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WO1993012128A1 - DERIVES DE LA 9-(β-D-XYLOFURANNOSYL) ADENINE ET DE LA 1-(β-D-XYLOFURANNOSYL)CYTOSINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE - Google Patents

DERIVES DE LA 9-(β-D-XYLOFURANNOSYL) ADENINE ET DE LA 1-(β-D-XYLOFURANNOSYL)CYTOSINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE Download PDF

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WO1993012128A1
WO1993012128A1 PCT/FR1992/001182 FR9201182W WO9312128A1 WO 1993012128 A1 WO1993012128 A1 WO 1993012128A1 FR 9201182 W FR9201182 W FR 9201182W WO 9312128 A1 WO9312128 A1 WO 9312128A1
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WO
WIPO (PCT)
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adenine
group
xylofurannosyl
acetyl
cytosine
Prior art date
Application number
PCT/FR1992/001182
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English (en)
Inventor
Jean-Louis Imbach
Gilles Gosselin
Original Assignee
Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs)
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Definitions

  • the present invention relates to derivatives of 9- ( ⁇ -D-xylofurannosyl) adenine and 1- ( ⁇ -D-xylofurannosyl) cytosine, their preparation and their therapeutic application.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a (C 2-4 ) alkanoyl group, an aroyl group or a nitro group,
  • R 2 represents a hydrogen atom, a (C 2-4 ) alkanoyl group, an aroyl group or a nitro group,
  • R 3 represents a hydrogen atom, a (C 2-4 ) alkanoyl group, an aroyl group or a nitro group,
  • R ' represents a hydrogen atom or a (C 2-4 ) alkanoyl group.
  • R 1 acetyl
  • B adenine
  • the preferred compounds of the invention are those for which the (C 2-4 ) alkanoyl group is the acetyl group and the aroyl group is the benzoyl group.
  • the compounds of the examples are prepared according to the diagrams given in the appendix.
  • R 1 , R 2 and R 3 represent an NO 2 group are prepared from the corresponding compounds in which R 1 , R 2 and R 3 represent a hydrogen atom by reaction with nitric acid in the presence acetic anhydride and urea.
  • 9- (2,5-di-acetyl- ⁇ -D-xylofurannosyl) adenine adenine.
  • the reaction mixture is stirred away from moisture for 14 hours, then diluted with 200 ml of chloroform.
  • the resulting solution is washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and with water (twice 100 ml for each wash).
  • reaction mixture is stirred at room temperature for 40 hours, then diluted with 200 ml of chloroform.
  • the resulting solution is washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and water (twice 100 ml for each wash).
  • 9- (3-O-nitro- ⁇ -D-xylofurannosyl) adenine To 6 ml (143 mmol) of fuming nitric acid cooled to -30 ° C., 218 mg (3.63 mmol) of urea are added per portion with vigorous stirring. The temperature is gradually allowed to rise to 10 ° C in order to remove the nitrous acid, then it is cooled again to -30 ° C. 0.55 ml (5.82 mmol) of acetic anhydride is then added dropwise, then, in portions, 0.5 g (1.42 mmol) of 9- (2,5-di-O-acetyl- ⁇ -D-xylofurannosyl) adenine.
  • the temperature is gradually allowed to rise to 20 ° C and stirring is continued for 40 minutes.
  • the compounds of the invention have been subjected to a series of pharmacological tests which have demonstrated their advantage as substances with therapeutic activities.
  • HIV 1 strain HTLV III B
  • MT4 cells T4 cells transformed by HTLV-1
  • the test compounds are added, after adsorption of the virus, into the culture medium at different concentrations.
  • the viability of the cells is measured by a colorimetric reaction based on their capacity to reduce the 3- (4,5 dimethylthiazol-2-yl) -2,5 diphenyl-tetrazolium bromide to formazan, property due to mitochondrial dehydrogenases.
  • the quantity of formazan produced (D.O. at 540 nm) is proportional to the number of living cells.
  • the percentage of protection of infected cells by treatment with the compounds is calculated by applying the formula proposed by Pauwels et al.
  • the limiting concentrations giving an anti-HIV 1 effect range from 10 -3 M to 10 -5 M.
  • viruses used are herpes simplex type 1 (HSV1), strain F, herpes simplex type 2 (HSV2), strain G, and vaccinia virus, strain Copenhagen.
  • the tests are carried out in 96-well microplates on cells aged 48 hours.
  • the final concentration of the substances is therefore 10 -3 M, 10 -4 M, 10 -5 m and from 10 -6 M.
  • the dilutions of virus and substances are carried out in Dulbecco medium containing 2% of fetal calf serum (SVF).
  • microplates are centrifuged at 3000 g for 45 minutes at room temperature.
  • 0.2 ml of culture medium (MBE + 10% FCS) containing the substances to be tested is added at concentrations of 10 -3 M, 10 -4 M, 10 -5 M and of
  • microplates are incubated at 37 ° C in an atmosphere containing 5% CO 2 .
  • the antiviral effect of the substances is measured by comparing the cytopathogenic effect observed in the wells containing the products with that observed in the virus control wells.
  • the antiviral effect is obtained for concentrations ranging from 10 -4 M to 10 -5 M.
  • the products having shown antiviral activity are taken up according to the same protocol, but using final dilutions of
  • the results of the pharmacological tests show that the compounds of the invention are active with respect to the HIV1, HSV1, HSV2 and vaccinia viruses. They have also been tested by way of example on the following viruses: human cytomegalovirus (CMV) strain AD 169, Sindbis virus, coxsackie B 3 virus
  • the compounds of the invention can therefore be used for their antiproliferative and herpetic activity and in the topical treatment of skin infections with HSV1 and HSV2.
  • R C 1 -C 4 alkyl

