, if necessary, other additives well known to those skilled in the art can be used, such as stabilizers, desiccants, binders, pH buffers, etc.
  • compositions of the invention can be administered in various ways, in particular by the oral, mucous (oral, nasal, ocular) route. They can also be in injectable form and intended for subcutaneous, intramuscular or intravenous injection.
  • organo-metal associations advantageously represent from 5 to 80% by weight relative to the total weight of the pharmaceutical preparation, and are incorporated in an acceptable excipient, vehicle or pharmaceutical support compatible with the mode of administration envisaged. .
  • compositions according to the invention When they are intended for oral administration contain advantageously from 10 to 5000 nanomoles of metal derivative per dose.
  • compositions in the form of injectable formulations advantageously contain from 20 to 10,000 nanomoles of metal derivative per injectable dose of 1 to 10 ml.
  • compositions intended for local application in particular in the form of a patch, advantageously contain from 0.1 to 100 micromoles of metal derivative per applicable dose.
  • the invention relates to the use of the complexes described above as active material of a medicament useful for the treatment of diabetes and associated diseases.
  • the solution is filtered, then the solvents are evaporated under vacuum.
  • the amide obtained is purified by chromatography on a silica column.
  • vanilomandelic acid 1 mmol of vanilomandelic acid is dissolved in water, then 0.5 mmol of sodium orthovanadate, dissolved beforehand, is added. The solution becomes very dark. The water is then evaporated under vacuum at 50 C.
  • Niobium and guaiacol complexes Niobium and guaiacol complexes:
  • Example 23 Formulation in any acceptable pharmaceutical diluent or excipient: a) Example of composition for oral administration:
  • a metal complex prepared according to any one of Examples 1 to 22 is mixed in a grinder, at a rate of 10 to 5000 nanomoles of metal (preferably from 20 to 250 nanomoles), with a sugar polymer, for example dextran or cellulose. with zinc stereate, in sufficient quantities to make a 100 ml Ligrammes tablet, which is then coated with arabic gum and sorbitan monosterate.
  • a sugar polymer for example dextran or cellulose. with zinc stereate
  • gastro-resistant capsules based on gelatin, titanium dioxide and cellulose ester can be prepared.
  • a metal complex prepared according to any one of Examples 1 to 22 and which is soluble in water, is dissolved in an amount of 20 to 10,000 nanomoles of metal (preferably from 50 to 500 nanomoles), in 1 to 10 milliliters of sterile deionized water (preferably 2 to 4 milliliters), then it is adjusted in pH and in mineral salts so as to be as close as possible to the physiological serum (pH 7.4 and 9 g / l), by acids, bases or mineral salts made up of elements found in the blood, preferably
  • a metal complex prepared according to any one of the preceding examples 1 to 22 is emulsified, micronized or suspended in an amount of 0.1 to 100 micromoles of metal (preferably from 1 to
  • the injection of 60 mg / kg of streptozotocin intravenously into the rat causes, within 24 hours of the injection, the induction of a stable diabetes mellitus, irreversible and sensitive to insulin. Subsequent hyperglycemia can be reduced by the administration of substances with hypoglycaemic properties.
  • the tests were carried out on male rats of Wistar strain ( 6 per batch), coming from the breeding center of La Faculté de Pharmacie de Jardin. The animals are kept under observation for 4 days before the start of the tests. At the start of the test, the animals weigh on average 180 g. During the observation period, the animals, divided into cages of 3, receive food and drinking water aç_ ⁇ libitum and are subjected to a temperature between 21 and 23 C and a day / dark cycle of 12 h.
  • Diabetes was induced by injection of streptozotocin SIGMA in citrate buffer at pH 4.5.
  • Animals with an average weight of 180 g are anesthetized with Ether.
  • An intravenous injection of streptozotocin is practiced in the vein of the penis; a control glycemia is carried out 72 h after the administration of streptozotocin; only animals with a blood sugar level greater than or equal to 3 g / l (on average 3.8 g / L) are selected and subjected to treatment with the test substance.
  • niobium derivatives For niobium derivatives, doses corresponding to 120 micromoles of metal / kg were administered the first two days and 60 micromoles / kg the following 13 days.
  • the glycemia control is carried out in the morning at 9 am, time of the day when the glycemia of the diabetic control or treated rats, subjected to large variations during the day, is the highest.
  • Diabetic rats receive only the excipient (physiological saline) and serve as diabetic controls; finally, "white control" rats of the same weight, which have not received an injection of streptozotocin, are kept in order to compare consumption of water and food.
  • the results are represented, for each example, in the form of a bar diagram; the black bar corresponding to the results obtained with the diabetic controls and the hatched bar corresponding to the results obtained with the rats treated with the complexes according to the invention.
  • FIGS. 1a, 1b and 1c respectively represent the variations in consumption of water, food and the variations in the blood sugar level over time for a batch of diabetic rats treated with the product of Example 1 in comparison with the results obtained for a batch of untreated diabetic rats.
  • FIGS. 2a, 2b and 2c respectively represent the variations in consumption of water, food and the variations in the blood sugar level over time for a batch of diabetic rats treated with the product of Example 5 in comparison with the results obtained for a batch of untreated diabetic rats.
  • FIGS. 3a, 3b and 3c respectively represent the variations in consumption of water, food and the variations in the blood sugar level over time for a batch of diabetic rats treated with the product of Example 6 in comparison with the results obtained for a batch of untreated diabetic rats.
  • FIGS. 4a, 4b and 4c respectively represent the variations in consumption of water, food and the variations in the blood sugar level over time for a batch of diabetic rats treated with the product of Example 10 in comparison with the results obtained for a batch of untreated diabetic rats.
  • FIGS. 5a, 5b and 5c respectively represent the variations in consumption of water, food and the variations in the blood sugar level over time for a batch of diabetic rats treated with the product of Example 12 in comparison with the results obtained for a batch of untreated diabetic rats.
  • weight development as well as that of the food consumption / weight gain ratio clearly show a hypoglycemic effect that no current treatment for diabetes provides since in particular i L is prolonged in the majority of cases after discontinuation of treatment.
  • Measuring cholesterol and triglyceride levels also shows a return to normal levels.
  • diabetic rats develop metabolic disorders (hypercholesterolemia, hyperlipidemia, hypert ⁇ ' glyceridemia ”) as well as pathologies such as hyper ⁇ blood pressure, arteriosclerosis, heart failure, peripheral ischemia, or even eye pathologies evolving towards blindness. It has been shown that in treated rats which have become normoglycemic, the disorders and complications described above do not appear.

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Abstract

L'invention concerne une composition pharmaceutique contenant comme principe actif l'association d'une mole d'un dérivé de vanadium et/ou de niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 avec 1 à 10 mol d'un dérivé du pyrocatéchol. Cette composition pharmaceutique est utile notamment pour le traitement ou la prévention du diabète, de l'hypercholestérolémie, de l'hypertriglycéridémie, de l'hyperlipidémie ainsi que des complications associées à ces pathologies.

Description

Composit ons pharmaceutiques contenant comme principe actif des associations de vanadium et/ou de niobium avec des dérivés du pyro¬ catéchol .
