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WO1993013068A1 - Tricyclic compound and medicine containing the same - Google Patents

Tricyclic compound and medicine containing the same Download PDF

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WO1993013068A1
WO1993013068A1 PCT/JP1992/001640 JP9201640W WO9313068A1 WO 1993013068 A1 WO1993013068 A1 WO 1993013068A1 JP 9201640 W JP9201640 W JP 9201640W WO 9313068 A1 WO9313068 A1 WO 9313068A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
ylidene
group
same
ethoxy
Prior art date
Application number
PCT/JP1992/001640
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kazuhiro Kumagai
Masaaki Nagasawa
Hidenori Takahashi
Tooru Abe
Takeshi Omata
Yoshihide Segawa
Original Assignee
Zeria Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Zeria Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of WO1993013068A1 publication Critical patent/WO1993013068A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • Tricyclic compounds and pharmaceuticals containing them Tricyclic compounds and pharmaceuticals containing them
  • the present invention relates to a novel tricyclic compound exhibiting strong antihistamine action and having high safety, and an antiallergic agent such as an antiasthmatic drug and an antihistamine containing the same.
  • Japanese Unexamined Patent Publication No. 2-503909, Japanese Unexamined Patent Publication No. 3-128354, and Japanese Unexamined Patent Publication No. 3-504012 disclose compounds having antiallergic activity, antihistamine effect, etc. However, these compounds do not yet fully satisfy both safety and efficacy.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • X represents a group CH 2 CH 2 —
  • One CH CH- or a single CH 2 - CO- indicates
  • A is a benzene ring, indicates Chiofen ring or Pyridine ring
  • B is a hydroxyl group, a lower alkoxyl group or a group - indicates
  • NH m is 2-5 Indicates an integer.
  • the present invention has excellent antihistamine action such as anti-asthma action, anti-allergic action, etc. and high safety. Therefore, it is a therapeutic agent for various allergic diseases, for example, treatment for anti-inflammatory nephritis, hepatitis and knee inflammation. And preventive and / or cure of respiratory diseases and antiasthmatics.
  • examples of the lower alkoxyl group represented by B include alkoxyl groups having 1 to 4 carbon atoms or 1 or 2 odors, and methoxyl, ethoxyl, propoxyl, butoxyl and isomers thereof are preferable.
  • examples of the halogen atom for R include m, fluorine and iodine atoms.
  • the compound of the present invention can be used as a pharmacologically acceptable salt.
  • a salt include a fiber salt, a nitrate, a fiber salt, an acetate, a maleate, a fumarate, a oxalate, and a quinate.
  • Acid addition salts such as acid salts, hydrobromides, succinates, sfflefamates, mandelates, malonates, phosphates, etc., or sodium salts, potassium salts, lithium salts, calcium salts, etc. Salt s1 ⁇ 2 salt.
  • Compound (I) of the present invention can be prepared, for example, according to the following method.
  • R, X, A and m have the same meaning as described above, B 1 represents a lower alkyl group, and Z represents a halogen atom.
  • the above-mentioned core is preferably carried out in a solvent that does not affect the reaction.
  • a solvent include esters such as methyl acetate and ethyl acetate; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; acetonitrile and dimethyl Sulfoxide, dimethylformamide and the like; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; and aromatic hydrogen such as benzene, toluene and xylene. These can be used alone or as a mixture.
  • ⁇ may be changed according to the raw material used ⁇ ), and it is usually advantageous to select from 0 ° C to reflux temperature under normal pressure.
  • potassium carbonate, sodium carbonate, sodium carbonate examples thereof include carbonates such as hydrogen carbonate and the like, and organic groups such as triethylamine, diisopropylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU).
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene
  • This condensation reaction is preferably carried out according to a known method without affecting the reaction.
  • solvents include, for example, esters such as methyl acetate and ethyl acetate; amides such as dimethylformamide and getylformamide; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; acetonitrile; Dimethyl sulfoxide, etc .; dichloromethane, chloropho Halogenated hydrocarbons such as lume; aromatic hydrocarbons such as benzene and tolues xylene; These can be used in insects or mixed.
  • condensing agent examples include carbodiimide derivatives such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and 1, ⁇ -carbonyldiimidazole.
  • the thus-obtained compound (I) of the present invention can be formulated into a preparation for oral administration or a preparation for parenteral administration by combining a pharmaceutically acceptable auxiliary.
