WO1993013064A1

WO1993013064A1 - Process for producing 4-substituted azetidinone derivative

Info

Publication number: WO1993013064A1
Application number: PCT/JP1992/001698
Authority: WO
Inventors: Yuuki Nakagawa; Kiyohito Imai; Tamio Hara
Original assignee: Nippon Soda Co., Ltd.
Priority date: 1991-12-26
Filing date: 1992-12-25
Publication date: 1993-07-08
Also published as: ATE202087T1; ES2157214T3; EP0573667B1; EP0573667A4; EP0573667A1; DE69231874T2; DE69231874D1; JP3220985B2

Description

明細書

4一置換ァゼチジノン誘導体の製造方法技術分野：

本発明は力ルバぺネム系化合物の合成中間体として重要な 4一置換

ン誘導体の製造方法に関する。

背景技術：

力ルバぺネム系化合物の合成中間体として一般式〔 I ' 〕

(式中、 R¹ は保護されていてもよい水酸基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を、 R² は水素原子又はアルキル基を示す。）で表わされるカルボン酸誘導体が重要でその製造方法がいくつか提案されている。

その中で特開昭 62— 2 5 2 7 8 6号に一般式〔Π ' 〕

CD' 〕

〔式中、 R¹ 及び R² は前記と同じ意味を、 Rは水素原子又は容易に除去できる Nの保護基を示し、 rは置換基を有していてもよい隣接する 2個の炭素原子と一緒になって形成する芳香族基を、 Xは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基又は N r ¹ 基（r ' は水素原子、アルキル基又はフエ二ル基を示す。）を、 Yは酸素原子、硫黄原子又は N r ² 基（ I- ² は水素原子、アルキル基又はフェニル基を示す。）を示す。〕で表わされる 4一置換ァゼチジノンが容易に加水分解されて一般式〔1 ' 〕で表わされるカルボン酸誘導体になることが記載されている。

また、 Te t r a h e d r on L e t t. Vo l. 27 568 7— 56 9 0 ( 1 986 ) に一般式〔互〃〕

〔ir〕

(式中 Xは前記と同じ意味を示し、 r³ 及び r⁴ はそれぞれ水素原子又はメチル基を示す。）で表わされる化合物が示されている。

しかしながら、これらの一般式〔n'〕及び〔ir〃〕で表わされる 4—置換ァゼチジノン誘導体は高価なボロントリフレートあるいはスズトリフレートを使用して製造しており工業的に適していない。

発明の開示：

本発明は一般式

〔m〕

(式中、 Rは水素原子又は容易に除去できる Nの保護基、 R¹ は保護されていてもよい水酸基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基を Zは脱離基を示す。）で表わされるァゼチジノン誘導体と一般式

R² CH₂ C0N-R⁴

〕 (式中、 R² は水素原子又はアルキル基を、 R³ はアルキル基、トリアルキルシリル基、アルキル基、アルコキシ基、二卜口基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフヱニル基、シクロアルキル基、ナフチル基、アントラセニル基、フルォレニル基、ベンズチアゾリル基、ナフタリミジル基を、 R⁴ は電子吸引基を表わすかあるいは R³ とが一緒になつて環を形成する。）で表わされるィミド化合物とを一般式

T i (C 1 ) „ (OR⁵ ) (V)

(式中、 R⁵ は低級アルキル基を示し、 0≤n≤ 4， 0≤ 111≤ 4かっ11 +

である。）で表わされるチタン化合物及び塩基の存在下で反応させることを特徴とする一般式

〔Π〕

(式中、 R、 R¹ 、 R² 、 R³ 及び R⁴ は前記と同じ意味を示す。）で表わされる 4一置換ァゼチジノン誘導体の製造方法である。

R ¹ の水酸基の保護基とは tei-t—プチルジメチルシリル、 tert—プチルジフエニルシリル、トリェチルシリル、ジメチルクミルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルへキシルシリル等のオルガノシリル基、 p—二トロべンジルォキシカルボニル、 p—メトキシベンジルォキシカルボニル、ァリルォキシカルボニル等のカーボネート基、ァセチル基、トリフヱニルメチル基、ベンゾィル基、テ卜ラヒドロビラニル基などが例示される。 Nの保護基としては上記で記載したシリル基、ベンジル基、 p—二トロべンジル基、 p—二卜口ベンゾィルメチル基、ベンズヒドリル基、 p—メトキシベンジル基、 2， 4—ジメトキシベンジル基などが例示される。 Zの脱離基としては、直鎖、分枝または環状のアルカノィルォキシ、単環または双環のへテロ原子を有していてもよいァロイルォキシ、ァリールアルカノィルォキシ、アルキルスルホニルォキシ、ァリ一ルスルホニルォキシ、力ルバモイルォキシ、アルコキシカルボキシ、ァラルコキシカルボキシ、アルコキシアルカノィルォキシなどのァシルォキシ基、アルカノィルチオ、ァロイルチォなどのァシルチオ基、アルキルスルフィニル、ァリールスルフィニルなどのスルフィニル基、アルキルスルホニル、ァリールスルホニルなどのスルホニル基、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子等が例示できる。

塩基としては第 2、 3級ァミン類及びピリジン類が挙げられ、たとえばジメチルァミン、ジェチルァミン、ジイソプロピルァミン、ジシクロへキシルァミン等のアルキルァミン、 N—メチルァニリン等のアルキルァニリン、ピぺリジン、ピ口リジン、 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン、モルホリン、ピぺラジン等の複素環状アミン等の第 2級ァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジイソプ口ピルメチルァミン、トリェチルァミン等のアルキルァミン、 N, N—ジメチルァニリン等のジアルキルァニリン、 1ーェチルビペリジン、 1一メチルモルホリン、 1—ェチルピロリジン、 I, 4ージァザビシクロ〔2, 2 , 2〕オクタン、 1 , 8—ジァザビシクロ〔5, 4 , 0〕ゥンデス一 7—ェン等の複素環状のァミンもしくは N, N, ' , N' —テ卜ラメチルエチレンジァミン等のジァミン類等の第 3級ァミン、、またはァ一ピコリン、 2, 3—、 2 , 4一、 2 , 5—、 2, 6—、 3, 4—または 3, 5—ルチジン、 2, 4， 6—コリジン等のアルキルビリジン、ジメチルァミノピリジンのようなジアルキルァミノピリジン、キノリンのような縮合複素環化されたピリジン等のピリジン類が例示できる。

一般式一 N— R⁴ で表わされる置換基（以下、捕助基という。）としては以

R³

下のものが例示できる。

1. X

II

-N- C-Y-R^G

R³ X： 0、 S、 NH、 N—アルキル、 N—フエ二ル；

Y ： 0、 S、スルフィニル、スルホニル、 _{N H}、 N一アルキル、 _Nーフヱニル R³ ：アルキル（C₃ H₇ ；， C, H₀ ' ) , トリアルキルシリル

r ⁵ ：ァノレキノレ、ロゲン、ァノレコキシ、二

卜 π k^{: 0} · 2, 3, 4, 5) 、シクロアルキル、ナフチル、

H, アルキル，フエニル）

R

2 G ：アルキル、ハロアルキル、

( r ⁵ , k ：前記と同じ）.

