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WO1993010089A1 - Novel amide compounds and medicinal use thereof - Google Patents

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Publication number
WO1993010089A1
WO1993010089A1 PCT/JP1992/001456 JP9201456W WO9310089A1 WO 1993010089 A1 WO1993010089 A1 WO 1993010089A1 JP 9201456 W JP9201456 W JP 9201456W WO 9310089 A1 WO9310089 A1 WO 9310089A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
tetrahydroisoquinoline
butyl
dihydrobenzofuran
methoxy
Prior art date
Application number
PCT/JP1992/001456
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Shu Murakami
Hideo Tomozane
Yoshifumi Togo
Yasuto Morimoto
Original Assignee
Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. filed Critical Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Publication of WO1993010089A1 publication Critical patent/WO1993010089A1/en

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel amide compound, a pharmacologically acceptable salt thereof, an optical isomer thereof and a pharmaceutical use thereof, which are effective for treating psychiatric disorders and psychiatric disorders.
  • extrapyramidal symptoms acute dystonia, akashijia, Parkinson-like syndrome, and tardive dyskinesia, etc.
  • endocrine abnormalities serum pro- Elevated lactin levels
  • benzodiazepines are widely used as anxiolytics. Although these drugs have excellent anxiolytic effects, on the other hand, they also have side effects such as muscle relaxation, sedation and dependence, so they should be used with caution when treating anxiety such as psychosomatic disorders during daily activities. Problems such as cost is there. In recent years, non-benzodiazepine-structured drugs have been developed for the purpose of developing anxiolytics that selectively act on anxiety.
  • the representative compound is buspirone, which differs from conventional benzodiazepines in that it does not bind to benzodiazepine receptors, has high affinity for serotonin 1A (5-HTiJ receptor, and has 5-HT "receptors.
  • serotonin 1A 5-HTiJ receptor
  • 5-HT "receptors 5-HT serotonin 1A
  • These drugs are known to be highly safe, have no addictive properties, and have excellent features such as no abuse potential. However, these drugs still have problems to be solved, such as the time required for the onset of action.
  • the present inventors have achieved a novel amide compound having not only a D 2 receptor blocking effect but also an affinity for 5-HT 1A receptor and / or 5-HT 2 receptor in order to achieve the above object.
  • the following novel amide compounds were found to have the above-mentioned action, and the present invention was completed.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each have a hydrogen, a lower alkyl optionally having a substituent, an aralkyl, a hydroxyl group optionally having a protecting group, and a substituent.
  • R 3 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl cycloalkylalkyl, Ararukiru, the Amino protecting group
  • R 4 is hydrogen, lower alkyl, Ararukiru
  • R 5 are the same or different, hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower Arukeniruokishi, or R 5 oxygen atom R 6 are bonded to each other, a sulfur atom and N- R le (R 1 (1 is hydrogen, optionally substituted lower
  • R 7 , R 8 , and R 9 may be the same or different, and may have hydrogen, a substituent, or a phenyl which may have a substituent or an aralkyl which may have a substituent.
  • the present invention relates to a pharmaceutical use characterized by containing an amide compound, a pharmacologically acceptable salt thereof or an optical isomer thereof as an active ingredient.
  • preferred compounds in the present invention include the following compounds consisting of the above two groups.
  • halogen indicates fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • Lower alkyl is a straight or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, etc. .
  • Alkyl is a straight-chain or branched-chain alkyl having 7 to 15 carbon atoms in addition to the above lower alkyl, and includes heptyl, octyl, nonyl, decyl, pendecyl, tridecyl, tetradecyl, pendudecyl and the like. Show.
  • Cycloalkylalkyl is a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms (cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexyl, etc.), and a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a cycloalkyl alkyl having a branched alkyl (methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, etc.), wherein cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, cyclopentylethyl Shows sole, cyclohexylethyl, cyclohexylpropyl, cyclohexylbutyl, etc.
  • Lower alkoxy refers to straight-chain or branched-chain alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxyquin, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc. .
  • Aralkyl is an aralkyl having an alkyl moiety having 1 to 6 carbon atoms, such as benzyl, 2-phenylphenyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, 6-phenylhexyl, and naphthylmethyl. , 2-naphthylethyl, 3-naphthylpropyl, 4-naphthylbutyl, etc.
  • the lower alkylamino is a lower alkylamino having an alkyl portion having a straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and may be any of mono- or di-lower-alkylamino, such as methylamino, ethylamino, propylamino, and isopropylamino. Butylamino, isopropylamino, tertiary butylamino, pentylamino, isopentylamino, hexylamino, dimethylamino, getylamino, and jib-mouth pyramino.
  • acil refers to formyl, lower alkanoyl, aroyl or heteroaroyl, and includes, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, vivaloyl, benzoyl, naphthoyl, floyl, tenyl, nicotinol, and isonicotinoyl.
  • Acylamino means a formyl, lower alkanoyl, aroyl or heteroaroyl, etc., in which the acyl moiety is a lower alkynyl having 2 to 5 carbon atoms, which may be further substituted by phenyl.
  • Halogen, lower alkyl (as defined above), lower alkoxy (as defined above), hydroxyl group, trifluoromethyl, cyano, nitro, amino and aralkyl (as defined above) on the aromatic ring of Even less et election Bareru substituents may be one.
  • the lower alkyl group rubamoyl is a lower alkyl group rubamoyl having a straight-chain or branched chain alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and may be any of mono- or di-lower-alkylamino, methylcarbamoinole, Ethyl carbamoyl, propyl carbamoyl, isopropyl carbamoyl, butyl carbamoyl, isobutyl carbamoyl, tertiary butyl carbamoyl, pentyl carbamoyl, isopentyl carb, moyl, hexyl carbamoyl, dimethyl carbamoyl, dimethyl carbamoyl, dipropyl carbamoyl, etc. .
  • a lower alkenyloxy is an alkenyl moiety having a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and includes vinyloxy, 1-bromobenzyloxy, aryloxy, isopropyloxy, 2-butenyloxy, Shows 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy and the like.
  • R 5 and R s are bonded to each other to form an oxygen atom, a sulfur atom, and a 5- to 7-membered ring which may contain N—R] n.
  • a group forming a 5- to 7-membered ring together with a benzene ring is 2,3-dihydrobenzov Orchid, 2,3-dihydro-4H-1 benzopyran, 2,3-dihydro1-1,4 benzodioxane, 2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazine, 2,3-dihydro-4H — 3-oxo-1,4-benzoxazine, 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzozozepine, 2,3,4,5-tetrahydro 4-oxo1-1,5-venzoxazepine, 2 , 3-Dihydro-4H-1,4,4-benzothiazine, 2,3-dihydro-3-oxo-1H-1,4
  • these groups forming a 5- to 7-membered ring include lower alkyl (as defined above), phenyl which may have a substituent, and aralkyl which may have a substituent (as defined above). May be substituted.
  • the substituent in the lower alkyl, lower alkoxy, phenyl or aralkyl which may have a substituent in the above definition means 1 to 3 halogens, lower alkyl (as defined above), lower alkoxy (as defined above). And aralkyl (as defined above), nitro, amino, trifluoromethyl, etc. I can do it.
  • hydroxyl-protecting groups include, for example, methoxymethyl, methylthiomethyl, Examples include toxityl, tertiary butoxydicarbonyl, benzyloxymethyl, vilanyl and acetyl groups, propionyl, butyryl, benzoyl, and phenyl groups such as phenylacetyl.
  • amino-protecting group examples include alkanols having 1 to 5 carbon atoms such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, bivaloyl, valeryl; methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, Alkoxycarbonyl having 2 to 5 carbon atoms such as butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, and tertiary butoxycarbonyl; and 4 carbon atoms such as cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, and cycloheptylcarbonyl.
  • alkanols having 1 to 5 carbon atoms such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, bivaloyl, valeryl
  • cycloalkylcarbonyls ⁇ 8 cycloalkylcarbonyls; aroyls such as benzoyl and naphthoyl (where royl is halogen, lower alkyl (as defined above), lower alkoxy (as defined above), Alkyl (as defined above), which may have a substituent such as trifluoromethyl, nitro, or amino; benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl, phenylpropoxycarbonyl, phenylbutoxycarbonyl Such as phenylalkoxycarbonyl (where phenylalkoxycarbonyl is a halogen, lower alkyl (as defined above), lower alkoxy (as defined above), aralkyl (as defined above), triflur on the phenyl ring Which may have a substituent such as orthomethyl, nitro, amino, etc.);
  • reaction is carried out by dicyclohexylcarbodiimide, titanium tetrachloride, phosphorus halide (trichlorophosphoric acid, oxyhydrochloric acid, etc.)
  • a condensing agent such as getyl chlorophosphite, 0-phenylene chlorophosphite, ethyl dichlorophosphite, under cooling, at room temperature or under heating.
  • the compound of the general formula ( ⁇ ) may be preliminarily reacted with phosphorus halide in an inert solvent, and then condensed with the compound of the general formula ( ⁇ ).
  • the phosphorus halide is phosphorus trichloride
  • the general formula ( ⁇ ) is phosphorus trichloride
  • reaction is carried out in an inert solvent in the presence of triethylamine, pyridine, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethyl.
  • the reaction is carried out under cooling or at room temperature in the presence of an organic base such as aniline, or in water under cooling or at room temperature in the presence of an inorganic base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • a symmetrical acid anhydride or mixed acid anhydride alkyl carbonic acid mixed acid anhydride, alkyl phosphoric acid mixed acid anhydride, alkyl phosphorous acid mixed acid anhydride,
  • sulfuric acid mixed acid anhydride the reaction is carried out in an inert solvent in the presence of an organic base such as triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, under cooling, at room temperature, or under heating.
  • inert solvent used in each of the above condensation reactions for example, benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, ethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, hexamethylphos Holic amide, diethylene glycol, dimethylformamide and the like or a mixed solvent thereof are appropriately selected depending on the kind of the compound used in the reaction.
  • R 3 is an amino-protecting group such as a benzyloxycarbonyl group, a tertiary-butoxycarbonyl group, and a triphenylmethyl group. It can be obtained by removing the compound according to a conventional method.
  • R 3 represents a non-hydrogen atom (I) is a compound of the general formula (I)
  • R 3 is a hydrogen atom
  • the compound can be produced by reacting with a compound represented by The reaction in an inert solvent in an organic base such as triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, or an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, carbonated lime, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. It is performed under cooling, at room temperature or under heating in the presence of a base.
  • organic base such as triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline
  • an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, carbonated lime, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. It is performed under cooling, at room temperature or under heating in the presence of a base.
  • inert solvent examples include benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, ethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, chlorofosolem, dichloromethane, dichloroethane, hexanemethylphosphoric amide, diethylene glycol, and dimethylformamide. Or a mixed solvent thereof.
  • the compound of the general formula [II], which is a raw material for synthesizing the compound of the present invention, can be easily produced by the following method.
  • a suitable reducing agent generally used for reduction of an amide group for example, lithium aluminum hydride, hydrogen Reduction with bis (2-methoxyethoxy) aluminum sodium, borane, ⁇ -aluminide, or the like can give the compound of the general formula ( ⁇ ).
  • the compounds of the present invention include racemates, diastereoisomers and individual optical isomers based thereon, and the present invention includes these.
  • the racemic mixture can be optically resolved by an ordinary method using an optically active acid (eg, tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc.) by utilizing its basicity. it can.
  • Diastereoisomers can be separated into enantiomers by a conventional method such as fractional crystallization.
  • the target compound (I) having a desired configuration can also be synthesized stereoselectively. .
  • the compound of the general formula (I) thus obtained is a hydrochloride, a hydrobromide, a phosphate
  • the salt may be a metal salt such as lithium salt, sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, zinc clay, aluminum salt, etc., triethylamine, dicyclohexylamine.
  • Salts with organic bases such as N-methylmorpholine and pyridine, salts with amino acids such as lysine, histidine, ordinine and arginine, and ammonium salts can be used.
  • it can be an ester, which includes an alkyl ester (methyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl ester, butyl ester, tertiary butyl ester, hexyl ester, octyl ester, dodecyl ester, octadecyl ester).
  • Esters examples include aralkyl esters (benzyl esters, phenethyl esters, benzhydryl esters, triphenylmethyl esters, p-nitrobenzyl esters, ⁇ -methylbenzyl esters, etc.) or ester compounds that can be hydrolyzed in vivo Is raised.
  • aralkyl esters benzyl esters, phenethyl esters, benzhydryl esters, triphenylmethyl esters, p-nitrobenzyl esters, ⁇ -methylbenzyl esters, etc.
  • An ester residue which forms an ester compound which can be hydrolyzed in a living body is a compound which can be easily decomposed in a living body into carboxylic acid I or a salt thereof, and is dimethylaminoethyl, dimethylaminopropyl, benzyl Aminoalkyl esters such as methylaminoethyl, acetooxymethyl, bivaloyloxymethyl, 1-acetoxityl, alkanoyloxyalkyl esters such as 1-bivaloyloxycetyl, ethoxycarbonyloxymethyl, 1-ethoxy Alkoxycarbonyloxyalkyl esters such as carbonyloxyethyl, esters such as phthalidyl and dimethyloxyphthalidyl, carnomoylmethyl, carbamoylethyl, N-methylcarbamoylmethyl, N, N-dimethylcarbamoylmethyl,, N-dimethylcaso Bamoyleth
  • the compound having a carboxyl group may be an amide.
  • the amide-forming residue may be amino, methylamino, or ethyl.
  • Mono or dialkylamino such as amino, propylamino, butylamino, dimethylamino, getylamino, dipropylamino, dibutylamino and the like can be mentioned.
  • D 2 dopamine 2
  • the synaptosomal fraction was separated from the striatum of 9 to 10-week-old Wistar rats, and the following was used: 120 mM sodium chloride, 5 mM potassium chloride, 2 mM calcium chloride, 1 mM magnesium chloride, 10 / M pargyline, and 0 mM sodium chloride. Suspension in 5 OmM Tris-HCl buffer (pH 7.1) containing 1% ascorbic acid was used for the experiment. Then, several concentrations of the test compound and tritiated spiperone (final concentration 0%) were added to the synabtosome suspension. 2 nM) and reacted at 37 for 20 minutes. After the reaction, the reaction solution was suction-filtered with a Whatman G FZB glass filter, and then filtered.
  • the crude synaptosome fraction was isolated from the hippocampus of Wistar rats 9 to 10 weeks old, suspended in 5 OmM Tris-HCl buffer (pH 7.4) containing 1 mM manganese chloride, and used for the experiment. Next, several concentrations of the test compound and tritiated 8-hydroxy-2-dibutyrylaminotetralin (8-OH-DPAT: final concentration of 0.2 nM) were added to the synabtosome suspension, and the mixture was incubated at 37. Allowed to react for minutes. After the reaction, the reaction The solution was filtered through a Whatman GF / B glass filter and filtered with a 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.7).
  • a specific serotoni 2 (5-HT 2 ) receptor binding test was carried out according to the method described in Molecular PharmacoL. 21: 301, 1981.
  • the crude synabtosome fraction was isolated from the hippocampus of 9 to 10-week-old Wistar rats, and suspended in 5 OmM Tris-HCl buffer (pH 7.7) for use in the experiment. Next, several concentrations of the test compound and tritiated ketanserin (final concentration: 0.2 nM) were added to the synaptosome suspension, and the mixture was reacted at 37 for 20 minutes. After the reaction, the reaction solution is suction-filtered with a Whatman GFZB glass filter, washed with 5 OmM Tris-monohydrochloride buffer solution (pH 7.7), and the radioactivity remaining on the filter is analyzed by liquid scintillation. It was measured by a chillon counter.
  • Nonspecific binding 10- 5 M mianserin was determined in the presence. 50 The inhibitory concentration (IC 5 ) was determined graphically, and the P and harm constants (Ki values) were determined. Table 1 shows the results. Table 1 Receptor binding capacity Ki (nM)
  • mice Male dd strain mice are used as group I three mice. 60 minutes after administration of the test compound, apomorphine hydrochloride (0.5 mg / kg) is subcutaneously administered, and immediately thereafter, the locomotor activity for 20 minutes is measured using Parimex (Columbus, USA). Performed repeatedly in each group three times, the dose to the momentum of the control group is reduced 50%, ED 5. Obtain it graphically as a value.
  • Test Example 6 Acute toxicity
  • mice When male ddY mice were used as a group of 10 mice and 30 OmgZ kg of the compound of Example 22 was intraperitoneally administered, no deaths were observed up to 5 days after administration.
  • the compounds of the present invention are useful as therapeutic agents for depressive disorders and anxiety disorders; or abnormal behaviors such as dyskinesia, senescence and cerebral vascular injury, and excitement and aggressiveness associated with alcoholic dependence, and emotions. It is useful as a drug for treating injuries, etc .; as a drug for controlling psychiatric disorders such as stomach and duodenal ulcer, or for vomiting; or as a drug for treating diarrhea and gastrointestinal complaints caused by stress and emotional tension. Is 0
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is used as a medicine, it is usually safe for patients in the form of tablets, powders, granules, capsules, injections, infusions, etc. by mixing with excipients, diluents, solubilizing agents, etc. Can be administered.
  • the dosage may vary depending on the patient's condition, weight, age, etc., but is usually 0.01 to 1 O mgZkg per 1 B of an adult.
  • Example 3 0.6 ml of n-nonyl bromide was used in place of n-butyl bromide to obtain (3S) -2-methoxy-5-methylthio-N-((2-nonyl 1,2,3 0.4 g of 1,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) benzamide was obtained.
  • Example 3 0.33 ml of benzyl chloride was used in place of n-butyl bromide to give (3S) —N — ((2-benzyl 1,2,3,4-tetrahydridoisoquinoline 1-3). 0.6 g of methyl 2-)-methoxy-5-methylthiobenzamide was obtained.
  • Example 3 2-phenylenyl bromide 0.4Sml was used instead of n-butyl bromide to obtain (3S) -2-methoxy-5-methylthio-N-((2- (2-phenylethyl) 0.4 g of 1,1,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-yl) methyl) benzamide was obtained.
  • 2,2-Dimethyl-1-5-sulfamoyl-2,3-Dihydrobenzofuran-17 7 Add 0.7 g of rubonic acid and 0.73 ml of triethylamine to a mixture of 7 ml of dimethylformamide and 7 ml of tetrahydrofuran, and add 1-15 ° C And 0.34 ml of isobutyl carbonate was added dropwise. After stirring at the same temperature for 20 minutes, a 4 ml solution of tetrahydrofuran containing 0.50 g of (3S) -3-1-aminomethyl-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was added dropwise at the same temperature, and the mixture was added at the same temperature.
  • Example 15 0.61 g of 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoic acid and 0.73 ml of triethylamine were added to a mixture of 7 ml of dimethylformamide and 7 ml of tetrahydrofuran. After cooling to C, 0.34 ml of isobutyl carbonate was added dropwise. After stirring at the same temperature for 20 minutes, a 4 ml solution of tetrahydrofuran containing 50 g of (3R) -3-aminomethyl-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was added dropwise at the same temperature, and the mixture was added at the same temperature. Stirred for minutes.
  • Example 21 by using 0.13 ml of n-propyl bromide in place of n-butyl bromide, (3S) -5-methylthio-N-((2-propyl 1,2,3,4-tetrahydroiso There was obtained 0.16 g of 1-3-yl) methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide. Melting point 88-89 ° C
  • Example 21 by using 0.17 ml of n-pentyl bromide in place of n-butyl bromide, (3S) -5-methylthio-N-((2-pentyl 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 0.13-g of 1,3- (yl) methyl) -1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide was obtained.
  • Example 21 by using 0.27 ml of n-hexyl bromide in place of n-butyl bromide, (3S) —N — ((2-hexyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 1-3— 0.12 g of (methyl) -1-5-methylthio-1,3 dihydrobenzozofuran-7-carboxamide was obtained.
  • Example 21 by using 0.17 ml of benzylbutamide instead of n-butyl bromide, (3S) —N — ((2-benzylyl 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-) M)) 5-Methylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide 0.3 g was obtained. 142-143 V
  • Example 21 by using 0.19 ml of 2-phenylethyl propyl bromide instead of n-butyl bromide, (3S) -5-methylthio-1 N — ((2- (2-phenylethyl) 1-1,2,3, 4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1,2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide 0,15 g I got
  • Example 20 in place of (3S) -3-aminomethyl-2-tert-butoxycarbonyl-1,3-hydroisoquinoline, (3R) -3-aminomethyl-2-tert-butoxycarbone 1
  • 3R —N — ((1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) -1-5-methylthio-1
  • Example 16 2,2-dimethyl-15-methylthio-1,3-dihydrobenzofuran-17-capronic acid and (3S) -3-aminomethyl-2-ethyl-1,1,2,3,4-tetrahydro
  • isoquinoline 0.5 g of 5-methylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran-17-capillonic acid and 0.5 g of (3 S) —3-aminomethyl-2-butyl-7-methoxy-1,2,3,4 —0.6 g of tetrahydroisoquinoline is reacted to give (3S) — N— ((2-butyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroxyisoquinoline-3-yl) as an oil.
  • 0.2 g of methyl-5-methylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide was obtained.
  • Example 16 2,2-dimethyl-5-methylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxylic acid and (3S) -3-aminomethyl-2-ethyl-1
  • 0.5 g of 5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-17-butyronic acid is added to 3-aminomethyl 2-butyl-7-chloro-1,5
  • 2,3,4-tetrahydroisoquinoline N-((2-butyl-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -methyl is obtained as an oil.
  • 0.2 g of 5-methylthio 2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide was obtained.
  • a tablet containing 10.0 mg of the compound of the present invention can be prepared according to the following formulation.
  • Compound of the present invention 1 0. Omg lactose 3 0. Omg corn starch 1 8.8 mg crystalline cellulose 28. Omg hydroxypropylcellulose 1. Omg talc 2. Omg magnesium stearate 0.2 mg
  • the active ingredient compound is pulverized by an atomizer into fine powder with an average particle size of 10 ⁇ or less. After mixing the compound, lactose, corn starch and crystalline cellulose in a kneading machine, add hydroxybutyl pill cellulose and knead for 20 minutes. The kneaded product is granulated through a 200-mesh sieve, dried in a hot air drier at 50 to a moisture content of 3 to 4%, passed through a 24-mesh sieve, and then talc and magnesium stearate are dried. The mixture is mixed with a rotary tablet press and compressed using a flat punch with a diameter of 6 mm.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each have a hydrogen, a lower alkyl optionally having a substituent, an aralkyl, a hydroxyl group optionally having a protecting group, and a substituent.
  • R 3 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, halogen, nitro, amino, lower alkylamino, acylamino, cyano, carbamoyl, lower alkylcarba'moyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl;
  • R 5 and R 6 are the same or different, and are hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxy, lower alkenyloxy, or R 5 and alkylalkyl, aralkyl, and amino protecting groups; mutually bonded to an oxygen atom, I Araki atoms and N- R 10 (R 1 0 is hydrogen, lower a may have a substituent Or a aralkyl which may have a substitu
  • a pharmaceutical use comprising the amide compound according to claims 1 to 5, a pharmacologically acceptable salt thereof, or an optical isomer thereof as an active ingredient.

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Abstract

An amide compound represented by general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, an optical isomer thereof, and a use thereof as a medicine containing the same as an active ingredient. In formula (I) R?1, R2, R4, R5 and R6¿ represent each hydrogen, lower alkyl, etc.; R?3, R7, R8 and R9¿ represent each hydrogen, alkyl, etc.; m represents 1, etc.; n represents 1, etc.; and ring A represents a benzene ring, etc. The compound has not only a D¿2? receptor blocking action but also affinity for serotonin 1A(5-HT1A) receptor and/or serotonin 2(5-HT2) receptor, so that it is remarkably efficacious in ameliorating not only the positive symptom of a schizophrenic but also the negative symptom thereof, and is also useful as a remedy for schizophrenia with extremely reduced sideeffects and a remedy for psychosomatic disease, anxiety neurosis and various diseases accompanying the same.

Description

明細書  Specification
新規アミ ド化合物およびその医薬用途  New amide compounds and their pharmaceutical uses
I"従来技術」  I "Prior art"
本発明は、 精神身体疾患および精神障害を治療するのに有効な新規アミ ド化合 物、 その薬理学的に許容される塩、 その光学異性体およびその医薬用途に関する o  The present invention relates to a novel amide compound, a pharmacologically acceptable salt thereof, an optical isomer thereof and a pharmaceutical use thereof, which are effective for treating psychiatric disorders and psychiatric disorders.
Γ背景技術 J  ΓBackground technology J
精神分裂病治療については、 "ドーパミン仮説" が提唱されるに伴い [カーラ ソンおよびリンドクイスト、 ァクタ 'ファーマアコロジカ 'エト ' トキシコロジ 力 (Carlason, A, and Lindquist, M.， Acta Pharmacol. Toxicol. ) 第 20卷、 第 140-144頁、 1963年] 、 D 2 -受容体遮断作用を有する抗精神分裂病薬 （代表例 としてクロルプロマジン、 ハロペリ ドール、 スルピリ ドなどが挙げられる） が治 療の中心的役割を担ってきた。 しかしながら、 これらの抗精神病薬は精神分裂病 に対して疾患特異性のある薬物ではなく、 急性期に特徴的な幻覚 ·妄想等を中心 とした陽性症状に対しては有効性を示すが、 慢性期に特徵的な感情鈍麻、 社会的 引き籠もり等の陰性症状にはほとんど効果を示さないことが指摘されている [ズ ビン、 スティンハウエルムおよびディ等、 コンプリへンシブ ·サイカイアトリイ (Zubin, J. H. , Steinhauerm S. R. , Day, R. et al.， Comprehensive Psychiatry ) 第 26卷、 第 217-240頁、 1985年] 。 また、 抗精神病薬による精神分裂病治療の 開始当初及び長期間の服用時にみられる錐体外路症状 （急性ジストニア、 ァカシ ジァ、 パーキンソン様症候群及び遅発性ジスキネジァ等） や内分泌異常 （血清プ ロラクチンレベルの上昇） は、 治療上忌避しがたい副作用として大きな問題とな つている。 このような観点から、 陽性症状に加えて陰性症状改善作用が期待され 、 錐体外路症状の発生頻度が低く、 内分泌系副作用が弱い安全性の高い抗精神病 薬の開発が望まれていた。 Regarding the treatment of schizophrenia, the "Dopamine hypothesis" has been proposed [Carlason, A, and Lindquist, M., Acta Pharmacol. Toxicol. Vol. 20, pp. 140-144, 1963], anti-schizophrenic drugs with D 2 -receptor blocking action (typical examples include chlorpromazine, haloperidol, sulpiride, etc.). Has played a role. However, these antipsychotics are not disease-specific drugs for schizophrenia, and are effective for positive symptoms centered on hallucinations and delusions that are characteristic of the acute phase. It has been pointed out that it has little effect on negative symptoms such as special emotional dullness and social withdrawal during the period [Zubin, Stinghowerm and Di et al., Comprehensive Psychiatry (Zubin) , JH, Steinhauerm SR, Day, R. et al., Comprehensive Psychiatry), Vol. 26, pp. 217-240, 1985]. In addition, extrapyramidal symptoms (acute dystonia, akashijia, Parkinson-like syndrome, and tardive dyskinesia, etc.) seen at the beginning of schizophrenia treatment with antipsychotics and at the time of long-term administration, and endocrine abnormalities (serum pro- Elevated lactin levels) have become a major problem as an unavoidable side effect of treatment. From this point of view, the development of a highly safe antipsychotic drug, which is expected to improve the negative symptoms in addition to the positive symptoms, has a low incidence of extrapyramidal symptoms, and has weak endocrine system side effects, has been desired.
—方、 心身症等の不安症の治療においては、 抗不安薬としてべンゾジァゼピン 系薬剤が広く用いられている。 これら薬剤はすぐれた抗不安作用を示すが、 一方 では筋弛緩作用、 鎮静作用、 依存性などの副作用を併せもつことから、 日常活動 時において心身症等の不安症の治療に対する使用には慎重を要するなどの問題が ある。近年、 不安に選択的に作用する抗不安薬の開発を意図し、 非べンゾジァゼ ピン構造の薬剤の開発が進められている。 その代表化合物がブスピロンであり、 従来のベンゾジァゼピン系薬剤とは異なり、 ベンゾジァゼピン受容体とは結合せ ず、 セロトニン 1 A( 5 -HTiJ 受容体への高い親和性を持ち、 5 -HT"受 容体を介して抗不安作用を発揮することが知られている。 これらの薬剤は安全性 が高く、 習慣性がなく、 また乱用の可能性がないなどのすぐれた特徵を有し、 新 しい抗不安薬として期待が持たれている。 しかしながら、 これら薬剤には作用発 現に時間を要することなどの解決すべき問題が残されている。 —In the treatment of anxiety disorders such as psychosomatic disorders, benzodiazepines are widely used as anxiolytics. Although these drugs have excellent anxiolytic effects, on the other hand, they also have side effects such as muscle relaxation, sedation and dependence, so they should be used with caution when treating anxiety such as psychosomatic disorders during daily activities. Problems such as cost is there. In recent years, non-benzodiazepine-structured drugs have been developed for the purpose of developing anxiolytics that selectively act on anxiety. The representative compound is buspirone, which differs from conventional benzodiazepines in that it does not bind to benzodiazepine receptors, has high affinity for serotonin 1A (5-HTiJ receptor, and has 5-HT "receptors. These drugs are known to be highly safe, have no addictive properties, and have excellent features such as no abuse potential. However, these drugs still have problems to be solved, such as the time required for the onset of action.
また、 グリッツ (Glitz, D. A. ) らは、 5— HT "受容体作働薬のブスピロン等 が上記陰性症状の改善に関連があると考えられる抗ぅつ作用ゃ抗不安作用を示す ことをドラッグス (Drugs) 、 第 4 1巻、 第 1 1一 I 8頁、 1 9 9 1年に報告して いる。 また、 ヒックス (Hicks, P. BJ は、 ハロペリドールと 5— HT】A受容体作 働薬の 8—ヒドロキシー 2— （ジー N—プロピルァミノ） テトラリン （8— OH -D PAT)、 ブスピロンまたはイブサピロンとを併用すると錐体外路症状の実 験モデルとされているカタレブシ一が抑制されることをライフ 'サイエンス (Lif e Science). 第 4 7巻、 第 1 6 0 9— 1 6 1 5頁、 1 9 9 0年に報告している。 同様に、 ワーデンバーグ (Wadenberg, M. L ) らは、 ラクロプリドのカタレプシ， 惹起作用が 8—O H— D PATの併用により抑制されることをジャーナル ·ォブ •ニューラル. トランスミッション一ジェネラル 'セクション（Journal of Neur al Transmission-General Section)^ 第 8 3巻、 第 4 3— 5 3頁、 1 9 9 1年に 報告している。 Glitz, DA and colleagues have shown that 5-pipertone agonists such as buspirone show antidepressant and anxiolytic effects, which are thought to be related to the improvement of the above-mentioned negative symptoms. (Drugs), vol. 41, pp. 111, p. 8, 1991. Also, Hicks, P. BJ, reported that haloperidol and 5-HT] A receptor activator. The combination of the drug 8-hydroxy-2- (di-N-propylamino) tetralin (8-OH-D PAT), buspirone or ibsapirone inhibits catalepsy, an experimental model of extrapyramidal symptoms. Life Science, Vol. 47, pp. 169-16-1615, reported in 1990. Similarly, Wadenberg, M. L. et al. Reported that the catalepsy and provocation effects of raclopride were suppressed by the combined use of 8-OH-D PAT. O Bed • neural. Transmission one General 'section (Journal of Neur al Transmission-General Section) ^ 8 Volume 3, No. 4 3 5 3 pages, has been reported in 1 9 9 1 year.
さらに、 ベルサ一二 (Bersani ）らは、 5— HT2 受容体遮断薬のリタンセリ ンを従来の抗精神病薬療法に併用すると、 陰性症状や不安といった感情障害を改 善し、 錐体外路症状を減弱させたことをカレント 'セラピューテイクス' リサ一 チ （Curr. Ther. Res. )第 1 0卷、 第 4 9 2〜4 9 9頁、 1 9 8 6年に報告してい 。 In addition, Bersani and colleagues reported that the use of a 5-HT 2 receptor blocker, ritanserin, in combination with conventional antipsychotic therapies improved emotional disorders such as negative symptoms and anxiety, and reduced extrapyramidal symptoms. It is reported in the current 'Therapeutics' Res. (Curr. Ther. Res.), Vol. 10, pp. 492-499, 1989.
そこで、 前述した課題を解決するために、 D2受容体遮断作用のみならず、 5 一 HTI A受容体および（または） 5— HT2受容体にも親和性を有し、 精神分裂 病患者の陽性症状の改善だけでなく、 陰性症状の改善にも極めて有効であり、 ま た、 錐体外路症状等の副作用も極めて弱い抗精神分裂病治療薬の創製が望まれて いる。 Therefore, in order to solve the above-mentioned problem, it has an affinity not only for the D 2 receptor blocking action but also for the 5-HTIA receptor and / or the 5-HT 2 receptor, and is useful for patients with schizophrenia. It is extremely effective not only in improving positive symptoms but also in improving negative symptoms. In addition, the creation of anti-schizophrenia drugs with extremely low side effects such as extrapyramidal symptoms is desired.