  • Formulations for oral administration include the above compounds in suitable additives, for example, excipients such as mannitol, corn starch, crystalline cellulose; binders such as cellulose-derived gum arabic and gelatin; disintegration of carboxymethylcellulose calcium and the like.
  • Agents Powders, powders, granules, and capsules can be prepared by combining them with lubricants such as talc and magnesium stearate appropriately. Further, these solid preparations are made enteric-soluble by using a coating base such as hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxybutyl propylmethylcellulose acetate succinate, cellulose acetate phthalate, and methacrylate copolymer.
  • a coating base such as hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxybutyl propylmethylcellulose acetate succinate, cellulose acetate phthalate, and methacrylate copolymer.
  • Liquid preparations for oral administration include emulsions, solutions, suspensions, syrup U, elixirs, etc., and commonly used inert diluents such as purified M, ethanol, etc. be able to.
  • This omega-substance may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and emollients, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, preservatives and the like.
  • adjuvants such as wetting agents and emollients, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, preservatives and the like.
  • it can also be an aerosol formulated by a known method.
  • a liquid preparation can be prepared by combining, for example, water, ethanol, glycerin, a conventional surfactant and the like.
  • it can be an inhalant, a topical solution, an eye drop, a nasal drop, or a coating such as an ointment formulated by a known method.
  • the dose of the compound (I) of the present invention varies depending on age, body weight, symptom, therapeutic effect, administration method and administration period, but is usually 1 to 500 ⁇ ⁇ days, preferably 5 to 50ag / day.
  • Administer orally 1 to 3 times a day or parenteral once to several times a day in the range of 0.1 to 500 ng Administer. ⁇
  • the ileum was removed from male Hartley guinea pigs (body weight 300-600 g) and suspended in a Magnus bath (30.C, under aeration) filled with lOmfl Tyrode's solution at an initial load of 0.5 g.
  • Anti-BP0-BGG serum diluted 20-fold with a physiological diet was administered at a rate of 1 / kg to the hind limb vein of 4 guinea pigs per group to passively sensitize.
  • PSA was induced by intravenously administering 0.5 ng / BP0-BGG at a rate of lmfl / kg.
  • the compound obtained in Example 5 was orally administered to guinea pigs fasted on the previous day at a rate of 4 ng / kg one hour before the antigen administration.
  • the general symptoms of guinea pigs were observed, and the best response was determined from the mortality rate. As a result, the highest expression level was 1.0 ng / kg.
  • mice Four to five-week-old ICR mice (Charles Lipper) were used as 10 mice per group. After the compound obtained in each Example became cloudy with 5% gum arabic, each compound was orally administered at a dose of 1000 mg / kg, and observation was performed for 7 days. As a result, no deaths due to the toxicity of the compound of the present invention were observed. Difficult case
  • Example 4 The compounds of Examples 4 to 15 shown in Tables 3 to 5 were obtained according to the methods of mi to 3. Each chemical name is as follows. In the table, A, B, R, m and X represent symbols in the compound (I) of the present invention. In addition, in the column of the X group in the table, it represents a bond with the A ring. ⁇ Example 4
  • the above components are mixed uniformly, and a 200% aqueous solution of 7.5% hydroxypropylcellulose is added, and the mixture is granulated by an extrusion granulator using a screen with a diameter of 0.5, immediately rounded with a marmellaizer, and dried to obtain granules. did.
  • the dry granules were coated with 1.9 kg of the following film coating solution using a fluidized bed machine to obtain enteric coated granules.
  • the tablet was spray-coated with a coating solution having the following composition to give a coating of 100 ng per tablet, thereby obtaining an enteric film coating ⁇ 0.
  • the aerosol was prepared by the usual method.
  • the compound of the present invention exhibits strong antihistamine activity and high safety. It is useful as a prophylactic and / or curative drug and as an anti-asthmatic drug.

