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WO1993012083A1 - 22-oxacholecalciferol derivative and production thereof - Google Patents

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WO1993012083A1
WO1993012083A1 PCT/JP1992/001662 JP9201662W WO9312083A1 WO 1993012083 A1 WO1993012083 A1 WO 1993012083A1 JP 9201662 W JP9201662 W JP 9201662W WO 9312083 A1 WO9312083 A1 WO 9312083A1
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WO
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general formula
compound
hydroxyl group
reaction
formula
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PCT/JP1992/001662
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Masahiro Kato
Tetsuhiro Mikami
Kiyoshige Ochi
Hiroyoshi Watanabe
Noboru Kubodera
Original Assignee
Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
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    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/0065—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified
    • C07J7/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified not substituted in position 17 alfa
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    • C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
    • C07J71/0042—Nitrogen only

Definitions

  • the present invention relates to 22-oxaxorecalciferol derivatives and their production.
  • the present invention fights against a 22-oxaxolecalciferol derivative expected as a medicinal product, a useful synthetic intermediate thereof, and a method for producing a 22.-oxaxorecalciferol derivative via the intermediate.
  • 22-oxaxolecalcifrol derivatives have been produced, for example, by the method described in JP-A-61-267550.
  • This method uses the general formula ( ⁇ ):
  • R ⁇ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a protected hydroxyl group.
  • R s represents a hydroxyl group or a protected hydroxyl group.
  • F and R 7 each represent a hydrogen atom or are taken together. Represents a double bond.
  • R s , R 6 , and R 7 are the same as those in the general formula (H)), and reacted with 1-bromo-3-propene in the presence of a basic catalyst to obtain 20S— (3— Butenyloxy) form, and then subjected to oxygen oxidation in the presence of a catalyst to form a 20S— (3-oxobutyroxy) form, and then reacted with a Grignard reagent to obtain 20S— (3-hydroxyl-form).
  • 3-methylbutyloxy is a method for producing a compound.
  • R 8 is C, represents a dialkylamino group -C s.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula ( ⁇ ):
  • R represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a protected hydroxyl group.
  • Rs represents a hydroxyl group or a protected hydroxyl group.
  • R 6 and R 7 each represent a hydrogen atom or are taken together. Represents a heavy bond.>
  • a compound represented by the following formula is used as a starting material: This compound can be produced, for example, by the method described in JP-A-61-267550.
  • the one used as a protecting group is one which does not leave under basic conditions, such as a trimethylsilyl group or a triethylsilyl group.
  • lower alkylsilyl groups such as tert-butyldimethylsilyl group.
  • a tert-butyldimethylsilyl group is used.
  • R. 8 represents. A dialkylamino group C t -C s subjecting the compound represented by the presence of a base catalyst, to the reaction.
  • Examples of the compound represented by the general formula (M) include acrylamides such as dimethyl acrylamide and getyl acrylamide.
  • Examples of the base used in the reaction include metal hydroxides such as sodium hydroxide, hydrating power and calcium hydroxide, and metal hydrides such as sodium hydride, hydrating power and calcium hydride. It is. When a metal hydroxide is used as the base for the reaction, an organic solvent that increases the solubility of the reaction reagent, is easily mixed with water, and is stable in all directions is used.
  • Preferred solvents for this purpose include ether solvents such as tetrahydrofuran (THF), dioxane, diglyme, etc. If the organic solvent is stable to alkali, it may be an organic solvent that does not mix with water. For this reaction, examples thereof include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, benzene, etc. In this case, it is preferable to use a catalyst for transfer of water, and tetrabutylammonium salt when using a Hitoshigayoshimi Mashiku used. base and to metal hydrides are preferably used after drying the above-mentioned solvents.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran (THF), dioxane, diglyme, etc.
  • organic solvent is stable to alkali, it may be an organic solvent that does not mix with water.
  • examples thereof include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, benzene, etc.
  • TH F 1 Jiokisan, ethers such as diglyme system or toluene, xylene , Aromatic hydrocarbon solvents such as benzene are used after drying, Preferably, THF is used.
  • the reaction temperature and the reaction time can be appropriately selected, but in order to prevent the polymerization reaction of acrylamides, the reaction is preferably carried out at room temperature or below room temperature.
  • R 2 and R 3 are the same or different and represent a lower alkyl group of C, to C S.
  • R ⁇ , 5 , F and R 7 are the same as defined above.
  • Representative compounds of the general formula (V) used in this reaction include methyllithium, butyllithium, methylmagnesium bromide, methylmagnesium bromide and methylcerium chloride.
  • the reaction solvent a non-arotonic solvent capable of controlling by-products without decomposing the organometallic compound is preferable, and an ether-based solvent such as THF and dimethyl ether is preferably used. These solvents are used in an anhydrous state by a conventional method.
  • the reaction temperature and reaction time can be selected as appropriate, but the general formula
  • aryl-halogenating reagent N-bromosuccinic acid imide, N-chloroconodic acid imide, 1,3-dibutene-5,5-dimethylhydantoin and the like are used.
  • reaction solvent a solvent inert to hydrogenation, preferably a nonpolar solvent such as n-hexane or carbon tetrachloride is used. Irradiate light to further promote the reaction, or azobisisoptyronitrile
  • Means such as adding a radical reaction initiator such as (AIBN) may be used.
  • Bases used in the dehydrohalogenation reaction include 2,4,6-trimethylpyridine (arcolidine) and 2,6-lutidine.
  • Organic bases such as pyridine-based ion exchange resins, and inorganic bases such as lithium carbonate and potassium carbonate. Is used.
  • the reaction solvent, reaction temperature, and reaction time can be appropriately selected depending on the type of the base, but it is preferable to reflux with heating for about 10 minutes in toluene using alcohol as the base.
  • This reaction may produce by-produced 4,6-diene compounds other than 5,7-diene compounds, which are regarded as giant.
  • the purification may be carried out directly on the reaction mixture by means of silica gel column chromatography or the like.
  • the compound of formula (1) may be separated and purified by one or four additions, and then subjected to an elimination reaction to return to the 5,7-gen compound. (4, 6-Gen compounds do not form adducts.)
  • the present inventors have found a method of eliminating under neutral conditions without affecting most of the functional groups. That is, by heating in an aprotic polar solvent such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (DMI) and N, N-dimethylformamide (DMF) without using a catalyst, a high yield can be obtained. This is a method of causing a elimination reaction.
  • the reaction temperature and reaction time can be appropriately selected, but ripening for 100 to 150 hours using DMI can reduce the amount of by-products and obtain the desired product in high yield.
  • DMI 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • the reaction temperature and reaction time can be appropriately selected, but ripening for 100 to 150 hours using DMI can reduce the amount of by-products and obtain the desired product in high yield.
  • the compound represented by the general formula (3 ⁇ 4) used here 4-phenyl-1,2,4-triazoline-13,5-dione is preferable.
  • the compound represented by the general formula ((), in which R 6 and R 7 are taken together to represent a double bond is obtained by a conventional method when R 4 or R s is a protected hydroxyl group.
  • the compound is further subjected to a deprotection reaction, and is converted into a compound in which R ⁇ or R 5 represents a hydroxyl group.
  • the compound thus obtained can be obtained by a conventional method, for example, according to the method described in JP-A-50-85555, in an inert solvent.
  • a conventional method for example, according to the method described in JP-A-50-85555, in an inert solvent.
  • the reaction By subjecting the reaction to an irradiation reaction and a subsequent isomerization reaction, the compound of the general formula (I) can be easily prepared.
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represents a lower alkyl group of C t to C s .
  • R t is a hydrogen atom
  • a lower alkyl group compound of R 2 and R 3 include a methyl group is a novel 22-Okisako Leka Rushifu two rolls derivatives, differentiation inducing action, cell growth suppression Have production.
  • the 1,4-adduct was dissolved in DMI 36 m 1 and heated at 140 for 2 hours. After cooling, 40 ml of n-hexane was added, and the mixture was washed three times with a saturated saline solution. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off. The obtained residue was crystallized by adding 20 ml of methanol to obtain 1.7 g (yield 5.3%) of the title compound.