「発明の開示」  "Disclosure of the invention"
本発明者らは上記目的を達成するために、 D 2 受容体遮断作用のみならず、 5 — HT 1 A受容体および （または） 5— HT2 受容体にも親和性を有する新規アミ ド化合物類の探索を行った結果、 下記の新規なアミ ド化合物に上記作用を有する 化合物を見出し、 本発明を完成するに至った。 The present inventors have achieved a novel amide compound having not only a D 2 receptor blocking effect but also an affinity for 5-HT 1A receptor and / or 5-HT 2 receptor in order to achieve the above object. As a result of searching for a class, the following novel amide compounds were found to have the above-mentioned action, and the present invention was completed.
すなわち、 本発明は、 （ 1 ) —般式 ( I )  That is, the present invention relates to (1) —general formula (I)
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R 1 、 R 2 は同一または異なって、 水素、 置換基を有していてもよい低 級アルキル、 ァラルキル、 保護基を有していてもよい水酸基、 置換基を有してい てもよい低級アルコキシ、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 低級アルキルァミノ、 ァ シルァミノ、 シァノ、 力ルバモイル、 低級アルキル力ルバモイル、 カルボキシル 、 アルコキシカルボニル、 ァラルキルォキシカルボニルを； R 3 は水素、 了ルキ ル、 シクロアルキルアルキル、 ァラルキル、 ァミノ保護基を； R 4 は水素、 低級 アルキル、 ァラルキルを； R 5、 R 6 は同一または異なって、 水素、 低級アルキ ル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 または R 5 と R 6 が相互に結合し て酸素原子、 硫黄原子および N— R l e (R 1 (1は水素、 置換基を有していてもよい 低級アルキル、 置換基を有していてもよいァラルキルを示す。 ） から選ばれる複 素原子を含んでいてもよい 5〜 7員環を形成する基を示し、 当該環は低級アルキ ル、 置換基を有していてもよぃフヱニルもしくは置換基を有していてもよいァラ ルキルにより置換されていてもよい； R 7、 R 8、 R 9 は同一または異なって、 水素、 置換基を有していてもよいアルキル、 置換基を有していてもよいァラルキ ル、 保護基を有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよい低級アルコキ シ、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 低級アルキルァミノ、 ァシル、 ァシルァミノ、 シァノ、 力ルバモイル、 低級アルキル力ルバモイル、 カルボキシル、 アルコキシ カルボニル、 ァラルキルォキシカルボニル、 一 S (0) , R (R"は低級アル キル、 置換基を有していてもよいフエニル、 置換基を有していてもよいァラルキ ルを示し、 1は 0、 1または 2である。 ） により表される基、 または一 S02 N R〗2R】3 (R12、 R 13は同一または異なって水素、 低級アルキルを示す。 ） によ り表される基を； mは 0、 1または 2を、 nは 0または 1を；また、 環 Aは水素 添加されていてもよいベンゼン環を示す。 〕 により表されるアミ ド化合物、 その 難学的に許容される塩およびその光学異性体に関し、 (2)—般式（ I ' ) [In the formula, R 1 and R 2 are the same or different and each have a hydrogen, a lower alkyl optionally having a substituent, an aralkyl, a hydroxyl group optionally having a protecting group, and a substituent. Lower alkoxy, halogen, nitro, amino, lower alkylamino, acylamino, cyano, rubamoyl, lower alkyl rubamoyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl; R 3 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl cycloalkylalkyl, Ararukiru, the Amino protecting group; R 4 is hydrogen, lower alkyl, Ararukiru; R 5, R 6 are the same or different, hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower Arukeniruokishi, or R 5 oxygen atom R 6 are bonded to each other, a sulfur atom and N- R le (R 1 (1 is hydrogen, optionally substituted lower have a substituent Alkyl or an aralkyl which may have a substituent.) Represents a group forming a 5- to 7-membered ring which may contain a complex atom selected from the group consisting of a lower alkyl and a substituent. R 7 , R 8 , and R 9 may be the same or different, and may have hydrogen, a substituent, or a phenyl which may have a substituent or an aralkyl which may have a substituent. Alkyl which may be substituted, aralkyl which may have a substituent, hydroxyl group which may have a protecting group, lower alkoxy which may have a substituent Si, halogen, nitro, amino, lower alkylamino, acyl, acylamino, cyano, rubamoyl, lower alkyl rubamoyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, S (0), R (R "is lower kill, phenyl which may have a substituent, have a substituent indicates which may Araruki le, 1 0, 1 or 2.) by a group represented or a S0 2 NR〗, 2 R] 3 (R 12 and R 13 are the same or different and each represents hydrogen or lower alkyl); m is 0, 1 or 2, n is 0 or 1; Ring A represents a benzene ring which may be hydrogenated.] The amide compound represented by the general formula (I ′), a difficultly acceptable salt thereof and an optical isomer thereof
は'）
Figure imgf000006_0001
Is')
Figure imgf000006_0001
(式中、各記号は前記と同義である。 ） により表されるアミ ド化合物、 その薬理 学的に許容される塩およびその光学異性体に関し、 （ 3 )前記（ 1 ) および（ 2 )記載のアミド化合物、 その薬理学的に許容される塩またはその光学異性体を有 効成分として含有することを特徵とする医薬用途に関する。 (Wherein each symbol is as defined above), a pharmaceutically acceptable salt thereof and an optical isomer thereof, which are described in (3) above (1) and (2). The present invention relates to a pharmaceutical use characterized by containing an amide compound, a pharmacologically acceptable salt thereof or an optical isomer thereof as an active ingredient.
本発明で特に好ましい化合物としては  Particularly preferred compounds in the present invention
◎ (3S) — 5—クロ口一 N— （ （2—ェチルー 1, 2， 3, 4—テトラヒド 口イソキノリンー3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 4ーメチルァミノべンズ アミ ド  ◎ (3S) — 5-chloro-N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydrido-isoquinolin-3-yl) methyl) mono-2-methoxy-4-methylaminobenz amide
◎ (3S) — 5—メチルチオ一 N— （ （2—プロピル— 1, 2, 3, 4ーテト ラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7-カルボキサミド  ◎ (3S) — 5-Methylthio-1-N— ((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1,2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide
◎ (3S) — N— （ （2—プチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリ ンー 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7 一カルボキサミド ◎ (3S) — N— （ （2—プチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリ ンー 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド◎ (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) 1-5-methylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran-17 7-carboxamide ◎ (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -1-2-methoxy-5-methylthiobenzamide
◎ (3S) — N— （ （2—ブチル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリ ンー 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7 一カルボキサミ ド ◎ (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -5-ethylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran-17 7-carboxamide
◎ (3S) — 5—ェチルチオ— N— （ （2-プロピル- 1， 2, 3, 4—テト ラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド  ◎ (3S) — 5-Ethylthio—N— ((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) -1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide
◎ (3S) —N— （ （2—プチルー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリ ンー 3—ィル） メチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド  ◎ (3S) —N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -1-5-chloro-2-methoxybenzamide
◎ (3S) — N— （ （2—プチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリ ンー 3—ィル） 一 5—ェチルー 2—メトキシベンズァミ ド  ◎ (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) -1-5-ethyl-2-methoxybenzamide
◎ (3S) —5—クロ口一 2—メトキシ一 N— （ （2—プロピル一 1, 2， 3 , 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド  ◎ (3S) —5-chloro-1-N-methoxy-1-N— ((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) benzamide
◎ (.3S) — 5—ェチルー 2—メトキシー N— ( (2—プロピル一 1， 2， 3 , 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド  ◎ (.3S) — 5-Ethyl-2-methoxy-N— ((2-Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) benzamide
◎ (3S) — N— （ （2—ブチル一 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリ ンー 3—ィル） メチル） 一 5—クロ口一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力 ルポキサミ ド  ◎ (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -1-5-chloro-1,2,3-dihydrobenzofuran-17-force Lupoxamide
◎ (3S) — N— （ （2—プチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリ ンー 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力 ルボキサミ ド  ◎ (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -1-5-ethyl-2,3-dihydrobenzofuran-17-force ruboxamide
◎ (3S) — N— （ （2—プチルー 7—メトキシー 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべ ンゾフラン一 7—カルボキサミ ド  ◎ (3S) — N— ((2-butyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) -1,5-methylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxami Do
◎ N— （ （2—ブチルー 7—クロロー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド  ◎ N — ((2-butyl-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-yl) methyl) -1-5-methylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide
などがあげられ、 また、 他の特に好ましい化合物としては ◎ (3S) — N— （ （2—ェチルー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリ ンー 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ドAnd other particularly preferred compounds. ◎ (3S) — N— ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -1-2-methoxy-5-methylthiobenzamide
◎ (3R) — 2—メトキシー N—（（2— （2—フエニルェチル） 一 1' 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—スルファモイル ベンズアミド ◎ (3R) — 2-methoxy-N — ((2- (2-phenylethyl) -1-1'2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) -1-5-sulfamoylbenzamide
◎ (3S) — N— （（2—べンジルー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド ◎ (3S) — N— ((2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) mono-2-methoxy-5-methylthiobenzamide
◎ (3R) — 2—メトキシー 5—メチルチオ一N— （ （2— （2—フエニルェ チル） 一 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリンー3—ィル） メチル） ベン ズァミド ◎ (3R) — 2-methoxy-5-methylthio-1N— ((2- (2-phenylethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide
◎ (3R) —5—メチルチオ一 N— （（2— （2—フエニルェチル） —1, 2 , 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロ ベンゾフラン一 7—カルボキサミド  ◎ (3R) —5-Methylthio-1-N— ((2- (2-phenylethyl) —1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide
◎ (3 S) — 5—べンジルチオ一 N— （ （2—プチルー 1, 2, 3， 4ーテト ラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミド  ◎ (3 S) — 5-benzyldithio-N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1,2,3-dihydrobenzofuran-1 7-carboxamide
などがあげられる。  And so on.
すなわち、 本発明で好ましい化合物としては上記 2群からなる以下の化合物が あげられる。  That is, preferred compounds in the present invention include the following compounds consisting of the above two groups.
◎ (3S) — 5—クロロー N— （（2—ェチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒド 口イソキノリン一 3—ィル） メチル) 一 2—メトキシー 4ーメチルァミノべンズ アミド  ◎ (3S) — 5—Chloro-N— ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydridoisoquinoline-13-yl) methyl) -1-2-methoxy-4-methylaminobenzamide
◎ (3 S) — 5—メチルチオ一 N— （ （2—プロピル一 1, 2, 3， 4ーテト ラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） -2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7-カルボキサミド  ◎ (3 S) — 5-Methylthio-1-N— ((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-1 7-carboxamide
◎ (3S) — N— （ （2—ブチルー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリ ンー 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7 一力ルポキサミド  ◎ (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) 1-5-methylthio-1, 3-dihydrobenzofuran-17 1-force lipoxamide
◎ (3S) — N— （（2—プチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリ ンー 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシ一 5—メチルチオべンズアミ ド◎ (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl) 3-yl) methyl) 1-methoxy-5-methylthiobenzamide
◎ (3S) — N— （ （2—プチルー 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリ ン一3—ィル） メチル） 一5—ェチルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7 一カルボキサミ ド ◎ (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) 1,5-ethylthio-1,2,3-dihydrobenzozofuran 17-carboxamide
◎ (3S) — 5—ェチルチオ一 N— ( (2—プロピル一 1， 2, 3, 4—テト ラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力ルポキサミ ド  ◎ (3S) — 5-Ethylthio-1-N— ((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1,2,3-dihydrobenzofuran-17-caproloxam Do
◎ (3S) — N— （ （2—プチルー 1, 2， 3， 4 -テトラヒドロイソキノリ ンー 3—ィル） メチル） 一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド  ◎ (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) 1-5-chloro-1-2-methoxybenzamide
◎ (3S) — N— （ （2—プチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリ ンー 3—ィル） 一 5—ェチルー 2—メトキシベンズアミ ド  ◎ (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) -1-5-ethyl-2-methoxybenzamide
◎ (3S) — 5—クロロー 2-メトキシー N— （ （2—プロピル一 1， 2, 3 , 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズァミ ド  ◎ (3S) — 5-chloro-2-methoxy-N— ((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) benzamide
◎ (3S) — 5—ェチルー 2—メトキシー N— ( (2—プロピル一 1, 2， 3 , 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド  ◎ (3S) — 5-Ethyl-2-methoxy-N— ((2-Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) benzamide
◎ (3S) — N— （ （2—プチルー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリ ンー 3—ィル） メチル） 一 5—クロロー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力 ルポキサミ ド  ◎ (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -1-5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-17-force lipoxamide
◎ (3S) — N— （ （2—プチルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリ ンー 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力 ルポキサミ ド  ◎ (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -1-5-ethyl-2,3-dihydrobenzofuran-17-force lipoxamide
◎ (3S) — N— （ （2-プチルー 7—メ トキシー 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 3— fル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべ ンゾフラン一 7—カルボキサミ ド  ◎ (3S) — N— ((2-butyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-fur) methyl) -1-5-methylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxami Do
◎ N— （ （2—プチルー 7—クロ口一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド  ◎ N— ((2-butyl-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) -1-5-methylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide
◎ (3S) — N— ( (2—ェチル一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリ ンー 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド ◎ ( 3 R) — 2—メトキシー N— （ （2— （2—フエニルェチル） 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—スルファモイル ベンズアミド ◎ (3S) — N— ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -1-methoxy-5-methylthiobenzamide ◎ (3R) — 2-methoxy-N— ((2- (2-phenylethyl) -1,1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-5-sulfamoylbenzamide
◎ ( 3 S) — N— （（2—べンジルー 1 , 2 , 3， 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド ◎ (3S) —N — ((2-benzyl-1,2-, 4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-2-methoxy-5-methylthiobenzamide
◎ ( 3 R) — 2—メトキシー 5—メチルチオ一 N— （（2— （2—フエニルェ チル） 一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベン ズアミ ド ◎ (3R) — 2-Methoxy-5-methylthio-N-((2- (2-phenylethyl) -1,1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-yl) methyl) benzamide
◎ ( 3 R) — 5—メチルチオ一 N— ( ( 2— （2—フエニルェチル） 一 1， 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2， 3—ジヒドロ ベンゾフラン一 7—カルボキサミド  ◎ (3 R) — 5-Methylthio-1-N— ((2- (2-phenylethyl) -1,1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) -1,2,3-dihydrobenzofuran-1 7— Carboxamide
◎ ( 3 S) — 5—べンジルチオ一 N— ( ( 2—プチルー 1 , 2， 3， 4—テト ラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミド  ◎ (3S) — 5-benzyldithio-N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide
本発明における上記各記号の定義中、 ハロゲンとはフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素を示す。  In the definition of each of the above symbols in the present invention, halogen indicates fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
低級アルキルとは炭素数 1〜 6個の直鏆または分枝鎖状のアルキルであって、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 第 3級ブチル 、 ペンチル、 イソペンチル、 へキシルなどを示す。  Lower alkyl is a straight or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, etc. .
アルキルとは上記低級アルキルに加えて炭素数 7〜 1 5個の直鎖または分技鎖 状のアルキルであって、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル、 ゥンデシル、 ト リデシル、 テトラデシル、 ペン夕デシルなどを示す。  Alkyl is a straight-chain or branched-chain alkyl having 7 to 15 carbon atoms in addition to the above lower alkyl, and includes heptyl, octyl, nonyl, decyl, pendecyl, tridecyl, tetradecyl, pendudecyl and the like. Show.
シクロアルキルアルキルとはシクロアノレキル部が炭素数 3〜 7個のシクロアル キル（シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシゾレ、 シク 口へプチルなど） であり、 アルキル部が炭素数 1〜 6個の直鎖または分技鎖状の アルキル（メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 第 3級ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 へキシルなど） を有するシクロアルキル アルキルであって、 シクロプロピルメチル、 シクロブチルメチル、 シクロペンチ ルメチル、 シクロへキシルメチル、 シクロへプチルメチル、 シクロペンチルェチ ソレ、 シクロへキシルェチル、 シクロへキシルプロピル、 シクロへキシルブチルな どを示す。 Cycloalkylalkyl is a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms (cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexyl, etc.), and a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Or a cycloalkyl alkyl having a branched alkyl (methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, etc.), wherein cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, cyclopentylethyl Shows sole, cyclohexylethyl, cyclohexylpropyl, cyclohexylbutyl, etc.
低級アルコキシとは炭素数 1〜 6個の直鎖または分技鎖状のアルコキシであつ て、 メトキシ、 エトキン、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキ シ、 第 3級ブトキシ、 、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシなどを示す。  Lower alkoxy refers to straight-chain or branched-chain alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxyquin, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc. .
ァラルキルとはアルキル部が炭素数 1〜 6個のアルキルを有するァラルキルで あってベンジル、 2 —フエニルェチル、 3 —フエニルプロピル、 4ーフヱニルブ チル、 5—フヱニルペンチル、 6—フエ二ルへキシル、 ナフチルメチル、 2—ナ フチルェチル、 3—ナフチルプロピル、 4—ナフチルブチルなどを示す。  Aralkyl is an aralkyl having an alkyl moiety having 1 to 6 carbon atoms, such as benzyl, 2-phenylphenyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, 6-phenylhexyl, and naphthylmethyl. , 2-naphthylethyl, 3-naphthylpropyl, 4-naphthylbutyl, etc.
低級アルキルァミノとはアルキル部が炭素数 1〜 6個の直鎖または分技鎖状の アルキルを有する低級アルキルァミノであって、 モノまたはジ低級アルキルァミ ノのいずれでもよく、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロ ピルァミノ、 ブチルァミノ、 イソプチルァミノ、 第 3級ブチルァミノ、 ペンチル ァミノ、 イソペンチルァミノ、 へキシルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルアミ ノ、 ジブ口ピルァミノなどを示す。  The lower alkylamino is a lower alkylamino having an alkyl portion having a straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and may be any of mono- or di-lower-alkylamino, such as methylamino, ethylamino, propylamino, and isopropylamino. Butylamino, isopropylamino, tertiary butylamino, pentylamino, isopentylamino, hexylamino, dimethylamino, getylamino, and jib-mouth pyramino.
ァシルとはホルミル、 低級アルカノィル、 ァロイルまたはへテロアロイルなど を示し、 たとえば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 バレリル、 ビバロイル、 ベンゾィル、 ナフトイル、 フロイル、 テノィル、 ニコチノィル、 ィ ソニコチノィルなどを示す。  The term "acil" refers to formyl, lower alkanoyl, aroyl or heteroaroyl, and includes, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, vivaloyl, benzoyl, naphthoyl, floyl, tenyl, nicotinol, and isonicotinoyl.
ァシルァミノとはァシル部がホルミル、 低級アルカノィル、 ァロイルまたはへ テロアロイルなどを意味し、 低級アル力ノィルとは炭素数 2〜 5個のアル力ノィ ルであって、 さらにフヱニルによって置換されていてもよく、 たとえば、 ホルミ ルァミノ、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 ブチリルァミノ、 バレリルァ ミノ、 ビバロイルァミノ、 ベンゾィルァミノ、 ナフトイルァミノ、 フロイルアミ ノ、 テノィルァミノ、 ニコチノィルァミノ、 イソニコチノィルァミノなどを示し 、 さらにこれらのフエニル、 ァロイル、 ヘテロァロイルの芳香環上にハロゲン、 低級アルキル （前記と同義） 、 低級アルコキシ （前記と同義） 、 水酸基、 トリフ ルォロメチル、 シァノ、 ニトロ、 ァミノおよびァラルキル （前記と同義） から選 ばれる置換基を少なくても 1個有していてもよい。 低級アルキル力ルバモイルとはアルキル部が炭素数 1〜 6個の直鎖または分技 鎖状のアルキルを有する低級アルキル力ルバモイルであって、 モノまたはジ低級 アルキルァミノのいずれでもよく、 メチルカルバモイノレ、 ェチルカルバモイル、 ブロピル力ルバモイル、 イソプロピル力ルバモイル、 ブチルカルバモイル、 イソ ブチルカルバモイル、 第 3級ブチルカルバモイル、 ペンチルカルバモイル、 イソ ペンチルカルバ、モイル、 へキシルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル、 ジェチ ルカルバモイル、 ジプロピル力ルバモイルなどを示す。 Acylamino means a formyl, lower alkanoyl, aroyl or heteroaroyl, etc., in which the acyl moiety is a lower alkynyl having 2 to 5 carbon atoms, which may be further substituted by phenyl. For example, formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, valerylamino, bivaloylamino, benzoylamino, naphthoylamino, floylamino, tenylamino, nicotinylamino, nicotinylamino, isonicotinylamino, heteroylyl, heteroylyl, heteroylyl, heteroylyl, heteroylyl, heteroylyl, heteroylyl, heteroylyl, heteroylyl, heteroylyl, heteroylyl, heteroylyl, heteroylyl, heteroylyl, heteroylyl, heteroylyl, heteroylyl, heteroylyl, heteroylyl, heteroylyl, heteroylyl, heteroylyl, heteroylyl, heteroylyl, heteroylyl, heteroylyl, heteroylyl, etc. Halogen, lower alkyl (as defined above), lower alkoxy (as defined above), hydroxyl group, trifluoromethyl, cyano, nitro, amino and aralkyl (as defined above) on the aromatic ring of Even less et election Bareru substituents may be one. The lower alkyl group rubamoyl is a lower alkyl group rubamoyl having a straight-chain or branched chain alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and may be any of mono- or di-lower-alkylamino, methylcarbamoinole, Ethyl carbamoyl, propyl carbamoyl, isopropyl carbamoyl, butyl carbamoyl, isobutyl carbamoyl, tertiary butyl carbamoyl, pentyl carbamoyl, isopentyl carb, moyl, hexyl carbamoyl, dimethyl carbamoyl, dimethyl carbamoyl, dipropyl carbamoyl, etc. .
低級アルケニルォキジとはアルケニル部が炭素数 2〜 6個の直鎖または分技鎖 状のアルケニルを有するものであって、 ビニルォキシ、 1一ブロぺニルォキシ、 ァリルォキシ、 イソプロぺニルォキシ、 2—ブテニルォキシ、 2—ペンテニルォ キシ、 3—へキセニルォキシなどを示す。  A lower alkenyloxy is an alkenyl moiety having a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and includes vinyloxy, 1-bromobenzyloxy, aryloxy, isopropyloxy, 2-butenyloxy, Shows 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy and the like.
R5 と R s が栢互に結合して酸素原子、 硫黄原子および N— R】nを含んでいて もよい 5〜7員環を形成する基とはベンゼン環と共に 2 , 3—ジヒドロべンゾフ ラン、 2, 3—ジヒドロー 4 H— 1一べンゾピラン、 2, 3—ジヒドロ一 1 , 4 一べンゾジォキサン、 2 , 3—ジヒドロー 4 H— 1 , 4一べンゾォキサジン、 2 , 3—ジヒドロー 4 H— 3—ォキソ一 1 , 4一べンゾォキサジン、 2 , 3， 4 , 5—テトラヒドロー 1 , 5—べンゾォキサゼピン、 2， 3， 4， 5—テトラヒド ロー 4一ォキソ一 1 , 5—べンゾォキサゼピン、 2， 3—ジヒドロー 4 H— 1 , 4一べンゾチアジン、 2 , 3—ジヒドロー 3—ォキソ一 4 H— 1 , 4—ベンゾチ ァジン、 2, 3 , 4 , 5—テトラヒドロー 1， 5—べンゾチアゼピン、 2， 3 , 4 , 5—テトラヒドロー 4一ォキソ一 1， 5—べンゾチアゼピン等の縮合環を形 成する基が上げられる。 また、 これらの 5〜7員環を形成する基は、 低級アルキ ル（前記と同義）、 置換基を有していてもよいフヱニル、 置換基を有していても よいァラルキル（前記と同義） により置換されていてもよい。 R 5 and R s are bonded to each other to form an oxygen atom, a sulfur atom, and a 5- to 7-membered ring which may contain N—R] n. A group forming a 5- to 7-membered ring together with a benzene ring is 2,3-dihydrobenzov Orchid, 2,3-dihydro-4H-1 benzopyran, 2,3-dihydro1-1,4 benzodioxane, 2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazine, 2,3-dihydro-4H — 3-oxo-1,4-benzoxazine, 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzozozepine, 2,3,4,5-tetrahydro 4-oxo1-1,5-venzoxazepine, 2 , 3-Dihydro-4H-1,4,4-benzothiazine, 2,3-dihydro-3-oxo-1H-1,4-benzothiazine, 2,3,4,5, tetrahydro-1,5-benzothiazepine, 2 Forms condensed rings such as 1,3,4,5-tetrahydro-4-oxo-1,1,5-benzothiazepine It is raised. Further, these groups forming a 5- to 7-membered ring include lower alkyl (as defined above), phenyl which may have a substituent, and aralkyl which may have a substituent (as defined above). May be substituted.
また、 上記定義中の置換基を有していてもよい低級アルキル、 低級アルコキシ 、 フエニルまたはァラルキルにおける置換基とは、 1〜3個のハロゲン、 低級ァ ルキル（前記と同義）、 低級アルコキシ（前記と同義）、 ァラルキル （前記と同 義）、 ニトロ、 ァミノ、 トリフルォロメチルなど^？ぁげられる。  The substituent in the lower alkyl, lower alkoxy, phenyl or aralkyl which may have a substituent in the above definition means 1 to 3 halogens, lower alkyl (as defined above), lower alkoxy (as defined above). And aralkyl (as defined above), nitro, amino, trifluoromethyl, etc. I can do it.
水酸基の保護基としては、 たとえば、 メトキシメチル、 メチルチオメチル、 ェ トキシェチル、 第 3級ブトキジカルボニル、 ベンジルォキシメチル、 ビラニルぉ よびァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 ベンゾィル、 フヱニルァセチルなどの ァシル基などがあげられる。 Examples of hydroxyl-protecting groups include, for example, methoxymethyl, methylthiomethyl, Examples include toxityl, tertiary butoxydicarbonyl, benzyloxymethyl, vilanyl and acetyl groups, propionyl, butyryl, benzoyl, and phenyl groups such as phenylacetyl.
ァミノ保護基としては、 たとえば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチ リル、 イソブチリル、 ビバロイル、 バレリルなどの炭素数 1〜5個のアルカノィ ル； メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロボキシカルボニル、 イソプ ロボキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 イソブトキシカルボニル、 第 3級ブ トキシカルボニルなどの炭素数 2〜5個のアルコキシカルボニル； シクロプロピ ルカルボニル、 シクロブチルカルボニル、 シクロペンチルカルボニル、 シクロへ キシルカルボニル、 シクロへプチルカルポニルなどの炭素数 4〜 8個のシクロア ルキルカルボニル；ベンゾィル、 ナフトイルなどのァロイル （ここで了ロイルと はハロゲン、 低級アルキル （前記と同義） 、 低級アルコキシ （前記と同義） 、 ァ ラルキル （前記と同義） 、 トリフルォロメチル、 ニトロ、 ァミノなどの置換基を 有していてもよいものである） ；ベンジルォキシカルボニル、 フヱニルエトキシ カルボニル、 フエニルプロボキシカルボニル、 フヱニルブトキシカルボニルなど のフエニルァルコキシカルボニル （ここでフエニルァルコキシカルボニルとはフ ェニル環上にハロゲン、 低級アルキル （前記と同義） 、 低級アルコキシ （前記と 同義） 、 ァラルキル （前記と同義） 、 トリフルォロメチル、 ニトロ、 ァミノなど の置換基を有していてもよいものである） ； トリフヱニルメチル等が例示される  Examples of the amino-protecting group include alkanols having 1 to 5 carbon atoms such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, bivaloyl, valeryl; methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, Alkoxycarbonyl having 2 to 5 carbon atoms such as butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, and tertiary butoxycarbonyl; and 4 carbon atoms such as cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, and cycloheptylcarbonyl. ~ 8 cycloalkylcarbonyls; aroyls such as benzoyl and naphthoyl (where royl is halogen, lower alkyl (as defined above), lower alkoxy (as defined above), Alkyl (as defined above), which may have a substituent such as trifluoromethyl, nitro, or amino; benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl, phenylpropoxycarbonyl, phenylbutoxycarbonyl Such as phenylalkoxycarbonyl (where phenylalkoxycarbonyl is a halogen, lower alkyl (as defined above), lower alkoxy (as defined above), aralkyl (as defined above), triflur on the phenyl ring Which may have a substituent such as orthomethyl, nitro, amino, etc.);
—般式（ I ) の本発明化合物は、 一般式 （I I)—The compound of the present invention represented by the general formula (I) has the general formula (II)
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表されるカルボン酸 （以下、 一般 式 （I I) の化合物という） またはその反応性誘導体と一般式（I I I)
Figure imgf000014_0001
(Wherein each symbol is as defined above) (hereinafter referred to as a compound of the general formula (II)) or a reactive derivative thereof and a general formula (III)
Figure imgf000014_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表されるァミン化合物 （以下、 ― (III) の化合物という） とを反応させることにより製造される。 (Wherein each symbol has the same meaning as described above.) (Hereinafter, referred to as a compound of (III)).
本方法は本質的には、 アミド化に属するものであるから、 以下のようなそれ自 体公知のアミ ド化法、 ペプチド合成法等が準用できる。  Since this method essentially belongs to amidation, the following known amidation method, peptide synthesis method and the like can be applied mutatis mutandis.
( 1 )—般式 (II) の化合物か '»!のカルボン酸である場合、 反応はジシクロ へキシルカルポジイミド、 四塩化チタン、 ハロゲン化リン （三塩丫匕リン、 ォキシ 塩 ί匕リン等） 、 ジェチルクロルホスファイト、 0—フエ二レンクロルホスフアイ ト、 ェチルジクロルホスファイト等の縮合剤の存在下に不活性溶媒中、 冷却下、 室温下あるいは加温下に行われる。 なお、 一般式 α π) の化合物にあらかじめハ ロゲン化リンを不活性溶媒中で作用させた後、 一般式（〖〖） の化合物と縮合させ ることもできる。 例えば、 ハロゲン化リンが三塩化リンである場合には、 一般式 (1) When the compound is a compound of the general formula (II) or a carboxylic acid of '»!, The reaction is carried out by dicyclohexylcarbodiimide, titanium tetrachloride, phosphorus halide (trichlorophosphoric acid, oxyhydrochloric acid, etc.) The reaction is carried out in an inert solvent in the presence of a condensing agent such as getyl chlorophosphite, 0-phenylene chlorophosphite, ethyl dichlorophosphite, under cooling, at room temperature or under heating. The compound of the general formula (απ) may be preliminarily reacted with phosphorus halide in an inert solvent, and then condensed with the compound of the general formula (〖〖). For example, when the phosphorus halide is phosphorus trichloride, the general formula
(ΠΟ の化合物にあらかじめ約 1 Z 2モルの三塩化リンを不活性溶媒中、 トリエ チルァミン、 ピリジン、 Ν, Ν—ジメチルァニリン等の有機塩基の存在下に冷却 下または室温下で作用させた後、 不活性溶媒中で一般式 CII) の化合物と室温下 または加温下、 好ましくは加熱還流下に反応させる。 (About 1 Z 2 mol of phosphorus trichloride was previously allowed to act on the compound of formula (1) in an inert solvent in the presence of an organic base such as triethylamine, pyridine, Ν, Ν-dimethylaniline under cooling or at room temperature. Thereafter, the compound is reacted with the compound of the formula CII) in an inert solvent at room temperature or under heating, preferably under reflux.
( 2 )—般式 (Π) の化合物の反応性誘導体として、 酸ハライド （酸クロリド 、 酸ブロミ ド等） を用いる場合、 反応は不活性な溶媒中で、 トリェチルァミン、 ピリジン、 Ν, Ν—ジメチルァニリン等の有機塩基の存在下に冷却下または室温 下で行われるか、 または水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の無機塩基の存在 下に、 水中で冷却下あるいは室温下で行われる。  (2) When an acid halide (acid chloride, acid bromide, etc.) is used as a reactive derivative of the compound of the general formula (Π), the reaction is carried out in an inert solvent in the presence of triethylamine, pyridine, Ν, ジ メ チ ル -dimethyl. The reaction is carried out under cooling or at room temperature in the presence of an organic base such as aniline, or in water under cooling or at room temperature in the presence of an inorganic base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide.
( 3 )—般式（II) の化合物の反応性誘導体として酸アジドを用いる場合、 反 応は水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム等のアル力リの存在下、 水中で冷却下あ るいは室温下で行われる。 (3) When acid azide is used as the reactive derivative of the compound of the general formula (II), the reaction is carried out under cooling in water in the presence of sodium hydroxide, hydroxylamide, or other alkali metal. Or at room temperature.
( 4 )一般式 (II) の化合物の反応性誘導体として、 エステル （メチルエステ ル、 ェチルエステル、 p—ニトロフエニルエステル、 p—クロ口フエニルエステ ル等） を用いる場合、 反応は不活性溶媒 （一般式（I II) の化合物を過剰に用いて 溶媒を兼ねさせることもできる。 ） 中、 室温下あるいは加温下、 好ましくは加熱 還流下に反応させる。  (4) When an ester (methyl ester, ethyl ester, p-nitrophenyl ester, p-chlorophenyl ester, etc.) is used as a reactive derivative of the compound of the general formula (II), the reaction is carried out in an inert solvent (general The compound of formula (II) may be used in excess to double as a solvent.) The reaction is carried out at room temperature or under heating, preferably under reflux with heating.
