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WO1993013086A1 - Anilide derivative - Google Patents

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WO1993013086A1
WO1993013086A1 PCT/JP1992/001661 JP9201661W WO9313086A1 WO 1993013086 A1 WO1993013086 A1 WO 1993013086A1 JP 9201661 W JP9201661 W JP 9201661W WO 9313086 A1 WO9313086 A1 WO 9313086A1
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carbon atoms
acetamide
melting point
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PCT/JP1992/001661
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Inventor
Masakazu Sato
Masahiro Kawase
Akira Manaka
Yutaka Kawashima
Katsuo Hatayama
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Definitions

  • the present invention relates to an anilide derivative having a piperazine ring and a salt thereof, and more particularly, to an acylol coenzyme A cholesterol acyltransferase (Acyl-derivative).
  • CoA Cholesterol acyl transferase hereinafter referred to as ACAT
  • ACAT relates to an anilide derivative having a piperazine ring having an inhibitory action and a salt thereof.
  • ACAT inhibitors act on atherosclerotic lesions to suppress the accumulation of cholesterol esters, thereby inhibiting the formation and progression of atherosclerotic arteriosclerosis, and by acting on the small intestinal mucosa. Cholesterol absorption may be suppressed.
  • those having a compound structure relatively similar to the anilide derivative of the present invention include those described in US Pat. No. 4,623,662, and Although the compounds described in No. 165-55 and JP-A-63-253600 are known, the ACAT inhibitory activity of these compounds was not sufficient.
  • An object of the present invention is to provide a compound having a strong ACAT inhibitory action. Disclosure of the invention
  • the present invention provides a formula
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, ⁇ represents 0, 1 or 2, ⁇ represents 1 to 14 carbon atoms Archi
  • Rogen atom nitro group, alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, 1 to 4 carbon atoms
  • an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms means a straight-chain state or a branched-chain state.
  • an alkyl group having 1 to 14 carbon atoms is a straight-chain alkylene group.
  • Halogen atoms are fluorine, chlorine, bromine and
  • Alkoxy groups with 1 to 4 carbon atoms are straight-chain or separated
  • alkanol group having 2 to 5 carbon atoms refers to a straight chain or
  • Examples of the salt of the compound of the formula (I) include hydrochloride, sulfate
  • Acid acetate, maleate, tartrate, citrate, succinate, methansulfate
  • R 1 and R 2 are isopropyl groups, and n is
  • A is an alkylene group having 1 to 14 carbon atoms
  • Ar is a phenyl group
  • N is 0, and A is an alkylene group having 6 or 8 carbon atoms.
  • a r is a phenyl group.
  • the most preferred compounds are R 1 and R 2
  • the compound of the formula (I) of the present invention can be produced, for example, by the following method. You
  • the compound of the formula ( ⁇ ) is a novel compound and can be synthesized from a known compound, for example, as follows.
  • X has the same meaning as described above, Y represents the same or different from X and represents a halogen atom, and m represents an integer of 1 to 14).
  • the compound can be synthesized by reacting in the presence of the compound and oxidizing the sulfur atom of the carbon atom of the resulting compound with an appropriate oxidizing agent, if necessary.
  • Examples of the base used in the above reaction include alkali salts such as sodium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, and potassium hydroxide, triethylamine, dimethylamine and the like. Sop Mouth pyridines, pyrimidines, etc., hydrogenated sodium, hydrogenated rims, sodium amide, etc. Alkoxides such as lithium ethoxide and tert-butyl potassium can be used, and hydrogen peroxide, m-chloroperbenzoic acid, peracetic acid, etc. should be used as the oxidizing agent for the sulfur atom.
  • solvent water, alcohols, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroethylene, chlorophonolem, and Solvents inert to the reaction, such as seton, toluene and benzene, can be used.
  • R 3 represents a lower alkyl group.
  • the sulfur atom of the carbon atom of the compound is optionally replaced with an appropriate oxidizing agent. It can be obtained by oxidizing, followed by hydrolysis and acid halide conversion by a conventional method. Further, the compound of the formula (I) in which A is an alkyne group and n is 0 can also be synthesized by the following method.
  • the compound of the formula (I) As an arteriosclerosis inhibitor or a cholesterol-lowering agent, it is necessary to administer the compound orally in the form of tablets, granules, powders, pills, capsules, injections and the like. Or it is administered parenterally.
  • Each of the above-mentioned preparations can be manufactured according to ordinary preparation techniques by adding additives such as excipients, binders, lubricants, disintegrants, solubilizers, and pH regulators.
  • the dose of the compound of formula (I) at that time may vary depending on the age of the patient, the type and condition of the disease, and the like. Can be administered.
  • N— (2,6—diisopropylpropyl) -12- (acetylthio) ⁇ In a mixture of cetamide (29.3 g) and ethanol (240 ml), Under an argon atmosphere, a 30% sodium hydroxide solution (27 m 1) was added dropwise at 0 ° C. After stirring the reaction mixture for 30 minutes, 1-bromo-6-cyclohexane (20.0 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. 50 ml of water was added, and the resulting colorless needle-like crystals of N— (2,6—diisopropylfurenyl) 1-2— (6—cyclohexylthio) acetamide (36 .0 g).
  • Example 1 (1) Melting point: 86.5 to 87.5 ° C Same as Example 1 (1) except that in Example 1 (1), the corresponding raw material was used instead of bovine sanoate for 1-bromo-6-cloth. The following compound was obtained. N- (2,6-dizopropylphenyl) -1-2- (2-chloroethythio) acetamide
  • Example 1 (2) Melting point 85.0 86.0 ° C
  • Example 1 (2) Melting point 85.0 86.0 ° C
  • Example 1 (2) instead of N_-fujylbiperazine.
