WO1993013065A1 - Proline derivative - Google Patents

Description

明細書

プロリン誘導体

「技術分野」

本発明はプロリルェンドぺプチダーゼ阻害活性を有するプロリン化合物に関す るものであり、 医薬の分野で利用される。

「背景技術」

高齢化社会の到来に伴い老人医療の問題が重要視されてきており、 なかでも老 人性痴呆は社会的にも深刻な問題となってきている。 そして、 これに対応するべ く新たな医薬品の開発が種々なされている。 しかしながら、 これまでの健忘症や 痴呆等の治療薬は、 その作用メカニズムから脳循環改善薬、 脳代謝陚活薬あるい は脳機能改善薬といった曖昧な表現が多く、 いずれも意欲障害、 感情障害、 行動 異常など周辺症状の改善には有効であるが、 記憶障害や見当識障害など痴呆の中 核症状に対しては、 その効果が必ずしも明確ではなく、 より確実な作用効果をも たらす薬剤の開発が望まれている。

一方、 プロリルエンドべプチダーゼ (Prolyl endopeptidase;EC. 3. 4.21.26 ) は、 プロリンを含むペプチドに作用する酵素であり、 プロリンのカルボキシル基 側を特異的に切断することが知られている。 本酵素は、 サイロトロピン放出ホル モン （T R H) やサブスタンス P、 ノイロテンシンなどの神経伝達物質に作用す るとともに、 学習、 記憶の過程に関与しているとされているバソブレシンにも作 用し、 これらを分解、 不活性化することが知られている。

これらの知見から、 本酵素に特異的な阻害活性を有する化合物を得ることがで きるならばこれら化合物は、 バソプレシン等の分解、 不活性化を抑制し、 痴呆の 中核症状に直接作用する薬剤として、 健忘症又は痴呆の予防や治療に応用できる 可能性が期待され （生化学、 55. 831 (1983) :日薬理誌、 89. 243(1987)： J. Phar macobio-Dyn. . 10. 730(1987) 参照） 、 また T R H、 サブスタンス P、 ノイロテ ンシンなどのホルモン、 神経伝達物質の分解、 不活性化を抑えることにより、 こ れらの物質の分解、 不活性化に帰因する諸疾患の症状改善にも有効性を示すこと が期待される。 最近になって in vi tro, in vivo 実験においてべ一夕アミロイ ド タンパク質が神経毒性作用を示すことによってアルツハイマー病の発症に本質的 に重要な役割を果たすことが示された。 プロリルェンドぺプチダーゼはァミロイ ド前驟タンパク質からのベータアミロイド切り出し酵素であるとの仮説 （FEBS Lett, , 260, 131-134(1990))、 あるいはベータアミロイドタンパク質の神経毒性作 用はサブスタンス Pによって抑えられるという実験事実 （Pro Natl. Acad. Sci. USA, 88, 7247-7251(1991)) から、 プロリルエンドべプチダーゼ阻害剤はアルッハ イマ一病の有効な治療薬となりうると考えられる。

従来よりプロリルェンドぺプチダーゼ阻害剤に関する開発が種々行われており、 例えば、 特開昭 6 2 - 1 4 8 4 6 7号公報、 特開昭 6 4— 4 2 4 7 5号公報、 特 開昭 6 4 - 6 2 6 3号公報、 特開平 1一 2 3 0 5 7 8号公報又は特開平 2— 2 8 1 4 9号公報等には各種のプロリン誘導体が記載、 開示されている。

「発明の開示 J

そこで本発明者らは、 前述の知見に基づき、 アミノ酸、 特にプロリン残基をフ ラグメントとして有し、 プロリルェンドぺプチダーゼの作用を特異的にかつ強く P且害する化合物を見出すべく鋭意研究を重ねた結果、 後記一般式 〔1〕 で示され るプロリン誘導体が、 特異的かつ強力なプロリルェンドぺプチダーゼ阻害活性を 有することを見出し、 本発明を完成した。

即ち、 本癸明は、 下記一般式.〔1〕

〔1〕

〔式中、

Αは一 0—、 一 CHR ¹ —又は一 NR² —であり （ここで R ¹ は水素原子又はへ テロ環であり、 R² は低級アルコキシカルボニル低級アルキル基である） ； Bは

又は— NR³ — CHR⁴ —であり （ここで R³ 及び R⁴ は同一又は異なって水素 原子又は低級アルキル基である） ；

Wはハロゲン原子若しくは低級ァルキル基若しくは低級ァルコキシ基で置換され てもよいフエニル基、 ァダマンチル基、 低級アルキル基又はへテロ環であり ；

Uは—〇一、 一 S—、 一 NH—又は— CHR⁵ —であり （ここで R⁵ は水素原子 又は低級アルコキシカルボニル基である） ；

Xは— S―、 一 S〇一、 -S0₂ 一、 一〇一又は一 NH—であり ；

Rは

(ここで Dはベンゼン環又はへテロ環であり、 Y及び Zは同一又は異なって水素 原子、 ハロゲン原子、 フッ素原子で置換されてもよい低級アルキル基、 アミノ基、 ニトロ基、 水酸基、 低級アルコキシ基である） である。 但し、 Uがー C H₂ —の 時は、 少な一くとも Wはァダマンチル基若しくはヘテロ環であるか、 Aは- CHR¹- 若しくは一 NR² —であるか （ここで R¹ はへテロ環であり、 R² は低級アルコ キシカルボニル低級アルキル基である） 、 Bはチアゾリジンであるか又は Rがへ テロ環のいずれかを意味する〕 で示されるプロリン誘導体を提供するものであり、 また本発明は上記プロリン誘導体 〔1〕 を有効成分として含有するプロリルェン ドぺプチダーゼ阻害剤として有用な医薬組成物を提供するものである。

なお、 本明細書において使用する各種置換基の定義は以下の通りである。

「低級アルキル基」 とは炭素数 1乃至 5の直鎖または分技状の炭化水素鎖を意 味し、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 s e c- ブチル基、 t e r t - ブチル基、 ペンチル基等である。

「低級アルコキシ基」 とは、 炭素数 1乃至 5のアルコキシ基であり、 具体的に はメ トキシ基、 エトキシ朞、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキン基、 s e c- ブトキン基、 t e r t-ブトキシ基等である。 「低級アルコキシカルボニル基」 とは、 炭素数 2乃至 6のアルコキシカルボ二 ル基であり、 具体的にはメトキシカルボニル基、 エトキンカルボニル基、 プロボ キシカルボニル基、 イソプロボキシカルボニル基、 ブトキシカルボニル基、 sec- ブトキシカルボニル基、 t e r t _ ブトキシカルボニル基等である。

「低級アルコキシカルボニル低級アルキル基」 とは、 上記のごとき低級アルコ キシカルボニル基で置換された炭素数 1乃至 5のアルキル基であり、 具体的には メ トキシカルボニルメチル基、 2— （メ トキシカルボニル） ェチル基、 3— （メ トキシカルボニル） プロピル基、 エトキシカルボニルメチル基、 2— （エトキシ カルボニル） ェチル基、 3 - (エトキシカルボニル） プロピル基、 プロボキシカ ルボニルメチル基、 2— （プロボキシカルボニル） ェチル基、 3— （プロボキシ カルボニル） プロピル基等である。

「ハロゲン原子」 とは塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素である。

「ハロゲン原子若しくは低級アルキル基若しくは低扱アルコキシ基で置換され てもよいフエニル基 J とは、 1乃至 2個の上記のごときハロゲン原子、 低級アル キル基、 アルコキシ基で置換されてもよいフヱニル基であり、 具体的には 2—ク ロロフェニル基、 3—クロ口フエニル基、 4—クロ口フエニル基、 2—フルォロ フエニル基、 3—フルォ フエニル基、 4一フルオロフェニル基、 2—ブロモフ ェニル基、 3—ブロモフエニル基、 4一ブロモフエニル基、 2—ョードフエニル 基、 3—ョ一ドフエニル基、 4一ョードフエニル基、 2—メチルフエニル基、 3 一メチルフエニル基、 4一メチルフエニル基、 2—ェチルフエニル基、 3—ェチ ルフエ二ル基、 4一ェチルフエニル基、 2—プロピルフエニル基、 3—プロピル フエニル基、 4一プロピルフエニル基、 2—イソプロピルフエニル基、 3—イソ プロピルフエニル基、 4一イソプロピルフエニル基、 2—ブチルフヱニル基、 3 一ブチルフエニル基、 4一ブチルフエニル基、 2—メ トキシフエ二ル基、 3—メ トキシフエ二ル基、 4ーメ トキシフエ二ル基、 2—エトキシフエニル基、 3—ェ トキシフエ二ル基、 4一エトキンフエニル基、. 3 , 4—ジクロロフヱニル基、 3. 4—ジフルオロフェニル基、 3 , 4—ジブロモフエニル基、 3 , 4—ジョ一ドフ ェニル基、 3 , 4—ジメチルフエニル基、 3 , 4—ジェチルフエニル基、 3， 4 ージプロピルフエニル基、 3， 4—ジイソプロピルフエニル基、 3 , 4—ジブチ ルフエ二ル基、 3 , 4—ジメ トキシフエ二ル基、 3 , 4—ジエトキシフエニル基、 3， 4ージプロポキシフエニル基、 3 , 4—ジイソプロボキシフエニル基、 3 , 4一ジブトキシフエ二ル基等である。

