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WO1993009781A1 - Sustained-release trapidil tablet - Google Patents

Sustained-release trapidil tablet Download PDF

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WO1993009781A1
WO1993009781A1 PCT/JP1992/001472 JP9201472W WO9309781A1 WO 1993009781 A1 WO1993009781 A1 WO 1993009781A1 JP 9201472 W JP9201472 W JP 9201472W WO 9309781 A1 WO9309781 A1 WO 9309781A1
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WO
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trapidil
acid
tablet
release
sustained
Prior art date
Application number
PCT/JP1992/001472
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English (en)
French (fr)
Inventor
Minoru Okada
Makoto Suzuki
Yutaka Kawamura
Shuichi Kasai
Akira Iwasa
Original Assignee
Ss Pharmaceutical Co., Ltd.
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Filing date
Publication date
Application filed by Ss Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Ss Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
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    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to sustained-release trapidil tablets, and more particularly, to sustained-release trapidil tablets in which the release of trapidil from the tablets is less affected by PH and is constant, and the effect is maintained for a long time.
  • Trapidil is widely used in clinical practice as a circulatory function improver for angina, sequelae of cerebral infarction, sequelae of cerebral hemorrhage, and the like. However, this is because the half-life of elimination from the blood is as short as about 1.5 hours (Hisa Nakagawa et al .; Pharmaceutical Journal 1 (H (6), 635-6339 (19984))). They had to be taken three times a day, which was complicated or difficult to take, and caused non-compliance, which was not desirable in terms of disease management, and their pharmacological effects were often not sufficiently exerted.
  • an object of the present invention is to provide a sustained-release formulation of Travidil in which the release rate is not affected by PH and a constant effect can be maintained for a long time.
  • the present inventors have conducted intensive studies and as a result, if a tablet is prepared by blending an organic acid and a box with trapidil, the release rate can be changed by changing the type and amount of the box. In addition to this, it was found that the release rate can be freely changed by changing the type and amount of the organic acid, so that a sustained-release trapidil tablet for the above purpose can be obtained. Completed the invention.
  • the present invention provides a sustained-release travidil characterized by comprising: (1) Travidil, (b) 100 to 50 parts by weight of an organic acid per 100 parts by weight of trapidil, and (c) a wax. .
  • FIG. 1 is a diagram showing the results of a dissolution test of the tablets of Examples 1-1
  • FIG. Fig. 3 shows the results of the dissolution test of the tablet of Comparative Example 11-1
  • Fig. 4 shows the results of the dissolution fiber of the difficult example 31-1
  • Figure 5 shows the results of the dissolution test of the tablet of Example 4-1
  • Figure 6 shows the results of the dissolution test of the tablet of Difficult Example 5-1
  • FIG. 8 is a view showing the urinary excretion of Travisi variant when the tablet of Example 1-1 and the city were administered to healthy adult males.
  • FIG. 8 shows ⁇ ffi Examples 7-1, 8-1, and 9
  • FIG. 11 is a view showing elution results of elution of 1, 1, 1, 1, 3-1, 4-1, and 5-1.
  • the trapidil used in the present invention is represented by the structural formula of 7-ethylpyramino-5-methyl [1,2,4] toazolo [1,5-a] pyrimidine, and is widely used as a circulation improving agent. Is what it is.
  • the citric acid, citric acid, citric acid, fumaric acid, ®H, adipic acid, ascorbic acid, apples, etc. may be used as the sulphonic acid in the present invention, and may be used alone or in combination of two or more. it can.
  • the amount of these organic acids varies depending on the type, but it must be 100 to 50 parts by weight per 100 parts by weight of Travisi. Dependency ⁇
  • the waxes mean oils, waxes, hydrocarbons, idiots 1 and aryle colliles, esteriles, and metal salts of fatty acids.
  • oil release include vegetable fats such as cocoa butter, palm fat, mokuro and coconut oil, animal fats such as beef tallow, quince, horse fat, sheep fat, hardened rapeseed oil, hardened castor oil, and hardened coconut oil.
  • Oil, hardened ⁇ Hardened oil derived from plants such as oil, hardened fish oil, hardened whale oil, hardened oil derived from animal fats and oils of Hiraido beef H, etc. are included.