  • reaction solution was added dropwise to water 41 in which 200 g of ammonium chloride was dissolved, the organic layer was separated, the aqueous layer was re-extracted with ethyl acetate 51, and the organic layers were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was concentrated to obtain 1a, 3 ⁇ -bis (tert-butyldimethylsilyloxy) -20S- (3-oxobutyroxy) -1,5,7-predanadiene.
  • This product was again subjected to the above-mentioned reaction to obtain a crude product of the title compound. This was suspended in methanol, and the resulting crystals were filtered off and dried to give the title compound 229 g (80% yield).
  • the E tilt riff enyl phosphonyl ⁇ Mubu Romi de 2 50 g was dissolved in TH F 4 00 ml, added potassium one t one butoxide 7 0. O g, and stirred for 1 hour 3 0 minutes at 4 O e C. Subsequently, 70.0 g of 3-((tert-butyldimethylsilyloxy) -15-androstene-17-one) was added, and the mixture was stirred at 60 for 1 hour and 30 minutes. After cooling, the reaction solution was poured into 200 ml of n-hexane and 400 ml of water, and the organic layer was separated.
  • the fractions containing the title compound were collected, concentrated, and dissolved in 200 ml of methylene chloride. 6.0 g of PTAD was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes.

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Description

明 細 書
22—ォキサコレカルシフエロール誘導体とその製造方法 技術分野
本発明は、 医薬品と して期待される 22—ォキサコレカルシ フェロール誘導体およびその有用な合成中間体、 その中間体を 経由して 22.—ォキサコレカルシフエロール誘導体を製造する 方法に鬨する。
背录技術
これまで 22—ォキサコレカルシフヱロール誘導体は、 例え ば特開昭 6 1 - 267550号公報記載の方法で製造されてい た。 この方法は、 一般式 （ Π ) ：
Figure imgf000003_0001
(式中 R<は水素原子、 水酸基または保護された水酸基を表す。 R sは水酸基または保護された水酸基を表す。 F と R7は、 そ れぞれ水素原子を表.すか、 一緒になつて二重結合を表す。 ） で 示される化合物を、 式 1 ：
Figure imgf000004_0001
(式中！^， Rs， R6, R7は一般式 （ H ) に同じ） に示すよう に、 塩基性触媒存在下、 1ーブロモー 3—プロペンと反応させ て 2 0 S— （ 3—ブテニルォキシ〉 体と し、 次いで触媒存在下 酸素酸化して 20 S— （ 3—ォキソプチルォキシ） 体と し、 次 いでグリニヤー試薬を反応させて 2 0 S— （ 3—ヒドロキシ一
3—メチルプチルォキシ） 体を製造する方法である。
しかし、 この方法の反応工程は、 操作が煩雜であり、 さらに 1 ーブロモー 3—プロペンを反応させる工程は、 かなりの割合 で 20 S— ( 2—ブテニルォキシ〉 体が副生するため目的物の 収量が低く 、 また分離精製が容易でない等の欠点があった。 発明の開示
本発明者らは、 鋭意研究した結果、 一般式 （ ΠΙ ) ：
C H2=C H -C OR8 ( I )
(式中 R8は C ,〜C sのジアルキルアミノ基を表す。 ） で示さ れる化合物によ り 20位の水酸基の O—アルキル化を行って側 鎖を構築する方法を見いだし、 この知見に基づいて本発明をな すに至った。
すなわち、 本発明は、 一般式 （ Π ) ：
Figure imgf000005_0001
(式中 R ま水素原子、 水酸基または保護された水酸基を表す。 Rsは水酸基または保護された水酸基を表す。 R6と R7は、 そ れぞれ水素原子を表すか、 一緒になつて二重結合を表す。 〉 で 示される化合物を出発物質とする。 この化合物は、 例えば特開 昭 6 1— 267550号公報記載の方法で製造することができ る。
本発明で水酸基を保護して反応する場合、 保護基と して用い られるのは、 塩基性条件下で脱離しないものであり、 このよう なものと しては、 ト リメチルシリル基、 ト リェチルシリル基、 t e r t—ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基 をあげることができる。 好ましくは、 t e r t一ブチルジメチ ルシリル基が用いられる。
次ぎに、 一般式 （ II ) で示される化合物と一般式 （ DI ) ： C H2=C H -C O R8 ( I )
(式中 R.8は C t〜C sのジアルキルアミノ基を表す。 ） で示さ れる化合物を塩基触媒存在下、 反応に付す。 一般式 （ M ) で示 される化合物としては、 ジメチルァクリルアミ ド、 ジェチルァ クリルアミ ド等のァクリル酸ァミ ド類を例示することができる。 反応に用いる塩基と しては、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リ ゥム、 水酸化カルシウム等の金属水酸化物や水素化ナトリウム、 水素化力リゥム、 水素化カルシウム等の金属水素化物が用いら れる。 反応に用いる溶媒は、 塩基として金属水酸化物を用いる 場合には、 反応試薬の溶解度を高め、 水と混合しやすくアル力 リに安定な有機溶媒が用いられる。 この目的に好ましい溶媒と しては、 テトラヒ ドロフラン （ TH F〉 、 ジォキサン、 ジグリ ム等のエーテル系溶媒が用いられる。 また、 アルカリに安定な 有機溶媒であれば、 水とは混合しない有機溶媒でも本反応に用 いられ、 その例としては、 トルエン、 キシレン、 ベンゼン等の 芳香族炭化水素系溶媒があげられる。 この場合は、 栢間移動触 媒を用いるのが好ましく、 テトラプチルアンモニゥム塩等が好 ましく用いられる。 塩基と して金属水素化物を用いる場合は、 前述の溶媒を乾燥して用いることが好ましい。 すなわち、 TH F1、 ジォキサン、 ジグリム等のエーテル系やトルエン、 キシレ ン、 ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒が乾燥して用いられ、 好ま しくは TH Fが用いられる。 反応温度、 反応時閭は適宜選 択し得るが、 アク リル酸アミ ド類の重合反応を防止するために は、 室温あるいは室溫以下で反応するのが好ましい。
この反応で得られる化合物は、 新規であり種々の 22—ォキ サコレカルシフ Xロール誘導体合成の有用な中間体である。 次 に、 この有用な中間体である一般式 （ IV ) ：
Figure imgf000007_0001
(式中 Rs, R6, R7および R8は前記と同じ定義であ る。 ） で示される化合物は、 一般式 （ V ) ：
R 9X ( V )
(式中、 R.sは C , Ο^の低級アルキル基を表し、 Xはアル力 リ金属、 アルカリ土類金属ハロゲン化物、 セリウムハロゲン化 物を表す。 ） で示される化合物を反応させて、 一般式 （ VI ) ：
Figure imgf000008_0001
(式中 R 2と R 3は、 同一または異なって C,〜CSの低級アルキ ル基を表す。 R^， 5, F および R7は前記と同じ定義であ る。 ） で示される化合物に変換する。
この反応に用いる一般式 （V) の代表的化合物と しては、 メ チルリチウム、 ブチルリチウム、 メチルマグネシウムブロミ ド ェチルマグネシウムブロミ ド、 メチルセリウムクロリ ド等があ げられる。 反応溶媒と しては、 有機金属化合物を分解せず、 副 生成物を制御できる非ァロトン性溶媒がよく、 好ましくは、 T HF、 ジメチルエーテル等のエーテル系溶媒が用いられる。 こ れらの溶媒は、 常法により無水の状態にして用いられる。 反応 温度、 反応時閤は適宜選択できるが、 脱離反応により一般式
( I ) に戻るのを可能な限り抑制するために、 ― 3 OeC〜室温 で数十分から数時間で行うのが好ましい。
