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WO1993009097A1 - Inhibiteur de la collagenase - Google Patents

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WO1993009097A1
WO1993009097A1 PCT/JP1992/001420 JP9201420W WO9309097A1 WO 1993009097 A1 WO1993009097 A1 WO 1993009097A1 JP 9201420 W JP9201420 W JP 9201420W WO 9309097 A1 WO9309097 A1 WO 9309097A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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methyl
acid
group
carbon atoms
hydroxy
Prior art date
Application number
PCT/JP1992/001420
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yukio Sugimura
Kazuhiko Tamaki
Tomowo Kobayashi
Kazuhiko Tanzawa
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to AU27993/92A priority patent/AU661058B2/en
Priority to DK92922404T priority patent/DK0621270T3/da
Priority to AT92922404T priority patent/ATE191713T1/de
Priority to US08/232,119 priority patent/US5643908A/en
Priority to DE69230916T priority patent/DE69230916T2/de
Application filed by Sankyo Company, Limited filed Critical Sankyo Company, Limited
Priority to KR1019940701562A priority patent/KR100255203B1/ko
Priority to RU9294026909A priority patent/RU2091373C1/ru
Publication of WO1993009097A1 publication Critical patent/WO1993009097A1/ja
Priority to NO941698A priority patent/NO306507B1/no
Priority to FI942094A priority patent/FI942094A7/fi
Priority to GR20000401053T priority patent/GR3033368T3/el

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel piperazine acid derivative having excellent collagenase inhibitory activity.
  • Collagenase is an enzyme that degrades collagen, which is one of the main components such as connective tissue.
  • type IV collagenase is type IV collagen, a main component of basement membrane.
  • low-molecular substances having a collagenase inhibitory action include mercapto-containing peptides (Robert D. Gray, Hossain H. Saneii and Arno F. Spatola; Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 101) , No. 4, 1251-1258, (1981) / Charles F. Vencill, David Rasnick, Katherine V.
  • SC has relatively high specificity for type IV collagenase. 44463 (Reuven Reich, Erik .Thompson, Yukihide Iwamoto, George R.
  • proteinaceous collagenase inhibitors include Tissue Inhibitor of
  • TIMP Metalloproteinase
  • the present inventors have conducted intensive studies on the synthesis of derivatives having even better type IV collagenase inhibitory activity and their activities.
  • the present inventors have found that they can be useful hemostatic inhibitors, cancer invasion inhibitors or cancer metastasis inhibitors.
  • R 1 is an —OR 3 group (wherein R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 Fuji groups).
  • 1 MR R 5 group (where R ′′ and R 5 are the same or Differently, a hydrogen atom represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.)
  • R 4 represents an alkyl group, R 7 represents an alkyl group of 1 to 4 ⁇ 1 N HCH (R 5 ) CO OR 8 groups (where R 6 is as defined above) R 8 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) or —NHCH (R 6 ) CONR 9 R 10 group (wherein, R 6 has the same meaning as described above; R 3 and R '° is the same or different Represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or NR 9
  • R 1 is —NHCH (R 6a ) C0R 7a group (where the combination of R 6a and R 73 is isobutyl and methyl group or ethyl and sec-butyl group), and R 2 is s pentyl group Are excluded.
  • R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9 ⁇ beauty R 1 having 1 to 4 alkyl groups of carbon atoms of the R 1, R 4 and the alkyl moiety and having 1 to 4 carbon alkyl moiety of the carbon atoms of Ararukiru group in R 2 having 1 to 4 ⁇ alkoxy group having a carbon of R 5, methyl, Echiru, n- propyl, Isoburopiru, .pi.
  • butyl Le A straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as isoptyl., S-butyl, t-butyl, and the like.
  • R 6 in R 1 is preferably methyl, isobutyl propyl, isobutyl, It is s-butyl, and others have 1-2 carbon atoms.
  • the whole aralkyl group in R 2 is preferably an unsubstituted benzyl group or a phenyl group.
  • NR 9 R 1C1 in R 1 may be a heterocyclic group which is linked to pyrrolidine-111-yl, imidazolidine-111-yl, virazolidine-111-yl And nitrogen-containing heterocyclic groups such as pyridine, pyrazoline-11-yl, piperidino, piperazine-11-yl, and morpholino groups. Pyrrolidine-11-yl, pyridino, morpholino are preferred. Group.
  • R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 5 are the same or different and represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms),
  • R 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 7 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 6 has the same meaning as described above, and R 9 and R l ° are the same or different.
  • R 2 is a hydrogen atom
  • An aralkyl group consisting of an optionally substituted phenyl and an alkyl having 1 to 4 carbon atoms
  • R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 5 represents a —NR 4 R 5 group
  • R 4 and R 5 are the same or different and represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms);
  • R 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 7 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 2 is a hydrogen atom
  • An aralkyl group consisting of an optionally substituted phenyl and an alkyl having 1 to 4 carbon atoms
  • R 4 and R 5 are the same or different and represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 2 force s Alkyl group with 3 to 16 carbon atoms
  • An aralkyl group consisting of an optionally substituted phenyl and an alkyl having 1 to 2 carbon atoms
  • R 4 and R 5 are the same or different and represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 2 is an alkyl group having 6 to 10 carbon atoms
  • the compound (1) of the present invention has an asymmetric carbon atom, each of which has a stereoisomer having an R configuration or an S configuration, or each of them, or a mixture thereof.
  • the compounds of the present invention include those listed in Table II.
  • the present invention is not limited to these compounds.
  • Me is a methyl group
  • E is an ethyl group
  • Pr is a butyl group
  • i Pr is an isopropyl group
  • 5811 is a 3-butyl group
  • i Bu is an isobutyl group
  • Pen is a pentyl group.
  • Hex is a hexyl group
  • Hep is a butyl group
  • Oct is an octyl group
  • Dec is a decyl group
  • Ph is a phenyl group
  • PhE is a phenethyl group
  • Am is an amyl group
  • Pyr d is a pyrrolidine-1-yl group
  • Imid is Imidazolidin-l-isole group
  • Py zr is virazolidine-l-yl group
  • Pyz is pyrazoline-l-yl group
  • Pipe is piperidino group
  • P i ⁇ is piperazine-l-yl group
  • Mor is morpholino Represents a group.
  • the most preferred compounds include
  • the compounds of the present invention can be prepared 3 'by the methods described below. That is, (1) the compound (a) and the compound (b), which are key intermediates, are reacted in the presence of a condensing agent to produce the compound (c), and the protecting group B 1 of the conjugated product (c) is removed. , to prepare the compound (d), by reacting an alcohol or Amin R 1 H in ⁇ arsenide compound Cd), and then removing the protecting group beta [psi, further hydroxy ⁇ Min: with the B 6 0 nH 2 reacted , to prepare the compound (e), @ arsenide compound the protecting groups a and B 6 in (e) by the child deprotection can be force s' producing of the present invention (1).
  • R 1 and R 2 have the same meanings as described above, and A, B 1 , and B s will be described later. Further, the production method of the present invention will be described in detail.
  • R 1 , R 2 , R 3 , T, R 5 , R s , R 7 , R 8 , R 9 and R 1 Represents the same meaning as described above, A represents a protecting group for an amino group, benzyloxycarbonyl group, and B 1 represents a protecting group for a carboxyl group (preferably t-butyl group or benzyl group).
  • B 2 represents a carboxyl-protecting group (preferably a methyl or ethyl group),
  • B 3 represents a tri-substituted silyl group, a trimethylsilyl group, and
  • B 4 represents a carboxyl-protecting group (preferably a methyl or ethyl group).
  • This step is a step of hydrolyzing a compound (2) known in the literature (literature name: Synthetic coram unication 1988, p. 2225) in an inert solvent in the presence of a base.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • Aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, rigoin, petroleum ether; benzene Aromatic hydrocarbons such as methylene chloride, toluene and xylene; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene; getyl ether, diisopropyl ether Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-blovanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol , Glycerin Alcohols such as octanol, cyclohexanol, methylacetosolve; ketones such as acetone
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction.
  • Alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and lithium carbonate, sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate Potassium, alkali metal bicarbonates such as lithium bicarbonate, lithium hydride, sodium hydride, alkali metal hydrides such as potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, hydroxyl Inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as lithium lithium are preferred, and alkali metal hydroxides are preferred.
  • the reaction temperature is usually from 20 to 200 ° C, preferably from 50 to 130 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature and the like to be used, but is usually 2 to 72 hours, preferably 5 to 24 hours.
  • the solvent is distilled off
  • the reaction solution is poured into water, acidified with an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and extracted with a water-immiscible solvent such as benzene, ether, or ethyl acetate.
  • the product obtained by distilling off the solvent from the extract is usually used as it is in the next step. If desired, it can be isolated and purified by various chromatography or recrystallization methods.
  • This step is a step of producing compound (3) by protecting the amino group at position 1 of piperazine carboxylic acid obtained in step 1a in an inert solvent.
  • the protecting group for the amino group is preferably an aralkyloxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl.
  • the reaction can be carried out by reacting a corresponding commercially available or easily prepared sorbate ester synthesis reagent (preferably benzyloxycarbonyl chloride) in an inert solvent in the presence of a base.
  • a corresponding commercially available or easily prepared sorbate ester synthesis reagent preferably benzyloxycarbonyl chloride
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • No. 1 is a mixed solvent of the corresponding alcohol and water.
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction.
  • Alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and lithium carbonate, and hydrogencarbonate
  • Alkali metal carbonates such as lime, hydrogen bicarbonate, lithium hydrogen carbonate, lithium hydride, alkali metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide,
  • Inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as barium hydroxide and lithium hydroxide, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino Pyridine, N, N-dimethylaniline, ⁇ , ⁇ -ethylylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nona-5- Power of organic bases such as 1,4-diazabicyclo [2.2.21 octane (DABC
  • the reaction temperature is usually 0 to 50 ° C, preferably 0 to 20 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, side temperature and the like to be used, but is usually 1 to 24 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • the solvent is distilled off
  • the reaction solution is poured into water, acidified with an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and extracted with a water-immiscible solvent such as benzene, ether, or ethyl acetate.
  • the product obtained by distilling off the solvent from the extract is usually used as it is in the next step. If desired, it can be isolated and purified by various chromatography or recrystallization methods.
  • This step is carried out in an inert solvent in the presence of (1) the ability of compound (3) to react with alcohol B 1 OH (especially benzyl alcohol, t-butyl alcohol) in the presence of a condensing agent.
  • alcohol B 1 OH especially benzyl alcohol, t-butyl alcohol
  • the compound (3) is reacted with a reagent for esterification in a solvent to produce the compound (4).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves a certain amount of the starting material, but is preferably hexane, heptane, rig-mouth, petroleum oil.
  • Aliphatic hydrocarbons such as ethers; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, and halogenated carbons such as dichlorobenzene.
  • Arsenic acids include esters such as ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, getyl carbonate, ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, diethylene glycol dimethyl ether; Acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobuty Ketones such as ketones, isophorone and cyclohexanone, nitro compounds such as nitroethane and nitrobenzene; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile, formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, Examples include amides such as hexamethyl phosphorotriamide and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane, and are preferably aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbon
  • di-lower alkyl azodicarboxylate-triphenylphosphine such as getyl azodicarboxylate-triphenylphosphine, N-ethyl-5-phenylisoxazolidim- N-lower alkyl-5-arylisoxazolyms, such as 3'-sulfonate-3'-sulfonates, ⁇ ', ⁇ '-disc, like hexylcarposimide (DCC) ⁇ ', ⁇ '-dicycloalkyl carpoimides, diheteroaryl diselenides such as di-2-pyridyldiselenide, phosphines such as acetylphosphoryl cyanide (DEPC), arylsulfonyltriazolides such as ⁇ -nitrobenzenebenzenesulfonyltriazolide, 2_chloro-1-me 2-No,
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C, preferably 10 to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature and the like to be used, but is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • the solvent is distilled off, the reaction solution is poured into water, acidified with an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and the insoluble matter is filtered off.
  • a solvent that is immiscible with water for example, benzene, ether,
  • the product obtained by extracting with ethyl acetate and distilling off the solvent from the extract is usually used as it is in the next step. If desired, it can be isolated and purified by various chromatography or recrystallization methods.
  • the esterification reagent is preferably isobutene, which is achieved in an inert solvent under an acid.
  • Solvents used are: aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, rigoin, petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride, chloroform, Halogen hydrocarbons such as carbon tetrachloride, dichloroethane, black benzene, and dichlorobenzene; esters such as ethyl formate, ethyl acetate, butyl thiocyanate, butyl acetate, and getyl carbonate; and ethyl ether, diisopropyl ether, and tetrahydrofuran.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, rigoin, petroleum ether
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • methylene chloride, chloroform, Halogen hydrocarbons such as carbon te
  • Ethers such as dioxane, dimethyloxetane and diethylene glycol dimethyl ether; ketones such as acetone, methylethyl ketone, methyl isobutyl ketone, isophorone and cyclohexanone; Two mouths Compounds like; ⁇ Se Bok two Bok Lil, two Bok Lil, such as Isobuchironi Bok Lil; formamide Amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, and hexamethylphosphororamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide and sulfolane; and ethers (particularly, dioxane). ).
  • the acid catalyst to be used is not particularly limited as long as it is used as an acid catalyst in a usual reaction, but is preferably an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, perchloric acid, and phosphoric acid.
  • Bronsted acids such as acetic acid, formic acid, diacid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, organic acids such as trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid or zinc chloride, tin tetrachloride, boron trichloride
  • organic acids such as trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid or zinc chloride, tin tetrachloride, boron trichloride
  • Lewis acids such as mouth oxide, boron trifluoride and boron tribromide, preferably organic acids, and more preferably strong organic acids (particularly hydrochloric acid).
  • the reaction temperature is usually 0 to 5 CTC, preferably 0 to 25 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature and the like to be used, but is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the solvent is distilled off, the reaction solution is poured into water, and the mixture is extracted with a water-immiscible solvent, for example, benzene, ether, ethyl acetate, etc., and the solvent obtained from the extract is distilled off. Usually, it is used as it is in the next step. If desired, it can be isolated and purified by various chromatography or recrystallization methods.
  • a water-immiscible solvent for example, benzene, ether, ethyl acetate, etc.
  • the reaction is carried out in an inert solvent by reacting the corresponding alcohol B 2 OH (particularly methanol or ethanol) with a reactive derivative of malonic acid (5), ie, acid halide or acid anhydride in the presence of a base, or (2)
  • a reactive derivative of malonic acid (5) ie, acid halide or acid anhydride
  • This is a process for producing a compound (6) ester by reacting the corresponding alcohol B 2 OH alcohol with malonic acid (5) in the presence of a condensing agent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • a fatty acid such as hexane, hebutane, rig-in, or petroleum ether is used.
  • Hydrocarbons Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, and dichlorobenzene; formic acid Esters such as ethyl, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dichlorohexane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether; acetone Ketones such as methylethyl ketone
  • halide moiety of the acid halide used examples include chlorine, bromine and iodine, preferably chlorine and bromine.
  • the base to be used is not particularly limited, as long as it is used as a base in ordinary steel.
  • Alkaline carbonates such as sodium carbonate, carbonated lime, and lithium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and potassium hydrogen carbonate
  • Alkali metal bicarbonates such as lithium bicarbonate
  • alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, lithium hydroxide
  • Inorganic bases such as alkali metal hydroxides, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, ⁇ , ⁇ -Jetylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nona (DBN)
  • Organic bases such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DA
  • the reaction temperature is usually 0 to 60 ° C, preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction and the like used, but is usually 1 to 24 hours, and ⁇ F ⁇ is 1 to S hours.
  • the solvent is distilled off, and the reaction mixture is poured into water.
  • a solvent obtained by extraction with a solvent which is acidified with mechanical acid and is immiscible with water, for example, benzene, ether, ethyl acetate, etc., and distills off the solvent from the extract is usually used as it is in the next step. If desired, it can be isolated and purified by various chromatography or recrystallization methods.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, rig-in, and petroleum ether can be used.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, dichlorobenzene; ethyl formate, acetic acid Esters such as ethyl, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dithioxane, dimethyloxetane, and diethylene glycol dimethyl ether; acetone, methyl ether Tyl ketone, methyl isobutyl ketone, iso Ketones such as boron and cyclohexanone; nitro compounds such as nitroethane and nitrobenzene; nitritols such as acetonitrile and isobutyroni
  • DCC diclohexyl carbodiimide
  • CDI N, ⁇ ′-carbonyldiimidazole
  • DPPA diphenyl phosphoryl azide
  • ⁇ 1,3-hydroxybenzotriazole
  • HON B N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide
  • EDAPC EDAPC (1-ethyl-3- (3-dimethylaminobutyral pill) carposimid
  • the reaction can be performed more efficiently by using a deoxidizing agent in combination.
  • the deoxidizing agent used include organic amines such as pyridine, dimethylaminopyridine, and pyridinopyridine.
  • the reaction temperature is usually 0 to 60 ° C, preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature and the like to be used, but is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • the target compound can be collected, separated, and purified by appropriately combining various methods. For example, pour the reaction solution into water, add a water-immiscible solvent such as benzene, ether, ethyl acetate, etc., and if necessary, filter off any insolubles, separate the extract, and then use an acid and sodium hydrogen carbonate, etc. It is obtained by washing and distilling off the solvent.
  • the target compound thus obtained may be further subjected to adsorption or ion exchange chromatography using various carriers such as activated carbon or silica gel, or gel filtration using a Sephadex column, ether, or ethyl sulphate, if necessary. It is achieved by recrystallization using an organic solvent such as black and white form.
  • an alkyl halide R 2 X (X represents a halogeno group, which is directly a chromato and bromo) is reacted with a compound (6) in an inert solvent under a base to give a compound (7)
  • X represents a halogeno group, which is directly a chromato and bromo
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves and dissolves the starting material.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, and petroleum ether can be used.
  • Hydrogens Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Halogenated carbons such as methylene chloride, chloroform, tetrachlorocarbon, dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene; Esters such as ethyl formate, ethyl acetate, brovir acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; ethers such as methyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dithioxane, dimethyloxetane, and diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol,
  • the base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction.
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and lithium carbonate
  • Alkali metal bicarbonates such as sodium, hydrogen bicarbonate, lithium hydrogen carbonate
  • alkali metal hydrides such as lithium hydrogen lithium, hydrogen sodium, potassium hydride, sodium methoxide, sodium methoxide
  • Inorganic bases such as aluminum metal alkoxides, such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium potassium, barium hydroxide, and aluminum hydroxides such as lithium hydroxide; triethylamine, triethylamine Libutylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4 _ (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-getylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,
  • halide moiety of the alkyl halide used examples include chlorine, bromine and iodine, preferably chlorine and bromine.
  • the reaction temperature is usually from 120 to 100 ° C, preferably from 110 to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature and the like to be used, but is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 15 hours.
  • the target compound is collected, separated, and purified by appropriately combining various methods. be able to. For example, pour the reaction solution into water, add a water-immiscible solvent such as benzene, ether, ethyl acetate, etc., and if necessary, filter off any insolubles, separate the extract, and dilute with extracted hydrochloric acid and sodium hydrogen carbonate. It is obtained by washing and distilling off the solvent. If the target compound thus obtained is an i-type compound, it can be further subjected to adsorption or ion-exchange chromatography using activated carbon, silica gel, or other carriers, or gel filtration using a Sephadex column, ether, or sulfuric acid. This is achieved by recrystallization using an organic solvent such as ethyl or black form.
  • a water-immiscible solvent such as benzene, ether, ethyl acetate, etc.
  • the compound ()) is reacted with a base in an inert solvent, and then carohydrate-decomposed, followed by decarboxylation to produce the compound (8).
  • Solvents used are: aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, rigoin, petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride, chloroform, Halogen hydrocarbons such as tetrachlorocarbon, dichloroethane, black benzene, and dichlorobenzene; such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether Ethers; such as methanol, ethanol, ⁇ -propanol, isopropanol, ⁇ -butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methylcellosolve, etc.
  • ketones such as acetone, methylethyl ketone, methyl isobutyl ketone, isophorone and cyclohexanone; double-mouthed compounds such as nitroethane and nitrobenzene; acetate nitrile and isobutyronitrile Ditolyls; amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphorotriamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide and sulfolane; and mixtures of these organic solvents with water And a mixed solvent of alcohols and water.
  • the base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction, and examples thereof include sodium carbonate, potassium carbonate, and lithium carbonate.
  • Alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate, potassium bicarbonate and lithium bicarbonate, alkali metal bicarbonates such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride, water Inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as sodium oxide, potassium hydroxide, barium hydroxide and thilithium hydroxide, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N-getylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] mena-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.
  • DABC0 1,8-Diazabicyclo [5.4.0] Bicyclo [2.2.2] Octane (D.2.2) ABC0) and organic bases such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pend-7-ene (DBU), preferably alkali metal hydroxides and organic bases.
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pend-7-ene
  • the reaction temperature is usually from 0 to 120 ° C, preferably from 20 to 120 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature and the like to be used, but is usually 1 to 48 hours, preferably 1 to 16 hours.
  • the target compound can be collected, separated, and purified by appropriately combining various methods. For example, pour the reaction solution into water, acidify it with hydrochloric acid, add a water-immiscible solvent such as benzene, ether, ethyl acetate, etc., and if there is any insoluble matter, remove it as appropriate and filter off the extract. ⁇ It is obtained by washing with acid and distilling off the solvent.
  • the target compound thus obtained may be further subjected to adsorption or ion exchange chromatography using various carriers such as activated carbon or silica gel, or gel filtration using a Sephadex column, or an organic compound such as ether, ethyl acetate, or chloroform. This is performed by recrystallization using a solvent.
  • This step is a step of producing a compound (9) using the carboxylic acid (8) obtained in the fifth step or a commercially available carboxylic acid (8), and this step is performed in the same manner as in the third step. Able to do.
  • an optically active oxazolidine 1-2-one is prepared by reacting compound (8) with an acid anhydride obtained by reacting a halogenating reagent of a carboxylic acid with inert acid in the presence of n-butylmethyl. This is a step of reacting ZH to obtain a compound (10).
  • the solvent used for octalogenation is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • it is hexane, hebutane, rig-in, or petroleum ether.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, and dichlorobenzene. Primates can be mentioned.
  • Examples of the reagent used for the halogenation include thionyl halides such as thionyl chloride and thionylbutamide, and phosphorus compounds such as phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentachloride and phosphorus oxychloride.
  • the reaction temperature is usually 0 to 50.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature and the like used, and is usually from 0.2 to 5 hours, preferably from 0.2 to 1 hour.
  • the solvent used in the step of reacting oxazolidin-1-one is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves and dissolves the starting material.
  • Particularly preferred is getyl ether, diisopropyl.
  • Examples thereof include ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether.
  • optically active oxazolidin-1-ones used include (4S) -isobutyroxazolidine-1-one, (4R) -isopropyl pyroxazolidine-1-one, and (4S) -one. And benzyloxazolidine-1-one, and (4R) -benzyloxazolidine-1-one.
  • the reaction temperature is usually from 178 to 20 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature and the like to be used, but is usually 2 to 5 hours, preferably 2 to 2 hours.
  • the solvent is distilled off, for example, and the reaction mixture is poured into water, acidified with an organic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and extracted with a water-immiscible solvent such as benzene, ether or ethyl acetate.
  • the extract obtained by distilling off the solvent from the extract is usually used as it is in the next step. If desired, it can be isolated and purified by various chromatography or recrystallization methods.
  • compound (11) is produced by reacting compound (9) with tri-substituted silyl halide B 3 X (X has the same meaning as described above) in an inert solvent in the presence of a base. This is the step of performing
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • Aliphatic hydrocarbons such as hexane, hebutane, lignin, and petroleum ether; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, carbon form, carbon tetrachloride, dichloroethane, carbon benzene, and dichlorobenzene; getyl ether, diisopropyl ether, Examples include ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxane, and diethylene glycol dimethyl ether; and ditriles such as acetonitrile and isoptyronitrile.