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

Composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2-4)alcanoyle, un groupe aroyle ou un groupe nitro, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2-4)alcanoyle, un groupe aroyle ou un groupe nitro, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2-4)alcanoyle, un groupe aroyle ou un groupe nitro, B représente un radical de formule (a) ou (b) dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C2-4)alcanoyle. Application en thérapeutique.

Description

DERIVES DE LA 9-(β-D-XYLOFURANNOSYL) ADENINE
ET DE LA 1-(β-D-XYLOFURANNOSYL)CYTOSINE,
LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE. La présente invention a pour objet des dérivés de la 9-(β-D- xylofurannosyl)adenine et de la 1-(β-D-xylofurannosyl)cytosine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)
Figure imgf000003_0003
dans laquelle
R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2-4)alcanoyle, un groupe aroyle ou un groupe nitro,
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2-4)alcanoyle, un groupe aroyle ou un groupe nitro,
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2-4)alcanoyle, un groupe aroyle ou un groupe nitro,
B représente un radical de formule
ou
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0002
dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C2-4)alcanoyle.
Les composés dans lesquels
- R1 = acétyle, R2 = R3 = acétyle et B = adénine,
- R1 = H, R2 = R3 = benzoyle et B = adénine,
- R1 = H, R2 = R3 = acétyle et B = adénine,
- R1 = acétyle, R2 = R3 = benzoyle et B = adénine ou
cytosine,
- R1 = R2 = R3 = H et B = adénine ou cytosine
ne font toutefois pas partie de l'invention. Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels le groupe (C2-4) alcanoyle est le groupe acétyle et le groupe aroyle est le groupe benzoyle. Les composés des exemples sont préparés selon les schémas donnés en annexe.
Les composés pour lesquels R1, R2 et R3 représentent un groupe NO2 sont préparés à partir des composés correspondants dans lesquels R1, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène par réaction avec de l'acide nitrique en présence d'anhydride acétique et d'urée.
Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux du tableau donné plus loin.
Les microanalyses élémentaires et les spectres U.V., RMN et de masse confirment les structures des produits obtenus.
Exemple 1 (composé n° 1).
9-(2,5-di-acétyl-β-D-xylofurannosyl)adénine. a) 9-(5-0-tert-butyldiméthylsilyl-β-D-xylofurannosyl)adénine. A une suspension de 3,2 g (11,97 mmoles) de 9-(β-D-xylofuran- nosyl)adénine dans 24 ml de pyridine anhydre, on ajoute 2,3 g (15,26 mmoles) de chlorure de tert-butyldiméthylsilyle. Le mélange reactionnel est agité à l'abri de l'humidité durant 14 heures, puis dilué avec 200 ml de chloroforme. La solution résultante est lavée successivement avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et avec de l'eau (deux fois 100 ml pour chaque lavage).
La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec et coévaporée avec du toluène. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. On obtient 3 g de 9-(5-0-tert-butyldiméthylsilyl-β-D- xylofurannosyl)adénine pur. F = 201-202°C (cristallisé dans le méthanol). b) 9-(2,3-di-0-acétyl-5-0-tert-butyldiméthylsilyl-β-D-xylofu- rannosyl)adénine.
A une solution de 2,9 g (7,6 mmoles) de 9-(5-0-tert-butyl- diméthylsilyl-β-D-xylofurannosyl-)adénine dans 38 ml de pyridine anhydre, on ajoute, à 0°C, 1,58 ml (16,76 mmoles) d'anhydride acétique.
Le mélange reactionnel est agité à température ambiante durant 40 heures, puis dilué avec 200 ml de chloroforme. La solution résultante est lavée successivement avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et de l'eau (deux fois 100 ml pour chaque lavage).
La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec et coévaporée avec du toluène. Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice. On obtient 1,8 g de composé pur. F = 133-134°C (cristallisé dans un mélange chloroforme - éther isopropylique). c) 9-(2,5-di-O-acétyl-β-D-xylofurannosyl)adénine.