ここで一般式 （ VI ) において R6と R 7がそれぞれ水素原子を 表す場合は、 この化合物をビタミン D骨格に導いていくために, Rsと R 7が二重結合を表す化合物 （ 5 , 7—ジェン化合物） に 変換しなければならない。 そこで、 常法によ り、 例えば特開昭 5 3 - 7 1 0 5 5号公報記載の方法で式 2 ：
【式 2】
Figure imgf000009_0001
(式中 R2， R3, R4, Rsは前記と同じ定義である。 ） に示す ようにァリル位ハロゲン化試薬によ りステロイ ドの 7位をハロ ゲシ化し、 次いで塩基による脱ハロゲン化水素反応を行うこと によって容易に 5， 7—ジェン化合物に変換される。
ァリル位ハロゲン化試薬と しては、 N—プロモコハク酸イ ミ ド、 N—クロロコノヽク酸イ ミ ド、 1 , 3 —ジブ口モー 5 , 5 - ジメチルヒダントイン等が用いられる。 反応溶媒と しては、 ノ、 ロゲン化に不活性な溶媒、 好ましくは、 n—へキサン、 四塩化 炭素等の無極性溶媒が用いられる。 さらに反応をよく進行させ るために光照射する、 あるいはァゾビスイ ソプチロニトリル
( A I B N ) 等のラジカル反応開始剤を添加する等の手段を用 いてもよい。 脱ハロゲン化水素反応に用いる塩基は、 2 , 4 , 6 —トリメチルピリジン （アーコリジン） 、 2， 6—ルチジン. ピリジン系のイオン交換樹脂等の有機塩基、 炭酸リチウム、 炭 酸カリウム等の無機塩基等が用いられる。 反応溶媒、 反応温度, 反応時間は、 塩基の種類により適宜選択し得るが、 塩基にァ一 コリジンを用いてトルエン中約 1 0分加熱還流することが好ま しい。
この反応は、 巨的とする 5 , 7—ジェン化合物以外に、 二重 結合が移動した 4 , 6—ジェン化合物を副生することがある。 この場合、 精製は反応混合物をそのままシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一等で行ってもよいが、 5， 7—ジェン化合物に 一般式 （ W ) ：
( 1 )
Figure imgf000010_0001
で示される化合物を 1 ， 4一付加させて分離精製し、 脱離反応 を行って 5， 7—ジェン化合物に復帰させてもよい。 （ 4 , 6 一ジェン化合物は付加体を形成しない。 ）
これまで、 1 ， 4付加化合物の脱離反応は、 水素化アルミ二 ゥムリチウム等の強力な還元剤、 あるいは高沸点溶媒中無機塩 基を用いて行われてきた。 このため、 還元反応に耐えられない 官能基を有する場合あるいは塩基に弱い官能基を有する場合に は適用できなかった。 従って、 本件のような分離精製法と して の使用には制限があった。
しかし、 本発明者らは、 中性条件でほとんどの官能基に影響 を及ぼすことなく脱離反応する方法を見いだした。 すなわち、 触媒を用いることなく、 1， 3—ジメチルー 2—イ ミダゾリジ ノン （ D M I ) 、 N , N—ジメチルホルムアミ ド （ D M F ) 等 の非プロトン性極性溶媒中加熱することにより、 高収率で脱離 反応させる方法である。 反応温度、 反応時間は適宜選択できる が、 D M I を用いて、 1 00〜 1 5 0 数時間加熟させること が、 副生成物が少なく 、 目的物が高収率で得られる。 ここで用 いられる一般式 （ ¾ ) で示される化合物と しては、 4一フエ二 ルー 1 , 2 , 4—トリァゾリン一 3， 5—ジオンが好ま しい。 次に得られた、 R6と R7が一緒になつて二重結合を表す一般 式 （ ¾ ) で示される化合物は、 R 4あるいは Rsが保護されてい る水酸基の場合は、 常法によ り脱保護反応に付し、 R<あるい は R 5が水酸基を表す化合物に変換される。
このようにして得られた化合物は、 常法によ り、 例えば特開 昭 5 0— 84 5 5 5号公報記載の方法に準じ、 不活性溶媒中光 照射反応、 続いて熟異性化反応に付すことによ り、 容易に一般 式 （ I ) ：
Figure imgf000012_0001
(式中 は水素原子または水酸基を表す。 R2と R3は、 同一 または異なって C t〜C sの低級アルキル基を表す。 ） で示され る 22—ォキサコレカルシフ πロール誘導体に変換される。 一般式 （ I ) において Rtが水素原子、 R2と R3がメチル基 などの低級アルキル基である化合物は、 新規な 22—ォキサコ レカルシフニロール誘導体であり、 分化誘導作用、 細胞増殖抑 制作用を有する。
次に実旃例で本発明をさらに詳しく説明するが、 これにより 本発明が限定されるものではない。
【実施例 1】
1 a , 3 9—ジヒ ドロキシ一 20 S— （ 3—メチルー 3—ヒ ド 口キシブチルォキシ） _— 9 , 10—セコアレグナー _5 , 7 , 1 0 ( 1 9 ) ートリエンの製造方法
1 ) 1 , 3 /3—ビス （ t e r t —ブチルジメチルシリル才 キシ） 一 2 0 S— < 2 - (ジメチルァミ ノカルボニル） ェチル ォキシ } 一 5—プレダネンの製法
1 , 3 /3 —ビス （ t e r t —ブチルジメチルシリルォキシ） 一 2 0 S—ヒ.ドロキシー 5 —アレグネン 1 .9 5 k gを T H F 1 2 1 に溶解して 0 に冷却した。 この溶液にジメチルァクリ ルアミ ド 1 .0 6 k gおよび水素化ナト リウム 2 1 5 gを加え、 0eCで 8時間反応した。 冷却下、 反応液に飽和塩化アンモニゥ ム水溶液 2.8 1 を滴下し、 さらに飽和食塩水 1 5 1 と酢酸ェ チル 1 8 1 を加えた。 有機層を飽和水溶液で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後溶媒を濃縮した。 得られた反応混合物に n—へキサン 6 1 を加えて結晶化させた。 生じた結晶を沪過し て乾燥することによ り標記化合物の結晶 1 .6 6 k g (収率 7 3 % ) を得た。
融点 ： 1 4 8— ] 5 0で （メタノールから再結晶）
I ( K B r ) c m"* ： 2956 , 2860 ,1652 ,1254 , 1068 , 890 , 840 ,
772.
1 H - N M R ( CDC13 ) d ： 0.03 (3H,s) ,0.05 (3H,s) ,0.06 (3H,s) ,
0.08(3H,s) ,0.64(3H,s)，0.88(6H，s)， 0.95(3H,s) ,1.15(3H,d,J=5.9Hz)， 2.15-2.35(ZH,m) ,2.56(1H,«)，2.93 (3H，s) ,3.02(3H,s) ,3.27(lH,w) , 3.57(lH,m) ,3.76(lH，brs) ,3.86(1H, m) ,3.90(lH,i«) , 5.46(1H , d , J = 5.6Hz) . 元素分析值 (%)
C 3βΗ 71 0< S i 2と して C H N Si
計算値： 68.93 10.81 2.12 8.48 実測値： 68.83 10.84 2.16 8.5
2 ) 1 a , 3 /8 —ビス （ t e r t—ブチルジメチルシリルォキ シ） 一 2 0 S— ( 3 —メチル一 3—ヒ ドロキシブチルォキシ） 一 5一アレグネンの製法
塩化セリウム （ IE〉 七水和物 3 .0 8 k gを電気炉で脱水し
( 25 O , 2時間） 、 得られた無水物を反応容器にいれてさ らに滅圧乾燥した （ 1 2 0で， 3時間〉 。 反応容器をアルゴン 置換後、 乾燥 TH F 8.0 1 を加えて室温で 1時圄撹拌した。 ― 2 0でに冷却してメチルマグネシウムプロミ ド溶液 （ 1 m o
1 / 1 TH F溶液） 7.5 1を加え、 3 0分反応した。 この 反応液に一 20でで 1 « , 3 /9—ビス （ t e r t—ブチルジメ チルシリルォキシ） 一 2 0 S— { 2 - (ジメチルァミノカルボ ニル） ェチルォキシ } 一 5—プレダネン 1 .6 2 k gを加え、 同温度で 3 0分間反応した。 反応液を塩化アンモニゥム 1 .0 k gを溶解した水 2 0 1 に滴下し、 有機層を分離、 水層は齚酸 ェチル 1 0 1で再抽出し、 有機層を合わせて無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を濃縮して、 1 な ， 3 /9 —ビス （ t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） - 2 0 S - ( 3—ォキソブ チルォキシ） _ 5—アレグネンを得た。
融点： 1 0 5— 1 0 6 C (メタノールから再結晶）
I R ( K B r ) c m—1 ： E936 , 17Z8 , 1464 , 1378 , 1258 , 1096 , 886 ,
872,838,774. 1 H' - N M R ( CDC13 ) a ： 0.03(3H,s) ,0.04 (3H,s) ,0.06 (3H,s)
0.08(3H,s) ,0.80(3H,s) ,0.87(18H,s) , 0.99(3H,s) ,1.14(3H,d,J=5.6Hz) ,2.15 -2.28(5H,m) ,2.61 (2H,«) ,3.23 (lH,m) , 3.52(lH,m) ,3.77(lH,brs) ,3.80(lH，m) : 3.98(lH,m) ,5.44(lH,d,J = 5.6Hz) .