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Description

明 細 書
三環系化合物及びこれを含有する医薬 技術分野
本発明は、 強い抗ヒスタミン作用を示し、 かつ安全性も高い新規な三環系化合 物並びにこれを含有する抗喘息薬等の抗アレルギー剤及び抗ヒス夕ミン剤に関す る。 背景
«、 数多くの Ξ環系化^ lが合成され、 それらの抗喘息作用等の抗アレルギ ~f乍用及び抗ヒスタミン作用などが検討されているが、 充分な効果を有し、 かつ 安全性の高い化^は知られていない。
例えば、 特表平 2-503909号公報、 特開平 3-128354号公報、 特表平 3-504012号公 報などに抗アレルギ ~f乍用、 抗ヒス夕ミン作用などを有する化^が開示されて いるが、 それらの化合物は未だ安全性と有効性の両者を十分に満足するものでは ない。
そこで、 本発明者らは、 より優れた抗喘息作用等の抗アレルギ~ 用及び抗ヒ ス夕ミン作用を併せ持ち、 かつ安全性の高い化合物を創製すべく鋭意研究を行い、 本発明を完成するに至った。 発明の開示
本発明は、 一般式 ( I )
Figure imgf000003_0001
(式中、 Rは水素原子又はハロゲン原子を示し、 Xは基一 CH2CH2—, 一 CH=CH—又は一 CH2— CO—を示し、 Aはベンゼン環、 チォフェン 環又はビリジン環を示し、 Bはヒドロキシル基、 低級アルコキシル基又は 基 -NH , を示し、 mは 2〜5の整数を示す。 )
H
で表される三環系化^/及びその塩並びにこれを有効成分とする抗ヒス夕ミン剤 並びに抗ァレノレギ Uに係るものである。
本発明化 は）は、優れた抗喘息作用等の抗ヒスタミン作用、 抗アレルギー 作用を有し、 かつ安全性も高いので、各種アレルギ 疾患の治療剤、例えば抗 炎 腎炎、 肝炎及び膝炎の治療剤、 呼吸 患の予防及び/又は治 及び 抗喘息薬として有用である。 発明を するための最良の形態
式（I)において、 Bの低級アルコキシル基としては、 炭素数 1〜4の麵 又は分 ¾1臭のアルコキシル基が挙げられ、 メトキシル、 エトキシル、 プロボキシ ル、 ブトキシル基及びその異性体が好ましい。 また、 Rのハロゲン原子としては、 m, フッ素及びヨウ素原子が挙げられる。
本発明の化合物は薬理学的に許容される塩として用いることができ、 このよう な塩としては、 例えば繊塩、硝酸塩、纖塩、酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル ^, シユウ酸塩、 クェン酸塩、 臭化水素酸塩、 コハク酸塩、 スフレファミン酸塩、 マンデル酸塩、 マロン酸塩、 リン酸塩等の酸付加塩、 又はナトリウム塩、 力リウ ム塩、 リチウム塩、 カルシウム塩等の塩 s½塩を挙げることができる。
本発明の化合物（ I )は、例えば以下に示す方法に従つて^ tすることができる。
Figure imgf000005_0001
(式中、 R、 X、 A及び mは前記と同意義を有し、 B1は低級アルキル基を示し、 Zはハロゲン原子を示す。 ）
すなわち、 一般式 (II)で表されるピペリジン誘導体と一般式 (ffl)で表されるサ リチル酸誘導体を塩基の存在下で反応させることにより、 一般式 ( I )において B が低級アルコキシル基であるエステル誘導体 (la)が される。
上記の 芯は、 反応に影響を及ぼさない溶媒中で行うことが好ましい。 このよ うな溶媒としては、 例えば酢酸メチル、 酢酸ェチル等のエステル類；ジェチルェ 一テル、 ジイソプロビルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテ ル類；アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン類；ァセトニトリル、 ジメチル スルホキシド、 ジメチルホルムアミド等；ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハ ロゲン化炭化水素；ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香 匕水素などが挙 げられる。 これらは単独で又は混合して使用することができる。
继は使用する原料化^)に応じて変化させればよく、 通常は常圧下、 0 °Cないし還流温度の範囲で選ぶのが有利である。