  • the base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction, but is preferably an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate, and lithium carbonate; Sodium bicarbonate, potassium bicarbonate,
  • Alkali metal bicarbonate salts such as 3 ⁇ 4 lithium hydrogen carbonate; lithium hydride, sodium Suisoi ⁇ , alkali metal hydrides such as hydrogen Ihikariumu; Toryechiruami
  • Tributylamine diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, ⁇ , ⁇ -methylethylamine, 1 , 5-Diazabicyclo [4.3.0] Non-5-ene, 1,4-Diazabicyclo
  • trialkylsilyl halide examples include trimethylsilyl chloride, t-butyldimethylsilyl chloride and the like. Trimethylsilyl chloride is preferred.
  • the reaction temperature is usually from 178 to 20 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting materials used, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually 1 to 10 hours.
  • the solvent is distilled off, the reaction solution is poured into water, acidified with an organic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and immiscible with water ⁇ , for example, extracted with benzene, ether, ethyl acetate, etc.
  • the product obtained by distilling off the solvent from the extract is usually used as it is in the next step. If desired, it can be isolated and purified by various chromatographic or recrystallization methods.
  • the compound (12) is obtained by reacting the base ST and the compound (10) with a cr-haloacetic acid ester XCH 2 -COOB 4 (X has the same meaning as described above) in an inert solvent. ).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • it is an aliphatic solvent such as hexane, hebutane, lignin, or petroleum ether.
  • Hydrocarbons aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, and dichlorobenzene; methyl ether , Diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, and ethers such as diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol Glycerin, Oku
  • the base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction, but is preferably an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate, and lithium carbonate.
  • Salts sodium bicarbonate, hydrogen bicarbonate, alkali metal hydrogen carbonates such as lithium hydrogen carbonate; alkali metal hydrogen compounds such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride; sodium methoxide; Alkali metal alkoxides such as sodium ethoxide, potassium t-butoxide, lithium methoxide; mercaptan alkali metals such as methyl mercaptannatrim, ethyl mercaptannatrim; triethylamine , Tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, Lysine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, N, N-dimethylaniline, ⁇ , ⁇ -ethylaniline, 1,5-d
  • halo moiety of the ⁇ -haloacetic acid ester used examples include chlorine, bromine, and iodine.
  • esters of ⁇ -halocarboxylic acid esters used include methyl, ethyl, benzyl and tert-butyl.
  • the reaction temperature is usually from 178 to 10 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting materials, solvent, reaction temperature, etc., and is usually 1 to 10 hours.
  • the solvent is distilled off, the reaction solution is poured into water, acidified with an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and a solvent immiscible with water, for example, benzene, ether, or ethyl acetate.
  • the extract obtained by extraction with a solvent or the like and distilling off the solvent from the extract is usually used as it is in the next step. It can also be isolated and purified by various chromatographs or recrystallization methods, depending on the desire.
  • This step is a step of hydrolyzing compound (12) in an inert solvent in the presence of a base to remove optically active oxazolidine-2-one to produce compound (13). .
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably a solvent such as hexane, heptane, lignin, or petroleum ether.
  • Aliphatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene aromatic hydrocarbons: Hydrogens Ethers such as getyl ether, disopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, and diethylene glycol dimethyl ether Alcohols such as methanol, ethanol, ⁇ -propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methyl sorb, ; Acetone, methyl ethyl ketone, methyl Ketone
  • the base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction, but is preferably an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate, and lithium carbonate.
  • Salts Alkali metal carbonates such as sodium bicarbonate, hydrogen carbonate, lithium bicarbonate; Alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, hydrogen hydride
  • Inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide and lithium hydroxide; sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium Alkali metal alkoxides such as dimethyl butoxide and lithium methoxide; alkali metal metals such as methyl mercaptan tandem and ethyl mercaptan tandem; triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N -Methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethyla
  • the most preferable method is a method using lithium hydroxide in a mixed solvent of tetrahydrofuran and water in the presence of hydrogen peroxide.
  • the reaction temperature is usually 0 to 10 CTC.
  • the reaction time varies depending on the starting materials, solvent, reaction temperature, etc., but is usually 1 to 24 hours.
  • the solvent is distilled off
  • the reaction solution is poured into water, acidified with an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and extracted with a water-immiscible solvent such as benzene, ether, or ethyl acetate.
  • the product obtained by distilling off the solvent from the extract is usually used as it is in the next step. If desired, it can be isolated and purified by various chromatography or recrystallization methods.
  • compound (11) is reacted with ⁇ -halocarboxylic acid ester XCH 2 -COOB 4 (X is as defined above) in an inert solvent to produce compound (14). It is a process.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent, but is preferably a liposome such as hexane, heptane, lignin, or petroleum ether.
  • Male hydrocarbons aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, and dichlorobenzene; formic acid Esters such as ethyl, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate Ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, and diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetonitrile, isobutyroni
  • halo moiety of the ⁇ -halocarboxylic acid ester used examples include chlorine, bromine, and iodine, and preferably, chlorine and bromine.
  • Esters of ⁇ -halocarboxylic acid ester used include methyl, ethyl, tert-butyl and benzyl.
  • the reaction temperature is usually from 178 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting materials used, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually 0.5 to 10 hours.
  • the solvent is distilled off, the reaction solution is poured into water, and the mixture is converted into an acid f with an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid. What is obtained by distilling off the solvent from the liquid is usually used as it is in the next step. If desired, it can be isolated and purified by various chromatography or recrystallization methods.
  • This step is a step of producing a compound (13) by hydrolyzing the compound (14) in inert ⁇ 1J under a base.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material in a certain SJ.
  • a solvent such as hexane, heptane, lignin, or petroleum ether is used.
  • M hydrocarbons aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether; Methanol, ethanol, ⁇ -propanol, isopropanol, ⁇ -butanol, isobutanol, t-butanol, isoamyl alcohol, diethylene glycol, glycerin, octanol, cyclohexanol, methyl Alcohols such as Rose Mouth Solvent; Ketones such as Acetone, Methyl Ethyl Ketone, Methyl Isobutyl Ketone, Isophorone, Cyclohexanone; Nitriles such as Acetonitrile, Isobutyronitrile Amides such as formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide and he
  • the base to be used is not particularly limited as long as it can be used as a base in a usual reaction, but is preferably an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate, or lithium carbonate; Alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate, potassium bicarbonate and lithium bicarbonate; Alkali metal hydrides such as sodium hydride, sodium hydride and potassium hydride; sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydroxide Inorganic bases such as alkali metal hydroxides such as barium and lithium hydroxide; and alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide and lithium methoxide. .
  • the reaction temperature is usually 0 to 10 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting materials, solvent, reaction temperature, etc., but is usually 1 to 24 hours.
  • the solvent is distilled off
  • the reaction solution is poured into water, acidified with an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and extracted with a water-immiscible solvent such as benzene, ether, or ethyl acetate.
  • the product obtained by distilling off the solvent from the extract is usually used as it is in the next step. If desired, it can be isolated and purified by various chromatography or recrystallization methods.
  • the compound (13) may be replaced with another protecting group.
  • Exchange reaction according to a conventional method the force performs a normal transesterification addition, after protecting a free carboxylic acid, a B 4 is removed in accordance with the method of the second 0 step described below, were introduced desired protecting group, It can be carried out by regenerating the carboxylic acid. (Step 13)
  • the compound (15) obtained by protecting the amino group of a commercially available ⁇ -amino acid by a conventional method in an inert solvent in the presence of a condensing agent is reacted with an alcohol R 8 ⁇ to give the compound (
  • This step is a step of reacting compound (15) with amine R s R 10 NH in an inert solvent in the presence of a condensing agent to produce compound (16).
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not hinder and dissolves the starting material to a certain extent, but is preferably an aliphatic carbon such as hexane, heptane, lignin, or petroleum ether.
  • Hydrogens Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Halogen carbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, and dichlorobenzene; hydrogen formic acid Esters such as tyl, ethyl acetate, brovir acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, and diethylene glycol dimethyl ether; acetone, methylethylke Ton, Methyl isobuty
  • condensing agent to be used examples include, for example, di-lower alkyl-triphenylphosphine azodicarboxylates such as acetyl-triphenylphosphine azodicarboxylate, and N-ethyl-5-phenylisoxazolidum-3.
  • N-lower alkyl-5-arylisoxazolidium-3'-sulfonates such as '-sulfonate, ⁇ ', ⁇ -dicyclohexylcarbodiimide (DCC), such as hexylcarboxyimide (DCC)
  • DCC hexylcarboxyimide
  • Diheteroaryl diselenides such as', ⁇ '-dicycloalkylcarbodiimide, di-2-biridyl diselenide, Phosphines such as tyl phosphoryl cyanide (DFPC), arylsulfonyl triazolides such as p-nitrobenzenesulfonyl triazolide, 2-halo-1 such as 2-chloro-1-methylpyridinium iodide -Lower alkylpyridinium halides and diarylphosphoryl azides such as diphenylphosphoryl azide (DPPA); ⁇ , ⁇ '-
  • the reaction temperature is usually 0 to 150 ° C, preferably 20 to 100 ° C, depending on the starting materials, reagents, solvents and the like used.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature and the like to be used, but is usually 1 to 100 hours, preferably 2 to 24 hours.
  • the target substance is, for example, neutralizing the reaction mixture as appropriate, and removing insolubles by filtration, adding an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate, and washing with water. Thereafter, the organic layer containing the target compound is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and then the solvent is distilled off.
  • an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate
  • This step is a step of producing a compound (17) by reacting the compound (16) with a deprotecting agent for an amino-protecting group in an inert solvent.
  • the removal of the protecting group depends on the type of the protecting group. Generally, the removal is performed by a method known in the art, as follows.
  • the silyl group is usually removed by treating with a compound capable of forming a fluorine anion such as tetrafluoroammonium fluoride.
  • the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction is usually performed at room temperature for 1 ° to 18 hours.
  • the protecting group for the 4- ⁇ amino group is an alkoxy group or a substituted methylene group that forms a Schiff base
  • the group can be removed by treatment with an acid in the presence of an aqueous solvent. it can.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it is one used in a usual hydrolysis reaction.
  • Water; alcohols such as methanol, ethanol and ⁇ -propanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane. is mixed or solvent of an organic solvent or water and the organic solvent and the like 0
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, the solvent and the used ⁇ : or the salt, and are not particularly limited. However, in order to suppress a side reaction, it is usually 0 to 150 ° C X 1 to 1 Performed for 0 hours.
  • the protecting group for the amino group is an aralkyl group or an aralkyloxycarbonyl group
  • removal is usually carried out by contacting with a reducing agent in a solvent (in some cases, catalytic reduction at room temperature under a catalyst). Or a method of removing with an oxidizing agent.
  • the solvent used in the removal by catalytic reduction is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, or alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane.
  • Ethers such as toluene, aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene, and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; and acetic acid.
  • a mixed solvent of various fatty acids or these organic solvents and water are examples of various fatty acids or these organic solvents and water.
  • the catalyst to be used is not particularly limited as long as it is usually used in a catalytic reduction reaction, but is preferably palladium carbon, Raney-nickel, platinum oxide, platinum black, rhodium aluminum monoxide, Bok riff enyl phosphine one rhodium chloride, Bruno, 'used radium monosulfate barium force s.
  • the pressure is not particularly limited, it is usually performed at 1 to 1 atm.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent, type of catalyst, and the like, but are usually 0 to 10 CTC and 5 minutes to 24 hours.
  • the solvent used in the removal with acid is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but is preferably a water-containing organic solvent.
  • ketones such as acetone, methylene chloride, chloroform, halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, and acetone such as acetone are preferable.
  • Ethers such as tolyls, getyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and hexamethyl phosphorotriamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. be able to.
  • the oxidizing agent used is not particularly limited as long as it is a compound used for acidification.
  • potassium persulfate, sodium persulfate, ammonium cerium nitrate (CAN), 2, 3-Dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone (DDQ) is used.
  • reaction temperature and reaction time vary depending on the type of the starting material, the solvent and the catalyst, but the reaction is usually carried out at 0 to 150 ° C for 1 minute to 24 hours.
  • the protecting group for the amino group is an alkenyloxycarbonyl group
  • the protecting group for the amino group is usually substituted methylene which forms the above-mentioned aliphatic acyl group, aromatic acyl group, alkoxycarbonyl group or Schiff base. This can be achieved by treating with a base in the same manner as the conditions for the removal reaction when the compound is a group.
  • the removal method is particularly simple using palladium and triphenylphosphine or nickel tetracarbonyl, and can be carried out with few side reactions.
  • the reaction temperature is usually 0 to 15 CTC, preferably 20 to 100 ° C., depending on the starting materials, reagents, solvents and the like used.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature and the like used, and is usually 1 to 1 hour, preferably 2 to 24 hours.
  • the target substance is, for example, neutralizing the reaction mixture, and removing any insoluble matter by filtration, and then adding an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate. After washing with water, the organic layer containing the target compound is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and then distilled off.
  • the obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • This step is a step of producing a compound (19) by reacting a compound (18) with a deprotecting agent for a protecting group for an amino group in an inert solvent, in the same manner as in the fifteenth step. You can do it.
  • the compound (16) (where R 9 and R 10 are limited to methyl and the other is methoxy) in the inert ⁇ IJ and the reagent R 7 M (M is an alkali metal such as lithium or the like) Represents a Grignard reagent (MgBr, MgCl)) to produce a lig compound (20).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • Fatty ⁇ hydrocarbons such as hexane, heptane, lignin, petroleum ether; benzene, Aromatic carbons such as toluene and xylene; methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chloro, benzene and dichlorobenzene; rogenich hydrocarbons; getyl ether, diisopropyl ether And ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxyethane and diethylene glycol dimethyl ether.
  • the reaction temperature is usually from 170 to 50 ° C, preferably from 140 to 30 ° C, depending on the starting materials, reagents, solvents and the like used.
  • the reaction time varies depending on the starting materials used, the temperature, etc., but is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 3 hours.
  • the target substance is, for example, appropriately neutralizing the reaction mixture, and there is an insoluble substance. If necessary, remove by filtration, add an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate, wash with water, separate the organic layer containing the target compound, dry over anhydrous magnesium sulfate, etc., and evaporate the solvent It is obtained by doing.
  • an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate
  • the obtained target compound can be further purified, if necessary, by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or chromatography.
  • This step is a step of producing a compound (21) by reacting the compound (20) with a deprotecting agent for an amino-protecting group in an inert solvent, and is carried out in the same manner as in the fifteenth step. be able to.
  • This step is a step of reacting compound (4) with compound (13) in an inert solvent in the presence of a condensing agent to produce compound (22), and is carried out in the same manner as step 14. be able to.
  • the removal of the protecting group depends on the type, but is generally carried out as follows by a method known in the art.
  • the protecting group of the carboxy group can be removed with an acid, such as a t-butyl group or a benzhydryl group, it can be achieved under acidic conditions such as trifluoroacetic acid or hydrogen bromide in acetic acid, or dioxane-hydrochloric acid.
  • an acid such as a t-butyl group or a benzhydryl group
  • the protecting group for the carboxy group is a trichloroethyl group or a trichlorobromo group
  • use zinc acetate with a solvent such as acetic acid or a phosphate buffer (pH 4.2-7.2) and an ether such as tetrahydrofuran. It can be reacted and removed.
  • an ether such as tetrahydrofuran. It can be reacted and removed.
  • the protecting group for the carboxy group is an aralkyl group such as a benzyl group
  • Step 21 In this step, in an inert solvent, Compound (2 3) to be reacted with hydroxy ⁇ Min B 6 0 NH 2, a step of producing the compound (2 4), Ru performed in accordance with the first 9 step .
  • the protecting group ⁇ and beta 6 of the compound (2 4) is deprotected to the compound (1 A) is a step of I3 ⁇ 4l. This step is applied only when: B 1 is the same as R 3 .
  • This step depends on the type of protecting group.
  • B 6 force s' benzyl alcohol in the case of protecting groups can be removed by catalytic reduction such as A Gabe Nji Ruo alkoxycarbonyl, ether in a suitable solvent such as acetic acid, palladium carbon, a catalyst such as platinum This is achieved by catalytic reduction under a stream of hydrogen.
  • a and a carboxycarbonyl group it can be achieved under acid ft conditions such as trifluoroacetic acid or hydrogen bromide in acetic acid, or dioxane monohydrochloride.
  • the protecting groups for amino group and hydroxyl group which are generally known, can be achieved by elimination conditions.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and dissolves the starting material.
  • the solvent include fatty ffi ⁇ hydrocarbons such as hexane, heptane, rigoin, and petroleum ether; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, and halogenated hydrocarbons such as dichlorobenzene; ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate Esters such as butyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; ethers such as ethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane, and diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, ⁇ -propan
  • the reaction temperature is usually from 20 to 100 ° C, preferably from 0 to 4 CTC.
  • the reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature and the like used, but is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • the solvent is distilled off
  • the reaction solution is poured into water, acidified with an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and extracted with a water-immiscible solvent such as benzene, ether, or ethyl acetate.
  • the product obtained by distilling off the solvent from the extract is usually used as it is in the next step. If desired, it can be isolated and purified by various chromatography or recrystallization methods.
  • the protecting group B 1 is deprotected to the compound (24) is a step of producing the compound (25) can be carried out in the same manner as in 20 steps. (24th process)
  • This step is a step of reacting compound (25) with alcohol R 3 OH in an inert solvent in the presence of a condensing agent to produce compound (26), and is carried out in the same manner as in step 32 be able to.
  • Step 14 in an inert solvent, in the presence of a condensing agent, the compound (25) is reacted with Amin FT R 5 NH, a step of producing the compound (27), be carried out in the same manner as in Step 14 it can.
  • Step 27 In this step, in an inert solvent, I ⁇ was protecting groups A and B 6 (27) is deprotected, a step of i3 ⁇ 4t compound (1 C), that carried out in the same manner as in 22 steps I can do it.
  • compound (25) is reacted with compound (21), which is commercially available or obtained in step 18, in an inert solvent to produce compound (28). This can be performed in the same manner as described above.
  • This step is a step of reacting compound (25) with compound (19), which is commercially available or obtained in step 16, in an inert solvent to produce compound (29). It can be done.
  • This step is a step of reacting compound (25) with compound (17), which is commercially available or obtained in step 15, in an inert solvent to produce compound (30). It can be done.
  • the compound (28) is reacted with a deprotecting agent in an inert solvent to give the compound (28).
  • the type IV collagenase activity was measured by the method of Salo et al. (J. Biol. Chem., Vol. 258, 3058-3063 (1983)).
  • type IV collagenase was prepared from a serum-free culture of human melanoma cells, and as a substrate, type IV collagen prepared from mouse EHS tumor was labeled with a radioisotope. It was measured by measuring the cleavage of collagen using.
  • the type IV collagenase inhibitory activity was measured by simultaneously adding a sample to the enzyme reaction solution and calculating the reaction inhibition rate.
  • Example 29 0.25
  • Example 30 0.24
  • the compound of the present invention has excellent type IV collagenase inhibitory activity and is useful as an angiogenesis inhibitor, a cancer invasion inhibitor or a cancer metastasis inhibitor.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is used as an angiogenesis inhibitor, a cancer invasion inhibitor or a cancer metastasis inhibitor, it is administered in various forms.
  • the administration form include oral administration by tablets, capsules, granules, powders, syrups, etc. or parenteral administration by injections (intravenous, intramuscular, subcutaneous), eye drops, suppositories, etc. it can.
  • These various preparations are commonly used in the known pharmaceutical formulation technical fields such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, flavoring agents, solubilizing agents, suspending agents, coating agents, etc.
  • the formulation can be formulated with known adjuvants which can be used. The amount used varies depending on the condition, age, body weight, administration method and dosage form. Usually, 50 to 1000 mg per day can be administered to an adult. [Best mode for carrying out the invention]
  • Example 1 N obtained in Reference Example 23 According to the method 1 - base Nji Ruo alkoxycarbonyl - 2 - [2- (R) - ( benzyl O carboxylate ⁇ amino carbonyl) methyl-1-O key Sohepuchiru] one (S) —Piperazic acid (4S) — 6-methyl-3-oxoheptane-4-ylamide) (24 mg) was removed by catalytic reduction, followed by silica gel preparative thin-layer chromatography (2 OcmX 2 Ocm, 0.5 thickness, cut-out form). : Methanol-13: 1 development, ethyl acetate: methanol-10: 1 elution) to give the desired compound (1 Omg).
  • Example 1 N obtained in Example 29 according to the method 1 - base Njiru old alkoxycarbonyl -N 2 one [2-(R) i (benzyl O carboxylate ⁇ amino carbonyl) butyl to methyl-1 one year old Kiso One ( R) -Biperazinic acid t-butyl ester (34mg) was removed by catalytic reduction, followed by silica gel preparative thin-layer chromatography (20cm x 20cm, 0.5mm thick, pore form: methanol 20: 1). , Acid ethyl:
  • Example 1 Reference according to the method Example 12 obtained in N 1 - benzyl O butoxycarbonyl -N 2 one [2 - (R) - benzyl old carboxylate ⁇ amino carbonyl) methyl one 1-year old Kiso heptyl] one (S) —The protective group of piperazine acid t-butyl ester (127 mg) was removed by catalytic reduction reaction, and the mixture was treated in the same manner to give the desired compound (63 mg).
  • N 1 -benzyloxycarbonyl obtained in Reference Example 46 according to the method of Example 1 -N z- [2- (R)-(benzyloxyaminocarbonyl) methyl-4-methyl-1-oxopentyl]-(S) -protection group of piperazic acid t-butyl ester (20mg) is removed by catalytic reduction. Then, the target compound (1 ling) was obtained by the same reaction treatment.
  • N 1 -benzyl-l-xylcarbonyl-N 2- (3-benzyl-l-xylaminocarbonylpropionyl)-(S) -piperazic acid (82 mg) obtained in Reference Example 36 was converted to methylamine.
  • N 1 -benzyloxycarbonyl N 2 obtained in Reference Example 13 — [2- (R) — (benzyloxyaminocarbonyl) methyl-11-year-old xoheptyl] -1
  • S Protection group of getyl amide obtained by condensing piperazinic acid (42nig) with getylamine is removed by catalytic reduction.
  • N 1 -benzyloxycarbonyl N 2 obtained in Reference Example 13 [2- (R) -1 (benzylaminoxyaminocarbonyl) methyl-11-oxoheptyl] -1- ( S) —Piverazic acid (42 mg) is condensed with isoptylamine.
  • N 2 one "2-(R) i (hydroxy ⁇ amino carbonyl) methyl-1 one year old Kisode sill 1 one bi base Rajin acid N, N-dimethylamide
  • N-benzyloxycarbonyl L-isoloisine 15 g
  • methylene chloride 200 ml
  • DCC dicyclohexylcarpohydrate Mide
  • DCC diisopropylethylamine
  • 4-dimethylaminopyridine 70 ml
  • Oxalic acid chloride (0.6 ml) was added to a solution of 2- (R)-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) methylheptanoic acid (573 mg) in benzene (1 Oml) obtained in Reference Example 9 under a nitrogen atmosphere. ) And stirred at 50 ° C for 2 hours. Then, anhydrous benzene was added to the reaction solution, and the mixture was concentrated under reduced pressure to remove excess oxalic acid chloride. The residue (acid chloride) obtained by concentration under reduced pressure was dissolved in tetrahydrofuran (4 ml).
  • N 1 one base Nji Ruo alkoxycarbonyl one N 2 - [2- (R) one-carboxymethyl-1 one Okisohepuchiru] one [S) - piperazine acid t- butyl ester
  • N-benzyloxycarbonyl- (L) -parin (2Alg) was used as a starting material, and the target compound (2.21 g) was obtained by the same reaction treatment by nuclear magnetic resonance spectroscopy.