A une solution de 1,7 g (3,65 mmoles) de 9-(2,3-di-O-acétyl- 5-0-tert-butyldiméthylsilyl-β-D-xylofurannosyl)adénine dans 44 ml de tetrahydrofuranne, on ajoute 0,31 ml (5,4 mmoles) d'acide acétique et 11,2 ml d'une solution 1N de fluorure de tetrabutylammonium dans le tetrahydrofuranne. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, le mélange reactionnel est évaporé sous pression réduite, puis coévaporé avec du toluène. Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice. On obtient 1,1 g de composé pur. F = 117-119°C (cristallisé dans l'acétate d'éthyle).
Exemple 2 (composé n° 6).
9-(3-O-nitro-β-D-xylofurannosyl)adénine. A 6 ml (143 mmoles) d'acide nitrique fumant refroidi à -30°C, on ajoute, par portion et sous forte agitation 218 mg (3,63 mmoles) d'urée. On laisse la température progressivement remonter jusqu'à 10°C afin d'éliminer l'acide nitreux, puis on refroidit à nouveau à -30°C. On ajoute alors goutte à goutte 0,55 ml (5,82 mmoles) d'anhydride acétique puis, par portions, 0,5 g (1,42 mmole) de 9-(2,5-di-O-acétyl-β-D-xylo- furannosyl)adénine. On laisse la température progressivement remonter jusqu'à 20°C et l'agitation est poursuivie pendant 40 minutes. Le mélange reactionnel est refroidi à -20°C, puis versé goutte à goutte et sous agitation sur 200 ml d'une solution aqueuse saturée de sulfate d'ammonium, mélangée à de la glace (pH = 6,7). On vérifie que le pH est supérieur ou égal à 1 et on ajoute rapidement une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, jusqu'à ce que le pH soit égal à 6,5.
La phase aqueuse est extraite avec du chloroforme et les phases organiques, rassemblées, sont lavées trois fois avec de l'eau, puis séchées sur sulfate de sodium et évaporées à sec. Le résidu est dissout sous agitation dans 45 ml de méthanol ammoniacal (préalablement saturé à -10°C et hermétiquement fermé), et l'agitation est poursuivie pendant 6 heures, à température ambiante. Le mélange reactionnel est évaporé à sec et coevapore trois fois avec de l'éthanol absolu. On obtient directement 0,27 g de 9-(3-0-nitro-β-D-xylofurannosyl)adénine pur par cristallisation dans l'éthanol. F = 220-223°C. Exemple 3 (composé n° 18).
N4-acétyl-1-(2,3,5-tri-O-acétyl-β-D-xylofurannosyl)cytosine.
A une suspension de 0,5 g (2,06 mmoles) de 1-(β-D-xylofurannosyl)cytosine dans 6,5 ml de pyridine anhydre, on ajoute goutte à goutte, à 0°C et sous agitation, 1,2 ml (12,7 mmoles) d'anhydride acétique. Le mélange reactionnel est agité durant 1 heure à 0°C, puis durant 48 heures à température ambiante. 100 ml d'eau et 100 ml de chloroforme sont ensuite ajoutés. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sodium, évaporée à sec et coévaporée avec du dioxanne. Le résidu est dissout dans du dioxanne et lyophilisé pour donner 0,64 g de N4-acétyl-1-(2,3,5-tri-O-acétyl-β-D- xylofurannosyl)cytosine pur. F = 94-97°C. Exemple 4 (composés n° 10 et n° 11).
1-(3,5-di-O-acétyl-β-D-xylofurannosyl)cytosine
et 1-(5-O-acétyl-β-D-xylofurannosyl)cytosine.
A une solution de 1,3 g (3,16 mmoles) de N4-acétyl-1-(2,3,5- tri-O-acétyl-β-D-xylofurannosyl)cytosine (composé n° 18) dans 100 ml de pyridine, on ajoute 0,65 ml (13,1 mmoles) d'hydrate d'hydrazine. Le mélange reactionnel est agité durant 1 heure à température ambiante et 0,65 ml (13,1 mmoles) d'hydrate d'hydrazine est à nouveau ajouté. On poursuit l'agitation durant 5 heures et ajoute 20 ml d'acétone. Après 2 heures d'agitation, le mélange est évaporé à sec, et coevapore trois fois avec du toluène. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice et donne, par ordre d'élution, 0,50 g de composé n° 10 et 0,30 g de composé n° 11 n° 10 : F = 144-146°C (cristallisé dans l'acétate d'éthyle) nº 11 : F = 103-106°C (lyophilisé dans l'eau).
Le tableau ci-après illustre les structures et propriétés physiques de quelques composés de l'invention.
Figure imgf000009_0001
Tableau (suite)
Figure imgf000010_0001
A = adénine
C = cytosine