「ヘテロ環」 とは、 1個又は複数個のヘテロ原子 （窒素原子、 酸素原子又は硫 黄原子） を含む飽和又は不飽和の 4乃至 7員環を示し、 具体的にはピロール、 フ ラン、 チォフェン、 ピラゾール、 イソキサブール、 イミダゾール、 ォキサゾール、 チアブール、 ピリジン、 ピリ ミジン、 ピラジン、 ァゼチジン、 ピロリジン、 テト ラヒ ドロフラン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 ホモピぺリジン等であ 本発明に係る一般式 〔 1〕 で示されるプロリン化合物は、 例えば下記に示す反応 工程に従い製造することができる。

化合物 〔 1〕 の一般製法

_Rc— N L-CHO

【2) C 3) C5 )

(9〕

(X = SO,S0₂) (X = SO.S0₂)

(8〕 ( 1 )

【9 ) ( 10〕 〔 11 ) 1 )

(Qは、 W- U-A-CO-B-を表す） (R^e, R⁷, R^eは、 ァミノ保護基を

上記それぞれの反応工程について更に説明する。 なお、 記号 A、 B、 W、 U、 X 及び R等については前記と同義である。

反応（A)

一般式 〔2〕 で示される化合物を、 強塩基の存在下でトリメチルスルホニゥム ョージドあるいはトリメチルスルホキソニゥム ョ—ジドより誘導されるサルフ ァ—イリ ドと反応させ、 一般式 〔3〕 で示されるエポキシドを得るものである。 この反応は、 例えば、 テトラヒドロフラン、 1 , 4一ジォキサン、 へキサンなど の不活性溶媒中 n—ブチルリチウム又は水素化ナトリウムージメチルスルホキシ ドを用いて上記のスルホニゥム塩よりサルファーイリ ドを生じさせ、 次いで化合 物 〔2〕 と反応させることにより達成させる。 反応温度は一 7 (TC乃至還流温度、 好ましくは一 1 0。C乃至室温で行う。 ここで R ⁶ は、 ベンジルォキシカルボニル 基、 t e r t—ブトキシカルボニル基、 9一フルォレニルメチルォキシカルボ二 ル基等のァミノ保護基であり、 反応を妨げない限りいかなるァミノ保護 ¾であつ てもよい。 ' また、 化合物 〔3〕 は化合物 〔2〕 を W i t t i g反応に付してォレフィンと した後、 過酸を用いてエポキシ化することによつても得ることができる。 具体的 には、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル等の不活性溶媒中、 n— ブチルリチウム等を用いてメチ^トリフエニルホスホニゥ厶 ハライドから対応 するイリ ドを生じさせ、 次いで化合物 〔2〕 と反応させることにより、 ォレフィ ンを得る。 反応温度は一 7 0でから還流温度にて適宜行う。 このォレフィンを塩 化メチレン、 ベンゼン、 へキサン、 メタノール等の溶媒中、 一 2 0 °Cから還流温 度、 好ましくは 0 °Cから室温において m—ク口口過安息香酸等の有機過酸あるい は過酸化水素水を用いて、 エポキシ化反応を行うことにより目的とする化合物 〔3〕 を得ることができる。

反応（B )

一般式 〔3〕 で示される化合物を、 塩基の存在下又は非存在下、 適当な溶媒中 において、 一般式 HX— R (X = S, 0, NH) で示される化合物 〔4〕 と 反応させ、 一般式 〔5〕 で示されるアルコール体を得るものである。 具体的に述 ベるならば、 例えば、 Xがィォゥ原子である HS— Rとの反応は、 トリェチル ァミン、 N-メチルモルホリンなど三級ァミンの存在下、 メタノール、 し 4— ジォキサン、 N， N—ジメチルホルムアミ ドなどの溶媒中にて実施される。 が 酸素原子である HO— R との反応の場合には、 メタノール中ナトリウムメ トキ シドを用いるか、 又は 1， 4一ジォキサン、 N， N—ジメチルホルムアミ ドなど の溶媒中水素化ナトリウムを用いて HO— R をァニオン Θ Ο— R とした後 に 〔3〕 との反応を行う。 Xが NHである H₂ N— R との反応は、 メタノー ノレ、 1, 4一ジォキサンなどの溶媒中で実施される。 反応温度は、 いずれの場合 も室温乃至還流温度である。

反応 (C)

一般式 〔5〕 で示される中間体のァミノ保護基 R⁶ を公知の方法に従って除去 し、 これを式 〔6〕 で示される化合物と縮合反応させて、 化合物 〔7〕 を得るも のである。 同様に、 一般式 〔9〕 で示される化合物から化合物 〔 1 0〕 を得るこ とができる。

ァミノ保護基 R⁶ が例えば t e r t- ブトキシカルボニル基 （B o c基） であ る場合のその除去は、 式 〔5〕 又は 〔9〕 で示される中間体を、 公知の方法によ り臭化水素酸 Z酢酸、 塩酸 Z1, 4—ジォキサン、 ギ酸、 塩酸 Z酢酸、 トリフル ォロ酢酸等を用い、 一 30°C乃至 70^eC、 好ましくは 0°C乃至 3 0てで酸処理す る事により除去できる。

- 次に、 このようにして得られた脱保護体を、 常法により化合物 〔6〕 と縮合反 応させてアミノ酸誘導体 〔7〕 あるいは 〔1 0〕 を得る。 なお、 ここで Qは W— U— A— CO— B—基を意味する。

このべプチド形成反応はそれ自体公知の手法を採用できる。 通常使用できる手 法としては、 N, N' -ジシクロへキシルカルポジイミ ド （DCC) 、 水溶性力 ルポジィミ ド塩酸塩 （ 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボ ジィミ ド塩酸塩 （EDC · HC 1 ) ) 等を縮合剤とする方法、 活性エステル法、 混合酸無水物法等が挙げられる。 反応は不活性溶媒中、 0て乃至加温下で行う。 好適な溶媒としてはクロ口ホルム、 ジェチルエーテル、 N， N—ジメチルホルム アミ ド、 酢酸ェチル、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン等を用いることがで きる。

活性エステル法は、 上記化合物 〔6〕 を不活性溶媒中で、 D C Cの存在下、 p 一二トロフエノール、 チォフエノール、 p —ニトロチォフエノール、 N—ヒドロ キシスクシンイミ ド等と反応させることによって活性エステル （例えば、 N—ヒ ドロキシスクシンイミ ドとのエステル） となし、 これを単離又は単離することな く、 更に上記の脱保護体と不活性溶媒中 0で乃至 4 (TCで反応させてペプチド結 合を形成するものである。

混合酸無水物法は、 不活性溶媒中で第三級ァミン （例えば、 ピリジン、 トリエ チルァミン） の存在下に、 上記化合物 〔6〕 と酸ハライド （例えば、 ビバロイル クロリ ド、 トシルクロリ ド、 ォキザリルクロリ ド） 又は酸誘導体 （例えば、 クロ 口ギ酸ェチル、 クロロギ酸イソプチル） を 0 °C乃至 4 0 °Cで反応させることによ り混合酸無水物となし、 更にこの混合酸無水物を上記の脱保護体と 0 °C乃至 4 0 でで反応させてぺプチド結合を形成するものである。

また、 D C C法は、 不活性溶媒中でトリェチルァミン等の上記第三級ァミンの 存在下または非存在下、 または、 好適なアディティブ （例えば、 1ーヒドロキシ ベンゾトリアゾール （HO B t ) 、 N—ヒドロキシー 5 —ノルボルネンー 2 , 3 ージカルボン酸イミ ド （HONB ) ) の添加または非添加の条件下で、 D C Cあ るいは E D C · H C 1等を縮合剤として、 上記脱保護体と 〔6〕 を反応させるこ とにより所望のぺブチド結合を形成するものである。

反応 （D)

上記反応 （C) で得られた一般式 〔7〕 で示されるアルコール体を適当な酸化 剤を用いて酸化することにより、 最終目的化合物 〔1〕 を得るものである。 同様 に、 後述の化合物 〔8〕 又は化合物 〔I 1〕 を酸化することによつても最終目的 化合物 〔1〕 を得ることができる。

本反応は、 例えば、 ベンゼン、 塩化メチレン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 等の不活性溶媒中で 0 °C乃至還流温度、 好ましくは 0て乃至室温で、 乇レキユラ —シ一ブの存在下、 または非存在下、 ピリジニゥ厶 クロ口クロメートあるレ、は ピリジニゥ厶 ジクロメートを用いるか、 または、 塩化メチレン等の不活性溶媒 中で一 8 0 °C乃至室温、 好ましくは一 8 0て乃至0でで、 塩化ォキザリルとトリ ェチルァミンの存在下、 ジメチルスルホキシドを用いるか、 又は不活性溶媒 （例 えばベンゼン） の共存下又は非共存下で 0 °C乃至室温にて、 ピリジン、 トリフル ォロ酢酸、 ジメチルスルホキシドの存在下、 D C Cを用いるか、 あるいは不活性 溶媒 （例えばベンゼン） の共存下又は非共存下で一 1 0 °C乃至室温にて、 トリェ チルアミンなどの三級アミン及びジメチルスルホキシドの存在下、 三酸化ィォゥ 一ピリジン錯体を用いることにより達成される。