  • waxes include the power j renau no ⁇ ⁇ ⁇ , candelilla wax, Paveyry wax, ⁇ pocury wax, ethno.
  • Plant waxes such as zole wax, beeswax, beeswax, insect wax, whale wax, shellac wax, wool wax and other animal waxes.
  • No. is a specific example of carbon.
  • umami acids include hydrapric acid, pendecanoic acid, raperic acid, tridecanoic acid, myristic acid, pentadecanoic acid, palmitic acid, mariregalic acid, stearic acid, nonadecanoic acid, araquinic acid, heneicosanoic acid, and behenic acid.
  • Trichosanoic acid (I Examples include gnoceric acid, pentacosanoic acid, serotinic acid, heptacosanoic acid, nonacosanoic acid, melisic acid, gentriacontanic acid, and dotriacontanic acid.
  • higher alcohols include lauryl alcohol, tridecyl alcohol, myristyl alcohol, pentadecyl alcohol, cetyl alcohol, heptadecyl alcohol, stearyl alcohol, nonadecyl alcohol, arakyl alcohol, behenyl alcohol, Carnavir alcohol, serilyrecoryanyl alcohol, myrisyl alcohol and the like.
  • esters include fatty acid esters such as myristyl benzoyl remitate, behenyl bebenate, ceryl lignoserate, lacseryl citrate, and lacceryl lataterate, monoglyceride laurate, Monoglyceride ristate, monoglyceride stearate, monoglyceride behedinate, monoglyceride oleate, monodiglyceride oleate, triglyceride laurate, triglyceride myristate, triglyceride stearate, triglyceride stearate, Glycerin fatty acid esters such as acetyl stearic acid glyceride and hydroxystearic acid triglyceride are exemplified.
  • fatty acid esters such as myristyl benzoyl remitate, behenyl bebenate, ceryl lignoserate, lacseryl citrate, and lacceryl la
  • metal salts of higher fatty acids include calcium stearate, magnesium stearate, aluminum stearate, zinc stearate, zinc palmitate, zinc myristate, magnesium myristate, and the like. These waxes may be used alone or in combination of two or more kinds. The amount of the wax is preferably 25 to 400 parts by weight based on 100 parts by weight of trapidil.
  • the production method of the present invention is not particularly limited, it is produced by preparing a tableting powder comprising a mixture of trapidil, an organic acid, and resins, adding a lubricant and the like as necessary, and compression molding.
  • the tableting powder may be prepared, for example, by (1) a method of adding wet excipients and binders to trapidil, organic acids, and / or other additives as necessary, followed by wet granulation or dry granulation, and (2) trapidil. (3) trapidil and an organic dish, excipients and binders, etc. Pack melted into powder added with It can be manufactured by a method of gradually adding and mixing, and can be pulverized and classified if necessary. Alternatively, a powder obtained by adding a mk binder, a lubricant, and the like to trapidil, an organic acid, and a box, if necessary, may be directly tabletted.
  • the sustained-release Travidil® of the present invention thus obtained may be used as it is, or may be a tablet or a multilayer tablet in which components having different releases are arranged in separate layers. It is good.
  • the view of the present invention will be specifically described with reference to difficult examples, but the present invention is not limited thereto.
  • Tableting powder A (200 g) was mixed with magnesium stearate (2 g), and the mixture was tableted so as to obtain a 505 mg / tablet.
  • the sustained-release trapidil tablet of the present invention Obtained.
  • Example 11 The sustained-release trapidil tablet of the present invention obtained in Example 1: The elution of Example 11 was carried out by the rotary paddle method (Japanese Pharmacopoeia, 1st and 2nd revision, dissolution test method) at 5 O rpm and PH. I.2 (Japanese Pharmacopoeia 1st and 2nd revision, Soil test method 1st liquid), PH 4.0
  • Tableting powder B (255 g) was mixed with magnesium stearate (3 g), and the mixture was tableted to give a tablet weight of (258 mg) to obtain a comparative tablet: Comparative Example 11-1.