  • the following compounds were obtained in the same manner as in Example 1 (2) except for the use.
  • a mixture of potassium (20.4 g) and dimethyl sulfoxide (100 ml) was stirred at room temperature for 1 hour, and a mixture of concentrated hydrochloric acid (25 ml) and water (100 ml) was added. added. Extracted with 300 ml of ethyl acetate, washed with 1N aqueous hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate, and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • (2,6-Diisopropylpropylphenyl) -1-2- (ethoxycarbylmethylthio) acetamide (22.6 g)
  • the solvent was distilled off, extracted with 100 ml of ethyl acetate, washed with water, aqueous sodium bicarbonate, and saturated saline, and dried over magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography.
  • the resulting mixture was subjected to a graphitic solution (developing solvent: ethyl acetate: hexane-1: 1: 2-1: 0) and crystallized from ethanol to obtain the title compound (2.04 g) as white needles.
  • Example 3 (3) was repeated in the same manner as in Example 3 except that N-benzylpiperazine was used in place of N-phenylbiperazine. The compound was obtained.
  • N- (2,6-diisopropylpropyl) -12- (2-chloroethylthio) acetamide (1.6 g) synthesized in the same manner as in Example 1 (1)
  • a solution of m-chloroperbenzoic acid (17.6 g) in methylene chloride (40 ml) was added dropwise to a solution of methylene chloride (300 ml) in ice-cooled water.
  • a mixture of vinylpyrazine (1.62 g :) and toluene (50 ml) was heated to reflux for 4 hours.
  • butyl acetate (100 ml) the mixture was washed successively with an aqueous solution of sodium bicarbonate and saturated saline, dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography.
  • Mortosome fraction of the small intestine of the heron was prepared according to a conventional method, and the obtained microsome fraction was subjected to 0.1N sucrose, 0.03N ethylen diamin tetraacetic acid (EDTA) and The suspension was suspended in 0.04N potassium phosphate buffer (pH 7.4) containing 0.05N potassium chloride.
  • the test drug was prepared by dissolving in dimethyl sulfoxide.
  • Test drug Ic 5B value Test drug IC 5B value Compound 1 + + Compound U + +
  • Rats Five-week-old male male rats of 5 rats were used per group. Rats were orally administered 100 mg Z kg of the test drug for 3 days, fasted for 18 hours after the last administration, blood was collected, serum was separated, and total cholesterol and triglyceride levels were measured by Autoanalyzer ( It was measured by an enzyme method (Autocera; Daiichi Kagaku) using Hitachi 7150 type. In addition, lipoproteins were