ンク口アルキル、ナフチル

. X X X

N A

-N Y

Ra、 - N

R 1 2 人 Y R¹⁰ R 0

X X

一 N Y -N Y

R

R¹⁰ 0 R^I Y=前記と同じ；

R^a 、 k ：刖

記と同じ）、シクロアルキル、ナフチル；

. - N - S 0₂ R¹³

R³

R³ ：前記と同じ； R¹³ :前記と同じ

Q : 〇、 S、 NR^2G (R^2C ： H, アルキル，フエニル）；

R¹⁴~R²⁵ ： H、アルキル、 ( r ⁵ , k ：前記と同じ）

シクロアルキル、ナフチル、 R¹⁴と R¹⁵、 R^IGと R¹⁷、 R¹⁸と R¹⁹ R 2o p₂ R²²と R²³、 R²⁴と R²⁵が一緒になってォキソ基、シクロアルキル基；

X

II

5. — N— C一 R

R

R³ , X ··前記と同じ： R²⁷ ：前記 R^G と同じ

X：前記と同じ； U：前記 Qと同じ； R²⁸〜R³⁵：前記 R^M〜R¹⁵と同じ

7. -N- S 0₂ -T-R³⁷

R³

R³ ：前記と同じ； T： 0, S, NR'" (R³⁸ ： H, アルキル，フエニル） R³⁷：前記 R^e と同じ；

0

T _:前記と同じ； W _:前記 Qと同じ； R^3a〜R⁴⁴ ：前記 R^M~R²⁵と同じ； 9. -N-N0₂

R³ ·

R³ ：前記と同じ

反応は塩化メチレン、クロ口ホルム等の塩素系溶媒、クロルベンゼン、卜ルェン等の芳香族系溶媒、ァセトニ卜リル等の極性溶媒等の有機溶媒中、一般式〔IV〕で表わされるイミド化合物と一般式〔V〕で表わされるチタン化合物及びアミン、ァニリン又はピリジン類とでエノレ一トを生成させこのエノレートと一般式〔Br〕で表わされるァゼチジノン誘導体とを反応させる。反応温度はエノレー卜の生成及びエノレートとァゼチジノン誘導体との反応とも一 5 0 ° ~ 1 0 0 °C、好ましくは一 2 0。〜 5 0 °Cで行なう。

反応のモル比は一般式〔m〕で表わされるァゼチジノン誘導体 1モルに対し、一般式〔IV〕で表わされるィミド化合物 1〜 8モル、一般式〔V〕で表わされるチタン化合物〗〜 8モル、塩基 1〜8モルである。

また、 R² がメチル基等のアルキル基の場合、一般式〔IV〕で表わされるイミド化合物とチタン化合物あるいはァミンのモル比あるいは補助基の種類により生成するひ—体と /S—体の割合が異る。 DMF、 THF、ァセトニトリル等の極性溶媒を添加することにより目的の/ S—体の生成比をよくすることができる。反応終了後は通常の後処理を行なうことにより、目的物を単離することができる。また、単離せずにそのまま加水分解させ一般式〔 I〕

(式中、 R、 R¹ 及び R² は前記と同じ意味を示す。）で表わされるカルボン酸誘導体に導くことも可能である。

発明を実施するための最良の形態：

次に実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明する。

実施例 1

^一メチル誘導体（3— 〔（R) — 2— 〔（3 S, 4 R) — 3— 〔（R) — 1一 tert-ブチルジメチルシリ口シェチル〕一 2—ォキソァゼチジン一 4—ィル〕プロピオニル〕ベンゾキサゾリンー 2—オン）の製造

T i C 1

3一プロピオニルベンゾキサゾリン一 2—オン（1 89mg, 1 ミリモル）の塩化メチレン（2m l ) 溶液を— 2 0 °Cに冷却し、四塩化チタン/塩化メチレン溶液（ 1 M, l m l , 1 ミリモル）を加えた。 — 2 0 °Cで 3 0分間熟成した後、 N , N—ジイソプロピルェチルァミン（ 3 8 8 m g, 3 ミリモル) の塩化メチレン ( l m l ) 溶液および（ 3 R, 4 R) 一 4ーァセトキシー 3— 〔（R) — 1— te rt—プチルジメチルシリ口キシェチル〕ァゼチジン一 2—オン（ 2 87.5 m g, 1 ミリモル）の塩化メチレン（ l m i ) 溶液を同温度で加えた。得られた混合液を - 2 0°Cで 2時間熟成した後 0°Cに昇温し、 1 0 %炭酸水素ナトリウム水溶液（ 1 0m l ) を攪拌しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、濾液から分離した有機層を HP L C分析した結果、 g_メチル誘導体 1 0 8mg β - チル誘導体： _α—メチル誘導体 = 9 6 : 4) 含有していた。

実施例 2

/3—メチル誘導体（3— C (R) - 2 - 〔 ( 3 S, 4 R) - 3 - 〔 (R) - 1 - tert—ブチルジメチルシリロキシェチル〕 _ 2—ォキソァゼチジン一 4—ィル〕プロピオニル〕—一 4，— 4—ジメチルォキサゾリジン一 2—チオン） _の製造

0 S i し H 3 H 3

H H 〇 C一 CH₃ +

II

〇 CH₃ C H₂ CON 0

NH

〇 S

4， 4一ジメチル一 3—プロピオニルォキサゾリジン一 2—チオン（ 1 8 7 rag, 1 ミリモル）の塩化メチレン（2m l ) 溶液を— 2 0 °Cに冷却し、四塩化チタン ΖίΙ化メチレン溶液（ 1 M, 1m l . 1 ミリモル）を加えた。一 20°Cで 30分間熟成した後、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン（ 259 mg 2ミリモル）の塩化メチレン（1m l ) 溶液および（ 3 R, 4 R) - 4ーァセトキシー 3— 〔 ( ) 一 1一 tert—ブチルジメチルシリロキシェチル〕ァゼチジン一 2—オン ( 287. 5 mg, 1 ミリモル）の塩化メチレン（lm 1 ) 溶液を同温度で加えた。得られた混合液を一 20°Cで 1時間熟成した後 2 0でに昇温し、さらに 8時間熟成した。得られた混合液を 0 °Cに冷却し、 1 0 %炭酸水素ナトリウム水溶液 (1 Om l) を攪拌しながら添加した。不溶物を瀘過によって取り除き、瀘液から分離した有機層を HP L C分析した結果、 /3—メチル誘導体' 1 96mg (β - メチル誘導体： α—メチル誘導体 =95 : 5) 含有していた。

実施例 3

^一メチル誘導体（3— 〔（R) — 2— 〔（3 S, 4 R) — 3— 〔（R) — 1一 tert—ブチルジメチルシリ口キシェチル〕一 2一ォキソァゼチジン一 4—ィル〕プロピオニル〕—一 4 — 4ージメチルォキサゾリジン一 2—チオン）の製造