La présente invention concerne des compositions pharma¬ ceutiques contenant comme principe actif des associations de vana¬ dium et/ou de niobium avec des dérivés du catéchol. Elle concerne également l'utilisation desdites associations comme principe actif pour la fabrication d'un médicament, utile notamment dans le trai- tement ou la prévention du diabète et des complications associées.
La synthèse de dérivés ou de complexes du vanadium et du niobium est bien connue : par exemple elle peut se faire suivant les méthodes répertoriées par Léopold Gmelins, et décrites dans la collection Handbuch der anorganischen Chemie, Vanadium (System Nu mer 48), Verbindungen, Verlag Chemie-GMBH, Weinhei /Bergstrasse, en particulier TeiL B Leiferung 2, 1967, aux pages 688-819 pour ce qui est des complexes organiques (pages 719-789 pour les complexes de V4, pages 790-819 pour les complexes de V5) et dans Handbuch der anorganischen Chemie, 8 Auflage, Niobium (System Nummer 49), Teil B4, Verbindungen, VerLagChe ie-GMBH, Weinheim/Bergstrasse, 1973, en particulier aux pages 334-472 pour ce qui est des complexes orga¬ niques du niobium.
Une mise au point bibliographique avec 198 références sur "The Bioinorganic Che istry of Vanadium" a été effectuée récemment par Dieter Rehder, (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 30, 148-167). Il est connu, et cela ressort tout particulièrement bien de la publication ci-dessus, que les dérivés du vanadium en solu¬ tion aqueuse existent sous la forme de plusieurs espèces en équi¬ libre. Ainsi, le vanadate, où le vanadium est au degré d'oxydation 5, en fonction du pH et de la concentration, peut se trouver sous plusieurs formes ono ériques (polycoordonnée avec du solvant ou des Ligands), ou polymériques, avec une ou plusieurs charges. Ainsi, avec des dérivés hydroxylés de la forme H0-R, le vanadate forme spontanément des mono-, des di- et des tri-esters ((R0) V0(0H), ) qui cohabitent en équilibre. La géométrie de coor¬ dination est également très diverse, le degré de coordination allant généralement de 4 à 7 (parfois 8) et un même ligand pouvant coordiner le métal en position axiaLe ou équatoriale et donnant lieu à des pyramides tétragonales, des bipyramides trigonales, pentagonales ou octahédrales, etc. II en est de même pour Le vanadyle, dans Lequel le vana¬ dium se trouve au degré d'oxydation 4, comme L'ont montré en parti¬ culier J. Costa Pessoa et al., Polyhedron, 1988, 1_, 1245-1262 et Polyhedron, 1989, 8., 1173-1199, en fonction du pH et de La concen¬ tration si on note LH un amino-acide comme la serine (alanine,
++ thréonine, etc.) et M Le métal (V0 dans ce cas), il peut co¬ exister une ou plusieurs des espèces suivantes : MLH, ML, MLH_2,
MLH , ML H , ML2H, ML2, ML2H_1, L2H , M _2H, "2 LZH3' etC"' ainS1" que quelques produits d'hydrolyse ou d'hydratation.
Plusieurs auteurs ont suggéré que Les actions biologiques du vanadate sont peut-être dues à L'estéπ'f cation de La tyrosine par Le V(5). Par exemple, A.S. Tracey et M.J. Gresser, dans Leur article de Proc. Natl. Acad. Sci. 1986, j$3_, 609-613, ont prouvé que Le phénol et un dérivé de la tyrosine (N-acétyl tyrosine éthyl- ester) forment spontanément des esters de vanadium, de 1 000 à 100 000 fois plus rapidement qu'avec Les phosphates. Cependant,
51 7
Leurs études par RMN du V ont montré qu'il était ' nécessaire d'employer entre 100 et 1 500 excès de dérivé phénolique, pour avoir une estérif cation quasi totale du vanadium.
IL est également connu que Les dérivés du pyrocatéchol forment des esters avec Le vanadate de même qu'avec Le vanadyle, encore plus facilement que Les phénols. En règle générale, une stoechiométrie de 1 à 2 substrats pour 1 métal est suffisante. Il est connu que Les dérivés du catéchoL compLexent bien Le vanadium et Le molybdène, par exemple le 2,3-dihydroxynaphtalène (Collext. CZech. Che . Commun. 1970, 15^, 1599), ou le tiron (Helv. Chi . Acta, 1951, 34, 528).
Le brevet EP 248 506 utilise Le tiron (acide 4,5- dihydroxy-1,3-benzènedisulfonique) comme Ligand de transfert d'ions métalliques sur des protéines ou des polypeptides ayant un groupe chélatant de plus grande affinité que le tiron pour le métal. Le produit obtenu sert d'agent de diagnostic. La demande de brevet WO 88/03805 décrit des composés organiques et des complexes de ces composés avec différents sels métalliques. Parmi les composés décrits dans cette demande, on trouve de nombreux produits dérivés du pyrocatéchol, mais aucun complexe avec le vanadium ou Le niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 n'est décrit dans ce document. Par ailleurs. Les complexes décrits dans ce document sont utilisés comme agents antitumoraux ou anti- vi raux.
De nombreux travaux ont été effectués concernant l'acti- vite du vanadium dans Le traitement de l'hyperglycémie. Il s'agit pour l'essentiel de documents de littérature scientifique où il n'est question que de dérivés minéraux du vanadium.
Dans la Littérature depuis 1985, de nombreuses études décrivent Les effets hypoglycé iants de dérivés minéraux d'ions vanadate (+5) ou vanadyle (+4). Une excellente mise au point bibliographique se trouve dans la Thèse de Doctorat en Pharmacie de
Jean-Jacques M0NG0LD, septembre 1991, Université de Montpellier I,
France.
Le brevet européen EP-0 264 278 décrit des compositions à activité insulino-mimétique contenant des vanadates et des peroxo- vanadates minéraux.
Par ailleurs, le demanderesse a décrit dans ses demandes internationales W0 91/07406 et W0 91/13892 ainsi que dans sa demande française non encore publiée et déposée Le 21 mai 1991 sous Le numéro 91 06 174 des complexes organo-métalliques de métaux transition à structure porphyrinique utiles notamment dans le traitement de l'hyperglycémie.
Le brevet européen EP-0 305 264 décrit des composés organominéraux de vanadyle obtenus à partir d'esters en C.-C.. de o 10 la cystéine. Pour les composés décrits dans ce document, la dose hypoglycemiante est de 4,3 mg de vanadium/kg et la durée d'action est de 6 h environ.
Le brevet japonais JP 2 292 217 décrit une activité antidiabétique pour 7 complexes vanadyle-dioxo (tartrate, gluco- nate, malonate, oxalate, Lactate, salycilate et acétyl-acétonate) , ainsi que pour 2 complexes vanadyle-monoamino-monothio : Le com¬ plexe de L'ester méthylique de La cystéine avec Le vanadyle et celui de La 2-amino-éthane-thiol. Pour Le complexe de l'ester méthylique de La cystéine avec Le vanadyle, il est décrit un abais- sèment de La glycémie de 377 mg/dl pour Les témoins à 318 mg/dl, pour une dose de 3 mg de vanadium/kg et à 258 mg/dl pour une dose de 10 mg de vanadium/kg.