反応 （E )

一般式 〔7〕 で示される化合物のうち、 Xがィォゥ原子である化合物を m—ク ロロ過安息香酸などの過酸を用いて酸化し、 一般式 〔8〕 で示されるスルホキシ ド体、 スルホン体を得るものである。 具体的には、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ベンゼンなどの不活性溶媒中、 一 2 0 °C乃至還流温度、 好ましくは 0 °C乃至室温 で 1当量あるいは 2当量の m—クロ口過安息香酸を用いることにより、 各々スル ホキシド体あるいはスルホン体を得ることができる。

反応 （F )

Xが N Hである一般式 〔5〕 で示される化合物を、 ペプチド化学において公知 の方法を用い、 ァミノ保護基 R ⁸ を導入して化合物 〔9〕 を得るものである。 ァミノ保護基 R ⁸ としては各種のものが考えられるが、 例えば、 R ⁶として Boc 基を用いている場合は次反応 （ 〔9〕 → 〔 1 0〕 ） における脱 B 0 c化の為の酸 処理に対し安定でなければならず、 例えば、 ァシル型保護基であるホルミル基、 トリフルォロアセチル基などやウレタン型保護基である 9一フルォレニルメチル ォキシカルボニル基、 メチルスルホニルェチルォキシカルボニル基などが好まし レ、。 これら保護基の導入は公知の方法 （ 「ペプチド合成の基礎と実験」 、 泉屋ら 著、 丸善） により達成できる。 例えば、 トリフルォロアセチル基の導入は、 メタ ノールなどの溶媒中、 トリェチルァミンなどの三級ァミンの存在下、 0 °C乃至室 温、 好ましくは室温においてトリフルォロ酢酸ェチルエステルとの反応により行 われる。 本反応においては、 必要であれば事前に遊離水酸基を適当な保護基で保 護した後に R⁸ を導入してもよい。

反応 （G)

一般式 〔1 0〕 で示される化合物のァミノ保護基 R ⁸ を除去して化合物 〔11〕 を得るものである。

ァミノ保護基 R ⁸ の除去法は、 保護基の種類により異なるが、 ペプチド化学に おいて公知の方法を用いることができる。 例えば、 トリフルォロアセチル基の除 去は、 メタノールなどの溶媒中、 塩基として炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 了 ンモニァなどを用い、 0^eC乃至還流温度、 好ましくは室温において行われる。 なお、 前記においては、 各々化合物 〔5〕 又は化合物 〔9〕 を化合物 〔6〕 と 縮合反応することにより化合物 〔7〕 又は化合物 〔10〕 を調製する例を示した が、 この反応は以下のように、 段階的に行ってもよい。 すなわち、 反応（K) に 示すように一般式

R⁷ -B-COOH (R⁷ は適当なァミノ保護基） で示される化合物を前記反応 (C) の場合と同様にして化合物 〔5〕 との縮合反応を行うことにより一般式 〔17〕 で示される化合物を得る。 次いで、 反応 （L) に示すように本化合物 〔17〕 のァミノ保護基 R ⁷ を公知の方法により除去した後に、 一股式

W-U-A-H (Aがー 0—、 一 NR² —の場合） 又は一般式

W-U-A-COOH (Aがー CHR¹ —の場合） で示される化合物と反応させ ることにより目的とする化合物 〔7〕 を得ることができる。 前者における Aが 一 0—、 -NR² 一の場合には、 例えば、 W— U— A— Hを 1, 4一ジォキサン、 テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中で、 トリエチルァミンなどの三級ァミン の存在下、 -20 °Cから室温において、 ホスゲン、 トリクロロメチル クロロホ ルメート、 カルボニルジイミダブールなどと反応し、 次いで化合物 〔17〕 の脱 保護体と反応させることにより達成される。 また、 Aがー NH—の場合には、 W— U— N=C = 0をジクロロメタン、 クロ口ホルム、 N, N—ジメチルホルム 了ミ ドなどの適当な溶媒中で、 トリェチルァミンなどの三扱ァミンの存在下又は 非存在下、 一 20でから室温において、 化合物 〔17〕 の脱保護体と反応させる ことによつても達成される。 必要であれば、 化合物 〔17〕 の遊離水酸基を適当 な保護基を用いて保護した後に実施してもよい。 後者における Aがー CHR¹ — の場合には、 化合物 〔1 7〕 の脱保護体を前述の反応 (C) で述べた方法を用い て、 W— U— A— COOH又は対応する酸クロリ ド W— U— A— COC1との縮合 反応を行うことにより達成される。

化合物 〔1 0〕 の調製法に関しても、 化合物 〔9〕 より上記反応 （K) と同様 にして一般式 〔1 9〕 で示される化合物とした後、 上記と同様に反応 （L) を行 うことにより目的とする化合物 〔1 0〕 を調製することができる。

また、 下記一般式 〔 1〕 （この場合 Xは—SO—である）

〔1〕

で示される光学活性なスルフィニル化合物は、 下記に示す工程に従い製造する とができる。

-B-を表 保護基を を表す）

C1 ) C 16〕

上記それぞれの反応工程についてさらに説明する。

ここで、 記号 A、 B、 W、 U及び Rは前記と同様であり、 また反応 （C)、 （D)、 (K) 及び （L) については前述したとおりである。

反応 （H)

一般式 〔1 2〕 で示される化合物を文献記載の方法 （P.Pitchen et.al., J.Am. Chem. Soc. , 106, 8188-8193(1984) ;S. H. Zhao et. al. , Tetrahedron.43.5135-5144 (1987)など） に従い、 不斉酸化することにより、 一般式 〔1 3〕 で示される光学 活性なスルホキシドを得るものである。 この反応は、 例えば、 塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタンなどの溶媒中でチタニウム テ卜ライソプロボキシド、 光学 活性な酒石酸ジェチル及び水の存在下、 0^eC以下、 好ましくは一 4 0°Cから一 20 °Cにおいて、 t e r t—ブチルヒドロペルォキシドあるいはクメンヒドロペルォ キシドを用いて行う。

反応 （J)

一般式 〔 1 3〕 で示される光学活性なスルホキシドを塩基で処理して対応する カルボア二オンとし、 これを一般式 〔 1 4〕 (R⁹ はカルボキシル保護基を表す） で示されるエステルまたは化合物 〔1 4〕 より公知の方法により誘導される一般 式 〔1 5〕 で示されるアルデヒドと縮合させ、 各々、 一般式 〔1〕 または 〔16〕 で示される光学活性なスルフィニル化合物を得るものである。 この反応は、 例え ば、 光学活性なスルホキシド 〔1 3〕 を THF、 1 , 4 -ジォキサンなどの不活 性な有機溶媒中、 一 78でから室温、 好ましくは 0°C以下の反応温度において n —プチルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミ ドなどの塩基を用いて対応する カルボア二オンを生成きせ、 次いでエステル 〔1 4〕 またはアルデヒド 〔 1 5〕 を加えて一 78でから室温、 好ましくは一 78°Cから一 2 (TCで縮合反応を行う ことにより達成される。

合成原料として使用される化合物、 N保護プロリナール 〔2〕 、 HX-R 〔4〕 、 Q-COOH 〔6〕 、 IT一 B - COOH、 W— U— A - H、 W— U— A— C00H、 CH₃ 一 S— R 〔1 2〕 及びプロリンのエステル 〔1 8〕 は、 いずれもそれ自体 公知物質として入手可能であるか、 又は公知の前驟物質より既知の方法を用いて 容易に誘導、 合成することができる。

また、 一般式 〔I〕 で示される最終目的物を合成するに際し、 必要に応じて適 切な段階で保護基を導入し、 適切な工程 （好ましくは最終工程反応 （D ) 又は反 応 （J) の前） において保護基を除去しても良い。

このようにして得られた一般式 〔1〕 で示される化合物の反応混合物中からの 単雜、 精製は、 有機合成化学の分野で慣用されている任意の手段を用いることに より実施することができ、 例えば、 カラムクロマトグラフィー、 溶媒抽出、 再結 晶等の方法により単雜、 精製することができる。 単雜、 精製は、 各反応毎に行つ てもよいし、 いくつかの反応終了後に行なってもよい。

上記一連の化合物は各々その分子中に 1個乃至 3個の不斉中心を有するが、 本 発明においては、 それぞれの不斉中心の立体配置は R、 Sのいずれでも、 またそ れらの混合物であってもよい。 それぞれの光学活性物質は、 光学活性な化合物を 出発原料として用いるか、 又は得られたジァステレオマー混合物をカラムクロマ トグラフィ一、 再結晶等の方法により精製することにより得ることができる。 本発明の化合物を医薬品として用いるには、 通常、 全身的又は局所的に、 経口 又は非経口で投与される。

投与量は、 年齢、 体重、 '症状、 治療効果、 投与方法等により異なるが、 通常成 人一人あたり、 一回に l mg〜l 0 O mgの範囲で、 1日 1回〜数回経口投与される か、 又は成人一人あたり、 1回 0 . 2 rag〜2 O nigの範囲で 1日 1回〜数回非経口 ' 投与される。