Ac = acétyle = CH3CO
Bz = benzoyle = C6H5CO
Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.
1) Etude de l'activité anti VIH 1.
La multiplication du VIH 1 (souche HTLV III B) dans les cellules MT4 (cellules T4 transformées par HTLV-1) est suivie par l'effet cytopathogène induit par le virus. Les cellules sont infectées avec une dose de VIH 1 produisant après 4 jours une diminution de 90 % du nombre de cellules vivantes. Les composés testés sont ajoutés, après l'adsorption du virus, dans le milieu de culture à différentes concentrations.
La viabilité des cellules est mesurée par une réaction colorimétrique basée sur leur capacité à réduire le 3-(4,5 diméthylthiazol-2-yl)-2,5 diphényl-tétrazolium bromide en formazan, propriété due aux deshydrogenases mitochondriales. La quantité de formazan produite (D.O. à 540 nm) est proportionnelle au nombre de cellules vivantes.
Le pourcentage de protection des cellules infectées par le traitement avec les composés est calculé en appliquant la formule proposée par Pauwels et col.
D.O. 540 des cellules infectées traitées - D.O. 540 des cellules infectées
D.O. 540 des cellules non infectées - D.O. 540 des cellules infectées
Par cette méthode, on met en évidence que les concentrations limites donnant un effet anti VIH 1 vont de 10-3M à 10-5M.
2) Etude des activités anti HSV1, anti HSV2 et antivaccine. Sur des cellules de singe lignée Vero, on teste l'activité antivirale des composés de l'invention, en mesurant l'inhibition de l'effet cytopathogène induit par 100 TICD 50
(quantité de virus capable de nécroser 50 % des cellules). Les virus utilisés sont l'herpès simplex type 1 (HSV1), souche F, l'herpès simplex type 2 (HSV2), souche G, et le virus de la vaccine, souche Copenhague.
Les essais sont effectués en microplaques de 96 godets sur des cellules âgées de 48 heures.
Pour tous les virus, on ajoute successivement :
- 100 TCID 50* de virus dans un volume de 0.1 ml
- et 0,1 ml de chaque substance à une concentration de
2 10-3M, de 2 10-4M, de 2 10-5M et de 2 10-6M. La concentration finale des substances est donc de 10-3M, de 10-4M, de 10-5m et de 10-6M. Les dilutions de virus et des substances sont effectuées dans du milieu Dulbecco contenant 2 % de sérum de veau foetal ( SVF ) .
Chaque concentration de substance est testée en quadruple. Les microplaques sont centrifugées à 3000 g pendant 45 minutes à température ambiante.
Après avoir éliminé le virus, on rajoute 0,2 ml de milieu de culture (MBE + 10 % de SVF) contenant les substances à tester à des concentrations de 10-3M, de 10-4M, de 10-5M et de
10-6M.
Les microplaques sont incubées à 37°C dans une atmosphère contenant 5 % de CO2.
L'effet antiviral des substances est mesuré en comparant 1 ' effet cytopathogène observé dans les cupules contenant les produits à celui observé dans les cupules témoin virus.
L'effet antiviral est obtenu pour des concentrations allant de 10-4M à 10-5M. Dans un deuxième temps, les produits ayant montré une activité antivirale sont repris selon le même protocole, mais en utilisant des dilutions finales de
10- 4 , 5.10-5, 2,5.10-5, 1.105, 5.10-6, 2,5.10-6 et 10-6.
Les résultats des essais pharmacologiques montrent que les composés de l'invention sont actifs vis-à-vis des virus HIV1, HSV1, HSV2 et vaccine. Ils ont également été testés à titre d'exemple sur les virus suivants : cytomégalovirus humain (CMV) souche AD 169, virus Sindbis, virus coxsackie B3
(CoxB3), poliovirus type I (Polio I), souche Mahoney, virus respiratoire syncytial (RSV), souche A2, paramyxovirus type III (Para III). Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour leur activité antiproliferative et herpétique et dans le traitement topique d'infections cutanées à HSV1 et HSV2.
Figure imgf000014_0001
A = Adénine
R = C1-C4 alkyle ou aryle TBDMS = tertiofautylméthylsilyle
Figure imgf000015_0001
NH2-NH2,H2O
----------------------------→ puis séparation par chromatographie
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0003
C = cytosine
R = C1-C4 alkyle