としては、 例えば炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭^素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム等の炭酸塩又はトリェチルァミン、 ジイソプロビルァミン、 1, 8-ジァザビシクロ [5. 4. 0] -7-ゥンデセン（DBU)等の有^ 基類が挙げられる。 次に、下阪応式に示すように、 I3 によって生成されるエステル誘導体 (la)を通常用いられる加水分解 に付することによつて対応するカルボン酸誘 導体 (lb)が得ら さらに、 このカルボン酸誘導体 (lb)を 5-ァミノ- 1H-テトラゾ ールと縮合させることにより、 一般式（ I )において Bが 5-1H-テトラゾリルァミ ノ基である本発明化^ ¾ (Ic)に導くことができる。
Figure imgf000006_0001
(式中、 R、 X、 A及び mは前記と同意義を有する。 )
この縮合反応は公知の方法に準じ、反応に影響を及ぼさない 中で行うこと が好ましい。 このような溶媒としては、例えば酢酸メチル、酢酸ェチル等のエス テル類；ジメチルホルムアミド、 ジェチルホルムアミド等のアミド類；ジェチル エーテル、 ジイソプロビルエーテリレ、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエー テル類；ァセトニトリル、 ジメチルスルホキシド等；ジクロロメタン、 クロロホ ルム等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、 トルエス キシレン等の芳香族炭化水 素などが挙げられる。 これらは ?虫で又は混合して使用することができる。
縮合剤としては、 N, N' -ジシクロへキシルカルボジィミド、 1， Γ -カルボニルジ イミダゾール等のカルポジィミド誘導体などが挙げられる。
は、 使用する原料化^/に応じて変ィ匕させればよく、 通常は常圧下、 0でないし還流温度の範囲で選ぶのが有利である。
このようにして得られた本発明の化合物（ I )は、 ¾上許容される補助剤を配 合して、 経口投与用製剤又は非経口投与用製剤とすることができる。
経口投与用の製剤としては、 上記化合物を適当な添加剤、 例えば 、 マンニ ヅト、 トウモロコシデンプン、 結晶セルロース等の賦形剤；セルロース誘導 アラビアゴム、 ゼラチン等の結合剤、 カルボキシメチルセルロースカルシウム等 の崩壊剤；タルク、 ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤等々と適当に組み合せ ることにより餘剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤とすることができる。 また、 これ らの固型製剤をヒドロキシプロビルメチルセルロースフタレート、 ヒドロキシブ 口ピルメチルセルロースアセテートサクシネート、 セルロースアセテートフタレ ート、 メタァクリレートコーポリマーなどの被覆用基剤を用いて腸溶性 とす ることができる。
絰ロ投与用の液剤としては、 乳濁剤、 溶液剤、 懸濁剤、 シロヅ U、 エリキシ ル剤等を含み、 一般的に用いられる不活性な希!^、 例えば精 M、 エタノール 等を含むことができる。 この ω物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、 想濁剤のよ うな補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤等を含有していてもよい。 その他、 公知の方法により処方されるエアゾール剤とすることもできる。
非経口投与用の製剤としては、 例えば水、 エタノール、 グリセリン、 慣用の界 面活性剤等を組み合せることにより ¾*ί用液剤とすることができる。 さらに、 公 知の方法により処方される吸入剤、 外用液剤、 点眼剤、 点鼻剤、 軟膏のような塗 布剤等とすることができる。
本発明の化合物 ( I )の投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 投 与期間により異なるが、 通常、 1〜500π^日、 好ましくは 5〜50ag/日の範囲 で 1日 1〜3回経口投与するか、 又は 0. l〜500ngの範囲で 1日 1回〜数回非経口 投与する。 舰
〈抗ヒスタミン ί乍用〉
雄性 Hartley系モルモヅト （体重 300〜600g) より回腸を摘出し、 lOmflの Tyrode 液を満たしたマグヌス槽（30。C、通気下）中に初期負荷 0. 5gで懸垂した。試験化 合物をヒスタミン （3 X10-7モル）添加前 3分間処置し、 ヒスタミンによる摘出 回腸の の抑制作用を、 腿力変化の測定により検討し、抗ヒスタミ ン作用 （50%抑制濃度： IC50値） を求めた。 この結果を表 1に示す。