本発明化合物は、 経口投与のための固体組成物、 液体組成物又は非経口投与の ための注射剤、 坐剤等の形態で用いられる。

経口投与のための固体組成物には錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤等が 含まれる。 このような固体組成物においては、 ひとつ又はそれ以上の活性物質が、 少なくともひとつの不活性な希釈剤と混合して用いられ、 必要に応じて賦形剤、 結合剤、 潤滑剤、 崩壊剤、 溶解補助剤や安定化剤等を含有してもよい。 錠剤又は 丸剤は、 必要に応じ胃溶性又は腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。 カブセ ル剤にはハードカブセル及びソフ卜カブセルが含まれる。 経口投与のための液体組成物としては、 溶液剤、 乳濁剤、 懸濁剤、 シロップ剤、 エリキシル剤が含まれる。 このような液体組成物においては、 一般的に用いられ る不活性な希釈剤が含まれ、 それ以外に、 湿潤剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味 剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有していてもよい。

非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性または非水性の溶液剤、 懸濁 剤、 乳濁剤が含まれる。 このような注射剤においては、 ひとつ又はそれ以上の活 性物質が、 少なくともひとつの不活性な水性の希釈剤や不活性な非水性の希釈剤 と混合して用いられ、 必要に応じて、 さらに防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤のような補助剤を含有していてもよい。 これらは通常、 濾 過 （バクテリア保留フィルタ一等） 、 殺菌剤の配合又はガンマ一線照射によって 無菌化されるか、 又はこれらの処理をした後、 凍結乾燥等の方法により固体組成 物とし、 使用直前に無菌水、 又は無菌の注射用希釈剤を加えて使用される。

以下、 実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。

なお、 実施例中で使用した略号は以下の意味を表わす。

D F N, N—ジメチルホルムアミ ド

DM SO ジメチルスルホキシド

THF テトラヒドロフラン

HOB t 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール

DCC N, N' —ジシクロへキシルカルポジイ ^ド

¹H NMR プロトン核磁気共鳴スペクトル

C I一 MS 化学イオン化質量分析スぺクトル

E I -MS 電子衝撃イオン化質量分析スぺクトル

実施例 1

(2 S) 一 2— （フエノキシァセチル） 一 1一 〔N— (フエノキシ了セチル） 一 L一プロリル〕 ピロリジン （化合物 1)

a) (2 S) — 1一 （ t e r t—ブトキシカルボニル） 一 2— （ 1 , 2—ェポ キシェチル） ピロリジン

水素化ナトリウム （NaH含有率 60%, 1. 55 g) に DMSO (20m 1 ) を加え、 70でで 1時間撹拌した。 反応液を室温にもどし TH F (20ml) を 加えた後、 — 5°Cとし、 トリメチルスルホニゥ厶 ョ一ジド （7. 90 g) の D SO ( 30 m I ) 溶液を 3分かけて滴下した。 1分間撹拌した後、 t e r t— ブトキシカルボ二ル—: L一プロリナール （5. 13 g) の THF (15ml)溶 液を素早く加え、 次いで室温で 1時間撹拌した。 反応液を氷水 （ 300 ml) 中 に注ぎ、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥し濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 ：へキサン一酢酸ェチル） にて精製し、 標題化合物の 2種のジァステレオマ一、 低極性体 3. 12 g及び高極性体 1. 28 gを得た （両者のエポキシ部の立体に ついては未決定) 。 以下の反応においては低極性体を用いた。

b) (2S) — 1一 （t e r t—ブトキシカルボニル） 一 2— （ 1ーヒドロキ シー 2—フエノキシェチル） ピロリジン

(2 S) 一 1一 (t er t一ブトキシカルボニル） 一 2— （ 1 , 2—エポキシ ェチル） ピロリジン （1. 50 g) のメタノール （30ml)溶液にフエノール (1. 50 g)、 ナトリウムメトキシド （38 Omg) を加え、 16時間撹拌還 流した。 反応液を濃縮し後、 残渣をエーテルに溶かし、 10%クェン酸、 飽和重 曹水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶雜液：へキサン一酢酸ェチル） にて 精製し、 標題化合物 （ 10 g)を得た。

c) (2 S) — 1一 N- (t e r t一ブトキシカルボニル） 一 L一プロリル〕 一 2— （1—ヒドロキシー 2—フエノキシェチル） ピロリジン

(2S) 一 1一 (.t e r t一ブトキシカルボニル） 一 2— （1ーヒドロキシー 2—フエノキシェチル） ピロリジン （1. 93 ) を41^塩酸一 1, 4—ジォキ サン （3 lml) に溶かし室温で 0. 5時間撹拌した。 反応液を濃縮乾燥して得 られた残渣を DMF (15ml) に溶かし、 N— （ t e r t—ブトキシカルボ二 ル） 一: Lーブロリン （I. 36 g)、 N—メチルモルホリン （0. 69ml) 、 HOB t (1. 02g) を加えた。 反応液を一 25でに冷却後、 DCC (1.30g) を加え、 反応液を一 25でから 0てで 3時間、 次いで室温で 16時間撹拌した。 析出したジシクロへキシルウレァを濾去後、 濾液を濃縮した。 残渣を齚酸ェチル に溶かし、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液： クロ口ホルム 一メタノール） にて精製し、 標題化合物 （2. 1 0 g) を得た。

d) (2 S) 一 2— （ 1ーヒドロキシー 2—フエノキシェチル） 一 1— 〔N— (フヱノキシァセチル） 一 L—プロリル〕 ピロリジン

(2 S) 一 1一 N- (t e r t一ブトキシカルボニル） 一 L一プロリル〕 - 2 - ( 1ーヒドロキシー 2—フエノキシェチル） ピロリジン （ 996 mg) を 4 N塩酸一 1, 4一ジォキサン （1 2ml) に溶かし室温で 40分間撹拌した。 反 応液を濃縮乾燥して得られた残渣を塩化メチレン （1 Oml) に溶かし、 氷冷下、 トリェチルアミン （ 68ml) を加えた後、 フエノキシァセチルクロリ ド （ 0. 34m 1 ) を滴下した。 氷冷下 0. 5時間、 次いで室温で 1. 5時間撹拌後、 反応液を氷水中に注ぎ、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を、 飽和重曹水、 飽和 食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶離液： クロ口ホルム一メタノール） にて精製し、 標題化合物 （1. 05g) を得た。

e) (2 S) 一 2— （フエノキシァセチル） 一 1一 〔N— (フエノキシァセチ ル） 一 L一プロリル〕 ピロリジン

( 2 S) 一 2— （ 1ーヒドロキシー 2—フエノキシェチル） 一 1一 〔N— （フ エノキシァセチル） 一 L一プロリル〕 ピロリジン （998 mg) を DMSO (6 ml) とベンゼン （3ml) に溶かし、 ピリジン （ 0. 1 8m 1 ) とトリフルォ 口酢酸 （0. 09m l) を加えた。 混液を氷冷後、 DCC (94 lmg) を加え 室温で 2. 5時間撹拌した。 析出したジシクロへキシルウレァを濾去後、 濾液を 氷冷 1 N塩酸中に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水 で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶離液： クロ口ホルム一メタノール） にて精製し、 標題 化合物 （759 mg) を得た。

実施例 2 (2 S) 一 2— （4ーメトキシフエノキシァセチル） 一 1一 〔N— （フヱノキ シァセチル） 一 L一プロリル〕 ピロリジン （化合物 2)

a) (2S) - 1- (t e r t一ブトキシカルボニル） 一 2— 〔1ーヒドロキ シー 2— （4—メトキシフヱノキシ） ェチル〕 ピロリジン

実施例 1の a)で調製した （2 S) — 1一 (t e r t一ブトキシカルボ二 ル） 一 2— （1, 2—エポキシェチル） ピロリジン （ 1 1. 7 Og) のメタノー ル （5 Oml)溶液に 4ーメ トキシフエノール （13. 60g) と 1Mナ卜リウ ムメトキシドーメタノール溶液 （54. 9ml)を加え、 70°Cで 18時間撹拌 した。 反応液を飽和塩化アンモニゥム水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液：へキサン一酢酸ェチル） にて精製 し、 標題化合物 （14. 20 g) を得た。

b) (2S) — 1一 N- (t e r t一ブトキシカルボニル） 一 L—プロリル〕 一 2— 〔1ーヒドロキシー 2— （4ーメ トキシフエノキシ） ェチル〕 ピロリジン

(2S) 一 1一 (t e r t一ブトキシカルボニル） 一 2— 〔1ーヒドロキシー 2 - (4ーメトキシフエノキシ） ェチル〕 ピロリジン （1. 57g) を 4N塩酸 一 1 , -ジォキサン （ 23 m 1 ) に溶かし室温で 1時間撹捽した。 反応液を濃 緒乾燥して得られた残渣を DM F (15ml) に溶かし、 N— （t e r t—ブト キシカルボニル） 一; L一プロリン （1. 00 g：) 、 N—メチルモルホリン （0.51 ml) 、 HOB t (0. 75 g)及び DCC (0. 96 g) を用い、 実施例 1の c) の場合と同様に縮合反応を行うことにより標題化合物 （1. 41 g) を得た。 c) (2S) — 2— 〔1ーヒドロキシー 2— （4ーメ トキシフエノキシ） ェチ ル〕 一 1一 〔N— （フエノキシァセチル） 一 L一プロリル〕 ピロリジン