Claims

Revendications 1. Composés répondant à la formule générale (I)
Figure imgf000016_0001
dans laquelle
R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2-4)alcanoyle, un groupe aroyle ou un groupe nitro,
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2-4)alcanoyle, un groupe aroyle ou un groupe nitro,
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2-4)alcanoyle, un groupe aroyle ou un groupe nitro,
B représente un radical de formule
Figure imgf000016_0002
dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C2-4)alcanoyle,
à l'exception des composés pour lesquels
- R1 = acétyle, R2 = R3 = acétyle et B = adénine,
- R1 = H, R2 = R3 = benzoyle et B = adénine,
- R1 = H, R2 = R3 = acétyle et B = adénine,
- R1 = acétyle, R2 = R3 = benzoyle et B adénine ou
cytosine,
- R1 = R2 = R3 = H et B = adénine ou cytosine.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que B représente l'adénine.
3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que B représente la cytosine.
4. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R2 représente un atome d'hydrogène et R 1 et R3 représentent chacun un groupe acétyle.
5. Composé selon la revendication 2 , caractérisé en ce que R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène et R2 est NO2.
6. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R1 est un atome d'hydrogène et R2 et R3 représentent chacun un groupe acétyle .
7. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6.
8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 en association avec tout excipient approprié.
9. Composition pharmaceutique antivirale caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 en association avec tout excipient approprié.
10. Composition pharmaceutique ayant une activité à l'égard des virus à ADN, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 en association avec tout excipient approprié.
11. Composition pharmaceutique à activité antiherpétique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 en association avec tout excipient approprié.
PCT/FR1992/001182 1991-12-12 1992-12-14 DERIVES DE LA 9-(β-D-XYLOFURANNOSYL) ADENINE ET DE LA 1-(β-D-XYLOFURANNOSYL)CYTOSINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE WO1993012128A1 (fr)

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FR91/15420 1991-12-12

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PCT/FR1992/001182 WO1993012128A1 (fr) 1991-12-12 1992-12-14 DERIVES DE LA 9-(β-D-XYLOFURANNOSYL) ADENINE ET DE LA 1-(β-D-XYLOFURANNOSYL)CYTOSINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE

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