元素分析値 （％〉
C 37H680<S i 2と して C H Si
計算値 ： 70.19 10.83 8.87
実測値 ： 70.05 10.81 8.9
この生成物を再度、 前述の反応に付して、 標記化合物の粗生 成物を得、 これをメタノールに懸濁させて生じた結晶を浐過し , 乾燥して標記化合物 1 .1 2 k g (収率 7 3 % ) を得た。
融点 ： 1 68— 1 6 9«C (メタノールから再結晶）
I R ( K B r ) c m—1 ： 3540 , 2960 , 1464 , 1382， 1258， 1150 , 1090 ,
972,886,872,838,812,774.
' H - N M R ( CDC13 ) δ ： 0.03(3H,s) ,0.05(3H,s) ,0.06(3H,s) ,
0.08(3H,s) ,0.66(3H,s)，0.88(18H，s) , 0.95(3H,s) ,1.18(3H,s) ,2.20-2.Z8(2H, «) ,3.25 (ΙΗ,Μ) ,3.47 (1H,«) ,3.76 (1H, brs) ,3.81(1B,«) ,4.85(lH,m) ,5.45(1H, d,J = 5.6Hz) .
元素分析値 （％ )
C aeH^O^S i zと して C H Si
計算値 ： 70.31 11.18 8.65 実測値： 70.41 11.10 8.7
3 ) 1 , 3 β -ビス （ t e r t—ブチルジメチルシリルォキ シ） 一 2 0 S — （ 3—メチルー 3—ヒ ドロキシブチルォキシ） - 5 , 7—プレダナジェンの製法
1 a , 3 S —ビス （ t e r t —ブチルジメチルシリルォキシ） 一 2 O S— ( 3—メチルー 3—ヒドロキシブチルォキシ〉 一 5 一アレグネン 3 2 .5 gを II —へキサン 3 0 0 m 1 に溶解し、 N—ブ σモスクシンイ ミ ド （ N B S ) l l . l g、 ァゾビスィ ソブチロニトリル （ A I B N ) 2 .4 6 gを加えて 3 0分間加 熱還流した。 冷却後、 不溶物を浐去し母液を濃縮した。 残渣を 卜ルェン 2 0 0 m l に溶解し、 アーコリジン 2 5 m l を加え 1 時藺加熱還流した。 冷却後、 不溶物を沪去し、 浐液に n —へキ サン 2 0 0 m 1 を加えて、 1 N塩酸 3 0 0 m 1 、 飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液 2 0 0 m 1 N 飽和食塩水 2 0 0 m l で洗浄し た。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 瀵縮した （約
1 0 0 m 1 ) 。 濩縮液にァセトニトリル 5 0 0 m l を加え、 氷 冷下 1時間撹拌した。 生じた結晶を沪取し、 得られた粗結晶を 酢酸ェチル 1 0 0 m l に溶解してァセトニトリル 5 0 0 m 1 に 加えた。 水冷下 1時簡撹拌し、 生じた結晶を浐取して乾燥する ことにより標記化合物 1 2 .8 g (収率 4 0 %〉 を得た。
〇 1 , 4 一付加体を経由する精製操作
前記反応で得た粗結晶および精製結晶を沪取した母液を潘縮 し、 塩化メチレン 2 0 0 m i に溶解した。 これに 4—フヱニル - 1 , 2 , 4 —トリァゾリン一 3 , 5—ジオン （ P TA D ) 3 .0 gを加え、 室温で 3 0分簡撹拌した。 溶媒を潙縮し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサ ン ： 酢酸ェチル = 3 ： 1の混合溶媒で溶出して油状の P TA D の 1 , 4 一付加体 3 .6 3 gを得た。
I R ( K B r ) c m"1 : 2960， 2864， 1756， 1704 , 1656， 1474， 1400
1254,1104,1058,838,776.
1 Η - N M R ( CDC13 ) a ： 0.03(3H,s) ,0.05 (3H,s) ,0.06 (3H,s)
0.10(3H,s) ,0.70(3H,s) ,0.82(3H，s) , l.ll(18H,s) ,1.17 (3H,M) ,1.29 (6H,s) , 2.34(1H,M) ,2.44-2.55(2H,m) ,3.16(1H, M) ,3.28 (lH.m) ,3.40 (1H,») ,3.53-3.74 (ZH,m) ,4.67(lH,ra) , 6.10 (1H , d , J = 8.3 Hz) ,6.26 (lH,d,J=8.3Hz) ,7.15-7.37 (5H,») .
元素分析值 （％ )
C "H7SN3O 6 S i 2と して C H N
計算値 ： 67.19 9.19 5.11
実測値 ： 66.85 8.97 5.06
この 1 , 4—付加体を D M I 3 6 m 1 に溶解して、 1 4 0 で 2時間加熱した。 冷却後、 n—へキサン 4 0 m l を加え、 飽 和食塩水で 3回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒 を留ました。 得られた残渣にメタノール 2 0 m 1 を加えて結晶 化し、 標記化合物 1 .7 g (収率 5 . 3 % ) を得た。
標記化合物の総得 i 1 4 .5 g (収率 4 5 .3 % )
融点 ： 1 5 0— 1 5 °C (ァセトニトリルから再結晶〉
I R ( K B r ) c m ： 3540,2964,2864,1464,1382,1258,1150, 1100, 1084，970，880，838, 77
1 H - N M ( CDCI3 ) ^ ： 0.05(3H,s) ,0.06(6H,s) ,0.10(3H,s) ,
0.60(3H，s) ,0.87(18H,s) ,0.89(3H,s)，
1. E0(3H,d,J=3.EHz) ,l.E (3H,s) ,1.23 (3H,s) ,2.30-Z.36(2fi,w) ,Z.78(lH,m)， 3.26(1H,M) ,3.49(1H,M) ,3.69(lH,brs) , 3.84(lH,m) ,4.04(lH,m) ,5.3E(lH,d, J= 5.6Hz) ,5.58(1H，請） .
元素分析值 （％)
C3eH7。0<S i 2と して C ff
計算値： 70.53 10.90
実測値： 70.16 10.83
4 ) 1 ^ 3 /9—ジヒ ドロキシー 2 0 S— （ 3—メチル一 3— ヒドロキシブチルォキシ） — 5， 7—プレダナジェンの製法
1 , 3 β -ビス （ t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） 一 2 0 S— （ 3—メチル一 3—ヒ ドロキシブチルォキシ） 一 5 , 7—プレダナジェン 1 4. 3 gを T H F 7 0 m l に溶解し、 テ トラー n—プチルアンモニゥムフロリ ド （ T B A F ) 溶液 （ 1 m o 1 1 TH F溶液） 1 3 3 m l を加え、 2時間加熟還流 した。 反応液に醉酸ェチル 1 0 0 m 1 を加え、 0.5 N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をァ セトンで結晶化して標記化合物 8.5 9 s (収率 9 3 % ) を得 た
融点 ： 181 — 183。C (ァセトニトリルから再結晶） I R ( K B r ) c m"1 : 3388， 2972 , 2880 , 1464， 1378， 1224 ' 1154
1084,1050.