separated by a precipitation method (HDL-C-2 [first]), and cholesterol in lipoproteins was measured by an enzymatic method. The test drug was suspended in a 0.2% aqueous solution of carboxylmethyl cellulose in sodium to prepare a dosage volume of 5 ml / kg. The test was performed without administration of the test drug, which served as a control. Tables 2 and 3 show the results. Table 2 Test drug Serum total cholesterol level Serum total triglyceride level

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Description

十 明 細 書
ァ ニ リ ド 誘 導 体 本発明はピペラ ジン環を有するァニリ ド誘導体及びその塩に関し、 さらに詳し く はァ シルー コ ェ ンザィ ム A コ レステ ロール ァ シル ト ラ ンス フ ェ ラ 一ゼ （Acyl -CoA Cholesterol acyl transferase, 以後 A C A Tと記す） 阻害作用を有する ピ ペラ ジ ン環を有するァニ リ ド誘導体及びその塩に関する。
背景技術
A C A T阻害剤は動脈硬化巣に作用してコ レ ステロールヱ ス テルの蓄積を抑制 するこ と によりァテ π—ム性動脈硬化の生成、 進展を抑制し、 また小腸粘膜に作 用するこ とによってコ レ ステロール吸収を抑制するこ とが考えられる。
また、 肝においては A C A Τ阻害剤によってコ レステロールエス テルの生成が 抑えられる結果、 血中コ レステロールの低下作用につながると考えられる [V. A. KOSYKH. et al， Atherosclerosis, 第 68巻， 第 67~76ペー ジ （ 1987年） ] 。
このよ うな A C A T阻害剤のうち、 化合物の構造が本発明のァニリ ド誘導体に 比較的類似のものとしては、 アメ リカ特許第 4, 6 2 3, 6 6 2号、 特開昭 6 0 - 4 1 6 5 5号友び特開昭 6 3 — 2 5 3 0 6 0号に記載の化合物が知られている が、 これらの化合物の A C A T阻害作用は充分ではなかつた。
本発明の目的は、 強い A C A T阻害作用を有する化合物を提供することにある。 発明の開示
本発明者らは前記目的を達成すべく鋭意研究を進めた結果、 ピペラ ジン環を有 するある種のァニ リ ド誘導体が強い A C AT阻害作用を有することを見いだし、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 式
Figure imgf000003_0001
(式中、 R 1及び R 2はそれぞれ同一または相異なって炭素原子数 1〜 4個のアル キル基を示し、 ηは 0、 1 または 2を示し、 Αは炭素原子数 1〜 1 4個のアルキ
レ ン基または式 一 C H 2 C O — で表される基を示し、 A rはフヱニル基、 「ハ
ロゲン原子、 ニトロ基、 炭素原子数 1〜4個のアルキル基、 炭素原子数 1〜4個
is. のアルコキシ基、 炭素原子数 2〜 5個のアルカノィル基もしく はト リ フルォロメ
チル基」 で置換されたフ -ニル基、 ベン ジル基、 ピリ ジル基、 「ハロ ゲン原子も
しく は ト リフルォロメチル基 J で置換されたピリ ジル基またはピリ ミ ジル基を示
す） で表されるァニリ ド誘導体及びその塩である。
以下、 本発明を詳細に説明する。
本発明において、 炭素原子数 1〜4個のアルキル基とは直鎮状または分枝鎮状
のアルキル基である。 また、 炭素原子数 1 ~ 1 4假のアルキレン基とは直鎖状の
アルキレ ン基である。 ハロゲン原子とはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子及びョ
ゥ素原子である。 炭素原子数 1〜4個のアルコキシ基とは直鎮状または分技鑌状
のアルコ キシ基である。 炭素原子数 2〜 5個のアルカ ノ ィ ル基とは、 直鑌状また
は分技鎮状のアルカノィル基である。 式 （ I ) の化合物の塩としては塩酸塩、 硫
酸塩、 酢酸塩、 マレイ ン酸塩、 酒石酸塩、 クヱ ン酸塩、 コハク酸塩、 メ タ ンスル
ホン酸塩、 パラ トルエンスルホン酸塩、 リ ンゴ酸塩、 フマル酸塩などを挙げるこ
とができる。
本発明において好ましい化合物は、 R 1及び R 2がイ ソプロピル基であり、 nが
0であり、 Aが炭素原子数 1 ~ 1 4個のアルキレン基であり、 A rがフヱニル基
である化合物である。 また、 さらに好ま しい化合物は、 R 1及び R 2がイ ソプロ ピ
ル基であり、 nが 0であり、 Aが炭素原子数 6個または 8 ·個のアルキ レン基であ
り、 A r がフ -ニル基である化合物である。 最も好ま しい化合物は、 R 1及び R 2
がイ ソプロピル基であり、 nが 0であり、 Aが炭素原子数 6個のアルキレン基で
あり、 A rがフ -ニル基である化合物、 すなわち、 N— （ 2 , 6 —ジィ ゾプロ ピ
ルフエニル） 一 2— [ 6 — （ 4 一 フエニノレビペラ ジニル） へキシノレチォ〕 ァセ夕
ミ ドである o
本発明の式 （ I ) の化合物は例えば次の方法により製造することができる。 す
なわち、 - -
Figure imgf000005_0001
(式中、 R R n及び Aは前記と同意義であり、 Xはハロゲン原子を示す。 ） で表されるァニリ ド誘導体と
Figure imgf000005_0002