(2 S) — 1一 CN- (t e r t一ブトキシカルボニル） —L一プロリル〕 一 2— 〔 1ーヒドロキシー 2— （4ーメ トキシフエノキシ） ェチル〕 ピロリジン （ 658 mg) を 4 N塩酸一 1, 4一ジォキサン （8ml) に溶かし、 室温で 0. 5時間撹拌した。 反応液を濃縮乾燥して得られた残渣を塩化メチレン （ 10 m 1 ) に溶かし、 氷冷下、 トリェチルァミン （0. 42ml) を加えた後、 フエノキシ ァセチル クロリ ド （o. 2 1 m 1 ) を滴下した。 氷冷下 0. 5時間、 次いで室 温で 2時間撹拌後、 反応液を実施例 1の d) の場合と同様に処理し標題化合物 （ 5 3 lmg) を得た。

d) (2 S) - 2 - (4—メ トキシフエノキシァセチル） 一 1一 〔N— (フエ ノキシァセチル） 一 L一プロリル〕 ピロリジン

(2 S) 一 2— 〔1ーヒドロキシー 2— （4ーメ トキシフエノキシ） ェチル〕 一 1一 CN- (フエノキシァセチル） 一； L一プロリル〕 ピロリジン （478 mg) を DMSO (3. 5m 1 ) に溶かし、 ベンゼン （ 1. 5ml)及びトリェチルァ ミン （0. 7ml) を加えた。 混液を氷冷後、 三酸化ィォウーピリジン錯体（730 mg) を少量づっ加え、 反応液の液性を中性に保つ為にトリェチルァミン （0.25 m 1 ) を追加した。 5乃至 1 0でで 1時間撹拌後、 反応液を氷水中に注ぎ酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水 硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （溶離液： クロ口ホルム一メタノール） にて精製し、 標題化合物 （405 mg) を得た。

実施例 3

( 2 S) - 2 - (4ーメ トキシフエノキシァセチル） 一 1一 〔N— （N—フエ ニルグリシル） 一 L一プロリル〕 ピロリジン （化合物 3)

a) N— （t e r t—ブトキシカルボニル） 一 N—フエニルグリシン

N—フエニルグリシン （5. 00 g) を 1, 4一ジォキサン一水 （2 ： 1 , 90 ml) に溶かし、 氷冷下、 1N水酸化ナトリウム （33. 1ml)及びジー tert 一プチルジカルボナート （7. 95 g) を加え室温で一晚撹拌した。 反応液を濃 縮後、 残渣を 1 0%クェン酸に溶かし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶離液： クロ口ホルム一メタノール一酢酸） にて精製し、 標題化合物 （8. 30 g) を得た。

b) (2S) — 1一 {N— 〔N— （t e r t—ブトキシカルボニル） 一 N—フ ェニルグリシル〕 一 L一プロリル } 一 2— 〔1ーヒ ドロキシー 2— （4ーメ トキ シフエノキシ） ェチル〕 ピロリジン

実施例 2の b) で調製した （2 S) — 1一 CN- (t e r t一ブトキシカルボ ニル） 一 L一プロリル〕 一 2— 〔Iーヒドロキシー 2— （4—メ卜キシフエノキ シ） ェチル〕 ピロリジン （6 3 3 mg) を 4N塩酸一 1, 4一ジォキサン （6ml) に溶かし室温で 0. 5時間撹拌した。 反応液を濃縮乾燥して得られた残渣及び N 一 ( t e r t一ブトキシカルボニル） 一 N—フエ二ルグリシン （3 4 Omg) を DMF (1 0m l) に溶かし、 N—メチルモルホリン （0.15m 1 ) 及び HOB t (219m g) を加えた。 反応液を氷冷後、 水溶性カルポジイミ ド塩酸塩 (263mg) を加え 3時間、 次いで室温で一晩撹拌した。 反応液を氷水中に注ぎ酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を 1 0%クェン酸、 飽和重曹水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後蠭縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶離液： クロ口ホルム一メタノール） にて精製し、 標題化合物 （6 9 3 mg) を得た。 c) (2 S) 一 2— 〔1 ーヒドロキシー 2— (4 -メ トキシフエノキン） ェチ ル〕 一 1一 〔N— （N—フエニルダリシル） 一 L一プロリル〕 ピロリジン

(2 S) 一 1一 {N— CN- (t e r t一ブトキンカルボニル） 一 N—フエ二 ルグリシル〕 一 L一プロリル } -2 - 〔1ーヒドロキシー 2— （4一/トキシフ エノキシ） ェチル〕 ピロ ジン （6 5 6mg) を 4N塩酸一 1, 4一ジォキサン (5ml ) に溶解し室温で 0. 5時間撹拌した。 反応液を濃縮して得た残渣を飽 和重曹水に溶かし、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮して標題化合物 （5 1 8mg) を得た。

d) (2 S) - 2- (4ーメ トキシフエノキシァセチル） 一 1一 〔N— （N— フエニルグリシル） T L一プロリル〕 ピロリジン

(2 S) 一 2— 〔1ーヒドロキシー 2— （4ーメ トキシフエノキシ） ェチル〕 一 1一 CN- (N—フエニルグリシル） 一 L一プロリル〕 ピロリジン（488mg) を DMSO (3m l ) 、 ベンゼン （ 1. 5m 1 ) 、 トリエチルァミン （0. 7 3 m l + 0. 1 5m l ) 及び三酸化ィォウーピリジン錯体 （7 7 8 mg) を用い、 実施例 2の d) の場合と同様に反応、 処理することにより標題化合物 (288m g) を得た。 実施例 4

( 2 S) - 2 - (4ーメ トキシフエノキシァセチル） 一 1一 {N— 〔 （フエ二 ルチオ） ァセチル〕 — L—プロリル } ピロリジン （化合物 4)

a) (2 S) 一 2— 〔1ーヒドロキン一 2— （4ーメ トキシフエノキシ） ェチ ル〕 一 1一 {N- 〔 （フエ二ルチオ） ァセチル〕 一 L一プロリル } ピロリジン 実施例 2の b) で調製した （2S) — 1一 CN- ( t e r t一ブトキシカルボ ニル） 一 L一プロリル〕 一 2— 〔1ーヒドロキシー 2— （4ーメ トキシフエノキ シ） ェチル〕 ピロリジン （622mg) を 4N塩酸— 1, 4一ジォキサン （6ml) に溶かし室温で 0. 5時間撹拌した。 反応液を濃縮乾燥して得られた残渣を塩化 メチレン （1 5m l ) と DMF (5m l) に溶かし、 氷冷下、 N—メチルモルホ リン （0. 1 4m l) 、 （フエ二ルチオ） 酢酸（210m g) 、 HOB t (190m g) 及び水溶性カルボジィミ ド塩酸塩 （242mg) を加え 0. 5時間撹拌した。 次 いで室温で一晚撹拌後、 反応液を実施例 3の b) の場合と同様に処理して、 標題 化合物 （664 mg) を得た。

b) (2S) — 2— （4ーメ トキシフヱノキシァセチル） 一 1一 {N— 〔 （フ ェニルチオ） ァセチル〕 一 L一プロリル } ピロリジン

(2 S) 一 2— 〔 1ーヒドロキン一 2— （4ーメ トキシフヱノキシ） ェチル〕 一 1一 {N— 〔 （フエ二ルチオ） ァセチル〕 一 L—プロリル } ピロリジン （620 mg) を DMSO ( 1 0m 1 ) 、 ベンゼン （5m 1 ) 、 トリエチルァミン （0.90 ml ) 及び三酸化ィォウーピリジン錯体 （96 Omg) を用い、 実施例 2の d) の場合と同様に反応、 処理することにより標題化合物 （5 1 Omg) を得た。 実施例 5

(2 S) 一 1一 {N- 〔 ( 1ーァダマンチル） メ トキシカルボニル〕 一 L—プ 口リル } - 2 - (4—メ トキシフエノキシァセチル） ピロリジン （化合物 5) a) N— 〔 （ 1ーァダマンチル） メ トキシカルボニル〕 一 L一プロリン ベン ジル エステル

トリクロロメチル クロ口ホルメート （0. 36m 1 ) の THF溶液 （40ml) に、 氷冷下、 1 -ァダマンタンメタノール （ 1. 00 g) とトリェチルアミ ン （ 0. 8 4m l ) を含む THF溶液 （2 Om l ) を滴下した。 室温で 1. 5時間撹 掙した後、 ： L—プロリン ベンジル エステル （ 1. 4 5 g) の塩化メチレン溶 液 （1 5m l ) を加え、 次いでトリェチルアミン （ 1. 7m l ) を滴下した。 室 温で 2 0分間撹捽後、 反応液を水中に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1 N 塩酸、 飽和重曹水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液：へキサン一酢酸ェチル） により 精製し、 標題化合物 （2. 1 0 g を得た。

b) N- 〔 （1ーァダマンチル） メ トキシカルボニル〕 一 L—プロリン

N— 〔 （1ーァダマンチル） メ トキシカルボニル〕 一 L一プロリン ベンジル エステル （1. 9 8 g) のメタノール溶液 （60m l ) に 1 0 %? d -C (0.20 g) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 5時間撹拌した。 触 を瀘去後、 瀘液を 濃縮し、 標題化合物 （ 1 · 5 3 g) を得た。

c) (2 S) 一 1一 {N- 〔 （1ーァダマンチル） メトキシカルボニル〕 一 L ーブ σリル } 一 2— 〔1ーヒドロキシー 2— （4ーメ トキシフエノキシ） ェチル〕 ピロリジン