1 H - N M R ( CDCI 3 ) S : 0.61 (3H,s) ,0.91 (3H,s) ,1.20 (3H,d,
J=6.3Hz) ,1.23(3H,s) ,1.26(3H,s) , 2.13(lH,m) ,2.34 (1H,M) ,2.54 (lH,m) , 2.73(1H,M)，3.27 (lH，m)，3.49 (lH，m)， 3.76(lH,brs) , 3.85 (1H , w) , 4.05( 1H , m) , 5.38(lH，dd,J-2.6，5.5Hz)，5.71(lH，dd， J =l .6,5.3Hz) .
元素分析値 （％ )
C 26H 4204と して C H
計算値 ： 74.60 10.11
実測值 ： 74.36 9.93
5 ) 1 a , 3 /9—ジヒ ドロキシ一 2 0 S— （ 3—メチルー 3 — ヒ ドロキシブチルォキシ） 一 9， 1 0—セコプレダナ— 5
( 1 0 ) , 6， 8—トリエンの製法
1 , 3 一ジヒ ドロキシ一 2 0 S— （ 3—メチル一 3—ヒ ドロキシブチルォキシ） 一 5， 7—アレグナジェン 1 2 .6 g を T H F 2 2 0 m l に溶解し、 ノくイ コールフィルターを用いて 高圧水銀灯で 2 2 5分簡光照射した。 反応液を欉縮して得られ た残渣にァセトン 9 0 m 1 を用いて結晶化させることによ り原 料化合物 5 .5 7 g (回収率 44 % ) を回収した。 母液を分取 用高速液体クロマトグラフィー （ゥォ一ターズ社製 ： S Y S T E M— 5 0 0、 溶媒 ； 酢酸ェチル ： 塩化メチレン = 5 ： 2 ) で 精製することによ り、 粗な標記化合物 3 .64 g (収率 2 9 % ) を得た。
融点 ： 8 1 — 94。C (酢酸ェチルにより精製）
I R ( K B r ) c m-1 ： 3340， 1680， 1150， 1040.
Ή -NMR (CDC ) a ： 0.67(3H,s) ,l.El(3H,d,J=5i9Hz) ,
1.25(3H,s) ,1.26(3H,s) ,1.2-1.6(4Η,Μ) , 1.61-1.90(8{f,m) ,1.90-2.23 (7ff,«) ,Ε.46 (lH,dd,J= .6,14.5Hz) ,3.28(lH,m) ,3.49 (U, ) ,3.88(lH,«i) ,4.03(lH,m) ,4. 0(1H, brs),5.51(lH,brs),5.75(lH,d,J=12.2Hz) ,5.8E(lH,d,J=lE.Ztfz) .
U V ( E t O H ) ： A »ax2 6 0 n m ( e 9 3 0 0 )
6 ) 1 な ， 3 /3—ジヒ ドロキシ一 20 S— （ 3—メチルー 3— ヒ ドロキシブチルォキシ） 一 9 , 1 0—セコアレグナー 5， 7 ， 1 0 ( 1 9 ) —ト リエンの製法
粗な 1 α， 3 5—ジヒ ドロキシー 20 S— （ 3—メチル一 3 ーヒ ドロキシブチルォキシ） 一 9 , 1 0—セコプレダナ一 5 ( 1 0 ) , 6 , 8—トリェン 3 .64 gを TH F 7 0 m l に溶 解し、 と室温で 4日簡放置した。 溶媒を濃縮し得られた残渣を 分取用高速液体クロマトグラフィー （ウォーターズ社製： S Y STE M— 5 0 0、 溶媒； 酔酸ェチル ： 塩化メチレン- 5 : 4 ) で精製することにより油状の標記化合物 1 .4 0 gを得た。 酔 酸ェチルおよび n—へキサンを用いて桔晶化することにより結 晶の標記化合物 1 .08 gを得た （ 1 な ， 3 /S—ジヒ ドロキシ - 2 0 S - ( 3—メチルー 3—ヒ ドロキシブチルォキシ） 一 5 , 7—プレダナジェンからの収率 8.6 % ) 。 融^ ： 1 1 2 — 1 1 5。C (酢酸ェチルー n—へキサン系混合溶 媒から結晶化）
I R ( K B r ) c m"1 : 3400,1645,1160,1020.
1 H - N M R ( CDC13 ) d ： 0.53 (3H,s) ,1.18-1.32 (lOH.m) ,1.46
-1.62(4H,m) ,1.63-1.75 (4H,m) , 1.82-
2.20(8H,m) ,2.30 (lH,dd,J = 7.3,13. ZHz) , 2.58(lH,dd，J=3.6,7.0Hz)，2.82(lH，dd，J = 0.3,lE.9Hz) ,3.26 (ΙΗ,κι) ,3.47 (lH,rn) , 3.85(1H,M) ,4.22 (lH.m) ,4.42 (lH,m) , 4.98(lH,s) ,5.32(lH,s) ,6.0Z(lH,d,J= ll.ZHz) ,6.35(lH,d,J = 11.2Hz) .
U V ( E t O H ) ： A .ax 2 64 n m ( e 1 7 0 0 0 )
【実施例 2】
1 a , 3 一ビス （ t e r t —プチルジメチルシリルォキシ） - 2 0 S - ( 3—メチルー 3— t ドロキシブチルォキシ） 一 5， 7一プレダナジェンの製造方法
1 ) 1 a , 3 ービス （ t e r t —ブチルジメチルシリルォキ シ） 一 2 0 S— { 2 - (ジメチルァミノカルボニル） ェチルォ キシ〖 ― 5， 7—プレダナジェンの製法
1 « , 3 —ビス （ t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） 一 2 0 S—ヒ ドロキシー 5 , 7—プレダナジェン 8 2 5 gを T H F 1 .2 1に溶解して 0でに冷却した。 この溶液にジメチル アクリルアミ ド 6 88 gおよび水素化ナトリウム 1 7 5 gを加 え、 0でで 8時間反応した。 冷却下、 反応液に飽和塩化アンモ ニゥム水溶液 7 0 O m 1 を滴下し、 さらに飽和食塩水 4 1 と酢 酸: iiチル 5 1 を加えた。 有機層を飽和水溶液で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後溶媒を漉縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 η—へキサン ： 酔酸 ェチル = 3 ： 1続いて齚酸ェチルのみで溶出して標記化合物の 結晶 8 2 2 g (収率 8 5 %) を得た。
融点： 1 3 7.— 1 3 9で （酷酸ェチルから再結晶）
1 H - N M R (CDC13 ) S ： 0.03 (3H,s) ,0.04 (6H,s) ,0.08 (3H,s) ,
0.64(3H,s) ,0.88(6H,s)，0.95(3H,s) , 1.15(3H,d, J=5.9Hz) ,2.15-2.35(ZH,m)， 2.56(lH,m) ,2.93(3H,s) ,3.02(3H,s) ,
3.27(lH,m) ,3.57(1H,«) ,3.76(lH,brs)， 3.86(1Η,Μ)3.90(1Η,Μ) ,5.29<1Η,Μ> ,5.56
Figure imgf000022_0001
2 ) 1 , 3 $ -ビス （ t e r t —ブチルジメチルシリルォキ シ） 一 20 S— （ 3—メチルー 3—ヒドロキシブチルォキシ） 一 5， 7—プレダナジェンの製法
塩化セリウム （ M ) 七水和物 5 6 1 gを電気炉で脱水し （ 2 50で， 2時簡） 、 得られた無水物を反応容器にいれてさらに 滅圧乾燥した （ 1 4 O C, 2時閬） 。 反応容器をアルゴン置換 後、 乾燥. TH F 1 .3 5 1 を加えて室溫で 1時間撹拌した。 一 2 0。Cに冷却してメチルマグネシウムプロミ ド溶液 （ 1 m o 1 / 1 TH F溶液） 1 .3 6 1 を加え、 3 0分反応した。 この 反応液に一 20でで 1 な ， 3 β -ビス （ t e r t—ブチルジメ チルシリルォキシ） 一 20 S— { 2— (ジメチルァミノカルボ ニル） ェチルォキシ } 一 5 ， 7 —アレグナジェン 3 0 0 gを加 え、'同温度で 3 0分間反応した。
反応液を塩化アンモニゥム 2 0 0 gを溶解した水 4 1 に滴下 し、 有機層を分離、 水層も酢酸ェチル 5 1 で再抽出し、 有機層 を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を濃縮して 1 a , 3 β -ビス （ t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） - 2 0 S - ( 3 —ォキソプチルォキシ） 一 5， 7 —プレダナジ ェンを得た。 この生成物を再度、 前述の反応に付して、 標記化 合物の粗生成物を得、 これをメタノールに懸濁させて生じた結 晶を沪過し、 乾燥して標記化合物 2 2 9 g (収率 8 0 %〉 を得 た。
融点 ： 1 5 0 — 1 5 1で （ァセトニトリルから再結晶〉
I R ( K B r ) c m"1 : 3540， 2964 , 2864 , 1464， 1382 , 1258， 1150
1100, 1084, 970,880, 838,774.