(式中、 A r は前記と同意義である。 ） で表される化合物を塩基の存在下または 不存在下に反応させるこ とによつて合成することができる。
ところで、 式 （ Π ) の化合物は新規な化合物であり、 公知の化合物から例えば 次のようにして合成することができる。
( 1 ) 式 （ Π ) において Aがアルキレン基である化合物の場合
式
Figure imgf000005_0003
(式中、 R 1及び R 2は前記と同意義である。 ） で表される化合物のチォエス テル 部分を塩基の存在下加水分解し、 生じたチオールを式 ·
X - ( C H 2 ) m - Y
(式中、 Xは前記と同意義であり、 Yは Xと同一または異なってハロゲン原子を 示し、 mは 1 ~ 1 4の整数を示す。 ） で表される化合物と塩基の存在下または不 存在下に反応させ、 得られる化合物のチォェ一テル部分の硫黄原子を必要に応じ て適当な酸化剤で酸化することにより合成す.ることができる。
上記の反応に用いる塩基と しては例えば炭酸力 リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウ ム、 水酸 化ナ ト リ ウ ム、 水酸化カ リ ウ ム等のアルカ リ塩類、 ト リェチルァ ミ ン、 ジィ ソ プ 口 ピルェチルァ ミ ン、 ピ リ ジン等のァ ミ ン類、 水素化ナ ト リ ウ ム、 水素化力 リ ゥ ム、 ナ ト リ ウムア ミ ド等、 ナ ト リ ウ ムメ ト牛シ ド、 ナ ト リ ウ ムエ トキ ン ド、 第三 ブチルカ リウム等のアルコキシ ド類等を用いることができ、 硫黄原子の酸化剤と しては過酸化水素、 m—クロ口過安息香酸、 過酢酸等を用いることができ、 反応 に溶媒を用いる場合には水、 アルコール類、 テ トラ ヒ ドロフ ラ ン、 N， N—ジメ チルホル厶ア ミ ド、 ジメ チルスルホキシ ド、 塩ィ匕メ チ レン、 ク ロ ロホノレム、 ァセ ト ン、 ト ルエ ン、 ベンゼンなどの反応に不活性な溶媒を用いることができる。
( 2 ) 式 （ Π ) において Aが式 一 C H2C O— で表される基である化合物の 口
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1及び R2は前記と同意義である。 ） で表されるァニリ ド誘導体を式
HS CH2CO O R3
(式中、 R3は低級アルキル基を示す。 ） で表される化合物と反応させて
CH2 -COORJ
Figure imgf000006_0002
(式中、 II1、 R2及び R3は前記と同意義である。 ） で表されるエステルとした後、 この化合物のチォェ一テル部分の硫黄原子を必要に応じて適当な酸化剤で酸化し、 続いて常法により加水分解、 酸ハロゲン化物化することにより得ることができる。 また、 式 （ I ) において Aがアル牛レ ン基であり、 nが 0である化合物は、 以 下に示す方法によっても合成することができる。
すなわち、 式 （IE) の化合物のチォエステル部分を塩基の存在下加水分解し、 生じたチオールを - -
Figure imgf000007_0001
(式中、 A r及び mは前記と同意義であり、 Zはハロ ゲン原子を示す。 ） で表さ れる化合物と塩基の存在下または不存在下に反応させることによつて合成するこ とができる。
式 （ I ) の化合物を動脈硬化抑制剤またはコ レステ ロール低下剤と して用いる ためには、 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 丸剤、 カ プセル剤、 注射剤などの投与剤形で、 経口的または非経口的に投与される。 上記の各製剤は、 賦形剤、 結合剤、 滑沢剤. 崩壊剤、 溶解剤、 P H調節剤などの添加剤を加えて通常の製剤技術に従って製造 することができる。 その際の式 （ I ) の化合物の投与量は、 患者の年齢、 疾病の 種類及び状態などにより変動しうるが、 通常、 1 日あたり 2〜 2 0 0 0 m gを 1 〜数回に分けて投与することができる。
発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。
実施例 1
N - ( 2， 6 — ジイ ソ プロ ピルフ ユ ニル） 一 2 — [ 6 - ( 4—フ エ 二ル ビペラ ジニル） へキ シルチオ ] ァセタ ミ ド (化合物 1〉
( 1 ) N— （ 2 , 6 — ジイ ソプロ ピルフ ユ ニル） 一 2— （ァセチ ルチオ） Ύ セタ ミ ド （ 2 9. 3 g ) とエタ ノ ール （ 2 4 0 m l ) の混合物中に、 アルゴン雰 囲気下、 0てで 3 0 %水酸化ナ ト リ ウ ム液 （ 2 7 m 1 ) を滴下した。 反応混合物 を 3 0分間攪拌した後 1 —ブロモ— 6—ク ロ口へキサ ン （ 2 0. 0 g ) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 水 5 0 m 1 を加え、 生じた無色針状晶の N— （ 2， 6 — ジイ ソ プロ ピルフ エ ニル） 一 2 — （ 6 —ク ロ 口へキ シルチオ） ァセ タ ミ ド （ 3 6. 0 g ) を得た。
融点 8 6. 5〜 8 7. 5 °C 実施例 1 ( 1 ) において、 1 ーブロモー 6—クロ口へ牛サ ンの代わりに対応す る原料を用いた他は実施例 1 ( 1 ) と同様にして以下の化合物を得た。 N - ( 2， 6— ジィ ゾプロ ピルフ エニル） 一 2— （ 2—ク ロ ロェチルチオ） ァ セ夕 ミ ド
融点 7 7. 0〜8 0. 0 °C
N - ( 2, 6— ジイ ソ プロ ピルフ エニル） 一 2— （ 3 —ク ロ 口プロ ビルチォ） ァセタ ミ ド
融点 1 4 6. 0〜； L 5 0. 0 "C
N - (2, 6— ジイ ソ プロ ピルフ エニル） ー 2— （4—ク ロ ロブチルチオ） ァ セ夕 ミ ド