  • Comparative tablet obtained in Comparative Example 1 Comparative Example 11 Elution of 11 was measured under the same conditions as in Test Example 1. The results are shown in FIG. Comparative tablet sustained-released with hydroxypropylmethylcellulose: Comparative Example 11-1 releases trapidil over a long period of time, but it can be seen that dissolution is rapid in the PH 1.2 test solution.
  • Tableting powders C to H were mixed with magnesium stearate according to the following formulation, tableted, and sustained-release trapidil tablets of the present invention shown in Table 2: Example 2-1-2-3 and comparative tablets: Comparative Example 2-1 to 2_3 were obtained.
  • Example 2 [ ⁇ The sustained release trapidil tablet of the present invention obtained in Example 2: ⁇ Example 2 1-1 and 2-3 and Comparative tablet: Comparative Example 2-1 to 2-3 (Japan Pharmacopeia one first 2 amendments, eluting ⁇ ) by, 5 O rp ra. in, P H 1. 2 (Japanese Pharmacopoeia one first 2 amended, disintegration method first liquid) and PH 6. 8 (Japanese Pharmacopoeia 1st and 2nd revision, disintegration m2 solution) was measured as a solution. Table 3 shows the difference between the elution rates of PH 1.2 and PH 6.8.
  • Tableting powder J 200 g was mixed with magnesium stearate 2 g, and the mixture was tableted to give a tablet 505 nig, and the sustained-release trapidil tablet of the present invention: HI6 Example 4-11 was used. Obtained.
  • Tableting powder K 200 g was mixed with magnesium stearate 2 g, and the mixture was tableted to give a tablet weight of 500 mg, and a sustained-release trapidil tablet of the present invention:
  • the sustained-release trapidil tablets of the present invention obtained in Examples 3, 4 and 5: The dissolution of Examples 3-1, 4-1 and 5-1 was measured under the same conditions as in Test Example 1. The results are shown in Figs. 4, 5 and 6, respectively. It can be seen that the sustained release Travidil tablet of the present invention releases trapidil for a long time. Furthermore, it can be seen that there is almost no difference in the elution profile of the ⁇ -field between the various pH test solutions.
  • Hardened castor oil, beeswax, solid paraffin, carnauba ⁇ , stearic acid, and glycerin fatty acid ester were heated and melted according to the formulation in Table 4, and Travidil and fumaric acid were added.After cooling, pulverized, powder for tableting L ⁇ . I got Table 4
  • Tableting powder P200 g was mixed with magnesium stearate 2 g, and the mixture was tableted so as to obtain 505 mg per tablet.
  • the sustained-release trapidil tablet of the present invention Example 7-1 Obtained.
  • Tableting powder Q 200 g was mixed with magnesium stearate 2 g, and the mixture was tableted so as to obtain 500 mg per tablet to obtain a sustained-release trapidil tablet of the present invention: m8-1. Was.
  • Tableting powder R20Og was mixed with magnesium stearate (2 g), and the mixture was tableted to give a tablet weight of 505 mg, and the sustained-release trapidile agent of the present invention: Difficult Example 9-1 Obtained.
  • the sustained-release trapidil tablets of the present invention obtained in Jonggong 7, 8, 9: Example 7-1, 8-1, and 9-11 dissolution by the rotary paddle method (Japanese Pharmacopoeia-Revised 12th, Dissolution PH of 6 and 8 (Japanese Pharmacopoeia 1st and 2nd revision, disintegration test method liquid 2) was measured as a difficult liquid at 5 O rpm by the test method.
  • the results are shown in FIG. 8 together with the results of PH 6.8 in Examples 1-1, 3-1 and ffi-411 and H-5-1. It can be seen that the slow-acting trapidil of the present invention releases trapidil for a long time. Furthermore, it can be seen that by changing the organic acid fraction, elution profiles of various types of release can be obtained.
  • the sustained-release trapidil tablet of the present invention since the release level is influenced by PH and is constant and the effect lasts for a long time, it is possible to obtain a sufficient effect of trapidil once or twice a day. it can. Therefore, it is useful as a circulatory function improving agent in the treatment of scissors heart disease, sequelae of armpit infarction, sequelae of cerebral hemorrhage and the like.