1 Η - N M R ( CDC13 ) δ ： 0.04(3H,s) ,0.05 (6H,s) ,0.09 (3H,s)
0.60(3H,s) ,0.87(18H,s) ,0.89(3H,s) , 1.20(3H,d,J=5.9Hz) ,l.E2(3H,s) ,1.23 (3H,s) ,2.30- 2.36 (2H，M) ,2.78(lH,m) , 3.26(1H,M) ,3.49(lH,m) ,3.69(lH,brs) 3.84(lH,m) ,4.04(1H,«) ,5.32(lH,d,J= 2.6Hz) ,5.58(lH,d,J = 5.6Hz) .
【実施例 3】
1 ) 3 3 — ( t e r t —ブチルジメチルシリルォキシ） — 5 — アンドロステン— 1 7—オンの製法
デヒ ドロェピアンドロステロン 5 6 .7 gを D M F 3 0 0 m 1 に溶解し、 ィ ミダゾール 4 1 .7 gおよび t e r t —プチル 11 ジメ'チルクロロシラン 4 6.08 gを加えて室温で 2時間撹拌 した。 反応終了後メタノール 1 50 m l を加え、 生じた結晶を 沪取、 メタノール 1 00 m l で洗浄後、 乾燥して標記化合物 7 3.7 g (収率 9 3.1 % ) を得た。
融点： · 49で （メタノールから再結晶）
I R ( K B r ) c m-' : 2932 ,1748, 1094， 838， 774.
1 H - N M R (CDCI3 ) $ ： 0.05(6H,s) ,3.4Z-3.54(lff ,ηι) ,5.34
(lH,d,J=5.0Hz) .
元素分析値 （％) C H Si
C 25H<2O 2S i と して 計算值： 74.57 10.51 6.97
実測篋： 74.52 10.35 6.9
2 ) 3 /9— ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） ープレ グナ— 5 , 1 7— （ 20 ) _ジェンの製法
ェチルトリフエニルホスホニゥムブロミ ド 2 50 gを TH F 4 00 m l に溶解し、 カリウム一 t一ブトキシド 7 0. O gを 加えて、 4 OeCで 1時間 3 0分撹拌した。 続いて、 3 — ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） 一 5—アンドロステン — 1 7—オン 70.0 gを加え、 60でで 1時間 30分撹拌し た。 冷却後、 反応液を n—へキサン 200 m i と水 4 0 0 m 1 に注ぎ、 有機層を分離、 水層は n—へキサン 30 0 m lで再抽 出し、 有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 壤 縮して得られた残渣に n—へキサン 30 0 m l を加え室温で 2 時間撹拌した。 析出した結晶を浐別し、 浐液を濃縮した。 ァセ 'トン 200 m l とメタノール 3 0 0 m lで結晶化することによ り標記化合物 68.8 g (収率 9 5.4 %) を得た。 融点 ： 9 8— 1 0 1 C (メタノールから再結晶）
I P, ( K R r ) c m— ' : 2940 , 2860 ,1254 , 1094 , 888 , 838 , 776. 1 Η - Ν Μ R ( CDC13 ) δ ： 0.06(6H，s) ,3.42- 3.54(lH，m) ,5.09 -
5.17(lH,m) ,5.33(lH,d,J=5.3Hz) .
元素分析値 （％ ) C H Si
C 27H < 6O 2 S i と して 計算値 ： 78.19 11.18 6,77
実測値 ： 78.29 11.24 6.4
3 ) 30 - ( t e r t —プチルジメチルシリルォキシ） — 2 0 S—ヒ ドロキシ— 5—アレグネンの製法
9 一ボラビシクロ [ 3， 3 , 1 ] ノナン溶液 （ 9 一 B B N，
0 .5 M T H F溶液） 5 0 0 m 1 に 3 3— （ t e r t —プチ ルジメチルシリルォキシ） 一アレグナー 5， 1 7 - ( 2 0 ) 一 ジェン 6 5 .7 gを加え、 4 OeCで 2時間撹拌した。 反応液を 0 Cに冷却し、 3 N水酸化ナトリウム水溶液 4 2 0 m 1 および 3 0 %過酸化水素水 34 0 gを滴下して、 室温で 3時間激しく 撹拌した。 反応液に酢酸ェチル 5 0 0 m l を加えて有機層を分 離、 水層は、 齚酸ェチル 1 5 0 m l で 2回抽出し、 有機層を合 わせて飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄 した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を潙縮して得られ た残渣にメタノール 2 5 0 m l を加えて結晶化させた。 生じた 結晶を沪取、 乾燥することによ り標記化合物 5 6 .3 g (収率 8 2 % ) を得た。
融点 ： 1 6 2 — 1 6 3で （メタノールから再結晶）
1 R ( K B r ) c m"1 ： 3392 , 2940 ,1462 ,1386 ,1258 , 1088 , 888 ,
870,840,772. J H -NMR (CDC ) r 0.05 (3H,s) ,0.06 (3H,s) ,3.46-3.50
(lH,m) ,3.68-3.73(1Η,Μ) ,5.31(lli,d, J =4.9Hz) .
元素分析値 （％) C H Si
C27H<8O2S i と して 計算儘： 74.94 11.18 6.49
実測値： 74.31 11.33 6.4
4 ) 3 /3— （ t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） 一 2 0 S - { 2 - (ジメチルアミノカルボニル） ェチルォキシ 一 5 一プレダネンの製法
3 /S - ( t e r t -ブチルジメチルシリルォキシ） 一 20 S ーヒドロキシ一 5—プレグネン 5 3.0 gを TH F 420 m l に溶解して 0 Cに冷却した。 この溶液にジメチルァクリルアミ ド 48.6 gおよび水素化ナトリウム 9.8 gを加え、 （TCで 8 時間反応した。 冷却下、 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 1 0 0 m l を滴下し、 さらに酔酸ェチル 40 0 m l を加えた。 有機層を飽和水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後 溶媒を濃縮した。 得られた反応混合物に n—へキサン 20 0 m 1 を加えて結晶化させた。 生じた結晶を して乾燥するこ とにより標記化合物の結晶 26.4 gを得た。 さらに沪液を瀵 縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標記 化合物 2 9.2 gを得た。 総得量 5 5.6 s (収率 73 %) 。 融点： 142で （メタノールから再結晶）
I R ( K B r ) c m-' ： 2940， 1632 ' 1258 , 1088， 890， 872 , 840 ,
772.