融点 1 2 9. 5〜； 1 3 1. 0 °C - ( 2, 6— ジイ ソ プロ ピルフ エニル） 一 2— （ 6—ブロモへキ シルチオ） ァセタ ミ ド
融点 9 0. 5〜9 1. 5 °C
N— ( 2， 6— ジイ ソ プロ ピルフ エニル） 一 2— （ 8—ブロモォク チルチオ） ァセタ ミ ド
融点 5 8. 0〜 5 9. 0 °C
N— （ 2, 6— ジイ ソ プロ ピルフ エニル） 一 2— （ 9—ブロモノ 二ルチオ） ァ セタ ミ ド ―
融点 5 9. 0— 6 0. 0 "C
(2) ( 1 ) で合成した化合物 （7 · 4 g) 、 N— フ -ニル ビペラ ジン （ 3. 4 g：〉 、 ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン （ 3. 2 g：) 、 トルエン （5 0 m l ) の混 合物を 2 4時間加熱還流した。 酢酸ェチル （.1 0 0 m l ) を加え、 水、 飽和食塩 水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をカ ラムク ロ マ トグラ フ ィー （展開溶媒 酢酸ェチル ： へキサン = 1 ： 2 ) に付し、 - - へキサンで結晶化し、 イ ソプロ ピルアルコール—水で再結晶して白色粉末の標記 化合物 （ 3. 5 g ) を得た。
融点 8 5. 0 8 6. 0 °C 実施例 1 ( 1 ) と同様にして得た化合物を用い、 実施例 1 ( 2 ) において N _ フ ユ二ル ビペラ ジ ンの代わりに対応する原料を用いた他は実施例 1 ( 2 ) と同様 にして以下の化合物を得た。
N - ( 2 , 6 — ジイ ソ プロ ピルフ エ ニル） 一 2 — { 6 - [ 4 — ( 2 — メ ト キ シ フ ヱ ニル） ピぺラ ジュル] へ牛 シルチオ } ァセタ ミ ド '二塩酸塩 （化合物 2 ) 融点 1 3 0. 0 1 3 2. 0 °C
N— （ 2 6 — ジイ ソ プロ ピルフ ヱ ニル） 一 2 — { 6 - [ 4 - ( 4 — メ ト キ シ フ ヱ ニル） ピぺラ ジュル] へ牛 シルチオ } ァセタ ミ ド （化合物 3 )
融点 9 8. 0 9 9. 0 °C
N - ( 2 , 6 — ジイ ソ プロ ピルフ エ ニル） 一 2 — { 6 - [ 4 一 （ 2 —ク ロ ロ フ ヱ ニル） ビぺラ ジュル] へキ シ' チォ } ァセ夕 ミ ド （ィ匕合物 4 )
融点 6 3. 0 6 4. 0 °C
N— ( 2 , 6 — ジイ ソ プロ ビルフ ヱ ニル） 一 2 — { 6 - [ 4 - ( 2 — ピ リ ジル） ピペラ ジニル] へキ シルチオ } ァセタ ミ ド （化合物 5 )
融点 7 9. 6 8 1. 0 °C
N - ( 2 6 — ジイ ソプロ ピルフ エ ニル） 一 2 _ { 6 — [ 4 一 （ 2 — ピ リ ミ ジ ル） ピぺ ラ ジュル] へキ シルチオ } ァセタ ミ ド （化合物 6 )
融点 8 2 , 3 8 3. 7 "C
N - ( 2 , 6 — ジイ ソ プロ ピルフ ヱニル） 一 2 — { 6 - [ 4 一 （ 3 — ク ロ ロ フ ニル） ピぺラ ジュル] へキ シルチオ } ァセタ ミ ド （化合物 7 ) 融点 8 1. 7〜 8 3. 7 °C
N - ( 2, 6— ジイ ソプロ ピルフ -ニル） 一 2— { 6 - [4— ( 3 —メ チルフ ヱニル） ピペラ ジニル] へキシルチオ ァセタ ミ ド （ィ匕合物 8 )
融点 8 9. 9〜 9 0. '9 °C
N - ( 2, 6— ジイ ソプロ ピルフ エニル） 一 2— { 6 — [ 4 - ( 2 —メ チルフ ニル） ビぺラ ジュル] へキシルチオ } ァセタ ミ ド . フマル酸塩 （化合物 9 ) 融点 1 4 7. 7 ~ 1 5 0. 2。C
K - ( 2, 6— ジイ ソプロ ピルフエニル） 一 2 — { 6 - [4 一 （ 3 — ト リ フル ォ ロメ チルフ -ニル） ピペラ ジニル] へキ シルチオ） ァセタ ミ ド （化合物 1 0 ) 融点 6 4. 0— 6 5. 0 "C
N - ( 2—, 6 — ジイ ソ プロ ピルフエニル） 一 2— { 6 — [4 - ( 4 —フルォロ フ -ニル） ピペラ ジニル] へキシルチオ } ァセタ ミ ド （化合物 1 I )
融点 8 9. 6〜9 2. 0 °C
N— （ 2, 6 —ジイ ソプロ ピルフ エニル） 一 2— { 6 - [4一 （ 2 —ニ ト ロフ ヱニル） ピぺラ ジュル] へキシルチオ） ァセタ ミ ド （化合物 1 2 )
融点 4 9 7〜5 2. 2 °C
N - ( 2, 6— ジイ ソプロ ピルフ エニル） 一 2— { 6 - [4一 （ 4 —ァセ トフ -ニル） ピぺラ ジュル] へキシルチオ } ァセタ ミ ド （化合物 1 3 )
融点 1 0 8. 9〜： L 1 0. 1 °C
N— （ 2, 6— ジイ ソ プロ ピルフ エニル） 一 2— { 6 - [4— ( 6 — ト リ フル ォロメチルー 2— ピリ ジル） ピぺラ ジュル] へキシルチオ } ァセタ ミ ド （ィ匕合物 1 4 ) - - 融点 8 8. 1〜 8 9. 4 °C
N— ( 2 , 6— ジイ ソ プロ ピルフ ヱ ニル） 一 2— { 6 - [ 4 - (4 — ク ロ口一 2— ピ リ ジル） ピぺラ ジュル] へキ シルチオ } ァセタ ミ ド （化合物 1 5 ) 融点 1 1 3. 6 ~ 1 1 . 6 °C
N - ( 2, 6— ジイ ソ プロ ピルフ ヱ ニル） 一 2— { 6 - [ 4 - (4 一 ク ロ ロ フ ヱニル） ピペラ ジニル] へキ シルチオ } ァセタ ミ ド （化合物 1 6 )
融点 1 1 7. 0〜 1 1 9. 2 °C