四塩化チタン Z塩化メチレン溶液（ 1 M, 0.75 m 1 , 0.75ミリモル）にテトライソプロポキシチタン（ 71 mg, 0.25ミリモル）を室温で加え、同温度で 2時間熟成することによりトリクロロイソプロポキシチタン混合液を調製した _c 得られた混合液を 0 °Cに冷却し、 4, 4—ジメチルー 3—プロピオニルォキサゾリジン一 2—チオン（ 1 8 7 m g, 1 ミリモル）の塩化メチレン（2m l ) 溶液を同温度で加えた。 0 °Cで 3 0分間熟成した後、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン（2 5 9m g, 2 ミリモル）の塩化メチレン（ 1 m l ) 溶液を同温度で加えた。 0 °Cで 3 0分間熟成した後、（3 R, 4 R) — 4ーァセトキシ— 3— 〔（R) — 1—tert—プチルジメチルシリロキシェチル〕ァゼチジン一 2—オン ( 2 8 7. 5 m g, 1 ミリモル）の塩化メチレン（ 1 m 1 ) 溶液を同温度で加えた。得られた混合液を 0てで 8時間熟成した後 2 0 に昇温し、さらに 3時間熟成した。得られた混合液を 0 °Cに冷却し、 1 0 %炭酸水素ナトリウム水溶液（10 ml) を攪拌しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、瀘液から分離した有機層を HP L C分析した結果、 /9—メチル誘導体 1 1 8mg (/3—メチル誘導体： α—メチル誘導体 = 8 1 : 1 9 ) 含有していた。

実施例 4

；9一メチル誘導体（3— [ (R) 一 2— C ( 3 S, 4 R) - 3 - 〔（R) — 1— tert—プチルジメチルシリ_口キシェチル〕 — 2 _ォキソァゼチジン一 4—ィル〕プロピオニル〕 _— 4 ,— 4—ジメチルォキサゾリジン一 2—チオン） _の製造 3

C H₃ C H

0 S i C H

T i C 1

H H

、▼

(C₃H₇ ⁱ)2NC₂H_i CON 〇

NH

S

〇 4, 4—ジメチルー 3—プロピオニルォキサゾリジン一 2—チオン（3 7 5 rag, 2 ミリモル）の塩化メチレン（ 2 m l ) 溶液を— 2 0。Cに冷却し、四塩化チタン Z塩化メチレン溶液（ 1 M， 2m l , 2 ミリモル）を加えた。 — 2 0 °Cで 3 0分間熟成した後、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン（2 5 9 mg， 2 ミリモル）の塩化メチレン（ 1 m l ) 溶液および（ 3 R, 4 R) — 4—ァセ卜キシ— 3— [ (R) 一 1 —tert—プチルジメチルシリロキシェチル〕ァゼチジン一 2—オン ( 2 8 7. 5 mg, 1 ミリモル）の塩化メチレン（ 1 m 1 ) 溶液を同温度で加えた。得られた混合液を一 0でで 1時間熟成した後 2 0 °Cに昇温し、さらに 3時間熟成した。得られた混合液を 0 °Cに冷却し、 1 0 %炭酸水素ナトリゥム水溶液 ( 1 0 m l ) を攪拌しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、瀘液から分離した有機層を HP L C分析した結果、 ^一メチル誘導体 3 3 4 m g ίβ— メチル誘導体： α—メチル誘導体 = 9 7 : 3 ) 含有していた。

実施例 5

^ーメチル誘導体（3— 〔（R) — 2— 〔（3 S， 4 R) - 3 - C (R) - 1 - tert一プチルジメチルシリ口キシェチル〕一 2—ォキソァゼチジン一 4ーィル〕プロピオニル〕 — 4， _4一ジメチルチアゾリジン一 2—チオン）—の製造

レ H 3 C H 3

0 S i

CH:

T i C 1

f H H

(C H CON S

NH

S

0

4 , 4—ジメチルー 3—プロピオ二ルチアゾリジン一 2—チオン（4 0 7 mg, 2 ミリモル）の塩化メチレン（2m l ) 溶液を一 2 0でに冷却し、四塩化チタン / 塩化メチレン溶液（ 1 M, 2 m l , 2 ミリモル）を加えた。一 2 0でで 3 0分間熟成した後、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン（2 5 9 mg, 2 ミリモル）の塩化メチレン（ 1 m l ) 溶液および（ 3 R, 4 R) — 4—ァセ卜キシ一 3— 〔 o

(R) — 1 —tert—プチルジメチルシリロキシェチル〕ァゼチジン一 2—オン（

2 8 7. 5 m g, 1 ミリモ Cル）の塩化メチレン（ 1 m 1 ) 溶液を同温度で加えた

H

。得られた混合液を一 2 0 °Cで 1時間熟成した後 2 0 °Cに昇温し、さらに 3時間熟成した。得られた混合液を 0 °Cに冷却し、 1 0 %炭酸水素ナトリウム水溶液（

1 0m l ) を攪拌しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、濾液から分離した有機層を H P L C分析した結果、 /3—メチル誘導体 1 5 0 mg ( /3—メチル誘導体： α—メチル誘導体 = 6 1 : 3 9 ) 含有していた。

実施例 6

3—メチル誘導体（3— 〔（R) — 2— 〔（3 S， 4 R) - 3 - C (R) - 1 - tert -ブチル Ίメチルリロチシェチル〕 _ 2—才キ了ゼニチジン一 4—ィル〕プロピオニル〕 _— 4 , _4—ジメチルチアゾリジン一— 2—オン）の製造

CH₃ C H

0 S i

！ H H +

C H 3 C H 2 C ON S

NH 0

〇

4 , 4ージメチルー 3—プロピオ二ルチアゾリジン一 2—オン（ 375 mg， 2ミリモル）の塩化メチレン（2m l ) 溶液を一 20 °Cに冷却し、四塩化チタン /塩化メチレン溶液（1M, 2m l, 2ミリモル）を加えた。一 20°Cで 30分間熟成した後、 N， N—ジイソプロピルェチルアミン（259 m g, 2ミリモル）の塩化メチレン（1ml ) 溶液および（3 R, 4 R) — 4ーァセトキシー 3― 〔（R) — 1— tert—ブチルジメチルシリロキシェチル〕ァゼチジン一 2—オン ( 287. 5 mg, 1ミリモル）の塩化メチレン（ i Hi 1 ) 溶液を同温度で加えた。得られた混合液を— 2 0 °Cで 1時間熟成した後 20 °Cに昇温し、さらに 3時間熟成した。得られた混合液を 0 °Cに冷却し、 1 0 %炭酸水素ナトリゥム水溶液 (1 Oml) を攪拌しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、'濾液から分離した有機層を HP L C分折した锆果、 —メチル誘導体 24了 mg β— メチル誘導体： α—メチル誘導体 =8 1 : 1 9) 含有していた。

実施例 7

(3 - 〔ー( 3 S ' 4 R) - 3 - 〔（R) - 1一 tert—プチルジメチルシリロキシェチル一 2—ォキソァゼチジン一 4—ィルァセチル〕一4, 4一ジメチルォキサゾリジン一 2—チオン）の製造