  • N-benzyloxycarbonyl (L) -valin- (N-methyl-N-methoxy) amide (2.21 g) was used as a starting material and subjected to the same reaction treatment.
  • the compound (0.882 g) was obtained. Recrystallized from hexane, H, 49-50 ° C.
  • reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • organic layer was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • N 1 one base Nji Ruo carboxymethyl carbonylation Lou N 2 - [2- CR) i (Benjiruokishia amino carbonyl) methyl-I one year old Kisohepuchiru] one (S) over piperazine acid (4R, 5 R) one 5-methyl-3-year old Kiso Hebutane-1 4-ylamide
  • N-benzyloxycarbonyl-L-leucine (2.5 ⁇ ) was used as a raw material in Reference Example 1 and the target compound (2.61 g) was obtained by the same ⁇ treatment.
  • reaction solution was poured into a 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer is washed successively with water and saturated saline, and then washed with anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent is distilled off under reduced pressure, and the obtained residue is separated by silica gel preparative thin-layer chromatography (2 Ocm x 2 Ocm, 0.5 ⁇ , developed in 15: 1 ratio of methanol to form the desired compound (49 mg). Power containing small amounts of impurities' Used in the next step (Example 4) without further purification did.
  • N 1 one base Nji Ruo carboxymethyl carbonylation Lou N 2 - [1 one year old Kiso 2- (R) - (2, 2, 2- Bok Li chloro ethoxycarbonylmethyl) - heptyl 1 one (R) - Pibera Gin acid t Monobutyl ester
  • N 1 obtained in Reference Example 27 according to the method of Reference Example 1 1 - base Njiru old Kishikarubo two Le one N 2 - [1 one year old Kiso 2- (R) i (2, 2, 2-trichloro port Etokishikaru Bonirumechiru) I-Heptyl] 1- (R) -piperazinic acid t-butyl ester (694 mg) was subjected to removal and treatment of the trichloromethyl group to give the desired compound (533 mg).
  • N 1 one base Nji Ruo alkoxycarbonyl one N 2 - [2- (R) - ( Benjiruokishia amino carbonyl) methyl-1-butyl to one year old Kiso] one (R) - Piberajin acid t-Bed Chiruesuteru
  • N '- benzyl old butoxycarbonyl one N 2 - [2 - (R ) - ( Benjiruokishia amino carbonyl) methyl one 1 one year old Kisohepuchiru] - (FH - piperazine acid
  • the target compound (43 mg) was obtained by removal reaction and treatment of the monobutyl group.
  • starting materials were mono-2,2,2-trichloromethyl succinate (0.253 g) and (S) -N 1 -benzyl-t-butylcarboxylbiperperic acid (0.323 g) as starting materials.
  • the target compound (0.582 g) was obtained by the same reaction treatment as above.
  • the starting material is N 1 -benzyl-l-xylcarboxyl-N 2- (3-carboxybutionyl) -1- (S) -piverazic acid t-butyl ester (369 mg) obtained in Reference Example 34.
  • the target compound (299 rag) was obtained by the same reaction treatment.
  • the target compound (2.20 g) was obtained by the same reaction treatment using 3- (R) -benzyloxycarbonyl-5-methylhexanoic acid obtained in Reference Example 42 as a starting material.
  • the target compound (3.18 g) was obtained by the same reaction using the 3- (R) -benzyloxycarbonylyldecanoic acid (3.65 g) obtained in Reference Example 53 as a starting material.

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Description

明 細 書 コラゲナーゼ阻害剤
[技術分野]
本発明は、 優れたコラゲナーゼ阻害活性を有する新規なピペラジン酸誘導体に 関する。
i rn
コラゲナ一ゼは結合組織などの主要構成成分の 1つであるコラーゲンを分解す る酵素であり、 このうち、 IV型コラゲナ一ゼは基底膜の主要成分である IV型コラ
—ゲンを分解する。 そして、 癌が生育する際の血管新生、 癌の浸潤及び転移にお いては IV型コラゲナーゼ活性力上昇し、 基底膜の破壊に主要な役割を果たしてい ることが知られている （William G. Stetler-Stevenson ； Cancer and Metastasis Reviews, vol.9, 289-303, (1990) ) 0 従って、 コラゲナーゼ阻害剤は これら疾患の予防 ·治療に有用である。
従来、 コラゲナ一ゼ阻害作用を示す低分子物質としてはメルカブト基を含むぺ プチド性ィヒ合物 (Robert D. Gray, Hossain H. Saneii and Arno F. Spatola ； Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 101, No. 4 ， 1251-1258, (1981) /Charles F. Vencill, David Rasnick, Katherine V.
Crumley, Norikazu Nishino and James C. Powers ； Biochemistry Vol. 24, 3149-3157, (1985) )、 カルボキシル基を含むペプチド性化合物 (Jean-Marie Delaisse, Yves Eeckhout, Christopher Sear, Alan Galloway, Keith
McCullagh and Gilbert Vaes ； Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 133, 483-490，（1985) )、 ベンジル才キシカルボ二ループ口 リル一口イシル―グリシルヒドロキサム酸 （William . Moore and Curtis A. Spilburg ； Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 136, 390-395, (1986) ) , ヒドロキシルァミン誘導体 （特開平第卜 160997号） などが報 告されている。 また IV型コラゲナーゼに対して比較的特異性の強いものとして SC 44463 (Reuven Reich, Erik . Thompson, Yukihide Iwamoto, George R.
Martin, James R. Deason, George C. Fuller, and Ruth Miskin ； Cancer Research, Vol.48, 3307-3312, (1988) )が報告されている。 この SC44463 は、 癌 転移抑制活性を示すこと力5 '動物実験により確認されている。 し力ゝしこれらはいず れも合成品であり、 また未だ実用に供されていない。
一方、 蛋白性のコラゲナ一ゼ阻害物質としては Tissue Inhibitor of
Metalloproteinase (TIMP)及びその類緣物質が知られている。 TIMPは組み換え D N A技術により が可能になっている力 未だ実用に供されていない
(Docherty. A.J. P, Lyons A, Smith B. J, Wright E. , Stephens P. E, Harris T. J. R， Murphy G， and Reynolds J. J ； Sequence of human tissue inhibitor of raetalloproteinases and its identity to ery thro id- potentiating activity. Nature, vol.318 T 66 - 69, (1985) ) 。
またヒドロキシァミノ化された 2—ペンチルコハク酸の構造を有している化合 物として、 放線菌の培養瀘液から単離されたァクチノニン （actinonin)が'ある。 本化合物は、 アミノぺプチダーゼ Mを低濃度で阻害すること力報告されている （ Umezawa, H. , Aoyagi, T. , Tanaka, 1. , Suda, 1 - , Okuyama, A. , Naganawa, H. , Haraada, M. and Takeuchi, T. ： J. Antibiot. ,vol.38, 1629-30, (1985) ) IV型コラゲナーゼを阻害するかどうかは検討されていない。
さらに、 下記の式で示される天然物がス卜レブ卜ミセス属に属する菌株から単 離され、 この天然物が抗菌作用及びコラゲナーゼ阻害作用を有すること力知られ ている （特開平 3 - 1 5 7 3 7 2号） 。
Figure imgf000005_0001
さらにまた、 特開平 3— 5 3 8 9 1号に式
Figure imgf000005_0002
の化合物の構造が記載され、 その化合物力抗菌活性を有すること力 己載されてレ' るが、 IV型コラゲナーゼ阻害活性を有する記載はない。 [発明の開示]
本発明者等は、 さらに優れた IV型コラゲナ一ゼ阻害活性を有する誘導体の合成 とその 活' ½について、 鋭意研究を行なった結果、 新規なマトリスタチン誘導 体力 れた IV型コラゲナ一ゼ阻害活性を有し、 有用な血箭生抑制剤、 癌浸潤抑 制剤又は癌転移抑制剤となり得ることを見出し、 本発明を した。
(発明の構成）
本発明の化合物 （ 1 ) は、
~¾式
Figure imgf000006_0001
を有する。
上記式中、 R1 は- OR3基 （式中、 R3 は水素原子又は藤数 1乃至 4個の アルキル基を示す） 一 MR R5基 （式中、 R"及び R5は同一又は異なって水 素原子、 は炭素数 1乃至 4個のアルキル又は炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基を 示す） 、 一 NHCH CR6 ) C0R7基 （式中、 Rsは水素原子又は炭素数 1乃 至 4個のアルキル基を示し、 R7 は^^数 1乃至 4個のアルキル基を示す） 一 N HCH (R5 ) CO OR8基（式中、 R6 は前述のものと同意義を示し、 R8 は 炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示す） 又は- NHCH (R6 ) CONR9 R10 基 （式中、 R6は前述のものと同意義を示し、 R3及び R'°は同一又は異なって 水素原子若しくは炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示すか又は N R9 R 1Qがー緒 になって複素環基を示す） を示し、 R2 は水素原子、 炭素数 3乃至 16個のアル キル基又は置換されていてもよいフヱニルと炭素数 1乃至 4個のアルキルからな るァラルキル基を示す。
但し、 R1 が— NHCH (R6a) C0R7a基 （式中、 R 6aと R 73の組み合わせ はイソブチルとメチル基又はェチルと s ec—ブチル基である） であり、 R2 力 s ペンチル基である化合物を除く。
上記式 （1) 中、 R1 における R3 、 R4 、 R5 、 R6 、 R7 、 R8 、 R9 及 び R 1(5の炭素数 1乃至 4個のアルキル基、 R4 及び R5 の炭素数 1乃至 4個のァ ルコキシ基のアルキル部分並びに R 2 におけるァラルキル基の炭素数 1乃至 4個 のアルキル部分としては、 メチル、 ェチル、 n-プロピル、 イソブロピル、 π-ブチ ル、 イソプチル.、 S-プチル、 t-ブチルのような炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝 鎖アルキル基があげられ、 好適には R1 における R6 についてはメチル、 イソブ 口ピル、 イソブチル、 s—ブチルであり、 その他のものについては炭素数 1乃至 2個のものである。
上記一般式 （1) 中、 R2 におけるァラルキル基のフヱニル部分の置換基とし ては、 メチル、 ェチルなどのアルキ)レ基、 メトキシ、 エトキシなどのアルコキシ 基、 クロ口、 ブロモなどのハロゲノ基があげられる。
上記一般式 （1) 中、 R2 におけるァラルキル基全体としては、 好適には無置 換のべンジル基、 フヱネチル基である。
上記一般式 （1) 中、 R1 における NR9 R1C1力—緒になつて示す複素環基と しては、 ピロリジン一 1一ィル、 イミダゾリジン一 1一ィル、 ビラゾリジン一 1 一ィル、 ピラゾリン一 1一ィル、 ピペリジノ、 ピぺラジン一 1—ィル、 モルホリ ノ基のような含窒素複素環基があげられ、 好適にはピロリジン— 1一ィル、 ピぺ リジノ、 モルホリノ基である。
上記一般式 （1) 中、 R2 における炭素数 3乃至 16個のアルキル基としては 、 π-ブロピル、 イソブロピル、 π-ブチル、 イソブチル、 s-ブチル、 t-ブチル、 n - ペンチル、 イソペンチル、 2-メチルブチル、 ネ才ペンチル、 1-ェチルプロピル、 π-へキシル、 4-メチルペンチル、 3-メチルペンチル、 2-メチルペンチル、 1-メチ ルペンチル、 3， 3-ジメチルブチル、 2,2-ジメチルブチル、 1，1-ジメチルブチル、 1,2-ジメチルブチル、 1,3-ジメチルブチル、 2， 3-ジメチルブチル、 2-ェチルブチ ル、 η-ヘプチル、 1-メチルへキシル、 2-メチルへキシル、 3-メチルへキシル、 4- メチルへキシル、 5-メチルへキシル、 1-ブロピルブチル、 4,4-ジメチルベンチル 、 η-ォクチル、 1-メチルヘプチル、 2-メチルヘプチル、 3-メチルヘプチル、 4-メ チルヘプチル、 5-メチルへブチル、 6-メチルヘプチル、 1-プロピルペンチル、 2- ェチルへキシル、 5， 5-ジメチルへキシル、 π-ノニル、 3-メチルォクチル、 4-メチ ルォクチル、 5-メチルォクチル、 6-メチルォクチル、 1-ブロピルへキシル、 2-ェ チルヘプチル、 6， 6-ジメチルヘプチル、 π-デシル、 1-メチルノニル、 3-メチルノ ニル、 8-メチルノニル、 3-ェチルォクチル、 3, 7-ジメチルォクチル、 7， 7-ジメチ ルォクチル、 ゥンデシル、 4,8-ジメチルノニル、 ドデシル、 トリデシル、 テ卜ラ デシル、 ベン夕デシル、 3,7,11- 卜リメチルドデシル、 へキサデシル、 4，8，12 - トリメチルトリデシル、 1-メチルペンタデシル、 14-メチルペンタデシル、 13,1 3-ジメチルテ卜ラデシルのような直鎖又は分枝鎖アルキル基があげられ、 好適に は炭素数 4乃至 12個のものであり、 さらに好適には 6乃至 10個のものである 本発明の化合物のうち好適なものとしては、
2) R1 カ OR3基
(式中、 R3 は水素原子又は炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示す） 、
-NR4 R5基
(式中、 及び R5 は同一又は異なって水素原子、 炭素数 1乃至 4個の アルキル基又は炭識 1乃至 4個のアルコキシ基を示す） 、
-NHCH (R6 ) C0R7基
(式中、 R 6は水素原子又は炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示し、 R7 は 炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示す） 又は、
-NHCH (R6 ) CONR9 R10基
(式中、 R6は前述のものと同意義を示し、 R9及び Rl°は同一又は異なつ て水素原子若しくは炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示すか又は
NR9 Rl°が一緒になつて複素環基を示す）
であり、
R2 が水素原子、
炭素数 3乃至 16個のアルキル基又は
置換されていてもよいフヱニルと炭素数 1乃至 4個のアルキルからなる ァラルキル基
である化合物
) R1 カ OR3基
(式中、 R3 は水素原子又は炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示す） 、 -NR4 R5基
(式中、 R4及び R5 は同一又は異なって水素原子又は炭素数 1乃至 4個の アルキル基を示す） 又は、
-NHCH (R6 ) CO R7基
(式中、 R6 は水素原子又は炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示し、 R7 は 炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示す）
であり、
R2 が水素原子、
炭素数 3乃至 16個のアルキル基又は
置換されていてもよいフエニルと炭素数 1乃至 4個のアルキルからなる ァラルキル基
である化合物
) R1 がー NR4 R5基
(式中、 R4及び R5 は同一又は異なって水素原子又は炭素数 1乃至 4個の アルキル基を示す）
であり、 R2力 s炭素数 3乃至 16個のアルキル基
置換されていてもよいフヱニルと炭素数 1乃至 2個のアルキルからなる ァラルキル基
である^:合物
5) R1 カ NR4 R5基
(式中、 R4及び R5 は同一又は異なって水素原子又は炭素数 1乃至 4個の アルキル基を示す）
であり、
R 2が炭素数 6乃至 10個のアルキル基
である化合物
があげられる。
本発明の化合物 (1) は、 不斉炭素を有し、 各々が R配置、 S配置である立体 異性体が存在するカ その各々、 或いはそれらの混合物のいずれも本発明に包含 される。
本発明の化合物としては、 表丄に記載した化合物をあげること力できる力 本 発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
表 1中、 M eはメチル基、 E ΐはェチル基、 P rはブ口ピル基、 i P rはィソ ブロピル基、 5811は3—ブチル基、 i Buはイソブチル基、 Penはペンチル 基、 Hexはへキシル基、 Hepはへブチル基、 Octはォクチル基、 Decは デシル基、 Phはフエニル基、 PhEはフエネチル基、 Amはァミル基、 Pyr dはピロリジン一 1ーィル基、 Imi dはイミダゾリジン一 1一ィゾレ基、 Py z rはビラゾリジン一 1ーィル基、 Pyzはピラゾリン一 1ィル基、 P i peはピ ペリジノ基、 P i Ρ Γはピベラジン一 1ィル基、 Mo rはモルホリノ基を示す。
Figure imgf000011_0001
H
[表 - l] 例 示 化 合 物 化合物
R1 R2
1 O e Pen
2 O e iBu
3 OMe Oct
4 OMe H
5 OtBu Pen
6 OtBu iBu
7 OtBu Oct
8 OtBu Hex
9 OtBu Hep
10 OtBu Dec
1 1 OtBu PhE
12 OtBu H 0
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
ε s τ
お Η z g T
T s ΐ
05 T
JZ d
"3d JZ d 8 ΐ つ 3d ΡΤ"Ί
H 9^ T xaH pp T
^ ΐ ngT vm τ
VWI τ ΐ τ ο τ
P-i^d 6 ε τ っ 0 8ε τ η9ϊ L ε τ
9ε τ
H ss τ
H mom Ρ£ τ
H ，( εε τ
H 3隱 ζ ε τ
H 3画 τ ε τ 。0 οε τ η8ΐ 2H 002HONH 6 s τ uad 2H ODzHOM 82 Τ
■03 ( 03瞻遍 I Ζ ΐ ngj ())( ¾))画 9 Ζ Τ τ
QZPlO/Z6d£/JDd 154 Pyz Pen
155 Pyz iBu
156 Pyz Oct
157 Pyz Hex
158 Pyz Hep
159 Pyz Dec
160 Pipe Pen
161 Pipe iBu
162 Pipe Oct
163 Pipe Hex
164 Pipe Hep
165 Pipe Dec
166 Pipr Pen
167 Pipr iBu
168 Pipr Oct
169 Pipr Hex
170 Pipr Hep
171 Pipr Dec
172 Mor Pen
173 Mor iBu
174 Mor Oct
175 Mor Hex
176 Mor Hep
177 Mor Dec 上記表中の例示化合物のうち、 好適な化合物としては、
, 2, 3, 4, 5, 6, 7， 13, 14, 15， 16, 17, 18, 19, 2 ， 24, 25， 26， 27, 28, 29, 30, 33, 34, 35, 54, 5 5, 56, 60, 61, 62， 64， 65, 66, 67， 68, 69， 73, 7
4, 82, 83， 86， 87, 88， 89， 90, 91， 95， 101, 104
及び 107があげられ、
更に好適な化合物としては、
4 1, 2, 3, 5, 6， 13， 14, 15, 16, 17, 18, 19, 24, 26
, 27, 28， 29， 30， 54， 55, 56, 60及び 64力あげられる。
最も好適な化合物としては、
N2 - [2— (R) ― (ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一1一才キソへ
プチル】 一 （S) —ピペラジン酸 N—メチルアミド、
N2 - [2- (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソ才
クチル] 一 （S) —ピペラジン酸 N—メチルアミド、
N2 - [2- (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソノ
ニル] 一 （S) —ピペラジン酸 N—メチルアミド、
N2 - [2— (R) ― (ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソデ
シル] ― (S) —ビペラジン酸 N—メチルアミド、
N2 一 [2— (R) - (ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソド
デシル】 一 （S) —ピペラジン酸 N—メチルアミド、
N2 一 [2- (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一1一才キソー
4一フエニルブチル] 一 (S) ーピペラジン酸 N—メチルアミド、
N2 - [2- (R) — （ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソへ
プチル] 一 （S) —ピペラジン酸 N， N—ジメチルアミド、
2 一 [2— (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソォ
クチル] 一 （S) —ピペラジン酸 N， N—ジメチルアミド、
N2 - [2- (R) ― (ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソノ
ニル】 一 （S) —ピペラジン酸 Ν， N—ジメチルアミド、
N2 - [2- (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソデ
シル] 一 （S) —ピペラジン酸 N, N—ジメチルアミド、
N2 - [2- (R) - (ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソド デシル] 一 （S) —ピペラジン酸 N, N—ジメチルアミド、
N2 - [2- (R) - (ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一 1一才キソ一 4—フエニルブチル] 一 (S) —ピペラジン酸 N， N—ジメチルアミ ド、 があげられる。
本発明の化合物は、 以下に記載する方法によって製造すること力3'できる。 すなわち、 ①縮合剤の存在下、 鍵中間体である化合物 （a) 及び化合物 (b) を反応させ、 化合物 (c) を製造し、 匕合物 （c) の保護基 B1 を除去して、 化合物 (d) を製造し、 ίヒ合物 Cd) にアルコール又はァミン R1 Hを反応さ せ、 次に保護基 Βψを除去し、 さらにヒドロキシァミン: B6 0NH2 を反応させ て、 化合物 （e) を製造し、 @ヒ合物 （e) の保護基 A及び B 6を脱保護するこ とにより、 本発明の化 (1) を製造すること力 s 'できる。
Figure imgf000020_0001
上記の工程表において、 R1 及び R2は前述のものと同意義を示し、 A、 B1 、 及び Bs については後述する。 さらに本発明の製造方法を詳細に説明する。
Figure imgf000021_0001
2^ 3
B
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0003
8 1 1
Figure imgf000022_0001
O S
Z.6060/£6 OAV ひ lO/Z6d£VJOd 2
Figure imgf000023_0001
τ ζ ひ lO/Z6dr/IDd Z.6060/£6 OAV
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000025_0001
前記工程表において R 1 、 R2 、 R3 、 T 、 R5 、 R s 、 R 7 、 R 8 、 R9 及び R 1。は前述のものと同意義を示し、 Aはァミノ基の保護基 にはべンジ ルォキシカルボニル基） を示し、 B 1 はカルボキシル基の保護基 （好適には t一 ブチル基又はべンジル基） を示し、 B 2 はカルボキシル基の保護基 （好適にはメ チル、 ェチル基） を示し、 B 3 はトリ置換シリル基 には卜リメチルシリル 基） を示し、 B 4 はカルボキシル基の保護基 （好適にはベンジル、 tert—ブチル 、 卜リクロロェチル、 卜リブロモェチル基） を示し、 B 5 はァミノ基の保護基 ( 好適にはべンジルォキシカルボニル、 t一ブトキシカルボニル、 ァリルォキシ力 ルポニル、 トリクロ口エトキシカルボニル基） を示し、 B 6 は水酸基の保護基 ( にはべンジル基） を示し、 Zは光学活' f生な 2—ォキソ一ォキサゾリジル基を 示す。 化合物 （4 ) は、 既知の化合物 (Massall, C. . , Johnson M. , and Theoba Id C. J. , J. Chem. Soc.Perkin I， 1971年, 1451頁） であるが'、 以下に示す第 1 a、 1 b及び 2工程によって得られることもできる。