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Description

明 細 書
徐放性トラピジル鍵
技術分野
本発明は徐放性トラピジル錠、 更に詳細には、 錠剤中からのトラピジルの放出 が PHに影響されることが少なく一定で、 効果が長時間持続する徐放性トラピジル 錠に関する。 トラピジルは、 循環機能改善剤として、 狭心症、 脳梗塞後遺症、 脳出血後 遺症等に臨床において広く使用されている。 しかし、 これは血中からの消失 半減期が約 1 , 5時間と短いため （中川久ら；薬学雑誌 1 (H ( 6 ) , 6 3 5 - 6 3 9 ( 1 9 8 4 ) ) 、 1日 3回服用する必要があり、 服用か繁雑であると共に、 ノンコンプライアンスを引き起こし、 疾患の管理という面でも好ましくなく、 そ の薬理効果が十分に発揮されないことも多かった。
また、 トラピジルの溶解速度は酸性では塩基性よりも速いという特性を有して いるため、 市販速放性製剤では放出速度が PHに依存してしまうことが多かった。 従って、 本発明の目的は、 放出速度が PHの影響を受けず、 一定の効果を長時間 持続することのできるトラビジルの徐放性製剤を提供することにある。
斯かる実情において、 本発明者らは鋭意研究を行った結果、 トラピジルに有機 酸及びヮックス類を配合して錠剤に製剤すれば、 ヮックス類の種類及び添加量を 変えることで放出速度を変化させることができるだけでなく、 更に、 有機酸の種 類及び添加量を変えることでも放出速度を自由に変化させることができるため、 上記目的にあった徐放性トラピジル錠が得られることを見出し、 本発明を完成し た。
発明の開示
本発明は、 ) トラビジル、 ( b ) トラピジル 1 0 0重量部に対し 1 0〜 5 0重量部の有機酸、 及び （c ) ワックス類を含有することを特徴とする徐放性 トラビジル錢である。
EISの簡単な説明
図 1は、 実施例 1 - 1の錠剤の溶出試験結果を示す図であり、 図 2は、 市販糖 ¾ の溶出^/結果を示す図であり、図 3は、比較例 1一 1の錠剤の溶出試験結 果を示す図であり、図 4は、難例 3一 1の翻の溶出纖結果を示す図であり、 図 5は、麵例 4― 1の錠剤の溶出試艦果を示す図であり、図 6は、難例 5 - 1の錠剤の溶出試験結果を示す歴であり、図 7は、実施例 1― 1の錠剤及び市 を健常成人男子に投与したときの、 トラビジ 変化体の尿中排泄避を 示す面であり、図 8は、 ^ ffi例 7— 1、 8— 1、 9一 1、 1一 1、 3— 1、 4 - 1、 5— 1の翻の溶出瞧結果を示す図である。
発明を するための の形態
本発明で用いられるトラピジルは、 7ージェチルァミノ一 5—メチル [ 1 , 2 , 4] ト ァゾロ [ 1 , 5— a] ピリミジンの構造式で表わされるものであり、循 職能改善剤として、広く麵されているものである。
本発明で翻される擺酸としては、 コノ、ク酸、 クェン酸、 フマル酸、 ®H 、 アジピン酸、 ァスコルビン酸、 リンゴ 等が挙げら 単独又は二種 £1上を組合 わせて用いることができる。 これらの有機酸の配合量は、種類によっても異なる が、 トラビジ Jレ 1 0 0重量部に对し 1 0〜 5 0重量部であることが必要であり、 この範面をはずれると放出力 pfi依存 ί生となる。