( 5 )一般式 (II) の化合物の反応性誘導体として対称型酸無水物または混合 酸無水物 （アルキル炭酸混合酸無水物、 アルキルリン酸混合酸無水物、 アルキル 亜リン酸混合酸無水物、 硫酸混合酸無水物等） を用いる場合、 反応は不活性溶媒 中で、 トリェチルァミン、 ピリジン、 N、 N-ジメチルァニリン等の有機塩基の 存在下に、 冷却下、 室温下または加温下で行われる。  (5) As a reactive derivative of the compound of the general formula (II), a symmetrical acid anhydride or mixed acid anhydride (alkyl carbonic acid mixed acid anhydride, alkyl phosphoric acid mixed acid anhydride, alkyl phosphorous acid mixed acid anhydride, When using sulfuric acid mixed acid anhydride), the reaction is carried out in an inert solvent in the presence of an organic base such as triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, under cooling, at room temperature, or under heating. Will be
( 6 )—般式 (II) の化合物の反応性誘導体として、 活性アミ ド （酸イミダゾ リド、 酸ピロリジド、 2 , 4—ジメチルピラゾリド等） を用いる場合、 反応は不 活性溶媒中で、 室温下または加温下で行われる。  (6) When an active amide (acid imidazolide, acid pyrrolidide, 2,4-dimethylpyrazolide, etc.) is used as a reactive derivative of the compound of the general formula (II), the reaction is carried out in an inert solvent. It is performed at room temperature or under heating.
前記の各縮合反応で使用される不活性溶媒としては、 例えばベンゼン、 トルェ ン、 キシレン、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 ェチルエー テル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジク ロロェタン、 へキサメチルホスホリックアミ ド、 ジエチレングリコール、 ジメチ ルホルムアミ ド等あるいはこれらの混合溶媒であるが、 反応に用いる化合物の種 類により適当に選択される。  As the inert solvent used in each of the above condensation reactions, for example, benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, ethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, hexamethylphos Holic amide, diethylene glycol, dimethylformamide and the like or a mixed solvent thereof are appropriately selected depending on the kind of the compound used in the reaction.
また、 R 3 が水素原子である一般式 ( I ) の化合物は一般式 （ I ) 中、 R3 が ベンジルォキシカルボニル基、 第 3級ブトキシカルボニル基、 トリフヱニルメチ ル基等のァミノ保護基である化合物を常法に従い脱離することにより得ることが できる。 Further, in the compound of the general formula (I) in which R 3 is a hydrogen atom, in the general formula (I), R 3 is an amino-protecting group such as a benzyloxycarbonyl group, a tertiary-butoxycarbonyl group, and a triphenylmethyl group. It can be obtained by removing the compound according to a conventional method.
さらに、 R3 が水素原子以外を示す一般式 （ I ) の化合物は、 R 3 が水素原子 である一般式 （I ) の化合物と一般式 Furthermore, compounds of the general formula R 3 represents a non-hydrogen atom (I) is a compound of the general formula (I) R 3 is a hydrogen atom and the formula
R3 ' -X R 3 '-X
(式中、 Xはハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ、 トルエンスルホニルォキ シ等の脱離可能な基を示し、 R 3 ' は のうち水素原子以外の基を示す。 ） に より表される化合物とを反応させることにより製造できる。 反応は不活性溶媒中 で、 トリェチルァミン、 ピリジン、 N、 N—ジメチルァニリン等の有機塩基、 あ るいは、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム、 水酸化ナドリゥ ム、 水酸化カリウム等の無機塩基の存在下に、 冷却下、 室温下または加温下で行 われる。不活性溶媒としては、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン、 メタノー ノレ、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 ェチルエーテル、 ジォキサン、 テト ラヒドロフラン、 クロロホゾレム、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 へキサメチ ルホスホリックアミ ド、 ジエチレングリコール、 ジメチルホルムアミ ド等あるい はこれらの混合溶媒があげられる。 (In the formula, X represents a removable group such as a halogen atom, methanesulfonyloxy, and toluenesulfonyloxy, and R 3 ′ represents a group other than a hydrogen atom.) The compound can be produced by reacting with a compound represented by The reaction is carried out in an inert solvent in an organic base such as triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, or an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, carbonated lime, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. It is performed under cooling, at room temperature or under heating in the presence of a base. Examples of the inert solvent include benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, ethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, chlorofosolem, dichloromethane, dichloroethane, hexanemethylphosphoric amide, diethylene glycol, and dimethylformamide. Or a mixed solvent thereof.
本発明化合物の合成原料である一般式〔〖〖〖） の化合物は以下の方法により容易 に製造できる。  The compound of the general formula [II], which is a raw material for synthesizing the compound of the present invention, can be easily produced by the following method.
すなわち、 ケミツシェ ·ベリッヒテ （Chemische Berlchte) 第 4 4巻、 第 2 0 3 4頁、 1 9 1 1年、 ジャ ナル ·ォブ ·メディシナル 'ケミストリー （J. Med . Chem. ) 第 3 5巻、 第 1 3 4 5頁、 1 9 9 2年および同第 3 1卷、 第 8 2 4頁 、 1 9 8 8年により得られる一般式（IV)  Chemische Berlchte, Vol. 4, pp. 204, 1991, Janal ob med Medicinal 'Chemistry, J. Med. Chem. General formula (IV) obtained from pages 1 3 4 5, 1992 and Vol. 31, page 824, 1988
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表されるカルボン酸化合物を前述 のジャーナル'ォブ 'メディシナル 'ケミストリ一 （《I. Med. Chem. ) 第 3 1卷 、 第 8 2 4頁、 1 9 8 8年に記載のアミド化法によってアミ ド化し、 得られた一 (Wherein each symbol has the same meaning as described above). The carboxylic acid compound represented by the above formula (I. Med. Chem.), Vol. 31 and No. 82 Amidation by the amidation method described on page 4, 1998,
Figure imgf000016_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物と一般式
Figure imgf000016_0002
(Wherein each symbol is as defined above) and a compound represented by the general formula
R3 ' - X R 3 '-X
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物とを反応させるこ とにより一般式 (VI) (Wherein each symbol is as defined above) by reacting with the compound represented by the general formula (VI)
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ) により表される化合物に変換し、 さらに この化合物を、 一般にアミ ド基の還元に用いる適当な還元剤、 例えば水素化リチ ゥムアルミニウム、 水素化ビス （2—メトキシェトキシ） アルミニウムナトリウ 厶、 ボラン、 τΚ素化アルミニウム等で還元することにより一般式（Ι Π) の化合物 を得ることができる。 (Wherein each symbol is as defined above), and the compound is further converted to a suitable reducing agent generally used for reduction of an amide group, for example, lithium aluminum hydride, hydrogen Reduction with bis (2-methoxyethoxy) aluminum sodium, borane, τ-aluminide, or the like can give the compound of the general formula (Ι).
さらに、 一般式 （II I)の化合物中、 R 3 が水素原子、 mが 1および nが 2であ る化合物は、 インディアン 'ジャーナル 'ォブ 'ケミストリー （Indian J. C em . ) 第1 7 8卷、 第7 2頁、 1 9 7 9年に記載の方法により合成することができ 。 Further, among the compounds of the general formula (III), those in which R 3 is a hydrogen atom, m is 1 and n is 2 are described in Indian “Journal of Ob” chemistry (Indian J. Cem.) No. 17 It can be synthesized by the method described in Vol. 8, page 72, 1979.
本発明化合物は、 ラセミ体、 ジァステレオ異性体およびそれらに基づく個々の 光学異性体が存在するが、 本発明はそれらを包含する。 ラセミ混合物は所望によ り、 その塩基性を利用して光学活性な酸 （例えば、 酒石酸、 ジベンゾィル酒石酸 、 マンデル酸、 1 0—カンファースルホン酸等） を用いて常法により光学分割す ることができる。 ジァステレオ異性体は、 分別結晶などの常法によりェナンチォ マーに分割することができる。 また、 あらかじめ調製した光学活性な化合物（I I) 、 (I II) あるいは （IV) を原料として用いることにより、 所望する立体配置を有 する目的化合物 （ I ) を立体選択的に合成することもできる。  The compounds of the present invention include racemates, diastereoisomers and individual optical isomers based thereon, and the present invention includes these. If desired, the racemic mixture can be optically resolved by an ordinary method using an optically active acid (eg, tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc.) by utilizing its basicity. it can. Diastereoisomers can be separated into enantiomers by a conventional method such as fractional crystallization. Further, by using the optically active compound (II), (I II) or (IV) prepared in advance as a raw material, the target compound (I) having a desired configuration can also be synthesized stereoselectively. .
かくして得られる一般式 ( I ) の化合物は、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 リン酸塩 The compound of the general formula (I) thus obtained is a hydrochloride, a hydrobromide, a phosphate
、 硫酸塩、 クェン酸塩、 乳酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩等の薬理 学的に許容しうる酸付加塩とすることができる。 Pharmacology of sulfate, citrate, lactate, maleate, fumarate, tartrate etc. It can be a chemically acceptable acid addition salt.
また、 一般式（I ) の化合物がカルボキシル基を有する場合にはその塩として リチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 亜鉛 埴、 アルミニウム塩などの金属塩、 トリェチルァミン、 ジシクロへキシルァミン When the compound of the general formula (I) has a carboxyl group, the salt may be a metal salt such as lithium salt, sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, zinc clay, aluminum salt, etc., triethylamine, dicyclohexylamine.
、 N—メチルモルホリン、 ピリジンなどの有機塩基との塩、 リジン、 ヒスチジン 、 オル二チン、 アルギニンなどのアミノ酸との塩、 アンモニゥム塩などとするこ とができる。 さらに、 エステルとすることができ、 そのエステルとしてはアルキ ルエステル（メチルエステル、 ェチルエステル、 プロピルエステル、 イソプロピ ルエステル、 ブチルエステル、 第 3級ブチルエステル、 へキシルエステル、 ォク チルエステル、 ドデシルエステル、 ォクタデシルエステルなど）、 ァラルキルェ ステル （ベンジルエステル、 フエネチルエステル、 ベンズヒドリルエステノレ、 ト リフエニルメチルエステル、 p—二トロべンジルエステル、 ρ—メチルベンジル エステルなど） または生体内で加水分解されうるエステル化合物があげられる。 生体内で加水分解されうるエステル化合物を形成するエステル残基とは、 生体内 で容易に分解して «Iのカルボン酸またはその塩としうるものであつて、 ジメチ ルァミノェチル、 ジメチルァミノプロピル、 ベンジルメチルァミノェチルなどの アミノアルキルエステル、 ァセトキシメチル、 ビバロイルォキシメチル、 1ーァ セトキシェチル、 1一ビバロイルォキシェチルなどのアルカノィルォキシアルキ ルエステル、 エトキシカルボニルォキシメチル、 1一エトキシカルボニルォキシ ェチルなどのアルコキシカルボニルォキシアルキルエステル、 フタリジル、 ジメ 卜キシフタリジルなどのエステル、 カルノ モイルメチル、 力ルバモイルェチル、 N—メチルカルバモイルメチル、 N, N—ジメチルカルバモイルメチル、 , N 一ジメチルカゾレバモイルェチル、 , N—ジェチルカルバモイルメチル、 N, N 一ジェチルカルバ、モイルェチルなどの力ルバモイルアルキルエステル、 メトキシ メチル、 メトキシェチルなどのアルコキシアルキルエステルまたは 5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4ーィルメチルエステルなどをあげること ができる。 Salts with organic bases such as N-methylmorpholine and pyridine, salts with amino acids such as lysine, histidine, ordinine and arginine, and ammonium salts can be used. Further, it can be an ester, which includes an alkyl ester (methyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl ester, butyl ester, tertiary butyl ester, hexyl ester, octyl ester, dodecyl ester, octadecyl ester). Esters), aralkyl esters (benzyl esters, phenethyl esters, benzhydryl esters, triphenylmethyl esters, p-nitrobenzyl esters, ρ-methylbenzyl esters, etc.) or ester compounds that can be hydrolyzed in vivo Is raised. An ester residue which forms an ester compound which can be hydrolyzed in a living body is a compound which can be easily decomposed in a living body into carboxylic acid I or a salt thereof, and is dimethylaminoethyl, dimethylaminopropyl, benzyl Aminoalkyl esters such as methylaminoethyl, acetooxymethyl, bivaloyloxymethyl, 1-acetoxityl, alkanoyloxyalkyl esters such as 1-bivaloyloxycetyl, ethoxycarbonyloxymethyl, 1-ethoxy Alkoxycarbonyloxyalkyl esters such as carbonyloxyethyl, esters such as phthalidyl and dimethyloxyphthalidyl, carnomoylmethyl, carbamoylethyl, N-methylcarbamoylmethyl, N, N-dimethylcarbamoylmethyl,, N-dimethylcaso Bamoylethyl,, N-Jetylcarbamoylmethyl, N, N-Diethylcarbyl, Moylethyl, etc., Rubamoylalkyl esters, methoxymethyl, methoxyethyl, etc., alkoxyalkylesters, or 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-1- And methyl ester.
さらに、 上記カルボキシル基を有する化合物はアミドとすることもでき、 その アミドを形成する場合のアミド形成残基としてはァミノ、 メチルァミノ、 ェチル ァミノ、 プロピルァミノ、 ブチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジ プロピルァミノ、 ジブチルァミノなどのモノまたはジアルキルァミノをあげるこ とができる。 Further, the compound having a carboxyl group may be an amide. When the amide is formed, the amide-forming residue may be amino, methylamino, or ethyl. Mono or dialkylamino such as amino, propylamino, butylamino, dimethylamino, getylamino, dipropylamino, dibutylamino and the like can be mentioned.
次に本発明化合物の作用 ·効果を試験例により詳細に説明する。  Next, the action and effect of the compound of the present invention will be described in detail with reference to test examples.
試験例 1 ： ドーパミン 2受容体への親和性  Test Example 1: Affinity for dopamine 2 receptor
特異的ド一パミン 2 (D2)受容体結合試験をョ一口ビアン 'ジャーナル ·ォブ •ファーマコロジー （Eur. J. Pharmacol.)、 第 46卷、 第 377頁、 1 977 年に記載の方法に準じて行つた。 A specific dopamine 2 (D 2 ) receptor binding assay was performed according to the method described in Choi Bian's Journal of Pharmaceutical Sciences (Eur. J. Pharmacol.), Vol. 46, p. 377, 1977. I went according to.
9〜10週令のウィスターラット線条体よりシナプトソ一ム画分を分離し、 1 20mM塩化ナトリウム、 5 mM塩化カリウム、 2 mM塩化カルシウム、 1 mM 塩化マグネシウム、 10 / Mパージリン （pargyline)および 0. 1%ァスコルビ ン酸を含む 5 OmMトリスー塩酸緩衝液 （pH7. 1) に懸濁して実験に用いた 次にシナブトゾーム懸濁液に数種類の濃度の試験化合物とトリチウム化したス ピペロン （終濃度 0. 2nM) を加えて、 37 で 20分間反応させた。 反応後 、 反応液をヮットマン （Whatman ) G FZBグラスフィルターで吸引濾過し、 5 The synaptosomal fraction was separated from the striatum of 9 to 10-week-old Wistar rats, and the following was used: 120 mM sodium chloride, 5 mM potassium chloride, 2 mM calcium chloride, 1 mM magnesium chloride, 10 / M pargyline, and 0 mM sodium chloride. Suspension in 5 OmM Tris-HCl buffer (pH 7.1) containing 1% ascorbic acid was used for the experiment. Then, several concentrations of the test compound and tritiated spiperone (final concentration 0%) were added to the synabtosome suspension. 2 nM) and reacted at 37 for 20 minutes. After the reaction, the reaction solution was suction-filtered with a Whatman G FZB glass filter, and then filtered.
OmMトリスー塩酸緩衝液 （pH 7. 7)でフィルタ一を洗った後、 フィルター に残った放射能活性を液体シンチレーシヨンカウンターで測定した。 非特異的結 合を 10—4M (土） ースルピリ ド存在下で決定した。 50%抑制濃度 （ I C50) をグラフ的に決定し、 P且害定数 （Ki値） を求めた。 結果を表 1に示す。 After the filter was washed with OmM Tris-HCl buffer (pH 7.7), the radioactivity remaining on the filter was measured with a liquid scintillation counter. It was determined nonspecific binding 10- 4 M (Saturday) in Surupiri de presence. The 50% inhibitory concentration (IC 50 ) was determined graphically, and the P and harm constants (Ki values) were determined. Table 1 shows the results.
試験例 2：セロトニン 1 A受容体への親和性 Test Example 2: Affinity for serotonin 1A receptor
特異的セロトニン 1 A (5— HT1A)受容体結合試験をジャーナル'ォブ '二 ユーロケミストリ一 （J. Neurochem.), 第 44卷、 第 1 685頁、 1 985年に 記載の方法に準じて行った。 Specific serotonin 1 A (5-HT 1A ) receptor binding test was performed according to the method described in Journal of Ob. 2 Eurochem., Vol. 44, pp. 685, 1985. I went.
9〜10週合のウィスターラット海馬より粗シナブトソ一ム画分を分離し、 1 mM塩化マンガンを含む 5 OmMトリスー塩酸緩衝液 （pH7. 4) に懸濁して 実験に用いた。 次にシナブトソーム懸濁液に数種類の濃度の試験化合物とトリチ ゥム化した 8—ヒドロキシー 2—ジブ口ピルアミノテトラリン （8— OH— DP AT：終濃度 0. 2nM) を加え、 37でで 12分間反応させた。 反応後、 反応 液をワットマン （Whatman) G F/Bグラスフィルタ一で吸弓 I瀘過し、 50 mMト リス一塩酸緩衝液（PH7. 7)でフィルターを洗った後、 フィルターに残った 放射能活性を液体シンチレーシヨンカウンターで測定した。 非特異結合を 10一5 Mセロトニン （5— HT)存在下で決定した。 50 %抑制濃度 ( I Cso)をグラ フ的に決定し、 阻害定数（Ki値） を求めた。 結果を表 1に示す。 The crude synaptosome fraction was isolated from the hippocampus of Wistar rats 9 to 10 weeks old, suspended in 5 OmM Tris-HCl buffer (pH 7.4) containing 1 mM manganese chloride, and used for the experiment. Next, several concentrations of the test compound and tritiated 8-hydroxy-2-dibutyrylaminotetralin (8-OH-DPAT: final concentration of 0.2 nM) were added to the synabtosome suspension, and the mixture was incubated at 37. Allowed to react for minutes. After the reaction, the reaction The solution was filtered through a Whatman GF / B glass filter and filtered with a 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.7). After washing the filter, the radioactivity remaining on the filter was analyzed by liquid scintillation. It was measured by a chillon counter. Non-specific binding 10 one 5 M Serotonin (5-HT) were determined in the presence. The 50% inhibitory concentration (ICso) was determined graphically, and the inhibition constant (Ki value) was determined. Table 1 shows the results.
^例 3：セロトニン 2受容体への親和性  ^ Example 3: Affinity for serotonin 2 receptor
特異的セロトニ 2 (5— HT2)受容体結合試験をモレキュラー ·ファーマコ口 ジ一 （Mol. PharmacoL).第 21卷、 第 301頁、 1981年に記載の方法に準 じて行った。 A specific serotoni 2 (5-HT 2 ) receptor binding test was carried out according to the method described in Molecular PharmacoL. 21: 301, 1981.
9〜10週令のウィスターラット海馬より粗シナブトソーム画分を分離し、 5 OmMトリス-塩酸緩衝液 (pH7. 7)に懸濁して実験に用いた。 次に、 シナ プトソ一ム懸濁液に数種類の濃度の試験化合物とトリチウム化したケタンセリン (終濃度 0. 2nM)を加え、 37でで 20分閭反応させた。 反応後、 反応液を ワットマン (Whatman) GFZBグラスフィルターで吸引瀘過し、 5 OmMトリス 一塩酸緩街液（pH7. 7)でフィルタ一で洗った後、 フィルターに残った放射 能活性を液体シンチレーシヨンカウンターで測定した。 非特異的結合を 10—5M ミアンセリン （Mianserin)存在下で決定した。 50 抑制濃度（I C5。） をグラ フ的に決定し、 P且害定数（Ki値） を求めた。 結果を表 1に示す。 表 1 受容体結合力 Ki (nM) The crude synabtosome fraction was isolated from the hippocampus of 9 to 10-week-old Wistar rats, and suspended in 5 OmM Tris-HCl buffer (pH 7.7) for use in the experiment. Next, several concentrations of the test compound and tritiated ketanserin (final concentration: 0.2 nM) were added to the synaptosome suspension, and the mixture was reacted at 37 for 20 minutes. After the reaction, the reaction solution is suction-filtered with a Whatman GFZB glass filter, washed with 5 OmM Tris-monohydrochloride buffer solution (pH 7.7), and the radioactivity remaining on the filter is analyzed by liquid scintillation. It was measured by a chillon counter. Nonspecific binding 10- 5 M mianserin (Mianserin) was determined in the presence. 50 The inhibitory concentration (IC 5 ) was determined graphically, and the P and harm constants (Ki values) were determined. Table 1 shows the results. Table 1 Receptor binding capacity Ki (nM)
実施例  Example
5— HT r A 5-HT2 5—HT r A 5-HT 2
3 4、 8 1. 6 250 3 4, 8 1. 6 250
6 > 1000 > 1000 6.  6> 1000> 1000 6.
21 7. 1 1. 2 140  21 7.1 1.2 2 140
22 1. 7 1. 4 99
Figure imgf000021_0001
22 1.7 1. 4 99
Figure imgf000021_0001
(表中、 NTは試験を行っていないことを意味する。 ） (In the table, NT means not tested.)
試験例 4 ：抗アポモルヒネ作用 （マウス） Test Example 4: Anti-apomorphine effect (mouse)
d d系雄性マウスを I群 3匹として使用する。 試験化合物を投与して 60分後 に、 塩酸アポモルヒネ 0. 5mgZkgを皮下投与し、 直後から 20分間の運動 量をパリメックス （米国コロンバス社製） を用いて測定する。 各群 3回の繰り返 しを行い、 対照群の運動量を 50%低下させる用量を、 ED5。値としてグラフ的 に求める。 Male dd strain mice are used as group I three mice. 60 minutes after administration of the test compound, apomorphine hydrochloride (0.5 mg / kg) is subcutaneously administered, and immediately thereafter, the locomotor activity for 20 minutes is measured using Parimex (Columbus, USA). Performed repeatedly in each group three times, the dose to the momentum of the control group is reduced 50%, ED 5. Obtain it graphically as a value.
試験例 5 ：力夕レプシ一惹起作用 Test Example 5: Induced action of Lepsi
雄性ウィスター系ラットを一群 I 0匹とし、 力タレプシ一はシモン （Simon)ら の方法 〔ジャーナル ·ォブ ·ファマシ一 'アンド 'ファーマコロジー（Journal 0 f Pharmacy and Pharmacol ogy) 第 22卷、 第 54 6頁、 1 970年〕 を一部改 変して測定する。 高さ 7 cmの位置に取りつけた直径 4mmの鉄棒の上にラット の前足を静かにのせ、 その状態を 30秒以上維持した場合をカタレブシー陽性と 判定する。 試験化合物を投与後、 柽時的に 9時間後までカタレブシーを測定する 。 力夕レブシ一のピーク時間における力夕レプシ一陽性動物数から ED 値をプ ロビット法により算出する。  Male Wistar rats were grouped in groups of I 0 rats, and the force tales were obtained according to the method of Simon et al. [Journal of Pharmacy and Pharmacolology, Vol. 22, 54]. Page 6, 1970] with some modifications. A rat's forepaws are gently placed on a 4 mm-diameter bar mounted at a height of 7 cm, and the condition is maintained for 30 seconds or longer. After administration of the test compound, catalepsy is measured temporarily until 9 hours later. The ED value is calculated by the probit method from the number of Lepsi-1 positive animals at the peak time of the Levi-1.
試験例 6 ：急性毒性 Test Example 6: Acute toxicity
雄性 ddYマウスを一群 I 0匹として用い、 実施例 22の化合物 30 OmgZ kgを腹空內投与したところ、 投与後 5日間まで死亡例は認められなかった。  When male ddY mice were used as a group of 10 mice and 30 OmgZ kg of the compound of Example 22 was intraperitoneally administered, no deaths were observed up to 5 days after administration.
I 9 本発明の化合物は上記の試験例より明らかなように、 高い D 2受容体に対する 親和性のみならず、 5— HT1A受容体および（または） 5— HT2 受容体に対し ても高レ、親和性を有することから、 精神分裂病患者の陽性症状の改善だけでなく 、 陰性症状の改善にも極めて有用である。 また、 錐体外路系副作用を知る上での 指標となるラットにおけるカタレブシー惹起作用が非常に弱いことから、 錐体外 路症伏等の副作用も極めて弱い抗精神病治療薬として有用である。 I 9 The compounds of the present invention, as apparent from the above test examples, not only higher affinity for D 2 receptors, 5-HT 1A receptors and (or) higher also with respect to 5-HT 2 receptors les, Because it has an affinity, it is extremely useful not only for improving the positive symptoms of schizophrenic patients but also for improving the negative symptoms. In addition, since the catalepsy-inducing effect in rats, which is an index for knowing extrapyramidal side effects, is very weak, it is useful as an antipsychotic treatment drug with extremely low side effects such as extrapyramidal symptoms.
さらに、 これらの特性により、 本発明の化合物は、 抑繫症、 不安症の治療薬； あるいはジスキネジァ、 老齢期ないし脳血管傷害時およびアルコーノレ依存症に伴 う興奮、 攻撃性等の異常行動、 情緒傷害等の治療薬；また、 胃、 十二指腸潰瘍等 の精神身体疾患、 あるいは嘔吐の抑制剤等の医薬；あるいはストレスや感情の緊 張等に由来する下痢および消化器系不定愁訴の治療薬として有用である 0 Further, due to these properties, the compounds of the present invention are useful as therapeutic agents for depressive disorders and anxiety disorders; or abnormal behaviors such as dyskinesia, senescence and cerebral vascular injury, and excitement and aggressiveness associated with alcoholic dependence, and emotions. It is useful as a drug for treating injuries, etc .; as a drug for controlling psychiatric disorders such as stomach and duodenal ulcer, or for vomiting; or as a drug for treating diarrhea and gastrointestinal complaints caused by stress and emotional tension. Is 0
本発明の化合物を医薬として用いる場合、 通常、 賦形剤、 希釈剤、 溶解補助剤 などと混合して錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 注射剤、 点滴用剤などの形態 で患者に安全に投与されうる。 投与量は患者の症状、 体重、 年齢などにより変わ りうるが、 通常成人 1 B当たり 0. 0 1〜1 O mgZk gである。 When the compound of the present invention is used as a medicine, it is usually safe for patients in the form of tablets, powders, granules, capsules, injections, infusions, etc. by mixing with excipients, diluents, solubilizing agents, etc. Can be administered. The dosage may vary depending on the patient's condition, weight, age, etc., but is usually 0.01 to 1 O mgZkg per 1 B of an adult.
次に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、 本発明はこれらに限定 されるものではない。 Next, the present invention will be described in more detail by way of examples, but the present invention is not limited thereto.
参考例 1  Reference example 1
(3 S) - 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—カルボン酸アミ ド 4 O gを 50 Om 1のジメチルホルムアミ ドに溶解し、 室温で炭酸ジ第 3級ブ チルをジメチルホルムアミ ド 1 0 Om 1に溶解した混合物を滴下した。 滴下後、 さらに 2時間攪拌を続けた後、 反応溶液を減圧濃縮した。 この残渣に水を加え、 20 Omlの酢酸ェチルで 2回抽出した。 酢酸ェチル溶液を食塩水、 さらに水で 2回ずつ洗い、 続いて無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた後、 減圧濃縮し て白色結晶 62 gを得た。 これを酢酸ェチルから再結晶して、 （ 3 S ) — 2—第 3級ブトキシカルボニル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—力 ルボン酸アミ ド 56 gを得た。 融点 1 40〜1 42°C  (3S)-Dissolve 4 Og of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-carboxylic acid amide in 50 Om1 of dimethylformamide and di-tertiarybutyl carbonate in dimethylformamide at room temperature The mixture dissolved in amide 10 Om1 was added dropwise. After the addition, stirring was further continued for 2 hours, and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Water was added to the residue and extracted twice with 20 Oml of ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed twice with brine and then with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 62 g of white crystals. This was recrystallized from ethyl acetate to obtain 56 g of (3S) —2-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-force rubonic acid amide. Melting point 140-142 ° C
〔α〕 D =—23° (c = 1, メタノール）  [Α] D = -23 ° (c = 1, methanol)
参考例 2 Reference example 2
参考例 1と同様にして、 （3 S) — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリ ンー 3—力ルボン酸アミ ドの代わりに、 （3R) — 1, 2, 3, 4—テトラヒド 口イソキノリンー 3—カルボン酸アミ ド 20 gを用いると （3R) - 2一第 3級 ブトキシカルボ二ルー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—カルボ ン酸アミ ド 25 gが白色結晶として得られた。 融点 1 40〜1 42°C  In the same manner as in Reference Example 1, (3R) — 1,2,3,4-tetrahydric acid was used instead of (3S) —1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-carboxylic acid amide. Using 20 g of oral isoquinoline-3-carboxylic acid amide gives 25 g of (3R) -2-1-tert-butoxycarbone 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid amide as white crystals. Obtained. Melting point 140-142 ° C
〔ひ〕 D =+23° (C = 1, メタノール）  [H] D = + 23 ° (C = 1, methanol)
参考例 3 Reference example 3
(3S) —2—第 3級ブトキシカルボ二ルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイ ソキノリンー 3—力ルボン酸ァミ ド 5 1. 8 gをテトラヒドロフラン 250ml に溶解し、 氷冷した 1Mボランーテトラヒドロフランコンプレックス 50 Om l 中に滴下した。 滴下後、 混合溶液を 4時間攪拌還流した。 氷冷した後、 発熱に注 意しながら、 水酸化ナトリウム 24 gを水 30 Om 1とメタノール 30 Om 1に 溶解した溶液を少しずつ加えた。 この混合物を 40°Cに加熱し、 さらに 3時間攪 拌した。 反応溶液を 25 Oml程度になるまで減圧濃縮した。 250m lのエー テルで抽出した後、 無水硫酸ナト，リゥムを加えて乾燥、 減圧濃縮して、 （ 3 S ) 一 3—アミノメチルー 2—第 3級ブトキシカルボ二ルー 1, 2， 3， 4ーテトラ ヒドロイソキノリン 46 gを得た。 (3S) —2—Tertiary butoxycarbone 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3—Rubonic acid amide 51.8 g dissolved in 250 ml of tetrahydrofuran and ice-cooled 1M borane-tetrahydrofuran complex It was dropped into 50 Oml. After the addition, the mixed solution was stirred and refluxed for 4 hours. After cooling on ice, a solution prepared by dissolving 24 g of sodium hydroxide in 30 Om1 of water and 30 Om1 of methanol was added little by little while paying attention to heat generation. The mixture was heated to 40 ° C and stirred for another 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to about 25 Oml. After extraction with 250 ml of ether, anhydrous sodium sulfate and lime were added, dried, concentrated under reduced pressure, and (3S) 46 g of 1,3-aminomethyl-2-tert-butoxycarbonyl 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline were obtained.
^-NMR (CDC" ) 1. 50 (9H, s) , 2. 4 - 3. 2 (6H , m) , 4. 9— 4. 1 (3H, m) , 7. 10 (4H, s)  ^ -NMR (CDC ") 1.50 (9H, s), 2.4-3.2 (6H, m), 4.9—4.1 (3H, m), 7.10 (4H, s)
参考例 4  Reference example 4
参考例 3と同様にして、 （ 3 S) — 2—第 3級ブトキシカルボ二ルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリンー3—力ルボン酸アミドの代わりに、 （3R ) ー2—第 3級ブトキシカルボ二ルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリ ンー 3—力ルボン酸アミド 25 gを用いて、 （3R) — 3—アミノメチルー 2— 第 3級ブトキシカルボ二ルー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン 19 g を得る。  In the same manner as in Reference Example 3, instead of (3S) —2-tertiary butoxycarbone 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxamide, (3R) -2- Tertiary butoxycarbone 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline-3-butyronic acid amide 25 g, (3R) — 3-aminomethyl-2- 2-tertiary butoxycarbone 1,2 19 g of 3,3,4-tetrahydroisoquinoline are obtained.
参考例 5  Reference example 5
参考例 1と同様にして、 （3S) — 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリ ンー 3—力ルボン酸アミ ドの代わりに、 （1 S) —イソインドリン一 1一カルボ ン酸アミドを用いて、 （1S) — 2—第 3級ブトキシカルボニルイソインドリン 一 1一力ルボン酸ァミドを得る。  In the same manner as in Reference Example 1, instead of (3S) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-hydrofuronic acid amide, (1S) -isoindoline-111-carbonic acid amide was used. Is used to obtain (1S) -2-tert-butoxycarbonylisoindoline carboxylic acid amide.
参考例 6  Reference example 6
参考例 3と同様にして、 （3S) — 2—第 3級ブトキシカルボ二ルー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—力ルボン酸アミ ドの代わりに、 （1 S ) 一 2—第 3級ブトキシカルボニルイソインドリン一 1—カルボン酸アミ ドを用 いれ、 (1 S) 一 3—アミノメチルー 2—第 3級ブトキシカルボニルイソインド ひンを得る。  In the same manner as in Reference Example 3, instead of (3S) —2—tertiary butoxycarbone 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-tetracarboxylic acid amide, (1S) 1-2— Use of tert-butoxycarbonylisoindoline-1-carboxylic acid amide gives (1S) -1-aminomethyl-2-tertiary-butoxycarbonylisoindine.