3—ァセチルー 4, 4ージメチルォキサゾリジン— 2—チオン（3 7 5mg， 2 ミリモル）の塩化メチレン（2m l ) 溶液を 0°Cに冷却し、四塩化チタン /塩化メチレン溶液（ 1 M, 2m l , 2 ミリモル）を加えた。 0°Cで 1 5分間熟成した後、 N, N—ジイ〇ソプロピルェチルァミン（ 2 5 9 mg, 2 ミリモル）の塩化〇 c=

メチレン（ 1 m l ) 溶液および（3 R, 4 R) — 4ーァセトキシー 3— 〔（R) 一 1—tert—ブチルジメチルシ.リロキシェチル〕ァゼチジン一 2—オン（287.5 m g, 1 ミリモル）の塩化メチレン（ 1 m l ) 溶液を同温度で加えた。得られた混合液を 0でで 1時間熟成した後 2 0 °Cに昇温し、さらに 3時間熟成した。得られた混合液を 0 °Cに冷却し、 1 0 %炭酸水素ナトリゥム水溶液（ 1 0 m 1 ) を攪拌しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、濾液から分離した有機層を H P L C分析した結果、成績体 2 8 Omgを含有していた。

実施例 8

—メチル誘導体（3— 〔（R) - 2 - [ ( 3 S, 4 R) — 3— 〔（R) - 1 - tert—ブチルジメチルシリロキシェチル〕 _ 2二ォキソ^チジン—一 4—ィル〕プロピオニル〕一一 4, —4—ジメチルォキサゾリジン一 2—チオン）の製造

CH₃ CH

0 S i

！ H H CH + CH₃ CH₂ CON 〇

S

NH

0

4， 4—ジメチルー 3—プロピオニルォキサゾリジン一 2—チオン（2 4 3 g. 1.3モル）の塩化メチレン（4 ϋ ) 溶液に、四塩化チタン（2 5 6 g, 1. 3 5 モル）を 2 0〜3 5°Cで加えた後、卜リエチルァミン（ 1 2 6 g, 1. 2 5モル）および（ 3 R, 4 R) 一 4ーァセトキシ一 3— 〔（R) — 1 一 tert—プチルジメチルシリロキシェチル〕ァゼチジン— 2—オン（ 2 8 7. 5 g, 1モル）を同温度で加えた。得られた混合液を還流下 0. 5時間熟成した後 0°Cに冷却し、同温度の水（ 1 ^ ) に攪拌しながら添加し、同温度で 0. 5時間熟成した。有機層を分離し HP L C分析した結果、 ^一メチル誘導体 3 2 3 g (/3—メチル誘導体： α—メチル誘導体 = 9 7 : 3 ) を含有していた。有機層を水（ 1 ·β) で洗浄し、ァイソパー G® (ェクソン化学社製）（4 ^) を加えた後、減圧下、全量 3. 6 k gまで濃縮した。濃縮液を攪拌下 5でまで冷却し、同温度で 0. 5時間攪拌した。析出した結晶を瀘取、乾燥し、；5—メチル誘導体 3 0 7 g (^一メチル誘導体： —メチル誘導体 = 9 8. 5 : 1. 5) を得た。

実施例 9

j3—メチル誘導体 (3 _ 〔（R) — 2— 〔（3 S, 4 R) - 3 - C (R) - 1 - tert—ブチルジメチルシリ口キシェチル〕一 2—ォキソァゼチジン一 4一ィル〕プロピオ二ル〕—ォキサゾリジン一 2—チオン）の製造

3—プロピオニルォキサゾリジン一 2—チオン（3 2 0 mg, 2 ミリモル）の塩化メチレン（2m l ) 溶液を 0°Cに冷却し、四塩化チタン塩化メチレン溶液 ( 1 M 2m l , 2 ミリモル）を加えた。 0 °Cで 1 5分間熟成した後、 N N- ジィソプロピルェチルァミン（ 2 5 9 m g 2 ミリモル）の塩化メチレン（ 1 ml) 溶液および（ 3 R, 4 R) — 4—ァセトキシー 3 _ 〔（R) — 1— tert—ブチルジメチルシリロキシェチル〕ァゼチジン一 2 _オン（ 2 8 7. 5 m g, 1 ミリモル）の塩化メチレン（ 1 m l ) 溶液を同温度で加えた。得られた混合液を 0 で 1時間熟成した後 2 0°Cに昇温し、さらに 3時間熟成した。得られた混合液を 0 °Cに冷却し、 1 0 %炭酸水素ナトリゥム水溶液（ 1 Om l ) を攪拌しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、濾液から分離した有機層を HP L C分析した結果、 /3—メチル誘導体 5 8 m g (；8 _メチル誘導体： α—メチル誘導体- 6 5 : 3 5 ) 含有していた。

実施例 1 0

α—メチル誘導体（3— 〔（S) - 2 - ( ( 3 S, 4 R) 一 3— 〔（R) - 1 - tei't—ブチルジメチルシリ口キシェチル〕一 2—才キ了ゼチジン一 4—ィル〕プロピオニル〕一 4 , _4ージメチルォキサゾリジン一 2—オン）の製造 H C H

4, 4一ジメチルー 3—プロピオニルォキサゾリジン一 2—オン（3 4 2 mg 2ミリモル）の塩化メチレン（2m l ) 溶液を— 2 0°Cに冷却し、四塩化チタン Z塩化メチレン溶液（ 1 M, 2 m l , 2ミリモル）を加えた。一 2 0 °Cで 3 0分間熟成した後、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン（ 2 59 m g , 2 ミリモル）の塩化メチレン（ I in 1 ) 溶液および（3 R, 4 R) — 4ーァセ卜キシ一 3—

〔（R) — I— tert—プチルジメチルシリロキシェチル〕ァゼチジン一 2—オン

( 287. 5 mg, 1 ミリモル）の塩化メチレン（ 1 m 1 ) 溶液を同温度で加えた。得られた混合液を— 2 0 °Cで 1時間熟成した後 2 0°Cに昇温し、さらに 3時間熟成した。得られた混合液を 0でに冷却し、 1 0 %炭酸水素ナ卜リウム水溶液

(1 0m l ) を攪拌しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、濾液から分離した有機層を HP L C分析した結果、 α—メチル誘導体 1 8 Omg (α— メチル誘導体： ^一メチル誘導体 =6 8 : 3 2 ) を含有していた。

実施例 1 1

α—メチル誘導体（3— 〔（S) — 2— 〔（3 S 4 R) - 3 - [ (R) - 1 - tert—ブチルジメチルシリ口キシェチル〕 ― 2ーォキソァゼチジン —ィル〕— プロピオニル〕ベンゾキサゾリン一— 2—オン）の製造