また、本発明において、 ワックス類とは油 Η豳、 ロウ類、炭化水素類、翩旨 ¾1及ァリレコーリレ類、 エステリレ類、 旨肪酸の金属塩を包括して意味す るものである。油 H離の具体例としては、カカオ脂、パーム脂、 モクロウ、 ヤシ 油等の植物脂、牛脂、腦旨、馬脂、羊脂等の動物油脂、硬化ナタネ油、硬化ヒマ シ油、硬化ヤシ油、硬化：^油等の植物由来の硬化油、硬化魚油、硬化鯨油、硬 ィ匕牛 H の動物油脂由来の硬化油等が挙げられる。 ロウ類の具体例としては、 力 jレナウノヾ πゥ、 カンデリラロウ、 ペイべリーロウ、 ォゥキュリーロウ、 エスノ、。ゾレ トロウ等の植物ロウ、 ミツロウ、サラシミツロウ、昆虫ロウ、鯨ロウ、 セラック ロウ、羊毛ロウ等の動物ロウ等が挙げられる。炭ィ 素類の具体例としては、ノ、。 ラフィン、 ワセリン、 マイクロクリスタリンワックス等が挙げられる。 旨肪 酸の具体例としては、 力プリン酸、 ゥンデカン酸、 ラゥリン酸、 トリデカン酸、 ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、 マリレガリン酸ヽ ステアリン酸、 ノナデカン酸、 ァラキン酸、 ヘンエイコサン酸、 ベへニン酸、 トリコサン酸、 (I グノセリン酸、 ペンタコサン酸、 セロチン酸、 ヘプタコサン酸、 ノナコサン酸、 メ リシン酸、 ヘント リアコンタン酸、 ドト リアコンタン酸等が挙げられる。 高級 アルコールの具体例としては、 ラウリルアルコール、 ト リデシルアルコール、 ミ リスチルアルコール、 ペンタデシルアルコール、 セチルアルコール、 ヘプタデシ ルアルコール、 ステアリルアルコール、 ノナデシルアルコール、 ァラキル了ルコ 一リレ、 ベへニルアルコール、 カルナ一ビルアルコール、 セリリレコ リャニルアルコ ール、 ミ リシルアルコール等が挙げられる。 エステル類の具体例としては、 ノヽつレ ミチン酸ミ リスチル、 ベべ二ン酸ベへニル、 リグノセリン酸セリル、 セ口チン酸 ラクセリル、 ラタセル酸ラクセリル等の脂肪酸エステル、 ラウリン酸モノグリセ リ ド、 ミ リスチン酸モノグリセライ ド、 ステアリン酸モノグリセライ ド、 ベへ二 ン酸モノグリセライ ド、 ォレイン酸モノグリセライ ド、 ォレイン酸ステアリン酸 モノジグリセライ ド、 ラウリン酸ト リグリセライ ド、 ミ リスチン酸ト リグリセラ ィ ド、 ステアリン酸ト リグリセライ ド、 ァセチルステアリン酸グリセライ ド、 ヒ ドロキシステアリン酸ト リグリセライ ド等のグリセリン脂肪酸エステル等が挙げ られる。 高級脂肪酸の金属塩の具体例としては、 ステアリン酸カルシウム、 ステ アリン酸マグネシウム、 ステアリン酸アルミニウム、 ステアリン酸亜鉛、 パルミ チン酸亜鉛、 ミ リスチン酸亜鉛、 ミ リスチン酸マグネシウム等が挙げられる。 これらのワックス類は単独でも、 二種以上を組合せて使用してもよく、 その配 合量はトラピジル 1 0 0重量部に対して 2 5〜 4 0 0重量部が好ましい。
本発明においては、 更に必要に応じて、 従来公知の適当な賦形剤、 結合剤、 崩 壊剤、 崩壊遅延剤、 滑沢剤、 着色剤、 着番剤、 安定化剤等を配合することができ る。
本発明の製造方法は特に限定されないが、 トラピジルと有機酸及ぴヮックス類 を配合した打錠用粉末を製し、 必要に応じて滑沢剤等を添加し、 圧縮成型するこ とにより製造される。 打錠用粉末は、 例えば、 （ 1 ) トラピジルと有機酸及ぴヮ ックス類に必要に応じて賦形剤及び結合剤等を添加して湿式造粒あるいは乾式造 粒する方法、 ( 2 ) トラピジルと有機酸及び必要に応じて賦形剤及び結合剤等を 添加した粉末を溶融したワックス類に分散させ冷却する方法、 ( 3 ) トラピジル と有機皿び必要に応じて賦形剤及び結合剤等を添加した粉末に溶融したヮック ス類を徐々に添加し «する方法により製造さ^更に必要に応じて、粉砕、分 級することができる。また、 トラピジルと有機酸及びヮックス類に必要に応じて m k結合剤、滑沢剤等を添加した粉末を直接打錠しても良い。