: 1 抗ヒスタミン作用
Figure imgf000008_0001
〈抗アレルギー作用〉
雄性 SD系ラヅト （体重 150〜250g) の背部を予め毛刈し、生理:^及び生理 ^ lで適当な濃度に希釈した抗 DNP-As (Dinitrophenyl conjugated Ascaris) IgE血清 O. lmflを背部皮内に注射し、 受動的に感作した。 48時間後に 2. 5ng の DNP-BSA (Dinitrophenyl conjugated Bovine Serum Albumin) を ^ fO. 5%Evans Blue生理食^ K lmfiを静脈内投与した。 30分後に ¾«C死せしめ背部皮膚の青斑 部位を皮革用パンチにて打ち抜き、 原田らの方法（アレルギー， 15， 1-7, (1966) ) に従い漏出色素量を測定した。 受動感作皮痏アナフィラキシー (PCA) による漏 出色素量は、 PCA部位の漏出色素量から生理:^ *投与部位の漏出色素量を差し 引いて求めた。試験化合物は 5 %アラビアゴム又は 0. 5%メチルセルロースに想 濁し、 lOmg/4 / kgを娜投与 1時間前に経口投与した。纖化^/の効力は漏 出色素量の抑制率（抗アレルギ" ·{乍用） で判定した。 この結果を表 2に示す。 表 2 抗アレルギー作用
Figure imgf000009_0001
〈抗喘息作用〉
生理食 ί¾を用いて 20倍に希釈した抗 BP0-BGG血清を、 1 /kgの割合で 1群 4 匹のモルモヅトの後肢静脈に投与し、 受動的に感作した。 48時間後に 0. 5ng / の BP0-BGGを l mfl/kgの割合で静脈内投与して PSAを惹起した。実施例 5で得られた 化合物を前日に絶食としたモルモヅトに抗原投与の 1時間前に 4ng/kgの割合で 経口投与した。 モルモットの一般症状を観察し、 死亡率から最 効発 ¾1を求 めた。 この結果、 最«¾発現量は 1. 0ng/kgであった。
〈毒性難〉
4〜5週齢の ICR系マウス （チヤ一ルス ·リパー社） を 1群 10匹として用いた。 各実施例で得られた化合物を 5 %アラビアゴムに懇濁した後、 それそれ 1000 mg/kgの用量にて経口投与し、 7日間にわたり観察を行った。その結果、 本発明 の化合物の毒性に起因した死亡例は認められなかった。 難例
以下、 »例により本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明はこれらによ り限定されるものではない。
贿例 1
2- [2- [4- (5H-ジベンゾ [a, d]シクロヘプテン- 5-ィリデン ) -1-ビペリジニル]ェ トキシ]ベンゾィヅクァシヅドメチルエステル
Figure imgf000010_0001
4- (5H-ジベンゾ [a，d]シクロへブテン- 5-イリデン）ピぺリジン 2.73g (10廳 ol) をアセトン 50υώに溶かし、 2- (2-ブロモエトキシ)ベンゾィヅクァシヅドメチル エステル 3. Ig (12腿 ol)及び炭酸カリウム 1.66g (12薩 ol) を加え、 3時間加熱 »した。 ίδ液を永水中にあけ酢酸ェチルにて抽出し、 I ^食 ¾で洗浄後、 «c硫酸マグネシウムにて した。霞留去後、 得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（群酸ェチル： n-へキサン = 1： 1) にて精製し、 標
Figure imgf000010_0002
収率 87%。
(分解点） ： 144〜U5。C (フマール酸塩）
MS (i/z) ： 451 (M
IRfn joDcni-1 : 1720, 1690
腿 (DMSO-de) δ： (フマール艦） L 99-2.05 (2Η, ι)， 2.30-2.50 (4H, m) ,
2.70-2.90 (2H,m), 2.76 (2H, t) , 3.72(3H,s), 4.16(2H，t), 6.61(2H，s), 6.97(2H,s), 7.00-7.63 (12H, m)
2- [2- [4- (5H-ジベンゾ [a， d]シクロへブテン- 5-ィリデン) -卜ピペリジニル〗ェ トキシ]ペンゾィックァシッド
Figure imgf000010_0003
mm 1で得られた 2- [2- [4- (SH-ジベンゾ [a， d]シクロヘプテン- 5-ィリデン) -