参考例 7 Reference Example 7
参考例 1と同様にして、 （3S) — 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリ ンー 3—力ルボン酸アミ ドの代わりに、 （2S) — 2, 3， 4, 5—テトラヒド 口一 1H— 3—ベンゾァゼピン一 2—力ルボン酸アミ ドを用いて、 （2S) — 3 一第 3級ブトキシカルボ二ルー 2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 1H— 3—ベン ゾァゼピン一 2—力ルボン酸アミドを得る。  In the same manner as in Reference Example 1, instead of (3S) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-hydroruvonic acid amide, (2S) —2,3,4,5-tetrahydrofuran (1) 1-H-3-benzoxazepine- 2-r-butyric acid amide, (2S) -3-tert-butoxycarbone 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-12-force Obtain rubonamide.
参考例 8 参考例 3と同様にして、 （3S) —第 3級ブトキシカルボ二ルー 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—カルボン酸ァミ ドの代わりに、 （3 S) — 3—第 3級ブトキシカルボ二ルー 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 3—べ ンゾァゼピン一 2—カルボン酸アミ ドを用いて、 （2S) — 2—アミノメチルー 3—第 3級ブトキシカルボ二ルー 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ— 1 H— 3—ベ ンゾァゼピンを得る。 Reference Example 8 In the same manner as in Reference Example 3, instead of (3S) -tertiary butoxycarbone 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-carboxylic acid amide, (3S) —3—third Butoxycarboxy 2,2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzobenzopine-12-carboxylic acid amide, (2S) -2-aminomethyl-3-tert-butoxycarbone 2,2 3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzozepine is obtained.
参考例 9  Reference Example 9
(S) — 4ーメトキシー N—メトキシカルボニルフエ二ルァラニンメチルエス テル l gを酢酸 4. 5ml、 硫酸 1. 5m 1の混合溶液に溶解し、 パラホルムァ ルデヒド 0. 1 2 gを加えて一夜攪拌した。 反応溶液を氷水中に注ぎ、 酢酸ェチ ルで抽出して抽出液を重炭酸ナトリゥム飽和水溶液で洗净後、 無水硫酸マグネシ ゥムを加えて乾燥した。 酢酸ェチル溶液を減圧濃縮し無定形粉末として （3 S) 一 7—メトキシー 2—メトキシカルボ二ルー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロイソ キノリン一 3—力ルボン酸メチルエステル 0. 6 1 gを得た。  (S) —4-Methoxy-N-methoxycarbonylphenylalanine methyl ester (lg) was dissolved in a mixed solution of 4.5 ml of acetic acid and 1.5 ml of sulfuric acid, and 0.12 g of paraformaldehyde was added, followed by stirring overnight. The reaction solution was poured into ice water, extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The ethyl acetate solution was concentrated under reduced pressure to obtain 0.63 g of (3S) -17-methoxy-2-methoxycarbone 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-capillonic acid methyl ester as an amorphous powder. Obtained.
1 H-NMR (CDC 13 ) 3. 53 (3H, s)， 3. 82 (6H， s) 参考例 1 0 1 H-NMR (CDC 13) 3.53 (3H, s), 3.82 (6H, s) Reference Example 10
(3 S) — 7—メトキシー 2—メトキシカルボ二ルー 1, 2, 3, 4—テトラ ヒドロイソキノリン一 3—カルボン酸メチルエステル 7. 6 gを臭化水素飽和酢 酸溶液 40mlに溶解し、 一夜放置した。 反応混合物にジイソプロピルエーテル 80mlを加えて攪拌した。 静置後、 上澄みを除き、 残渣に 5 %炭酸力リゥム水 溶液を加え、 アルカリ性とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗後、 無 水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。 酢酸ェチル溶液を減圧濃縮し、 油状物と して （3S) — 7—メトキシー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3 一力ルボン酸メチルエステル 5. O gを得た。  Dissolve 7.6 g of (3 S)-7-methoxy-2-methoxycarbone 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-l-carboxylic acid methyl ester in 40 ml of a saturated acetic acid solution of hydrogen bromide and overnight I left it. 80 ml of diisopropyl ether was added to the reaction mixture, followed by stirring. After standing, the supernatant was removed, the residue was made alkaline with a 5% aqueous carbonated solution, and extracted with ethyl acetate. After the extract was washed with water, anhydrous magnesium sulfate was added and dried. The ethyl acetate solution was concentrated under reduced pressure to give 5.3 g of methyl (3S) -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-l-3 rubonic acid as an oil.
1 H-NMR (CDC 13 ) 3. 56-4. 1 5 ( 3 H, m) , 3. 72 ( 6H, s) 1 H-NMR (CDC 13) 3.56-4.15 (3 H, m), 3.72 (6H, s)
参考例 1 1 Reference example 1 1
(3S) — 7—メトキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一3— カルボン酸メチルエステル 4. 9 gをアンモニア水 200m 1に加え、 一夜攪拌 した。 反応溶液にクロ口ホルムルで抽出する。 抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネ シゥムを加えて乾燥した。 クロ口ホルム溶液を減圧濃縮し、 白色結晶として （3 S) — 7—メトキシー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—カルボ ン酸アミド 1. 5 gを得た。 融点 160〜162°C (3S) — 7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester 4.9 g was added to 200 ml of aqueous ammonia and stirred overnight. did. The reaction solution is extracted with black formul. After the extract was washed with water, anhydrous magnesium sulfate was added and dried. The chloroform solution was concentrated under reduced pressure to obtain 1.5 g of (3S) -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-carbonamide as white crystals. 160-162 ° C
参考例 12  Reference Example 12
(3S) — 7—メトキシー 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3— カルボン酸アミ ド 1. 3 gをジメチルホルムアミ ド 1 Oml、 トルエン 10ml に加え、 炭酸カリウム 2. 2 gを加えた後、 n—プチルブロミ ド 1. 0m; [を加 えた。 反応混合物を 50°Cに加温しながら 24時間攪拌した。 反応混合物に酢酸 ェチルと水を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシゥ ムを加えて乾燥した。 酢酸ェチル溶液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマト グラフィ一で精製し、 油状物として （3S) — 2—プチルー 7—メトキシー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—力ルンボン酸アミド 1. 4gを得 た。 '  1.3 g of (3S) —7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid amide was added to 1 Oml of dimethylformamide and 10 ml of toluene, and 2.2 g of potassium carbonate was added. Then, n-butyl bromide 1.0m; [was added. The reaction mixture was stirred for 24 hours while warming to 50 ° C. Ethyl acetate and water were added to the reaction mixture, and extracted with ethyl acetate. After the extract was washed with water, anhydrous magnesium sulfate was added thereto and dried. The ethyl acetate solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography to give (3S) —2-butyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-capillamide as an oil 1. 4 g were obtained. '
1 H-NMR (CDCls ) 0, 93 (3H, t) , 2. 53 (2H, t) , 2. 95 (2H， d) , 3, 40 ( I H, dd) , 3. 80 (3H, s) 1 H-NMR (CDCls) 0, 93 (3H, t), 2.53 (2H, t), 2.95 (2H, d), 3, 40 (IH, dd), 3.80 (3H, s )
例 13  Example 13
(3S) — 2—ブチルー 7—メトキシー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキ ノリンー 3—力ルボン酸アミド 1. 1 gをテトラヒドロフラン 15mlに溶解し 、 水素化リチウムアルミニウム 0. 32gを加え、 50°Cで 4時間攙拌した。反 応液に水 lml、 テトラヒドロフラン 4mlの混合液を加え、 室温で 10分間攪 拌しさらに、 2規定の水酸化ナトリウム水溶液 5 mlを加えた。 反応混合物を静 置し上澄みを分取した。 残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、 分取した洗浄液を 集めて減圧濃縮した。 濃縮残渣にエーテルを加え、 少量の水で洗浄する。無水炭 酸カリウムで乾燥後、 減圧濃縮することにより、 油状物として （3S) — 3—ァ ミノメチルー 2—ブチルー 7—メトキシー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキ ノリン 0. 98gを得た。  Dissolve 1.1 g of (3S) -2-butyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-capillonamide in 15 ml of tetrahydrofuran, add 0.32 g of lithium aluminum hydride and add 50 g The mixture was stirred at ° C for 4 hours. A mixture of 1 ml of water and 4 ml of tetrahydrofuran was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes, and 5 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution was added. The reaction mixture was allowed to stand, and the supernatant was separated. The residue was washed with tetrahydrofuran, and the separated washings were collected and concentrated under reduced pressure. Add ether to the concentrated residue and wash with a small amount of water. After drying over anhydrous potassium carbonate and concentration under reduced pressure, 0.98 g of (3S) -3-aminomethyl-2-butyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was obtained as an oil.
1 H-NMR (CDC " ) 0. 93 (3H, t)， 3. 79 (3H, s) . 参考例 14 参考例 9と同様にして （S) — 4ーメトキシ—N—メトキシカルボニルフエ二 ルァラニンメチルエステルの代わりに、 4—クロロー N—メ トキシカルボニルフ ェニルァラニンメチルエステル 57 gを用いて、 7—クロロー 2—メ トキシカル ボニルー 1, 2, 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—力ルボン酸メチルェ ステル 21 gを油状物として得た。 1 H-NMR (CDC ") 0.93 (3H, t), 3.79 (3H, s). Reference Example 14 In the same manner as in Reference Example 9, instead of (S) —4-methoxy-N-methoxycarbonylphenylalanine methyl ester, 4-chloro-N-methoxycarbonylphenylalanine methyl ester (57 g) was used to give 7- 21 g of methyl 2-chloromethoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-methyl ribonate were obtained as an oil.
1 H-NMR (CDC 13 ) 3. 56 (3 H, s) , 3. 7 1 ( 3 H, s) 参考例 1 5 1 H-NMR (CDC 13) 3.56 (3 H, s), 3.7 1 (3 H, s) Reference example 15
7—クロロー 2—メトキシカルボ二ルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキ ノリンー 3—力ルボン酸メチルエステル 21 gを臭化水素飽和酢酸溶液 1 00m 7-Chloro-2-methoxycarbone 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-caproluconic acid methyl ester 21 g
1に溶解し、 一夜放置した。 反応混合物にジィソプロピルエーテル 1 00m 1を 加え攪拌した。 静置後、 上澄を除き残渣にさらにジイソプロピルェ一テル 1 00 m 1を加え、 上澄を除いた。 残渣にさらにジィソプロピルエーテル 1 00 m 1を 加え析出した結晶を濾取することにより白色結晶として 7-クロローし 2, 3 , 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—カルボン酸メチルエステル臭化水素酸塩Dissolved in 1 and left overnight. 100 ml of diisopropyl ether was added to the reaction mixture and stirred. After standing, the supernatant was removed, and 100 ml of diisopropyl ether was further added to the residue to remove the supernatant. 100 ml of diisopropylpropyl ether was further added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 7-chloroform as white crystals, and methyl 2,3-, 4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylate hydrobromide.
1 4 gを得た。 融点 326°C (分解） 14 g were obtained. 326 ° C (decomposition)
参考例 1 6 Reference Example 1 6
参考例 1 1と同様にして、 （3 S) — 7—メトキシ一 1， 2， 3, 4—テトラ ヒドロイソキノリンー 3—カルボン酸メチルエステルの代わりに、 7—クロロー 1, 2, 3， 4—テトラヒドロイソキノリンカルボン酸メチルエステル臭化水素 酸塩 4 gを用いて、 7—クロロー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—力ルボン酸アミ ド 2. 2 gを白色結晶として得た。 融点 1 82°C (酢酸ェチ ルにより再結晶）  In the same manner as in Reference Example 11, (3S) -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid methyl ester was replaced by 7-chloro-1,2,3,4 Using 4-g of tetrahydroisoquinoline carboxylic acid methyl ester hydrobromide, 2.2 g of 7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-carboxylic acid amide was obtained as white crystals. Melting point 182 ° C (recrystallized from ethyl acetate)
参考例 1 7 Reference Example 1 7
参考例 1 2と同様にして、 （3 S) — 7—メ トキシー 1, 2， 3, 4—テトラ ヒドロイソキノリン一 3—力ルボン酸アミ ドの代わりに、 7—クロロー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—力ルボン酸アミ ド 5. 3 gを用いて、 2—ブチルー 7—クロロー 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—力 ルボン酸アミ ド 4. 0 gを白色結晶として得た。 融点 1 42〜1 43°C  In the same manner as in Reference Example 12, instead of (3S) -7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-butanoic acid amide, 7-chloro-1,2,3, Using 5.3 g of 4-tetrahydroisoquinoline-l-carboxylic acid amide, 4.0 g of 2-butyl-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-l-sulfonic acid amide was white Obtained as crystals. Melting point 142-143 ° C
参考例 1 8 参考例 13と同様にして、 （3S) — 2—ブチルー 7—メトキシー 1， 2, 3 , 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—カルボン酸アミ ドの代わりに、 2—ブチ ルー 7—クロロー 1, 2, 3, 4一テトラヒド口イソキノリン一 3—力ルボン酸 アミド 4. Ogを用いて、 3—アミノメチルー 2—ブチルー 7—クロロー 1, 2 , 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン 3. 6 gを油状物として得た。 Reference Example 1 8 In the same manner as in Reference Example 13, 2-butyl-7-chloro-1,2 was used instead of (3S) -2-butyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-carboxylic acid amide. 3.6 g of 3-aminomethyl-2-butyl-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was obtained as an oil using 3.O-g of 3,4-tetrahydro-isoquinoline-l-quinoline-l-carboxylic acid amide. .
1 H-NMR (CDC 13 ) 0. 92 (3H, t) , 3. 64 (1 H， d) , 3. 84 (1Η， d) 1 H-NMR (CDC 1 3 ) 0. 92 (3H, t), 3. 64 (1 H, d), 3. 84 (1Η, d)
実施例 1  Example 1
2—メトキシー 5-メチルチオ安息香酸 6. 3 gをジメチルホルムアミド 70m 1、 トリェチルァミン 9. 8mlに溶解し、 一 20°C冷却した。 クロ口炭酸イソ ブチル 4. 33mlを滴下し、 0でまで戻し、 再び一 20°Cに冷却した。 さらに 、 （3S) — 3—アミノメチルー 2—第 3級ブトキシカルボ二ルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン 1 Ogをテトラヒドロフラン 8 Omlに溶解した 溶液を滴下した。 ゆっくりと室温に戻し、 生じた沈澱を濾過して除いた。 濾液を 減圧濃縮した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：クロ口ホル ム） 'により油状物の （3S) — N— （（2—第 3級ブトキシカルボ二ルー 1， 2 ， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一2—メトキシー 5 一メチルチオべンズァミド 7. 6 gを得た。  6.3 g of 2-methoxy-5-methylthiobenzoic acid was dissolved in 70 ml of dimethylformamide and 9.8 ml of triethylamine, followed by cooling at 120 ° C. 4.33 ml of isobutyl carbonate was added dropwise, the temperature was returned to 0, and the mixture was cooled again to 120 ° C. Further, a solution prepared by dissolving 1 Og of (3S) -3-aminomethyl-2-tert-butoxycarbonyl 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline in 8 Oml of tetrahydrofuran was added dropwise. The temperature was slowly returned to room temperature, and the resulting precipitate was removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and then subjected to silica gel column chromatography (developing solvent: chromatographic form) 'to give the oil (3S) — N— ((2-tert-butoxycarbone-1,2,3,4- 7.6 g of tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1-2-methoxy-5-methylthiobenzamide were obtained.
1 H 丽 R (CDC ) 1. 37 (9H, s) , 2. 41 (3H, s) , 3. 60 - 5. 00 (7Η, m) , 3. 87 (3H, s) , 6. 70-8. 2 0 (8H, m) 1 H 丽 R (CDC) 1.37 (9H, s), 2.41 (3H, s), 3.60-5.00 (7 00, m), 3.87 (3H, s), 6.70 -8.20 (8H, m)
この油状物をジォキサンに溶解し、 塩酸一ジォキサン溶液で処理することによ り生じた白色結晶を濾取して、 （3S) — N— （ （1, 2, 3, 4—テトラヒド 口イソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズァ ミド塩酸塩 5. 8 gを白色結晶として得た。 融点 256〜258°C  This oily substance was dissolved in dioxane, and white crystals produced by treating with dioxane solution of hydrochloric acid were collected by filtration to obtain (3S) —N — ((1,2,3,4-tetrahydridoisoquinoline monohydrate). 3- (yl) methyl) -1-methoxy-5-methylthiobenzamide hydrochloride (5.8 g) was obtained as white crystals. Melting point 256-258 ° C
実施例 2 Example 2
実施例 1と同様にして、 （3S) — 3—アミノメチルー 2-第 3級ブトキシカ ルポ二ルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリンの代わりに （3R) — 3 一アミノメチルー 2—第 3級ブトキシカルボ二ルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒド  In the same manner as in Example 1, (3S) — 3-aminomethyl-2-tertiary butoxycarbonyl 2- (tert-butoxy) instead of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (3R) — 3-aminomethyl-2-tert-butoxy Carbonyl 1,2,3,4-tetrahide
2 & 口イソキノリン 15. 8gを用レ、、 油状物の （3R) — N— ( (2—第 3級ブト キシカルボ二ルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチ ル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド 21 gを得た。 2 & Use 15.8 g of isoquinoline in the mouth, oily (3R) -N-((2-tert-butoxycarbone-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-yl) methyl) 21 g of 2-methoxy-5-methylthiobenzamide was obtained.
1 H-NMR (CDC 13 ) 1. 37 ( 9 H, s) , 2. 4 1 ( 3 H, s) ， 2, 60 - 5. 00 (7 H， m) , 3. 87 ( 3 H, s) , 6. 70-8. 2 0 (8H, m) 1 H-NMR (CDC 13) 1.37 (9 H, s), 2.41 (3 H, s), 2, 60-5.00 (7 H, m), 3.87 (3 H, s) s), 6.70-8.2 0 (8H, m)
この油状物をジォキサンに溶解し、 塩酸—ジォキサン溶液で処理することによ り生じた白色結晶を濾取して、 （3R) — N— ( (l, 2, 3, 4ーテトラヒド 口イソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メ トキシ一 5—メチルチオべンズァ ミ ド塩酸塩 12 gを白色結晶として得た。 融点 256〜258eC This oily substance was dissolved in dioxane, and white crystals generated by treating with a dioxane solution of hydrochloric acid were collected by filtration to give (3R) —N — ((l, 2,3,4-tetrahydridoisoquinoline-l-3). —Yl) Methyl) 12-Methoxy-15-methylthiobenzamide hydrochloride (12 g) was obtained as white crystals. Melting point 256-258 e C
実施例 3 Example 3
(3 S) -N- ( (1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メ トキシー 5—メチルチオべンズアミ ド塩酸塩 1. 14 g、 炭酸 水素ナトリウム 0. 75 g、 ジメチルホルムアミ ド 15mlの混合物を、 60°C で加熱攪拌した。 これに n—プチルブロミ ド 0. 34mlを加え 12時間加熱攪 拌を続けた。 室温に戻し、 20mlの水を加え、 酢酸ェチル 50mlで抽出した 。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマト グラフィー （展開溶媒： クロ口ホルム） により、 （3S) — N— ( (2—ブチル — 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メ ト キシー 5—メチルチオべンズアミ ド 0. 4 gを得た。  (3S) -N-((1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) -12-methoxy-5-methylthiobenzamide hydrochloride 1.14 g, sodium bicarbonate 0. A mixture of 75 g and 15 ml of dimethylformamide was heated and stirred at 60 ° C. 0.34 ml of n-butyl bromide was added thereto, and the mixture was heated and stirred for 12 hours. After returning to room temperature, 20 ml of water was added, and the mixture was extracted with 50 ml of ethyl acetate. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solution was concentrated under reduced pressure, and then subjected to silica gel column chromatography (developing solvent: chromatoform) to give (3S) —N — ((2-butyl—1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) — (Yl) methyl) 1-2-methoxy-5-methylthiobenzamide (0.4 g) was obtained.
1 H-NMR (CDC 13 ) 0. 70 - 1. 60 (7 H， m) , 2. 44 ( 3Η, s) , 2. 60 - 3. 80 ( 9 H, m) , 3。 86 ( 3 H， s) , 7. 0 0-7. 20 (5H, m) , 7, 38 ( 1 H, dd) , 7. 62 ( 1 H， d) , 8. 28 (1 H, b r) 1 H-NMR (CDC 13) 0.70-1.60 (7 H, m), 2.44 (3Η, s), 2.60-3.80 (9 H, m), 3. 86 (3H, s), 7.00-7.20 (5H, m), 7, 38 (1H, dd), 7.62 (1H, d), 8.28 (1H, br) )
対応するフマル酸塩、 融点 99〜102°C Corresponding fumarate, melting point 99-102 ° C
実施例 4 Example 4
実！!例 3において、 n—ブチルブロミ ドの代わりに n—へキシルブロミ ド 0. 45mlを用いて、 （3S) — N— （ （2—へキシルー 1， 2, 3, 4ーテトラ ヒドロイソキノリンー 3—ィル） メチル） 一 2—メ トキシー 5—メチルチオベン ズアミ ド 0. 4gを得た。 Real! ! In Example 3, substituting 0.45 ml of n-hexyl bromide for n-butyl bromide, (3S) —N — ((2-hexyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-y) 1) 2-Methoxy-5-methylthioben 0.4 g of zamide was obtained.
1 H-NMR (DMSO-d6 ) 0. 60 - 1. 60 ( 11 H, m) , 2. 45 (3 H, s) , 2. 60 - 3. 80 ( 9 H, m) , 3. 85 (3 H, s) ， 7. 00 - 7. 20 (5 H, m) , 7. 38 (1H, dd) , 7. 83 ( 1 H, d) , 8. 28 (1H, b r) 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) 0.60-1.60 (11H, m), 2.45 (3H, s), 2.60-3.80 (9H, m), 3. 85 (3H, s), 7.00-7.20 (5H, m), 7.38 (1H, dd), 7.83 (1H, d), 8.28 (1H, br)
実施例 5  Example 5
実施例 3において、 n—ブチルブロミドの代わりに n—ノ二ルブロミ ド 0. 6 0mlを用いて、 （3S) — 2—メトキシー 5—メチルチオ一 N— ( (2—ノニ ルー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズァ ミド 0. 4gを得た。  In Example 3, 0.6 ml of n-nonyl bromide was used in place of n-butyl bromide to obtain (3S) -2-methoxy-5-methylthio-N-((2-nonyl 1,2,3 0.4 g of 1,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) benzamide was obtained.
1 H-NMR (DMSO - d6 ) 0. 80 - 1. 30 (17 H, m) , 2. 45 (3H, s) , 3. 83 (3Η, s) , 7. 00 - 7. 20 (5Η, m) , 7. 41 (1Η, dd) , 7. 67 ( 1 H, d) , 8, 33 ( 1 H, b r) 実施例 6 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) 0.80-1.30 (17 H, m), 2.45 (3H, s), 3.83 (3Η, s), 7.00-7.20 ( 5Η, m), 7.41 (1Η, dd), 7.67 (1H, d), 8, 33 (1H, br)
実施例 3において、 n一ブチルブロミドの代わりにべンジルブ口ミ ド 0. 37 mlを用いて、 （3S) — N— （（2—べンジルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒド 口イソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズァ ミド、 0. 6 gを得た。  In Example 3, 0.33 ml of benzyl chloride was used in place of n-butyl bromide to give (3S) —N — ((2-benzyl 1,2,3,4-tetrahydridoisoquinoline 1-3). 0.6 g of methyl 2-)-methoxy-5-methylthiobenzamide was obtained.
1 H-NMR (CDC 13 ) 2. 45 (3H， s) , 3. 20 - 3. 80 ( 1 H-NMR (CDC 13) 2.45 (3H, s), 3.20-3.80 (
9 H, m) , 3. 83 ( 3 H, s) , 6, 80 - 7. 40 ( 11 H, m) , 8.9 H, m), 3.83 (3 H, s), 6, 80-7.40 (11 H, m), 8.
10 (1H, d) , 8, 40 (1H， br) 10 (1H, d), 8, 40 (1H, br)
実施例 7 Example 7
実施例 3において、 n—ブチルブロミ ドの代わりに 2—フエニルェチルブロミ ド 0. 4Smlを用いて、 （3 S) — 2—メトキシー 5—メチルチオ一 N—（ （ 2—（2—フエニルェチル） 一 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3 —ィル） メチル） ベンズアミド 0, 4gを得た。  In Example 3, 2-phenylenyl bromide 0.4Sml was used instead of n-butyl bromide to obtain (3S) -2-methoxy-5-methylthio-N-((2- (2-phenylethyl) 0.4 g of 1,1,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-yl) methyl) benzamide was obtained.
1 H-NMR (CDC 13 ) 2. 44 (3H, s) , 2. 60 - 3. 80 ( 11H, m)， 3. 82 (3H, s) , 7. 00 - 7. 20 (10 H, m) , 7 30 (1H, dd) , 7. 60 (1H, d) , 8. 28 ( 1 H， b r) 実施例 8 1 H-NMR (CDC 1 3 ) 2. 44 (3H, s), 2. 60 - 3. 80 (11H, m), 3. 82 (3H, s), 7. 00 - 7. 20 (10 H , m), 730 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 8.28 (1H, br) Example 8
2—メトキシー 5—メチルチオ安息香酸 0. 52 gとトリエチルァミン 0. 7 3m 1をジメチルホルムアミ ド 7mlとテトラヒドロフラン 7mlの混液に加え 、 一 15でに冷却しクロ口炭酸イソブチル 0. 34mlを滴下した。 同温にて 2 0分間撹拌後、 （3S) —3—アミノメチルー 2—ェチルー 1， 2, 3, 4ーテ トラヒドロイソキノリン 0. 50 gを含んだテトラヒドロフラン 4ml溶液を同 温で滴下し、 同温で 30分間撹拌した。 さらに 2時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮 し、 得られた残渣を酢酸ェチルで抽出し、 炭酸水素ナトリウム水で洗浄、 乾燥後 、 減圧濃縮した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、 （3 S) — N— （ （2—ェチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3— ィル） メチル） ー2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド 1. 0gが得られ た。 これを酢酸ェチル中で塩酸塩とし、 無定型結晶として、 （3S) — N— ( ( 2—ェチルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド塩酸塩 0. 2 gが得られた。  0.52 g of 2-methoxy-5-methylthiobenzoic acid and 0.73 ml of triethylamine were added to a mixture of 7 ml of dimethylformamide and 7 ml of tetrahydrofuran. The mixture was cooled to 15 and 0.34 ml of isobutyl carbonate was added dropwise. did. After stirring at the same temperature for 20 minutes, a solution of (3S) -3-aminomethyl-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (0.55 g) in tetrahydrofuran (4 ml) was added dropwise at the same temperature. Stirred at warm for 30 minutes. After stirring for further 2 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography, and (3S) —N — ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) -2-methoxy-5-methylthiobe Nsamide 1.0 g was obtained. This was converted into the hydrochloride salt in ethyl acetate, and as amorphous crystals, (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) -12-methoxy-5- 0.2 g of methylthiobenzamide hydrochloride was obtained.
Ή-NMR (D2 0) 1. 43 ( 3 H, t, J=8Hz) , 2. 46 (3 Η, s) , 3. 03 - 3. 60 (4 Η, m) , 3. 67-4. 1 8 ( 3 Η, m) ， 3. 91 (3Η, s) , 4. 26 - 4. 59 ( 2 H, m) , 6. 96-7. 6 3 (7H, m) Ή-NMR (D 20 ) 1.43 (3 H, t, J = 8 Hz), 2.46 (3 Η, s), 3.03-3.60 (4 Η, m), 3.67- 4.18 (3Η, m), 3.91 (3Η, s), 4.26-4.59 (2H, m), 6.96-7.63 (7H, m)
実施例 9 Example 9
2—メトキシー 5—メチルチオ安息香酸 0. 52 gとトリエチルァミン 0. 7 3m 1をジメチルホルムアミ ド 7mlとテトラヒドロフラン 7m 1の混液に加え 、 一 15 °Cに冷却しクロ口炭酸イソブチル 0. 34mlを滴下した。 同温にて 2 0分間撹拌後、 （3R) —3—アミノメチルー 2—ェチルー 1, 2， 3, 4—テ トラヒドロイソキノリン 0. 50 gを含んだテトラヒドロフラン 4 m 1溶液を同 温で滴下し、 同温で 30分間撹拌した。 さらに 2時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮 し、 得られた残渣を酢酸ェチルで抽出し、 炭酸水素ナトリウム水で洗浄、 乾燥後 、 減圧濃縮した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、 （3 R) 一 N— （ （2—ェチルー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3— ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド 0. 8 gが得られ た。 これを酢酸ェチル中で塩酸塩とし無定型結晶として、 （3R) -N- ( (2 ーェチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミド塩酸塩 0. 2gが得られた。 0.52 g of 2-methoxy-5-methylthiobenzoic acid and 0.73 ml of triethylamine were added to a mixture of 7 ml of dimethylformamide and 7 ml of tetrahydrofuran, cooled to 15 ° C, and 0.34 ml of isobutyl carbonate was added. Was added dropwise. After stirring at the same temperature for 20 minutes, a tetrahydrofuran 4 ml solution containing 0.50 g of (3R) -3-aminomethyl-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was added dropwise at the same temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. After stirring for further 2 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography, and (3R) -N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) -12-methoxy-5-methylthiobe 0.8 g Was. This was converted into the hydrochloride salt in ethyl acetate to give an amorphous crystal of (3R) -N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) -12-methoxy-5-methylthiobe 0.2 g of dusamide hydrochloride was obtained.
-匪 R (D2 0) 1. 43 (3H, t, J=8Hz) , 2. 46 (3 H, s ) , 3. 03— 3. 60 (4 H, m) , 3， 67-4. 18 (3H, m) , 3. 91 (3H, s) , 4. 26 - 4. 59 (2H, m) , 6. 96-7. 6 3 (7H, m) -Marauder R (D 2 0) 1.43 (3H, t, J = 8Hz), 2.46 (3 H, s), 3.03—3.60 (4 H, m), 3, 67-4 18 (3H, m), 3.91 (3H, s), 4.26-4.59 (2H, m), 6.96-7.63 (7H, m)
実施例 10  Example 10
2, 5—ジメトキシ安息香酸 0. 72gとトリエチルァミン 0. 73mlをジ メチルホルムアミド 7mlとテトラヒドロフラン 7mlの混液に加え、 一 15°C に冷却し、 クロロ炭酸ィソブチル 0 , 34mlを滴下した。 同温にて 20分間撹 捽後、 （3S) — 3—アミノメチルー 2—ェチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒド 口イソキノリン 0, 50 gを含んだテトラヒドロフラン 4m 1溶液を同温で滴下 し、 同温で 30分間撹拌した。 さらに 2時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮し、 得ら れた残渣を酢酸ェチルで抽出し、 炭酸水素ナトリウム水で洗浄、 乾燥後、 減圧濃 縮した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、 エーテルより 再結晶して （3S) — N— （（2—ェチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソ キノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 5—ジメトキシベンズアミ ド 0. 25gが 得られた。 融点 85〜86。C、 〔α〕 D =-12° (c = l、 ジメチルホルムァ ミド）。 0.72 g of 2,5-dimethoxybenzoic acid and 0.73 ml of triethylamine were added to a mixture of 7 ml of dimethylformamide and 7 ml of tetrahydrofuran, cooled to 115C, and 0.34 ml of isobutyl chlorocarbonate was added dropwise. After stirring at the same temperature for 20 minutes, (3S) -3-aminomethyl-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydrotetrahydrofuran 4 ml solution containing 0.50 g of isoquinoline at the mouth was added dropwise at the same temperature. Stirred at warm for 30 minutes. After further stirring for 2 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography and recrystallized from ether to give (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) 1-2 0.25 g of 5,5-dimethoxybenzamide was obtained. 85-86. C, [α] D = -12 ° (c = 1, dimethylformamide).