実施例 2の a) で調製した （2 S) — 1一 (t e r t一ブトキシカルボニル） 一 2— 〔1ーヒドロキシ一' 2— （4ーメ トキシフエノキシ） ェチル〕 ピロリジン (1. 4 0 g) を 4N塩酸一 1, 4一ジォキサン （4 0m 1 ) に溶かし、 室温で 0. 5時間撹徉した後、 反応液を濃縮乾固した。 残渣を、 実施例 30b) と同様 にして、 N— 〔 （1ーァダマンチル） メ卜キシカルボニル〕 一 L一プロリン（1.16 g) との脱水縮合反応に付することにより標題化合物 （1. 5 6 g) を得た。 d) (2 S) — I一 {N- 〔 （ 1ーァダマンチル） メトキシカルボニル〕 一 L ーブロリル） - 2 - (4ーメ トキシフエノキシァセチル） ピロリジン

(2 S) — 1一 {N— 〔 （1ーァダマンチル） メ トキシカルボニル〕 一 Lープ 口リル } —2— 〔Iーヒドロキシー 2— (4—メ トキシフエノキシ） ェチル〕 ピ 口リジン （ 1. 4 0 g) を、 実施例 2の d) の場合と同様にして、 三酸化ィォゥ 一ピリジン錯体を用いて酸化し標題化合物 （ 0. 9 8 g) を得た。

実施例 6 ( 2 S) 一 1一 〔N— （ベンジルァミノカルボニル） 一 L—チォプロリル〕 一 2— （フエノキシァセチル） ピロリジン （化合物 6)

a) ( 2 S) — 1一 CN- ( t e r t一ブトキシカルボニル） 一 Lーチォプロ リル〕 一 2— （ 1ーヒドロキシー 2—フエノキシェチル） ピロリジン

実施例 1の b) で調製した （2S) — 1— ( t e r t一ブトキシカルボニル） 一 2— （ 1ーヒドロキシー 2—フエノキシェチル） ピロリジン （ 3. 00 g) を 4N塩酸一 1, 4—ジォキサン （3 Om 1 ) に溶かし、 室温で 0. 5時間撹拌後、 反応液を濃縮乾固した。 残渣を、 実施例 3の b) の場合と同様にして、 N-(tert- ブトキシカルボニル） 一 Lーチォプロリン （2. 50 g) と脱水縮合することに より標題化合物 （2. 49 g) を得た。

b) ( 2 S) - 1 - CN- (ベンジルァミノカルボニル） —.Lーチォプロリル〕 一 2— （ 1ーヒドロキシー 2—フエノキシェチル） ピロリジン

( 2 S) 一 1一 CN- (t e r t—ブトキシカルボニル） 一 L—チォプロリル〕 一 2— （ 1ーヒドロキシ一 2—フエノキシェチル） ピロリジン （2. 47 g) を 4N塩酸ー 1， 4一ジォキサン （ 1 5 m 1 ) に溶かし、 室温で 0. 5時間撹拌し すこ後、 反応液を濃縮乾固した。 残渣の塩化メチレン溶液 （5 Oml) に、 氷冷下、 トリェチルァミン （0. 9 Om 1 ) 及びべンジルイソシアナート （0. 80ml) を滴下し 1. 5時間撹拌した。 反応液を氷水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液： クロ 口ホルム一メタノール） により精製し、 標題化合物 （1. 95 g) を得た。

c) (2S) — 1一 CN- (ベンジルァミノカルボニル） 一 Lーチォプロリル〕 - 2 - (フエノキシァセチル） ピロリジン

( 2 S) 一 1一 N- (ベンジルァミノカルボニル） —Lーチォプロリル〕 - 2 - (1ーヒドロキシー 2—フエノキシェチル） ピロリジン （ 1 · 80 g) を、 実施例 2の d) の場合と同様にして、 三酸化ィォゥ -ピリジン錯体を用いて酸化 し標題化合物 （ 1. 40 g) を得た。

実施例 7 (2 S) — 1一 {N— 〔N—ベンジル一 N— (エトキンカルボニルメチル） ァミノカルボニル〕 一 L一プロリル } - 2 - (フエノキシァセチル） ピロリジン (化合物 7 )

a) (2 S) — 1一 {N— 〔N—ベンジル一 N— （エトキシカルボニルメチル） ァミノカルボニル〕 一L一プロリル } 一 2— （ 1ーヒドロキシー 2—フエノキシ ェチル） ピロリジン

実施例 5の a) の場合と同様にして、 トリクロロメチル クロ口ホルメート （ 0. 37m〗） 、 N—べンジルグリシン ェチル エステル （1. 2m l ) 及び 実施例 1の c) で調製した （2 S) - 1 - CN- (t e r t一ブトキシカルボ二 ル） 一; L一プロリル〕 一 2— （ 1—ヒドロキシー 2—フヱノキシェチル） ピロリ ジンを塩酸処理して得た （2 S) — 2— （ 1ーヒドロキシー 2—フエノキシェチ ル） 一 1一 （L一プロリル） ピロリジン塩酸塩 （1. 75 g) を用い標題化合物 (2. 1 2 g) を得た。

b) (2S) - 1 - {N— 〔N—べンジルー N— （エトキシカルボニルメチル ) ァミノカルボニル〕 一 L一プロリル } - 2 - (フエノキシァセチル） ピロリジ ン

(2 S) 一 1一 {N- TIN—べンジルー N— （エトキンカルボニルメチル） ァ ミノカルボニル〕 一 L一プロリ.ル} 一 2— （ 1ーヒドロキシー 2—フエノキシェ チル） ピロリジン （2. 0 O g) を、 実施例 2の d) の場合と同様にして、 三酸 化ィォウーピリジン錯体を用いて酸化し標題化合物 （ 1. 25 g) を得た。

実施例 8

(2 S) 一 1一 CN- 〔 〔 CS) - - (エトキシカルボニル） ベンジルアミ ノ〕 カルボニル〕 一 L一プロリル〕 一 2— （フエノキシァセチル） ピロリジン （ 化合物 8 )

a) (2 S) — 1一 N- C 〔 （S) —な一 （エトキシカルボニル） ベンジル 了ミノ〕 カルボニル〕 一 L一プロリル〕 一 2— （1ーヒドロキシー 2—フエノキ シェチル） ピロリジン

実施例 5の a) の場合と同様にして、 トリクロロメチル クロ口ホルメー ト （ 0· 38m 1 ) 、 L一フエニルグリシン ェチル エステル 塩酸塩 （ 1. 37 S 及び （2 S) — 2— （1ーヒドロキシー 2—フエノキシェチル） 一 1一 （L 一プロリル） ピロリジン塩酸塩 （ 80 g) を用い標題化合物 （ 1. 65 g) を得た。

b) (2 S) - 1 - 〔N— 〔 〔 （S) — α- (エトキシカルボニル） ベンジル ァミノ〕 カルボニル〕 一 L一プロリル〕 一 2— （フエノキシァセチル） ピロリジ ン

( 2 S) - 1 - CN- C C (S) - α- (エトキシカルボニル） ベンジル了ミ ノ〕 カルボニル〕 一 L一プロリル〕 一 2— ( 1—ヒ ドロキシー 2—フエノキシェ チル） ピロリジン （ 1. 63 g) を、 実施例 2の d) の場合と同様にして、 三酸 化ィォウーピリジン錯体を用いて酸化し標題化合物 （0. 95 g) を得た。

実施例 9

( 2 S) 一 1一 N- (ベンジルァミノカルボニル） 一 L—プロリル〕 一 2— 〔 （2—ピリジルォキシ） ァセチル〕 ピロリジン （化合物 9)

a) (2 S) - 1 - (t e r t一ブトキシカルボニル） — 2— 〔 1—ヒ ドロキ シー 2— （ 2—ピリジルォキシ） ェチル〕 ピロリジン

実施例 2の a) の場合と同様にして、 （2S) — 1一 (t e r t一ブトキシカ ルポニル） 一 2— （1， 2—エポキシェチル） ピロリジン （ 1. 52 g) と 2— ピリジノール （1. 35 g) とから標題化合物の粗成物 （ 1 · S O g) を得た。 b) (2 S) - 1 - CN- ( t e r t一ブトキシカルボニル） 一 L一プロリル〕 — 2— 〔 1ーヒドロキシー 2— ( 2—ピリジルォキシ） ェチル〕 ピロリジン