La demanderesse a maintenant découvert que les complexes résultant de la réaction de dérivé du niobium ou du vanadium au degré d'oxydation 4 ou 5 avec des produits dérivés du pyrocatéchol, également connu sous le nom de catechoL, ont une biodisponibi Lité accrue par rapport à celle du composé métallique non complexé. En particulier, la demanderesse a établi que Les complexes ont une efficacité Largement accrue dans Le traitement du diabète par rap- port à celle des dérivés minéraux du vanadium connus jusqu'à pré¬ sent.
Par "complexe" on entend Le produit de réaction du dérivé métallique avec le Ligand constitué par Le catechoL ou un de ses dérivés. IL s'agit en fait d'un mélange de complexes correspondant à La fixation par des Liaisons à 1 et/ou 2 électrons d'un nombre variable d'hétéroatomes suivant le Ligand envisagé et dont La dis¬ position spatiale autour du métal et Le degré de coordination du métal peuvent varier.
Les complexes résultant de la réaction d'un dérivé du vanadium ou du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 avec le pyro¬ catéchol ou un de ses dérivés se sont avérés utiles en tant que principe actif de médicaments destinés au traitement du diabète et des maladies associées.
Les complexes ci-dessus ayant La particularité de se former très facilement par contact soit en solution soit en suspen¬ sion du dérivé métallique et du dérivé organique, l'invention couvre non seulement Les compositions pharmaceutiques incluant lesdits complexes déjà formés mais aussi des compositions pharma¬ ceutiques incluant Le mélange des deux types de constituants dont La compLexation sera réalisée in vivo Lors de l'administration de la composition pharmaceutique. On désignera par "association" aussi bien Le mélange des deux types de constituants que le produit de la réaction de com- plexation.
Selon une caractéristique essentielle, L'invention con- cerne une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif L'association d'une mole d'un dérivé de vanadium et/ou de niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 avec 1 à
10 mol d'un dérivé du pyrocatéchol répondant à La formule :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle R, R' et R" sont identiques ou différents et repré¬ sentent :
- de l'hydrogène,
- une chaîne hydrocarbonée aliphatique linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 30 atomes de carbone, de préférence de 16 à 20, et de 0 à 6 insaturations, ladite chaîne pouvant, dans le cas de R", être rattachée par l'intermédiaire d'un -C0,
- une chaîne hydrocarbonée contenant jusqu'à 30 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée et incluant au moins un cycle aro a- tique ou heteroaromatique, ladite chaîne pouvant, dans le cas de R", être rattachée à l'atome d'oxygène par un -C0,
- une chaîne contenant jusqu'à 50 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée ou renfermant au moins un cycle à 3 à 8 chaînons saturé, insaturé ou aromatique, ladite chaîne contenant de 0 à 10 insaturations et de 0 à 10 hétéroéléments, en particulier de l'oxygène, du soufre ou de l'azote et ladite chaîne comportant 0 à 10 ramifications en Ci-C. contenant des fonctions conférant un caractère hydrosoluble, par exemple des fonctions acide, sulfate, phosphate, alcool, aminé, amide, éther, R et R1 pouvant également représenter - un groupement OH,
- un groupement S0,H,
- un groupement PO^H,
Ledit principe actif étant incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutique ent acceptable.
Comme on L'a vu précédemment par "association", on entend des complexes ou des mélanges de complexes obtenus par réaction des deux constituants, mais aussi le mélange des deux constituants dans La mesure où le complexe est susceptible de se former, par réaction des deux constituants contenus dans ladite association, dans l'organisme après administration de la composition pharmaceutique.
Selon une variante avantageuse de L'invention, L'associa¬ tion contient 1 mol de dérivé du vanadium et/ou du niobium pour 1 à 4 mol de catéchol ou de dérivés du catechoL tels que définis pré- cédemment.
Selon une variante de L'invention, Le dérivé du pyro¬ catéchol est le pyrocatéchol Lui-même (R" = R = R* = H) .
Selon une variante, le dérivé de pyrocatéchol est un dérivé mono- ou disubstitué sur le cycle d'un ortho dihydroxy- benzène (R" = H).
Selon une autre variante. L'un des groupes R ou R' est une chaîne alkyle Linéaire ou ramifiée contenant 1 à 30 atomes de carbone, l'autre groupe étant de L'hydrogène.
Selon une autre variante. L'un des groupements R ou R' est une chaîne mono ou polyinsaturée Linéaire ou ramifiée contenant 1 à 6 insaturatîons et jusqu'à 30 atomes de carbone, L'autre grou¬ pement étant de L'hydrogène.
A titre d'exemple de telles chaînes, on citera des grou¬ pements lînolényle et linoléyle. Selon une variante de L'invention, L'un au moins des deux groupes R et R' est de L'hydrogène et L'autre est un enchaînement Linéaire ou ramifié renfermant un cycle aromatique ou hétéro- aromatique éventuellement substitué. A titre d'exemple, on citera L'acide nordihydroguaîarétique. Selon d'autres variantes, les groupements R et R' peuvent être des chaînes linéaires ou ramifiées incluant éventuellement un ou des cycles et pouvant renfermer des fonctions conférant en par¬ ticulier un certain caractère hydrosoLuble au produit. Ces fonc¬ tions peuvent, en particulier, être des fonctions acide, aminé, éther, ester, amide. A titre d'exemple de dérivés du pyrocatéchol dans lesquels R ou R' renferme une fonction acide, on citera l'acide caféique.
A titre d'exemple de dérivés du pyrocatéchol où R ou R' renferme une fonction a iné, on citera la dopamine. A titre d'exemple de dérivés du pyrocatéchol dans lesquels R ou R' renferme une fonction amide, on citera l'oléyl- a ide de l'acide caféique, Le γ-Linoléate de la dopamine.
Selon une autre variante de l'invention, l'un au moins des groupements R et R' contient à la fois une fonction acide et une fonction amide. A titre d'exemple de tels produits, on citera le glutarate de La 3,4-dihydroxybenzylamine.
Selon une autre variante, le groupement R ou R' comporte à la fois une fonction acide et une fonction aminé. On citera, par exemple, la L-DOPA (3,4-hydroxydiphénylalanine) . Selon une autre variante de l'invention, Les deux groupe¬ ments R et R' sont différents de l'hydrogène et peuvent être, en particulier, identiques et représenter en particulier S0,H ou PO,H. Parmi Les produits ci-dessus, on choisira avantageusement le dérivé du catéchol où R = R' = S0,H, dénommé tiron. Selon d'autres variantes, l'un des groupements R ou R' est un groupement OH.
A titre d'exemples de tels dérivés du pyrocatéchol, on citera les gallates, en particulier les gallates d'alkyle en C. à C,_, par exenple L 'octylgallate ou le linoléylgallate. Selon d'autres variantes, le groupement R" est différent de H et peut être, en particulier, une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 30 atomes de carbone soit directement rattachée à l'atome de carbone et le dérivé du pyrocatéchol sera un dérivé d'un ortho alcoxyphénoL soit par l'intermédiaire d'un grou- pement -C0 et le dérivé de pyrocatéchol est alors un dérivé ortho éther de phénol. Selon d'autres variantes, R" peut également être une chaîne mono- ou polyinsaturée, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 6 insaturations et jusqu'à 30 atomes de carbone, éventuellement reliée à l'atome d'oxygène par un -C0. Selon d'autres variantes, R" est un enchaînement linéaire ou ramifié renfermant un cycle aromatique ou heteroaromatique éventueLLement substitué. Cet enchaînement pouvant être relié à L'atome d'oxygène par un -C0.