(第 1 a工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 塩基の存在下、 文献公知 （文献名 Synthetic coram unication 1988年, 2225頁） である化合物 ( 2 ) を加水分解する工程である。 使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油エーテルの ような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水 素類；メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口 ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル 、 ジイソプロビルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ卜キシエタ ン、 ジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類；メタノール、 エタノール、 n-ブロバノール、 イソブロパノール、 n-ブタノール、 イソブタノー ル、 t-ブタノール、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール、 グリセリン 、 ォクタノール、 シクロへキサノール、 メチルセ口ソルブ、 のようなアルコール 類；アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソブチルケトン、 イソホロン、 シ クロへキサノンのようなケトン類；ニトロェタン、 ニトロベンゼンのようなニト 2 δ 口化合物類；ァセ卜二トリル、 ィソブチロニトリルのような二卜リル類；ホルム アミド、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセ卜アミ ド、 へキサメチルホスホロ トリアミ ドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、 スルホランのようなスル ホキシド類などがあげられ、 好適には、 アルコール類である。
使用される塩基としては、 通常の反応において塩基として使用されるものであ れば、 特に限定はないが、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸リチウムのよう なアルカリ金属炭酸塩類、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素リ チウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類、 水素化リチウム、 水素ィヒナトリウム 、 水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類、 水酸化ナトリウム、 水酸ィヒ カリウム、 水酸化バリウム、 水酸ィヒリチウムのようなアルカリ金属水酸化物類等 の無機塩基類をあげられ、 好適には、 アルカリ金属水酸ィヒ物類である。
反応温度は通常 2 0乃至 2 0 0 °Cであり、 好適には 5 0乃至 1 3 0 °Cである。 反応時間は使用される原料、 溶剤、 反応温度などにより異なるが、 通常 2乃至 7 2時間であり、 好適には、 5乃至 2 4時間である。
反応終了後、 たとえば溶剤を留去し、 反応液を水に注ぎ、 塩酸、 硫酸などの無 機酸で酸性とし、 水と混和しない溶剤、 たとえばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチ ルなどで抽出し、 抽出液より溶剤を留去することによって得られるものを、 通常 、 そのまま次の工程に用いる。 所望により、 各種クロマ卜あるいは再結晶法によ り、 単離精製することもできる。
(第 1 b工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 第 1 a工程により得られるピぺラジンカルボン酸の 1位のアミノ基を保護して、 化合物 ( 3 ) を製造する工程である。
ァミノ基の保護基としては、 好適には、 ベンジルォキシカルボニルのようなァ ラルキル才キシカルボニル基である。
すなわち、 不活性溶剤中、 塩基の存在下、 対応する市販または容易に調製され る力ルバミン酸エステル合成試剤 （好適には、 ベンジル才キシカルボニルクロリ ドを反応させることにより行なうことができる。 使用される溶剤としては、 反応 を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、 へキ サン、 へブタン、 リグ口イン、 石油エーテルのような脂月雄炭化水素類、 ベンゼ ン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 メタノール、 エタノール、 n-ブロパノール、 イソブロパノール、 n-ブタノール、 イソブタノール、 t-ブタノ ール、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール、 グリセリン、 ォクタノー ル、 シクロへキサノール、 メチルセ口ソルブ、 のようなアルコール類、 水、 又は 前述の有機溶剤と水との混合溶剤などがあげられ、 ¾1には、 対応するアルコ一 ルと水との混合溶剤である。
使用される塩基としては、 通常の反応において塩基として使用されるものであ れば、 特に限定はないが、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸リチウムのよう なアル力リ金属炭酸塩類、 炭酸水素ナ卜リゥム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸水素リ チウムのようなアルカリ金属炭酸水^ ii類、 水素化リチウム、 水素化ナトリウム 、 水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類、 水酸ィヒナトリウム、 水酸化 カリウム、 水酸化バリウム、 水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類等 の,無機塩基類、 トリェチルァミン、 トリブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァ ミン、 N-メチルモルホリン、 ピリジン、 4- (N, N- ジメチルァミノ） ピリジン、 N, N -ジメチルァニリン、 Ν,Ν-ジェチルァニリン、 1, 5-ジァザビシクロ [4.3.0] ノナ -5- ェン（DBN) 、 1，4-ジァザビシクロ [2.2.21 オクタン（DABC0) 、 1，8-ジァザビ シクロ [5.4.0] ゥンデク - 7-ェン (DBU) のような有機塩基類があげられる力5'、 好 適にはアルカリ金属水酸化物類、 有機塩基類である。
反応温度は通常 0乃至 5 0 °Cであり、 好適には 0乃至 2 0 °Cである。
反応時間は使用される原料、 溶剤、 脇温度などにより異なるが、 通常 1乃至 2 4時間であり、 好適には、 1乃至 3時間である。
反応終了後、 たとえば溶剤を留去し、 反応液を水に注ぎ、 塩酸、 硫酸などの無 機酸で酸性とし、 水と混和しない溶剤、 たとえばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチ ルなどで抽出し、 抽出液より溶剤を留去することによって得られるものを、 通常 、 そのまま次の工程に用いる。 所望により、 各種クロマ卜あるいは再結晶法によ り、 単離精製することもできる。 (第 2工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 ①縮合剤の存在下、 化合物 （3 ) に、 アルコール B 1 O H (特にべンジルアルコール、 t—ブチルアルコール） を反応させる力 >、 又 は、 ②不活性溶剤中、 化合物 ( 3 ) にエステル化する試薬を反応させて、 化合物 ( 4 ) を製造する工程である。
①において、 使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある^ g 溶解するものであれば特に限定はなレ、が、 好適には、 へキサン、 ヘプタン、 リグ 口イン、 石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレ ンのような芳香族炭化水素類、 メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲンィヒ炭ィヒ水 素類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのよ うなエステル類、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフ ラン、 ジォキサン、 ジメ卜キシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテル のようなエーテル類、 アセトン、 メチルェチルケ卜ン、 メチルイソブチルケトン 、 イソホロン、 シクロへキサノンのようなケ卜ン類、 ニトロェタン、 ニトロベン ゼンのようなニトロ化合物類；ァセトニトリル、 イソブチロニ卜リルのような二 トリル類、 ホルムアミド、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミド、 へキ サメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、 ジメチルスルホキシド、 スルホ ランのようなスルホキシド類があげられるが、 好適には芳香族炭化水素類、 エー テル類、 ハロゲン化炭化水素類、 二トリル類、 アミド類である。
使用される縮合剤としては、 例えば、 ァゾジカルボン酸ジェチル—卜リフエ二 ルホスフィンのようなァゾジカルボン酸ジ低級アルキル—卜リフエニルホスフィ ン類、 N-ェチル - 5- フエニルイソォキサゾリゥム- 3 ' -スルホナー卜のような N-低 級アルキル- 5- ァリールイソォキサゾリゥム -3 ' -スルホナ―ト類、 Ν' , Ν' -ジシク 口へキシルカルポジイミド（DCC) のような Ν' , Ν' -ジシクロアルキルカルポジイミ ド類、 ジ -2- ピリジルジセレニドのようなジヘテロァリールジセレニド類、 ジェ チルホスホリルシア二ド（DEPC)のようなホスフィン類、 ρ-二卜口ベンゼンスルホ ニル卜リアゾリ ドのようなァリ一ルスルホニルトリアゾリ ド類、 2_クロル- 1- メ チルピリジニゥム ョ一ダイドのような 2-ノ、口- 1-低級アルキルピリジニゥム ハライド及びジフヱニルホスホリルアジド（DPPA)のようなジァリールホスホリル アジド類、 N， N' -力ルポジィミダゾール (GDI) のようなイミダゾ一ル誘導体、 1- ヒドロキシベンゾ卜リァゾ一ル (H0BT)のようなベンゾトリアゾール誘導体、 N-ヒ ドロキシ -5-ノルボルネン -2， 3-ジカルボキシィミド（H0 B)のようなジカルボキ シィミド誘導体、 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノブ口ピル） カルボジィミド（EDA PC) のようなカルポジイミド誘導体があげられる力 s'、 好適には、 カルポジイミド 類 (特に DCG、 露) である。
反応温度は通常 0乃至 1 0 0 °Cであり、 好適には 1 0乃至 5 0 °Cである。
反応時間は使用される原料、 溶剤、 反応温度などにより異なるが、 通常 1乃至 4 8時間であり、 好適には、 1乃至 1 2時間である。
反応終了後、 たとえば溶剤を留去し、 反応液を水に注ぎ、 塩酸、 硫酸などの無 機酸で酸性とし、 不溶物を瀘去し、 水と混和しない溶剤、 たとえばベンゼン、 ェ 一テル、 酢酸ェチルなどで抽出し 抽出液より溶剤を留去することによって得ら れるものを、 通常、 そのまま次の工程に用いる。所望により、 各種クロマトある いは再結晶法により、 単離精製することもできる。
②において、 エステル化試薬としてもの、 好適には、 イソブテンであり、 不活 性溶剤中、 酸 «の ^下に、 させることにより達成される。
使用される溶剤としては、 へキサン、 へブタン、 リグ口イン、 石油エーテルの ような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水 素類；メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口 ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲンィヒ炭化水素類；蟻酸ェチル、 酢酸 ェチル、 醉酸ブ口ピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチ ルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ 卜キシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ァ セトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソブチルケトン、 イソホロン、 シクロへ キサノンのようなケトン類；二卜口エタン、 二卜口ベンゼンのような二卜口化合 物類；ァセ卜二卜リル、 イソブチロニ卜リルのような二卜リル類；ホルムアミド 、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセ卜アミ ド、 へキサメチルホスホロ卜リア ミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、 スルホランのようなスルホキシ ド類などがあげられ、 好適には、 エーテル類 （特に、 ジ才キサン） である。 使用される酸触媒としては、 通常の反応において酸触媒として使用されるもの であれば特に限定はないが、 好適には塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 過塩素酸、 燐酸 のような無機酸又は酢酸、 蟻酸、 葰酸、 メタンスルホン酸、 パラトルエンスルホ ン酸、 トリフル才ロ酢酸、 トリフルォロメタンスルホン酸のような有機酸等のブ レンステッド酸或いは塩化亜鉛、 四塩化スズ、 ボロン卜リク口リド、 ボロントリ フルオリ ド、 ボロン卜リブロミドのようなルイス酸をあげることができ、 好適に は有機酸であり、 更に好適には有機強酸 （特に塩酸） である。
反応温度は通常 0乃至 5 CTCであり、 好適には 0乃至 2 5 °Cである。
反応時間は使用される原料、 溶剤、 反応温度などにより異なるが、 通常 1乃至 4 8時間であり、 好適には、 1乃至 2 4時間である。
反応終了後、 たとえば溶剤を留去し、 反応液を水に注ぎ、 水と混和しない溶剤 、 たとえばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチルなどで抽出し、 抽出液より溶剤を留 去することによって得られるものを、 通常、 そのまま次の工程に用いる。 所望に より、 各種クロマ卜あるいは再結晶法により、 単離精製することもできる。
(第 3工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 ①対応するアルコール B 2 O H (特にメタノール、 エタノール） とマロン酸 ( 5 ) の反応性誘導体すなわち酸ハライド又は酸無水物 を塩基の存在下に反応させるか、 または、 ②対応するアルコール B 2 O Hアルコ —ルとマロン酸 （5 ) を縮合剤の存在下に反応させることにより、 化合物 （6 ) エステルを製造する工程である。
①において、 使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、 へキサン、 へブタン、 リグ口イン、 石 油エーテルのような脂雄炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような 芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェ タン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸 ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのようなエステ ル類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジ才 キサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなェ 一テル類；アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイゾブチルケトン、 イソホロ ン、 シクロへキサノンのようなケ卜ン類；ニトロェタン、 ニトロベンゼンのよう な二卜口化合物類；ァセトニ卜リル、 ィソブチロニ卜リルのような二トリル類； ホルムアミド、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 へキサメチルホ スホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、 スルホランのよう なスルホキシド類などがあげられ、 好適には、 アルコール類、 芳香族炭化水素類 、 ハロゲンィヒ炭ィヒ水素類である。
使用される酸ハライドのハライド部分としては、 塩素、 臭素、 ヨウ素があげら れ、 好適には塩素、 臭素である。
使用される塩基としては、 通常の において塩基として使用されるものであ れば、 特に限定はないが、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム、 炭酸リチウムのよう なアルカリ 炭酸塩類、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素リ チウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類、 水素化リチウム、 水素ィヒナトリウム 、 水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類、 水酸化ナトリウム、 水酸化 カリウム、 水酸化バリウム、 水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類等 の無機塩基類、 卜リエチルァミン、 卜リブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァ ミン、 N-メチルモルホリン ピリジン、 4- (N, N-ジメチルァミノ） ピリジン、 N， N -ジメチルァニリン、 ίί,Ιί-ジェチルァニリン、 1, 5-ジァザビシクロ [4.3. 0] ノナ - 5-ェン（DBN) 1,4-ジァザビシクロ [2.2.2] オクタン（DABC0) 、 1, 8-ジァザビ シクロ [5.4- 0] ゥンデク- 7-ェン (DBU) のような有機塩基類があげられる力 好 適にはアルカリ金属水酸化物類、 有機塩基類である。
反応温度は通常 0乃至 6 0 °Cであり、 好適には 0乃至 3 0 °Cである。
反応時間は使用される原料、 溶剤、 反応 などにより異なるが、 通常 1乃至 2 4時間であり、 ¾F¾には、 1乃至 S時間である。
反応終了後、 たとえば溶剤を留去し、 反応液を水に注ぎ、 塩酸、 硫酸などの無 機酸で酸性とし、 水と混和しない溶剤、 たとえばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチ ルなどで抽出し、 抽出液より溶剤を留去することによって得られるものを、 通常 、 そのまま次の工程に用いる。 所望により、 各種クロマトあるいは再結晶法によ り、 単離精製することもできる。
る。
②において、 使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石 油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような 芳香族炭化水素類；メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェ タン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸 ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのようなエステ ル類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジ才 キサン、 ジメ卜キシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなェ 一テル類； アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソブチルケトン、 イソホロ ン、 シクロへキサノンのようなケトン類；ニトロェタン、 ニトロベンゼンのよう なニトロ化合物類；ァセトニ卜リル、 イソブチロニ卜リルのような二卜リル類； ホルムアミド、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミ ド、 へキサメチルホ スホロ卜リアミドのようなアミド類などがあげられ、 好適には、 ハロゲン化炭化 水素類 （特にメチレンクロリド） 、 エーテル類 （特にテトラヒドロフラン） 、 芳 香族炭化水素類 （特にベンゼン） である。
使用される縮合剤としては、 好適には DC C (ジシクロへキシルカルポジイミ ド） 、 CD I (N, Ν' 一カルボニルジイミダゾール） 、 DPPA (ジフヱニル ホスホリルアジド） 、 ΗΟΒΤ (1—ヒドロキシベンゾ卜リアゾール） 、 HON B (N—ヒドロキシ— 5—ノルボルネンー 2, 3—ジカルボキシイミド） または EDAPC (1ーェチルー 3— (3—ジメチルアミノブ口ピル） カルポジイミ ド ) などをあげることができる。
縮合剤を使用する場合には、 脱酸剤を併用することで、 さらに効率よく、 反応 を行うことができる。 使用される脱酸剤としては、 にはピリジン、 ジメチルァミノピリジン、 ピ 口リジノピリジンのような有機アミンをあげることができる。 また、 上述の縮合 剤を用いる場合、 このアミンを使用すると反応はより早く進行する。
反応温度は通常 0乃至 6 0 °Cであり、 好適には 0乃至 3 0 °Cである。
反応時間は使用される原料、 溶剤、 反応温度などにより異なるが、 通常 1乃至 4 8時間であり、 好適には、 1乃至 1 2時間である。
目的化合物は種々の方法を適宜組合わせることによって採取、 分離、 精製する こヒができる。 例えば反応液を水に注ぎ、 水と混和しない溶剤、 例えばベンゼン 、 エーテル、 酢酸ェチルなどを加え、 不溶物があれば、 適宜、 ろ去し、 抽出液を 分離後、 酸および炭酸水素ナトリウム等で洗浄し、 溶剤を留去することによ つて得られる。 このようにして得られた目的化合物は必要ならば更に、 例えば活 性炭、 シリカゲル等の各種担体を用いる吸着またはイオン交換クロマ卜、 あるい はセフアデックスカラムによるゲル據過、 エーテル、 酔酸ェチル、 クロ口ホルム などの有機溶剤を用いての再結晶などにより なわれる。
(第 4工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 塩基の 下、 アルキルハラィド R 2 X (Xはハロ ゲノ基を示し、 直にはクロ口、 ブロモである） を化合物 ( 6 ) に反応させて、 化合物 ( 7 ) を製造する工程である。
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある離溶解するもの であれば特に限定はなレ、が、 へキサン、 へブタン、 リグ口イン、 石油エーテルの ような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水 素類；メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩ィヒ炭素、 ジクロロェタン、 クロ口 ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭ィヒ水素類；蟻酸ェチル、 酢酸 ェチル、 酢酸ブロビル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチ ルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジ才キサン、 ジメ トキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メ タノール、 エタノール、 n-ブロパノール、 イソブロパノール、 π-ブタノール、 ィ ソブタノール、 t-ブタノール、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール、 グリセリン、 ォクタノール、 シクロへキサノール、 メチルセ口ソルブ、 のような アルコール類；アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソブチルケ卜ン、 イソ ホロン、 シクロへキサノンのようなケ卜ン類；ニトロェタン、 ニトロベンゼンの ようなニトロ化合物類； ァセ卜二卜リル、 イソブチロニ卜リルのような二卜リル 類；ホルムアミ ド、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 へキサメチ ルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、 スルホランの ようなスルホキシド類があげられ、 好適には、 エーテル類 （特に、 ジェチルエー テル、 テ卜ラヒドロフラン） 、 アミ ド類 （特にジメチルホルムアミ ド） である。 使用される塩基としては、 通常の反応において塩基として使用されるものであ れば、 特に限定はなレ、が、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸リチウムのよう なアル力リ金属炭酸塩類、 炭酸水素ナ卜リゥム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸水素リ チウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類、 水素ィ匕リチウム、 水素ィヒナトリウム 、 水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類、 ナトリウムメ卜キシド、 ナ 卜リゥムェトキシド、 力リゥムブトキシドのようなアル力リ金属アルコキシド、 水酸ィヒナトリウム、 水酸ィヒカリウム、 水酸化バリウム、 水酸ィ匕リチウムのような アル力リ金属水酸化物類等の無機塩基類、 卜リェチルアミン、 卜リブチルアミン 、 ジイソプロピルェチルァミン、 N-メチルモルホリン、 ピリジン、 4_ (N，N- ジメ チルァミノ） ピリジン、 N，N-ジメチルァニリン、 N，N-ジェチルァニリン、 1 , 5 -ジ ァザビシクロ [4. 3. 0] ノナ -5- ェン（DBN) 、 1，4-ジァザビシクロ [2. 2. 2] 才クタ ン（DABC0) 、 1，8-ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデク- 7-ェン（DBU) のような有機 塩基類があげられるが、 好適にはアルカリ金属水酸化物類、 アルカリ金属アルコ キシド、 有機塩基類である。
使用されるアルキルハライドのハライド部分としては、 塩素、 臭素、 ヨウ素が あげられ、 好適には塩素、 臭素である。
反応温度は通常一 2 0乃至 1 0 0 °Cであり、 好適には一 1 0乃至 5 0 °Cである
。 反応時間は使用される原料、 溶剤、 反応温度などにより異なるが、 通常 1乃至 4 8時間であり、 好適には、 1乃至 1 5時間である。
目的化合物は種々の方法を適宜組合わせることによって採取、 分離、 精製する ことができる。 例えば反応液を水に注ぎ、 水と混和しない溶剤、 例えばベンゼン 、 エーテル、 酢酸ェチルなどを加え、 不溶物があれば、 適宜、 ろ去し、 抽出液を 分離後、 希塩酸および炭酸水素ナトリウム等で洗浄し、 溶剤を留去することによ つて得られる。 このようにして得られた目的化合物は' i¾ならば更に、 例えば活 性炭、 シリカゲル等の各種担体を用いる吸着またはイオン交換クロマト、 あるい はセフアデヅクスカラムによるゲル濾過、 エーテル、 齚酸ェチル、 クロ口ホルム などの有機溶剤を用いての再結晶などにより亍なわれる。
(第 5工程）
本工程は， 不活性溶剤中、 化合物 （了） に、 塩基を反応させて、 カロ水分解後、 脱炭酸し、 化合物 （8 ) を製造する方法である。
使用される溶剤としては、 へキサン、 へブタン、 リグ口イン、 石油エーテルの ような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水 素類；メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩ィヒ炭素、 ジクロロエタン、 クロ口 ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲンィヒ炭化水素類；ジェチルエーテル 、 ジイソプロビルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ卜キシエタ ン、 ジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類；メタノール、 ェタノール、 η-ブロパノール、 ィソプロパノール、 η-ブ夕ノール、 ィソブタノ一 ル、 t-ブタノール、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール、 グリセリン 、 ォクタノール、 シクロへキサノール、 メチルセ口ソルブ、 のようなアルコール 類；アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソプチルケトン、 イソホロン、 シ クロへキサノンのようなケ卜ン類；ニトロエタン、 ニトロベンゼンのような二卜 口化合物類；ァセ卜ニトリル、 イソブチロニ卜リルのような二卜リル類；ホルム アミド、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 へキサメチルホスホロ 卜リアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、 スルホランのようなスル ホキシド類及びこれら有機溶剤と水との混合溶剤などがあげられ、 好適には、 ァ ルコール類と水との混合溶剤である。