実施例 11  Example 11
5—メチルスルホニルー 2—メトキシ安息香酸 0. 91 gとトリエチルァミン 0. 73mlをジメチルホルムアミド 7mlとテトラヒドロフラン 7m 1の混液 に加え、 一 15。Cに冷却し、 クロ口炭酸イソブチル 34mlを滴下した。 同 温にて 20分間撹拌後、 （3S) -3—アミノメチルー 2—ェチルー 1， 2, 3 , 4ーテトラヒドロイソキノリン 0. 50gを含んだテトラヒドロフラン 4ml 溶液を同温で滴下し、 同温で 30分間撹拌した。 さらに 2時間撹拌後、 反応液を 減圧濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルで抽出し、 炭酸水素ナトリウム水で洗净 、 乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製 し、 酢酸ェチルにより再結晶して （3 S) — N— （ （2—ェチルー 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2—メトキシベンズアミ ド 0. 5gが得られた。 融点 126〜127°C、 〔ひ〕 D =-9° (c= 1、 ジメチルホルムアミ ド） 0.91 g of 5-methylsulfonyl-2-methoxybenzoic acid and 0.73 ml of triethylamine were added to a mixture of 7 ml of dimethylformamide and 7 ml of tetrahydrofuran. After cooling to C, 34 ml of isobutyl carbonate was added dropwise. After stirring at the same temperature for 20 minutes, a solution of (3S) -3-aminomethyl-2-ethyl-1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline (0.5 ml) in tetrahydrofuran (4 ml) was added dropwise at the same temperature, and the same temperature was added for 30 minutes. Stirred. After stirring for further 2 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried, and concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified by column chromatography And recrystallized from ethyl acetate to give (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-5-methanesulfonyl-2-methoxybenzamine 0.5 g was obtained. 126-127 ° C, [D] D = -9 ° (c = 1, dimethylformamide)
実施例 12  Example 12
2, 2—ジメチル一 5—スルファモイルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7 一力ルボン酸 0. 7gとトリエチルァミン 0. 73mlをジメチルホルムアミ ド 7mlとテトラヒドロフラン 7mlの混液に加え、 一 15°Cに冷却し、 クロ口炭 酸イソブチル 0. 34mlを滴下した。 同温にて 20分間撹拌後、 （3S) — 3 一アミノメチルー 2—ェチルー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン 0. 50 gを含んだテトラヒドロフラン 4ml溶液を同温で滴下し、 同温で 30分間 撹拌した。 さらに 2時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチ ルで抽出し、 炭酸水素ナトリウム水で洗浄、 乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残 渣をカラムクロマトグラフィ一により精製し、 ジィソプロピルエーテルより再結 晶し、 無定型結晶として、 （3S) — N— （ （2-ェチル— 1, 2， 3, 4—テ トラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 2—ジメチルー 5—スルフ ァモイルー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド 1. 1 gが得ら れた。  2,2-Dimethyl-1-5-sulfamoyl-2,3-Dihydrobenzofuran-17 7 Add 0.7 g of rubonic acid and 0.73 ml of triethylamine to a mixture of 7 ml of dimethylformamide and 7 ml of tetrahydrofuran, and add 1-15 ° C And 0.34 ml of isobutyl carbonate was added dropwise. After stirring at the same temperature for 20 minutes, a 4 ml solution of tetrahydrofuran containing 0.50 g of (3S) -3-1-aminomethyl-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was added dropwise at the same temperature, and the mixture was added at the same temperature. Stirred for minutes. After stirring for further 2 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography and recrystallized from diisopropyl ether to obtain (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetra) as amorphous crystals. 1.1 g of hydroisoquinoline-13-yl) methyl) -1,2,2-dimethyl-5-sulfamoyl-2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide was obtained.
'Η -醒 R (CDC 12 ) 1. 22 ( 3 Η, t, J=7Hz) , 1. 58 (3Η, s) , 1. 60 (3H, s) , 2. 57 - 2. 98 ( 3 H, m) , 3. 12 (2H, s) , 3. 22 - 3. 49 (1 H， s) , 3. 54 - 3. 79 (3'Η-Awake R (CDC 1 2 ) 1.22 (3Η, t, J = 7Hz), 1.58 (3Η, s), 1.60 (3H, s), 2.57-2.98 ( 3 H, m), 3.12 (2H, s), 3.22-3.49 (1 H, s), 3.54-3.79 (3
H， m) , 3. 80 - 4. 20 ( 2H, m) , 4. 95 - 5. 37 (2 H, b rH, m), 3.80-4.20 (2H, m), 4.95-5.37 (2 H, b r
) , 6. 98 - 7. 28 (4 H, m) , 7. 81 ( 1 H, d, J=2) , 8. 1), 6.98-7.28 (4 H, m), 7.81 (1 H, d, J = 2), 8. 1
2-8. 33 (1H, m) , 8. 54 ( 1 H, d, J = 2) 2-8.33 (1H, m), 8.54 (1H, d, J = 2)
実施例 13 Example 13
2, 2—ジメチルー 5—スルファモイル一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7 一力ルボン酸 0. 7 gとトリエチルァミン 0. 73m 1をジメチルホルムアミ ド 7mlとテトラヒドロフラン 7mlの混液に加え、 一 15。Cに冷却し、 クロ口炭 酸ィソブチル 0. 34mlを滴下 た。 同温にて 20分間撹拌後、 (3R) - 3 一アミノメチルー 2—ェチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン 0. 50 を含んだテトラヒドロフラン 4ml溶液を同温で滴下し、 同温で 30分間 撹拌した。 さらに 2時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチ ルで抽出し、 炭酸水素ナトリウム水で洗净、 乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残 澄を力ラムクロマトグラフィーにより精製し、 ジイソプロピルエーテルより再結 晶し、 無定型結晶として、 （3R)— N—（ （2—ェチルー 1， 2, 3, 4—テ トラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 2—ジメチルー 5—スルフ ァモイルー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミド 0. 9gが得ら れた。 2,2-Dimethyl-5-sulfamoyl-1,2,3-dihydrobenzenezofuran 0.7 Addition of 0.7 g of rubonic acid and 0.73 ml of triethylamine to a mixture of 7 ml of dimethylformamide and 7 ml of tetrahydrofuran. . The mixture was cooled to C and 0.34 ml of isobutyl carbonate was added dropwise. After stirring at the same temperature for 20 minutes, (3R) -3 A 4 ml solution of tetrahydrofuran containing 0.50 of monoaminomethyl-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was added dropwise at the same temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. After stirring for further 2 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography, and recrystallized from diisopropyl ether to give (3R) -N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline) as amorphous crystals. 0.9 g of (1,3-yl) methyl) -1,2,2-dimethyl-5-sulfamoyl-2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide was obtained.
JH -醒 R (CDC13 ) 1. 22 (3H, t, J=7Hz) , 1. 58 (3H, s) , 1. 60 (3Η, s) , 2. 57- 2. 98 (3Η, m)， 3. 12 (2H, s) , 3. 22- 3. 49 (1 Η， s)， 3. 54 - 3. 79 (3 J H - Awakening: R (CDC1 3) 1. 22 ( 3H, t, J = 7Hz), 1. 58 (3H, s), 1. 60 (3Η, s), 2. 57- 2. 98 (3Η, m), 3.12 (2H, s), 3.22 to 3.49 (1Η, s), 3.54 to 3.79 (3
Η, m) , 3. 80— 4, 20 (2Η， m) , 4. 95 - 5. 37 (2Η, b rM, m), 3.80— 4, 20 (2Η, m), 4.95-5.37 (2Η, b r
)， 6. 98 - 7. 28 (4Η， m)， 7. 81 ( 1 H, d, J=2) , 8. 1), 6.98-7.28 (4Η, m), 7.81 (1H, d, J = 2), 8.1
2-8. 33 (1H, m) , 8. 54 ( 1 H, d, J=2) 2-8.33 (1H, m), 8.54 (1H, d, J = 2)
実施例 14  Example 14
2—メトキシー 5—スルファモイル安息香酸 0, 61 gとトリエチルァミン 0 . 73mlをジメチルホルムアミ ド 7mlとテトラヒドロフラン 7m 1の混液に 加え、 一 15°Cに冷却し、 クロ口炭酸イソブチル 0. 34mlを滴下した。 同温 にて 20分間撹捽後、 （3S) — 3—アミノメチルー 2—ェチルー 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン 0. 50 gを含んだテトラヒドロフラン 4ml溶 液を同温で滴下し、 同温で 30分間撹拌した。 さらに 2時間撹拌後、 反応液を減 圧濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルで抽出し、 炭酸水素ナトリウム水で洗净、 乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し 、 酢酸ェチルより再結晶して （3S) — N— ( (2—ェチルー 1, 2, 3, 4— テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—スルファ モイルベンズアミドが 0. 8 gが得られた。 融点 167〜168°C (分解）、 〔 0.61 g of 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoic acid and 0.73 ml of triethylamine were added to a mixture of 7 ml of dimethylformamide and 7 ml of tetrahydrofuran, cooled to 15 ° C, and 0.34 ml of isobutyl carbonate was added. It was dropped. After stirring at the same temperature for 20 minutes, a 4 ml solution of tetrahydrofuran containing 0.50 g of (3S) -3-aminomethyl-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was added dropwise at the same temperature. For 30 minutes. After further stirring for 2 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography and recrystallized from ethyl acetate. (3S) —N — ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) 12 0.8 g of —methoxy-5-sulfamoylbenzamide was obtained. Melting point 167-168 ° C (decomposition), [
D =- 10° (c=l、 ジメチルホルムアミド） D = -10 ° (c = l, dimethylformamide)
実施例 15 2—メトキシー 5—スルファモイル安息香酸 0. 61 gとトリエチルアミン 0 . 73m 1をジメチルホルムアミ ド 7mlとテトラヒドロフラン 7mlの混液に 加え、 一 15。Cに冷却し、 クロ口炭酸イソブチル 0. 34mlを滴下した。 同温 にて 20分間撹拌後、 （3R) -3—アミノメチルー 2—ェチル— 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン 50 gを含んだテトラヒドロフラン 4ml溶 液を同温で滴下し、 同温で 30分間撹拌した。 さらに 2時間撹拌後、 反応液を減 圧濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルで抽出し、 炭酸水素ナトリウム水で洗浄、 乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し 、 酢酸ェチルより再結晶して （3 R) —N— ( (2—ェチルー 1, 2， 3, 4— テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—スルファ モイルペンズアミ ドが 0. 8 gが得られた。 融点 1 67〜1 68°C (分解） 、 〔 な〕 D =+9° (c = 1、 ジメチルホルムアミ ド） Example 15 0.61 g of 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoic acid and 0.73 ml of triethylamine were added to a mixture of 7 ml of dimethylformamide and 7 ml of tetrahydrofuran. After cooling to C, 0.34 ml of isobutyl carbonate was added dropwise. After stirring at the same temperature for 20 minutes, a 4 ml solution of tetrahydrofuran containing 50 g of (3R) -3-aminomethyl-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was added dropwise at the same temperature, and the mixture was added at the same temperature. Stirred for minutes. After stirring for further 2 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography and recrystallized from ethyl acetate to give (3R) —N — ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) methyl 0.8 g of 2-methoxy-5-sulfamoyl penzamide was obtained. Melting point 167-168 ° C (decomposition), [N] D = + 9 ° (c = 1, dimethylformamide)
実施例 16 Example 16
2, 2—ジメチルー 5—メチルチオ一 2， 3 -ジヒドロべンゾフラン一 7 -力 ルボン酸 0. 7 gとトリエチルァミン 0. 73m 1をジメチルホルムアミ ド 7m 1 tテトラヒドロフラン 7mlの混液に加え、 一 15eCに冷却し、 クロ口炭酸ィ ソブチル 0. 34mlを滴下した。 同温にて 20分間撹捽後、 （3S) — 3—ァ ミノメチルー 2—ェチルー 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン 0. 50 gを含んだテトラヒドロフラン 4ml溶液を同温で滴下し、 同温で 30分間撹拌 した。 さらに 2時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルで 抽出した。 炭酸水素ナトリウム水で洗浄、 乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣 をカラムクロマトグラフィーにより精製し、 油状物として （3S) -N- ( (2 —ェチルー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 2—ジメチルー 5—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カル ボキサミド 0. 6 gが得られた。 2,2-Dimethyl-5-methylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran-17-force 0.7 g of rubonic acid and 0.73 ml of triethylamine were added to a mixture of 7 ml of dimethylformamide and 7 ml of tetrahydrofuran. 15 is cooled to e C, it was added dropwise black port carbonate I Sobuchiru 0. 34 ml. After stirring at the same temperature for 20 minutes, 4 ml of a tetrahydrofuran solution containing 0.50 g of (3S) -3-aminomethyl-2-ethyl-1,4-tetrahydroisoquinoline was added dropwise at the same temperature. For 30 minutes. After stirring for further 2 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography to give (3S) -N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) -1,2,2-dimethyl- as an oil. 0.6 g of 5-methylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide was obtained.
'Η -匪 R (CDC " ) 1. 20 (3H， t, J=7Hz) , 1. 54 (6Η， s) , 2. 48 (3Η， s) , 2. 56 - 2. 92 (3 Η, m) , 3. 02 (2Η, s) , 3. 07 - 3. 40 (1 Η, m) , 3. 43 - 3. 72 (3 Η, m) , 3. 75-4. 12 (2Η, m) , 6. 91 -7. 33 (5Η, m) , 7. 85 (1H, d, J = 2Hz) , 7. 92- 8. 24 ( 1 H, m) 実施例 1 7 'Η-Marauder R (CDC ") 1.20 (3H, t, J = 7Hz), 1.54 (6Η, s), 2.48 (3Η, s), 2.56-2.92 (3Η , m), 3.02 (2Η, s), 3.07-3.40 (1 Η, m), 3.43-3.72 (3 Η, m), 3.75-4.12 (2Η , m), 6.91 -7.33 (5Η, m) , 7.85 (1H, d, J = 2Hz), 7.92-8.24 (1H, m)
2， 2—ジメチルー 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力 ルボン酸 0, 7 gとトリエチルァミン 0. 73m 1をジメチルホルムアミ ド 7 m 1とテトラヒドロフラン 7mlの混液に加え、 一 1 5。Cに冷却し、 クロ口炭酸ィ ソブチル 0. 34mlを滴下した。 同温にて 20分間撹拌後、 （ 3 R) — 3—ァ ミノメチルー 2—ェチル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン 0. 50 を含んだテトラヒドロフラン 4ml溶液を同温で滴下し、 同温で 30分間撹拌 した。 さらに 2時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルで 抽出し、 炭酸水素ナトリウム水で洗净、 乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣を カラムクロマトグラフィーにより精製し、 油状物として （3R) -N- ( (2- ェチルー 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2 , 2—ジメチルー 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力ルポ キサミド 0. 5 gが得られた。  2,2-Dimethyl-5-methylthio-1,3-dihydrobenzofuran-17-force 0.77 g of rubonic acid and 0.73 ml of triethylamine are added to a mixture of 7 ml of dimethylformamide and 7 ml of tetrahydrofuran. One one five. The mixture was cooled to C, and 0.34 ml of isobutyl carbonate was added dropwise. After stirring at the same temperature for 20 minutes, 4 ml of a tetrahydrofuran solution containing 0.50 of (3R) —3-aminomethyl-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was added dropwise at the same temperature. For 30 minutes. After further stirring for 2 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography to give (3R) -N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) 1-2,2-dimethyl- as an oil. 0.5 g of 5-methylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran-17-potanol was obtained.
:H-NMR (CDC " ) 1. 20 (3H, t, J=7Hz) , 1. 54 (6H, s) , 2. 48 (3H, s) , 2. 56 - 2. 92 (3H， m) , 3. 02 (2H, s)， 3. 07 - 3. 40 ( 1 H， m)， 3. 43 - 3. 72 (3 H, m) , 3. 75-4. 12 (2H, m) , 6. 9 1-7. 33 ( 5 H, m) , 7. 85 (1H， d, J = 2) , 7. 92— 8. 24 (1 H， m) : H-NMR (CDC ") 1.20 (3H, t, J = 7 Hz), 1.54 (6H, s), 2.48 (3H, s), 2.56-2.92 (3H, m ), 3.02 (2H, s), 3.07-3.40 (1H, m), 3.43-3.72 (3H, m), 3.75-4.12 (2H, m ), 6.91-7.33 (5H, m), 7.85 (1H, d, J = 2), 7.92—8.24 (1H, m)
麵例 18  麵 Example 18
5—クロロー 2—メトキシ一4一メチルァミノ安息香酸 0. 57gとトリェチ ルァミン 0. 73mlをジメチルホルムアミド 7mlとテトラヒドロフラン 7m 1の混液に加え、 一 1 5。Cに冷却し、 クロ口炭酸イソブチル 0. 34mlを滴下 した。 同温にて 20分間撹拌後、 (3S) 一 3—アミノメチルー 2—ェチルー 1 ， 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン 0. 50 gを含んだテトラヒドロフラ ン 4ml溶液を同温で滴下し、 同温で 30分間撹拌した。 さらに 2時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルで抽出し、 炭酸水素ナトリウム 水で洗浄、 乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに より精製し、 （3S) — 5—クロロー N— （（2—ェチルー 1, 2, 3， 4ーテ トラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 4一メチルアミ ノベンズアミ ドが得られた。 これを塩酸塩とし、 酢酸ェチルより結晶化して （3 S) — 5—クロロー N— （ （2—ェチル一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキ ノリンー 3—ィル） メチル） 一 2—メ トキシ一 4ーメチルァミノべンズアミ ド塩 酸塩 0. 2 gが得られた。 融点 1 77〜1 8 2°C 0.57 g of 5-chloro-2-methoxy-14-methylaminobenzoic acid and 0.73 ml of triethylamine were added to a mixed solution of 7 ml of dimethylformamide and 7 ml of tetrahydrofuran, and the resulting mixture was dried. After cooling to C, 0.34 ml of isobutyl carbonate was added dropwise. After stirring at the same temperature for 20 minutes, a tetrahydrofuran 4 ml solution containing 0.50 g of (3S) -3-aminomethyl-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was added dropwise at the same temperature. Stir for 30 minutes. After stirring for further 2 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography, and (3S) —5-chloro-N — ((2-ethyl-1,2,3,4-te Trahydroisoquinoline-13-yl) methyl) -12-methoxy-41-methylaminobenzamide was obtained. This is converted into the hydrochloride salt and crystallized from ethyl acetate. (3S) —5-Chloro-N — ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1-2 0.2 g of methoxy-4-methylaminobenzamide hydrochloride was obtained. Melting point 1 77〜18 2 ° C
実施例 19 Example 19
5—クロロー 2—メトキシー 4ーメチルァミノ安息香酸 0, 57gとトリェチ ルァミン 0. 73m 1をジメチルホルムアミ ド 7mlとテトラヒドロフラン 7m 1の混液に加え、 - 15。Cに冷却し、 クロ口炭酸ィソブチル 0. 34mlを滴下 した。 同温にて 20分間撹拌後、 （ 3 R) - 3—アミノメチル- 2—ェチルー 1 ， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン 0. 50 gを含んだテトラヒドロフラ ン 4ml溶液を同温で滴下し、 同温で 30分間撹拌した。 さらに 2時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルで抽出し、 炭酸水素ナトリウム 水で洗净、 乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに より精製し、 （3R) — 5—クロロー N— （ （2—ェチルー 1, 2, 3， 4ーテ トラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 4一メチルアミ ノベンズアミドが得られた。 これを塩酸塩とし、 酢酸ェチルより結晶化して （3 R) — 5—クロロー N— （ （2—ェチル一 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキ ノリンー 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 4ーメチルァミノべンズアミド塩 酸塩 0.. 14 gが得られた。 融点 177〜182°C。  0.57 g of 5-chloro-2-methoxy-4-methylaminobenzoic acid and 0.73 ml of triethylamine were added to a mixture of 7 ml of dimethylformamide and 7 ml of tetrahydrofuran, and -15. The mixture was cooled to C, and 0.34 ml of isobutyl carbonate was added dropwise. After stirring at the same temperature for 20 minutes, a tetrahydrofuran 4 ml solution containing 0.50 g of (3R) -3-aminomethyl-2-ethyl-1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline was added dropwise at the same temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. After further stirring for 2 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate, dried and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography, and (3R) -5-chloro-N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) 1-2- Methoxy-4 monomethylaminobenzamide was obtained. This is converted into the hydrochloride, which is crystallized from ethyl acetate to give (3R) —5-chloro-N — ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-2— 0.14 g of methoxy-4-methylaminobenzamide hydrochloride was obtained. 177-182 ° C.
実施例 20  Example 20
5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力ルボン酸 6. 3gを ジメチルホルムアミド& 3ml、 トリエチルァミン 8. 8mlに溶解し、 一 20 °Cに冷却した。 クロ口炭酸イソブチル 4. 1mlを滴下し、 一旦 0°Cまで戻し、 再び一 20°Cに冷却した。 さらに、 （3S) -3-アミノメチル一2—第 3級ブ トキシカルボ二ルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン 9. 4gをテト ラヒドロフラン 94mlに溶解したものを滴下した。 ゆっくりと室温に戻し、 生 じた沈澱を濾去した。 濾液を減圧濃縮した後、 酢酸ェチルに溶解し、 炭酸水素ナ トリウム水溶液で 2面洗った。 硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去して、 14 . 8 gの油状物を得た。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：塩化 メチレン：メタノール =20 ： 1) により精製し、 13. 3gの油状物を得た。 この油状物をジォキサンに溶解し、 塩酸で処理した後、 エタノールから結晶化し て、 （3S) — N— （ （1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル ) メチル） 一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサ ミ ド塩酸塩 4. 8 gを白色結晶として得た。 融点 237〜 240 °C 6.3 g of 5-methylthio-1,3-dihydrobenzofuran-17-capillonic acid was dissolved in dimethylformamide & 3 ml and triethylamine 8.8 ml, and cooled to 120 ° C. 4.1 ml of isobutyl carbonate was added dropwise, and the temperature was once returned to 0 ° C, and cooled again to 120 ° C. Further, a solution obtained by dissolving 9.4 g of (3S) -3-aminomethyl1-2-tert-butoxycarbone 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline in 94 ml of tetrahydrofuran was added dropwise. The temperature was slowly returned to room temperature, and the formed precipitate was filtered off. After the filtrate was concentrated under reduced pressure, it was dissolved in ethyl acetate, and the two surfaces were washed with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. After drying over magnesium sulfate and evaporating the solvent, 14.8 g of an oily substance was obtained. Purification by silica gel column chromatography (developing solvent: methylene chloride: methanol = 20: 1) gave 13.3 g of an oil. This oily substance was dissolved in dioxane, treated with hydrochloric acid, and then crystallized from ethanol to give (3S) -N-((1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) -15- Methylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran-1,7-carboxa 4.8 g of mid hydrochloride were obtained as white crystals. 237-240 ° C
実施例 21  Example 21
(3 S) -N- ( ( 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド塩酸塩 0. 5g、 炭酸カリウム 0. 5 g、 ジメチルホルムアミ ド 1 0m】の混 合物を、 60。Cに加熱攪拌する。 これに n—プチルブロミ ド 0. 15mlを加え 、 12時間加熱攪拌を続ける。 室温に戻し、 2 Omlの水を加え、 酢酸ェチル 5 Omlで抽出する。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒： クロ口ホルホム） により、 （3S) — (3S) -N-((1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-yl) methyl) -1-5-methylthio-1,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide hydrochloride 0.5g, 60 g of a mixture of 0.5 g of potassium carbonate and 10 m of dimethylformamide. Heat and stir to C. 0.15 ml of n-butyl bromide was added thereto, and the mixture was heated and stirred for 12 hours. Return to room temperature, add 2 Oml of water, and extract with 5 Oml of ethyl acetate. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (developing solvent: black-mouthed phorhom) to give (3S) —
N— （ （2—プチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド 0. 15 gを得た。 0.15 g of N-((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) -1-5-methylthio-1,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide was obtained.
!H-NMR (CDC 13 ) 8. 0 (1 H) , 7. 87 (1 H, d)， 7. ! H-NMR (CDC 1 3 ) 8. 0 (1 H), 7. 87 (1 H, d), 7.
27 ( 1 H, d) , 7. 1 5-7. 0 (5H， m) , 4. 69 (2 H, t) , 4 . 0-2. 5 ( 1 1 H, m) , 2. 47 ( 3 H, s) , 1. 6- 1. 3 ( 4 H, m) , 0. 92 ( 3 H, t) 27 (1H, d), 7.15-7.0 (5H, m), 4.69 (2H, t), 4.0-2.5 (11H, m), 2.47 (3 H, s), 1.6-1.3 (4 H, m), 0.92 (3 H, t)
実施例 22 Example 22
実施例 21において、 n—ブチルブロミ ドに代えて n—プロピルブロミ ド 0. 13mlを用いることにより、 （3S) — 5—メチルチオ一N— ( (2—プロピ ルー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3 - ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド 0. 1 6gを得た。 融点 88〜89 °C  In Example 21, by using 0.13 ml of n-propyl bromide in place of n-butyl bromide, (3S) -5-methylthio-N-((2-propyl 1,2,3,4-tetrahydroiso There was obtained 0.16 g of 1-3-yl) methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide. Melting point 88-89 ° C
実施例 23 Example 23
実施例 21において、 n—ブチルブロミ ドに代えて n—ペンチルブロミ ド 0. 17mlを用いることにより、 （3S) — 5—メチルチオ一 N— ( (2—ペンチ ルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3 ージヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド 0. 1 0 gを得た。  In Example 21, by using 0.17 ml of n-pentyl bromide in place of n-butyl bromide, (3S) -5-methylthio-N-((2-pentyl 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 0.13-g of 1,3- (yl) methyl) -1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide was obtained.
JH-NMR (CDC 13 ) 8. 0 (1H) , 7. 86 (1H, d) , 7. 28 (1H, d) , 7. 1 (5H， m)， 4. 68 (2H, t) , 4. 0-2. 5 (11H， m)， 2. 46 (3H, s) , 1. 6-0. 8 (9H , m) 難例 24 J H-NMR (CDC 13) 8.0 (1H), 7.86 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.1 (5H, m), 4.68 (2H, t) , 4.0-2. 5 (11H, m), 2.46 (3H, s), 1.6-0.8 (9H, m) Difficult example 24
実施例 21において、 n—ブチルブロミ ドに代えて n—へキシルブロミ ド 0. 27mlを用いることにより、 （3S) — N— （（2—へキシルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2, 3 ージヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド 0. 12gを得た。  In Example 21, by using 0.27 ml of n-hexyl bromide in place of n-butyl bromide, (3S) —N — ((2-hexyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 1-3— 0.12 g of (methyl) -1-5-methylthio-1,3 dihydrobenzozofuran-7-carboxamide was obtained.
XH-NMR CCDCls ) 8. 0 ( 1 H) , 7. 86 (1 Η, d) , 7. 27 (1Η, d) , 7. 15-7. 0 (4Η, m)， 4. 70 ( 2 Η, t) , 4 . 0-2. 5 (11Η, m) , 2. 47 (3Η, s) , 1. 6-1. 5 (2Η, m)， 1. 4-1. 2 (6Η, m) , 0. 86 (3Η, t) X H-NMR CCDCls) 8. 0 (1 H), 7. 86 (1 Η, d), 7. 27 (1Η, d), 7. 15-7. 0 (4Η, m), 4. 70 ( 2 Η, t), 4.0 -2.5 (11 Η, m), 2.47 (3 Η, s), 1.6-1.5 (2 Η, m), 1.4-1.2 (6 Η , m), 0.86 (3Η, t)
実施例 25  Example 25
実施例 21において、 n—ブチルブロミ ドに代えて n—ノエルブロミ ド 0. 2 7mlを用いることにより、 （3S) —5—メチルチオ一 N—（ （2—ノニルー 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジ ヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミド 0. 42 gを得た。  By using 0.27 ml of n-noel bromide in place of n-butyl bromide in Example 21, (3S) -5-methylthio-N-((2-nonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 0.42 g of 1-3-yl) methyl) -1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide was obtained.
^-NMR (CDC" ) 8. 0 (1H) , 7. 87 (1Η, d)， 7. 22 (1H， d) , 7. 08 ( 5 H, m) , 4. 68 (2H, t) , 4. 0-2 . 5 ( 11 H, m) , 2. 46 (3H, s) , 1. 6-0. 8 (17H, m) 実施例 26  ^ -NMR (CDC ") 8.0 (1H), 7.87 (1Η, d), 7.22 (1H, d), 7.08 (5H, m), 4.68 (2H, t) , 4.0-2.5 (11H, m), 2.46 (3H, s), 1.6-0.8 (17H, m)
実施例 21において、 n—ブチルブロミ ドに代えてベンジルブ口ミド 0. 17 mlを用いることにより、 （3S) — N— （ （2—べンジルー 1, 2， 3, 4一 テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2, 3—ジ ヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド 0. 3 gを得た。 融点 142〜143 V  In Example 21, by using 0.17 ml of benzylbutamide instead of n-butyl bromide, (3S) —N — ((2-benzylyl 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-) M)) 5-Methylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide 0.3 g was obtained. 142-143 V
実施例 27 Example 27
実施例 21において、 nーブチルブロミドに代えて 2—フェニル工チルプロミ ド 0. 19mlを用いることにより、 （3S) — 5—メチルチオ一 N— （ （2— (2—フエニルェチル） 一 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィ ル） メチル) 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミド 0, 15g を得た。 In Example 21, by using 0.19 ml of 2-phenylethyl propyl bromide instead of n-butyl bromide, (3S) -5-methylthio-1 N — ((2- (2-phenylethyl) 1-1,2,3, 4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1,2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide 0,15 g I got
JH-NMR (CDC 13 ) 8. 0 (1 H)， 7. 84 (1 H, d) , 7. 3- 7. 0 (1 OH, m) , 4. 64 (2 H, t) , 4. 0-2. 8 ( 1 1 H, m) , 2. 46 (3H, s) J H-NMR (CDC 13) 8.0 (1 H), 7.84 (1 H, d), 7.3-7.0 (1 OH, m), 4.64 (2 H, t), 4.0-2.8 (1 1 H, m), 2.46 (3H, s)
実施例 28  Example 28
実施例 20において、 （3S) — 3—アミノメチルー 2—第 3級ブトキシカル ポニルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリンに代えて、 （3R) — 3— アミノメチルー 2—第 3級ブトキシカルボ二ルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ イソキノリンを用いることにより、 同様にして （3R) — N— ( (1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2, 3 —ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド塩酸塩 4. O gを得た。 融点 23 6〜239°C  In Example 20, in place of (3S) -3-aminomethyl-2-tert-butoxycarbonyl-1,3-hydroisoquinoline, (3R) -3-aminomethyl-2-tert-butoxycarbone 1 By using 2,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, (3R) —N — ((1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) -1-5-methylthio-1 3—Dihydrobenzofuran-1 7-carboxamide hydrochloride 4.O g was obtained. Melting point 23 6-239 ° C
実施例 29 Example 29
実施例 1 6において、 2, 2—ジメチル一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロ ベンゾフラン一 7—力ルボン酸と （3 S) — 3—アミノメチルー 2—ェチル一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリンを反応させる代わりに 5—メチルチオ 一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力ルボン酸 0. 5 gと （3 S) — 3—ァ ミノメチルー 2—プチルー 7—メトキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキ ノリン 0. 6 gを反応させることにより、 油状物として （3 S) — N— ( (2— プチルー 7—メトキシー 1， 2, 3， 4—テトラヒドロキシイソキノリン一 3— ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボ キサミ ド 0. 2gを得た。  In Example 16, 2,2-dimethyl-15-methylthio-1,3-dihydrobenzofuran-17-capronic acid and (3S) -3-aminomethyl-2-ethyl-1,1,2,3,4-tetrahydro Instead of reacting with isoquinoline, 0.5 g of 5-methylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran-17-capillonic acid and 0.5 g of (3 S) —3-aminomethyl-2-butyl-7-methoxy-1,2,3,4 —0.6 g of tetrahydroisoquinoline is reacted to give (3S) — N— ((2-butyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroxyisoquinoline-3-yl) as an oil. 0.2 g of methyl-5-methylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide was obtained.
3 H-N R (CDC 13 ) 0. 93 (3H, t) , 2. 48 (3H, s) ， 2. 60 ( 2 H, t) , 3. 78 (3H， s) , 4. 69 ( 2 H, t) , 6. 57 (1 H, d) , 6. 68 ( 1 H， d d) , 6. 99 ( 1 H, d) , 7. 25 (1 H, d) , 7. 85 (1 H, d)， 7. 98 ( 1 H, b r. s) 3 HNR (CDC 13) 0.93 (3H, t), 2.48 (3H, s), 2.60 (2H, t), 3.78 (3H, s), 4.69 (2H , t), 6.57 (1 H, d), 6.68 (1 H, dd), 6.99 (1 H, d), 7.25 (1 H, d), 7.85 (1 H , d), 7.98 (1 H, b r. s)
実施例 30 Example 30
実施例 1 6において、 2, 2—ジメチルー 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロ ベンゾフラン一 7—力ルボン酸と （3 S) — 3—アミノメチルー 2—ェチル一 1 ， 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリンを反応させる代わりに、 5—メチルチ ォー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力ルボン酸 0· 5 gを 3—アミノメチ ルー 2—ブチルー 7-クロロー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン 0. 6 gを反応させることにより、 油状物として N—（（2—プチルー 7—クロロー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチル チォー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミド 0. 2gを得た。 In Example 16, 2,2-dimethyl-5-methylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxylic acid and (3S) -3-aminomethyl-2-ethyl-1 Instead of reacting 2,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, 0.5 g of 5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-17-butyronic acid is added to 3-aminomethyl 2-butyl-7-chloro-1,5 By reacting 0.6 g of 2,3,4-tetrahydroisoquinoline, N-((2-butyl-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -methyl is obtained as an oil. 0.2 g of 5-methylthio 2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide was obtained.
1 H-NMR (CDC13 ) 0. 93 (3H, t) , 2. 47 (3H， s) , 2. 60 (2Η， t)， 3. 70 ( 1 Η， d) , 3. 94 (1Η， d)， 4. 69 (2Η, ΐ) , 6. 90-7. 18 (3Η, m) , 7. 25 ( 1 Η, d) , 1. 83 (1Η， d) , 7. 96 ( 1 Η, br. s) 1 H-NMR (CDC1 3) 0. 93 (3H, t), 2. 47 (3H, s), 2. 60 (2Η, t), 3. 70 (1 Η, d), 3. 94 (1Η , D), 4.69 (2Η, ΐ), 6.90-7.18 (3Η, m), 7.25 (1Η, d), 1.83 (1Η, d), 7.96 (1 (Η, br.s)
以下、 同様にして次の化合物が合成される。  Hereinafter, the following compound is similarly synthesized.