Selon d'autres variantes. Le groupement R" peut être une chaîne Linéaire ou ramifiée incluant éventueLLement un ou des cycles et pouvant renfermer des fonctions conférant en particulier un certain caractère hydrosoluble au produit. Ces fonctions peuvent, en particulier, être des fonctions acide, aminé, éther, ester, amide. Lorsque le dérivé du pyrocatéchol portant les fonctions ramifications ou hétéroatomes désirés n'est pas disponible dans le commerce, L'homme du métier peut Le préparer en suivant Les méthodes classiques de synthèse, protection et deprotection des groupements fonctionnels. De telles méthodes sont en particulier décrites dans Peptide Che istry, 1988, M. BODANSZKY, Berlin Spinger ainsi que dans Protective Goups in Organic Synthesis, T.W. Greene, Wi Ley Interscience 1980 et dans Protective Goups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Plénum Press, 1973). Ainsi : a) lorsque L'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne hydrocarbonée ramifiée, on peut par exemple :
- sur une fonction acide du substrat, effectuer Le cou¬ plage d'un alcool ramifié (comme Le phytoL, Le géranioL, Le farnésoL, etc.), ou d'une aminé primaire ou secondaire au moyen d'un agent de couplage comme la DCC, ou, dans Le cas des alcools gras, par estérification en milieu déshydratant (enlèvement azéo- tropique de l'eau),
- sur une fonction aminé ou alcool du substrat, effectuer le couplage d'un acide ramifié au moyen d'un agent de couplage comme la DCC, ou par réaction avec un anhydride d'acide. - sur une fonction aminé (ou une fonction alcool trans¬ formée en alcoolate) du substrat, effectuer Le couplage au moyen d'un dérivé halogène ramifié (comme le bromure de farnésyl ou de géranyl, etc.), b) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne ayant des fonctions éther ou thioéther, on peut, par exemple, esté- rifier une fonction acide du substrat, par exemple par l'hexa- éthyLèneglycol, ou alkyler une fonction aminé du substrat par une chaîne halogénée polythioéther, c) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne ayant des fonctions alcools, on peut, par exemple, hydrater en alcool ou oxyder en diol la ou les insaturations d'une chaîne hydrocarbonée insaturée du substrat, par exemple la double liaison d'un dérivé oléylamine par H,0 ou par K Mn 0.. On peut également coupler suivant a) une chaîne conte¬ nant, outre une fonction alcool, aminé ou acide Libre, une ou plu¬ sieurs fonctions OH protégées, par exemple par des groupements méthoxyéthoxyéthyle , puis libérer les fonctions alcool par des ions Zn d) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne ayant des fonctions sulfates ou phosphates, on peut, par exemple, transformer un dérivé alcool obtenu suivant c) au moyen d'un Cl- P0(0R)? ou d'un Cl-S0_(0R), R étant, par exemple, un Me, Et, Benzyl, e) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne ayant des fonctions sulfonates ou phosphonates, on peut, par exemple, transformer une fonction alcool ou aminé du substrat au moyen de CL-CH2~CH PO(ONa) ou de Cl-CH -CH SO^ONa), f) lorsque L'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne ayant des fonctions acides, on peut, par exemple, coupler suivant a) une chaîne contenant, outre une fonction alcool, aminé ou acide libre, une ou plusieurs fonctions COOH protégées sous forme d'ester tertio-butylique, puis libérer les fonctions COOH en milieu acide, g) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne ayant des fonctions aminés, on peut, par exemple, coupler suivant a) une chaîne contenant, outre une fonction alcool, aminé ou acide libre, une ou plusieurs fonctions a iné primaire ou aminé secon¬ daire protégées, par exemple, par des groupements t-butyloxy- carbonyl (BOC), puis Libérer Les fonctions aminé en milieu acide. Dans le cas d'aminés tertiaires celles-ci n'ont pas besoin d'être protégées, par exemple, on peut coupler de L'EDTA (par l'une quel¬ conque de ses fonctions acide) sur une fonction aminé du substrat, ou encore faire un ester de la tétrakis-(2-hydroxypropyl)-éthylène- diamine sur une fonction acide du substrat, h) Lorsque L'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne ayant des fonctions thiols, on peut, par exemple, coupler suivant a) une chaîne contenant, outre une fonction alcool, aminé ou acide Libre, une ou plusieurs fonctions thiols protégées par des groupe¬ ments Me,SiCH?CH_-, puis libérer ces fonctions SH par des ions F . Dans les associations et complexes selon L'invention, Le vanadium ou Le niobium est au degré d'oxydation 4 ou 5.
Le dérivé du niobium ou du vanadium sera au degré d'oxy¬ dation 4 ou 5 et avantageusement sous La forme d'un oxyde, d'un halogénure, d'un oxyhalogénure, d'un sulfate, d'un métaLlate de métal alcalin ou d'ammonium, d'un acétate, d'un acétylacétonate. Ledit dérivé pouvant être sous forme d'un hydrate ou d'un complexe avec un solvant.
Le métal se trouve au degré d'oxydation 4 ou 5. Lorsque Le métal est du vanadium, il est au degré d'oxy- dation 4 ou 5, préférentielLement au degré d'oxydation 4.
Lorsque le métal est le niobium, il est au degré d'oxyda¬ tion 4 ou 5, préférentielLement au degré d'oxydation 5.
A titre d'exemple de dérivés métalliques utilisables selon l'invention, on citera, en désignant par (acac) un groupement acétylacétonate et par OAc un groupement acétate Les dérivés sui¬ vants : V0S04, VCL , V0CL2, V0(0Ac) 2, V0(acac)2, VOCL,, V 0 , Na VO ,
K..V0., NaVO,, H.NV07, NbCl., NbC , Nb_0,-, 3 4 _5 4 J __) <__. __) ainsi que leurs hydrates (par exemple V0S0,,5H-,0) ou leurs com- pLexes avec un solvant, par exemple avec l'eau, le THF (par exemple NbCl.,THF), l'éther, L'éthylèneglycol, etc. Un avantage important des complexes utiles selon l'inven¬ tion est qu'ils se forment aisément par simple mise en contact du pyrocatéchol ou de ses dérivés avec Le dérivé métallique.
Cette réaction peut être réalisée soit en solution dans l'eau, soit dans un solvant.
A titre de solvant, on citera les mélanges hydro¬ alcooliques, par exemple les mélanges contenant 100 à 70 % d'eau pour 0 à 30 % d'alcool.
L'alcool entrant dans la constitution du milieu hydro- alcoolique est avantageusement choisi parmi les alcools en C..-C, linéaires ou ramifiés, avantageusement L'alcooL éthyLique.
On peut également réaliser la réaction en suspension dans un agent organique. A titre d'exemple, on citera le THF, le DMF, le dichlorométhane. Les complexes organo-métalliques décrits précédemment ainsi que les mélanges de Leurs constituants non encore complexés mais susceptibles de se complexer dans l'organisme sont utilisés plus particulièrement pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement ou la prévention de maladies telles que le diabète, l ' hypercholestérolémie, L ' hypertriglycéridémie, L'hyper- Lipidémie ainsi que des complications associées à ces pathologies.