N - ( 2， 6 — ジイ ソ プロ ピルフ ユ ニル） 一 2— [ 2 - (4 — フ エ. 二ル ビペラ ジニル） ェチルチオ ] ァセタ ミ ド .二塩酸塩 （化合物 1 7 )
融点 1 7 6. 0〜 1 7 9. 0 °C
N - ( 2 , 6— ジイ ソプロ ピルフ ヱ ニル） 一 2— [ 3— ( 4—フ エ 二ルビペラ ジニル） プロ ピルチオ] ァセタ ミ ド . 二塩酸塩 （化合物 1 8 )
融点 1 8 5. 5〜 ； 1 8 7. 5 °C
N - ( 2 , 6— ジイ ソプロ ピルフ エ ニル） 一 2 _ [ 4— （ 4一 フ エ 二ル ビペラ ジニル） プチルチオ] ァセタ ミ ド .二塩酸塩 （化合物 1 9 )
融点 1 8 1. 0〜； 1 8 3. 0 °C
N - ( 2， 6— ジイ ソプロ ピルフ ユ ニル） 一 2— [ 2— (4 —ベン ジル ピペラ ジニル） ェチルチオ ] ァセタ ミ ド . 二塩酸塩 （化合物 2 0 )
融点 2 2 5. 5〜 2 2 6. 5 "C
N - ( 2， 6— ジイ ソ プロ ピルフ エ ニル） _ 2— [ 8— （4— フ ユ 二ルビペラ ジニル） ォク チルチオ] ァセタ ミ ド （化合物 2 1 )
融点 7 6. 0〜 7 7. 0 °C - N - ( 2, 6— ジイ ソプロ ピルフ エニル） 一 2— [ 9一 （4—フ エ -ノレピペラ ジニル） ノ二ルチオ] ァセタ ミ ド （化合物 2 2 )
融点 84. 4〜8 5. 6 °C - ( 2, 6— ジイ ソプロ ピルフ エニル） 一 2— [ 1 0— （4一 フ エ二ル ピぺ ラ ジニル） デシルチオ] ァセタ ミ ド （化合物 2 3 )
融点 7 2. 0 - 7 3. 0 °C 実施例 2
N - ( 2. 6— ジイ ソプロ ピルフ エニル） 一 2— [ 1 2 - (4一フ エ二ル ビべ ラ ジュル） ドデシルチオ 1 ァセ夕 ミ ド (化合物 24 )
( 1 ) 1 , 1 2— ジブ口モ ドデカ ン （6. 5 6 g) 、 N— フ エ二ルビペラ ジ ン （3. 24 g) 、 ト リ ェチルァ ミ ン （ 2. 5 3 g) ト ノレエ ン （5 0 m l ) の 混合物を 2時間加熱還流した。 酢酸ェチル （ 1 0 0 m 1 ) を加え、 水、 飽和食塩 水で順次洗浄し、 硫酸マグネ シウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をカ ラ ムク ロマ ト グラ フ ィー （展開溶媒 酢酸ェチル： へキサン = 1 : 2 ) に付し、 I —ブロモー 1 2— （4 —フ エ二ルビペラ ジニル） ドデカ ン （4. 1 g) を得た。 融点 2 6. 0〜2 8. 0 "C
(2) N— （2， 6— ジイ ソ プロ ピルフ エニル） 一 2— （ァセチルチオ） ァセ タ ミ ド （ 1. 4 7 g) とメ タノ ール （ 1 2 m l ) の混合物中に、 アルゴン雰囲気 下、 0 °Cで 3 0 %水酸化ナ ト リ ウ ム液 （ 1. 7 m i ) を滴下した。 反応混合物を 3 0分閡攪拌した後上記 （ 1 ) で合成した 1 ーブロモー 1 2— （ 4 _ フ -ニルビ ぺラ ジニル） ドデカ ン （ 2. 0 5 g) と、 メ タ ノール （ 1 4m l ) の混合物を加 え、 6 0でで 1時間、 室温で 1 6時間攪拌した。 酢酸ェチル （ 1 0 0 m l ) を加 え、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネ シウムで乾燥した後、 溶媒を減圧 留去し、 残渣をカラムク ロマ ト グラフ ィ ー （展開溶媒 酢酸ェチル ： へキサ ン = 1 ： 2) に付し、 生じた結晶をイ ソプロ ピルアルコール一水で再結晶して白色粉 末の標記化合物 （ 1. 6 6 g) を得た。 - - 融点 7 6. 5 ~ 7 7. 5。C 実施例 2 ( 1 ) において、 1 , 1 2— ジブ口モ ドデカ ンの代わりに 1， 7 —ジ ブロモヘプタンを用いた他は実施例 2 と同様にして次の化合物を得た。
N - ( 2, 6 — ジイ ソ プロ ピルフ エ ニル） 一 2 — [ 7 - (4一 フ エ 二ル ビペラ ジニル） へプチルチオ ] ァセタ ミ ド （化合物 2 5 )
融点 1 0 0. 0 ~ 1 0 1. 4 °C 実施例 3
N - ( 2 ·_ 6— ジイ ソ プロ ピルフ エ ニル） 一 2— ( 4— フ エ 二ル ビペラ ジニル カ ルボ二ルメ チルチオ） ァセタ ミ ド (化合物 2 6 )
( 1 ) N - ( 2， 6— ジイ ソ プロ ピルフ エ ニル） _ 2 _ク ロ ロアセタ ミ ド （ 1 8. 8 g ) 、 ェチノレ 2 — メ ルカ プ ト アセテー ト （ 8. 9 g) 、 炭酸カ リ ウ ム （ 2 0. 4 g) , ジメ チルスルホキ シ ド （ 1 0 0 m 1 ) の混合物を室温で 1時間攪 拌し、 濃塩酸 2 5 m 1 と水 1 0 0 m 1 の混合物を加えた。 酢酸ヱチル 3 0 0 m l で抽出し、 1規定塩酸水、 重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シウ ムで乾 燥した後、 溶媒を留去し、 生じた白色針状晶の N— （ 2， 6 —ジイ ソプロ ピルフ ェ ニル） 一 2— （エ ト キ シカルボ二ルメ チルチ オ） ァセタ ミ ド （ 2 2. 6 g ) を
1守た
融点 1 2 4. 0〜 1 2 5. 0 °C