(31) (3R)— N—（ （2—プチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチゾレ）一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド  (31) (3R) —N — ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-yl) methizole) -1-5-methylthio-1,3-dihydrobenzozofuran-7-carboxami Do
JH-NMR (CDC " ) 8. 0 (1H) , 7. 87 (1H, d) , 7. . 27 (1H， d) , 7. 15-7. 0 (5H， m) , 4. 69 (2H, t) , 4. 0-2. 5 (11H, m) , 2. 47 ( 3 H, s) , 1. 6-1. 3 (4H- ， m) , 0. 92 ( 3 H, t) J H-NMR (CDC ") 8. 0 (1H), 7. 87 (1H, d), 7.. 27 (1H, d), 7. 15-7. 0 (5H, m), 4. 69 (2H, t), 4.0-2.5 (11H, m), 2.47 (3H, s), 1.6-1.3 (4H-, m), 0.92 (3H, t)
(32) (3R) — N— ( (2—へキンルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキ ノリンー 3—ィル） メチル） 一5—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン 一 7—カルボキサミド  (32) (3R) — N— ((2-Hexyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) 1,5-methylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran 17-carboxamide
JH-NMR (CDC 13 ) 8. 0 ( 1 H) , 7. 27 ( 1 Η, d) , 7. 15-7. 0 (4Η， m) , 4. 70 C2H, t) , 4. 0-2. 5 ( 11 Η, m) , 2. 47 (3Η, s)， 1. 6-1. 5 (2Η, m) , 1. 4-1. 2 ( 6Η, m) , 0. 86 (3Η， t) J H-NMR (CDC 13) 8.0 (1H), 7.27 (1Η, d), 7.15-7.0 (4Η, m), 4.70 C2H, t), 4.0 -2.5 (11Η, m), 2.47 (3Η, s), 1.6-1.5 (2Η, m), 1.4-1.2 (6Η, m), 0.86 ( 3Η, t)
(33) (3R)— 5—メチルチオ一 Ν—（（2—ノニルー 1， 2， 3, 4—テト ラヒドロイソキノリン一 3—イブレ） メチル） 一2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミド  (33) (3R)-5-Methylthio-1-(-(2-nonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-ivre) methyl) 1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide
一 NMR (CDCls ) 8. 0 (1H) , 7, 86 ( 1 Η, d)， 7. 22 (1H, d)， 7. 08 ( 5 H, m)， 4. 68 ( 2 H， t) , 4. 0- 2 . 5 ( 1 1 H, m) , 2. 46 ( 3 H, s ) , 1. 6 -0. 8 ( 1 7 H, m)NMR (CDCls) 8.0 (1H), 7, 86 (1Η, d), 7. 22 (1H, d), 7.08 (5H, m), 4.68 (2H, t), 4.0-2.5 (11H, m), 2.46 (3H, s ), 1.6 -0.8 (1 7 H, m)
(34) (3R) —N— （ （2—べンジルー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキ ノリンー 3—ィル） メチル） 一5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン 一 7—カルボキサミ ド、 融点 1 43〜1 44°C (34) (3R) —N— ((2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) 1,5-methylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran 17-carboxami , Melting point 143-144 ° C
(35) (3R) — 5—メチルチオ一 N— （ （2—フエ二ルェチルー 1, 2, 3, (35) (3R) — 5—Methylthio-N— ((2-phenylethyl-1,2,3
4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾ フラン一 7—カルボキサミ ド 4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1,2,3-dihydrobenzofuran-1 7-carboxamide
'Η -匪 R (CDC 13 ) 8. 0 ( 1 Η)， 7. 84 ( 1 H， d) , 7. 3- 7. 0 (1 OH, m) , 4. 64 (2 H, t) , 4. 0— 2. 8 ( 1 1 H, m) , 2. 46 ( 3 H, s) 'Eta - negation R (CDC 1 3) 8. 0 (1 Η), 7. 84 (1 H, d), 7. 3- 7. 0 (1 OH, m), 4. 64 (2 H, t ), 4.0—2.8 (1 1 H, m), 2.46 (3 H, s)
(36) (3 S) — 5—ァセチルー N— ( (2—プチルー 1 , 2, 3, 4—テトラ ヒドロイソキノリンー 3—ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド  (36) (3 S) — 5—acetyl-N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1—2-methoxybenzamide
^-NMR (CDC 13 ) 0. 90 (3H, t) , 1. 1 - 1. 7 (4Η , m) , 2. 5- 3. 0 (4Η， m)， 2. 62 (3Η, s) , 3. 24 (1 Η , τη) , 3. 4- 3. 7 (2Η, m) , 3. 88 ( 2 Η, d d) , 4. 00 (3 Η, s) , 6. 8- 7. 3 (5Η, m) , 8. 1 0 ( 1 Η, d d)， 8. 28 ( 1Η, b r. s) , 8. 75 (1 Η, d)  ^ -NMR (CDC 13) 0.90 (3H, t), 1.1-1.7 (4Η, m), 2.5-3.0 (4Η, m), 2.62 (3Η, s) , 3.24 (1Η, τη), 3.4-3.7 (2Η, m), 3.88 (2Η, dd), 4.00 (3Η, s), 6.8-7 3 (5Η, m), 8.10 (1Η, dd), 8.28 (1Η, b r.s), 8.75 (1Η, d)
(37) (3S) — Ν— （ （2—プチルー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルー 2—メトキシベンズアミ ド  (37) (3S) — Ν— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-5-ethyl-2-methoxybenzamide
3H-NMR (CDC 13 ) 0. 90 (3H, t) , 1. 24 (3H, t) , 1. 2- 1. 7 (4Η, m) , 2. 4 -3. 1 (4Η, m) , 3. 20 (1 Η ， m) , 3. 4- 3. 7 (2Η, m) , 3. 88 (2Η, d d) , 3. 92 (3 Η, s) , 6. 8 6 (1 Η, d) , 6. 9- 7. 3 ( 5 H, m) , 8. 00 ( 1 H， d)， 8. 34 (1 H, b r. s) 3 H-NMR (CDC 13) 0.90 (3H, t), 1.24 (3H, t), 1.2-1.7 (4Η, m), 2.4 -3.1 (4Η, m ), 3.20 (1Η, m), 3.4-3.7 (2Η, m), 3.88 (2Η, dd), 3.92 (3Η, s), 6.86 (1 Η, d), 6.9-7.3 (5H, m), 8.00 (1H, d), 8.34 (1H, br.s)
(38) (3S) — N— （ （2—プチルー 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—クロロー 2—メトキシベンズアミ ド  (38) (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) -1-5-chloro-2-methoxybenzamide
!H-NMR (CDC 13 ) 0. 90 ( 3 H, t) , 1. 1 - 1. 7 (4H , m) , 2. 4- 3. 1 (4Η, m) , 3. 20 ( 1 H, m) , 3. 4— 3. 7 (2H, m) , 3. 88 (2H, dd) , 3. 94 (3H, s)， 6. 88 (1 H, d) , 6. 9— 7. 3 (4H, m)， 7. 36 ( 1 H, dd) , 8. 14 ( 1H, d> , 8. 80 (1H, b r. s) ! H-NMR (CDC 13) 0.90 (3 H, t), 1.1-1.7 (4H, m), 2.4-3.1 (4Η, m), 3.20 (1 H , m), 3. 4—3.7 (2H, m), 3.88 (2H, dd), 3.94 (3H, s), 6.88 (1H, d), 6.9—7.3 (4H, m), 7.36 (1 H, dd), 8.14 (1H, d>, 8.80 (1H, b r.s)
(39) (3S) — N— （ （2—ブチルー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—二トロべンズアミ ド、 融点 1 1 7〜118°C  (39) (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -12-methoxy-5-nitrobenzamide, mp 1 17 ~ 118 ° C
(40) (3S) — 5—ァミノ一 N— （ （2—プチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシベンズアミ ド  (40) (3S) — 5-Amino-N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-Methoxybenzamide
JH-NMR (CDCls ) 0. 90 (3H, t) , 1. 1 - 1. 7 (4H ， m) , 2. 4— 3. 1 (4H， m) , 3. 16 ( 1 Η, m) , 3. 4-3. 7 (4Η， m) , 3. 80 (3Η， s) , 3. 84 (2Η, d d) , 6. 72 (2 Η, s) , 6. 8-7. 2 (4Η, m) , 7. 52 ( 1 Η, d) , 8. 44 (1 Η， br. s) - J H-NMR (CDCls) 0.90 (3H, t), 1.1-1.7 (4H, m), 2.4-3.1 (4H, m), 3.16 (1Η, m ), 3.4.3.7 (4Η, m), 3.80 (3Η, s), 3.84 (2Η, dd), 6.72 (2Η, s), 6.8-7.2 (4Η, m), 7.52 (1Η, d), 8.44 (1Η, br. S)-
(41) (3S) — 5—ァセチルアミノー Ν— （ （2—プチルー 1， 2, 3, 4一 テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシベンズアミ ド(41) (3S) — 5-Acetylamino- Ν— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) -1,2-methoxybenzamide
^-NMR (CDC 13 ) 0. 98 (8H, t) , 1. 1一 1. 7 (4Η , m) , 2. 14 ( 3 Η, s) , 3. 92 (3Η， s) , 6. 91 (1Η， d) , 6. 9-7. 2 (4Η， m)， 7. 91 ( 1 Η， d) , 8. 17 ( I Η, dd ) , 8. 24 (I Η, br. s) , 8. 46 ( 1 Η， br. s) ^ -NMR (CDC 13) 0.98 (8H, t), 1.1-1.7 (4Η, m), 2.14 (3Η, s), 3.92 (3Η, s), 6. 91 (1Η, d), 6.9-7.2 (4Η, m), 7.91 (1Η, d), 8.17 (IΗ, dd), 8.24 (IΗ, br.s ), 8.46 (1 1, br.s)
(42) (3S) — Ν— （ （2—プチルー 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—ジメチルアミノー 2—メトキシベンズアミ ド -醒 R (CDCls ) 0. 86 (3H, t) , 1. 1— 1. 8 (4H, m)， 2. 4-3. 1 (4H, m) , 2. 92 (6Η, s)， 3. 2-3. 6 ( 1 H, m) , 3. 6-4. 2 (4H, m) , 3. 96 ( 3 H, s) , 6. 88 ( 2H, s) ， 6. 9-7. 3 (4H, m) , 7. 58 (1H， d)， 8. 72 ( 1H, br. s)  (42) (3S) — Ν— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-yl) methyl) -1-5-dimethylamino-2-methoxybenzamide-Awake R ( CDCls) 0.86 (3H, t), 1.1-1.8 (4H, m), 2.4-3.1 (4H, m), 2.92 (6Η, s), 3.2- 3.6 (1 H, m), 3.6-4.2 (4H, m), 3.96 (3 H, s), 6.88 (2H, s), 6.9-7.3 ( 4H, m), 7.58 (1H, d), 8.72 (1H, br. S)
(43) (3S) — N— （ （2—ブチルー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—イソプロピルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフ ラン一 7—カルボキサミ ド ' ^-NMR (CDC 13 ) 0. 92 ( 3 H, t) , 1. 24 ( 6 H， d) , 1. 3-1. 8 ( H, m) , 2. 5-2. 9 ( 4 H, m) , 2. 9 - 3. 2 (4H， m) , 3. 3-4. 2 ( 4 H， m) , 4. 68 ( 2 H, t) , 6. 9— 7. 2 (4H, m) , 7. 32 ( 1 H, b r. s) ， 7. 8-8. 1 (2H, m ) (43) (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-5-isopropylthio-1,3-dihydrobenzozofuran-7 —Carboxamides '' ^ -NMR (CDC 13) 0.92 (3 H, t), 1.24 (6 H, d), 1.3-1.8 (H, m), 2.5-2.9 (4 H , m), 2.9-3.2 (4H, m), 3.3.4-2 (4 H, m), 4.68 (2 H, t), 6.9-7.2 (4H , m), 7.32 (1 H, b r. s), 7.8-8. 1 (2H, m)
(44) (3S, 2S) — N— （ （2—プチルー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロイ ソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メチルー 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド  (44) (3S, 2S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) -1-methyl-5-methylthio-1,3-dihydrobenzobenzofuran 7—Carboxamide
- NMR (CDC 13 ) 0. 90 ( 3 Η, t) , 1. 2- 1. 8 (4H ， m) , 1. 52 (3 H, d) , 2. 47 (3 H， s) ， 2. 4— 2. 9 (1 1 H， m) , 5. 03 (1H, m) , 6. 9— 7. 2 ( 4 H, m) , 7. 21 (1 H, d) , 7. 84 (1 H, d) , 8. 00 ( 1 H, b r. s)  -NMR (CDC 13) 0.90 (3Η, t), 1.2-1.8 (4H, m), 1.52 (3H, d), 2.47 (3H, s), 2 4—2.9 (1 H, m), 5.03 (1H, m), 6.9—7.2 (4 H, m), 7.21 (1 H, d), 7.84 (1 H, d), 8.00 (1 H, b r.s)
(45) (3S, 2R) — N— （ （2—ブチル一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイ ソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メチルー 5—メチルチオ一 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド  (45) (3S, 2R) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-yl) methyl) -1-methyl-5-methylthio-1,2,3-dihydro Benzofuran 7-carboxamide
!H-NMR (CDC 13 ) 0. 90 (3 H, t) , 1. 2- 1. 8 (4H , m) , 1. 52 ( 3 H, d) , 2. 47 (3 H, s) , 2. 4— 2. 9 (1 1 H, m) , 5. 03 (1 H, m) , 6. 9-7. 2 (4H, m) , 7. 21 (1 H， d) , 7. 84 (1H, d)， 8. 00 ( 1 H, b r. s) ! H-NMR (CDC 13) 0.90 (3 H, t), 1.2-1.8 (4H, m), 1.52 (3 H, d), 2.47 (3 H, s) , 2.4—2.9 (1 1 H, m), 5.03 (1 H, m), 6.9-7.2 (4H, m), 7.21 (1 H, d), 7 . 84 (1H, d), 8.00 (1H, b r. S)
(46) (3S) — N— （ （2—プチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 4ーメチルー 6—二トロー 3, 4—ジヒドロー 2H 一 1, 4一べンゾォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 融点 1 33〜1 35。C (46) (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1,4-methyl-6-twotro 3,4-dihydro-2H-1, 4 Benzoxazine-18-carboxamide, mp 133-135. C
(47) (3S) — N— ( (2—プチルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 6—クロロー 4—メチルー 3, 4—ジヒドロ一 2H 一 1, 4一べンゾォキサジン一 8—カルボキサミ ド (47) (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) 1-6-chloro-4-methyl-3,4-dihydro-1H-1 , 4 Benzoxazine-1 8-Carboxamide
'H-NMR (CDC 13 ) 0. 91 (3 H, t) , l. 1 - 1. 7 (4H , m) , 2. 4-4. 1 ( 1 1 H, m) , 2. 91 (3H, s) ， 4. 34 (2 H)， 6. 65 ( 1 H, d) , 6. 9-7. 2 (4H， m) , 7. 43 ( 1 H, d) , 8. 10 (1H, b r. s) (48) (3S) — N—（ （2—ブチルー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 6—クロロー 3, 4—ジヒドロー 2H— 1， 4一べ ンゾォキサジン一 8—カルボキサミド 'H-NMR (CDC 13) 0.91 (3 H, t), l. 1-1.7 (4H, m), 2.4.4-1. (1 1 H, m), 2.91 ( 3H, s), 4.34 (2H), 6.65 (1H, d), 6.9-7.2 (4H, m), 7.43 (1H, d), 8.10 ( 1H, b r.s) (48) (3S) — N — ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1-6-chloro-3,4-dihydro-2H—1,4 Nzoxazine-1 8-carboxamide
】H -醒 R (CDC" ) 0. 91 (3H, t) , 1. 1 - 1. 7 (4H , m) , 2. 4-4. 4 (14H, m) , 6. 60 ( 1 H, d) , 6. 9-7. 2 (4H, m)， 7. 42 (1H, d) , 8. 16 (1H, br. s)  H-Awake R (CDC ") 0.91 (3H, t), 1.1-1.7 (4H, m), 2.4-4.4 (14H, m), 6.60 (1 H , d), 6. 9-7. 2 (4H, m), 7.42 (1H, d), 8.16 (1H, br. s)
(49) (3S)— N—（ （2—プチルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 4ーメチルー 6—メチルチオ一 3, 4—ジヒドロー 2 H— 1 , 4一べンゾォキサジン一 8—カルボキサミド  (49) (3S) —N — ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) 1,4-methyl-6-methylthio-1,3,4-dihydro-2H—1 , 4 Benzoxazine-1 8-Carboxamide
JH-NMR (CDC" ) 0. 90 C3H, t) , 1. 1-1. 7 (4Η , m)， 2. 48 (3Η, s)， 2. 4-4. 1 ( 11 H, m) , 2. 90 (3 H, m)， 4. 34 (2H) , 6. 67 C 1 H, d) , 6. 9— 7. 2 (4H, m) , 7. 41 (1H, d) , 8. 12 ( 1 H, br. s) J H-NMR (CDC ") 0.90 C3H, t), 1.1.1.7 (4Η, m), 2.48 (3Η, s), 2.4-4.1. (11H, m ), 2.90 (3 H, m), 4.34 (2H), 6.67 C 1 H, d), 6.9—7.2 (4H, m), 7.41 (1H, d) , 8.12 (1 H, br.s)
(50) (3S) — N— （ （2—プチルー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 6—メトキシー 4ーメチルー 3, 4-ジヒドロ一 2 H— 1, 4—ベンゾォキサジン一 8—カルボキサミド  (50) (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-yl) methyl) -1-6-methoxy-4-methyl-3,4-dihydro-1 2H— 1 , 4-Benzoxazine-1 8-Carboxamide
!Η-ΝΜΚ (CDC 13 ) 0. 90 (3H, t) , l. 1 - 1. 7 (4H , m) , 2. 4-4. 1 (11H, m) ， 2. 90 (3 H, s) , 3. 80 (3 H, s) , 4. 32 (2H) , 6. 33 ( 1 H, d)， 6. 9-7. 2 (5H, m) , 8. 23 (1H, b r. s) ! Η-ΝΜΚ (CDC 1 3 ) 0. 90 (3H, t), l 1 -.. 1. 7 (4H, m), 2. 4-4 1 (11H, m), 2. 90 (3 H , s), 3.80 (3 H, s), 4.32 (2H), 6.33 (1 H, d), 6.9-7.2 (5H, m), 8.23 (1H, b r.s)
(51) (3R) — N— （ （2—プチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシ一 5—メチルチオべンズアミ ド  (51) (3R) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-yl) methyl) -1-2-methoxy-15-methylthiobenzamide
^-NMR (DMSO-de ) 0. 86 (3H, t) , 1. 38 (4Η, m) , 2, 44 ( 3 Η, s) , 2, 60 - 3. 80 ( 9 Η, m) , 3. 86 (3 Η, s) , 7, 00 - 7. 20 (5Η， m) , 7. 38 ( 1 Η, dd) , 7. 6 2 (1Η, d) , 8. 28 C1H, br. s)  ^ -NMR (DMSO-de) 0.86 (3H, t), 1.38 (4Η, m), 2, 44 (3Η, s), 2, 60-3.80 (9Η, m), 3.86 (3Η, s), 7,00-7.20 (5Η, m), 7.38 (1Η, dd), 7.62 (1Η, d), 8.28 C1H, br. s)
(52) (3S) —1^ー （ （2—ブチルー1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミド (53) (3R) — N— （ （2—プチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド (52) (3S) —1 ^-((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-yl) methyl) -1-5-methylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran-17- Carboxamide (53) (3R) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-5-methylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxami Do
(54) (3R) — N— （ （2—へキシルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキ ノリンー 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド (54) (3R) — N— ((2-hexyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-2-methoxy-5-methylthiobenzamide
'Η—匪 R (DMSO-de ) 0. 82 ( 3 H, t) , 1. 00 - 1. 6 0 (8H, m) ， 2. 45 (3H, s) , 2. 60— 3. 80 ( 9 H, m) , 3 . 85 (3H， s) , 7. 00 - 7. 20 ( 5 H, m) , 7. 38 ( 1 H, dd ) , 7. 64 (1H， d) , 8. 28 ( 1 H, b r. s) 'Η—Maraudal R (DMSO-de) 0.82 (3H, t), 1.00-1.60 (8H, m), 2.45 (3H, s), 2.60—3.80 (9H, m), 3.85 (3H, s), 7.00-7.20 (5H, m), 7.38 (1H, dd), 7.64 (1H, d), 8 . 28 (1 H, b r. S)
(55) (3 S) — N— （ （2—へキシルー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキ ノリン一 3—ィル） メチル） 一5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン 一 7—カルボキサミ ド  (55) (3 S) — N— ((2-hexyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1,5-methylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran 17 —Carboxamide
(56) (3R) — N— ( (2—へキシルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキ ノリンー 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン 一 7—カルボキサミ ド  (56) (3R) — N— ((2-hexyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -1-5-methylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxami Do
(57) (3R) —2—メ トキシー 5—メチルチオ一 N— （ （2—ノニルー 1, 2 , 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド  (57) (3R) —2-Methoxy-5-methylthio-N-((2-nonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) benzamide
JH-NMR (DMSO-de ) 0. 82 ( 3 H, t) , 1. 00- 1. 6 0 (14H, m) ， 2. 45 ( 3 H, s) , 2. 60 - 3. 80 (9 H， m) , 3. 83 ( 3 H, s) , 7. 00 - 7. 20 ( 5 H, m) , 7. 41 ( 1 H, d d) , 7. 67 (1 H, d) , 8. 33 ( 1 H, b r. s) J H-NMR (DMSO-de) 0.82 (3H, t), 1.00-1.60 (14H, m), 2.45 (3H, s), 2.60-3.80 (9 H, m), 3.83 (3 H, s), 7.00-7.20 (5 H, m), 7.41 (1 H, dd), 7.67 (1 H, d) , 8.33 (1 H, b r.s)
(58) (3S) — 5—メチルチオ一 N— （ （2—ノニルー 1, 2， 3, 4—テト ラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力ルポキサミ ド  (58) (3S) — 5-Methylthio-1-N— ((2-nonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) -1,2,3-dihydrobenzofuran-1 7-force Lupoxamide
(59) (3R) — 5—メチルチオ一 N— （ （2—ノニルー 1, 2, 3, 4ーテト ラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド  (59) (3R) — 5-Methylthio-1-N— ((2-nonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) -1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide
(60) (3R) — N— ( (2—べンジルー 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキ ノリンー 3—ィル） メチル） 一 2—メ トキシ一 5—メチルチオべンズアミ ド !H-NMR (CDC" ) 2. 44 (3H, s) ， 2. 60 - 3. 80 ( 11H, m) , 3. 82 ( 3 H, s) , 7. 00 - 7. 20 ( 10 H， s) , 7 . 33 (1H, dd)， 7. 60 (1H, d)， 8. 28 ( 1 H, br. s)(60) (3R) — N— ((2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1-2-methoxy-15-methylthiobenzamide ! H-NMR (CDC ") 2.44 (3H, s), 2.60-3.80 (11H, m), 3.82 (3H, s), 7.00-7.20 (10 H , S), 7.33 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 8.28 (1H, br. S)
(61) (3S) — N— （ （2—べンジルー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキ ノリンー 3—ィル） メチル）一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン —7—カルボキサミ ド (61) (3S) — N— ((2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-5-methylthio-1,3-dihydrobenzozofuran—7-carboxami Do
(62) (3R) — N— （ （2—べンジルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキ ノリンー 3—ィル） メチル）一 5—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン 一 7—カルボキサミ ド  (62) (3R) — N— ((2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) -1-5-methylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxami Do
(63) (3R) — 2—メトキシー 5—メチルチオ一 N— （ （2— （2—フエニル ェチル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベ ンズァミ ド  (63) (3R) — 2-Methoxy-5-methylthio-N-((2- (2-phenylethyl) -1,1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) benzamide
JH-NMR (DMSO-de ) 2. 45 ( 3 H, s) , 2. 60-3. 8 0 (9H, m) , 3. 83 ( 3 H, s) , 6. 80 - 7. 40 ( 1 1 H, m) , 8. 10 ( 1 H, d) , 8. 40 ( 1 H, br. s) J H-NMR (DMSO-d e ) 2.45 (3 H, s), 2.60-3.8 0 (9H, m), 3.83 (3 H, s), 6.80-7. 40 (1 1 H, m), 8.10 (1 H, d), 8.40 (1 H, br.s)
(64) (3S) —5—メチルチオ一 N— （ （2— （2—フエニルェチル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル) メチル） 一 2, 3—ジヒド 口べンゾフラン一 7—カルボキサミ ド  (64) (3S) —5-Methylthio-1-N— ((2- (2-phenylethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1,2,3-dihydrobenzobenzofuran One 7—carboxamide
(65) (3R) — 5—メチルチオ一 N— （ （2— （2—フエ二ルェチル） 一1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリンー3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒド 口べンゾフラン一 7—カルボキサミ ド  (65) (3R) — 5-Methylthio-1-N— ((2- (2-phenylethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) 1,2,3-dihydrochloride Benzofuran 7-carboxamide
(66) (3S) — N— ( (2—ェチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力ルポキサミ ド  (66) (3S) — N— ((2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-5-Methylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran-1-force Lupoxamide
O-NMR (CDC13 ) 1. 18 (3H, t) , 2. 45 (3Η, s) , 2. 66 (2Η, q) , 4, 68 (2Η, t) , 7. 84 (1Η, d) , 7. 97 (1H， br. s) O-NMR (CDC1 3) 1. 18 (3H, t), 2. 45 (3Η, s), 2. 66 (2Η, q), 4, 68 (2Η, t), 7. 84 (1Η, d ), 7.97 (1H, br.s)
(67) (3R) — N— ( (2—ェチル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィノレ） メチル） 一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド (67) (3R) — N— ((2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-3-inole) methyl) -1-5-Methylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran 7—Carboxamide
JH-NMR (CDC 13 ) 1. 1 8 (3H, t) , 2. 45 (3H， s) , 2. 66 (2H, q) , 4. 68 ( 2 H, t) , 7. 84 ( 1 H, d) , 7. 97 (1H, b r. s) J H-NMR (CDC 13) 1.18 (3H, t), 2.45 (3H, s), 2.66 (2H, q), 4.68 (2H, t), 7.84 ( 1 H, d), 7.97 (1H, b r.s)
(68) (3R) — N— ( (2—ェチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一2, 5—ジメトキシベンズアミ ド  (68) (3R) — N— ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1,2,5-dimethoxybenzamide
(69) (3S) — N— ( (2—プチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リンー 3—ィル） メチル） 一 2, 5—ジメトキシベンズアミ ド  (69) (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1,2,5-dimethoxybenzamide
'H-N R (CDC 13 ) 0. 90 ( 3 H, t) , 1. 1 - 1. 7 (4H , m) , 2. 4-3. 7 (8H, m) , 3. 82 (3 Η, s) , 3. 89 (4Η , s) 6. 8-7. 2 (6Η, m)， 7. 75 ( 1 Η， d) ， 8. 4 ( 1 Η, b r. s)  'HNR (CDC 13) 0.90 (3 H, t), 1.1-1.7 (4H, m), 2.4-3.7 (8H, m), 3.82 (3 Η, s), 3.89 (4Η, s) 6.8-7.2 (6Η, m), 7.75 (1Η, d), 8.4 (1Η, b r.s)
(70) (3R) — N— （ （2—プチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 2, 5—ジメトキシベンズアミ ド (70) (3R) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-yl) methyl) -1,2,5-dimethoxybenzamide
(71) (3 S) — N— ( (2—ブチルー 1， 2, 3, 4ーテトラ七ドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシ一 5—メタンスルホニルベンズアミ ド(71) (3 S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetraheptadroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-2-methoxy-5-methanesulfonylbenzamide
(72) (3S) —N— （ （2—ェチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチノレ） 一 5—メタンスルホ二ルー 2, 3—ジヒドロべンゾフ ラン一 7—カルボキサミ ド (72) (3S) —N— ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-yl) methinole) -1-5-methanesulfonyl 2,3-dihydrobenzozofuran-7 —Carboxamide
(73) (3S) — N— （ （2—ブチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2, 3—ジヒドロべンゾフ ラン一 7—カルボキサミド、 融点 1 05〜107で  (73) (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-yl) methyl) -1-5-methanesulfonyl 2,3-dihydrobenzozofuran-7 —Carboxamide, mp 105-107
(74) (3S) — N— （ （2—ェチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ ンー 3—ィル） メチル） 一 5—スルファモイルー 2, 3—ジヒドロベンゾフラ ンー 7—カルボキサミ ド  (74) (3S) — N— ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinone-3-yl) methyl) -1-5-sulfamoyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide
(75) (3S) — N— （ （2—ブチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—^ Tル） メチノレ） 一5—スルファモイルー 2, 3—ジヒドロベンゾフラ ンー 7—カルボキサミ ド  (75) (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-l 3- ^ T-l) methinole) 1,5-sulfamoyl-2,3-dihydrobenzofuran 7-carboxami Do
(76) (3S) — N— （ （2—ブチルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一2, 2—ジメチルー 5—スルファモイルー 2, 3— ジヒドロベンゾフランー 7—カルボキサミ ド  (76) (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-yl) methyl) 1,2,2-dimethyl-5-sulfamoyl-2,3-dihydrobenzofuran 7—Carboxamide
(77) (3S) — N— （ （2—ブチルー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） -2, 2—ジメチルー 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 7—力ルポキサミ ド  (77) (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-yl) methyl) -2,2-dimethyl-5-methylthio-1,2,3-dihydro Benzofuran 1—Lepoxamide
一匪 R (CDC 13 ) 0. 90 (3H， t) ， l. 2 - 1. 7 (4H ， m) , 1. 52 (6H, s) , 2. 46 (3H, s) , 2. 4-2. 9 (4Η , m) , 3. 02 (2Η, s) , 3. 20 ( 1 Η, m) , 3. 55 (2Η， t) , 3. 86 (2Η, dd) , 6. 9-7. 2 (4Η, m) , 7. 20 ( 1 Η, d ) , 7. 86 ( 1 Η, d) , 8. 04 ( 1 Η, b r. s)  Marauder R (CDC 13) 0.90 (3H, t), l. 2-1.7 (4H, m), 1.52 (6H, s), 2.46 (3H, s), 2.4 -2.9 (4Η, m), 3.02 (2Η, s), 3.20 (1Η, m), 3.55 (2Η, t), 3.86 (2Η, dd), 6.9 -7. 2 (4Η, m), 7.20 (1Η, d), 7.86 (1Η, d), 8.04 (1Η, b r.s)
(78) (3S) — Ν— （ （2—ブチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—クロロー 2—メトキシー 4ーメチルァミノベン ズアミ ド  (78) (3S) — Ν— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-yl) methyl) -1-5-chloro-2-methoxy-4-methylaminobenzamide
(79) (3S) — Ν— （ （2—ブチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオべンズアミ ド (79) (3S) — Ν— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquino Phosphorus 3-yl) Methyl) 5-Methylthiobenzamide
(80) (3S) — N— （ （2—ェチルー 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一5—メチルチオべンズアミ ド  (80) (3S) — N— ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 15-methylthiobenzamide
(81) (3S) — N— ( (2—へキシル一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキ ノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオべンズアミ ド  (81) (3S) — N— ((2-hexyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-methylthiobenzamide
(82) (3S) — 5—メチルチオ一 N— （ （2—ノニルー 1， 2, 3， 4—テト ラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド  (82) (3S) — 5-Methylthio-1-N— ((2-nonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) benzamide
(83) (3 S) — N— ( (2—べンジルー 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキ ノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオべンズアミ ド  (83) (3 S) — N— ((2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-5-methylthiobenzamide
(84) (3S) 一 5—メチルチオ一 N— ( (2— （2—フエニルェチル） 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド (84) (3S) 1-5-Methylthio-1-N-((2- (2-phenylethyl) 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) benzamide
(85) (3S) — N— ( (2—プチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） ·^ 5—ェチルチオべンズアミ ド (85) (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) · ^ 5-ethylthiobenzamide
(86) (3 S) — N— ( (2—ェチルー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオべンズアミ ド  (86) (3 S) — N— ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-yl) methyl) -1-5-ethylthiobenzamide
(87) (3R) — N— （ （2—プチルー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオべンズアミ ド  (87) (3R) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-5-ethylthiobenzamide
(88) (3R) — N— ( (2—ェチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） —5—ェチルチオべンズアミ ド  (88) (3R) — N— ((2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-yl) methyl) —5-Ethylthiobenzamide
(89) (3 S) — 5—べンジルチオ一 N— ( (2—プチルー 1, 2, 3， 4ーテ トラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド  (89) (3 S) — 5-Benzylthio-1-N-((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) benzamide
(90) (3 S) — 5—べンジルチオ一 N— （ （2—ェチルー 1， 2， 3, 4ーテ トラヒドロイソキノリンー 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド  (90) (3 S) — 5-benzylthio-N— ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) benzamide
(91) (3R) — 5—べンジルチオ一 N— ( (2—プチルー 1, 2， 3， 4—テ トラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド  (91) (3R) — 5-benzylthio-1-N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) benzamide
(92) (3R) — 5—ベンジルチオ—N— （ （2—ェチルー 1, 2, 3, 4ーテ トラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド  (92) (3R) — 5-benzylthio-N— ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) benzamide
(93) (3 S) — N— （ （2—プチルー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミド (93) (3 S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-5-ethylthio-1 2,3-dihydrobenzofuran 7—carboxamide
JH-NMR (CDC 13 ) 0. 90 ( 3 H, t ) , 1. 22 ( 3 H, t ) , 1. 3-1. 8 (4H， m) , 2. 60 (2H, t) , 2. 86 (2H， q) , 3. 0— 3. 4 (3H, m) ， 3. 4-3. 7 (2 H, m) , 3. 83 (2H ， dd) , 4. 69 (2H， t) , 6. 9— 7. 3 (5H， m) , 7. 7-8. J H-NMR (CDC 13) 0.90 (3H, t), 1.22 (3H, t), 1.3-1.8 (4H, m), 2.60 (2H, t), 2.86 (2H, q), 3.0—3.4 (3H, m), 3.4-3.7 (2H, m), 3.83 (2H, dd), 4.69 (2H, m) , T), 6.9—7.3 (5H, m), 7.7-8.