使用される塩基としては、 通常の反応において塩基として使用されるものであ れば、 特に限定はないが、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸リチウムのよう なアルカリ金属炭酸塩類、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素リ チウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類、 水素化リチウム、 水素化ナトリウム 、 水素化カリウムのようなアルカリ金属水素ィヒ物類、 水酸化ナトリウム、 水酸化 カリウム、 水酸化バリウム、 水酸ィヒリチウムのようなアルカリ金属水酸化物類等 の無機塩基類、 卜リエチルァミン、 卜リブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァ ミン、 N-メチルモルホリン、 ピリジン、 4- (N，N- ジメチルァミノ） ピリジン、 N， N-ジメチルァニリン、 N，N-ジェチルァニリン、 1， 5-ジァザビシクロ [4. 3. 0] メナ -5- ェン、 1，4-ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン（DABC0) 、 1，8 -ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンテク _ 7-ェン（DBU) のような有機塩基類ビシクロ [2. 2. 2] オクタン (DABC0) 、 1, 8-ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデク _ 7-ェン（DBU) のような有機塩 基類があげられるが、 好適にはアルカリ金属水酸化物類、 有機塩基類である。 反応温度は通常 0乃至 1 2 0 °Cであり、 好適には 2 0乃至 1 2 0 °Cである。 反応時間は使用される原料、 溶剤、 反応温度などにより異なるが、 通常 1乃至 4 8時間であり、 好適には、 1乃至 1 6時間である。
この工程において、 加水分解のみが進行し、 脱炭酸反応が十分に進行していな い場合には、 コリジン、 ルチジンなどを加え、 1 0 0乃至 1 2 0 °Cで加熱するこ とにより達成される。
目的化合物は種々の方法を適宜組合わせることによって採取、 分離、 精製する ことができる。 例えば反応液を水に注ぎ、 塩酸などで酸性とし、 水と混和しない 溶剤、 例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチルなどを加え、 不溶物があれば、 適 宜、 ろ去し、 抽出液を分離後、 ^酸で洗浄し、 溶剤を留去することによって得 られる。 このようにして得られた目的化合物は必要ならば更に、 例えば活性炭、 シリカゲル等の各種担体を用いる吸着またはイオン交換クロマト、 あるいはセフ アデックスカラムによるゲル濾過、 エーテル、 酢酸ェチル、 クロ口ホルムなどの 有機溶剤を用いての再結晶などにより行なわれる。
(第 6工程）
本工程は、 第 5工程で得られたカルボン酸 （8 ) 又は市販のカルボン酸 （8 ) を用いて、 化合物 ( 9 ) を製造する工程であり、 本工程は第 3工程と同様にして 行なうこと力できる。
(第 7工程）
本工程は、 不活性蘭中、 化合物 （8 ) に、 カルボン酸のハロゲン化試薬を反 応させて得られる酸ノ\ライドに、 n—プチルリチムの存在下、 光学活性なォキサ ゾリジン一 2 -オン Z Hを反応させ、 化合物 （1 0 ) を得る工程である。
八ロゲン化に使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、 好適には、 へキサン、 へブタン、 リグ 口イン、 石油エーテルのような脂月»炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレ ンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水 素類を挙げることができる。
ハロゲン化に使用される試薬としては、 チォニルクロリド、 チォニルブ口.ミド のようなチォニルハライド類、 三塩化りん、 三臭化りん、 五塩化りん、 ォキシ塩 化りんのようなりん化合物類が挙げられる。
反応温度は通常 0乃至 5 0でである。
反応時間は使用される原料、 溶剤、 反応温度などにより異なるか'、 通常 0. 2 乃至 5時間であり、 好適には、 0. 2乃至 1時間である。
反応終了後、 溶剤を留去するだけで、 次の反応に使用する。
ォキサゾリジン一 2—オンを反応させる工程に使用される溶剤としては、 反応 を阻害せず、 出発物質をある離溶解するものであれば特に限定はないが、 特に 好適には、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのよう なエーテル類を挙げることカできる。
使用される光学活性なォキサゾリジン一 2—オンとしては、 （4 S ) —イソブ 口ピルォキサゾリジン一 2—オン、 （4 R) —イソブロピル才キサゾリジン一 2 一オン、 （4 S ) —べンジルォキサゾリジン一 2—オン、 （4 R) —ベンジルォ キサゾリジン一 2—オンがあげられる。
反応温度は通常一 7 8乃至 2 0 °Cである。 反応時間は使用される原料、 溶剤、 反応温度などにより異なるが、 通常◦. 2 乃至 5時間であり、 好適には、 ◦. 2乃至 2時間である。
.、 反応終了後、 たとえば溶剤を留去し、 反応液を水に注ぎ、 塩酸、 硫酸などの無 機酸で酸性とし、 水と混和しない溶剤、 たとえばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチ ルなどで抽出し、 抽出液より溶剤を留去することによって得られるものを、 通常 、 そのまま次の工程に用いる。 所望により、 各種クロマトあるいは再結晶法によ り、 単離精製することもできる。
(第 8工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 塩基の存在下、 化合物 ( 9 ) にトリ置換シリルハラ ィ B 3 X ( Xは前述のものと同意義を示す） を反応させて、 化合物 （1 1 ) を 製造する工程である。
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 へキサン、 へブタン、 リグ口イン、 石油エーテルの ような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水 素類；メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロエタン、 クロ口 ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル 、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジ才キサン、 ジメ卜キシェ夕 ン、 ジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類；ァセトニトリ ル、 イソプチロニ卜リルのような二卜リル類を挙げることができる。
使用される塩基としては、 通常の反応において塩基として使用されるものであ れば、 特に限定はないが、 好適には、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸リチ ゥムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、
¾ 炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、 水素ィ匕 ナトリウム、 水素ィヒカリウムのようなアルカリ金属水素化物類； トリェチルアミ
' ン、 卜リブチルァミン、 ジイソプロピルェチルアミ.ン、 N-メチルモルホリン、 ピ リジン、 4- (N，N- ジメチルァミノ） ピリジン、 N，N-ジメチルァニリン、 Ν, Ν-ジェ チルァ二リン、 1，5-ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノナ- 5- ェン、 1 , 4-ジァザビシクロ
[2. 2. 2] オクタン（DABC0) 、 1，8-ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデク- 7-ェン（DBU ) のような有機塩基類又はブチルリチウム、 リチウムジイソプロビルアミドのよ うな有機金属塩基類を挙げること力 s'できる。
使用される卜リアルキルシリルハライドとしては、 卜リメチルシリルク口リド 、 t一プチルジメチルシリルクロリドなどがあげられ、 好適には卜リメチルシリ ルクロリドである。
反応温度は通常一 7 8乃至 2 0 °Cである。
反応時間は使用される原料、 溶剤、 反応温度などにより異なるが、 通常 1乃至 1 0時間である。
反応終了後、 たとえば溶剤を留去し、 反応液を水に注ぎ、 塩酸、 硫酸などの無 機酸で酸性とし、 水と混和しない ^ 、 たとえばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチ ルなどで抽出し、 抽出液より溶剤を留去することによって得られるものを、 通常 、 そのまま次の工程に用いる。 戸斤望により、 各種クロマ卜あるいは再結晶法によ り、 単離精製することもできる。
(第 9工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 塩基の ST、 化合物 （1 0 ) に cr -ハロ酢酸エス テル X C H 2-C O O B 4 ( Xは前述のものと同意義を示す） を反応させて化合物 ( 1 2 ) を製造する工程である。
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 好適には、 へキサン、 へブタン、 リグ口イン、 石油 エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳 香族炭化水素類；メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロエタ ン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチ ルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ 卜キシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メ 夕ノール、 エタノール、 n-ブロパノール、 イソブロパノール、 n-ブタノール、 ィ ソブタノール、 t-ブタノール、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール、 グリセリン、 ォクタノール、 シクロへキサノール、 メチルセ口ソルブ、 のような アルコール類；ホルムアミド、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセ卜アミド、 へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミ ド類；ジメチルスルホキシド、 ス ルホランのようなスルホキシド類を挙げることができ、 好適には、 エーテル類で ある。
使用される塩基としては、 通常の反応において塩基として使用されるものであ れば、 特に限定はないが、 好適には、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸リチ ゥムのようなアル力リ金属炭酸塩類；炭酸水素ナ卜リゥム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、 水素化 ナトリウム、 水素ィヒカリウムのようなアルカリ金属水素ィヒ物類；ナトリウムメト キシド、 ナトリウムェ卜キシド、 カリウム t一ブ卜キシド、 リチウムメ卜キシド のようなアル力リ金属アルコキシド類；メチルメルカブタンナ卜リゥム、 ェチル メルカブタンナ卜リゥムのようなメルカブタンアル力リ金属類； 卜リエチルアミ ン、 トリブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N-メチルモルホリン、 ピ リジン、 4- (N, N- ジメチルァミノ） ピリジン、 N，N-ジメチルァニリン、 Ν, Ν -ジェ チルァ二リン、 1, 5-ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノナ -5- ェン、 1, 4-ジァザビシクロ [2.2.2] オクタン（DABC0) 、 1, 8-ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデク- 7-ェン（DBU ) のような有機塩基類又はブチルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミドのよ うな有機金属塩基類を挙げることができ、 好適には、 リチウムジイソプロピルァ ミド （溶剤としてテ卜ラヒドロフラン） である。
使用される α—ハロ酢酸エステルのハロ部分としては、 塩素、 臭素、 ヨウ素が あげらる。
使用される α—ハロカルボン酸エステルのエステルとしては、 メチル、 ェチル 、 ベンジル、 tert—ブチルがあげられる。
反応温度は通常一 7 8乃至 1 0 °Cである。
反応時間は使用される原料、 溶剤、 反応温度などにより異なる力 通常 1乃至 1 0時間である。
反応終了後、 たとえば溶剤を留去し、 反応液を水に注ぎ、 塩酸、 硫酸などの無 機酸で酸性とし、 水と混和しない溶剤、 たとえばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチ ルなどで抽出し、 抽出液より溶剤を留去することによって得られるものを、 通常 、 そのまま次の工程に用いる。 戶斤望により、 各種クロマ卜あるいは再結晶法によ り、 単離精製することもできる。
(第 1 0工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 塩基の存在下、 化合物 ( 1 2 ) を加水分解して、 光 学活性な才キサゾリジン— 2—オンを除去し、 化合物 ( 1 3 ) を製造する工程で ある。
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はなレ、が、 好適には、 へキサン、 へブタン、 リグ口イン、 石油 ェ一テルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳 香族炭^:水素類 ジェチルエーテル、 ジィソブロピルエーテル、 テトラヒドロフ ラン、 ジォキサン、 ジメ卜キシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテル のようなエーテル類；メタノール、 エタノール、 π-ブロパノール、 イソブロパノ ール、 n-ブ夕ノール、 イソブタノール、 t-ブタノール、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール、 グリセリン、 ォクタノール、 シクロへキサノール、 メチ ルセ口ソルブ、 のようなアルコール類；アセトン、 メチルェチルケトン、 メチル イソブチルケトン、 イソホロン、 シクロへキサノンのようなケ卜ン類；ニトロェ タン、 ニトロベンゼンのような二卜ロイヒ合物類；ァセ卜二卜リル、 イソブチロニ トリルのような二トリル類；ホルムアミド、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァ セ卜アミド、 へキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスル ホキシド、 スルホランのようなスルホキシド類を挙げることができる。
使用される塩基としては、 通常の反応において塩基として使用されるものであ れば、 特に限定はないが、 好適には、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸リチ ゥムのようなアル力リ金属炭酸塩類；炭酸水素ナ卜リゥム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸水素リチウムのようなアル力リ金属炭酸水魏類；水素化リチウム、 水素化 ナトリゥム、 水素化力リゥムのようなアル力リ金属水素化物類；水酸化ナ卜リウ ム、 水酸化カリウム、 水酸化バリウム、 水酸化リチウムのようなアルカリ金属水 酸化物類等の無機塩基類；ナトリウムメ卜キシド、 ナトリウムェ卜キシド、 カリ ゥム tーブトキシド、 リチウムメ卜キシドのようなアル力リ金属アルコキシド類 ；メチルメルカブタンナ卜リゥム、 ェチルメルカブタンナ卜リゥムのようなメル カブタンアルカリ金属類； 卜リエチルァミン、 卜リブチルァミン、 ジイソプロピ ルェチルァミン、 N-メチルモルホリン、 ピリジン、 4- (N，N- ジメチルァミノ） ピ リジン、 Ν, Ν-ジメチルァニリン、 Ν，Ν-ジェチルァニリン、 1，5-ジァザビシクロ [4 . 3. 0] ノナ -5- ェン、 1，4-ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン（DABC0) 、 1 , 8-ジァ ザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデク- 7-ェン（DBU) のような有機塩基類を挙げることが できる。
最も好適な方法としては、 テトラヒドロフラン及び水の混合溶剤中、 過酸化水 素存在下、 水酸化リチウムを用いる方法があげられる。
反応温度は通常 0乃至 1 0 CTCである。
反応時間は使用される原料、 溶剤、 反応温度などにより異なるが、 通常 1乃至 2 4時間である。
反応終了後、 たとえば溶剤を留去し、 反応液を水に注ぎ、 塩酸、 硫酸などの無 機酸で酸性とし、 水と混和しない溶剤、 たとえばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチ ルなどで抽出し、 抽出液より溶剤を留去することによって得られるものを、 通常 、 そのまま次の工程に用いる。 所望により、 各種クロマ卜あるいは再結晶法によ り、 単離精製することもできる。
(第 1 1工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 ( 1 1 ) に α—ハロカルボン酸エステル X C H 2- C O O B 4 ( Xは前述のものと同意義を示す） を反応させて、 化合物 （1 4 ) を製造する工程である。
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 好適には、 へキサン、 へブタン、 リグ口イン、 石油 エーテルのような脂月雄炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳 香族炭化水素類；メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロエタ ン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェ チル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのようなエステル 類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキ サン、 ジメ卜キシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエー テル類；ァセ卜ニトリル、 イソブチロニ卜リルのようなニトリル類；ホルムアミ ド、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセ卜アミド、 へキサメチルホスホロトリ アミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、 スルホランのようなスルホキ シド類を挙げることができる。
使用される α—ハロカルボン酸エステルのハロ部分としては、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素があげられ、 好適には塩素、 臭素である。 使用される α—ハロカルボン酸 エステルのエステルとしては、 メチル、 ェチル、 tert—ブチル、 ベンジルがあげ られる。
反応温度ば通常一 7 8乃至 3 0 °Cである。反応時間は使用される原料、 溶剤、 反応温度などにより異なるが、 通常 0. 5乃至 1 0時間である。 反応終了後、 たとえば溶剤を留去し、 反応液を水に注ぎ、 塩酸、 硫酸などの無機酸で酸 f生とし 、 水と混和しない溶剤、 たとえばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチルなどで抽出し 、 抽出液より溶剤を留去することによって得られるものを、 通常、 そのまま次の 工程に用いる。 所望により、 各種クロマトあるいは再結晶法により、 単離精製す ることもできる。
(第 1 2工程）
本工程は、 不活性^ 1J中、 塩基の雜下、 化合物 ( 1 4) を加水分解して、 化 合物 （1 3 ) を製造する工程である。
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある SJ 溶解するもの であれば特に限定はないが、 好適には、 へキサン、 へブタン、 リグ口イン、 石油 エーテルのような脂 M 炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳 香族炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジィソブロピルエーテル、 テトラヒドロフ ラン、 ジ才キサン、 ジメトキシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテル のようなエーテル類；メタノール、 エタノール、 π -プロパノール、 イソブロパノ ール、 π-ブタノール、 イソブタノール、 t-ブタノール、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール、 グリセリン、 ォクタノール、 シクロへキサノール、 メチ ルセ口ソルブ、 のようなアルコール類； アセトン、 メチルェチルケトン、 メチル イソブチルケトン、 イソホロン、 シクロへキサノンのようなケ卜ン類； ァセ卜二 卜リル、 イソブチロニ卜リルのような二トリル類；ホルムアミ ド、 ジメチルホル ムアミド、 ジメチルァセ卜アミ ド、 へキサメチルホスホロ卜リアミドのようなァ ミド類；ジメチルスルホキシド、 スルホランのようなスルホキシド類を挙げるこ とができる。
使用される塩基としては、 としては、 通常の反応において塩基として使用され るものであれば、 特に限定はないが、 好適には、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム 、 炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素 カリウム、 炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素ィヒリチウ ム、 水素ィヒナトリウム、 水素ィヒカリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸 化ナトリウム、 .水酸化カリウム、 水酸化バリウム、 水酸化リチウムのようなアル 力リ金属水酸化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、 ナトリウムェトキ シド、 カリウム tーブトキシド、 リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アル コキシド類を挙げることができる。
反応温度は通常 0乃至 1 0 o °cである。
反応時間は使用される原料、 溶剤、 反応温度などにより異なるが、 通常 1乃至 2 4時間である。
反応終了後、 たとえば溶剤を留去し、 反応液を水に注ぎ、 塩酸、 硫酸などの無 機酸で酸性とし、 水と混和しない溶剤、 たとえばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチ ルなどで抽出し、 抽出液より溶剤を留去することによって得られるものを、 通常 、 そのまま次の工程に用いる。 所望により、 各種クロマトあるいは再結晶法によ り、 単離精製することもできる。
所望により、 化合物 ( 1 3 ) の は別の保護基に交換する場合もある。 交換 反応は常法に従って、 通常のエステル交換反応を行う力 また、 遊離のカルボン 酸を保護して、 B 4 を後述する第 2 0工程の方法に従って除去し、 所望の保護基 を導入した後、 力ルボン酸を再生することにより行うことができる。 (第 1 3工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 縮合剤の存在下、 市販の α—アミノ酸のアミノ基を 常法により保護して得られる化合物 ( 1 5 ) にアルコール R8 Ο Ηを反応させて 、 化合物 ( 1 8 ) を製造する工程であり、 第 2工程と同様にして行なうこと力 s 'で ぎる。
(第 1 4工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 縮合剤の存在下、 化合物 ( 1 5 ) とァミン Rs R 10 NHを反応させ、 化合物 （1 6 ) を製造する工程である。
使用される溶剤としては、 を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないが、 好適には、 へキサン、 へブタン、 リグ口イン、 石油 エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳 香族炭化水素類；メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロエタ ン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲンィヒ炭ィヒ水素類；蟻酸ェ チル、 酢酸ェチル、 酢酸ブロビル、 酢酸ブチル、 炭酸ジェチルのようなエステル 類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキ サン、 ジメ卜キシェタン、 ジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエー テル類；アセトン、 メチルェチルケ卜ン、 メチルイソブチルケトン、 イソホロン 、 シクロへキサノンのようなケトン類；ニトロェタン、 ニトロベンゼンのような 二卜口化合物類；ァセ卜二卜リル、 ィソブチロニ卜リルのような二卜リル類；ホ ル厶アミド、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 へキサメチルホス ホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、 スルホランのような スルホキシド類を挙げることができる。
使用される縮合剤としては、 例えば、 ァゾジカルボン酸ジェチルー卜リフエ二 ルホスフィンのようなァゾジカルボン酸ジ低級アルキル—卜リフエニルホスフィ ン類、 N-ェチル -5-フエニルイソォキサゾリゥム- 3 '-スルホナー卜のような N-低 級アルキル- 5- ァリ一ルイソォキサゾリゥム- 3' -スルホナート類、 Ν' ,ΓΓ-ジシク 口へキシルカルボジィミド（DCC) のような Ν' , Ν'-ジシクロアルキルカルボジィミ ド類、 ジ- 2- ビリジルジセレニドのようなジヘテロァリールジセレニド類、 ジェ チルホスホリルシア二ド（DFPC)のようなホスフィン類、 p -二卜口ベンゼンスルホ ニルトリアゾリドのようなァリ一ルスルホニル卜リアゾリド類、 2-クロル- 1- メ チルピリジニゥム ョーダイドのような 2-ハロ- 1-低級アルキルピリジニゥム ハライド及びジフエニルホスホリルアジド（DPPA)のようなジァリールホスホリル アジド類、 Ν，Ν ' - カルポジイミダゾ一ル（CDI) のようなイミダゾール誘導体、 1 - ヒドロキシベンゾ卜リアゾール (Η0ΒΤ)のようなベンゾ卜リアゾール誘導体、 Ν -ヒ ドロキシ- 5- ノルボルネン- 2, 3- ジカルボキシイミド（H0NB)のようなジカルボキ シィミド誘導体、 卜ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド（EDA PC) のようなカルポジイミド誘導体を挙げることができるカ^ 好適には、 ジァリ —ルホスホリルアジド類である。
反応温度は使用される原料、 試薬、 溶剤などにより通常 0乃至 1 5 0 °Cであり 、 好適には 2 0乃至 1 0 0 °Cである。
反応時間は使用される原料、 溶剤、 反応温度などにより異なるが、 通常 1乃至 1 0 0時間であり、 好適には、 2乃至 2 4時間である。
反応終了後、 目的物は、 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在 する場合には濾過により除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶 媒を加え、 水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等 で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られる。
(第 1 5工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （1 6 ) にァミノ基の保護基の脱保護剤を反 応させて、 化合物 （1 7 ) を製造する工程である。
保護基の除去はその種類によって異なる力 一般にこの分野の技術において周 知の方法によって以下の様に実施される。
ァミノ基の保護基として、 シリル基を使用した場合には、 通常、 弗化テ卜ラブ チルアンモニゥムのような弗素ァニオンを生成する化合物で処理することにより 除去される。
反応温度及び反応時間は、 特に限定はないが、 通常、 室温で 1◦乃至 1 8時間 反応させる。 4-δ ァミノ基の保護基が、 アルコキシ力ルボニル基又はシッフ塩基を形成する置換 されたメチレン基である場合には、 水性溶媒の存在下に、 酸で処理することによ り除去すること力できる。