( 2 ) 上記 （ 1 ) で合成した化合物 （ 1 8. 0 g) と水酸化ナ ト リ ウ ム （ 4. 0 g) 、 水 （4 0 m l ) エタノール （ 8 0 m l ) の混合物を 1時間加熱還流し、 氷冷下 1規定塩酸水 2 0 0 m l を加えた。 酢酸ヱチル 3 0 0 m 1 で抽出し、 飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マ グネ シウ ムで乾燥した後、 溶媒を留去し、 酢酸ヱチルで 再結晶し、 生じた白色粉末の N— （ 2， 6— ジイ ソ プロ ピルフ ユニル） 一 2 — ( カ ルボ牛 シメ チルチオ） ァセタ ミ ド （ 1 5. 8 g ) を得た。
融点 1 6 8. 0 ~ 1 6 9. 0 °C (3 ) 上記 （2 ) で合成した化合物 （ 3. 0 9 g) と塩化メ チレン （ 1 5 m l ) 、 塩化チォニル （ 1. 5 m l ) の混合物を室温で 1 6時間攪拌した。 溶媒を留去 した残渣と塩化メ チ レンの混合物を氷冷下 N— フ -ニルビペラ ジン （ 1. 6 2 g) 、 塩化メ チ レン （ 1 5 m I ) 、 ト リ ェチルァ ミ ン （ 1. 7 m l ) の混合物に滴下 し、 室温で 3 0分間攪拌した。 溶媒を留去し、 酢酸ェチル 1 0 0 m l で抽出し、 水、 重曹水、 飽和食塩水で洗净し、 硫酸マグネ シウ ムで乾燥した後、 溶媒を減圧 留去し、 残渣をカラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開溶媒 酢酸ェチル ： へキサン - 1 ： 2— 1 ： 0 ) に付し、 エタ ノールで結晶化して白色針状晶の標記化合物 （2. 0 4 g) を得た。
融点 1 5 2. 5 ~ 1 5 3. 0 "C 実施例 3 ( 3 ) において、 N—フエ二ルビペラ ジンの代わりに N—ベンジルピ ペラジンを用いた他は、 実施例 3 と同様にして以下の化合物を得た。
N - ( 2 , 6 — ジイ ソ プロ ピルフエニル） 一 2 — （ 4一ペン ジノレビペラ ジニノレ カルボ二ルメチルチオ） ァセタ ミ ド . 1塩酸塩 （化合物 2 J )
融点 1 9 8. 0〜； 1 9 9. 0 °C 実施例 4
N - ( 2， 6 - ジイ ソ プロ ピルフェ二ル） 一- 2 - 「—2一 （4 一フ エ 二ルビペラ ジ-ニ ) -ェ ル ルホ二ル] ァセタ ミ ド (化合物 2 8 )
( 1 ) 実施例 1 ( 1 ) と同様にして合成した N— （ 2， 6 —ジイ ソプロピルフ ヱ ニル） 一 2— （ 2—ク ロ口ェチルチオ） ァセ夕 ミ ド （ 1 Ό . 6 g) の塩化メ チ レン （ 3 0 0 m 1 ) 溶液に、 氷冷下、 m—クロ口過安息香酸 （ 1 7. 6 g) の塩 化メチ レ ン （4 0 m l ) 溶液を滴下した。 反応液を室温で 1 6時間攪拌した後不 用物を濾取し、 飽和重曹水、 チォ硫酸ナ ト リ ウ ム、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥した後溶媒を減圧留去し、 残渣をジイ ソ プロエーテル一酢酸ェチルより結晶化して N— (2 , 6—ジイ ソプロ ピルフ エ二 ル） ー 2 — （2— ク ロ ロ ェチルスルホニル） ァセタ ミ ド （ 8. 0 g) を得た。
融点 1 6 6. 0〜1 6 8. 0 °C - -
( 2 ) 上記 （ 1 ) で合成した N— （ 2， 6— ジイ ソ プロ ピルフ ヱ ニル） — 2— ( 2— ク ロ ロェチノレスルホニル） ァセタ ミ ド （ 3. 4 6 g ) 、 N— フ ヱ ニル ピぺ ラ ジ ン （ 1. 6 2 g：) 、 ト ルエ ン （ 5 0 m l ) の混合物を 4時間加熱還流した。 酢酸ュチル （ 1 0 0 m 1 ) を加え、 重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグ ネシゥ ムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をカ ラ ムク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ 展開溶媒 酢酸ェチル ： へキサ ン == 1 ： 1→ 1 ： 0 ) に付し、 溶媒留去後、 酢酸 ェチルに溶解し、 4規定塩酸一酢酸ェチル溶液で結晶化して、 白色粉末の標記化 合物 （ 3. 3 3 g ) を得た。
融点 1 9 7. 0〜 2 0 0. 0 °C 産業上の利用可能性 .
本発明の化合物は強い A C A T阻害作用を有するので、 優れた動脈硬化抑制剤 またはコ レステ ロール低下剤を提供する ことが可能となった。 試験例 1 [A C A T阻害作用試験]
試験は J . Lipid. Res. ， 第 2 2巻， 第 2 7 1 ページ （ 1 9 8 1年） に記載の 方法に準じて行った。
ゥサギ小腸ミ ク 口ソーム分画は常法に従って調製し、 得られたミ ク ロ ソーム分 画を 0. 1規定シ ョ糖、 0. 0 3規定ェチレ ン ジア ミ ン四酢酸 （ E D T A) およ び 0. 0 5規定塩化カ リ ウ ムを含む 0. 0 4規定燐酸カ リ ウ ム緩衝液 （ p H 7. 4 ) に懸濁した。 被検薬はジメ チルスルホキ シ ドに溶解して調製した。
1 %牛血清アルブ ミ ンを含む 0. 0 5規定燐酸緩衝液 （p H 7. 4 ) に上記ゥ サギ小腸ミ ク 口ソ 一ム分画懸濁液 （タンパク質量として 2 5 0 g；) 、 [ 1 — 14 C ] ォ レイ ルコ ヱ ンザィ ムを加え、 さ ら にこれに各種濃度の被検薬を加え全量を 5 0 0 1 と し、 試料と した。 また、 対照として被検薬を加えないで全量を 5 0 0 n 1 と したもの も試料と した。 これらの試料を 3 7 °Cで 6分間ィ ンキュベ一 ト した後ク ロロホルム とメ タノ ールの混合液 （混合比- 2 : 1 ) を加え反応を停止 した。 攪拌後ク口口ホルム層を採取し濃縮乾固した。 これにコ レステロールォ レ ェ一 ト のク ロ ロホルム溶液 （濃度 1 0 m g/m 1 ) 3 0 1 を加えシ リ力 ゲル薄 層板 （メ ルク社キーゼルゲル 6 0 F S5^ A r t 5 7 1 5 ) にス ポ ッ ト しへキサ ンと 醉酸ェチルの混合液 （混合比 = 1 0 0 : 3 ) で展開した後コレステロールォレエ 一トに栢当する部分をかきとり、 放射活性を液体シンチレ一ショ ンカ ウンター （ 了口力社製 L S C— 3 0 0 0 ) で測定し下記の式を用いて A C A T活性の抑制率 をもとめ I c50値を算出した。