(2 S) 一 1一 ( t e r t一ブトキシカルボニル） — 2— 〔1ーヒドロキシー 2 - (2 -ピリジルォキシ） ェチル〕 ピロリジン （ 1. 54 g) を 4N塩酸— 1. 4一ジォキサン （ 40 m 1 ) に溶かし室温で 0. 5時間撹拌した。 反応液を濃縮 乾燥して得られた残渣を、 実施例 3の b) の場合と同様にして、 N— （t e r t 一ブトキシカルボニル） 一 L一プロリン （1. 1 O g) との縮合反応に付すこと により標題化合物 （0. 83 g) を得た。

c) (2 S) 一 1一 N- (ベンジルァミノカルボニル） 一L一プロリル〕 一 2— 〔 1—ヒドロキシー 2— （2—ピリジルォキシ） ェチル〕 ピロリジン 実施例 6の b) の場合と同様にして、 （2 S) — 1一 N- (t e r t—ブト キシカルボニル） 一 L—プロリル〕 一2— 〔1ーヒドロキシ一 2— （2—ピリジ ルォキシ） ェチル〕 ピロリジン （8 3 Omg) より標題化合物 （6 7 Omg) を 得た。

d) (2 S) — 1一 N- (ベンジルァミノカルボニル） 一 L一プロリル〕 一 2— 〔 （2—ピリジルォキシ） ァセチル〕 ピロリジン

(2 S) 一 1一 CN- (ベンジルァミノカルボニル） 一 L一プロリル〕 — 2— 〔 Iーヒドロキシー 2— （ 2—ピリジルォキシ） ェチル〕 ピロリジン（600m g) を、 実施例 2の d) の場合と同様にして、 三酸化ィォウーピリジン錯体を用いて 酸化し、 標題化合物 (5 6 Omg) を得た。

実施例 1 0

(2 S) 一 2— （フエノキシァセチル） 一 1一 {N— 〔3— （1—ピペリジニ ル） プロピオニル〕 一 L一プロリル } ピロリジン （化合物 1 0)

a) (2 S) 一 2— （1ーヒドロキン一 2—フエノキシェチル） 一 1一 {N— 〔 3— ( 1—ピペリジニル） プロピオニル〕 一 L一プロリル} ピロリジン 実施例 1の c) で調製じた （2 S) — 1一 N- (t e r t一ブトキシカルボ ニル） 一 L一プロリル〕 一2— （ 1ーヒドロキシー 2—フエノキシェチル） ピロ リジン （1. 4 6 g) を 4N塩酸一 1, 4一ジォキサン （ 1 Om 1 ) に溶かし、 室温で 1 5分間放置した。 反応液を濃縮乾燥して得られた残渣を、 実施例 3の b) の場合と同様にして、 1ーピペリジンプロピオン酸 （0. 6 3 g) との縮合反応 に付すことにより標題化合物 （1. 4 0 g) を得た。

b) (2 S) — 2— （フエノキシァセチル） 一 1一 {N— 〔3— （ 1—ピペリ ジニル） プロピオニル〕 一 L一プロリル } ピロリジン

(2 S) 一 2— (I—ヒドロキシー 2—フエノキシェチル） 一 1 — {N— 3 一 （ 1—ピペリジニル） プロピオニル〕 一 L一プロリル） ピロリジン （ 1. 4 0 g) を、 実施例 2の d) の場合と同様にして、 三酸化ィォウーピリジン錯体を用 いて酸化し、 標題化合物 （0. 3 0 g) を得た。 実施例 1 1

(2 S) 一 2— (フエノキシァセチル） 一 1— {N— 〔3—フエ二ルー 2 (S) 一 （1—ピベリジニル） プロピオニル〕 — L一プロリル } ピロリジン （化合物 11) a) ( 2 S) — 3—フエ二ルー 2— （ 1—ピベリジニル） プロピオン酸 tert 一ブチル エステル

L一フエ二ルァラニン t e r t—ブチル エステル塩酸塩 （3. 05 g) の DMF溶液 （5 Oml) に炭酸カリウム （5. 38 g) 及び 1, 5—ジブロモぺ ンタン （2. 98 g) を加え 80でで 2時間、 次いで室温で 22時間撹拌した。 反応液をジェチルエーテルで希釈し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 ：塩化メチレン一メタノール） により精製し、 標題化合物 （ 1. 24 g) を得た。 b) (2 S) — 3—フエ二ルー 2— （ 1ーピペリジニル） プロピオン酸塩酸塩 (2 S) — 3—フエ二ルー 2— （ 1ーピペリジニル） プロピオン酸 t e r t 一ブチル エステル （80 Omg) をトリフルォロ酢酸 （5m l) に溶かし室温 で 1 4時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 残渣を 4 N塩酸一 1, 4一ジォキサン （ 3m l) に溶かし、 濃縮した。 残渣にジェチルエーテルを加えて析出する結晶を 濾取し、 標題化合物 （524 mg) を得た。

c) (2S) — 2— （1ーヒドロキシ一 2—フエノキシェチル） 一 1一 {N— 〔3—フエ二ルー 2 (S) 一 （1ーピペリジニル） プロピオニル〕 一 L—プロリ ル} ピロリジン

実施例 3の b) の場合と同様にして、 実施例 1の c) で調製した （2 S) - 1 一 N- (t e r t一.ブトキシカルボニル） 一 L—プロリル〕 一 2— （ 1ーヒ ド 口キシー 2—フエノキシェチル） ピロリジン （75 1 mg) を 4 N塩酸処理して 得た残渣を （2 S) — 3—フヱニルー 2— （ 1—ピペリジニル） プロピオン酸塩 酸塩 （50 Omg) との縮合反応に付すことにより標題化合物 （8 1 8mg) を 得た。

d) (2 S) - 2 - (フエノキシァセチル） 一 1— {N— 〔3—フエ二ルー 2 (S) 一 （ 1一ピペリジニル） プロピオニル〕 一 L一プロリル} ピロリジン (2 S) 一 2— （ 1ーヒドロキシ一 2—フエノキシェチル） 一 1一 {N— C3 一フエ二ルー 2 (S) - (1ーピペリジニル） プロピオニル〕 一 L一プロリル } ピロリジン （8 1 8mg) を、 実施例 2の d) の場合と同様にして、 三酸化ィォ ゥ—ピリジン錯体を用いて酸化し、 標題化合物 （582mg) を得た。

これら化^"物 1乃至 1 1の理化学的性状は表 1乃至表 3に示した。

また、 本発明はこれら実施例に限られるものでないことは勿論であり、 例えば、 表 4に示した化合物 12乃至 27も本発明に属するものである。

I lO/∑6df/JDd S90ei/C6 O ( J

次に、 本発明に係る前記一般式 〔 1〕 で示されるプロリ ン誘導体の in vitro系 におけるプロリルェンドぺプチダ一ゼ阻害活性及び各種蛋白質分解酵素に対する 阻害活性について試験を行った。

試験例 1

プロリルェンドぺプチダーゼ阻害活性

0. 1 Mリン酸カリウム一ナトリウム緩衝液 （pH 7. 0) 2 6 7 5〃 1、 本 発明化合物の 0. 1 Mリン酸カリウム一ナトリウム緩衝液溶液 （pH7.0) l 0 0 1及びラッ トの脳より抽出したプロリルェンドぺプチダーゼの 25mMリン酸 ナトリウム緩衝液溶液 （ 1 23単位 1， pH 6. 8, I mMジチオスレイ ト一 ル及び 0. 5mM EDTAを含む。 J. Ne u r o c h em. , _3_5_, 5 2 7

( 1 9 8 0 ) に記載の方法を用いた） 1 0 0〃 1の混合液を、 .3 0°Cで 3 0分間 プレインキュベ一トした。 これに 0. 2mM 7— （N—スクシ二ルーグリシル -プロリル） 一 4一メチルクマリンアミ ド （ （株） ペプチド研究所製） の 0. 1 Mリン酸カリウム一ナトリウム緩衝液溶液（pH 7. 0) 1 25〃 1を加え、 30 °Cで 1時間インキュベートした。 反応液を氷中 （0°C) にひたして反応を停止し、

1 0分後に励起波長 370 nm、 蛍光波長 44 0 nmにおける蛍光強度 （a , ) を測定した。 同時に上記の系で、 プロリルエンドべプチダーゼ溶液の代わりに 2 5mMリン酸ナトリウム緩衝液 （pH 6. 8, 1 mM ジチオスレイ ト—ル及び 0. 5mM EDTAを含む） を用いた実験と、 本発明化合物溶液の代わりに 0.