使用される酸としては、 通常酸として使用されるもので、 反応を阻害しないも のであれば特に限定はないが、 議には、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水素酸のよ うな無機酸が用いられる。
使用される溶媒としては、 通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に 限定はなく、 水；メタノール、 エタノール、 η-ブロパノールのようなアルコール 類、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類等の有機溶媒又は水と 上記有機溶媒との混合溶媒か である 0
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び使用される^ :しくは塩 に より異なり、 特に限定はないが、 副反応を抑制するために、 通常は 0乃至 1 5 0 °CX 1乃至 1 0時間実施される。
ァミノ基の保護基が、 ァラルキル基又はァラルキルォキシカルボニル基である 場合には、 通常、 溶媒中で、 還元剤と接触させることにより （ には、 触媒下 に常温にて接触還元） 除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好適であ る。 '
接触還元による除去において使用される溶媒としては、 本反応に関与しないも のであれば特に限定はなレ、か'、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノールのよ うなアルコール類、 ジェチルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサンのよう なエーテル類、 トルエン、 ベンゼン、 キシレンのような芳香族炭化水素類、 へキ サン、 シクロへキサンのような脂肪族炭化水素類、 酢酸ェチル、 酢酸プロピルの ようなエステル類、 酢酸のような脂肪酸類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶 媒が' である。
使用される触媒としては、 通常、 接触還元反応に使用されるものであれば、 特 に限定はないが、 好適には、 パラジウム炭素、 ラネ-ニッケル、 酸化白金、 白金 黒、 ロジウム一酸化アルミニウム、 卜リフエニルホスフィン一塩化ロジウム、 ノ、' ラジウム一硫酸バリウム力 s用いられる。 圧力は、 特に限定はないが、 通常 1乃至 1 ◦気圧で行なわれる。
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び触媒の種類等により異なるが、 通常、 0乃至 1 0 CTCで、 5分乃至 2 4時間実施される。
酸ィヒによる除去において使用される溶媒としては、 本反応に関与しないもので あれば特に限定はないが、 好適には、 含水有機溶媒である。
このような有機溶媒として好適には、 アセトンのようなケ卜ン類、 メチレンク 口リ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、 ァセ卜二卜 リルのような二トリル類、 ジェチルェ—テル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン のようなエーテル類、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミ ド、 へキサメ チルホスホロトリアミドのようなアミ ド類及びジメチルスルホキシドのようなス ルホキシド類を挙げることができる。
使用される酸化剤としては、 酸ィヒに使用される化合物であれば特に限定はない 力 好適には、 過硫酸カリウム、 過硫酸ナトリウム、 アンモニゥムセリウムナイ 卜レイ卜（CAN) 、 2, 3-ジクロロ- 5, 6- ジシァノ ベンゾキノン（DDQ) が用いら れる。
反応温度及び反応時間は、 出発物質、 溶媒及び触媒の種類等により異なるが、 通常、 0乃至 1 5 0 °Cで、 1◦分乃至 2 4時間実施される。
ァミノ基の保護基がアルケニルォキシカルボニル基である場合は、 通常、 アミ ノ基の保護基が前記の脂肪族ァシル基、 芳香族ァシル基、 アルコキシカルボニル 基又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基である場合の除去反応の条件 と同様にして、 塩基と処理することにより達成される。
尚、 ァリル才キシカルボニルの場合は、 特に、 パラジウム、 及びトリフヱニル ホスフィン若しくはニッケルテ卜ラカルボニルを使用して除去する方法力簡便で 、 副反応が少なく実施することができる。
反応温度は使用される原料、 試薬、 溶剤などにより通常 0乃至 1 5 CTCであり 、 好適には 2 0乃至 1 0 0 °Cである。
反応時間は使用される原料、 溶剤、 反応温度などにより異なる力 通常 1乃至 1◦ 0時間であり、 好適には、 2乃至 2 4時間である。 反応終了後、 目的物は、 例えば、 反応混合物を ¾ :中和し、 又、 不溶物が存在 する場合には瀘過により除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶 媒を加え、 水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等 で乾燥後、 を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマト グラフィ-等によって更に精製できる。
(第 16工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 ィ匕合物 (18) にァミノ基の保護基の脱保護剤を反 応させて、 化合物 (19) を製造する工程であり、 第 15工程と同様にして行な うことができる。
(第 17工程）
本工程は、 不活性^ IJ中、 化合物 （16) (但し、 R9及び R 10は一方がメチ ル、 他方がメトキシ基に限る） に試薬 R7 M (Mはリチウム等のアルカリ金属ま たはグリニャール試薬 (MgBr, MgCl) を示す） を反応させて、 ィヒ合物 ( 20) を製造する工程である。
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はないか へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油エーテルの ような脂 β炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭ィヒ水 素類；メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口 ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなノ、ロゲンィヒ炭化水素類；ジェチルエーテル 、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ卜キシエタ ン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類などがあげられ る。
反応温度は使用される原料、 試薬、 溶剤などにより通常一 70乃至 50°Cであ り、 好適には一 40乃至 30 °Cである。
反応時間は使用される原料、 m 温度などにより異なるが、 通常 5分乃 至 24時間であり、 好適には 30分乃至 3時間である。
反応終了後、 目的物は、 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在 する場合には濾過により除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶 媒を加え、 水洗後、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等 で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿又はクロマ卜 グラフィ一等によって更に精製できる。
(第 18工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 (20) にァミノ基の保護基の脱保護剤を反 応させて、 化合物 （21) を製造する工程であり、 第 15工程と同様にして行な うことができる。
(第 19工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 縮合剤の存在下、 化合物 （4) と化合物 （13) と を反応させ、 化合物 (22) を製造する工程であり、 第 14工程と同様にして行 なうことができる。
(第 20工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 (22) の保護基 B 4 を脱保護して、 化合物 (23) を製造する工程である。
保護基の除去はその種類によって異なるが、 一般にこの分野の技術において周 知の方法によつて以下のように実施される。
カルボキシ基の保護基が t—ブチル基、 ベンツヒドリル基のように、 酸で除去 できるものであれば、 トリフルォロ酢酸又は酢酸中臭化水素、 ジ才キサン—塩酸 など酸性条件下で達成される。
カルボキシ基の保護基がトリクロ口ェチル基や卜リクロロブロモ基の場合には 、 酢酸あるいは燐酸緩衝液 （pH = 4. 2-7. 2) とテトラヒドロフランのよ うなエーテル類の溶剤を用い、 亜鉛末を反応させて、 除去することができる。 カルボキシ基の保護基が、 ベンジル基のようなァラルキル基の場合には、 通常
、 溶媒中で、 還元剤と接触させることにより （好適には、 触媒下に常温にて接触 還元） 除去する方法で行われる。
(第 21工程） 本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 ( 2 3 ) にヒドロキシァミン B 6 0 N H 2 を 反応させて、 化合物 ( 2 4 ) を製造する工程であり、 第 1 9工程に準じて行われ る。
(第 2 2工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 ( 2 4 ) の保護基 Α及び Β 6を脱保護して、 化合物 ( 1 A) を i¾lする工程である。 なお、 本工程が適用されるのは、 ； B 1 が R 3 と同一の場合にのみ、 限定される。
この工程は保護基の種類により異なる。
たとえば、 B 6力 s'ベンジル、 Aがべンジルォキシカルボニルのような接触還元 により除去できる保護基の場合はアルコール、 エーテル、 酢酸などの適当な溶媒 中、 パラジウム炭素、 白金などの触媒を用いて水素気流下接触還元することによ り達成される。 又、 A及び カ^ーブトキシカルボニル基などの場合はトリフ ルォロ酢酸又は酢酸中臭化水素、 ジォキサン一塩酸など酸 ft条件下で達成される 。 いずれにしろ、 通常知られたアミノ基、 水酸基の保護基を脱離条件により達成 される。
使用される溶剤としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある 溶解するもの であれば特に限定はないが、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン、 石油エーテルの ような脂 ffi^炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水 素類；メチレンクロリド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口 ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲンィヒ炭化水素類；蟻酸ェチル、 酢酸 ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；ジェチ ルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ 卜キシェタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メ タノ一ル、 エタノール、 π-ブロパノール、 イソブロパノール、 π-ブタノール、 ィ ソブタノール、 t-ブタノール、 イソアミルアルコール、 ジエチレングリコール、 グリセリン、 才クタノール、 シクロへキサノール、 メチルセ口ソルブ、 のような アルコール類；アセトン、 メチルェチルケ卜ン、 メチルイソブチルケトン、 イソ ホロン、 シクロへキサノンのようなケ卜ン類；ニトロェタン、 ニトロベンゼンの δ 1 ような二卜口化合物類；ァセトニ卜リル、 ィソブチロニ卜リルのような二卜リル 類；ホルムアミド、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセ卜アミ ド、 へキサメチ ルホスホロトリアミドのようなアミド類； ジメチルスルホキシド、 スルホランの ようなスルホキシド類などがあげられる。
反応温度は通常一 20乃至 100°Cであり、 好適には 0乃至 4CTCである。 反応時間は使用される原料、 溶剤、 反応温度などにより異なるが、 通常 0. 5 乃至 48時間であり、 好適には、 1乃至 5時間である。
反応終了後、 たとえば溶剤を留去し、 反応液を水に注ぎ、 塩酸、 硫酸などの無 機酸で酸性とし、 水と混和しない溶剤、 たとえばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチ ルなどで抽出し、 抽出液より溶剤を留去することによって得られるものを、 通常 、 そのまま次の工程に用いる。 所望により、 各種クロマトあるいは再結晶法によ り、 単離精製することもできる。
(第 23工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （24) に保護基 B1 を脱保護して、 化合物 (25) を製造する工程であり、 第 20工程と同様にして行なうことができる。 (第 24工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 縮合剤の存在下、 化合物 (25) にアルコール R3 OHを反応させて、 化合物 (26) を製造する工程であり、 第 3工程②と同様に して行なうことができる。
(第 25工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 縮合剤の存在下、 化合物 （25) にァミン FT R5 NHを反応させ、 化合物 (27) を製造する工程であり、 第 14工程と同様にし て行なうことができる。
(第 26工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 （26) の保護基 A及び; Bs を脱保護して、 化合物 (1 B) を製造する工程であり、 第 22工程と同様にして行なうことがで きる。
(第 27工程） 本工程は、 不活性溶剤中、 ィ匕合物 （27) の保護基 A及び B 6 を脱保護して、 化合物 (1 C) を i¾tする工程であり、 第 22工程と同様にして行なうこと力で きる。
(第 28工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 (25) に市販の又は第 18工程で得られた 化合物 （21) を反応させて、 ィヒ合物 （28) を製造する工程であり、 第 25ェ 程と同様にして行なうことができる。
(第 29工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 (25) に市販の又は第 16工程で得られた 化合物 （19) を反応させて、 化合物 (29) を製造する工程であり、 第 25ェ 程と同様にして行なうことができる。
(第 30工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 (25) に市販の又は第 15工程で得られた 化合物 (17) を反応させて、 化合物 (30) を製造する工程であり、 第 25ェ 程と同様にして行なうことができる。
(第 31工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 (28) に脱保護剤を反応させて、 ィヒ合物 （
ID) を製造する工程であり、 第 22工程と同様にして行うことができる。
(第 32工程）
本工程は、 不活性溶剤中、 化合物 (29) に脱保護剤を反応させて、 化合物 (
I E) を製造する工程であり、 第 22工程と同様にして行われる。
〔第 33工程）
本工程は、 不活性^ I冲、 化合物 (30) に脱保護剤を反応させて、 化合物 (
I F) を製造する工程であり、 第 22工程と同様にして行われる。 [発明の効果]
(試験例 1 ) IV型コラゲナ一ゼに対する阻害活性
IV型コラゲナーゼ活性は、 Saloらの方;ま (J. Biol. Chem. , vol.258, 3058- 3063 (1983) ) の方法により測定した。
すなわち、 IV型コラゲナ一ゼはヒ卜メラノ一マ細胞の無血清培養液より調製し たものを、 また基質としては、 マウス EHS腫瘍より調製した IV型コラーゲンを放 射性同位元素で標識したものを用いてコラーゲンの切断を計測することにより測 定した。
IV型コラゲナーゼの阻害活性は、 この酵素反応液に検体を同時に添加し、 反応の阻害率を算定することにより、 測定した。
結果 （15。 値で表わす） を以下に示す。 表一 2 丄 Cso mmol/ml 実施例 3 〇. 33
実施例 4 0. 35
実施例 5 0. 36
実施例 14 0. 082
実施例 16 0. 042
実施例 17 0. 27
実施例 18 0. 027
実施例 19 0. 080
実施例 20 0. 073
実施例 21 0. 28
実施例 27 0. 16
実施例 29 0. 25 実施例 30 0. 24
実施例 32 0. 7 δ
実施例 33 0. 064
実施例 34 0. 037
実施例 35 0. 20
参考例 108 1. 4
参考例 109 4. 3
参考例 I 10 L 8. 5
[産業上の利用可能性]
本発明の化合物は、 優れた IV型コラゲナーゼの阻害活性を有しており、 血管新 生抑制剤、 癌浸潤抑制剤又は癌転移抑制剤として有用である。
本発明の化合物を、 血管新生抑制剤、 癌浸潤抑制剤又は癌転移抑制剤として用 いる場合、 種々の形態で投与される。 その投与形態としては例えば錠剤、 カブセ ル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤等による経口投与または注射剤 （静脈内、 筋肉 内、 皮下） 、 点眼剤、 座剤等による非経口投与を挙げることができる。 これらの 各種製剤は、 常法にしたがって主薬に賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 潤沢剤、 矯味矯 臭剤、 溶解補助剤、 懸濁剤、 コーティング剤等既知の医薬製剤技術分野において 通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤ィヒすることができる。 その使用量は症 状、 年齢、 体重、 投与方法および剤形等によって異なる力通常は成人に対して 1 日 50 m 乃至 1000 mgを投与することができる。 [発明を実施するための最良の態様]
以下に、 実施例、 参考例及び製剤例を挙げ、 本発明を更に具体的に説明する。 (実施例 1 )
N2 - [2 - (R) - (ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソへ プチル] 一 （S) —ピペラジン酸 （4 S) — 5—メチル一3—才キソへキサン一 4ーィルアミド
参考例 1 6で得られた N1 —べンジル才キシカルボニル— N2 - [2 - (R) - (ベンジルォキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソヘプチル] — (S) —ピペラジン酸 （4 S) — 5—メチル一 3—才キソへキサン一 4—ィルアミド （ 75mg) のメタノール （3.0ml ) 溶液に 1 0%パラジウム炭素 （8mg) を加えた 後水素雰囲気下 1.8時間室温で撹拌し接触還元した。 反応終了後触媒を瀘去し、 濾液を減圧濃縮して得られた残留物を、 シリカゲル分取薄層クロマ卜グラフィ一 ( 20 X 20 cm, 0.5画厚， クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1で展開， 酢酸 ェチル：メタノール = 1 0 ： 1で溶出） により精製し目的化合物 （28nig) を得 た。
核磁気共鳴スぺクトル（270MHz,CDCl3， δ ppm)： 0.77 (3H, d, J=6.6 Hz) , 0.84 (3H, t ,J=7.3 Hz),0.93(3H,d,J=6.6 Hz), 1.09 (3H,t,J=7.3 Hz) , 1.13-2.68 (15H, complex ) ,2.57 (2H, q, J=7.3 Hz)， 2.70-3.18 (2H, complex) ,3.98 (IH, br. d， J=5.9 Hz) ,4.64( IH, dd， J=8.6 and 4.6 Hz)， 4.85 (IH, d， J=U.5 Hz)， 5.37 (IH, br. s) , 7.64 (IH, d, J=8
Figure imgf000057_0001
赤外線吸収スぺクトル（liquid film, cm"1) :3300 (m) , 2940 (m) , 1715 (m) , 1660 (s) ,1625 (s)
高分解能マススぺクトル [M]+=426.2851 (C21H38N405)
計算値： 426.2842
比旋光度 [a] D26 =-30.6° (O1.00，Et0H)
(実施例 2 )
N2 一 [2— (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1 —ォキソへ プチル] 一 （S) —ピペラジン酸 （4 S) _— 6—メチルー 3—才キソヘプタン一 4ーィルアミド
実施例 1の方法に従い参考例 23で得られた N1 —べンジルォキシカルボニル - 2 - [2- (R) ― (ベンジルォキシァミノカルボニル） メチルー 1—ォキ ソヘプチル] 一 （S) —ピペラジン酸（4S) — 6—メチルー 3—ォキソヘプタ ンー 4ーィルアミド） （24mg) の保護基を接触還元により除去し、 シリカゲル 分取薄層クロマトグラフィー （2 OcmX 2 Ocm， 0.5画厚， クロ口ホルム：メタ ノール- 13： 1展開， 酢酸ェチル：メタノール- 1 0： 1溶出） により精製す ると目的化合物 (1 Omg) が得られた。
核磁気共鳴スべク卜ル (270MHz, CDCla, δ ppm) :0.78-0.98 (9H, complex) , 1.09 (3H ， t， J=6.9 Hz)， L 12-2.11 (15H, complex) ,2.18-2.50 (2H, m),2.59 (2H， ra)， 2.70-3.12 (2H， complex)， 4.00 (ΙΗ,πι) , 4.65 (IH, br. d, J=5.3 Hz) , 4.87 (IH, br. d， J=ll.9 Hz) , 5 .28 (IH, br. s)， 7.68 (IH, br. drJ=5.3 Hz), 9.90 (lH,m)
赤外線吸収スぺク卜ル（liquid film, cm"1)： 3300 (m)， 2945 (m) , 1720 (m)， 1660 (s) ， 1625 (s)
高分解能マススぺク卜ル [M+H] +=441.3069 (C22H4 ,N405)
計算値： 441.3077
比旋光度 [ ] D26 =^32.5° (C=1.00,CHC13)
(実施例 3)
2— (S) 一 ΓΝ2 - [2- (R) - (ヒドロキシァミノカルボニル） メチル — 1一ォキソヘプチル〗 一 （S) —ビべラジュル] ァミノイソパレリアン酸 N— メチルー N—メトキシアミド
1¾例1の方法に従ぃ 例24で得られた2— （S) — [N1 一ベンジルォ キシカルボ二ルー N2 — [2- (R) — （ベンジルォキシァミノカルボニル） メ チルー 1一ォキソヘプチル] 一 （S) —ピベラジニル] ァミノイソパレリアン酸 N—メチルー N—メ卜キシアミド （39mg) の保護基を接触還元により除去し、 シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー （2 Ocmx 2 Ocm， 0.5画厚， クロロホ ルム：メタノール =17 : 1展開， 酢酸ェチル：メタノール = 1 0 ： 1溶出） に より精製すると目的化合物 (18mg) カ'得られた。
sa//DozsrJCi l、 卜
Figure imgf000059_0001
(実施例 5)
2— (S) — [N2 — 「2— CR) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチル — 1一ォキソヘプチル] ― (S) —ピペラジニル 1 ァミノイソパレリアン酸 t一 ブチルエステル
実施例 Iの方法に従い参考例 26で得られた 2- (S) 一 [N1 一ベンジルォ キシカルボ二ルー N2 — [2— (R) 一 （ベンジルォキシァミノカルボニル） メ チルー 1一才キソへブチル】 一 （S) —ピベラジニル；！ ァミノイソパレリアン酸 t一ブチルエステル （42rag) の保護基を接触還元により除去し、 シリカゲル分 取薄層クロマトグラフィー （2 Ocmx 1 Ocm，0.5min厚， クロ口ホルム：メタノー ル =20 ： 1二態開， 酢酸ェチル：メタノール = 10 ： 1溶出） により精製す ると目的化合物 CI 6mg) カ'得られた。
核磁気共鳴スべク卜ル (270MHz, CDC13, δ ppm)： 0.72-0.97 (9H, complex)， 1.11-2. 38 (14H, complex) , 1.48 (9H, s) , 2.49 (IH, dd, J=12.5 and 11.2 Hz),2.83(lH,m),3.0 1 (IH, br. d, J=11.9 Hz)， 3.96 (IH, m)， 4.47 (lH,m) , 4- 89 (IH, d， =11.2 Hz), 5.38 (IH, br. s) , 7.54 (IH, br. d， J=7.9 Hz),9.86 (IH, m)
赤外線吸収スぺクトル（liquid film, era"1) :3320 (m) , 2945 (m)， 1720 (w)， 1665 (m) , 1630 (s)
高分解能マススべク卜ル +=470.3110 (C23Hi2ff406)
計算値： 470.3104
i±SS光度 [a] D26 =-36-6° (C=1.00,EtOH)
(実施例 6)
N2 - [2- (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一ォキソへ プチル] 一 （R) —ビベラジン酸 t一ブチルエステル
実施例 1の方法に従い 例 29で得られた N1 —べンジル才キシカルボニル -N2 一 [2— (R) 一 （ベンジルォキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キ ソへブチル】 一 （R) —ビペラジン酸 t一ブチルエステル （34mg) の保護基を 接触還元により除去し、 シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー （20cmX20 cm, 0·5麵厚， クロ口ホルム：メタノール =20 ： 1二 開， 酸ェチル：メ
Figure imgf000061_0001
実施例 1の方法に従い参考例 37で得られた N 1 —ベンジルォキシカルボニル -N2 - (3—ベンジルォキシァミノカルボ二ルブロピオニル） 一 （S) —ピぺ ラジン酸 （4S， 5S) 一 5—メチルー 3—才キソへブタン一 4—ィルアミド （ 1 1 Img) の保護基を接触還无 により除去し、 逆相シリカゲル分取薄層クロ マ卜グラフィー （20cmX20cin, 0.25mm厚， 2枚， 水：メタノール = 1 ： 1 , メタノール溶出） により精製すると目的化合物 (53mg) が得られた。
核磁気共鳴スべク卜ル（270MHz， CDC13， δ pm)： 0.87 (3H， t， J=7.3 Hz),0.92 (3H， d ， J=6.6 Hz)， 1.07 (3H， t, J=7.3 Hz)， 1.28 (lH,m)， 1. 2-2.23 (6H， complex) ,2.34-2.5 2 (2H, complex)， 2.55 (2H， q, J=7.3 Hz)， 2.75 (1H， m)， 2.85-3.13 (3H, complex) ,4.58( lH,dd，J=7.9 and 5.3 Hz) ,4.64(lH,d, J=12.5 Hz) , 5.27 (lH,d, J=4.6 Hz) , 7.31 (1H ,ra),8.12-8.83 (1H, far. s)， 9.83 (IH, br. s)
赤外線吸収スべク卜ル (liquid film, cm"1) :3280 (s)， 2965 (s)， 1715 (s)， 1635 ( s) 高分解能マススベタ卜ル [JWI-0H] ÷=354.2261 (Ci 7H3ON404)
計算値： 354.2266
比旋光度 [a] D26 =-12.2° (C=1.97,CHC13)
(実施例 9)
N2一 [2— (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キゾへ ブチル] 一 （S) —ピベラジン酸メチルエステル