このようにして得られる本発明の徐放性トラビジル餘は、そのままで、 あるい は、放出 の異なる成分を別層に配し碰錠あるいは多層錠としても良く、更 に、 フィルムコーティング錠、糖 としても良い。 次に、難例を挙げて本発明の観を具体的に説明するが、本発明はこれに限 定されるものではない。
麵例 1
硬化ヒマシ油 6 0 0 g、 ステアリン酸 6 0 グリセリン脂肪酸エステル 6 0 gを加熱溶融し、 トラピジル 3 6 0 gとフマル酸 1 0 gを添加し分散させ、冷 後、粉枠し、打翻粉末 Aを得た。
打錠用粉末 A 2 0 0 gをステアリン酸マグネシウム 2 gと共に混合し、 1錠当 り 5 0 5 mgになるように打錠して本発明の徐放性トラピジル錠剤：難例 1― 1 を得た。
纖例 1
実施例 1で得られた本発明の徐放性トラピジル錠剤：実施例 1一 1の溶 出を回転パドル法 （日本薬局方一第 1 2改正、溶出試験法） により、 5 O r. p. m. で、 PH I . 2 (日本薬局方一第 1 2改正、 崩壤試験法第 1液） 、 PH 4 . 0
(M c I 1 v a i n e赚衝液） 、 PH 6 . 8 (日本薬局方一第 1 2改正、崩壊試
Figure imgf000006_0001
を隱液として測定した。 その結果を、図 1に示した。本発明の徐 放性トラビジ は長時間にわたりトラビジルを放出していることがわかる。 更に、 ¾Ηの!^液において、溶出プロフィールにほとんど差がないことがわ かる。 市販トラピジル翻 （トラピジル 5 O mg含有糖雄） の溶出を纖例 1と同じ 条伴で測定した。その結果を、図 2に示した。市販トラピジル糖雄は、 ^ΙρΗ 難液において、溶出プロフィールに差があり、 PH値が大きい程、溶出が遅い ことがわかる。
比較例 1
トラピジル 3 0 0 gとフマル酸 1 5 0 g、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロー ス （水可溶性高分子） 6 0 gを混合した後、精製水 1 0 0 gを添加し練合した。 乾燥後、粉砕し、打錠用粉末 Bを得た。
打錠用粉末 B 2 5 5 gをステ了リン酸マグネシウム 3 gと共に混合し、 1錠当 り 2 5 8 mgになるように打錠して比較錠剤：比較例 1一 1を得た。
比較試験例 2
比較例 1で得られた比較錠剤：比較例 1一 1の溶出を試験例 1と同じ条件で測 定した。 その結果を図 3に示した。 ヒドロキシプロピルメチルセルロースで徐放 化した比較錠剤：比較例 1一 1は長時間にわたりトラピジルを放出しているが、 PH I . 2の試験液において、溶出が速いことがわかる。
誦例 2及び比較例 2
表 1の処方で硬化ヒマシ油、 ステアリン酸、 グリセリン脂肪酸エステルを加熱 溶解し、 · トラビジルとフマル酸を添加し、 冷後、 粉砕し、 打錠用粉末 (：〜 Hを得 表 1
Figure imgf000007_0001
打錠用粉末 C~Hをステアリン酸マグネシウムと共に下記の処方で混合し、 打 錠して表 2に示す本発明の徐放性トラピジル錠剤：実施例 2 - 1 - 2 - 3及び比 較錠剤：比較例 2— 1〜 2 _ 3を得た。 表 2
Figure imgf000008_0001
纖例 2
難例 及び]: [^例 2で得られた本発明の徐放性トラピジル錠剤：麵例 2一 1〜 2— 3及び比較錠剤：比較例 2— 1〜 2— 3の溶出を回転パドル法 （日本薬 局方一第 1 2改正、溶出纖法） により、 5 O r. p. ra.で、 PH 1. 2 (日本薬局方 一第 1 2改正、崩壊 法第 1液） 及び PH 6 . 8 (日本薬局方一第 1 2改正、崩 m 2液） を賺液として測定した。 PH I . 2と PH 6 . 8の溶出率の差を、 表 3に示した。 トラビジルに対し有機酸添加量 1 0〜5 0 %の本発明の徐放性ト ラピジル は溶出率にほとんど差がないのに对して、比^^ ifでは溶出率の差 が大きいことがわかる。 溶出率 （％)