1-ピぺリジニル]ェトキシ]ベンゾィヅクァシヅドメチルエステル ·フマール酸塩 l.Og (1.76匪 ol) をエタノール 10mlに溶解し、 水酸化カリウム 0.5gを加えて、 70でで 2時間撹拌した。冷後、 水を加え、 さらに酢酸を加えて pH6とし、 酢酸ェ チルにて抽出、 S¾食駄で洗浄後、 無水碰マグネシウムにて乾燥した。職 留去後、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム ：メタノール =20 : 1)にて精製し、標記化^ 640mgを得た。収率 83%。
アモルファス
MS (m/z) ： 437 (M+)
IR(nujol) ci"1： 1711
腿 (CDCls) 6： 2.06-2.15 (2H, m)， 2.20-2.30 (2H, m) , 2.45-2.56 (2Η, m) ,
2.68 (2H, t), 2.66-2.76 (2Η,ι), 4.32 (2H, t), 5.95(lH,br)， 6.89 (2H, s) , 6.99-7.47 (llH,m)， 7.94-7.97 (1H, m)
«例 3
2- [2- [4- (5H-ジベンゾ [a, d]シクロヘプテン- 5-ィリデン) -1-ビペリジニル]ェ トキシ] -N-(1H-テトラゾール -5-ィル)ベンズアミド
Figure imgf000011_0001
例 2で得た 2-[2-[4-(5H-ジベンゾ [a， d]シクロヘプテン- 5-ィリデン )-1-ピ ペリジニル]エトキシ]ベンゾィヅクァシヅド 200mg (0.46腿 ol) を無 ジメチル ホルムァミト' 5mlに溶解し、 Ι, -カルポジイミダゾール 185mg (1.14腿 ol) を 加えて、 80。Cで 2時間 した。冷後、 5-アミノテトラゾール 142mg (1.37匪 ol) を加えて、 80でで 2時間撹拌した。 冷後、 液に水を加えて析出した結晶をろ 取し、標記化合物 167mgを得た。収率 73%。 ァモノレファス
MS i /z) ： 504 (M+)
IR (nujol) cm-1： 1670
麵 (CDCla) δ ： 2. 13-2. 20 (2Η, m)， 2. 27-2. 45 (4H, m)， 2. 75-2. 85 (2H, m) ,
2. 89 (2H, t) , 3. 00-3. 60 (2H, br) , 4. 37 (2H, t) , 6. 89 (2H, s) , 7. 02 - 7. 36 (10H, m) , 7. 52-7. 59 (1H, m) , 8. 14 (1¾ dd)
鋪例 4〜15
m i〜 3の方法に準拠して表 3〜 5に示す実施例 4〜 15の化合物を得た。 各々の化 名は以下の通りである。表中、 A、 B、 R、 m及び Xは本発明化合 物（I)中の記号を表す。なお、 表中 X基の欄において は A環との結合を表す。 麵例 4
2- [2- [4- (10-ォキソ -9， 10-ジヒドロ- 4H-ベンゾ [4， 5]シクロへブタ [1, 2-b]チォ フェン- II-ィリデン) -1-ピペリジニル]エトキシ]ペンゾィヅクァシヅドメチルェ ステル
例 5
2- [2- [4- (10-ォキソ -9， 10-ジヒドロ- 4H-ペンゾ [4， 5]シクロへプタ [1, 2-b]チォ フェン- 11-ィリデン) -1-ビペリジニル]エトキシ]ペンゾィヅクァシヅド
mmm 6
2- [2- [4- (10-ォキソ -9， 10-ジヒド口- 4H-ペンゾ [4， 5]シクロへブタ [1, 2-b]チォ フェン -11-ィリデン） -1-ビぺリジニル]ェトキシ] -N- (1H-テトラゾール -5-ィル） ペンズアミド
雄例 7
2- [3- [4- (10-ォキソ -9， 10-ジヒドロ- 4H-ベンゾ [4, 5]シク口ヘプ夕 [1, 2-b]チォ フェン- 11-イリデン) -1-ビペリジニル]プロボキシ]ペンゾィヅクァシヅドメチル エステル
魏例 8
2- [3- [4- (10-ォキゾ -9, 10-ジヒドロ- 4K-ベンゾ [4, 5]シクロヘプ夕 [1， 2-b]チォ フェン- 11-イリデン) -1-ビペリジニル]プロボキシ]ペンゾィヅクァシヅド
麵例 9 2- [3- [4- (10-ォキソ -9, 10-ジヒド口- 4H-ベンゾ [4, 5]シクロヘプ夕 [1, 2-b]チォ フェン- 1卜ィリデン) -1-ビペリジニル]プロポキシ] -N- (1H-テトラゾール -5-ィル) ベンズアミド