参考例 13で得られた N1 —べンジルォキシカルボ二ルー N2 — [2- (R) 一 （ベンジルォキシァミノカルボニル） メチルー 1ーォキソへブチル] 一 （S) ーピベラジン酸（34mg) の酢酸ェチル （2- 0ml ) 溶液に氷冷下ジァゾメタンェ 一テル溶液を泡が出なくなる迄加える。反応終了後 ff 溶媒を留去し、 残留物 をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー （20cmx2 Ocra, 0-5麵厚， クロ口 ホルム：メタノール =30： 1展開） により分取し得られた化合物 （1 lmg) を 、 実施例 1の方法に従い保護基を接触還元により除去し、 シリカゲル分取薄層ク 口マトグラフィー （2 OcmX 1 Ocm, 0.5mm厚， クロ口ホルム：メタノール = 2 5： 1展開， 酢酸ェチル：メタノール =10： 1溶出） により精製すると目的化 合物 (4.2mg ) 力 s得られた。 核磁気共鳴スべクトル（270 Hz，CDCl3， δ ppm) :0.83 (3H,t,J=6.6 Hz)， 1.10- 2.01 (11H, complex) ,2.22 (lH,m) , 2.30 (IH, dd, J=14.2 and 3.6 Hz) , 2.54 (lH,dd, J-14.2 and 11.2 Hz) ,2.73-3.14 (2H， complex) ,3.77 (3H， s)， 3.95 (IH, m)， 4.20 (IH, d, J=ll .9 Hz), 5.34 (IH, d， J=4.0 Hz) , 7.35-8.20 (1H， m)， 9.18 (IH, m)
赤外線吸収スぺク卜ル (film, cm"1)： 3245 (m)， 2950 (s) , 1735 (s)， 1630 (s) 高分解能マススぺク卜ル [ ] +=329.1965 (C15H27N305)
計算値： 329.1950
比旋光度 [a] D26 =-15° (C=0.35,EtOH)
(実施例 1 0 )
N2 - [2- (R) - (ォキシァミノカルボニル） メチルー 1—才キソへプチ ル] 一 （S) —ピペラジン酸 t一ブチルエステル
実施例 1の方法に従い参考例 12で得られた N1 —ベンジルォキシカルボニル -N2 一 [2 - (R) —ベンジル才キシァミノカルボニル） メチル一1—才キソ ヘプチル] 一 （S) —ピペラジン酸 t一ブチルエステル （1 27mg) の保護基を 接触還元反応により除去し、 同様に処理することにより目的化合物 (63mg) を 得た。
核磁気共鳴スぺクトル（270MHz, CDC13， δ ppm) :0.86 (3H, t, J=6.6 Hz) , 1.11-1.70 (10H, complex) ,1.48 (9H, s)， 1.89 (IH, m)， 2.03-2.38 (2H, complex) ,2.52 (IH, m),2.8 2-3.13 (2H， complex)， 3.98 (IH, br. s)， 4.28 (1H， br. d， J=10.6 Hz)， 5.20 (1H， s) 赤外線吸収スぺクトル（liquid film, cm"1)： 3225 (m) , 2940 (s) , 1725 (s) , 1640 (br s)
高分解能マススべクトル [M+H] +=372.2517 (C18H"N30s)
計算値： 372.2499
比旋光度 [ a ] D26 =-10.7° (C=1.00，EtOH)
(実施例 1 1 )
N2 一 [2— (R) 一 （才キシァミノカルボニル） メチルー 4—メチルー 1— 才キソペンチル 1 一 （S) —ピペラジン酸 t一ブチルエステル
実施例 1の方法に従い参考例 46で得られた N 1 —ベンジルォキシカルボニル -Nz一 [2— （R) — （ベンジルォキシァミノカルボニル） メチルー 4ーメチ ルー 1一ォキソペンチル] 一 （S) —ピベラジン酸 t一ブチルエステル （20mg ) の保護基を接触還元反応により除去し、 同様の反応処理により目的化合物 (1 ling) を得た。
核磁気共鳴スぺク卜ル (270MHz, CDC13， δ ppm)： 0.89 (3H， d， J=6.6 Hz)， 0.93 (3H， d ,J=6.6 Hz),l.10-1.70 (4H， complex) ,1.48 (9H， s)， 1.88 (IH, in) , 2.19 (IH, br. d, J=ll .6 Hz), 2.30 (1H， br. d， J=ll.6 Hz), 2.50 (IH, m) , 2.71-3.12 (3H, complex)， 4- 03 (IH, br- d， J=5.9 Hz) , 4.25 (IH, d， J=ll- 9 Hz) , 5.20 (IH, br- s)， 9.39 (IH, s)
'赤外線吸収スべク卜ル (film, cnT1) :3240 (s)， 2960 (s)， 1725 (s)， 1630 (s)
高分解能マススぺクトル M +=357.2270 (CirH3 ^305)
計算値： 357.2264
Figure imgf000064_0001
(実施例 12)
N1 一 「2— (R) 一 （ォキシァミノカルボニル） メチルー 1一ォキソデシル 1一 (S) ーピベラジン酸 t一ブチルエステル
実施例 1の方法に従レヽ参考例 58で得られた N1 —べンジルォキシカルボニル -N2一 [2— （R) —ベンジルォキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソ デシルー （S) —ピベラジン酸 t一ブチルエステル （32mg) の保護基を接触還 元反応により除去し、 同様の処理により目的化合物 (15mg) を得た。
核磁気共鳴スぺクトル (270MHz, CDG13, δ ρπι) :0.87 (3Η, J=6.6 Hz) ,1.12-1.70 (16H, complex) ,1.49 (9H, s)， I- 88 (1H， ra)， 2.18 (1H， br. d， J=ll.7 Hz), 2.30 (IH, br. d ， J=ll.7 Hz)， 2.53 (lH,m) , 2.75-3.36 (2H, complex)， 3.93 (IH, m) , 4.27 (1H， d， J=ll.9 Hz)，5.20(lH，br-s)
赤外線吸収スべク卜ル (liquid film, cm"1): 3230 (ra)， 2940 (s)， 1725 (s)， 1635 (s) 高分解能マススべクトル [M] +=413.2903 (C Ji NaO5)
計算値： 413.2890
比旋光度 [ a ]D 26 =-11-9。 （Ol.OO'EtOH)
(魏例 13) N2- [2 - (R) - (ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一 1—才キソデシ ル] 一 (S) —ピペラジン酸 N—メチルアミ ド
実施例 1の方法に従い、 参考例 60で得られた N'—べンジル才キシカルボニル -N2- [2 - (R) - (ベンジル才キシァミノカルボニル） メチル一 1—才キソ デシル] 一 （S) -ピペラジン酸 N—メチルアミド （14mg) の保護基を接触 還元により除去し、 シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー （2 Ocmx 10cm， 0. 5 rami?, クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1二重展開， 酢酸ェチル：メタ ノール = 10： 1溶出） により精製すると目的化合物 (9mg) 力得られた。 核磁気共鳴スぺクトル （270MHz， CDCla ) δ ：
0.88 (3H， t， J=6.6 Hz) ,1.05-2.15 (18H, complex)， 2.30 (IH, m),2.53 (lH,m)， 2.80 (3H ,d,J=4.6 Hz) , 2.83 (IH, m) , 3.03 (IH, br. d, J=ll.9 Hz) , 3.84 (lH,m) , 4.64 (IH, d, J=9 .9 Hz)， 5.05 (IH, br. s)， 6.55 (br. s)， 9.2-9.8 (1H， br. s)
赤外線吸収スペクトル film (cm"1) ：
3260 (s)、 2930 (s)、 1650 (s)、 1625 (s)
高分解能質量スペクトル [M]+ =352.2466 (C18H3203N4)
計算値 352.2466
比旋光度 [a]D 26=— 3.4 ° (00.82, EtOH)
(実施例 14)
N2 - [2— (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1ーォキソォ クチル] 一 （S) —ビペラジン酸 N—メチルアミド
実施例 1の方法に従い、 参考例 70で得られた N1 —べンジルォキシカルボ二 ルー N2 - [2- (R) — （ベンジルォキシァミノカルボニル） メチルー 1一才 キソ才クチル] 一 （S) —ピベラジン酸 （45mg) をメチルァミンと縮合させて 得られた N-メチルアミド体の保護基を接触還元により除去し、 シリカゲル分取 薄層クロマトグラフィー （20cmx20cm， 0·5臓厚， クロ口ホルム：メタノ一 ル =13 : 1展開， 酢酸ェチル：メタノール =10 : 1溶出） により精製すると 目的化合物 (1 Offlg)が得られた。
核磁気共鳴スぺクトル (270MHz, CDC13， δρρπι)： 0.87(3H,t, J=6.5 Hz), 0.99-1.9 5 (13H, complex) , 2.05 (1H, br. d, J=10.6 Hz)，2.29 (lH，dd， J=13.9 and 3.3 Hz) , 2.5 2(lH,br.t,J=13.9 Hz), 2.79 (3H,d,J=4.6 Hz), 2.81 (lH,2.79ppraと overlap)，3.02 (1H, d， J=13.2 Hz) , 3.88 (lH,m) , 4.67 (1H, d, J=1L 9 Hz)， 5- 06 (1H, s)， 6.75 (1H， d, J= 4.6 Hz)，9.52-9.91 (lH,br.s)
,赤外線吸取スぺクトル (film, cnT1) ： 3271 (m),2929 (s)， 1648 (s)， 1626 (s) マススぺクトル [Μ_Η20ί+=324
高分解能マススべク卜ル [Μ] +=342.2256 ((； , 6H3。N404)
計算値： 342.2267
比旋光度 [a]
Figure imgf000066_0001
(実施例 15)
N2一 [2- (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソォ クチル】 一 （S) —ピペラジン酸 N， N—ジメチルアミド
mm iの方法に従い 例 7 oで得られた Ν' —べンジル才キシカルボニル
-Ν2一 [2— （R) — （ベンジルォキシァミノカルボニル） メチルー 1ーォキ ソォクチル] 一 （S) —ビペラジン酸（41rag) をジメチルァミンと縮合させて 得られた N， N—ジメチルアミド体の保護基を接触還元により除去し、 シリカゲ ル分取薄層クロマトグラフィー （2 Ocmx 2 Ocm, 0.5mra厚， クロ口ホルム：メ (s)929T'(s)^9T'(s)826r(i")89ZC： "— ） ^YWSM^^
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Q 9
ZfI0/Z6df/JDd Z.6060/£6 ΟΛ\ マススぺクトル [M+ +=357
高分解能マススべクトル [M+ +=357.2493 (G17H33N404)
計算値： 357.2502
比旋光度 [a] D 2S--3.5° (G=I.O,EtOH)
(実施例 17)
N2 - Γ2- (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソノ ニル] 一 （S) —ピペラジン酸 N， N—ジメチルアミド
実施例 1の方法に従い、 参考例 80で得られた N1 —べンジルォキシカルボ二 ルー N2 — [2- (R) 一 （ベンジルォキシァミノカルボニル） メチルー 1一才 キソノニル] 一 (S) ーピペラジン酸 （49mg) をジメチルァミンと縮合させて 得られた N, N—ジメチルアミド体の保護基を接触還元により除去し、 シリカゲ ル分取薄層クロマトグラフィー （20cmX2 Ocm， 0.5誦厚， クロ口ホルム：メ タノ一ル =13： 1展開， 酢酸ェチル：メタノール =10： 1溶出） により精製 すると目的化合物 (1 Omg) 力得られた。
核磁気共鳴スぺクトル (270MHz, CDC13, δ ρπι) ： 0.83 (3H,t,J=6.6 Hz), 1.05-1.7 8 (I4H, complex) , 1.80-2.04 (2H， complex)， 1.26 (1H, br. d， J=12.5 Hz) , 2.50 (1H， br. t, J=12.5 Hz)， 2.72-3.12 (2H, complex)， 2.93 (3H， s)， 3.05 (3H， s)， 3.90 (1H， m)， 5.24 (lH,d,J=11.9 Hz), 5.53 (lH,m)
赤外線吸収スぺクトル (； film, cm—1) ： 3260 (m) , 2940 (s),1625(s)
マススぺクトル [M+ +=371
高分解能マススぺクトル [M+H] +=371.2677 e 5i U
計算値： 371.2658
比旋光度 [ ]
Figure imgf000068_0001
(実施例 18 )
Nz - [2- (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソド デシル〗 一 （S) —ピベラジン酸 N—メチルアミド
実施例 1の方法に従い、 参考例 90で得られた N1 —べンジル才キシカルボ二 ルー N2 — [2— (R) 一 （ベンジルォキシァミノカルボニル） メチルー 1ーォ キソドデシル] 一 （S) —ピペラジン酸 （52mg) をメチルァミンと縮合させて 得られた N—メチルアミド体の保護基を接触還元により除去し、 シリカゲル分取 薄層クロマトグラフィー （20cmX20cm, 0.5mm厚， クロ口ホルム：メタノ一 ル = 13 : 1展開， 酢酸ェチル：メタノール = 10 ： 1溶出） により精製すると 目的化合物 (7mg) 力'得られた。
核磁気共鳴スペクトル（270MHz, CDC13， δρρπι)： 0.88 (3H,t, J=6.6 Hz), 1.04- 2.1 2 (22H, complex)， 2.19-2.63 (2H, complex) ,2.79 (3H, d， J=3- 3 Hz)， 2.80 (1H， m),3.03 (1H， br. d, J=13.2 Hz)， 3.85 (1H, m)， 4.64 (1H, br. d, J=11.9 Hz)， 5.05 (1H, br. s),6.6 8(lH,m),9.48-9.76 (lH,br.s)
赤外線吸収スぺクトル ilm，cm—リ ： 3267 (m) , 2855 (s) , 1652 (s) , 1625 (s) マススべクトル [M]+=398
高分解能マススぺクトル [M- H20] +=380.2809 2。¾6 03)
計算値： 380.2787
比旋光度 [a]
Figure imgf000069_0001
(実施例 19 )
N2 - [2- (R) - (ヒドロキシァミノカルボニル） メチ儿一 1一才キソド デシル] 一 （S) —ピペラジン酸 N， N—ジメチルアミド
実施例 1の方法に従い、 参考例 90で得られた N' —べンジル才キシカルボ二 ルー N2 — [2- (R) — （ベンジルォキシァミノカルボニル） メチルー 1一才 キソドデシル] 一 （S) —ピペラジン酸 （50mg) をジメチルァミンと縮合させ て得られた N， N—ジメチルアミド体の保護基を接触還元により除去し、 シリカ ゲル分取薄層クロマトグラフィー （20cmx 20cm， G.5rara厚， クロ口ホルム： メタノール = 13： 1展開， 酢酸ェチル：メタノール = 10 ： 1溶出） により精 製すると目的化合物 (27mg) 力 > '得られた。
核磁気共鳴スペクトル（270MHz, CDC13, Sppm)： 0.88 (3H, t, J=6.6 Hz) ,1.06-1.7 8 (20H, complex)， 1.80-2.02 (2H, complex) , 2.29 (1H， dd, J=14.5 and 4.0 Hz)， 2.52 ( 1H, dd, J=14.5 and 10.9 Hz) ,2.70-3.12 (2H， complex) ,2.94 (3H, s)， 3.06 (3H， s) ,3. 92 (1H， m)， 5.26 (1H， d， J=11.9 Hz)， 5.50 (1H， br. s) ,7.92-8.77 (1H， br. m)， 9.59 (1H, m 赤外線吸収スべクトル (filnucnr1) ： 3262 (m) , 2926 (s) , 1649 (s) , 1627 (s) マススペクトル [M]+-412
高分解能マススぺクトル M +=412.3036 (C21H«iWU)
計算値： 412.3049
比旋光度 [a]
Figure imgf000070_0001
(C-1.0,Et0H)
(実施例 20)
N2 - [2- CR) - (ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一ォキソ一 4一フエニルブチル] 一 （S) —ピベラジン酸 N—メチルアミド
実施例 1の方法に従い、 例 1 00で得られた N1 —べンジルォキシカルボ 二ルー N2 — [2— (R) 一 （ベンジルォキシァミノカルボニル） メチルー 1一 ォキソ一 4一フエニルブチル] 一 （S) —ピペラジン酸 （45mg) をメチルアミ ンと縮合させて得られた N—メチルアミド体の保護基を接 il元により除去し、 シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー （20½x 20cm， 0.5麵厚， クロロホ Jレム：メタノール =13： 1展開， 酢酸ェチル：メタノール- 1 0 ： 1溶出） に より精製すると目的化合物 （1 7mg) 力得られた。
核磁気共鳴スぺクトルは 70MHz， CDCla, δ ppm) ： 1.37-2.09 (6H, complex) , 2.32 (1 H,dd,J=14.2 and 4.3 Hz) , 2. 3-2.90 (4H, complex) , 2.76 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.97(1 H, d, J=13, 9 Hz)， 3.92 (1H， m)， 4.74 (IH, d, J=12.0 Hz)， 5.07 (IH, d, J=2.1 Hz), 6.82 ( 1H， br. d, J=4.0 Hz)， 7.05-7.31 (5H, complex) ,9.69-10.10 (1H， br. s)
赤外線吸取スぺク卜ル（film, cm"リ ： 3440 (m)， 3270 (m)， 2939 (m)， 1640 (s)，
1629 (s)
マススペクトル [M+H] +=363
高分解能マススべク卜ル +=362.1947 (ClaEZsiiM
計算値： 362.1954
比旋光度 [a]
Figure imgf000070_0002
(C=1.0，讓）
(実施例 2 1)
Nz一 Γ2- (R) 一 fヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソー 4—フエニルブチル] 一 （S) —ピペラジン酸 N， N—ジメチルアミ ド
実施例 1の方法に従い、 参考例 1 00で得られた N' —ベンジル才キシカルボ 二ルー N2 — [2— (R) 一 （ベンジル才キシァミノカルボニル） メチル— 1一 才キソ—4—フエニルブチル] 一 （S) —ピペラジン酸 （48mg) をジメチルァ ミンと縮合させて得られた N， N—ジメチルアミド体の保護基を接触還元により 除去し、 シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー （2 Ocmx 2 Ocm， 0.5酬厚， クロ口ホルム：メタノール = 13 ： 1展開， 酢酸ェチル：メタノール = 1 0 : 1 溶出） により精製すると目的化合物 (9mg) 力得られた。
核磁気共鳴スぺクトル（270MHz, CDC13， ό ppm) ： 1.37-2.04 (6H, complex) , 2.32 (1 H, m)， 2.48-2.69 (3H, complex) ,2.71-3.12 (2H, complex) , 2.92 (3H, s) ,3.03 (3H, s) , 3 .97 (lH,m)， 5.26 (IH, br. d， J=12.5 Hz), 5.52 (1H， br. d， J=2.6 Hz)， 7.08-7.30 (5H, co mplex)
赤外線吸収スべクトル（filn cnr1) ： 3250 (m), 2925 (m), 1625 (s)
マススぺクトル [M+Me] +=361
高分解能マススぺク卜ル [M] +=376.2126 (C19H28N LJ
計算値： 376.2110
比旋光度 [a]
Figure imgf000071_0001
(実施例 22 )
N2 - [2- (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1—才キソへ プチル] - (S) —ピペラジン酸 N, N—ジメチルアミド
実施例 1の方法に従い、 参考例 13で得られた N1 —ベンジル才キシカルボ二 ルー N2 ― [2— (R) - (ベンジル才キシァミノカルボニル） メチルー 1一才 キソヘプチル] ― (S) —ピペラジン酸 （50mg) をジメチルァミンと縮合させ て得られた N， N—ジメチルアミド体の保護基を接触還元により除去し、 シリカ ゲル分取薄層クロマトグラフィー （20cmx 20cm， 0.5讓厚， クロ口ホルム： メタノール = 13： 1展開， 酢酸ェチル：メタノール = 1 0 ： 1溶出） により精 製すると目的化合物 （25mg) 力 > '得られた。
核磁気共鳴スペクトル（270MHz, CDC13， δ ppm) ： 0.85 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.12-2.0 9 (12H, complex)， 2.38 (IH, dd, J=14.2 and 4.0 Hz) , 2.53 (1H， dd, J=14.2 and 10.8 Hz)， 2.70-3- 13 (2H， complex) ,2.93 (3H, s) , 3- 05 (3H, s) , 3.92 (IH, m)， 5.26 (IH, d， J=l 1.9 Hz), 5.51 (IH, far- s) ,9.28-9.92 (IH, br. s)
赤外線吸収スぺク卜ル (film, cm-リ ： 3265 (m)， 2990 (s)， 1635 (s) , 1625 (s) マススぺクトル [M]+=342
高分解能マススぺク卜ル [M] 342. 284
Figure imgf000072_0001
計算値： 342.2267
(実施例 23)
N2一 [4ーヒドロキシアミノー 1, 4ージォキソブチル] 一 （S) —ピペラ ジン醆 N， N—ジメチルアミド
実施例 1の方法に従い、 参考例 36で得られた N1 —べンジルォキシカルボ二 ルー N2 — （3—ベンジルォキシァミノカルボ二ルブロピオニル） 一 （S) —ピ ベラジン酸 （70mg) をジメチルァミンと縮合させて得られた N， N—ジメチル アミド体の保護基を接触還元により除去し、 シリカゲル分取薄層クロマトグラフ ィ一 （20cmx2 Οαπ, 0.5麵厚， クロ口ホルム：メタノール = 13： 1展開， 酢酸ェチル：メタノール =10： 1溶出） により精製すると目的化合物 (25mg ) が得られた。
核磁気共鳴スべク卜ル (270MHz, CDCl3 δ ρρπι)： 1.47-1.79 (2Η, complex) , 1.82-2 .03 (2H， complex)， 2.29-2.56 (2H， complex)， 2.62-3.18 (4H, complex)， 2.94 (3H, s) , 3 .07 (3H， s)， 5.18 (1H， d, J=ll.9 Hz) , 5. 5 (lH, t, J=4.0 Hz)， 9.50-9.89 (IH, br. s) 赤外線吸取スぺク卜ル（liquid film, cm—リ ： 3260 (ra)， 2942 (m)， 1630 (s) マススべクトル [M] +=272
高分解能マススべクトル M +=272.1471 (Ci ΙΗ2Ο04ΝΛ)
計算値： 272.1484
比旋光度 [a]
Figure imgf000072_0002
EtOHj
醜例 24)
N2 - [4ーヒドロキシアミノー 1 , 4一ジォキソブチル"！ 一 （S) —ピペラ ジン酸 Ν—メチルアミド 実施例 1の方法に従い、 参考例 36で得られた N1 —ベンジル才キシカルボ二 ル— N2 — （3—ベンジル才キシァミノカルボニルプロピオニル） 一 (S) —ピ ペラジン酸 （82mg) をメチルァミンと縮合させて得られた N—メチルアミ ド体 の保護基を接触還元により除去し、 シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー （2 Ocmx 20cm, 0.5画厚， クロ口ホルム：メタノール = 13 ： 1展開， 酢酸ェチ ル：メタノール = 10 : 1溶出） により精製すると目的化合物 (24mg) が得ら れた。
核磁気共鳴スペクトル（270MHz, CDC13， δρρπι) ： 1.41-1.65 (2Η, complex) , 1.80 (1 Η, m)， 2.21 (1Η, br. d, J=13.1 Hz)， 2.37 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.65-2.88 (2H， complex)， 2 .76 (3H, s),2.90-3.01 (2H, complex)， 5.03 (IH, dd, J=4.0 and 3.0 Hz)
赤外線吸収スぺクトル（liquid film,™"1) ： 3265 (m) , 2941 (m) , 1641 (s) マススぺクドル [M] +=258
高分解能マススぺク卜ル [M]
Figure imgf000073_0001
計算値： 258.1328
比旋光度 [ ] D 26=-33.5 ° (C=1.0,EtOH)
(実施例 25 )
N2 - [2 - (R) - (ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1—才キソへ プチル] 一 （S) —ピペラジン酸ピロリジルアミド
実施例 1の方法に従い、 参考例 13で得られた N1 —ベンジル才キシカルボ二 ル一 N2 — [2— (R) ― (ベンジルォキシァミノカルボニル） メチル— 1—ォ キソヘプチル] 一 （S) —ピペラジン酸 （42mg) をピロリジンと縮合させて得 られたピロリジルアミド体の保護基を接触還元により除去し、 シリカゲル分取薄 層クロマトグラフィー （2 Ocmx 2 Ocm， 0.5画厚， クロ口ホルム：メタノール = 13 ： 1展開， 酢酸ェチル：メタノール = 10 ： 1溶出） により精製すると目 的化合物 (15mg) 力 > '得られた。
核磁気共鳴スペクトル（270MHz, CDC13, δρριη) ： 0.86 (3Η, t, J=6.6 Hz), 1.01-2.0 8(16H,m) ,2.30(lH,dd,J=13.9 and 4.0 Hz) ,2.53 (lH,dd, J-13.9 and 10.9 Hz) ,2. 83 (lH，m) , 3.03 (IH, br. d,J=13.2 Hz)， 3.29-3.71 (4H,m)， 3.91 (lH,m)， 5.30 (lH,m)， 5 .32 (1H， br. s) , 7.88-8- 44 (lH，br- s) , 9.28-9.70 (IH, br. s)
赤外線吸収スぺクトル (liquid film, cm"1) ： 3250 (m)，2940 (s) ,1655 (m) , 1620 (s ),1625(s)
高分解能マススべク卜ル +=368.2404 (CiaH32N404)
計算値： 368.2424
(実施例 26)
N2 一 「2— (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1—才キソへ プチル" 1 一 (S) —ピペラジン酸 N, N—ジェチルアミド
実施例 1の方法に従い、 参考例 13で得られた N1 —べンジルォキシカルボ二 ルー N2 — [2- (R) — （ベンジルォキシァミノカルボニル） メチルー 1一才 キソヘプチル] 一 （S) —ピベラジン酸 （42nig) をジェチルァミンと縮合させ て得られたジェチルアミド体の保護基を接触還元により除去し、 シリカゲル分取 薄層クロマトグラフィー （20cmx2 Ocm, 0.5画厚， クロ口ホルム：メタノー ル =13 ： 1展開， 酢酸ェチル：メタノール =10： I溶出） により精製すると 目的化合物 (19mg) 力得られた。
核磁気共鳴スべクトル (270MHz, CDC13， δρρπι) ： 0.85(3H,t,J=6.6 Hz)，1-11 (3H， t, J=6.9 Hz)， 1.13-2.08 (15H, complex)， 2.29 (1H， dd, J=14.5 and 4.0 Hz), 2.52 (IH ，dd，J=14-5 and II.0 Hz) ,2.81 (lH,dd, J=13.9 and 11.9 Hz), 3.04 (IH, br. d, J=13 .9 Hz), 3.08-3.47 (3H， complex) ,3.53 (IH, m) ,3.90 (ΙΗ,ιπ) , 5.32 (1H， d， J=ll.2 Hz)， 5. 3 (IH, d， J=5.3 Hz)， 7.97-8.62 (IH, br. s)， 9- 25-9.69 [IE, br. s)
赤外線吸収スベタ卜ル (film, cm"1) ： 3255 (ra) , 2940 (m)， 1620 (s)
マススぺクトル [M] +=370
高分解能マススべクトル [M] +=370.2584 (Gla
計算値： 370.2580
(実施例 27)
N2 一 [2- (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一ォキソへ プチル] 一 （S) —ビベラジン酸 N—ェチルアミド