Figure imgf000008_0002
難例 3
硬化ヒマシ油 6 0 0 、 ステアリン酸 6 0 g、 ダリセリン脂肪酸エステル 6 0 gを力 U熱溶融し、 トラビジリレ 3 6 0 gとコノ、ク酸 1 2 0 gを添カロし、冷後、粉枠 し、打錠膽末 Iを得た。
打 ϋ用粉末 I 2ひ 0 gをステアリン酸マグ'ネシゥム 2 gと共に混合し、 1録当 り 5 0 5 mgになるように打錠して本発明の徐放性トラピジル錠剤： mmd- 1 を得た。
鍾例 4
- 硬化ヒマシ油 6 0 0 g、 ステアリン酸 6 0 g、 グリセリン脂肪酸エステル 6 0 gを加熱溶融し、 トラピジル 3 6 0 gとクェン酸 1 2 0 gを添加し、 冷後、 粉砕 し、 打錠用粉末 Jを得た。
打錠用粉末 J 2 0 0 gをステアリン酸マグネシウム 2 gと共に混合し、 1錠当 り 5 0 5 nigになるように打錠して本発明の徐放性トラピジル錠剤： HI6例 4一 1 を得た。
実施例 5
硬化ヒマシ油 6 0 0 g、 ステ了リン酸 6 0 g、 グリセリン脂肪酸エステル 6 0 gを加熱溶融し、 トラピジル 3 6 0 gと酒石酸 1 2 0 gを添加し、 冷後、 粉砕し、 打錠用粉末 Kを得た。
打錠用粉末 K 2 0 0 gをステ了リン酸マグネシウム 2 gと共に混合し、 1錠当 り 5 0 5 mgになるように打錠して本発明の徐放性トラピジル錠剤：実施例 5—1 を得た。
試験例 3
実施例 3、 4及び 5で得られた本発明の徐放性トラピジル錠剤：実施例 3— 1、 4— 1及び 5— 1の溶出を試験例 1と同じ条件で測定した。 その結果を、 それぞ れ図 4、 図 5及び図 6に示した。 本発明の徐放性トラビジル錠剤は長時間にわた りトラピジルを放出していることがわかる。 更に、 各種 PHの試験液において、 溶 出プ πフィールにほとんど差がないことがわかる。
難例 6
表 4の処方で硬化ヒマシ油、 サラシミツロウ、 固型パラフィン、 カルナウバロ ゥ、 ステアリン酸、 グリセリン脂肪酸エステルを加熱溶融し、 トラビジルとフマ ル酸を添加し、 冷後、 粉砕し、 打錠用粉末 L〜。を得た。 表 4
Figure imgf000010_0001
打!^粉末 L~G)それぞれ 2 0 0 gをステ了リン酸マグネシウム 2 gと共に混 合し、 1錠当り 505 mgになるように打錠して本発明の徐放性トラビジル錠剤： 難例 6— 1 (打翻粉末 L) 、難例 6 - 2 (打錠用粉末 M) 、難例 6 - 3
(打錠用粉末 N) 及び雄例 6— 4 (打錠用粉末 0) を得た。
纖例 4
雄例 6で得られた本発明の徐放性トラピジル錠剤：難例 6— 1、 6-2. 6— 3及び 6— 4の溶出を試験例 1と同じ で測定した。 その結果を表 5及び 表 6に示した。本発明の徐放性トラピジル錠剤は長時間にわたりトラピジルを放 岀していることがわかる。更に、各種 PHの試験液において、溶出プロフィールに ほとんど差がないことがわかる。 溶出率 （ ）
錠 剤 麵例 6—1 論例 6— 2
PH 1.2 40 6.8 1.2 40 6.8
6時間 75.2 749 73.4 45.2 449 44.7
12時藺 96.9 96.3 95.8 75.1 75.9 74.4 表 6
溶出率 (%)
Figure imgf000011_0001
纖例 5