CH₃ CH₂ CON 0

3—プロピオニルベンゾキサゾリン— 2—オン（ 3. 1 6 g, 1 6. 5 ミリモル）および N, N—ジイソプロピルェチルァミン（ 4. 2 7 g, 3 3 ミリモル）の塩化メチレン（ 2 0m l ) 溶液を— 5°Cに冷却し、四塩化チタン（ 3. 1 3 1 6. 5 ミリモル）の塩化メチレン（ 5 m l ) 溶液を加え、同温度で 1 5分間熱成させることによってチタンエノレート溶液を調整した。それとは別に、四塩化チタン（3. 1 3 g, 1 6. 5 ミリモル）の塩化メチレン（ 1 5 m 1 ) 溶液を一 5 °Cに冷却し、 N, N _ジィソプロピルェチルァミン（ 0. 1 g, 0. 8 ミリモル ) および（3 R, 4 R) _ 4—ァセトキシ _ 3 _ 〔（R) - 1一 tert—プチルジメチルシリロキシェチル〕ァゼチジン一 2—オン（ 4. 3 1 , 1 5 ミリモル）の塩化メチレン（ 1 Om l ) 溶液を同温度で加えた。得られた混合液に、前に調整したチタンエノレート溶液を加え、同温度で 5時間熟成した後、 1 0%炭酸水素ナ卜リゥム水溶液（ 1 0 0m l ) を攪拌しながら添加した。不溶物を濾過によつて取り除き、濾液から分離した有機層を HP L C分析した結果、 α—メチル誘導体 3. 4 5 g ( α—メチル誘導体 ·· /3—メチル誘導体 = 9 2 : 8 ) を含有していた。

実施例 1 2

/3—メチル誘導体（ 3— ( (R) 一 2— [ ( 3 S, 4 R) - 3 - 〔（R) — 1— te —ブチルジメチルシリロキシェチル〕 — 2 _ォキソァゼチジン一 4—ィル〕プロピオ二ル〕—一 4,— 4— _ジェチルォキサゾリジン— 2—チオン）—の製造

C 2 H 5 C 2 H

2 H 5 2 H 5

0 S i

CH

T i C I

f H H

CO 0

NH

S

0

4 , 4ージェチル一 3—プロピオニルォキサゾリジン一 2—チオン（4 3 1 mg, 2 ミリモル) の塩化メチレン（2m l ) 溶液を 0°Cに冷却し、四塩化チタン/塩化メチレン溶液（1 M, 2m l , 2 ミリモル）を加えた。 0°Cで 1 5分間熟成した後、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン（2 5 9 mg, 2 ミリモル）の塩化メチレン（ 1 m l ) 溶液および（3 R, 4 R) — 4ーァセトキシ一 3— 〔（R) — 1— tert—ブチルジメチルシリロキシェチル〕ァゼチジン一 2—オン（287.5 mg, 1 ミリモル）の塩化メチレン（ 1 m l ) 溶液を同温度で加えた。得られた混合液を 0 °Cで 1時間熟成した後 2 0 °Cに昇温し、さらに 3時間熟成した。得られた混合液を 0 °Cに冷却し、 1 0 %炭酸水素ナトリゥム水溶液（ 1 0 m 1 ) を攪拌しながら添加した。不溶物を瀘過によって取り除き、濾液から分離した有機層を H PL C分析した結果、 ^一メチル誇導体 3 3 2 mg" (；8—メチル誘導体：一メチル誘導体 = 9 6 : 4) 含有していた。

実施例 1 3

iS—メチル誘導体 (3— 〔（R) — 2— 〔（3 S, 4 R) — 3— 〔（R) — 1 一 tert—ブチルジメチルシリ口キシェチル〕一 2—ォキソァゼチジン一 4一ィル〕プロピオニル〕一（S) — 4—イソプロピルォキサゾリジン一 2—チオン）の製 C₃H

(S) — 4一イソプロピル一 3—プロピオニルォキサゾリジン一 2—チオン (4 0 2 m g, 2 ミリモル）の塩化メチレン（2m l ) 溶液を 0でに冷却し、四塩化チタン Z塩化メチレン溶液（ 1 M， 2m l , 2 ミリモル）を加えた。 0 °Cで 1 5分間熟成した後、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン（ 2 5 9 mg, 2 ミリモル）の塩化メチレン（ 1 m l ) 溶液および（ 3 R, 4 R) — 4—ァセトキシ一 3— 〔（R) — 1—tert—プチルジメチルシリロキシェチル〕ァゼチジン一 2 —オン（2 8 7. 5mg, 1 ミリモル）の塩化メチレン（ 1 m 1 ) 溶液を同温度で加えた。得られた混合液を 0でで 1時間熟成した後 2 0 °Cに昇温し、さらに 3 時間熟成した。得られた混合液を 0 °Cに冷却し、 1 0%炭酸水素ナ卜リゥム水溶液（ 1 Om l ) を攪拌しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、濾液から分離した有機層を HP L C分析した結果、 _メチル誘導体 2 0 3 mg ( /3 一メチル誘導体： _α—メチル誘導体 = 1 0 0 : 0) を含有していた。

実施例 1 4

ーメチル誘導体（3— C (R) - 2 - C ( 3 S, 4 R) 一 3— C (R) - 1 - ーチノレメ-チル_シ口キシチノ _レ〕 _ー_2：ォ _キソァゼチジン一 4一ィルプ—口ピオ二ル〕一 4, 4一ジブチルー 5, 5—ペンタメチレンォキサゾリジン一 2一—チオン）の製造

4 , 4一ジブチル一 5, 5—ペンタメチレン一 3—プロピオニルォキサゾリジン一 2—チオン（6了 8mg, 2ミリモル）の塩化メチレン（2m l ) 溶液を一 1 0。Cに冷却し、四塩化チタン Z塩化メチレン溶液（1 M, 2ml . 2ミリモル）を加えた。ー 1 0°Cで 1 5分間熟成した後、 N, N—ジイソプロピルェチルアミン（ 259 mg, 2ミリモル）の塩化メチレン（1 m I ) 溶液および（3 R, 4 R) - 4—ァセトキシー 3 - 〔 (R) 一 1—tert—ブチルジメチルシリ口キシェチル〕ァゼチジン一 2—オン（ 287. 5 mg, 1 ミリモル）の塩化メチレン ( 1 m I ) 溶液を同温度で加えた。得られた混合液を 0でで 1時間熟成した後、還流温度まで昇温し、さらに 3時間熟成した。得られた混合液を 0°Cに冷却し、 1 0 %炭酸水素ナ卜リウ厶水溶液（1 Om l ) を攪拌しながら添加した。不溶物を饞過によって取り除き、瀘液から分離した有機層を HP L C分析した結果、 β -メチル誘導体 334mg (/?—メチル誘導体： α—メチル誘導体 = 1 00 : 0) を含有していた。

実施例 1 5

α—メチル誘導体（ 1一〔（S) — 2— 〔（3 S, 4 R) - 3 - C (R) - 1 - tert—プチルジメチルシリ口キシェチル〕一 2—ォキソァゼチジン一 4一ィル〕プロピオ二ル〕一 3， 5， 5 _ 卜リメチルイミダゾリジン一 2, 4—ジオン）の