1 (2H, m) 1 (2H, m)
(94) (3 S) — N—（ （2—ェチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミド  (94) (3 S) — N — ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-yl) methyl) -1-5-ethylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran Carboxamide
(95) (3R) — N—（ （2—プチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミド  (95) (3R) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-5-ethylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide
(96) (3R)— N—（（2—ェチルー 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミド  (96) (3R) — N — ((2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-yl) methyl) -1-5-Ethylthio-1,3-dihydrobenzofuran-17-Carboxamide
(97) (3 S) — 5—べンジルチオ一 N— （ （2—ブチルー 1， 2， 3, 4—テ トラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン —7—カルボキサミド  (97) (3 S) — 5-Benzylthio-1-N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1,2,3-dihydrobenzofuran —7 —Carboxamide
一 NMR (CDCls ) 0. 92 (3H, t) , 1. 1 - 1. 9 (4H , m) , 2. 5-2. 9 (4H， m) , 3. 0-3. 4 (3H， m) , 3， 4一 3. 6 (2H, m) , 3. 82 (2H, d) , 4. 04 (2H, s) , 4. 64 (2H， t) , 6. 9-7. 3 ( 5 H, m) , 7. 24 (5 H, s) , 7. 9 ( 1H, br, s)， 8, 00 (1H, d)  NMR (CDCls) 0.92 (3H, t), 1.1-1.9 (4H, m), 2.5-2.9 (4H, m), 3.0-3.4 (3H, m), 3, 4-1 3.6 (2H, m), 3.82 (2H, d), 4.04 (2H, s), 4.64 (2H, t), 6.9-7.3 (5H, m), 7.24 (5H, s), 7.9 (1H, br, s), 8,00 (1H, d)
(98) (3 S) — 5—べンジルチオ一 N— （ （2—ェチルー 1， 2, 3, 4—テ トラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン 一 7—カルボキサミド  (98) (3 S) — 5-Benzylthio-1-N— ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1,2,3-dihydrobenzofuran 1 7 —Carboxamide
(99) ( 3 R) — 5—べンジルチオ一 N—（ （2—ブチルー 1, 2, 3, 4—テ トラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン 一 7—カルボキサミ ド  (99) (3 R) — 5-Benzylthio-1-N — ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1,2,3-dihydrobenzofuran 1 7 —Carboxamide
5 ひ (100) (3 R) — 5—べンジルチオ一 N— ( (2—ェチル— 1， 2， 3, 4ーテ トラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一2, 3—ジヒドロべンゾフラン 一 7—カルボキサミ ド 5 days (100) (3 R) — 5-Benzylthio-1-N-((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1,2,3-dihydrobenzofuran 7—Carboxamide
(101) (3R) — N— （ （2—ェチル一 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 6—メチルチオ一 2, 3, 4—トリヒドロべンゾピ ラン一 8—カルボキサミ ド  (101) (3R) — N— ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-6-methylthio-1,2,3,4-trihydrobenzopyran One 8—Carboxamide
(102) (3S) — N— ( (2—ェチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 6—メチルチオ一 2， 3, 4一トリヒドロべンゾピ ラン一 8—カルボキサミ ド  (102) (3S) — N— ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-yl) methyl) -1-6-methylthio-1,2,3,4-trihydrobenzopyran 8—Carboxamide
(103) (3R) — N— ( (2—ェチルー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 6—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロー 1, 4—ベン ゾジォキサンー 8—力ルポキサミ ド  (103) (3R) — N— ((2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-6-Methylthio-1,2-dihydro-1,4-benzodioxane 8—Ripoxamide
(104) (3S) — N— （ （2—ェチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 6—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロー 1, 4—ベン ゾジォキサン一 8—カルボキサミ ド  (104) (3S) — N— ((2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-6-Methylthio-1,2,3-dihydro-1,4-benzodioxane One 8—Carboxamide
(105) (3R) — N— ( (2—ェチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 6—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロー 4H— 1, 4 一べンゾォキサジン一 8—カルボキサミ ド  (105) (3R) — N— ((2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-yl) methyl) -1-6-Methylthio-1,2-dihydro-4H—1,4- Benzoxazine-1 8-carboxamide
(106) (3 S) —N— ( (2—ェチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 6—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロー 4H— 1, 4 一べンゾォキサジン一 8—カルボキサミ ド  (106) (3 S) —N— ((2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-6-methylthio-1,2,3-dihydro-4H—1,4 Benzoxazine-1 8-carboxamide
(107) (3R) — N— （ （2—ェチルー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 6—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロー 4 H— 3—ォ キソー 1， 4一べンゾォキサジン一 8—カルボキサミ ド  (107) (3R) — N— ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1-6-methylthio-1,2,3-dihydro-4H—3— Kiso 1,4-Benzoxazine 1-8-carboxamide
(108) (3 S) — N— （ （2—ェチルー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） ー 6—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロー 4H— 3—ォ キソー 1, 4一べンゾォキサジン一 8—カルボキサミ ド  (108) (3 S) — N— ((2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) -6-methylthio-1,3-dihydro-4H—3— Kiso 1,4-Benzoxazine-8-Carboxamide
(109) (3R) — N— （ （2—ェチルーし 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一7—メチルチオ一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 , 5一べンゾォキサゼピン一 9一カルボキサミド (109) (3R) — N— ((2-Ethyl-2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-yl) methyl) 17-Methylthio-1,2,3,4,5-tetrahydro- 1,5 Benzoxazepine 9-1 9 Carboxamide
(110) (3 S) — Ν— （ （2—ェチルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル ) 一 7—メチルチオ一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 9一力ルポキサミド  (110) (3 S) — Ν— ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) -1 7-methylthio-1,2,3,4,5-tetrahydro-1 , 5-Benzoxazepine-one
(111) (3R) — Ν—（（2—ェチルー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 7—メチルチオ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 4一ォキソ一 1, 5—べンゾォキサゼピン一 9一カルボキサミ ド  (111) (3R) — Ν — ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) 1 7-methylthio-1,2,4,5-tetrahydro-4 Oxo-1,5-benzoxazepine 91-carboxamide
(112) (3S) — Ν— （ （2—ェチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 7—メチルチオ一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 4一ォキソ一 1, 5—べンゾォキサゼピン一 9一カルボキサミ ド  (112) (3S) — Ν— ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1 7-methylthio-1,2,3,4,5-tetrahydro-1 4 1-oxo-1,5-benzoxazepine-1 9-carboxamide
(113) (3R) — Ν— （ （2—ェチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 6—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロー 4Η— 1, 4 一べンゾチアジン一 8—カルボキサミド  (113) (3R) — Ν— ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1-6-methylthio-1,2,3-dihydro-4Η—1,4 Benzothiazine-1-carboxamide
(114) (3S) — Ν— （ （2—ェチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 6—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロー 4Η— 1, 4 一べンゾチアジン一 8—カルボキサミ ド  (114) (3S) — Ν— ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) 1-6-methylthio-1,2,3-dihydro-4Η—1,4-1 Benzothiazine-1—Carboxamide
(115) (3 R) — Ν— （ （2—ェチルーし 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル）一 6—メチルチオ一 3—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 4Η- 1, 4一べンゾチアジン一 8-カルボキサミ ド  (115) (3 R) — Ν— ((2-ethylethyl 2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-6-methylthio-1-oxo-1,2,3-dihydro-4Η- 1,4-I-benzothiazine-1-carboxamide
(116) (3S) — Ν— （ （2—ェチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 6—メチルチオ一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 4Η— 1, 4一べンゾチアジン一 8—カルボキサミ ド  (116) (3S) — Ν— ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1-6-methylthio-13-oxo-1,2,3-dihydro-4Η— 1,4-benzothiazine-1-8-carboxamide
(117) (3R) — Ν— （ （2—ェチルー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 7—メチルチオ一 2, 3， 4, 5—テトラヒドロー 1， 5—ベンゾチアゼピンー 9一力ルポキサミ ド  (117) (3R) — Ν— ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1 7-methylthio-1,2,3,4,5-tetrahydro-1, 5-Benzothiazepine 9-stroke lipoxamide
(118) (3S) — Ν— （ （2—ェチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ ひン一 3—ィル） メチル） 一7—メチルチオ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1， 5—べンゾチアゼピン一 9一カルボキサミ ド  (118) (3S) — Ν— ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquino hin-1--3-yl) methyl) 1-7-methylthio-1,3,4,5-tetrahydro-1 , 5—Venzothiazepine-91-carboxamide
(119) (3R) — Ν— （ （2—ェチ ー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 7—メチルチオ— 4一ォキソ一 2, 3, 4, 5—テ トラヒドロー 1， 5—べンゾチアゼピン一 9—カルボキサミ ド (119) (3R) — Ν— ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquino Phosphorus 3-yl) Methyl) 1- 7-Methylthio-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-1 9-carboxamide
(120) (3S) — N— ( (2—ェチルー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 7—メチルチオ一 4一ォキソ一 2, 3, 4, 5—テ トラヒドロー 5—べンゾチアゼピン一 9一カルボキサミ ド  (120) (3S) — N— ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1 7-methylthio-1 4-oxo-1 2,3,4,5 —Tetrahydro-5—Venzothiazepine-91-carboxamide
(121) (3S) — N— ( (2—ブチル— 7—メ トキシー 1, 2, 3, 4ーテトラ ヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオ一 2， 3—ジヒドロ ベンゾフラン一 7—カルボキサミ ド  (121) (3S) — N— ((2-butyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) -1-5-ethylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran —Carboxamide
(122) (3 S) — N— （ （2—プチルー 7—メトキシー 1, 2, 3, 4—テトラ ヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルー 2, 3—ジヒドロベン ゾフラン一 7—カルボキサミ ド  (122) (3 S) — N— ((2-butyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) -1-5-ethyl-2,3-dihydrobenzofuran-1 7— Carboxamide
(123) N— （ （3—プチルー 2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンゾ ァゼピン一2—ィル） メチル） ー 5—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロベンゾフラ ンー 7—カルボキサミ ド  (123) N — ((3-butyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzobenzopin-2-yl) methyl) -5-methylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran 7-carboxami Do
(124) N— （ （3—プチルー 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンゾ ァゼピン一 2—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオ一 2, 3—ジヒドロベンゾフラ ン— 7—カルボキサミ ド  (124) N— ((3-butyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzobenzopin-1-yl) methyl) -5-ethylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran-7— Carboxamide
(125) N— ( (3—プチルー 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ— 1 H— 3—べンゾ ァゼピン一 2—ィル） メチル） 一 5—ェチル一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド  (125) N— ((3-butyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H—3-benzobenzopine-1-yl) methyl) -1-5-ethyl-1,2,3-dihydrobenzofuran 7—Carboxamide
(126) (1 S) -N- ( (2—ブチルイソインドリン一 1一ィル） メチル） 一 5 ーメチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド  (126) (1S) -N-((2-butylisoindoline-111) methyl) -1-5-methylthio-1,3-dihydrobenzozofuran-7-carboxamide
(127) ( 1 S) -N- ( (2—ブチルイソインドリンー 1—ィル） メチル） 一 5 ーェチルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド  (127) (1S) -N-((2-butylisoindoline-1-yl) methyl) -1-5-ethylthio-1,2,3-dihydrobenzozofuran 7-carboxamide
(128) (1 S) -N- ( (2—ブチルイソインドリン- 1一ィル） メチル） 一 5 ーェチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド  (128) (1 S) -N- ((2-butylisoindoline-l-yl) methyl) 1- 5-ethyl-2,3-dihydrobenzozofuran 1- 7-carboxamide
(129) (3S) -N- ( (2—ブチルデカヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチ ル） 一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド (129) (3S) -N-((2-butyldecahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-5-methylthio-1,3-dihydrobenzozofuran-7-carboxamide
(130) (3 S) -N- ( (2—ブチルデカヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチ ル） 一 5ーェチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド(130) (3S) -N-((2-butyldecahydroisoquinolin-1-yl) methyl 1) 5-Ethylthio-1,2-dihydrobenzozofuran 7-Carboxamide
(131) (3S) -N- ( (2—ブチルデカヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチ ノレ） 一 5—ェチルー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド (131) (3S) -N-((2-butyldecahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1-5-ethyl-2,3-dihydrobenzofuran-1 7-carboxamide
(132) (3S) — N— （ （2—プチルー 7—メトキシー 1, 2, 3, 4—テトラ ヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオベン ズァミ ド  (132) (3S) — N— ((2-butyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-methoxy-5-methylthiobenzamide
(133) (3 S) — N— （ （2—ブチルー 7—メトキシー 1， 2, 3, 4—テトラ ヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオ一 2—メトキシベン ズアミ ド  (133) (3 S) — N— ((2-butyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) -1-5-ethylthio-12-methoxybenzamide
(134) (3S) — N— （ （2—プチルー 7—メトキシー 1, 2, 3, 4—テトラ ヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルー 2—メトキシベンズァ ミ ド、  (134) (3S) — N— ((2-butyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-5-ethyl-2-methoxybenzamide,
(135) N— （ （3—ブチルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 3—べンゾ ァゼピン一 2—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド (135) N— ((3-butyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H—3-benzobenzopine-1-yl) methyl) -1-2-methoxy-5-methylthiobenzamide
(136) N— ( (3—ブチルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 3—べンゾ ァゼピン一 2—ィル） メチノレ） 一 5—ェチルチオ一 2—メトキシベンズアミ ド(136) N— ((3-butyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H—3-benzobenzopine-2-yl) methinole) -1-5-ethylthio-1-2-methoxybenzamide
(137) N— ( (3—ブチルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 3—べンゾ ァゼピン一 2—ィル） メチル） 一 5—ェチルー 2—メトキシベンズアミ ド (137) N — ((3-butyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H—3-benzobenzopine-1-yl) methyl) -1-5-ethyl-2-methoxybenzamide
(138) (1 S) -N- ( (2—ブチルイソインドリン一 1一ィル） メチル） -2 ーメトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド  (138) (1S) -N-((2-butylisoindoline-1-yl) methyl) -2-methoxy-5-methylthiobenzamide
(139) (IS) -N- ( (2—ブチルイソインドリン一 1一ィル） メチル） 一 5 ーェチルチオ一 2—メトキシベンズアミ ド  (139) (IS) -N- ((2-butylisoindoline-11-yl) methyl) -1-5-ethylthio-1-methoxybenzamide
(140) ( 1 S) -N- ( (2—ブチルイソィンドリンー 1一ィル） メチル） 一 5 ーェチルー 2—メトキシべンズアミ ド  (140) (1S) -N-((2-butylisoindrin-1-yl) methyl) 1-5-ethyl-2-methoxybenzamide
(141) (3S) -N- ( (2—ブチルデカヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチ ル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド  (141) (3S) -N-((2-butyldecahydroisoquinoline-1-yl) methyl) -1-2-methoxy-5-methylthiobenzamide
(142) (3S) 一 N— （ （2—ブチルデカヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチ ル）一 5ーェチルチオ一 2—メトキシベンズァミ ド  (142) (3S) 1 N— ((2-butyldecahydroisoquinoline-13-yl) methyl) -1-5-ethylthio-12-methoxybenzamide
(143) (3 S) -N- ( (2—ブチルデカヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチ ル） 一 5—ェチル一 2—メ トキシベンズアミ ド (143) (3S) -N-((2-butyldecahydroisoquinolin-1-yl) methyl 1) 5-Ethyl 1- 2-methoxybenzamide
(144) (3 S) — N— （ （2—ェチル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド  (144) (3 S) — N— ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-5-ethylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran 7 —Carboxamide
(145) (3S) — N— （ （2—ェチル一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7— カルボキサミ ド  (145) (3S) — N— ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) -1-5-ethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxami Do
(146) (3 S) — 5—クロロー N— （ （2—ェチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリンー 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7— カルボキサミ ド  (146) (3 S) — 5-Chloro-N— ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1,2,3-dihydrobenzofuran-17—carboxamide
(147) (3 S) — 5—ェチルチオ一 N— （ （2—プロピル一 1， 2， 3， 4ーテ トラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン 一 7—カルボキサミ ド  (147) (3 S) — 5-Ethylthio-1-N— ((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1,2,3-dihydrobenzofuran 1 7 —Carboxamide
1 H-N R (CDC 13 ) 0. 92 ( 3 H, t) , 2. 60 (2H, t) , 2. 86 (2H, q) , 3. 83 ( 2 Η, d d) , 4. 69 ( 2 Η, t) , 6 . 90 - 7. 30 ( 5 Η, m) , 7. 70— 8. 1 0 ( 2 Η, m) 1 HN R (CDC 13) 0.92 (3H, t), 2.60 (2H, t), 2.86 (2H, q), 3.83 (2Η, dd), 4.69 (2 90, t), 6.90-7.30 (5Η, m), 7.70--8.10 (2Η, m)
(148) (3S) — 5—ェチルー Ν— （ （2—プロピル一 1， 2， 3, 4—テトラ ヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2， 3-ジヒドロべンゾフラン一 7 一カルボキサミ ド  (148) (3S) — 5-Ethyl Ν— ((2-Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) 1,2,3-Dihydrobenzofuran-17-Carboxamide
(149) (3 S) — 5—クロロー Ν— ( (2—プロピル一 1， 2, 3, 4—テトラ ヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7 一カルボキサミ ド  (149) (3 S) — 5-Chloro (— ((2-propyl-1,1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1,2,3-dihydrobenzofuran Do
(150) (3 S) — Ν— （ （2—ブチル一 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチル一2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7— カルボキサミ ド  (150) (3 S) — Ν— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-5-ethyl-1,2,3-dihydrobenzofuran — Carboxamide
(151) (3S) — Ν— （ （2—ブチル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—^ Τル） メチル） 一 5 -クロロー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7— カルボキサミ ド  (151) (3S) — Ν— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-3- ^ methyl) -1) 5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-1 7— Carboxamide
(152) (3 S) — 5—力ルバモイルー N— （ （2—プロピル一 1， 2， 3， 4一 テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロベンゾフラ ンー 7—カルボキサミ ド (152) (3 S) — 5-—Lubamoyl-N— ((2-propyl-1,2,3,4-1) Tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1,2,3-dihydrobenzofuran 7-carboxamide
(153) (3S) — 5—メタンスルホンアミ ドー N— （ （2—プロピル一 1, 2, 3, 4-テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべ ンゾフラン一 7—カルボキサミ ド  (153) (3S) — 5-Methanesulfonamido N— ((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1,2,3-dihydrobenzofuran-17— Carboxamide
(154) (3S) — N— （ （2—プチルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—力ル^?モイルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン 一 7—カルボキサミ ド  (154) (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-l- 3-yl) methyl) -l 5- 5-mole ^? 7—Carboxamide
(155) (3S) — N— （ （2—ブチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3— Tル） メチノレ） 一 5—メタンスルホンアミ ドー 2， 3—ジヒドロベン ゾフラン一 7—カルボキサミ ド  (155) (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-3-Tl) methinole) -1-5-methanesulfonamido 2,3-dihydrobenzofuran-1 7— Carboxamide
(156) (3S) — N— （ （2—ェチルー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル〉 メチル） 一 5—ェチルチオ一 2, 2—ジメチルー 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド  (156) (3S) — N— ((2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl> methyl) -1-5-ethylthio-1,2,2-dimethyl-2,3-dihydro Benzofuran 7-carboxamide
(157) (3S) — N— （ （2—ェチルー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルー 2, 2—ジメチルー 2， 3—ジヒドロ ベンゾフラン一 7—カルボキサミ ド  (157) (3S) — N— ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) -1-5-ethyl-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran 7—Carboxamide
(158) (3S) — 5—クロロー N— （ （2—ェチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2， 2-ジメチルー 2, 3—ジヒドロ ベンゾフラン一 7—カルボキサミ ド  (158) (3S) — 5-Chloro-N— ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1,2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran-1 7— Carboxamide
(159) (3 S) 一 2， 2—ジメチルー 5—メチルチオ一 N— （ （2—プロピル一 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジ ヒドロベンゾフランー 7—カルボキサミ ド  (159) (3S) 1,2,2-dimethyl-5-methylthio-1N — ((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) 1,2,3-dihydro Benzofuran 7-carboxamide
1 H-NMR (CDC 13 ) 0. 92 (3H, t) , 1. 52 (6H, s) ， 3. 02 (2H, s)， 3, 86 (2H, d d) , 6. 90 - 7. 30 ( 5 H ， m)， 7. 86 (1H, m) , 8. 04 ( 1 H, b r. s) 1 H-NMR (CDC 13) 0.92 (3H, t), 1.52 (6H, s), 3.02 (2H, s), 3, 86 (2H, dd), 6.90-7. 30 (5H, m), 7.86 (1H, m), 8.04 (1H, br.s)
(160) (3 S) — 5—ェチルー 2， 2—ジメチルー N— （ （2—プロピル一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒド 口べンゾフラン一 7—カルボキサミ ド (161) (3 S) — 5—ェチル—2, 2—ジメチルー N— （ （2—プロピル— 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒド 口べンゾフラン一 7—カルボキサミ ド (160) (3 S) — 5-Ethyl-2,2-dimethyl-N— ((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) -1,2,3-dihydrochloride Nzofuran 1-carboxamide (161) (3 S) — 5-Ethyl-2,2-dimethyl-N — ((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1,2,3-dialdehyde Benzofuran 7-carboxamide
(162) (3 S) — 5—クロロー 2, 2—ジメチルー N— （ （2—プロピル— 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一2, 3—ジヒド 口べンゾフラン一 7—カルボキサミ ド  (162) (3 S) — 5-Chloro-2,2-dimethyl-N— ((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-13-yl) methyl) 1,2,3-dihydrochloride Nzofuran 1-carboxamide
(163) (3 S) — N— ( (2—プチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオ一 2, 2—ジメチルー 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド  (163) (3 S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) -1-5-ethylthio-1,2,2-dimethyl-2,3-dihi Drobenzofuran 7—Carboxamide
(164) (3 S) — N— ( (2—プチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチル一2, 2—ジメチル一 2, 3—ジヒドロ ベンゾフラン一 7—カルボキサミ ド  (164) (3 S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-yl) methyl) -1-5-ethyl-1,2,2-dimethyl-1-2,3- Dihydrobenzofuran 7-carboxamide
(165) (3S) — N— （ （2—プチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—クロロー 2， 2—ジメチルー 2， 3—ジヒドロ ベンゾフラン一 7—カルボキサミ ド  (165) (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) -1-5-chloro-2,2-dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran 7—Carboxamide
(166) (3 S) 一 5—力ルバモイルー 2, 2—ジメチルー N— （ （2-プロピル — 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3 - ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド  (166) (3S) 1-5-Lubamoyl-2,2-dimethyl-N — ((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1,2,3-dihydroben Nzofuran 1-carboxamide
(167) (3 S) — 5—メタンスルホンアミ ド一 2, 2—ジメチルー N— （ （2— プロピル一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 - 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド  (167) (3 S) — 5-Methanesulfonamide-1,2,2-dimethyl-N— ((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) 1 -2 3-dihydrobenzenezofuran 7-carboxamide
(168) (3S) — N— （ （2—ブチル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—^ fル） メチル） 一 5—力ルバモイルー 2, 2—ジメチルー 2, 3—ジ 七ドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド  (168) (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-3-^-methyl) methyl) 1-5—dirubamoyl-2,2-dimethyl-2,3- The Seven Drobenzofurans 7—Carboxamide
(169) (3 S) — N— ( (2—プチルー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—メタンスルホンアミ ドー 2, 2—ジメチルー 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド  (169) (3 S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-5-methanesulfonamido 2,2-dimethyl-2,3 —Dihydrobenzozofuran 7-carboxamide
(170) (3 S) — N— （ （2—ェチルー 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオ一 2—メ トキシベンズアミ ド (171) (3S) — N— （ （2—ェチルー 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルー 2—メトキシべンズアミ ド (170) (3 S) — N— ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-5-ethylthio-12-methoxybenzamide (171) (3S) — N— ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) -1-5-ethyl-2-methoxybenzamide
(172) (3S) — 5—クロロー N— （ （2—ェチルー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシベンズアミ ド  (172) (3S) — 5-Chloro-N— ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) -1-methoxybenzamide
(173) (3S) — 2—メトキシー 5—メチルチオ一 N— （ （2—プロピル一 1, ' 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド  (173) (3S) — 2-Methoxy-5-methylthio-1-N— ((2-propyl-1,1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-13-yl) methyl) benzamide
(174) (3S) 一 5—ェチルチオ一 2—メトキシー N— （ （2—プロピル一 1,  (174) (3S) 1-5-Ethylthio-1-methoxy-N— ((2-Propyl-1,
2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル) メチル） ベンズアミ ド  2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) benzamide
JH-NMR (CDC I a ) 0. 92 (3H, t) , 1. 26 (3Η， t)  JH-NMR (CDC I a) 0.92 (3H, t), 1.26 (3Η, t)
, 1. 58 (2Η, m) , 2. 40 - 2. 90 (4Η, m) , 2. 88 (2Η, q) , 3. 20 (1Η, m) , 3. 40 - 3. 60 (2Η， m) , 3. 72 (1 Η, d) , 3. 92 (3Η， s) , 3. 98 ( 1 Η, d)， 6. 88 ( 1 Η， d ) , 6. 90 - 7. 20 (4Η. m)， 7. 40 ( 1 Η, dd) , 8. 20 (1 Η, d)， &. 32 (1Η， b r. s)  , 1.58 (2Η, m), 2.40-2.90 (4Η, m), 2.88 (2Η, q), 3.20 (1Η, m), 3.40-3.60 (2Η , M), 3.72 (1Η, d), 3.92 (3Η, s), 3.98 (1Η, d), 6.88 (1Η, d), 6.90-7.20 (4Η. M), 7.40 (1Η, dd), 8.20 (1Η, d), &. 32 (1Η, b r.s)
(175) (3 S) — 5—ェチルー 2—メトキシー N— （ （2—プロピル一 1, 2,  (175) (3S) — 5-Ethyl-2-methoxy-N— ((2-Propyl-1,2,2
3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミド  3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) benzamide
(176) (3S) — 5—クロ口一 2—メトキシー N— ( (2—プロピル一 1， 2, .  (176) (3S) — 5-Methoxy-2-N-methoxy-N— ((2-Propyl-1,2,.
3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド  3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) benzamide
(177) (3 S) — N— （ （2—プチルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオ一 2—メトキシベンズアミ ド  (177) (3 S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-5-ethylthio-1-2-methoxybenzamide
(178) (3S) — 5—力ルバモイルー 2—メトキシー N— （ （2—プロピル一 1  (178) (3S) — 5-potassium 2-methoxy-N— ((2-propyl-1-
, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド , 2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) benzamide
(179) (8S) 一 5—メタンスルホンアミ ドー 2—メトキシー N— （ （2—プロ ピル一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズ アミ ド  (179) (8S) 15-Methanesulfonamido 2-methoxy-N— ((2-Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) benzamide
(180) (3S) — N— （ （2—プチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル）一 5—力ルバモイルー 2—メトキシベンズアミ ド  (180) (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-5-rubbamoyl-2-methoxybenzamide
(181) (3S) — N— （ （2—プチルー 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—メタンスルホンアミ ドー 2—メトキシベンズァ  (181) (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-yl) methyl) -1-5-methanesulfonamido 2-methoxybenzwa
5 & ミ ド、 Five & Mid,
(182) (3 S) — N— （ （2—べンジルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキ ノリン一 3— Γル） メチル） 一 2—メトキシ一 5—スルファモイルペンズアミ ド 、 融点 1 85〜 1 88  (182) (3 S) — N— ((2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3- (methyl) methyl) -1-2-methoxy-5-sulfamoylpenzamide, Melting point 185-188
(183) (3R) — N— （ （2—べンジルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイツキ ノリン一 3—ィル） メチル） 一2—メトキシ— 5—スルファモイルペンズアミ ド 、 融点 1 89〜1 9 1°C  (183) (3R) — N— ((2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroethoxyquinoline-3-yl) methyl) 1,2-methoxy-5-sulfamoylpenzamide, melting point 1 89〜19 1 ° C
(184) (3S) —2—メトキシー N— （ （2—ノニルー 1, 2， 3, 4ーテトラ ヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—スルファモイルペンズアミ ド、 融点 1 59〜 1 6 1°C  (184) (3S) —2-Methoxy-N — ((2-nonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-5-sulfamoylpenzamide, melting point 159-1 6 1 ° C
(185) (3 S) — N— （ （2—へキシル一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキ ノリン一 3—ィル） メチル） 一2—メトキシ一 5—スルファモイルペンズアミ ド 、 融点 1 72〜1 73て .  (185) (3 S) — N— ((2-hexyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1,2-methoxy-1-5-sulfamoylpenzamide Mp 172-173.