市販トラどジル錠剤 (トラピジル 5 0 mg含有糖衣錠） 2錠及び実施例 1一 1の 徐放性トラピジル錠剤 2錠を健常成人男子に投与し、 トラピジル未変化体の尿中 排泄速度の時間推移を測定した。 その結果を図 7に示した。 本発明の徐放性トラ ピジル錠剤は巿販トラピジル錠剤に比べ長時間にわたり尿中にトラピジルが排泄 されている。
実施例 7
硬ィヒヒマシ油 6 0 0 g、 ステアリン酸 6 0 g、 グリセリン脂肪酸エステル 6 0 gを加熱溶融し、 トラピジル 3 6 0 gとアジピン酸 1 2 0 gを添加し、 冷後、 粉 砕し、打錠用粉末 Pを得た。
打錠用粉末 P 2 0 0 gをステアリン酸マグネシウム 2 gと共に混合し、 1錠当 り 5 0 5 mgになるように打錠して本発明の徐放性トラピジル錠剤：実施例 7— 1 を得た。
実施例 8
硬化ヒマシ油 6 0 0 g、 ステアリン酸 6 0 g、 グリセリン脂肪酸エステル 6 0 gを加熱溶融し、 トラピジル 3 6 O gとァスコルビン酸 1 2 O gを添加し、冷後、 粉砕し、打錠用粉末 Qを得た。
打錠用粉末 Q 2 0 0 gをステアリン酸マグネシウム 2 gと共に混合し、 1錠当 り 5 0 5 mgになるように打錠して本発明の徐放性トラピジル錠剤： m 8 - 1 を得た。
難例 9
硬化ヒマシ油 6 0 0 g、 ステアリン酸 6 0 g、 グリセリン脂肪酸エステル 6 0 gを加熱溶融し、 トラピジル 3 6 0 gとリンゴ酸 1 2 0 gを添加し、冷後、粉砕 し、打 粉末 Rを得た。
打錠用粉末 R 2 0 O gをステアリン酸マグネシウム 2 gと共に混合し、 1錠当 り 5 0 5 mgになるように打錠して本発明の徐放性トラピジリ 剤：難例 9— 1 を得た。
難例 6
鍾例 7、 8、 9で得られた本発明の徐放性トラピジル錠剤：実施例 7— 1、 8—1及び 9一 1の溶出を回転パドル法 （日本薬局方—第 1 2改正、 溶出試 験法） により、 5 O r. p. m.で、 pH 6 , 8 (日本薬局方一第 1 2改正、崩壊試験法 第 2液） を難液として測定した。その結果を、図 8に、実施例 1— 1、実施例 3— 1、 ffi例 4一 1、 H¾例 5— 1の PH 6 . 8の結果と共に示した。本発明の 徐故性トラピジル は長時間にわたりトラピジルを放出していることがわかる。 更に、有機酸の画を変化させることにより、様々な放出避の溶出ブロフィー ル られることがわかる。
の利用可離
本発明の徐放性トラピジル錠は、放出 ϋ5が PHに影響さ權く一定で、効果が 長時間持続するので、 1日 1回又は 2回の服用でトラピジルの十分な麵効果を 得ることができる。従って、循環機能改善剤として、鋏心症、脇梗塞後遺症、脳 出血後遺症等の治療に有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. (a) トラビジル、 (b) トラピジル 1 0 0重量部に対し 1 0~5 0重量部 の有機酸、 及び （ c ) ヮックス類を舍有することを特徴とする徐放性トラビジ ル錠。
2. (b) 有機酸が、 コハク酸、 クェン酸、 フマル酸、 酒石酸、 アジピン酸、 了 スコルビン酸及びリンゴ酸よりなる群から選ばれる一種又は二種以上のもので ある請求項 1記載の徐放性トラビジル飽。
3. (c) ワックス類が、 油脂類、 ロウ類、 炭化水素類、 高級脂肪酸類、 高級ァ ルコール類、 エステル類及び高級脂肪酸の金属塩よりなる群から選ばれる一種 又は二種以上のものである請求項 1又は 2記載の徐放性トラピジル錠。
：. ( c ) ヮックス類を、 トラピジル 1 0 0重量部に対して 2 5〜 4 0 0重量部 舍有する請求項 1 ~ 3のいずれかの項記載の徐放性トラピジル錠。
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