1 —プロピオニル一 3 , 5, 5— トリメチルイミダゾリジン一 2， 4ージオン ( 3 9 7 mg, 2 ミリモル）の塩化メチレン（ 2 m l ) 溶液を 0 °Cに冷却し、四塩化チタン Z塩化メチレン溶液（ 1 M, 2 m l , 2 ミリモル）を加えた。 0 °Cで 1 5分間熟成した後、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン（ 2 5 9 m g, 2 ミリモル）の塩化メチレン（ i m 1 ) 溶液および（ 3 R, 4 R) — 4—ァセトキシ一 3— 〔（R) — 1 — tert—プチルジメチルシリ口キシェチル〕ァゼチジン一 2 一オン（ 2 8 7. 5 m g, 1 ミリモル）の塩化メチレン（ 1 m 1 ) 溶液を同温度で加えた。得られた混合液を 0 °Cで 1時間熟成した後、 2 0 °Cに昇温し、さらに 3時間熟成した。得られた混合液を 0 °Cに冷却し、 1 0 %炭酸水素ナトリウム水溶液（ 1 O m l ) を攪拌しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、濾液から分離した有機層を HP L C分析した結果、 α—メチル誘導体 1 9 O mg (a—メチル誘導体：ーメチル誘導体 = 9 2 : 8 ) を含有していた。

α—メチル誘導体の 'Η NMR ( 2 7 0 MH z , C D C 1 ₃ ) o ： 0.08 (6H , s), 0.89 (9H, s), 1.23C3H, d), 1.26C3H, d), 1.64C3H, s), 1.67C3H, s), 2.81 (IH, dd), 3.09 (3H. s), 3.6-4.3 (3H, m), 5.99 (1H, s)

実施例 1 6

3—メチル誘導体（N— (： (R) — 2— 〔（3 S, 4 R) - 3 - C (R) - 1 - ter t— _プチゾジメチ ^シリ口キシェチル〕 ― 2—ォキソァゼチジン一 4一ィル〕プロピオニル〕一N—メチルチオ力ルバミン酸メチル）の製造

0 C H a 3

N—メチル一N—プロピオ二ルチオ力ルバミン酸メチル（ 1. 6 1 g, 1 0 ミリモル）の塩化メチレン（3 0m l ) 溶液を 0°Cに冷却し、四塩化チタン（1.9 g, 1 0 ミリモル） -の塩化メチレン（5m l ) 溶液を加えた。 0 °Cで 1 5分間熟成した後、 N—ジイソプロピルェチルァミン（ 1. 3 g, 1 0 ミリモル）の塩化メチレン（5m l ) 溶液および（3 R, 4 R) — 4—ァセトキシ一 3— 〔（ R) 一 1—tert—ブチルジメチルシリロキシェチル〕ァゼチジン一 2—オン（1. 44 g, 5ミリモル）の塩化メチレン（1 Oml ) 溶液を同温度で加えた。得られた混合液を 0 °Cで 1時間熟成した後 2 0 Vに昇温し、さらに 3時間熟成した。得られた混合液を 0でに冷却し、 1 0 %炭酸水素ナトリゥム水溶液（50 ml)を攪拌しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、濾液から分離した有機層を H PLC分析した結果、一メチル誘導体 1. 3 5 g ( 3—メチル誘導体：な —メチル誘導体 = 8 7 : 1 3 ) を含有していた。有機層を濃縮し、シリカゲル力 ο！

ラムクロマ S トグラフィ一にて精製し、 /3—メチル誘導体の純品を得た。

1 •

3—メチル誘導体の融点： 1 5 6〜 1 5 7 °C

実施例 1 7

3—メチル誘導体（N— tert—プチルー N— ( (R) - 2 - C ( 3 S, 4 R)二 3— 〔（R) — 1 —tert—プチルジメチルシリロキシェチル〕一 2 —ォキソァゼチジン一 4 一ィル〕プロピオニル〕チォカルバミン酸メチル）の製造

S

Η II

0 C C Η + C H₃ C H₂ C ON- C -O CH

II

0 し/ j H

ΝΗ

0

O CHa

N— tert—ブチル一N—プロピオ二ルチオカルバミン酸メチル（ 1. 0 g, 4. 9 ミリモル）の塩化メチレン（ 3 0 m 1 ) 溶液を 0でに冷却し、四塩化チタン（ 0. 9 3 g， 4. 9 ミリモル）の塩化メチレン（ 5 m l ) 溶液を加えた。 0 °Cで 1 5分間熟成した後、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン（ 0. 6 4 g, 4. 9 ミリモル）の塩化メチレン（ 5 m 1 ) 溶液および（ 3 R, 4 R) — 4—ァセトキシー 3— 〔（R) — 1 —tert—プチルジメチルシリロキシェチル〕ァゼチジン一 2—オン（ 0. 7 1 g, 2. 5 ミリモル）の塩化メチレン（ 1 0 m 1 ) 溶液を同温度で加えた。得られた混合液を 0 °Cで 1時間熟成した後 2 0 °Cに昇温し- さらに 3時間熟成した。得られた混合液を 0 °Cに冷却し、 1 0 %炭酸水素ナ卜リゥム水溶液（1 Om l ) を攪拌しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、濾液から分離した有機層を H PLC分析した結果、；3—メチル誘導体 0.38 g (jS—メチル誘導体：メチル誘導体 = 1 0 0 : 0) を含有していた。実施例 16と同様に精製し、 β—メチル誘導体を純品で得た。

β— チル誘導体の融点： 1 28 ~ 129 °C

実施例 i 8

ーメチル誘導体（N— 〔（R) - 2 - 〔（3 S, 4 R) 一 3— 〔（R) — 1一 tert—ブチルジメチルシリロキシェチノレ〕一 2一ォキソァゼチジン一 4一ィル〕プロピオニル —フエ二ルチオ力ルバミン酸メチル）の製造

0 C-OCH;

-OCH;

N—フエニル一 N—プロピオ二ルチオ力ルバミン酸メチル（2. 23 g, 1 0 ミリモル）の塩化メチレン（3 Om l ) 溶液を 0°Cに冷却し、四塩化チタン（1.9 g, 1 0ミリモル）の塩化メチレン（5m l ) 溶液を加えた。 0 °Cで 1 5分間熟成した後、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン（ 1. 3 g, 1 0ミリモル）の塩化メチレン（5ml) 溶液および（3 R, 4 R) — 4ーァセトキシ一 3— 〔（R) — 1—tert—ブチルジメチルシリロキシェチル〕ァゼチジン一 2—オン ( 1. 4 4 g, 5 ミリモル）の塩化メチレン（ 1 0 m 1 ) 溶液を同温度で加えた ₍ 得られた混合液を 0 °Cで 1時間熟成した後 2 0 °Cに昇温し、さらに 3時間熟成した。得られた混合液を 0°Cに冷却し、 1 0%炭酸水素ナ卜リゥム水溶液（50 ml) を攪拌しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、濾液から分離した有機層を HP L C分析した結果、 3—メチル誘導体 1. 1 6 g ( —メチル誘導体

： α—メチル誘導体 = 7 2 : 2 8 ) を含有していた。実施例 1 6と同様に精製し、ーメチル誘導体を純品で得た。

β— チル誘導体の融点： 1 0 0 ~ 1 0 1 °c

実施例 1 9

α—メチル誘導体（N— C (S) - 2 - C ( 3 S, 4 R) - 3 - 〔（R) - 1 - tert—ブチルジメチルシリ口キシェチル〕一 2—才キソァゼチジンー 4一ィル〕プロピオニル〕一N— (4—クロ口フエニル） - - トルエンスルホンァミド）— の製造