A titre d'exemples de pathologies associées, on citera l'hypertension artérielle, l 'arthériosclérose, l'insuffisance car¬ diaque, l'ischémie périphérique ou des pathologies oculaires évoluant vers la cécité.
Les complexes décrits précédemment ainsi que le mélange de leurs constituants non encore complexés mais susceptibles de se complexer pour former les complexes décrits précédemment sont également utilisés pour la préparation de médicaments utiles pour le traitement et/ou la prévention de l ' insulino-rési stance que cette insulino-résistance soit associée ou non à une forme de diabète.
La présente invention concerne donc des compositions pharmaceutiques incluant les complexes décrits précédemment ou le mélange des deux constituants non encore complexés mais susceptibles de se complexer dans l'organisme après administration de la composition pharmaceutique.
Les compositions pharmaceutiques renfermant les complexes ou associations de l'invention pourront se trouver sous différentes formes. Les complexes ou mélanges de l'invention seront incorporés dans un excipient, véhicule, ou support pharmaceutîquement accep¬ table.
Comme excipients, véhicules ou supports pharmaceutique- ment acceptables, on peut utiliser tout excipient, véhicule ou sup- port bien connu de l'homme de l'art. On peut citer par exempLe, et de façon non limitative Le lactose, l'amidon de mais. Le glu¬ cose, La gomme arabique, l'acide stéarique ou Le stéarate de magnésium, La dextrîne, le mannitoL, Le talc ou une huile d'origine naturelle riche en acides gras insaturés essentiels, etc. En parti- culîer, si cela s'avère éventuellement nécessaire, on peut utiliser d'autres additifs biens connus de l'homme de l'art tels que des stabilisants, des desséchants, des liants, des tampons de pH, etc.
Un avantage des complexes décrits précédemment est qu'ils pourront être utilisés directement sans purification préalable autre que l'élimination du solvant, en particulier Lorsqu'il s'agit d'un solvant organique.
Les compositions de L'invention peuvent être administrées de différentes manières, en particulier par voie orale, permuqueuse (linguale, nasale, oculaire). Elles peuvent être également sous forme injectable et destinées à une injection sous-cutanée, intra¬ musculaire ou intraveineuse.
Elles peuvent également être utilisées en application locale, par exemple sous forme de patchs.
Les associations organo-métalLîques représentent avan- tageusement de 5 à 80 % en poids par rapport au poids total de la préparation pharmaceutique, et se trouvent incorporées dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutique acceptable et compa¬ tible avec Le mode d'administration envisagée.
Les compositions pharmaceutiques selon L'invention Lors- qu'elles sont destinées à une administration orale contiennent avantageusement de 10 à 5 000 nanomoles de dérivé métallique par dose.
Les compositions sous forme de formulations injectables contiennent avantageusement de 20 à 10 000 nanomoles de dérivé métallique par dose injectable de 1 à 10 ml.
Les compositions destinées à une application Locale, en particulier sous forme de patch, contiennent avantageusement de 0,1 à 100 micromoles de dérivé métallique par dose applicable.
Selon un autre aspect, l'invention concerne l'utilisation des complexes décrits précédemment comme matière active d'un médi¬ cament utile pour le traitement du diabète et des maladies associées.
Les exemples suivants sont donnés à titre purement ilLus- tratif et nullement limitatif de l'invention. ILs mettent en évi- dence la facilité de préparation des complexes, leur utilisation pour préparer des compositions pharmaceutiques et l'efficacité de la matière active.
Exemple 1 Complexation du vanadyle par le catéchol :
On solubilise dans de l'acétone 10 mmol de pyrocatéchol (1,1 g), on y ajoute 5,1 mmol de K?C0, solubilisé dans un minimum d'eau, la coloration devient légèrement noi re,translucide, puis on additionne 5 mmol de sulfate de vanadyle dissous dans de l'eau et la coloration de la solution devient bleu très foncé opaque. On évapore alors les solvants sous vide à 50 C.
Exemple 2
Complexation de 1 équivalent de vanadyle par 3 équivalents de pyrocatéchol :
On suit la procédure décrite dans L'article de S.R. C00PER et al., (J. Am. Chem. Soc, 1982, 104, p. 5092-5102). Exemp le 3
Complexation du vanadate par Le catéchol :
On solubilise dans de l'acétone 10 mmol de pyrocatéchol (1,1 g), puis on additionne 5 mmol d'ortho vanadate de sodium (0,919 g Na,V0,) dissous dans de l'eau, La coloration de la solu¬ tion devient noir opaque. On évapore alors les solvants sous vide à 50°C.
Exemple 4 Complexation du vanadate par L'acide caféique :
On solubilise dans une solution eau-acétone 10 mmol d'acide trans 3,4-dihydroxycinnamique (1,8 g), puis on additionne 5 mmol d'ortho vanadate de sodium (0,919 g Na,V0.) dissous dans de l'eau, La coloration de la solution devient noir opaque. On éva- pore alors les solvants sous vide à 50 C.
Exemple 5
Complexation du vanadyle par L'acide caféique :
On solubilise dans une solution dégazée d'eau-acétone 10 mmol d'acide trans 3,4-dihydroxycinnamîque (1,8 g), puis on additionne 5,25 moL de K-,C0,. Puis sous courant d'azote, on ajoute
5 mmol de sulfate de vanadyle (1,265 g V0S0.,5H-,0) dissous dans de
H ά l'eau, la coloration de La solution devient noire et on observe un dégagement de C0_. On évapore alors Les solvants sous vide à 45 C.
Exemple 6
Complexation du niobium par L'acide caféique :
On solubilise dans du THF anhydre 5 mmol d'acide trans 3,4-dihydroxycinnamîque (0,9 g) avec 0,5 ml de NEt,. Puis sous cou¬ rant d'azote, on ajoute 2,5 mmoL de pentachlorure de niobium (0,675 g NbCl,-) et on chauffe au reflux durant 8 h. Puis on évapore le solvant sous vide. Exemple 7
Complexation du niobium par la dopamine :
On solubilise dans du THF anhydre 5 mmol de chlorure d'acide de la 3-hydroxytyramine (0,948 g) avec 0,3 ml de pyridine. Puis sous courant d'azote, on ajoute 2,5 mmol du complexe de THF avec le tétrachlorure de niobium (0,947 g NbCl.rTHF) et on chauffe au reflux durant 12 h. Puis on évapore le solvant sous vide.
Exemple 8 Complexation du niobium par le 3-pentadécyIcatéchol :
Sous courant d'azote, on place dans du THF 2 mmol de 3- pentadécylcatéchol (0,64 g) et 1 mmol de pentaéthoxyde de niobium (0,32 g (Et0),-Nb) et on chauffe au reflux durant 72 h. Puis on évapore les solvants sous vide.
Exemple 9
Complexation du vanadium par le 3-pentadécylcatéchol :
On dissout dans un mélange eau-acétone 2 mmol de 3-penta- décylcatéchol (0,64 g) et 2 mmol de NaHCO,, puis on ajoute 1 mmol de sulfate de vanadyle (0,253 g V0S0,,5H_0) préalablement dissous dans l'eau, et ensuite on évapore les solvants sous vide à 60 C.