(186) (3 S) —2—メトキシー N— （ （2— （2—フエニルェチル） 一 1, 2 ， 3, 4ーテトラヒドロキシイソキノロン一 3—ィル） メチル） 一 5—スルファ モイルペンズアミ ド、 融点 1 50〜1 5 C  (186) (3S) —2-Methoxy-N— ((2- (2-phenylethyl) -1,2,3,4-tetrahydroxyisoquinolone-13-yl) methyl) -1-5-sulfamoylpenzamide, Melting point 150-15 C
(187) (3S) — N— （ （2—ブチル一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 2—メ トキシ— 5—スルファモイルペンズアミ ド、 融点 1 71〜1 73°C  (187) (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-2-methoxy-5-sulfamoylpenzamide, Melting point 171-173 ° C
(188) (3 S) — N— （ （1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィ ル） メチル） 一 2—メトキシー 5—スルファモイルペンズアミ ド塩酸塩、 融点 2 1 9〜220eC (188) (3S) —N — ((1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-2-methoxy-5-sulfamoylpenzamide hydrochloride, mp. 220 e C
(189) (3R) — N— ( (l， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィ ル） メチル） 一 2—メトキシー 5—スルファモイルペンズアミ ド塩酸塩、 融点 2 1 9〜220°C  (189) (3R) —N — ((l, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-yl) methyl) -1-2-methoxy-5-sulfamoylpenzamide hydrochloride, mp 21-220 ° C
(190) (3R) —2—メ トキシ一 N— （ （2— （2—フエニルェチル） 一 1, 2 ， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—スルファモイ ルベンズアミ ド、 融点 1 50〜1 52°C  (190) (3R) —2—Methoxy-1-N— ((2- (2-phenylethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) -1-5-sulfamoyl rubenzamide, melting point 1 50-1 52 ° C
(191) (3R) — 2—メ トキシー N— （ （2—ノニルー 1, 2, 3, 4—テトラ ヒドロイソキノリン一 3—^ rル） メチル） 一 5—スルファモイルペンズアミ ド、 融点 159〜1 60。C (191) (3R) — 2-Methoxy N— ((2-nonyl-1,2,3,4-tetra Hydroisoquinoline-3- (r-methyl) -1-5-sulfamoylpenzamide, mp 159-160. C
(192) (3R) —N— （ （2—へキシルー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキ ノロンー 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—スルファモイルベンズアミ ド 、 融点 1 70〜1 72。C  (192) (3R) —N— ((2-hexyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolone-3-yl) methyl) -1-methoxy-5-sulfamoylbenzamide, melting point 170 ~ 172. C
(193) (3R) — N— （ （2—ブチルー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—スルファモイルペンズアミ ド、 融点 172〜1 73。C  (193) (3R) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-methoxy-5-sulfamoylpenzamide, mp 172- 1 73. C
(194) (3S) — N— （ （2—シクロへキシルメチルー 1, 2， 3， 4ーテトラ ヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—スルファモイル ベンズアミド、 融点 1 85〜1 & 8°C  (194) (3S) — N— ((2-cyclohexylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) -1-methoxy-5-sulfamoylbenzamide, melting point 185-1 & 8 ° C
(195) (3R) — N— （（2—シクロへキシルメチルー 1, 2, 3, 4—テトラ ヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—スルファモイル ベンズアミ ド、 融点 187〜189°C  (195) (3R) — N — ((2-cyclohexylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-methoxy-5-sulfamoylbenzamide, mp 187-189 ° C
(196) (3S) — 5—イソプロピルチオ一 N— （ （2—プロピル一 1， 2, 3， (196) (3S) — 5-Isopropylthio-N— ((2-Propyl-1, 2, 3,
4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾ フラン一 7—カルボキサミ ド 4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1,2,3-dihydrobenzofuran-1 7-carboxamide
'R-NMR (CDC 13 ) 0. 92 (3H, t) , 1. 06 ( 6 Η, d) , 2. 63 (2Η, q) , 4. 67 (2Η, t) , 6. 90 - 7. 30 (5 Η, m) , 7. 70- 7. 90 (2Η, m) 'R-NMR (CDC 1 3 ) 0. 92 (3H, t), 1. 06 (6 Η, d), 2. 63 (2Η, q), 4. 67 (2Η, t), 6. 90 - 7.30 (5 Η, m), 7.70- 7.90 (2 Η, m)
(197) (3 S) —5—べンジルチオ一 Ν— （ （2—プロピル一 1， 2, 3, 4一 テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロベンゾフラ ンー 7—カルボキサミ ド  (197) (3 S) —5-Benzylthio-1-(— (2-propyl-1,1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1,2,3-dihydrobenzofuran 7— Carboxamide
^-NMR (CDC " ) 0. 92 (3H, t) , 4. 00 (2Η, s) , 4. 62 (2Η, t) , 6. 90 - 7. 30 ( 1 0 Η, m) , 7. 70-8. 1 0 (2Η， m)  ^ -NMR (CDC ") 0.92 (3H, t), 4.00 (2Η, s), 4.62 (2Η, t), 6.90-7.30 (10 0, m), 7 . 70-8. 1 0 (2Η, m)
(198) (3S) —2—メトキシー 5—二トロー Ν— ( (2—プロピル一 ί, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド、 融点 1 07〜； I 09。C (199) (3S) — 2—メトキシー 5—メチルー N— ( (2—プロピル一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリンー 3—ィル） メチル） ベンゾアミ ド (198) (3S) —2-Methoxy-5-two-strand — ((2-propyl-l, 2,3,4-tetrahydroisoquinolin-l-yl) methyl) benzamide, mp 107-; I 09 . C (199) (3S) — 2-Methoxy-5-methyl-N— ((2-Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzoamide
JH-NMR (CDC 13 ) 0. 94 ( 3 H， t)， 1. 60 ( 2 H, m) ， 2. 34 (3H, s) ， 2. 58 ( 2 H， s) ， 2. 74 ( 2 H, m)， 3. 22 (1H， m) , 3. 52 ( 2 H, m) , 3. 74 ( 1 H, d) , 3. 90 ( 3H, s)， 3. 98 (1H， d)， 6. 90— 7. 30 ( 5 H, m) , 7. 9 8 (1H, d) , 8. 36 (1 H, b r. s) J H-NMR (CDC 13) 0.94 (3H, t), 1.60 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.58 (2H, s), 2.74 (2H, m), 3.22 (1H, m), 3.52 (2H, m), 3.74 (1H, d), 3.90 (3H, s), 3.98 (1H , D), 6.90—7.30 (5H, m), 7.98 (1H, d), 8.36 (1H, br.s)
(200) (3 S) — 5—プロモー 2—メトキシー N— ( (2—プロピル一 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド  (200) (3 S) — 5-Promo 2-Methoxy-N— ((2-Propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) benzamide
JH-NMR (CDC 13 ) 0. 92 (3H, t) , 1. 58 (2H, m) , 2. 56 ( 2 Η, t) , 2. 70 (2Η, m)， 3. 20 ( 1 Η, m) , 3. 52 (2Η， m) , 3. 74 ( 1 Η， d) , 3. 90 ( 3 Η， s) ， 3. 98 ( 1 Η, d) , 6. 82 ( 1 Η, d) , 6. 90— 7. 30 ( 4 Η, m)， 7. 4 8 (1 Η, d d) , 8. 28 ( 1 Η, d) , 8. 30 ( 1 Η, b r. s) J H-NMR (CDC 1 3 ) 0. 92 (3H, t), 1. 58 (2H, m), 2. 56 (2 Η, t), 2. 70 (2Η, m), 3. 20 ( 1Η, m), 3.52 (2Η, m), 3.74 (1Η, d), 3.90 (3Η, s), 3.98 (1Η, d), 6.82 (1 D, d), 6.90—7.30 (4Η, m), 7.48 (1Η, dd), 8.28 (1 28, d), 8.30 (1Η, br. s)
(201) . (3S) 一 N— （ （2—プロピル一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキ ノリンー 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド、 融点 74〜76°C  (201). (3S) -N-((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl) methyl) benzamide, mp 74-76 ° C
(202) (3 S) — N— （ （2—ェチル一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 2—メチルー 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべ ンゾフラン一 7—カルボキサミ ド  (202) (3 S) — N— ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) -1-2-methyl-5-methylthio-1, 3-dihydroben Nzofuran 1-carboxamide
(203) (3 S) — 2—メチル— 5—メチルチオ一 N— （ （2—プロピル一 1， 2 ， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロ ベンゾフラン一 7—カルボキサミ ド  (203) (3 S) — 2-Methyl-5-methylthio-1-N— ((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) 1,2,3-dihydrobenzofuran 7—Carboxamide
(204) (3 S) — 2—メチル一 5—メチルチオ一 N— ( (2—ペンチルー 1， 2 , 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一2, 3—ジヒドロ ベンゾフラン一 7—カルボキサミ ド  (204) (3 S) — 2-Methyl-1-5-methylthio-1N— ((2-pentyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1,2,3-dihydrobenzofuran 1 7 —Carboxamide
(205) (3 S) -2, 2—ジメチルー 5—メチルチオ— N— ( (2—ペンチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジ ヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド  (205) (3S) -2,2-Dimethyl-5-methylthio-N — ((2-pentyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) -1,2,3-dihydrobenzene Nzofuran 1-carboxamide
上記に従って次の表に示す化合物を合成することができる。 表中、 下記の記号はそれぞれの意味を表す。 According to the above, the compounds shown in the following table can be synthesized. In the table, the following symbols represent the respective meanings.
Me ： メチル  Me: methyl
Bt ： ェチル  Bt: Etil
Pr ： プロピル  Pr: propyl
iPr ： イソプロピル  iPr: Isopropyl
Bu ： ブチル  Bu: Butyl
Pentyl： ペンチル  Pentyl: Pentyl
Hexyl ： ベキシル  Hexyl: Bexil
Bn ： ベンジル  Bn: benzyl
Ac ： ァセチル  Ac: acetyl
6 2  6 2
：
Figure imgf000065_0001
は2, R6 H) :
Figure imgf000065_0001
Is 2 , R 6 H)
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000065_0002
63 靳たな用紙
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
63 Paper
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
(R2, R6 = H)
Figure imgf000067_0002
(R 2 , R 6 = H)
Figure imgf000067_0002
65  65
靳たな用紙
Figure imgf000068_0001
Pita paper
Figure imgf000068_0001
(R2, R6 = H)
Figure imgf000068_0002
(R 2 , R 6 = H)
Figure imgf000068_0002
66 66
たな用紙
Figure imgf000069_0001
Sheep paper
Figure imgf000069_0001
(R = H)
Figure imgf000069_0002
(R = H)
Figure imgf000069_0002
靳た な用紙 Pita paper
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0002
靳たな用 Hfc
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000070_0002
Pfc for Hfc
Figure imgf000071_0001
CON - CHつ  CON-CH
2 は = H)
Figure imgf000071_0002
2 = H)
Figure imgf000071_0002
新たな用舭 New business
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0002
Figure imgf000072_0002
70 新たな用 製剤処方例 70 New use Formulation example
本発明の化合物 1 0. Omgを含有する錠剤は次の処方により調製することが できる。  A tablet containing 10.0 mg of the compound of the present invention can be prepared according to the following formulation.
本発明化合物 1 0. Omg 乳糖 3 0. Omg トウモロコシデンプン 1 8. 8mg 結晶セルロース 28. Omg ヒドロキシプロピルセルロース 1. Omg タルク 2. Omg ステアリン酸マグネシウム 0. 2mg  Compound of the present invention 1 0. Omg lactose 3 0. Omg corn starch 1 8.8 mg crystalline cellulose 28. Omg hydroxypropylcellulose 1. Omg talc 2. Omg magnesium stearate 0.2 mg
9 0. Omg 有効成分化合物をアトマイザ一により粉砕し、 平均粒径 1 0〃以下の微粉とす る。 化合物、 乳糖、 トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースを練合機中で混 合した後、 ヒドロキシブ口ピルセルロースを加えて 20分間練合する。 練合物を 20 0メッシュの篩を通して造粒し、 5 0での熱風乾燥機中で、 水分 3〜 4 %と なるまで乾燥し、 24メッシュの篩を通した後、 タルクおよびステアリン酸マグ ネシゥムを混合し、 ロータリ一式打錠機により直径 6 mmの平面杵を用レ、て打錠 する。 9 0. Omg The active ingredient compound is pulverized by an atomizer into fine powder with an average particle size of 10〃 or less. After mixing the compound, lactose, corn starch and crystalline cellulose in a kneading machine, add hydroxybutyl pill cellulose and knead for 20 minutes. The kneaded product is granulated through a 200-mesh sieve, dried in a hot air drier at 50 to a moisture content of 3 to 4%, passed through a 24-mesh sieve, and then talc and magnesium stearate are dried. The mixture is mixed with a rotary tablet press and compressed using a flat punch with a diameter of 6 mm.
本発明を参考例および実施例を含む明細書により具体的に説明したが、 特に本 発明の精神と範囲に反しない限り、 種々に変更、 修飾することができる。 Although the present invention has been described in detail with reference to the specification including reference examples and examples, various changes and modifications can be made without departing from the spirit and scope of the present invention.
請求の範囲 The scope of the claims
1 . —般式（I )  1 — General formula (I)
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0001
〔式中、 R 1、 R2 は同一または異なって、 水素、 置換基を有していてもよい低 級アルキル、 ァラルキル、 保護基を有していてもよい水酸基、 置換基を有してい てもよい低級アルコキシ、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 低級アルキルァミノ、 ァ シルァミノ、 シァノ、 力ルバモイル、 低級アルキルカルパ'モイル、 カルボキシル 、 アルコキシカルボニル、 ァラルキルォキシカルボニルを； R3 は水素、 アルキ ル、 シクロアルキルアルキル、 ァラルキル、 ァミノ保護基を； は水素、 低級 アルキル、 ァラルキルを； R5、 R6 は同一または異なって、 水素、 低級アルキ ル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 または R5 と が栢互に結合し て酸素原子、 ί荒黄原子および N— R 10 (R 1 0は水素、 置換基を有していてもよい 低級アルキル、 置換基を有していてもよいァラルキルを示す。 ） から選ばれる複 素原子を含んでレ、てもよい 5〜 7員環を形成する基を示し、 当該環は低級ァルキ ル、 置換基を有していてもよいフエニルもしくは置換基を有していてもよいァラ ルキルにより置換されていてもよい； RT、 R8、 R9 は同一または異なって、 水素、 置換基を有していてもよいアルキル、 置換基を有していてもよいァラルキ ル、 保護基を有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよい低級アルコキ シ、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 低級アルキルァミノ、 ァシル、 ァシルァミノ、 シァノ、 力ルバモイル、 低級アルキル力ルバモイル、 カルボキシル、 アルコキシ カルボニル、 ァラルキルォキシカルボニル、 一 S (0) , R (R 1 1は低級アル キル、 置換基を有していてもよいフエニル、 置換基を有していてもよいァラルキ ルを示し、 1は 0、 1または 2である。 ） により表される基、 または一 S 02 N R12R13 (R l 2、 R 1 3は同一または異なって水素、 低級アルキルを示す。 ） によ り表される基を； mは 0、 1または 2を、 nは 0または 1を；また、 環 Aは水素 添加されていてもよいベンゼン環を示す。 〕 により表されるアミ ド化合物、 その 薬理学的に許容される塩またはその光学異性体。 [In the formula, R 1 and R 2 are the same or different and each have a hydrogen, a lower alkyl optionally having a substituent, an aralkyl, a hydroxyl group optionally having a protecting group, and a substituent. R 3 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, halogen, nitro, amino, lower alkylamino, acylamino, cyano, carbamoyl, lower alkylcarba'moyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl; R 5 and R 6 are the same or different, and are hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxy, lower alkenyloxy, or R 5 and alkylalkyl, aralkyl, and amino protecting groups; mutually bonded to an oxygen atom, I Araki atoms and N- R 10 (R 1 0 is hydrogen, lower a may have a substituent Or a aralkyl which may have a substituent (s).) Represents a group which forms a 5- to 7-membered ring containing a complex atom selected from the group consisting of: R T , R 8 , and R 9 may be the same or different and may be hydrogen, substituted or unsubstituted by phenyl which may have a group or aralkyl which may have a substituent. Alkyl which may be substituted, aralkyl which may have a substituent, hydroxyl group which may have a protecting group, lower alkoxy which may have a substituent, halogen, nitro, amino and lower Arukiruamino, Yes Ashiru, Ashiruamino, Shiano force Rubamoiru, lower alkyl force Rubamoiru, carboxyl, alkoxy carbonyl, § Lal kill O alkoxycarbonyl, one S (0), R (R 1 1 is lower alk kills, a substituent Represents a phenyl which may be substituted, an aralkyl which may have a substituent, and 1 is 0, 1 or 2.) or a group represented by one of S 0 2 NR 12 R 13 (R l 2 and R 13 are the same or different and represent hydrogen or lower alkyl. M represents 0, 1 or 2, n represents 0 or 1, and ring A represents a benzene ring which may be hydrogenated. ] The amide compound represented by these, its pharmacologically acceptable salt, or its optical isomer.
2. —般式 （ 1')  2. —General formula (1 ')
(ェ'）
Figure imgf000075_0001
(E ')
Figure imgf000075_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）  (In the formula, each symbol is as defined above.)
により表されるアミ ド化合物、 その薬理学的に許容される塩またはその光学異性 体。 Or an optically isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
3. (3 S) — 5—クロロー N— ( (2—ェチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロリソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メ トキシ一 4—メチルァミノベン ズァミ ド、  3. (3S) —5-chloro-N — ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydrolisoquinoline-3-yl) methyl) -1-2-methoxy-14-methylaminobenzamide,
(3 S) — 5—メチルチオ一N— （ （2—プロピル一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7— カルボキサミ ド、  (3 S) — 5-Methylthio-1N— ((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide,
(3 S) — N— （ （2—プチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力 ルポキサミ ド、  (3 S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1-5-methylthio-1,3-dihydrobenzozofuran 7-force lipoxamide
(3 S) — N— （ （2—プチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド、  (3 S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-methoxy-5-methylthiobenzamide,
(3 S) — N— （ （2—プチルー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力 ルポキサミ ド、  (3 S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-yl) methyl) -1-5-ethylthio-1,3-dihydrobenzofuran-17-force lipoxamide
(3 S) — 5—ェチルチオ—N— （ （2—プロピル一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7— カルボキサミド、 (3S) — 5-Ethylthio-N— ((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1,2,3-dihydrobenzofuran-1 7— Carboxamide,
(3 S) — N- ( (2—ブチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—クロロー 2—メトキべンズアミ ド、  (3S) —N-((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-5-chloro-2-methoxibenzamide,
(3S) 一 N— （ （2—ブチルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルー 2—メトキシベンズアミ ド、  (3S) 1 N — ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) 1-5-ethyl-2-methoxybenzamide,
(3S) — 5—クロロー 2—メトキシー N— ( (2—プロピル一 1, 2, 3， 4 ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド、  (3S) —5-chloro-2-methoxy-N — ((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) benzamide,
(3 S) — 5—ェチル一2—メトキシー N— （ （2—プロピル一 1, 2, 3, 4 ーテトラヒドロイソキノリンー 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド、  (3S) —5-Ethyl-1-methoxy-N — ((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) benzamide,
(3S) — N— （ （2—ブチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—クロロー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボ キサミ ド、  (3S) — N — ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-1 7-carboxamide,
(3S) — N— （ （2—プチルー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力ルポ キサミ ド、  (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-5-ethyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-caproloxamide,
(3S) — N— （ （2—プチルー 7—メトキシー 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロ イソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルー 2， 3—ジヒドロベンゾフラ ンー 7—カルボキサミ ド、  (3S) — N— ((2-butyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) -1-5-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide,
(3S) — N— （ （2—ブチルー 7—クロロー 1, 2, , 3, 4ーテトラヒドロ イソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾ フラン一 7—カルボキサミ ド、  (3S) — N— ((2-butyl-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) -1-5-methylthio-1,3-dihydrobenzofuran-1-7-carboxami Do
(3S) — N— （ （2—ェチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド、  (3S) — N— ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-methoxy-5-methylthiobenzamide,
(3R) — 2—メトキシー N— （ （2— （2—フエニルェチル） 一 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル) メチル） 一 5—スルファモイルペン ズァミ ド、  (3R) — 2-methoxy-N— ((2- (2-phenylethyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) -1-5-sulfamoylpenzamide,
(3S) — N— （ （2—ベンジルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン 一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド、  (3S) —N — ((2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-2-methoxy-5-methylthiobenzamide,
(3R)一 2—メトキシー 5—メチルチオ一 N— ( (2— （2—フエニルェチル ) ー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズァ ミ ド、、 (3R) -1-Methoxy-5-methylthio-1-N— ((2— (2-phenylethyl ) ー 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) benzamide,
(3R) — 5—メチルチオ一 N— （ （2— (2—フエニルェチル） 一 1, 2, 3 , 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2， 3—ジヒドロベン ゾフラン一 7—カルボキサミ ド、  (3R) — 5-Methylthio-1-N— ((2- (2-phenylethyl) -1,1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide ,
(3S) — 5—べンジルチオ一 N— （ （2—ブチル— 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7— カルボキサミ ドから選ばれる請求の範囲第 1項または第 2項記載のアミ ド化合物 またはその薬理学的に許容される塩。  (3S) — 5-Benzylthio-1-N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1,2,3-dihydrobenzofuran-17—from carboxamide The selected amide compound according to claim 1 or 2, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
4. (3S) — 5—クロロー N— （ （2—ェチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロリソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシ一 4—メチルァミノベン ズァミ ド、  4. (3S) —5-chloro-N — ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydrolisoquinoline-3-yl) methyl) -1-2-methoxy-14-methylaminobenzamide,
(3S) — 5—メチルチオ一 N— （ （2—プロピル一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 3— Tル） メチル） 一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7— カルボキサミ ド、.  (3S) — 5-Methylthio-1-N— ((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-T) methyl) 1,2,3-dihydrobenzofuran 17-carboxamide,.
(3 S) 一 N— （ （2—プチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力 ルポキサミ ド、  (3 S) 1 N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1-5-methylthio-1,3-dihydrobenzofuran 17-force lipoxamide,
(3S) 一 N— （ （2—ブチル一 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド、  (3S) 1 N — ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) 1-2-methoxy-5-methylthiobenzamide,
(3 S) 一 N— （ （2—プチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力 ルポキサミ ド、  (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) -5-ethylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran-17-force lipoxamide
(3S) — 5—ェチルチオ一 N— ( (2—プロピル一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7— カルボキサミ ド、  (3S) — 5-Ethylthio-1-N— ((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide,
(3S) — N— ( (2—プチルー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—クロロー 2—メ トキべンズアミ ド、  (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) -1-5-chloro-2-metoxybenzamide,
(3 S) — N— ( (2—プチルー 1, 2, 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルー 2—メトキシベンズアミ ド、(3 S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 3-yl) methyl) -1-5-ethyl-2-methoxybenzamide,
(3S)— 5-クロロー 2—メトキシ一N— （ （2—プロピル一 1, 2, 3, 4 ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド、 (3S) —5-chloro-2-methoxy-1-N — ((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) benzamide,
(3 S) — 5—ェチルー 2—メトキシー N— （ （2—プロピル— 1, 2， 3, 4 ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミド、  (3S) —5-Ethyl-2-methoxy-N — ((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) benzamide,
(3S) — N— （ （2—ブチル一 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—クロロー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボ キサミド、  (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) -1-5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-1 7-carboxamide,
(3S) — N— （ （2—ブチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボ キサミド、  (3S) —N — ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-yl) methyl) -1-5-ethyl-2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide,
(3S) — N— （ （2—ブチルー 7—メトキシー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロ イソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルー 2, 3—ジヒドロベンゾフラ ンー 7—カルボキサミド、  (3S) —N — ((2-butyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) -1-5-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide,
(3S) — N— （ （2—ブチルー 7—クロロー 1， 2, , 3, 4-テトラヒドロ イソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾ フラン一 7—カルボキサミドから選ばれる請求の範囲第 1項または第 2項記載の アミ ド化合物またはその薬理学的に許容される塩。  (3S) — N— ((2-butyl-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) -1-5-methylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran-1 7— 3. The amide compound according to claim 1 or 2 selected from carboxamides or a pharmacologically acceptable salt thereof.
5, (3S) — N— （ （2—ェチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド、 (3R) —2—メトキシー N— （ （2— （2—フエニルェチル） 一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—スルファモイルペン ズァミド、  5, (3S) — N— ((2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-yl) methyl) -1-2-methoxy-5-methylthiobenzamide, (3R) —2— Methoxy-N — ((2- (2-phenylethyl) -1,1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) -1-5-sulfamoyl penzamide,
(3S) — N— （ （2—べンジルー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン 一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド、  (3S) — N— ((2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) -1-methoxy-5-methylthiobenzamide,
(3R) — 2—メトキシー 5—メチルチオ一 N— ( (2- (2—フエニルェチル ) - 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズァ ミド、  (3R) — 2-methoxy-5-methylthio-N-((2- (2-phenylethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) benzamide,
(3R) 一 5—メチルチオ一 N— ( (2— （2—フエニルェチル） 一 1, 2, 3 ， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一2 , 3—ジヒドロベン ゾフラン一 7—カルボキサミ ド、 (3R) 1-5-methylthio-1 N— ((2— (2-phenylethyl) 1 , 4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1-2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide,
( 3 S ) — 5—べンジルチオ一 N— （ （2—プチルー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 7— カルボキサミ ドから選ばれる請求の範囲第 1項または第 2項記載のアミ ド化合物 またはその薬理学的に許容される塩。  (3 S) — 5-benzyldithio-N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) 1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide The amide compound according to claim 1 or 2, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
6. 請求の範囲第 1〜 5項記載のァミ ド化合物、 その薬理学的に許容される塩 またはその光学異性体を有効成分として含有することを特徴とする医薬用途。  6. A pharmaceutical use comprising the amide compound according to claims 1 to 5, a pharmacologically acceptable salt thereof, or an optical isomer thereof as an active ingredient.

Claims

補正された請求の範囲 [1993年 4月 13日（13.04.93)国際事務局受理；出願当初の請求の範囲 1は取り下げられた; 出願当初の請求の範囲 2-6は捕正された。 （7頁 H Amended Claims [Accepted by the International Bureau on April 13, 1993 (13.04.93); Claim 1 at the time of filing was withdrawn; Claims 2-6 at the time of filing were captured. (Page 7 H
1 . (削除） 1. (Delete)
2. (補正後） 一般式 （ I ' ) 2. (after correction) General formula (I ')
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0001
〔式中、 R1 、 R2 は同一または異なって、 水素、 置換基を有していてもよい低 級アルキル、 ァラルキル、 保護基を有していてもよい水酸基、 置換基を有してい てもよい低級アルコキシ、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 低級アルキルァミノ、 ァ シルァミノ、 シァノ、 力ルバモイル、 低級アルキル力ルバモイル、 カルボキシル 、 アルコキシカルボニル、 ァラルキルォキシカルボニルを； R3 は水素、 アルキ ル、 シクロアルキルアルキル、 ァラルキル、 ァミノ保護基を； R4 は水素、 低級 アルキル、 ァラルキルを； R5、 R6 は同一または異なって、 水素、 低級アルキ ル、 低級アルコキジ、 低級アルケニルォキシ、 または R5 と Rs が相互に結合し て酸素原子、 硫黄原子および N— R1Q (R'°は水素、 置換基を有していてもよい 低級アルキル、 置換基を有していてもよいァラルキルを示す。 ） から選ばれる複 素原子を含んでレ、てもよい 5〜 7員環を形成する基を示し、 当該環は低級アルキ ル、 置換基を有していてもよいフエニルもしくは置換基を有していてもよいァラ ルキルにより置換されていてもよい； R7、 R8、 R3 は同一または異なって、 水素、 置換基を有していてもよいアルキル、 置換基を有していてもよいァラルキ ル、 保護基を有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよい低級アルコキ シ、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 低級アルキルァミノ、 ァシル、 ァシルァミノ、 シァノ、 力ルバモイル、 低級アルキル力ルバモイル、 カルボキシル、 アルコキシ カルボニル、 ァラルキルォキシカルボニル、 — S (0) , R11 (R11は低級アル キル、 置換基を有していてもよいフエニル、 置換基を有していてもよいァラルキ ルを示し、 1は 0、 1または 2である。 ） により表される基、 または一 S02 N R12R13 (R12、 R13は同一または異なって水素、 低級アルキルを示す。 ） によ り表される基を示す。 〕 により表されるアミ ド化合物、 その薬理学的に許容され る塩またはその光学異性体。 [In the formula, R 1 and R 2 are the same or different and each have a hydrogen, a lower alkyl optionally having a substituent, an aralkyl, a hydroxyl group optionally having a protecting group, and a substituent. R 3 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, lower alkoxy, halogen, nitro, amino, lower alkylamino, acylamino, cyano, rubamoyl, lower alkyl rubamoyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl; R 4 is hydrogen, lower alkyl, aralkyl; R 5 and R 6 are the same or different and are hydrogen, lower alkyl, lower alkoxide, lower alkenyloxy, or R 5 and R s are bonded to each other to form an oxygen atom, a sulfur atom, and N—R 1Q (R ′ ° is hydrogen, a lower Alkyl or an aralkyl which may have a substituent (s).) Represents a group which forms a 5- to 7-membered ring containing a complex atom selected from the group consisting of: lower alkyl, substituted R 7 , R 8 , and R 3 may be the same or different and have a hydrogen atom, a substituent, or a phenyl which may have a group or an aralkyl which may have a substituent. Alkyl which may be substituted, aralkyl which may have a substituent, hydroxyl group which may have a protecting group, lower alkoxy which may have a substituent, halogen, nitro, amino, lower Arukiruamino, Ashiru, Ashiruamino, Shiano force Rubamoiru, lower alkyl force Rubamoiru, carboxyl, alkoxy carbonyl, § Lal kill O alkoxycarbonyl, - S (0), R 11 (R 11 is lower alk kill, substituents Which may have phenyl, which may have a substituent Araruki Where 1 is 0, 1 or 2. ) Or a group represented by one of SO 2 NR 12 R 13 (R 12 and R 13 are the same or different and represent hydrogen or lower alkyl). ], A pharmacologically acceptable salt thereof, or an optical isomer thereof.
3. (補正後） （3S) —5—クロ口一 N— ( (2—ェチル一 1, 2, 3, 4 ーテトラヒドロイソキノリンー 3—ィル） メチル） 一 2—メ トキシ一 4—メチル ァミノべンズアミ ド、 3. (after correction) (3S) —5—Methyl N— ((2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1-2—Methoxy-14-methyl Amino Benzamide,
(3 S) — 5—メチルチオ一 N— （ （2—プロピル一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） — 1、 3—ジヒドロべンゾフラン一 7_ カルボキサミ ド、  (3 S) — 5-Methylthio-1 N— ((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) — 1,3-Dihydrobenzofuran-7_carboxamide,
(3 S) — N— （ （2—プチルー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力 ルポキサミ ド、  (3 S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) 1-methylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran 17-force lipoxamide,
(3 S) — N— （ （2—プチルー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド、  (3 S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1-methoxy-5-methylthiobenzamide,
(3 S) 一 N— （ （2—プチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力 ルポキサミ ド、  (3S) -N-((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -5-ethylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran 17-force lipoxamide
(3 S) — 5—ェチルチオ一 N— ( (2—プロピル一 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7— ) ーし 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—^ fル） メチル） ベンズァ ミ ド、 (3 S) — 5-Ethylthio-1-N— ((2-propyl-1,1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1,2,3-dihydrobenzozofuran 7— )-2,3,4-tetrahydroisoquinoline-l 3- ^ f) methyl) benzamide,
(3R)——5—メチルチオ一 N— （ （2— （2—フエニルェチル） 一 1， 2' 3 , 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロベン ゾフラン一 7—カルボキサミド、  (3R) —— 5-Methylthio-1N— ((2- (2-phenylethyl) -1,1,2 ′ 3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide ,
(3S) — 5—べンジルチオ一 N— （（2—ブチルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3-ジヒドロべンゾフラン一 7— カルボキサミドから選ばれる請求の範囲第 2項記載のアミ ド化合物またはその薬 理学的に許容される塩。  (3S) — 5-Benzylthio-1-N — ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide 3. The amide compound according to item 2 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
4. (補正後） （3S) — 5—クロロー N— （（2—ェチルー 1, 2, 3, 4 ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 4一メチル ァミノべンズアミド、  4. (after correction) (3S) — 5-chloro-N— ((2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) 1-2-methoxy-4-monomethylaminobenzamide,
(3S) — 5—メチルチオ一 N— （ （2—プロピル一 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7— カルボキサミド、  (3S) — 5-methylthio-1-N— ((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide,
(3 S) — N— （ （2—ブチルー 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力 ルポキサミド、  (3 S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1-5-methylthio-1,3-dihydrobenzofuran 1-7-force Lupoxamide,
(3S) — N— （ （2—ブチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5-メチルチオべンズアミ ド、  (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-2-methoxy-5-methylthiobenzamide,
(3 S) — N— （ （2—ブチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力 ルポキサミド、  (3 S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-5-ethylthio-1,3-dihydrobenzofuran-1 7-force Lupoxamide,
(3 S) — 5—ェチルチオ一 N— （（2—プロピル一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一7— カルボキサミ ド、  (3S) —5-Ethylthio-1-N — ((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide,
(3S) — N— （ （2—ブチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—クロロー 2—メトキべンズアミド、  (3S) —N — ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) -1-5-chloro-2-methoxybenzamide,
(3S) — N— （ （2—ブチルー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルー 2—メトキシベンズアミ ド、(3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 3-yl) methyl) -1-5-ethyl-2-methoxybenzamide,
(3S) — 5—クロロー 2—メトキシ一 N— （ （2—プロピル一 1, 2， 3, 4 ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズァミ ド、 (3S) —5-chloro-2-methoxy-1-N — ((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) benzamide,
(3 S) — 5—ェチルー 2—メ トキシー N— ( (2—プロピル一 1, 2， 3, 4 ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド、  (3 S) — 5-ethyl-2-methoxy N— ((2-propyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) benzamide,
(3 S) — N— ( (2—ブチル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—クロロー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボ キサミ ド、  (3S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-5-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-1 7-carboxamide,
(3 S) — N— （ （2—ブチル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボ キサミ ド、  (3 S) — N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-5-ethyl-2,3-dihydrobenzozofuran-7-carboxamide,
(3S) — N— （ （2—プチルー 7—メ トキシ一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロ イソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルー 2, 3—ジヒドロベンゾフラ ンー 7—カルボキサミ ド、  (3S) — N— ((2-butyl-7-methoxy-1,1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) -1-5-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide,
(3 S) —N— （ （2—プチルー 7—クロロー 1, 2， ， 3, 4—テトラヒドロ イソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一2, 3—ジヒドロべンゾ フラン一 7—力ルポキサミ ドから選ばれる請求の範囲第 2項記載のアミ ド化合物 またはその案理学的に許容される塩。  (3 S) —N— ((2-butyl-7-chloro-1,2,, 3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1-5-methylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran 1 7 — The amide compound according to claim 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the amide compound is selected from hepoxaxamide.
5. (補正後） （3S) -N- ( (2—ェチル一1.2,3,4 —テトラヒドロイソ キノリンー 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド、 5. (after correction) (3S) -N-((2-ethyl-1-1.2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-methoxy-5-methylthiobenzamide,
(3R) — 2—メ トキシ一 N— （ （2— (2—フエニルェチル） 一 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—スルファモイルペン ズァミ ド、 (3R) —2-Methoxy-1-N— ((2- (2-phenylethyl) -1,1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -1-5-sulfamoyl penzamide,
(3 S) — N— （ （2—ベンジル一 1, 2, 3， 4一テトラヒドロイソキノリン 一 3一ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズァミ ド、  (3S) —N — ((2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) -1-2-methoxy-5-methylthiobenzamide,
(3R) 一 2—メ トキシー 5—メチルチオ一N— ( (2- (2—フエニルェチル ) - 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズァ ミ ド、、  (3R) 12-Methoxy-5-methylthio-1N-((2- (2-phenylethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) benzamide,
(3R) — 5—メチルチオ一 N— （ （2— （2—フエニルェチル） 一 1, 2, 3 ， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3一ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロベン ゾフラン一 7—カルボキサミ ド、 (3R) — 5-Methylthio-1-N— ((2— (2-phenylethyl) -1 , 4-tetrahydroisoquinoline-13-yl) methyl) -1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide,
(3S) — 5—べンジルチオ一 N— （ （2—ブチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） -2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7— カルボキサミドから選ばれる請求の範囲第 2項記載のアミ ド化合物またはその薬 理学的に許容される塩。  (3S) — 5-Benzylthio-1N— ((2-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide 3. The amide compound according to claim 2, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
6. (補正後） 請求の範囲第 2〜 5項記載のァミ ド化合物、 その薬理学的に許 容される塩またはその光学異性体を有効成分として含有することを特徵とする医  6. (After amendment) A medicine characterized in that it contains, as an active ingredient, the amide compound according to claims 2 to 5, a pharmacologically acceptable salt thereof, or an optical isomer thereof.
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