H

N - (4一クロ口フエニル）一 N—プロピオ二ルー p— トルエンスルホンァド（ 6 7 6 m g, 2 ミリモル）の塩化メチレン（ 2m l ) 溶液を 0 °Cに冷却し. 四塩化チタン/塩化メチレン溶液（ 1 M, 2 m l , 2 ミリモル）を加えた。 0 °C で 1 5分間熟成した後、 N, Nージイソプロピルェチルァミン（ 2 5 9 m g, 2 ミリモル）の塩化メチレン（ 1 m l ) 溶液および（ 3 R, 4 R) - 4ーァセトキシー 3— 〔 (R) — 1 一 tert—ブチルジメチルシリロキシェチル〕ァゼチジン一 2—オン（2 8 7. 5 mg, 1 ミリモル）の塩化メチレン（ 1 m 1 ) 溶液を同温度で加えた。得られた混合液を 0でで 1時間熟成した後 2 0 °Cに昇温し、さらに 3時間熟成した。得られた混合液を 0 °Cに冷却し、 1 0 %炭酸水素ナトリウム水溶液（1 Om l ) を攪拌しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、濾液から分離した有機層を HP L C分析した結果、 α—メチル誘導体 1 9 O mg (α—メチル誘導体： 3—メチル誘導体 = 5 9 : 4 1 ) を含有していた。実施例 1 6と同様に精製し、な一メチル誘導体を純品で得た。

メチル誘導体の ^lH NMR (2 7 0 MH z, CD C 1₃ ) δ ： 0. 0 3 (6 Η, d), 0. 8 4 (9 H, s ) , 1. 0 1 ( 3 H, d) , 1. 1 4 (3 H, d) 2. 2-2. 6 (5 H, m) ， 7. 1 -7. 9 (8 H, m) , 3. 6 5— 3.

7 8 (1 H， m) , 4. 0~4. 1 5 ( 1 H, m) , 5. 9 0 ( 1 H, s ) 実施例 2 0

な一メチル誘導体（N— （S) - 2 - 〔 ( 3 S, 4 R) - 3 - 〔（R) - 1 -te rtーブチルジメチルシリ口キシェチル〕一 2—ォキソァゼチジン一 4一ィル〕プ口ピオニル〕一N—イソプロピルべンズアミド) の製造

N—イソプロピル一 N—プロピオニルベンズアミド（ 0. 5 g， 2. 3 ミリモル）の塩化メチレン（ 1 0m l ) 溶液に、室温下、四塩化チタン（ 0. 4 3 g, 2. 3 ミリモル）の塩化メチレン（ 5 m 1 ) 溶液を加え、さらに、卜リエチルァミン（0. 2 2 g， 2. 1 ミリモル）および（ 3 R， 4 R) — 4—ァセトキシー 3— 〔（R) — 1— tert—プチルジメチルシリ口キシェチル〕ァゼチジン一 2— オン（0. 4 4 g, 1. 5 2 ミリモル）を同温度で加えた。得られた混合液を一 2 0でで 1時間熟成した。得られた混合液を 0 °Cに冷却し、 1 0 %炭酸水素ナトリウム水溶液（ 1 0m l ) を攪拌しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除き、瀘液から分離した有機層を HF L C分析した結果、 α—メチル誘導体 0. 2 5 g (ひ一メチル誘導体：一メチル誘導体 = 9 5 : 5 ) を含有していた _c 実施例 1 6と同様に精製して α—メチル誘導体の純品を得た。

α—メチル誘導体の 'Η NMR (2 7 0MH z, CDC 1₃ ) <5 : 0. 0 6 ( 6 H， s) ， 0. 8 7 ( 9 H, s ) , 0. 9 9 ( 3 H, d) , 1. 0 6 ( 3 H, d) , 1. 3 8 (6 H， d) , 2. 6 ~ 2. 7 ( 1 H, m) , 2. 8 3 ( 1 H, d d) , 3. 7 6〜 3. 8 2 ( 1 H, m) , 4. 0 5〜 4. 1 8 ( l H， m) , 4. 4 5〜4. 6 6 ( 1 H, m) , 6. 1 6 ( 1 H, s ) 7. 3〜7. 8 ( 5 H , m) 実施例 2 1

i6—メチル誘導体（N— 〔（R) - 2 〔（3 S, 4 R) - 3 〔（R) — 1— te rtーブチルジメチルシリ口キシェチル〕一 2—ォキソァゼチジン一 4—ィル〕プ口ピオニル〕一N—イソプロピル一 13 — トルエンスルホンアミド）の製造

CH; H;

N—イソプロピル一 N—プロピオニル一 p— トルエンスルホンァミド（2. 6 9 g, 1 0ミリモル）の塩化メチレン（2 0m l ) 溶液を 0 °Cに冷却し四塩化チタン（1. 9 g, 1 0 ミリモル）の塩化メチレン（ 2. 5m l ) 溶液を加えた。 0°Cで 1時間熟成した後、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン（ 1. 2 9 1 0ミリモル）の塩化メチレン（2. 5 m 1 ) 溶液および（ 3 R, 4 R) — 4— ァセトキシ一 3— 〔（R) — 1— tert—ブチルジメチルシリロキシェチル〕ァゼチジン一 2—オン（1. 4 4 g, 5ミリモル）の塩化メチレン（5m 1) 溶液を同温度で加えた。得られた混合物を 0でで 2時間熟成した後 2 0 °Cに昇温し、さらに 3時間熟成した。得られた混合液を 0°Cに冷却し、 1 0%炭酸水素ナトリウム水溶液（5 Om l ) を攪拌しながら添加した。不溶物を濾過によって取り除いた後、濾液を水洗した。それをさらに硫酸マグネシウムで乾燥させた後溶媒を減圧で留去して油状物質を得た。それをシリカゲルクロマトグラフィで精製し^一メチルおよび α—メチル誘導体の混合物を 1. 5 g得た。 NMR ( 'Η) よりの分析結果より /3—メチル誘導体と α—メチル誘導体の比は 6了対 33であった。 —メチル誘導体の 'Η NMR ( 2 7 0 MH z, CDC 1₃ ) <5 : 7. 7 6 ( d, 2 H) , 7. 3 8 (d, 2 H) , 6. 0 0 (幅広い S, 1 H) ， 4. 1 5 ( m, 1 H) , 3. 83 (q, 1 H) , 3. 5 9 (m, 1 H) , 2. 8 9 (幅広い S, 1 H) , 3. 83 (Q, 1 H) , 1. 4 3 (Q, 6 H) , 1. 1 1 (d, 3 H) , 1. 0 1 (S, 3 H) , 0. 8 7 (S, 9 H) , 0. 0 6 (S, 6 H) 産業上の利用可能性：

本発明の製造方法は安価でしかも酸化チタンとして除去できるため後処理も容易な一般式〔V〕.で表わされるチタン化合物を使用した工業的に優れた製造方法である。

また、 R² がメチル基等のアルキル基の場合、モル比の調整、あるいは補助基を適宜選択することにより力ルバぺネム系化合物の中間体として重要な /3—体を選択的に得ることができる。

Claims

34

-般式

胄

(式中、 Rは水素原子又は容易に除去できる Nの保護基、 R¹ は保護されていてもよい水酸基もしくはハロゲン原子で置の換されていてもよいアルキル基を Zは脱離基を示す。）で表わされるァゼチジノン誘導体と一般式

R² CH₂ CON-R⁴ 0

R³

(式中、 R² は水素原子又はアルキル基を、

R³ はアルキル基、トリアルキルシリル基、アルキル基、アルコキシ基、二卜口基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフヱニル基、シクロアルキル基、ナフチル基、アントラセニレ基、フルォレニル基、ベンズチアゾリル基、ナフタリミジル基を、

R⁴ は電子吸引基を表わすかあるいは

R³と R⁴が一緒になつて環を形成する。）で表わされるイミド化合物とを一般式 .