Exemple 10
Complexation du vanadium par l'acide nordihydroguaïaretique : On dissout dans un mélange THF-alcool 100 1 mmol d'acide nordihydroguaïaretique (0,3 g), puis on ajoute 0,5 mmol d'oxyde de vanadium (0,091 g V-,0,.) et 1 mmol de potasse et ensuite on chauffe à 60 C durant 4 h, puis on évapore les solvants sous vide.
Exemple 11
Complexation du vanadium par l 'octylqallate :
On dissout dans un mélange eau-alcool 10 mmol d'octyl- gallate (2,82 g), puis on ajoute 5 mmol de sulfate de vanadyle (1,265 g V0S0.,5H_0) préalablement dissous dans l'eau, puis on éva- pore les solvants sous vide à 45 C. Exemp le 12
Complexation du vanadium par L'oléyLamide de L'acide caféique :
On dissout dans un mélange de DMF-CH-CL-, 1 g (5,55 moL) d'acide trans 3,4-dihydroxycinnamique avec 2 équivalents (11,2 mmol, 3 g) d'oléylamine et 5,6 mmol de DCC (1,155 g dicyclo- hexylcarbodiimide) et on agite à température ambiante durant 72 h.
On filtre La solution, puis on évapore les solvants sous vide. On purifie l'amide obtenu par chromatographie sur colonne de silice.
On dissout dans un mélange eau-alcool 3 mmol du produit obtenu, puis on ajoute 1,5 mmol de sulfate de vanadyle (0,38 g
V0S0,,5H?0) préalablement dissous dans l'eau, puis on évapore les solvants sous vide à 45 C.
Exemple 13 Complexation du vanadium par Le γ-LinoLénate de-La dopamine :
On dissout à 0 C et sous azote dans un mélange anhydre d'hexane-CH?CL? 0,5 g (1,8 mmol) d'acide γ-linolénique, puis on additionne 5 équivalents (9 mmol) de chlorure d'oxalyle et on agite à température ambiante durant 3 h. On évapore Les solvants à froid sous vide de la pompe à palettes, puis on redissout sous azote dans du THF à 0 C Le chlorure d'acide γ-linolénique et on y ajoute une solution dans du THF contenant 4 mmol de Et,N et 1,8 mmol de 3- hydroxytyramine. On chauffe Lentement La solution à 20 C, puis on évapore les solvants sous vide. On purifie l'amide obtenu par chro- matographie sur colonne de silice.
On dissout dans un mélange eau-alcool 1 mmol du produit obtenu, puis on ajoute 0,5 mmol de sulfate de vanadyle (0,1265 g V0S0.,5H-,0) préalablement dissous dans l'eau, puis on évapore Les solvants sous vide à 20 C.
Exemple 14
Complexation du vanadate par La L-DOPA :
On solubilise dans l'eau 10 mmol du sel de sodium de La
3,4-dihydroxyphénylalanine (2,19 g), puis on additionne 5 mmoL de meta vanadate de sodium (0,61 g NaVO,) dissous dans de L'eau. La coloration de la solution devient noire. On évapore alors les sol¬ vants sous vide à 40 C.
Exemple 15 Complexation du vanadyle par Le tiron :
On solubilise dans l'eau 10 mmol (3,32 g) d'acide 4,5- dihydroxy-1,3-benzènedisulfonique, puis on additionne 10 mmol de sulfate de vanadyle (2,53 g V0S0,,5H?0) dissous dans de L'eau. On évapore alors le solvant sous vide à 60 C.
Exemple 16
Complexation du vanadyle par le glutarate de la 3,4-dihydroxy- benzylamine :
On dissout dans 0,5 ml de triéthyLamine et 50 ml de DMF anhydres 1 g (4,54 mmol) de bromhydrate de 3,4-dihydroxybenzyl- amine, puis on additionne 4,6 mmol d'anhydride glutarique et on chauffe à 70 C durant 2,5 h. Une plaque CCM montre que toute l'aminé de départ a disparu. On ajoute alors à 25 C 0,5 équivalent de sulfate de vanadyle (0,575 g V0S0.,5H_,0) dissous dans du DMF. On
4 c évapore alors le solvant sous vide à 65 C.
Exemple 17
Complexes de V5 et d'un dérivé de lOrthométhoxyphénoL :
On dissout dans de l'eau 1 mmol d'acide vaniLlomandé- lique, puis on ajoute 0,5 mmol d'orthovanadate de sodium préalable¬ ment dissout dans l'eau. La solution devient très foncée. On éva¬ pore ensuite l'eau sous vide à 50 C.
Exemple 18 Complexes de V4 et d'un dérivé de vanilline :
2,5 mmol de la base de Shiff obtenue par réaction de pyridoxalamine sur La vanilline sont complexées à 1,25 mmol de sul¬ fate de vanadyle dans une solution 90-10 d'eau-éthanol. Exemple 19
Complexes de niobium et de guaiacol :
On dissout dans du THF 8 mmol de guaiacol avec 8 mmol de triethylamine et on y ajoute 2 mmol de NbCL.rTHF, puis on porte au reflux durant 1 h. Les produits obtenus sont mis à sec par évapora- tion du solvant sous vide de la trompe à eau.
Exemple 20
Complexes de V4 et d'un monoester de pyrocatéchol : Le monosuccinate de catéchol obtenu par réaction de
20 mmoL de pyrocatéchol sur 20 mmol d'anhydride succinîque est com¬ plexé avec 0,5 équivalent de sulfate de vanadyle en solution aqueuse.
Exemple 21 - .
Complexes de V4 et d'acide syringique :
On dissout dans une solution aqueuse contenant 10 mmol de soude 10 mmol d'acide syringique, puis on ajoute 5 mmol de sulfate ddee vvaannaaddyyllee eenn ssoolluuttiioonn aaqquueeuse. L'eau est ensuite évaporée à 50 C sous vide de la trompe à eau.
Exemple 22
Complexes de V4 et de 3-benzyloxy 4-hydroxyacétophénone :
On dissout dans un mélange eau-alcool-acétone 2 mmol de 3-benzyloxy 4-hydroxyacétophénone, puis on y ajoute 1 mmol de sul¬ fate de vanadyle préalablement dissous dans L'eau. On évapore ensuite Les solvants sous vide à 45 C.
Exemple 23 Formulation dans n'importe quel diluant ou excipient pharmaceuti- que ent acceptable : a) Exemple de composition pour administration par voie orale :
Un complexe de métal préparé suivant l'un quelconque des exemples 1 à 22 est mélangé dans un broyeur, à raison de 10 à 5 000 nanomoles de métal (de préférence de 20 à 250 nanomoles), à un polymère de sucre, par exemple du dextran ou de la cellulose. avec du stéréate de zinc, en quantités suffisantes pour réaliser un comprimé de 100 mi L Ligrammes, qui est ensuite enrobé de gomme ara¬ bique et de sorbitan monostérate. Avantageusement, on peut préparer des gélules gastrorésistantes à bases de gélatine, de dioxyde de titane et d'ester de cellulose.
b) Exemple de composition pour administration par injection :
Un complexe de métal préparé suivant l'un quelconque des exemples 1 à 22 et qui est soluble dans l'eau, est dissous à raison de 20 à 10 000 nanomoles de métal (de préférence de 50 à 500 nano¬ moles), dans 1 à 10 millilitres d'eau désionisée stérile (de préfé¬ rence de 2 à 4 millilitres), puis il est ajusté en pH et en sels minéraux de manière à être le plus proche possible du sérum physio¬ logique (pH 7,4 et 9 g/l), par des acides, des bases ou des sels minéraux constitués d'éléments qu'on trouve dans le sang, de préfé-
+ - + . - rence H , H0 , Na , Cl .
c) Exemple de composition pour application Locale :
Un complexe de métal préparé suivant l'un quelconque des exemples 1 à 22 précédents est émulsifié, micronisé ou suspendu à raison de 0,1 à 100 micromoles de métal (de préférence de 1 à
20 micromoles), dans une émulsion d'eau, de glycérol, de mono-, di- et triglycérides d'acides gras, et d'alcools gras.