1 H - N M R ( CDC I 3 ) a ： 0.04(3H,s) ,0.05(3H,s) ,2.93(3H,s) , 3.02(3H,s) ,5.30(lH,d,J = 5.0Hz) . 元素分析値 （％ )
C 32H 57N O 3 S i と して C H N Si
計算値 ： 72.26 10.80 2.63 5.28 実測値 ： 72.12 10.67 2.66 5.2
5 ) 3 β - ( t e r t —ブチルジメチルシリルォキシ） 一 2 0 S - ( 3—メチルー 3—ヒ ドロキシブチルォキシ） 一 5 —プレ グネンの製法
あらかじめ無水処理した塩化セリウム （ IE ) 1 0 9 gを反応 容器にいれてさらに减圧乾燥した （ 1 4 0 ， 2時間） 。 反応 容器をアルゴン置換後、 乾燥 T H F 3 2 0 m 1 を加えて室温で 1時間撹拌した。 — 1 0 Cに冷却してメチルマグネシウムブロ ミ ド溶液 （ 1 m o 1 Z 1 T H F溶液） 4 0 0 m l を加え、 3 0分反応した。 この反応液に一 1 0 で 3 /9 — ( t e r t —ブ チルジメチルシリルォキシ） _ 2 0 S — { 2 - (ジメチルアミ ノカルボニル） ェチルォキシ } 一 5 —プレダネン 3 5 .2 gを 加え、 同溫度で 3 0分簡反応した。 反応液を 1 N塩化アンモニ ゥム水溶液に滴下し、 有機層を分離、 水層は酢酸ェチル 2 0 0 m 1 で再抽出し、 有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を穠縮して、 3 /3 — （ t e r t —プチルジメチル シリルォキシ） 一 2 0 S — （ 3 —ォキソブチルォキシ） _ 5 — プレダネンを得た。
融点 ： 1 0 9 — 1 1 (TC (メタノールから再結晶）
I R ( K B r ) c m" ' : 2940， 2900， 1718 , 1372， 1258 , 1088， 888 ,
872,840,772. Ή - N M R (CDCI3 ) S ： 0.05(6H,s) , 2.18 (3H,s) ,3.21-3.26
(lH,m) I5.30(lH,d,J=5.0Hz) ,
元素分析値 （ ） C H Si
C 3 lH 5<O 3 S ί と して 計算値： 74.05 10.82 5.59
実測値： 74.09 10.96 5.6
この生成物を再度、 前述の反応に付して、 標記化合物の粗生 成物を得、 これをメタノールに懸濁させて生じた結晶を沪過し、 乾燥して標記化合物 4 5 .0 g (収率 8 7 % ) を得た。
融点： 1 6 8eC (メタノールから再結晶）
I R ( K B r ) c m-' ： 35Z0 , E939 , 1382 , 1Z56 , 1096 , 886 , 838 ,
778.
1 H - NMR ( CDC ) δ ： 0.04(3H,s) ,0.05(3H,s) ,1.17(3H,d,
J=5.9Hz) ,1.22(6H,s),5.31(lH,d,J= 5.0Hz) .
元素分析値 （％〉 C H Si
C 32H S8O 3S i と して 計算值： 74.07 11.27 5.41
実測値： 73.93 11.24 5.4
6 ) 3 - ( t e r t -ブチルジメチルシリルォキシ） 一 2 0 S — （ 3 —メチルー 3—ヒドロキシブチルォキシ） 一 5 ， 7 — プレダナジェンの製法
3 β - ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） 一 2 0 S 一 （ 3—メチル一 3—ヒドロキシブチルォキシ） 一 5—プレダ ネン 2 5 .9 gを n—へキサン 3 0 0 m 1 に溶解し、 N B S l l . l g、 A I B N 2 .4 6 gを加えて 3 0分間加熟還流した。 冷却後、 不溶物を浐去し母液を溏縮した。 残渣をトルエン 2 0 0 m 1 に溶解し、 rーコリジン 2 5 m l を加えて 1時間加熟還 流した。 冷却後、 不溶物を沪去し、 沪液に n —へキサン 2 0 0 m l を加えて、 1 N塩酸 1 8 0 m 1 、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 5 0 m 1 、 飽和食塩水 5 0 m l で洗浄した。 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 穠縮した （約 1 0 0 m 1 ) 。 濃 縮液をァセトニトリル 4 0 0 m l に加え、 氷冷下 1 5分間撹拌 した。 生じた結晶を沪取し、 得られた粗結晶を塩化メチレン 3 0 m 1 に溶解してァセトニトリル 3 0 0 m 1 に加えた。 氷冷下 1 5分間撹拌し、 生じた結晶を沪取して乾燥することによ り標 記化合物 5 . 5 2 g (収率 2 1 % ) を得た。
0 1 ， 4 一付加体を経由する精製操作
前記反応で得た粗結晶および精製結晶を沪取した母液を漉縮 し、 シリカゲルカラムクロマトグラフ ィーに付し、 n—へキサ ン ： 酵酸ェチル = 1 0 : 1の混合溶媒で溶出して標記化合物を 含有する分画を集めて濃縮し、 塩化メチレン 2 0 0 m l に溶解 した。 これに P TA D 6 .0 gを加え、 室温で 4 5分間撹拌し た。 溶媒を溏縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ 一に付し、 n —へキサン ： 酢酸ェチル = 1 0 ： 1次いで 2 ： 1 の混合溶媒で溶出して P T A Dの 1 , 4 —付加体 4 .7 1 gを 得た。
融点 ： 1 9 6 — 1 9 7 C (ァセトニトリルから再結晶）
I R ( K B r ) c m "1 : 3460 , 2936 , 1760 , 1706 , 1408 , 1088 , 862. 1 Η - Ν Μ R ( CDC13 ) ： 0.08(6H,s) ,1.19(3H,d,J = 5.9Hz) ,
1.22(6H,s) ,6.19 (lH,d,J=8.3Hz) ,6.35 (lH,d,J = 8.3Hz) , 7. Z8-7.46 (5H , rn) . 元素分析値 （％)
C 40 H 6 J N 3 O 5 S として c H N Si 計算値： 69.43 8.88 6.07 4.06 実測値： 69.70 8.55 6.07 4.0 この 1 ， 4—付加体を D M I 5 0 m 1 に溶解して、 1 6 0 C で 2時間加熟した。 冷却後、 トルエン 4 0 m 1 を加え、 飽和食 塩水 5 0 m 1で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒 を留去した。 得られた残渣にァセトニトリル 5 0 m l を加えて 結晶化し、 標記化合物 2.4 7 g (収率 9 % ) を得た。
標記化合物の総得量 7 .9 9 g (収率 3 0 % )
融点： 1 4 7— 1 4 9 eC (ァセトニトリルから再結晶）
I ( K B r ) c m— 1 ： 3520,2964,2936,2864,1464,1380,1252,
1166，1152，1098，880，838，778.
J H -NMR (CDCI3) a ： 0.06(6H,s) ,0.60(3H,s) ,0.88(9H,s) ,
0.89(3H,s) ,1.20(3H,d,J=6.3Hz) ,1.23
(3H,s) ,l.E4(3H,s) ,5.38-5.41(1H,M) ,
5.54(lH,d,J=5.6Hz) .
元素分析值 （％)
C32H 5603 S i と して C H Si
計算値： 74.36 10.92 5.43 実測値： 74.12 11.13 5.4
7 ) 3 ーヒ ドロキシ 2 0 S - ( 3——メチルー —ーヒドロキ シブチルォキシ） — 5， 7—プレダナジェンの製法
3 β — ( t e r t -ブチルジメチルシリルォキシ） 一 2 0 S ― ( 3ーメチル一 3—ヒ ドロキシブチルォキシ〉 一 5 , 7—ァ レグナジェン 7.6 0 gを TH F 4 0 m 1 に溶解し、 T B A F 溶液 （ 1 m o 1 Z 1 T H F溶液） 4 5 m 1 を加え、 室温で 1 0時間撹拌した。 反応液に酔酸ェチル 5 0 m 1 を加え、 1 N塩 酸 90 m 1 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 1 0 0 m l 、 飽和 食塩水 1 0 0 m l で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した 溶媒を留去して得られた残渣をアセトン 5 0 m 1 で結晶化して 標記化合物 4.50 g (収率 7 9 % ) を得た。
融点 ： 1 6 2— 1 64 (ァセトニトリルから再結晶）
I R ( K B r ) c m-1 : 3504， 3432， 2968 , 2936， 2872， 1368 , 1156
1092,1072,1044.