T i (C 1 ) _n (OR⁵ ) _m

(式中、 R⁵ は低級アルキル基を示し、 0≤n≤4, 0≤m≤4かつ n+m=4 である。）で表わされるチタン化合物及び塩基の存在下で反応させることを特徵とする一般式 R ⁴

(式中、 R、 R¹ 、 R² 、 R³ 及びは前記と同じ意味を示す。）で表わされる 4一置換ァゼチジノン誘導体の製造方法。

2. R" が一般式

C - Y R

II

X

〔式中、 Xは酸素原子、硫黄原子または NR ⁷ 基（R⁷ は水素原子、アルキル基又はフエ二ル基を示す。）を、 Yは酸素原子、硫黄原子又は NR⁸ 基（R⁸ は水素原子、アルキル基又はフヱニル基を示す。）を R⁶ はアルキル基、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフエ二ル基、シクロアルキル基、ナフチル基、又は R³ と一緒になつて 5〜6員環を形成する。〕で表わされる置換基である請求の範囲第 1項記載の製造方法

3. X

II

-N-C-Y-R" で形成する環が-

R

X

.C.

Ν' 、Υ

R

R R¹¹

(式中、 R⁹ 、 R^1Q、 R ¹¹及び R ¹²はそれぞれ水素原子、アルキル基、低級アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基又はハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル基、シクロアルキル基、ナフチル基、 R⁸ 、 R¹⁽⁾もしくは RH、 R¹²がー緒になってォキソ基又はシクロアルキル基、又は R^s 、 R 、尺¹¹、 R¹²及びこれらの置換基の付根の隣接する 2個の炭素原子と一緒になつて形成する芳香族基を、 X及び Yは前記と同じ意味を示す。）で表わされる 5員環である請求の範囲第 1 項又は第 2項記載の製造方法。

4. R" が一般式—S 0₂ R^,;f (式中、 R' ³はアルキル基、ハロアルキル基、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフヱニル基、シクロアルキル基、ナフチル基又は R³ と一緒になつて環を形成する。）で表される置換基である特許請求の範囲第 1項記載の製造方法。

5. 一般式 —N— S0₂ R¹³で形成する環が

R³

〔式中、 R¹⁴、 R¹⁵、 R^1S、 R¹⁷、 R^l R^1S、 R²。、 R²¹、 R² R²³、 R²⁴ 及び R²⁵はそれぞれ水素原子、アルキル基、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフヱニル基、シクロアルキル基又は RHと R^l5、 R^1Gと R^I7、 R¹⁸と R¹⁹、 R²⁰と R²¹、 R²²と R²³もしくは R と R²⁵が一緒になつてォキソ基又はシクロアルキル基を、更に R¹⁶と R'⁸、 R"と R^2Q、 R^1Gと R²²、 R²²と R"、又は R¹⁴と R²⁴が一緒になつて環を形成してもよく、更にその際 R¹⁷と R^ia、 R¹⁵と R²¹、 R¹⁷と R²³、 R²³と R²⁵あるいは R¹⁵と R²⁵が一緒になつて 2重結合を形成してもよい。 Qは 0、S又は NR^2K

(式中、 R^2Sは水素原子、アルキル基又はフヱニル基を示す。）で表される環である特許請求の範囲第 1項又は第 4項記載の製造方法。

6. R⁴ が一般式 C -R²⁷ (式中、 Xは前記と同じ意味を表し、 R²⁷はァ II

X

ルキル基、ハロアルキル基、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基もしくはハロゲン原子で置換され NRI ていてもよいフヱニル基、シクロアルキル基、ナフチル基又

3一

は R³ と一緒になつて環 XCHHを形成する。）で表わされる置換基である特許請求の範囲第 1項記載の製造方法。 R

2

7

7. 一般式で形成される環が

〔式中、 Xは前記と同じ意味を表し、 R^2B、 R² R^s R³ R³²、 R³³、 R³\ R³⁵はそれぞれ水素原子、アルキル基、アルキル基、アルコキシ基、二卜口基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフヱニル基、シク口アルキル基、ナフチル基又は R²⁸と R²⁹、 R^3Qと R³¹、 R³²と R³³もしくは R³⁴と R³⁵が一緒になつてォキソ基又はシクロアルキル基を、但し、 R³°と R³²、 R²⁸と R³⁴ 又は R ³²と R ³⁴がー緖になって環を形成してもよく、更にその際 R³¹と R³³、 R²⁹と R³⁵あるいは R³³と R³⁵は 2重結合を形成してもよい。 Uは 0、 S又は NR^3fi (式中、 R^3Gは水素原子、アルキル基又はフヱニル基を示す。）で表す。〕で表わされる環である特許請求の範囲第 1項又は第 6項記載の製造方法。

8. R⁴ が一般式 S0₂ — T— R³⁷で〔式中、 Tは 0、 S又は NR³⁸ (式中、 R³⁸は水素原子又はアルキル基を示す。）を、 R³⁷はアルキル基、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフニ二ル基、シクロアルキル基、ナフチル基又は R³ と一緒になつて 5~ 6員環を形成する。〕で表わされる置換基である特許請求の範囲第 1項記載の製造方法。

9. —般式一 N—S0₂ — T— R³⁷ で表わされる環が

R³

〔式中、 R^3g、 R⁴⁰. R^4I、 R⁴²、 R⁴³及びはそれぞれ水素原子、アルキル基、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよぃフヱニル基、シクロアルキル基、ナフチル基又は R³⁸と R⁴°、 R と R⁴²又は R⁴³と R"が一緒になってォキソ基又はシクロアルキル基を、但し、 R³⁸と R⁴¹又は R⁴¹と R⁴³が一緒になつて環を形成してもよく、更にその際 R⁴ⁿ と R⁴²あるいは R ⁴²と R ⁴⁴は 2重結合を形成してもよい。

Tは前記と同じ意味を示し、 Wは 0, S又は NR⁴⁵ (式中、 R ⁴³ 'は水素原子、アルキル基又はフヱニル基を示す。）を表す。〕で表される環である特許請求の範囲第 1項又は第 8項記載の製造方法。

1 0. R⁴ がニトロ基である特許請求の範囲第 1項記載の製造方法。