1 Mリン酸カリウム一ナトリウム緩衝液 （pH7. 0) を用いた実験を行い、 各 々、 蛍光強度 a ₂ および a ₃ を測定した （蛋白質核酸酵素、 ， 127 (1984)参照） プロリルエンドべプチダーゼ阻害率を次式により計算し、 5 0 %阻害に必要な濃 度 （ I C₅。） を片対数グラフを用いて求めた。 a a 2

阻害率 （％) = 1一 x 1 0 0

a 3 — a 2

試験結果を表 5に示す _c 表 5

本試験結果から明らかなように、 本発明化合物はプロリルェンドぺプチダ一ゼ に対して優れた阻害活性を有することが認められた。

試験例 2

各種蛋白質分解酵素に対する阻害活性

本発明化合物について所定濃度における各種蛋白質分解酵素に対する阻害活性 の特異性について試験したところ、 表 6からも明かな通り、 本発明化合物はプロ リルェンドぺブチダーゼを特異的に阻害することが認められた。

' 表 6

なお、 プロリルェンドぺプチダ一ゼを除く各種蛋白質分解酵素阻害活性の測定 方法及び阻害率の算出方法は、 下記のとおりである。 秦トリブシン阻害活性の測定

本試験においては、 測定用緩衝液としては 5 OmMトリスー塩酸緩衝液 （pH 8. 0) を使用した。

同緩衝液 8 5 0 1、 本発明化合物の同緩衝液溶液 5 0 1及びト リプシン （ ゥシ脖臓由来、 シグマ社製） の 0. 02 M同緩衝液溶液 5 0 1の混合液に、 7— (プロリル一フエ二ルァラ二ルーアルギニル） 一 4一メチルクマリンアミ ド ( (株） ぺプチド研究所製） の 20 0 M同緩衝液溶液 5 0 1を加え、 3 0 °C で 1時間インキュベートした。 反応液を氷中 （0で） に浸して反応を停止し、 1 時間後に励起波長 37 0 nm、 蛍光波長 44 0 nmにおける蛍光強度 （b , ) を 測定した。 同時に上記の系で、 トリプシン溶液の代わりに同緩衝液を用いた実験 と、 本発明化合物溶液のかわりに同緩衝液を用いた実験を行い、 同様にして、 各 々蛍光強度 （b₂ ) 及び （b₃ ) を測定した。

秦キモトリプシン阻害活性の測定

測定用緩衝液として 5 OmMトリスー塩酸緩衝液 （PH8. 0) を、 酵素溶液 としてキモトリブシン （ゥシ眸臓由来、 シグマ社製） の 0. 同緩衝液溶液 を、 基質溶液として 7— (N—スクシ二ルー口イシルーロイシル—バリルーチロ シル） 一 4一メチルクマリンアミ ド （ （株） ぺブチド研究所製） の 20 0〃M同 緩衝液溶液を用い、 上記と全く同様にして、 各々蛍光強度 d , c₂ 及び c ₃ を 測定した。

鲁ロイシン了ミノべプチダーゼ阻害活性の測定

測定用緩衝液として 5 OmMトリスー塩酸緩衝液 （pH8. 0 ) を、 酵素溶液 としてロイシンアミノぺプチダ一ゼ （ブ夕腎臓由来、 シグマ社製） の 0. 2 M 同緩衝液溶液を、 基質溶液として 7—口イシルー 4一メチルクマリ ンアミ ド （㈱ ペプチド研究所製） の 20 0 / M同緩衝液溶液を用い、 上記と全く同様にして、 各々蛍光強度 ， d₂ 及び d₃ を測定した。

會エラスターゼ阻害活性の測定

測定用緩衝液として I mMトリスー塩酸緩衝液 （pH 8. 5) を、 酵素溶液と してエラスターゼ （ブタ脖臓由来、 シグマ社製） の 0. 2 ίΜ同緩衝液溶液を、 基質溶液として 7— (N—スクシ二ルー了ラニループ口リルーァラニル） —4— メチルクマリンアミ ド （ （株） ぺプチド研究所製） の 2 0 0 Iv [同緩衝液溶液を 用レ、、 上記と全く同様にして、 各々蛍光強度 , e ₂ 及び e ₃ を測定した。 暴カテブシン B阻害活性の測定

測定用緩衝液として I 0 OmMリン酸ナトリゥム緩衝液 （pH6.0; 1.33 mM EDTA - Na₂ を含む） を、 酵素溶液としてカテブシン B (ゥシ脾臓由来、 シ グマ社製） の 0. 02 iM同緩衝液溶液を、 基質溶液として 7— （N—べンジル ォキシカルボ二ルーフエ二ルァラ二ルーアルギニル） 一 4ーメチルクマリンアミ ド （ （株） ペプチド研究所製） の 200 同緩衝液溶液を用い、 上記と全く同 様にして、 各々蛍光強度 f ₂ 及び f ₃ を測定した。

この様にして測定した蛍光強度 X, χ₂ 及び χ₃ (χは b， c, d, e及び f を表す） を用い、 各種蛋白質分解酵素に対する阻害率を次式により計算した。

1 X 1 00

X 3 一 X 2 I

「産業上の利用可能性 J

本発明に係る前記一般式 〔 1〕 で示される新規プロリン誘導体は、 プロリルェ ンドぺプチダーゼに対しては非常に強い阻害活性を有するが、 トリプシン、 キモ トリプシン、 ロイシンアミノぺブチダーゼ、 エラスターゼ、 カテブシン B等のプ 口テアーゼに対しては全く作甩しないことが認められ、 これよりプロリン残基を 含む腦内のホルモン、 神経伝達物質、 例えば、 TRH、 サブスタンス P、 ノイロ テンシン、 バソブレシン等の分解、 不活性化を特異的に抑制する化合物であると 考えられる。

従って、 本発明化合物はホルモン、 神経伝達物質を介した諸疾患の症状改善に 有効な貢献をなすことが期待できるとともに、 痴呆の中核症状に直接作用する抗 痴呆薬または抗健忘剤として、 アルツハイマー病を含む痴呆及び健忘症の予防及 び Z又は治療に用いることができる。

Claims

/13065 請求の範囲

1. 一般式 〔 1〕

〔1〕

〔式中、

Aは— 0—、 一 CHR¹ —又は一 NR² —であり （ここで R】 は水素原子又はへ テロ環であり、 R² は低极アルコキシカルボニル低級アルキル基である） ； Bは

又は一 NR³ — CHR⁴ —であり （ここで R³ 及び R⁴ は同一又は異なって水素 原子又は低級アルキル基である） ；

Wはハロゲン原子若しくは低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基で置換され てもよぃフヱニル基、 ァダマンチル基、 低級アルキル基又はへテロ環であり ； Uは一 0—、 一 S—、 -NH—又は一 CHR⁵ —であり （ここで R⁵ は水素原子 又は低級アルコキシカルボニル基である） ；

Xは一 S—、 一 SO—、 一 S0₂ —、 一 0—又は一 NH—であり ；

Rは

(ここで Dはベンゼン環又はへテロ環であり、 Y及び Zは同一又は異なって水素 原子、 ハロゲン原子、 フッ素原子で置換されてもよい低級アルキル基、 アミノ基, ニトロ基、 水酸基、 低級アルコキシ基である） である。 但し、 Uが— CH₂ —の 時は、 少なくとも Wはァダマンチル基若しくはヘテロ環であるか、 Aは- CHR¹-

3 Θ 若しくは一 NR² —であるか （ここで R¹ はへテロ環であり、 R² は低級アルコ キシカルボニル低級アルキル基である） 、 Bはチアゾリジンであるか又は Rがへ テロ環のいずれかを意味する〕 で示されるプロリン誘導体。

2. (1) (2S) — 2— （フエノキシァセチル） 一 1一 〔N— （フヱノキシァセチ ル） 一 L一プロリル〕 ピロリジン、

(2) (2 S) — 2— （4ーメ トキシフエノキシァセチル） 一 1一 〔N— （フエ ノキシァセチル） 一: L一プロリル〕 ピロリジン、

(3) (2S) -2- (4ーメトキシフエノキシァセチル） 一 1一 〔N— （N— フエニルグリシル） 一 L一プロリル〕 ピロリジン、

(4) (2 S) — 2— （4ーメ トキシフエノキシァセチル） 一 1一 {N— C (フ ェニルチオ） ァセチル〕 一 L一プロリル } ピロリジン、

(5) (2S) 一 1一 {N— 〔 （1ーァダマンチル） メ トキシカルボニル〕 一 L —プロリル } 一 2— （4ーメトキシフエノキシァセチル） ピロリジン、

(6) (2S) 一 1一 CN- (ベンジルァミノカルボニル） 一 Lーチォプロリル〕 —2— （フエノキシァセチル） ピロリジン、

(7) (2 S) — 1一 {N— 〔N—べンジルー N— （エトキシカルボニルメチル） ァミノカルボニル〕 一 L ブロリル } 一 2— （フエノキシァセチル） ピロリジン、

(8) (2S) 一 1一 N- C C (S) -α- (エトキシカルボニル） ベンジル 了ミノ〕 カルボニル〕 一 L一プロリル〕 一 2— （フエノキシァセチル） ピロリジ ン、

(9) (2S) - 1 - CN- (ベンジルァミノカルボニル） 一 L一プロリル〕 一 2 - C (2—ピリジルォキシ） ァセチル〕 ピロリジン、

CIO) (2 S) — 2— （フエノキシァセチル） 一 1一 {Ν— 〔3— （ 1—ピペリ ジニル） プロピオニル〕 一 L一プロリル } ピロリジン、 および

(ID (2S) — 2— （フエノキシァセチル） 一 1一 {Ν— 〔3—フエ二ルー 2 (S) 一 （1ーピペリジニル） プロピオニル〕 一 L一プロリル } ピロリジンから なる群より選ばれる請求の範囲 1記載の化合物。

3. 請求の範囲 1又は 2に記載の化合物、 及び薬理的に許容される担体を含有す る医薬組成物。

4. プロリルェンドぺプチダーゼ阻害剤である請求の範囲 3記載の医薬組成物 c

5. 痴呆または健忘症の治療薬である請求の範囲 3記載の医薬組成物。