1 Η - N M R ( CDCI3 ) ： 0 · 59 (3Η， s)， 0 · 91 (3Η， s)， 1.19 (3Η， d ,
J=5.9Hz) ,1.2Z(3H,s) ,l.Z3(3H,s)，
5.35-5.39(lH,») ,5.55(lH,dd,J=2.3,
5.5) ·
元素分析値 （％ )
C 26H42O3と して C H
計算値 ： 77.56 10.51
実測値 ： 77.60 10.52
8 ) 3 /9—ヒ ドロキシ 2 0 S - ( 3—メチルー 3 ドロキ シブチルす シ） _一 9，_ 1 0—セコプレグナ 5， 0
( 1 9 ) —トリエンの製法
3 ーヒ ドロキシー 20 S— （ 3—メチルー 3—ヒ ドロキシ ブチルォキシ） ー 5， 7—プレグナジェン 2.3 0 gを T H F 2 3 0 m l に溶解し、 バイ コールフ ィルターを用いて高圧水銀 灯で 5 5分間光照射した。 反応液を濃縮して得られた残渣にァ 3ひ セ ン 2 3 m 1 を用いて锫晶化させることにより原料化合物 0.9 0 g (回収率 3 9 %) を回収した。 母液を分取用高速液 体クロマトグラフィー （東ソ一製： H LC— 8 3 7， 溶媒； 齚 酸ェチル：塩化メチレン = 1 : 5 ) で精製することにより、 粗 な 3 一ヒドロキシ一 20 S— （ 3—メチル一 3—ヒ ドロキシ ブチルォキシ） 一 9 , 1 0—セコプレダナ一 5 ( 1 0 ) , 6， 8—トリェン 0.3 3 g (収率 14%) を得た。
1 H - N M R (CDC]3) a ： 0.68(3H,s) ,1.20(3H,d, J=5.9Hz) ,
1.2 (3H,s) ,l.Z3(3H,s) ,1.24(3H,s) , 1.62(3ff,s) ,2.35(lH,m) ,3.28(lH,m) ,
3.47(lH,m) ,5.49(lH,d,J- .3Hz) ,5.67 (lH,d,J=11.8Hz) ,5.94(lH,d,J=12.5Hz) . 粗な 3 /3—ヒ ドロキシ一 20 S— ( 3—メチルー 3—ヒドロ キシブチルォキシ） 一 9 , 1 0—セコアレグナ一 5 ( 1 0 ) ， 6 , 8—トリェン 0.3 3 gを TH F 1 5 m 1 に溶解し、 2時 簡還流した。 溶媒を港縮し得られた残渣を分取用高速液体クロ マトグラフィー （東ソ一製： H LC— 83 7 , 溶媒； 齚酸ェチ ル： 塩化メチレン- 1 : 5 ) で精製することにより油状の標記 化合物 0.06 gを得た。 （ 3 /3—ヒ ドロキシ一 20 S— ( 3 —メチル一 3—ヒ ドロキシブチルォキシ） 一 5 , 7—アレグナ ジェンからの収率 3 %〉 。
I R ( K B r ) c m— 1 : 3409 , 2967, 2933 , 2873 , 1440 , 1376 ,1371 ,
1265,1151,1089,1052,738.
'H -NMR ( CDC13 ) δ ： 0.52(3H,s) ,1.18(3H,d,J=6.3Hz) ,
1.22(6H,s) ,3.2Ε-3.27(1Η,Μ) ,3.79-
02
ST
• ( + W ) Z 0 ： zノ ui s iAI
( 0 0 9 £ I 3 ) ux u o … Y : ( H O 1- Ή ) Λ Ω (zHZ'Tt = f 'ΡΉΟΙΖ'Θ' (zH2'II = f 'P'HT)
80*9' (ZH8* l = f'P' HUGO'S' (ZH8" T = f'P
ΙΠ) 08· ' (ω'Ηϊ)96·ε- 06'S' (w'Hl S'S
18
∑99lO/∑6df/JDd £80 / £6 OAV

Claims

請求の範囲
一般式 （ I )
Figure imgf000034_0001
(式中 は水素原子または水酸基を表す。 R2と R3は、 同一 または異なって C,〜CSの低級アルキル基を表す。 ） で示され る 22—ォキサコレカルシフヱロール誘導体を製造するにあた り、 一般式 （ H ) ：
(II)
Figure imgf000034_0002
(式中 R ま水素原子、 水酸基または保護された水酸基を表す。
R.5は水酸基または保護された水酸基を表す。 R6と R7は、 そ れぞれ水素原子を表すか、 一緒になつて二重結合を表す。 ） で 示される化合物に有機溶媒中あるいは水一有機溶媒の二層系で 一般式バ I ) ：
C H 2= C H - C O R8 ( ffl )
(式中 R8は C ,〜C 5のジァルキルアミノ基を表す。 ） で示さ れる化合物を反応させることによ り、 一般式 （ IV〉 ：
Figure imgf000035_0001
(式中 R5, R6, R7および R8は前記と同じ定義であ る。 ） で示される化合物を製造し、 次いで一般式 （ IV ) の化合 物に一般式 （ V ) :
R 9X ( V )
(式中、 R3は C ,〜C 5の低級アルキル基を表し、 Xはアル力 リ金属、 アルカリ土類金属ハロゲン化物、 セリウムハロゲン化 物を表す。 ） で示される有機金属化合物を反応させて一般式 ） ：
Figure imgf000036_0001
(式中 R2, 3, R , R5, R6および R7は、 前記と同じ定義 である。 ） で示される化合物を製造し、 次いで、 一般式 （ VI ) において Reと R 7が一緒になって二重結合を表す場合はそのま ま、 また、 Rsと R7がそれぞれ水素原子を表す場合は R6と R7 が一緒になつて二重結合を表す化合物に変換した後、 有機溶媒 中で紫外線照射し、 次いで有機溶媒中で熟異性化することを特 徴とする一般式 （ I ) で示される 2 2—ォキサコレカルシフエ ロール誘導体の製造方法。
2. R6と R 7がそれぞれ水素原子である一般式 （ ¾ ) で示さ れる化合物を R 6と R 7がー緒になって二重結合を表す化合物に 変換する反応が、 R6をハロゲン化する反応と、 塩基触媒によ る脱ハロゲン化水素反応からなる請求の範囲第 1項の製造方法,
3 - 一般式 （ II ) で示される化合物が、 ァクリル酸アミ ド化 合物である請求の範囲第 1項の製造方法。
4. —般式 （ E ) で示される化合物と一般式 （ ΒΓ ) で示され る化合物の反応を塩基触媒の存在下で行う請求の範囲第 1項の 製造方法。
5 - —般式 （ VI )
Figure imgf000037_0001
(式中 R2, R3, R., Rsは前記と同じ定義であり、 R10は、 水素原子、 C ,一 C 5の低級アルキル基または置換あるいは無置 換のァリール基を表す。 ） で示される化合物を R6と R7がー緒 になって二重結合を表す一般式 （ VI ) で示される化合物に変換 する反応において、 無触媒で非プロトン性極性溶媒中加熱する ことによ り行う ことを特徴とする脱保護方法。
6. 溶媒が 1 , 3—ジメチルー 2—イ ミダゾリジノン （ D M I ) である請求の範囲第 5項の脱保護方法。
7 - —般式 （ Π〉 ：
Figure imgf000038_0001
10 (式中 R<は水素 子、 水酸基または保護された水酸基を表す。
Rsは水酸基または保護された水酸基を表す。 R6と R7は、 そ れぞれ水素原子を表すか、 一緒になって二重結合を表す。 ） で 示される化合物に一般式 （ ΒΓ ) ：
CHz = CH-COR8 ( I )
15 (式中 R8は C f〜C sのジアルキルアミノ基を表す。 ） で示さ れる化合物を反応させることを特徴とする一般式 （ 1? ) ：
Figure imgf000038_0002
E5 (式中 R4， R5 j R6, R7および R8は前記と同じ定義であ る。 ） で示される化合物の製造方法。
8. 一般式 （ F〉 ：
Figure imgf000039_0001
(式中 R ま水素原子、 水酸基または保護された水酸基を表す。
Rsは水酸基または保護された水酸基を表す。 R6と R?は、 そ れぞれ水素原子を表すか、 一緒になつて二重結合を表す。 R8 は C，〜C sのジアルキルアミノ基を表す。 ） で示される化合物 9. 一般式 < ) ：
O 93/12083
38
Figure imgf000040_0001
10
(式中 R 2と R 3は、 同一または異なって C ,〜C sの低級アルキ ル基を表す。 ） で示される 2 2ーォキサコレカルシフエロール 誘導体。
15
E0
25
PCT/JP1992/001662 1991-12-18 1992-12-18 22-oxacholecalciferol derivative and production thereof WO1993012083A1 (en)

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