Exemple 24
Détermination d'un effet hyperglycémiant :
L'injection de 60 mg/kg de streptozotocine par voie intraveineuse chez le rat provoque, dans les 24 h suivant l'injec¬ tion, l'induction d'un diabète sucré stable, irréversible et sen- sible à l 'insuline. L'hyperglycémie consécutive peut être réduite par l'administration de substances à propriétés hypoglycémiantes.
a) Protocole
Les tests ont été réalisés sur des rats mâles de souche Wistar (6 par lot), provenant du centre d'élevage de La Faculté de Pharmacie de Montpellier. Les animaux sont maintenus en observation pendant 4 j avant le début des essais. En début d'essai les animaux pèsent en moyenne 180 g. Pendant la période d'observation les animaux, répartis par cage de 3, reçoivent nourriture et eau de boisson aç_{ libitum et sont soumis à une température comprise entre 21 et 23 C et à un cycle jour/obscurité de 12 h.
Dans tous les essais. Le diabète a été induit par injec¬ tion de streptozotocine SIGMA en tampon citrate à pH 4,5.
Les animaux d'un poids moyen de 180 g sont anesthésiés à L'éther. Une injection intraveineuse de streptozotocine est pra¬ tiquée au niveau de la veine du pénis ; une glycémie de contrôle est effectuée 72 h après l'administration de la streptozotocine ; seuls les animaux présentant une glycémie supérieure ou égale à 3 g/l (en moyenne 3,8 g/L) sont sélectionnés et soumis au traïte- ment par la substance testée.
Les complexes testés ont été administrés dans les condi¬ tions suivantes d'injection :
- pour Les dérivés du vanadium, des doses correspondant à 2 mg de métal/kg ont été administrées deux fois par jour les deux premiers jours et des doses correspondant à 2 mg de métal/kg ont été administrées, une fois par jour Les 13 jours suivants,
- pour Les dérivés du niobium, on a administré des doses correspondant à 120 micromoles de métal/kg Les deux premiers jours et 60 micromoLes/kg les 13 jours suivants. Le contrôle de la glycémie est effectué le matin à 9 h, moment de la journée où la glycémie des rats diabtiques témoins ou traités, soumise à de grandes variations durant La journée, est La plus élevée. Des rats diabétiques ne reçoivent que L'excipient (sérum physiologique) et servent de témoins diabétiques ; enfin des rats "témoins blancs" de même poids, n'ayant pas reçu d'injection de streptozotocine sont conservés afin de comparaison des consom¬ mations d'eau et de nourriture.
b) Résultats Le contrôle quotidien de la glycémie ne nous a pas permis de mettre en évidence l'effet hypoglycémîant durant les deux pre- iers jours du traitement. Une chute importante et significative de la glycémie par rapport à celle des rats témoins apparaît dès les jours suivants et se maintient dans la plupart des cas même après arrêt du traitement. Celle-ci est accompagnée d'une réduction éga- lement significative de la polyphagie et de la polydipsie, qui elles se manifestent dès les premiers jours. Les consommations de nourriture et d'eau recouvrent des valeurs tendant à se rapprocher de celles des rats témoins non diabétiques.
On donne sur les figures en annexe les consommations d'eau, de nourriture et l'évolution de la glycémie des rats traités par les complexes des exemples 1, 5, 6, 10 et 12.
Les résultats sont représentés, pour chaque exemple, sous forme de diagramme-barre ; la barre noire correspondant aux résultats obtenus avec les témoins diabétiques et la barre hachurée correspondant aux résultats obtenus avec les rats traités par les complexes selon l'invention.
Les figures 1a, 1b et 1c représentent respectivement les variations de consommation d'eau, de nourriture et les variations du taux de glycémie au cours du temps pour un lot de rats diabé- tiques traités par le produit de l'exemple 1 en comparaison avec les résultats obtenus pour un lot de rats diabétiques non traités.
Les figures 2a, 2b et 2c représentent respectivement les variations de consommation d'eau, de nourriture et Les variations du taux de glycémie au cours du temps pour un lot de rats diabé- tiques traités par le produit de l'exemple 5 en comparaison avec les résultats obtenus pour un lot de rats diabétiques non traités.
Les figures 3a, 3b et 3c représentent respectivement les variations de consommation d'eau, de nourriture et Les variations du taux de glycémie au cours du temps pour un lot de rats diabé- tiques traités par le produit de l'exemple 6 en comparaison avec les résultats obtenus pour un Lot de rats diabétiques non traités.
Les figures 4a, 4b et 4c représentent respectivement Les variations de consommation d'eau, de nourriture et Les variations du taux de glycémie au cours du temps pour un lot de rats diabé- tiques traités par le produit de l'exemple 10 en comparaison avec les résultats obtenus pour un lot de rats diabétiques non traités. Les figures 5a, 5b et 5c représentent respectivement Les variations de consommation d'eau, de nourriture et les variations du taux de glycémie au cours du temps pour un lot de rats diabé¬ tiques traités par le produit de L'exemple 12 en comparaison avec les résultats obtenus pour un Lot de rats diabétiques non traités.
On a constaté une très nette diminution de La consomma¬ tion d'eau et de nourriture accompagnée d'une .chute importante de la glycémie.
On notera que les valeurs données sur ces figures sont des moyennes obtenues pour L'ensemble d'un Lot.
Comme, dans certains cas, un ou deux animaux du Lot ne sont pas corrigés, ces moyennes sont Légèrement supérieures aux paramètres correspondant des sujets sains.
Par ailleurs, l'évolution pondérale ainsi que celle du ratio consommation de nourriture/prise de poids mettent clairement en évidence un effet hypoglycemiant qu'aucun traitement actuel du diabète ne procure puisqu'en particulier i L se prolonge dans la majorité des cas après arrêt du traitement.
Par ailleurs, il est à noter que L'observation des para- mètres subjectifs, tels que L'aspect des animaux et Leur comporte¬ ment, montre également l'effet positif du traitement.
La mesure du taux de cholestérol et de triglycérides met également en évidence un retour à des taux normaux.