A C AT活性抑制率 （％) =
(被験薬非投与試料の ACAT活性） (被験薬投与試料の ACAT活性）
X 100
(被験薬非投与試料の ACAT活性） その結果を表 1 に示す。
被験薬 I c5B値 被験薬 I C5B値 化合物 1 + + 化合物 U + +
化合物 2 + + 化合物 15 + +
化合物 3 + + 化合物 16 + +
化合物 4 + + 化合物 17 + +
化合物 5 + + 化合物 18 + +
化合物 6 + + 化合物 19 + +
化合物 7 + + 化合物 21 + + +
化合物 8 + + 化合物 22 + +
化合物 9 + + 化合物 23 + +
化合物 10 + + 化合物 24 + +
化合物 11 + + 化合物 25 + +
化合物 12 + + 化合物 A + - - 注） 表中の記号は以下に示す活性の強さを示す。
- + : 1 0 0 0〜 1 0 0 n M
+ + ： 1 0 0 ~ 1 0 n M
+ + + ： 1 0 ~ 1 n M
化合物 A ： N - ( 2 , 4 — ジフ ルオ ロ フ ヱニル） — N— [ ( 4—ネオペンチルフ ヱ ニル） メ チル] 一 N—へプチルゥ レア （特開昭 6 0 — 4 1 6 5 5号に記載の化 合物） 試験例 2 [正常ラ ッ トにおける脂質低下作用試験]
5週齢のゥ ィ スター系雄性ラ ッ ト 1群 5匹を使用した。 ラ ッ トに被験薬 100m g Z k gを 3 日間経口投与し、 最終投与後 1 8時間絶食させた後採血して血清を分 離し、 総コ レステ ロールおよびト リ グリセライ ド値をオー トアナライザー （日立 7150型） を用い、 酵素法 （オー トセラ ； 第一化学） で測定した。 また、 沈澱法 （ H D L - C · 2 [第一] ) により リポ蛋白を分離し、 リポ蛋白中コ レ ステロ ール を酵素法で測定した。 被験薬は 0. 2 %カルボキ シメ チルセルロース ナ ト リ ウ ム 水溶液に懸濁し、 投与容量 5 m 1 /k g となるように調製した。 なお、 被験薬を 投与しないで試験したも のを対照とした。 その結果を表 2及び表 3に示す。 表 2 被験薬 血清中総コ レステ ロール値 血清中総 ト リ グリ セラ イ ド値
mg/dl ¾Change¾? mg/dl %Change5¾ 対照 59.0 ±3.0 88.4士 6.6
化合物 1 51.8± 3.2 •12.2 51.6± 2.7 -41.6 化合物 B 63.2±3.1 7.1 108.0± 5.1 18.8 表 3 彼験薬 高比重 I 'タン Λ'ク中の:!レステ Π-ル値 ffii S^'*'タン Λ·ク コレステロール fii mg/dl ¾Change¾i mg/dl %Change¾i
対照 44.5±0.9 11.8±1.1
化合物 1 46.0±1.7 3.4 5.8±2.0 -50.8 化合物 B 51.4±2.2 15.5 11.8±5.1 0.0 注） 表 2及び表 3中、 ¾Changeとは、 対照と比較した場合の各コ レステロール値の 変化 （增減） を％で表したものである。
化合物 B ： N - ( 2 , 4, 6— ト リ メ ト 丰シフ エ二ル） 一 2, 2— ジメ チル ドデ シルァミ ド （特開昭 6 3 - 25 3 0 6 0号に記載の化合物） 表 3の結果は、 本発明の化合物 1が、 動脈硬化を促進させる低比重系 I /ポタン パクを特異的に低下させるので、 脂質低下剤として優れていることを示している c

Claims

請求の範囲
1 . 式
Figure imgf000019_0001
(式中、 R1及び R 2はそれぞれ同一または相異なつて炭素原子数 1〜 4個のアル キル基を示し、 nは 0、 1 または 2を示し、 Aは炭素原子数 1 ~ 1 4個のアルキ レ ン基または式 — C H2C O— で表される基を示し、 A r はフユニル基、 「ノ、 ロ ゲン原子、 ニ ト ロ基、 炭素原子数 1 ~ 4個のアルキル基、 炭素原子数 1 ~ 4個 のアルコ キシ基、 炭素原子数 2〜5個のアルカ ノ ィ ル基もしく は ト リ フルォ ロ メ チル基」 で置換されたフ ヱ ニル基、 ベン ジル基、 ピ リ ジル基、 「ハ ロ ゲン原子も しく は ト リフルォロメチル基」 で置換されたピリ ジル基またはピリ ミ ジル基を示 す） で表されるァニリ ド誘導体及びその塩。
2. 式 （ I ) において、 R1及び R2がイ ソプロ ピル基であり、 nが 0であり、 A が炭素原子数 1〜 1 4個のアルキ レン基であり、 A rがフ ユ二ル基である請求の 範囲 1項に記載のァニリ ド誘導体及びその塩。
3. 式 （ I ) において、 R1及び R2がイ ソプロ ピル基であり、 nが 0であり、 A が炭素原子数 6個または 8個のアルキ レ ン基であり、 A rがフ ユ ニル基である請 求の範囲 1項に記載のァニリ ド誘導体及びその塩。
4. 式 （ I ) において、 R1及び R2がイ ソプロ ピル基であり、 nが 0であり、 A が炭素原子数 6個のアルキレン基であり、 A rがフ ニル基である請求の範囲 1 項に記載のァニリ ド誘導体及びその塩。
PCT/JP1992/001661 1991-12-25 1992-12-18 Anilide derivative WO1993013086A1 (en)

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