2- [2- [4- (8-クロ口 -5, 6-ジヒドロ- 11H-ベンゾ [5, 6]シクロヘプ夕 [1, 2-b]ビリ ジン- 11-ィリデン ) -1-ピペリジニル]エトキシ]ベンゾイツクァシヅドメチルエス テル
魏例 11
2 - [2- [4- (8-クロ口 -5, 6-ジヒドロ- 11H-ベンゾ [5, 6]シク口へブ夕 [1, 2-b]ビリ ジン- U-ィリデン） -卜ビペリジニル]エトキシ]ベンゾィヅクァシヅド
餓例 12
2- [2- [4- (8-クロ口- 5, 6-ジヒドロ- 11H-ベンゾ [5, 6]シク口へブタ [1, 2-b]ビリ ジン- 1卜ィリデン） -卜ビベリジニル]エトキシ] -N- (1H-テトラゾール -5-ィル)ベ ンズァミド
鋪例 13
2- [2- [4- (10, 11-ジヒド口 -5H-ジベンゾ [a, d]シク口ヘプテン- 5-ィリデン) -1- ビペリジニル]エトキシ]ベンゾィヅクァシヅドメチルエステル
赚例 14
2- [2- [4- (10, 11-ジヒドロ- 5H-ジベンゾ [a, d]シクロヘプテン- 5-ィリデン）-1- 謹例 15
2- [2- [4- (10, 11-ジヒドロ- 5H-ジベンゾ [a, d]シクロヘプテン- 5-ィリデン）-1- ピペリジニル]エトキシ] -N- (1H-テトラゾール -5-ィル)ベンズアミド
Figure imgf000014_0001
表 4
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
製剤例 1
»例 1の化^/ 50g
315g
トウモロコシデンプン 125g
結晶セルロース 25g
上記成分を均一に混合し、 7. 5%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 200 を加え、 押出し造粒機により、 直径 0. 5 スクリーンを用いて顆粒とし、 直ちに マルメライザ一により丸めた後、 乾燥し顆粒剤とした。
この乾^^粒剤に下記 のフィルムコ一ティング液 1. 9kgを流動層 機を 用いてコーティングし、 腸溶 ½^粒剤とした。
コーティング
ヒドロキシプロビルメチルセルロースフタレート 5. 0 ( /w) %
ステアリン酸 0. 25 (w/w) %
塩ィ匕メチレン 50. 0 (w/w) %
エタノール 44. 75 (w/w) % 製剤例 2
«例 5の化^/ 20g
乳糖 100g
トウモロコシデンプン 36g
結晶セルロース 30g
カルボキシメチルセルロースカルシウム 10g
ステアリン酸マグネシウム 4g
上記ま！ ^の成分を均一に混合し、 単発打 I»にて直径 7. 5nmの杵で 1錠 200ngの ,とした。
次いで、 この錠剤に下記組成のコーティング液をスプレーコーティングして 1 錠当り lOngの被覆を施し、 腸溶性フィルムコーティング^ 0とした。
コーティング γ¾ίΜ：
ヒドロキシプロビルメチルセルロースフタレート 8. 0 (w/w) %
グリセリン脂肪酸エステル 0. 4 (w/w) % 塩化メチレン 50. 0 (w/w) %
サラシミヅロウ 0. 1 (w/w) %
ィソブロピルアルコール 41. 5 ( /w) %
觀例 3
贿例 15の化^ i 0. 1 (w/ff) %
エタノール 20. 0 ( /w) %
液化ガス （プロペラント 114) 49. 2 (w/w) %
液化ガス （プロペラント 12) 30. 7 (w/w) %
上 ,方で常法によりエアゾール剤とした。
：の利用可難
J¾±のように、本発明の化^/は強い抗ヒスタミン作用を示し、 かつ安全性も 高いことから、 各種アレルギ H¾患、 例えば抗炎症剤、 腎炎、肝炎、脬炎等の mk 呼吸器疾患の予防及び/又は治 並びに抗喘息薬として有用である。

Claims

請求の範囲
. 一般式（I )
Figure imgf000019_0001
(式中、 Rは水素原子又はハロゲン原子を示し、 Xは基—CH2CH2—、 一 CH=CH—又は一 CH2— CO—を示し、 Aはベンゼン環、 チォフェン 環又はピリジン環を示し、 Bはヒドロキシル基、 低級アルコキシル基又は 基 を示し、 mは 2〜5の整数を示す。 ）
Figure imgf000019_0002
で表される三 TO化 0
2. 請求項 1記載のジフエニルメトキシピペリジン誘導体を有効成分とする抗ヒ スタミン剤。
3. 請求項 1記載のジフエニルメトキシビペリジン誘導体を有効成分とする抗ァ レルギ一剤。
4. 抗喘息薬である請求項 3記載の抗アレルギ U。
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