Tout comme l'homme, les rats diabétiques développent des désordres métaboliques (hypercholestérolémie, hyperlipidémîe, hypertπ'glycéridémie...) ainsi que des pathologies telles qu'hyper¬ tension artérielle, arthéroscLérose, insuffisance cardiaque, ischémie périphérique, ou encore des pathologies oculaires évoluant vers la cécité. On a montré que sur des rats traités, devenus normo- glycémiques, n'apparaissaient pas Les désordres et complications ci-dessus décrites.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif l'association d'une mole d'un dérivé de vanadium et/ou de niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 avec 1 à 10 mol d'un dérivé du pyrocatéchol répondant à la formule :
Figure imgf000025_0001
dans laquelle R, R' et R" sont identiques ou différents et repré¬ sentent : - de l ' hydrogène,
- une chaîne hydrocarbonée aliphatique linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 30 atomes de carbone, de préférence de 16 à 20 et de 0 à 6 insaturations, ladite chaîne pouvant dans le cas de R" être rattachée par l'intermédiaire d'un -C0, - une chaîne hydrocarbonée contenant jusqu'à 30 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée et incluant au moins un cycle aroma¬ tique ou heteroaromatique, ladite chaîne pouvant dans le cas de R" être rattachée à l'atome d'oxygène par un -C0,
- une chaîne contenant jusqu'à 50 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée ou renfermant au moins un cycle à 3 à
8 chaînons saturé, insaturé ou aromatique, ladite chaîne contenant 0 à 10 insaturations et de 0 à 10 hétéroéléments, en particulier de l'oxygène, du soufre ou de l'azote et ladite chaîne comportant de 0 à 10 ramifications en C.-C, contenant des fonctions conférant un caractère hydrosoluble, par exemple des fonctions acide, sulfate, phosphate, alcool, a iné, amide, éther, R et R' pouvant également représenter
- un groupement 0H,
- un groupement S0..H, - un groupement PO,H, Ledit principe actif étant incorporé dans un excipient, véhicule ou support phar aceutîquement acceptable.
2. Composition pharmaceutique selon La revendication 1, caractérisée en ce que ladite association contient 1 mol de dérivé métallique pour 1 à 4 mol de dérivé du catéchol.
3. Composition pharmaceutique selon L'une des revendica¬ tions 1 ou 2, caractérisée en ce que Le dérivé du vanadium ou du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 est sous la forme d'un oxyde, d'un halogénure, d'un oxyhalogénure, d'un sulfate, d'un métallate de métal alcalin ou d'ammonium, d'un acétate, d'un acétylacétonate. Ledit dérivé pouvant être sous forme d'un hydrate ou d'un co pLexe avec un solvant.
4. Composition pharmaceutique selon l'une des revendica¬ tions 1 à 3, caractérisée en ce que Le dérivé métallique est un dérivé du vanadium à l'état d'oxydation 4.
5. Composition pharmaceutique selon Les revendications 1 à 3, caractérisée en ce que Le dérivé métallique est un dérivé du niobium au degré d'oxydation 5.
6. Composition pharmaceutique selon L'une des revendica- tions 1 à 5, caractérisée en ce que L'un des groupements R ou R1 est de L'hydrogène et L'autre est une chaîne alkyle ou mono- ou polyînsaturée, linéaire ou ramifiée contenant 1 à 30 atomes de carbone.
7. Composition selon L'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'un des groupements R ou R1 est de l'hydro¬ gène et l'autre est une chaîne Linéaire ou ramifiée renfermant un cycle aromatique ou heteroaromatique, éventueLLement substitué.
8. Composition pharmaceutique selon l'une des revendica¬ tions 1 à 5, caractérisée en ce que l'un au moins des groupements R ou R' est une chaîne linéaire ou ramifiée incluant éventueLLement un cycle et pouvant comporter des fonctions conférant un certain caractère hydrosoluble.
9. Composition pharmaceutique selon l'une des revendica¬ tions 1 à 5, caractérisée en ce que le dérivé du pyrocatéchol est le tiron.
10. Composition pharmaceutique selon l'une des revendica¬ tions 1 à 5, caractérisée en ce que le dérivé du pyrocatéchol est un gallate en C„ à C,,-, de préférence en C,,-C_. polyinsaturé.
I _5U lo -V
11. Composition pharmaceutique selon l'une des revendica- tions 1 à 9, caractérisée en ce que Le groupement R" est :
- de l'hydrogène,
- une chaîne hydrocarbonée aliphatique linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 30 atomes de carbone, de préférence de 16 à 20 et de 0 à 6 insaturations, ladite chaîne pouvant être rattachée par l'intermédiaire d'un -C0,
- une chaîne hydrocarbonée contenant jusqu'à 30 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée et incluant au moins un cycle aroma¬ tique ou heteroaromatique, ladite chaîne pouvant être rattachée à L'atome d'oxygène par un -C0, - une chaîne contenant jusqu'à 50 atomes de carbone,
Linéaire ou ramifiée ou renfermant au moins un cycle à 3 à
8 chaînons saturé, insaturé ou aromatique, ladite chaîne contenant
0 à 10 insaturations et de 0 à 10 hétéroéléments, en particulier de l'oxygène, du soufre ou de l'azote et ladite chaîne comportant de 0 à 10 ramifications en C.-C, contenant des fonctions conférant un
1 6 caractère hydrosoluble, par exemple des fonctions acide, sulfate, phosphate, alcool, aminé, amide, éther.
12. Composition pharmaceutique selon l'une des revendica¬ tions 1 à 10, caractérisée en ce que Ladite association est sous forme d'un mélange de complexes résultant de La réaction dudit dérivé métallique avec le pyrocatéchol ou un de ses dérivés.
13. Composition pharmaceutique selon l'une des revendica¬ tions 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle est réalisée pour une for¬ mulation orale et contient 10 à 5 000 nanomoles de dérivé métal- lique par dose.
14. Composition pharmaceutique selon l'une des revendica¬ tions 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle est réalisée pour une formulation injectable et contient 20 à 10 000 nanomoles de dérivé métallique par dose injectable de 1 à 10 ml.
15. Composition pharmaceutique selon L'une des revendica¬ tions 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle est formulée pour appli- cation locale en particulier en patch et contient 0,1 à 100 micro- moles de dérivé métallique par dose applicable.
16. Composition pharmaceutique selon l'une des revendi¬ cations 1 à 15, caractérisée en ce qu'elle est utile pour le traitement ou La prévention du diabète, de l'hypercholestérolémie, de L'hypertriglycéridémie, de l'hyperlipidemie ainsi que des complications associées à ces pathologies, ainsi que pour Le traitement et/ou la prévention de L'insuLino-résistance.
17. Composition pharmaceutique selon l'une .des revendi- cations 1 à 16, caractérisée en ce qu'elle est utile pour Le traitement du diabète.
18. Utilisation des complexes ou mélanges de complexes résultant de La réaction d'une mole de dérivé du vanadium et/ou du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 avec 1 à 10 moles de pyrocatéchol ou d'un de ses dérivés répondant- à la formule (I) définie à La revendication 1 comme principe actif pour La préparation d'un médicament utile pour le traitement ou la pré¬ vention du diabète, de L'hypercholestérolémie, de L'hypertriglycé¬ ridémie, de L'hyperlipidemie ainsi que des complications associées à ces pathologies et de l'insulino-résistance.
19. Utilisation de mélanges d'une mole de dérivé du vanadium et/ou de niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 et de 1 à 10 moles de pyrocatéchol ou d'un de ses dérivés répondant à la formule (I) définie à La revendication 1 comme principe actif pour La préparation d'un médicament utile pour Le traitement ou La prévention du diabète, de l'hyperchoLestéroLé ie, de L'hypertri¬ glycéridémie, de L'hyperlipidemie ainsi que des complications associées à ces pathologies et de l'insulino-résistance.
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