実施例 1の方法に従い、 参考例 13で得られた N 1 —ベンジル才キシカルボ二 ルー N2 — [2— (R) 一 （ベンジル才キシァミノカルボニル） メチルー 1—才 キソヘプチル] 一 （S) —ピペラジン酸 （45mg) をェチルァミンと縮合させて 得られた N—ェチルアミド体の保護基を接触還元により除去し、 シリカゲル分取 薄層クロマトグラフィー （2 Ocmx 20cra， 0.5誦厚， クロ口ホルム：メタノー ル = 13 : 1展開， 酢酸ェチル：メタノール = 10 ： 1溶出） により精製すると 目的化合物 (19mg) 力 s'得られた。
核磁気共鳴スペクトル（270MHz, CDC13, <5ppm)： 0.86 (3H, t, J=6.6 Hz) ,1.12 (3H, t, J=7.'3Hz) , 1.15-1.95 (11H, complex) , 2.05 (lH,m) , 2.28 (1H, dd, J=13.9 and 3.3 H z),2.51(lH,dd,J=13.9 and 11.2Hz) , 2.85 (1H, m) , 3.02 (1H, br. d, J=12.5 Hz) ,3.26 (2H, m),3.91 (1H， m) , 4, 72 (1H, d, J=12.5 Hz) , 5.05 (1H, s) , 6.74 (1H, br. s)， 9.73-10. 12(lH,br.s)
赤外線吸収スぺクトル（film, cm—リ ： 3255 (m) , 2310 (m) , 1645 (s) , 1605 (s) マススぺクトル [M- NHEt] +=298
高分解能マススぺクトル [M-NHEt] +=298.1771 (C"H24N304)
計算値： 298.1767
(実施例 28 )
N2 一 [2— (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一 1—ォキソへ プチル] 一 （S) —ピペラジン酸ピペラジルアミド
実施例 1の方法に従い、 参考例 13で得られた N1 —べンジル才キシカルボ二 ルー N2 — [2— (R) 一 (ベンジル才キシァミノカルボニル） メチルー 1一才 キソヘプチル] 一 （S) —ピペラジン酸 （43mg) を N—ベンジルピペラジンと 縮合して得られた N—ベンジルピぺラジンアミド体の保護基を接触還元により除 去し、 シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー （2 Ocmx 2 Ocm， 0.5mm厚， ク ロロホルム：メタノール二 13 ： 1展開， 酢酸ェチル：メタノール = 1 0 : 1溶 出） により精製すると目的化合物 (6mg) 力得られた。
核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3， δρρπι)： 0.86 (3H,t, J=6.6 Hz)，1.12- 1.7 7 (雇， complex)， 1.79-2.02 (2H, complex) , 2.20-2.63 (7H, complex) ,2.80 (1H, ra) ,3. 02 (1H, br. d， J=13.2 Hz)， 3.32-3.78 (4H, complex)， 3.88 (1H, m),5.17 (1H， d, J=ll.5 Hz) , 5.50 (IH, dd, J=5.6 and 2· 3 Hz) ,9- 00-9.44 (lH,br. s)
赤外線吸収スぺク卜ル (film, cnTリ ： 3250 (m) , 2920 (s)， 1630 (s)， 1620 (s) マススぺクトル [Μ-Η20] +=365
(実施例 29)
Ν2 - 「2-一 (R) 一 （；ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一ォキソへ プチル 1 一 （S) —ピペラジン酸アミド
実施例 1の方法に従い、 参考例 13で得られた Ν1 —べンジルォキシカルボ二 ルー Ν2 - [2- (R) 一 （ベンジルォキシァミノカルボニル） メチル—1一才 キソヘプチル] 一 （S) —ピベラジン酸 （46mg) をアンモニアと縮合させて得 られたアミド体の保護基を接触還元により除去し、 シリカゲル分取薄層クロマト グラフィ一 （20cmx20cra, 0.5翻厚， クロ口ホルム：メタノール = 13 ： 1 展開， 酢酸ェチル：メタノール =10： 1溶出） により精製すると目的化合物 C 1 Oing) 力得られた。
核磁気共鳴スぺクトル（270MHz, CD30D， δ pm) ： 0.88 (3H， t， J=6.6 Hz)，1.17-1.7 8は OH, complex)， 1.97 (IH, ra)， 2.11 (IH, m)， 2.15 (IH, dd, J=I3.9 and 5.9 Hz) , 2- 38 ( IH, dd,J=13.9 and 9.2 Hz) , 2.78. -3.08 (2H, complex) , 3.94 (ΙΗ,πι) , 5.13 (IH, br. d, J=5.1 Hz) '
赤外線吸収スぺク卜ル (KBr， pellet) ： 3267 (m)， 2930 (s)， 1683 (s)， 1628 (s) マススぺクトル [M- H2]+=298
高分解能マススぺクトル [M-NH2] +=298.1758 (C14H24N3(U
計算値： 298.1766
比旋光度 [a]
Figure imgf000076_0001
(実施例 30)
Nz一 Γ2— (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソへ ブチル 1 一 （S) —ピペラジン酸 N—イソブチルアミド
実施例 1の方法に従い、 参考例 13で得られた N1 —べンジルォキシカルボ二 ルー N2 — [2- (R) 一 （ベンジル才キシァミノカルボニル） メチルー 1一才 キソヘプチル】 一 （S) —ピベラジン酸 （42mg) をイソプチルァミンと縮合さ せて得られた N—イソブチルアミド体の保護基を接触還元により除去し、 シリカ ゲル分取薄層クロマトグラフィー （20cmx 20cni， 0.5ram厚， クロ口ホルム： メタノール = 13 ： 1展開， 酢酸ェチル：メタノール = 10 ： 1溶出） により精 製すると目的化合物 (18mg) 力得られた。
核磁気共鳴スペクトル（270MHz, CDC13, δρρπι) ： 0.86 (3H,t, J=6.6 Hz),0.89(6H, d， J=6.6 Hz) ,1.04-2.09 (13H, complex)， 2.23 (IH, m) ,2.47 (lH,m) ,2.69. -3.08 (3H， complex)， 3.16 (1H， m) ,3.88 (IH, m)， 4.75 (IH, br. d, J=10.6 Hz)， 5.09 (IH, br. s)， 7.0 l(lH,m)
赤外線吸収スぺク卜ル (KBr, pellet)： 3276 (m)， 2958 (s)， 2931 (s)， 1645 (s)， 1629 is)
マススぺクトル [M-H20]+=352
高分解能マススぺクトル [M]+=370.2583 (C18H3404N4)
計算値： 370.2580
(実施例 31 )
N2 一 [2- (R) - (ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソォ クチル] 一 （S) —ピペラジン酸 t—ブチルエステル
実施例 1の方法に従い、 参考例 69で得られた N1 —ベンジルォキシカルボ二 ルー N2 - [2- (R) 一 （ベンジルォキシァミノカルボニル） メチルー 1—ォ キソ才クチル] 一 （S) —ピペラジン酸 t—ブチルエステル （32mg) の保護基 を接触還元により除去し、 シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー （20cmx 2 Ocm, 0.5mm厚， クロ口ホルム：メタノール = 13 ： 1展開， 酢酸ェチル：メタ ノール = 10 ： 1溶出） により精製すると目的化合物 (17 nig) 力'得られた。 核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3， δρρπι) ： 0.87(3H,t, J=6.6 Hz), 1.16-1.7 0 (12H, complex) ,1.48 (9H, s),1.86 (lH,m) ,2.19 (1H， br. d, J=14.4 Hz), 2.32 (1H， dd, J=13.9 and 3.7 Hz),2.56(lH, br.dd, J=13.9 and 11.0 Hz) ,2.84 (IH, br.t,J=15.0 Hz) , 3.01 (1H， br. d, J=14.4 Hz)， 3.90 (IH, m),4.15-4.47 (1H， br. s)， 5.20 (1H， d, J-3 .9 Hz)
赤外線吸収スぺクトル（film'cnT1) ： 3233 (m) , 2931 (s) , 1728 (s) , 1633 (s) マススぺクトル [M] +=385
高分解能マススぺク卜ル [M] +=385.2576 (C19H35N305)
計算値： 385.2577
比旋光度 [a]
Figure imgf000078_0001
m- p - 6丄〜 63°U
(実施例 32)
N2 一 「2— (R) - 〔ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一1 -ォキソ一 4ーメチルペンチル Ί一 (S) ーピベラジン酸 N， N—ジメチルアミド
実施例 1の方法に従い、 参考例 1 01で得られた N1 —べンジルォキシカルボ ニル一 N2 - [2- (R) 一 （ベンジルォキシァミノカルボニル） メチル一 1一 ォキソ一 4一メチルベンチル] 一 （S) —ビペラジン酸 （49mg) をジメチルァ ミンと縮合させて得られた N， N—ジメチルアミド体の保護基を接触還元により 除去し、 シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー （20cniX20c/n， 0.5麵厚， クロ口ホルム：メタノール- 13： 1展開， 酢酸ェチル：メタノール = 10 : 1 溶出） により精製すると目的化合物 (20mg) が得られた。
核磁気共鳴スぺク卜ル (270MHz, CDC13, δ ppm)： 0.88 (3H， d， J=6.6 Hz)， 0.92 (3H， d, J=6.6 Hz) ,1.20 (1H， ra)， 1.38-1.78 (4H, complex)， 1.80-2.04 (2H， complex) ,2.28( lH,dd,J=13.9 and 4.0 Hz), 2.49 (IH,dd, J=13.9 and 11.2 Hz) ,2.70-3.17 (2H, com plex, 3.06ppm及び 2.94ppm と overlap)，2.94(3H，s) , 3.06 (3H，s)，4.04(lH，ra) , 5 .26 (1H， d， J=11.2 Hz) , 5.52 (1H, br. s)， 8.15-8.61 (1H, br. s)， 9.42-9.74 (1H， br. s) 赤外線吸収スぺクトル (filmiCnT1) ： 3363 (m) , 2954 (s), 1625 (s)
マススベタトル [M+H]+=329
高分解能マススぺク卜ル [M+H] +=329.2195 (015¾9¾04)
計算値： 329.2189
比旋光度 [a]
Figure imgf000078_0002
(実施例 33)
N2 一 「2— (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソデ シル 1一 ビべラジン酸 N, N—ジメチルアミド 実施例 1の方法に従い、 参考例 59で得られた N' —ベンジル才キシカルボ二 ルー N2 — [2— (R) - (ベンジル才キシァミノカルボニル） メチル一 1—才 キソデシル] 一 （S) —ピペラジン酸 （49mg) をジメチルァミンと縮合させて 得られたジメチルアミド体の保護基を接触還元により除去し、 シリカゲル分取薄 層クロマトグラフィー （2 OcmX 20 cm, 0.5mm厚， クロ口ホルム：メタノール = 13 ： 1展開， 酢酸ェチル：メタノール = 10 ： 1溶出） により精製すると目 的化合物 (25mg) 力 s'得られた。
核磁気共鳴スペクトル（270MHz, CDC13， δρρπι) ： 0.87 (3Η, t, J=6.6 Hz), 1.02-1.7 8 (16H, complex) , 1.81-2.04 (2H, complex) , 2.29 (IH, dd, J=14.5 and 4.0 Hz), 2.52 ( lH,dd,J=14.5 and 10.9 Hz) , 2.70-3.11 (2H, complex) , 2.94 (3H, s) , 3.06 (3H, s) , 3. 93 (lH,m)， 5.26 (IH, d, J=ll.2 Hz)， 5.51 (IH, br. s)， 8.09-8.62 (lH'br. s)， 9.50-9.72 (lH,br.s)
赤外線吸収スぺクトル（film, cnT1) ： 3250 (w) , 2910 (s) , 1635 (s) , 1625 (s) マススぺクトル [M] +=384
高分解能マススぺク卜ル [M] +=384.2738 (d 9H36N404)
計算値： 384.2737
(実施例 34 )
N2 - [2- (R) - (ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一 1—才キッデ シル] 一 （S) —ピペラジン酸 N—ェチルアミド
実施例 1の方法に従い、 參考例 59で得られた N' —ベンジル才キシカルボ二 ルー N2 — [2— (R) 一 （ベンジル才キシァミノカルボニル） メチル一 1一才 キッデシル] 一 （S) —ピペラジン酸 （46mg) をェチルァミンと縮合させて得 られた N—ェチルアミド体の保護基を接触還元により除去し、 シリカゲル分取薄 層クロマトグラフィー （20cmx20cm， 0.5mm厚， クロ口ホルム：メタノール = 13 ： 1展開， 酢酸ェチル：メタノール = 10 ： 1溶出） により精製すると目 的化合物 (2 Omg) 力 ^得られた。
核磁気共鳴スペクトル（270MHz, CDC13， δρρπι)： 0.87 (3Η, t, J=6.6 Hz),1.12(3H, t， J=7.3 Hz),l.13-1.64 (15H, complex)， 1.66-1.93 (2H, complex) , 2.04 (IH, m),2.28 (lH,br.dd,J=13.4 and 2.6 Hz), 2.51 (lH,br. t, J=12.5 Hz),2.85(lH,m),3.02(lH, br. d， J=12.5 Hz)， 3.14-3.40 (2H, complex) ,3.96 (1H， m)， 4.71 (IH, d， J=ll.9 Hz)， 5. 04 (IH, br. s)， 6.73 (IH, br. s)， 9.68-10.11 (IH, br. s)
赤外線吸収スべク卜ル (film, cm" ： 3273 (m)， 2928 (s) , 1650 (s)， 1626 (s) マススべクトル [4WI20]+=366
高分解能マススペクトル [M+H20】+=366.2625(G19H34N403)
計算値： 366.2631
比旋光度 la]
Figure imgf000080_0001
(実施例 35)
N2 一 [2- (R) 一 (ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソデ シル] 一 （S) —ピペラジン酸 N， N—ジェチルアミド
実施例 1の方法に従い、 ^例 59で得られた N1 —べンジルォキシカルボ二 ルー N2 — [2— (R) 一 （ベンジルォキシァミノカルボニル） メチル一1一才 キソデシル] - (S) ーピペラジン酸 （47mg) をジェチルァミンと縮合させて 得られた N, N—ジェチルアミド体の保護基を接触還元により除去し、 シリカゲ ル分取薄層クロマトグラフィー （20cmX20cm, 0.5謹厚， クロ口ホルム：メ タノ一ル =13： 1展開， 酢酸ェチノ' メタノール =10： 1溶出） により精製 すると目的ィヒ合物 C8mg) が得られた。
核磁気共鳴スぺク卜ル (270MHz, CDCla, δ ppra)： 0.87 (3H， t, J=6.6 Hz)， 1.12 (3H, t,J=6.6 Hz) , 1.12-2.05 (21H, complex) , 2.31 (IH, dd, J=13.9 and 3.6 Hz), 2.54 (IH , dd, J=13.9 and 10.6 Hz) ,2.79 (IH, in) , 3.22-3.44 (2H， complex) ,3.0 (IH, br. d， J= 13.9 Hz) ,3.16 (lH,dq,J=13.9 and 6.9 Hz) , 3.55 (lH,dq, J=14.5 and 7.3 Hz), 3.8 7 (IH, ra) , 5.32 (IH, d, J=ll.9 Hz) , 5.43 (IH, d, J=4.6 Hz) , 7.40-8.03 flH, br. s) , 9.10 -9.43 (lH,br.s)
赤外線吸収スべク卜ル (film, cm"1) ： 3254 (s) , 2856 (s) , 1622 (s)
マススぺクトル [M] +=412
高分解能マススぺク卜ル [Ml +=412.3034 (C2
計算値： 412.3050 比旋光度 [a]
Figure imgf000081_0001
(実施例 36 )
N2 一 [2— (R) — （ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソ一 4ーメチルペンチル] 一 （S) —ピペラジン酸 N—メチルアミ ド
実施例 1の方法に従い、 参考例 101で得られた N1 —べンジル才キシカルボ 二ルー N2 - [2- (R) — （ベンジル才キシァミノカルボニル） メチル— 1— 才キソ一 4ーメチルペンチル] 一 （S) —ピペラジン酸 （33mg) をメチルアミ ンと縮合させて得られた N—メチルアミド体の保護基を接触還元により除去し、 シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー （20cmx20cm， 0.5誦厚， クロロホ ルム：メタノール = 13 ： 1展開， 酢酸ェチル：メタノール = 10 ： 1溶出） に より精製すると目的化合物 ( 1 1 mg) 力 > '得られた。
核磁気共鳴スペクトル（270MHz, CDC13， Sppm)： 0.89 (3H,d,J=5.9 Hz),0.93(3H, d, J=5.9 Hz), 1.22 (IH, m),l.36-1.97 (5H， complex) , 2.05 (IH, m)， 1.28 (IH, dd, J=13. 2 and 2.6 Hz) ,2.49 (IH.dd, J=13.2 and 7.9 Hz) , 2.77-3.11 (2H, complex) , 2.78 (3
H, d， J=4.0 Hz) , 3.96 (IH, br. d, J=5.3 Hz)， 4.71 (IH, d， J=6.9 Hz)， 5.06 (IH, br. d, J=
I.3 Hz), 6.85 (IH, br. s)， 9.58-10.20 (lH，br. s)
赤外線吸収スペクトル（liquid film) ： 3270 (m) , 2960 (m) , 1650 (S) , 1625 (s) マススぺクトル [M+H]+=315
高分解能マススぺク卜ル [M+H] =315.2019 (C"H27N404)
計算値： 315.2032
比旋光度 [a]
Figure imgf000081_0002
。 (C=1.0,EtOH)
(実施例 37 )
N2 一 Γ2— (R) — （ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一 1一才キソへ ブチル 1 ― (FO —ピペラジン酸 N—メチルアミド
実施例 1の方法に従い、 参考例 30で得られた N1 —べンジルォキシカルボ二 ル一 N2 — [2— (R) - (ベンジルォキシァミノカルボニル） メチルー 1一才 キソヘプチル] ― (R) —ピペラジン酸 （59mg) をメチルァミンと縮合させて 得られた N—メチルアミド体の保護基を接触還元により除去し、 シリカゲル分取 薄層クロマトグラフィー （2 Ocmx 20cm， 0.5讓厚， クロ口ホルム：メタノー ル =13 ： 1展開， 酢酸ェチル：メタノール =10 ： 1溶出） により精製すると 目的化合物 (19 rag) が得られた。
核磁気共鳴スべクトル (270MHz, CDC13, δρρπι) ： 0-88(3H，t， J-6.6 Hz), 1.01-1.8 0 (11H, complex) , 2.28 (IH, far. d, J=12.5 Hz)， 2.33-2.90 (3H， complex) , 2.77 (3H， br. s)， 3.05 (1H， br. d， J=12.5 Hz)， 3.99 (IH, m)， 4.20 (IH, br. d， J=ll.2 Hz), 5.11 (IH, br .s),7.64 (IH.br. s)
赤外線吸収スぺクトル (film, cm"1) ： 3255 im)， 2929 (s) , 1637 (s)
マススぺクトル [M] +=328
高分解能マススぺクトル [ΜΓ=328.2108 (CI5H2aN404)
計算値： 328.2110
比旋光度 [a]
Figure imgf000082_0001
° (C=1.0，EtOH)
(実施例 38)
N2 - 「2— CR) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一1一ォキソへ プチル 1 一 CR) —ピペラジン酸 N， N—ジメチルアミド
実施例 1の方法に従い、 参考例 30で得られた N' —べンジル才キシカルボ二 ルー N2 - [2- (R) 一 (ベンジル才キシァミノカルボニル） メチルー 1一才 キソヘプチル] 一 （R) —ピペラジン酸 （42mg) をジメチルァミンと縮合させ て得られた N， N-ジメチルアミド体の保護基を接 il元により除去し、 シリカ ゲル分取薄層クロマトグラフィー （20cmx2 Ocm， 0.5画厚， クロ口ホルム： メタノール =13 ： 1展閱， 酢酸ェチル：メタノール =10： 1溶出） により精 製すると目的化 (18 nig) が得られた。
核磁気共鳴スぺク卜ル (270MHz, CDCla, 5 ppm) ： 0.87 (3H， t, J=6.6 Hz) ,1.14-1.7 5 (10H, complex)， 1.81-2.05 (2H, complex)， 2.28 (2H， d， J=7.3 Hz), 2.70 (IH, m)， 2.95 (3H， s) , 3.09 (3H， s)， 3.11 (1H， m, 3.09ppmvと overlap) ,4.10 (1H， m),4.95 (1H， dd， J=l 1.2and 1.3 Hz), 5.43 (IH, dd, J=5.3 and 3.3 Hz) , 7.53-7.82 (IH, br. s) , 8.68-8.92 (lH,br.s)
赤外線吸収スべクトル (film, era"1) ： 3261 (s)， 2929 (s) , 1622 (s) マススぺクトル [M] +=342
高分解能マススぺクトル [M] +=342.2250 (C16H3ON404)
計算値： 342.2267
比旋光度 [a] D 26=+25.6 。 (C=1.0,EtOH)
(実施例 39 )
N2 — 「2— (S) ― (ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソへ プチル] 一 （S) —ピペラジン酸 N—メチルアミド
実施例 1の方法に従い、 参考例 106で得られた N1 —べンジルォキシカルボ 二ルー N2 — [2- (S) 一 （ベンジルォキシァミノカルボニル） メチルー 1一 才キソヘプチル] — (S) —ピペラジン酸 （41mg) をメチルァミンと縮合させ て得られた N—メチルアミド体の保護基を接触還元により除去し、 シリカゲル分 取薄層クロマトグラフィー （20cmx 20cm， 0.5mm厚， クロ口ホルム：メタノ —ル = 13 ： 1展開， 酢酸ェチル：メタノール = 10 ： 1溶出） により精製する と目的化合物 （8rag) が得られた。
核磁気共鳴スペクトル（270MHz, CDC13， δρρπι) ： 0.88 (3H,t, J=6.6 Hz), 1.03-2.0 5 (11H, complex)， 2.18-2.91 (4H， complex)， 2.81 (3H， d, J=4.0 Hz)， 3.06 (1H, d, J=13. 2 Hz) ,3.79-4.12 (2H, complex) ,5.12 (1H， d, J=4.0 Hz), 7.37 (1H， d, J=4.0 Hz), 9.02 -9.53(lH,br.s)
赤外線吸収スぺクトル（film, cm—1) ： 3250 (m) , 2930 (s) , 1635 (s)
マススぺクトル [M-H20]+=310
高分解能マススぺク卜ル [M- H20] +=310.2006 (C15H2SN403)
計算値： 310.2005
比旋光度 [a] D 26=- 70.2 。 (C=0.28,画)
(実施例 40)
N2 一 「2— (S) - (ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一 1—ォキソぺ ンチル] — (S) —ピペラジン酸 t_ブチルエステル
実施例 1の方法に従い、 参考例 1 05で得られた N1 —べンジルォキシカルボ 二ルー N2 — [2— (S) 一 （ベンジル才キシァミノカルボニル） メチル— 1一 ォキソベンチル] 一 （S) —ピベラジン酸 t一ブチルエステル （40mg) の保護 基を接触還元により除去し、 シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー （20cmx 2 Ocm, 0.5匪厚， クロ口ホルム：メタノール =13： 1展開， 酢酸ェチル：メ 夕ノール =10： 1溶出） により精製すると目的化合物 Cl 6mg) 力 s得られた。 核磁気共鳴スべクトル (270MHz, CDC13, δ ρριπ) ： 0.87 (3Η， t, J=6.6 Hz)， 1.17-1.9
8 (11H, complex)， 1. 8 (9H, s)， 2.05-2.50 (3H, complex) ,2.72 (IH, dq, J=2.3 and 12.
9 Hz)，3.08(lH，dd，J=13-7 and 1.9 Hz) , 4.00 (lH,m) , 4.16 (IH, d, J=12.5 Hz)，5.19 (IH, d， J=4.0 Hz) ,8.78-9.33 (IH, br. s)
赤外線吸取スぺク卜ル (film, cm"リ ： 3245 (in)， 2940 (s)， 1725 (s) , 1650 (s)， 1630 (s)
マススぺクトル [ΜΓ-371
高分解能マススべクトル [M]+=371.2408 8H33N30s)
計算値：371.2421
比旋光度 [a]
Figure imgf000084_0001
，EtOH)
(参考例 1 )
N—べンジル才キシカルボ二ルー （L) —イソロイシン （N—メチル一 N—メ 卜キシ） アミド
0°Cに冷却した N—ベンジルォキシカルボ二ルー L—ィソロイシン （15 g) の塩化メチレン （200ml) 溶液に、 N， 0—ジメチルヒドロキシルァミン塩酸 塩 （5.8 g) 、 ジシクロへキシルカルポジィミド （DCC，11.7g) 、 ジイソプロピ ルェチルァミン （10ml) 、 4—ジメチルァミノピリジン （70ml) を順次加え 、 0°Cで 2.3 時間撹拌した。 結晶を瀘去した後、 反応混合物を塩酸に注ぎ、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル =5 ： 2で溶出） で精製し、 目的化合物 16.9 gを無色結晶性物 質として得た。 メタノール一水より再結晶すると融点 64-66°Cの無色結晶と なった。
核磁気共鳴スぺクトル（270MHz, CDCi3， δ pm) :0.88 (3H,t,J=7.3 Hz) , 0.93 (3H, d ， J=6.8 Hz) , 1.12 (lH,m) ,1.57 (lH,m)， 1.73 (lH,m)， 3.22 (3H， s) , 3.79 (3H, s)， 4.67 (1 H,br,t,J=8.1 Hz),5.06(lH,d,J=12.5 Hz) , 5.13 (lH,d, J=12.5 Hz) , 5.35 (lH,br. d, J=9.8 Hz)， 7.23-7.41 (5H, complex)
赤外線吸収スぺクトル（liquid film, cm"1) :3306 (m) , 1719 (s) , 1654 (s) 高分解能マススぺク卜ル [M+H] +=309.1804 (C, 6H2SN204)
計算値： 309.1813
比旋光度 [a] D26 =-4.68。 (C=2.01,CHC13)
(参考例 2 )
_(4 S,— 5 S)—— 4一べンジルォキシカルボニルアミノー 5—メチル一 3—才 窒素雰囲気下、 一 15°Cに冷却した N—べンジル才キシカルボ二ルー （L) ― ィソロイシル （1^ーメチル一 一メトキシ） ァミン （1.71g) のテトラヒドロフ ラン （40ml) 溶液にェチルマグネシウムブロマイド（0.99 Mテ卜ラヒドロフラ ン溶液） （16ml) を滴下し、 0.6 時間撹拌した。 室温に昇温し、 更に 0.6 時間 撹拌の後、 液を 5%硫酸水素カリウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した 。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄の後、 硫酸ナトリウムで！^した。 溶媒を 減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =4： 1及び 2： 1) で精製し、 目的化合物 86 Img (56.2%) を得 た。 又、 出発物質 N—べンジルォキシカルボ二ルー （L) 一イソロイシル （N— メチルー N—メトキシ） ァミン 〔508nig) を回収した。 目的化合物はメタノー ルー水より再結晶し^^、 57-58 °Cの無、色結晶となった。
核磁気共鳴スぺク卜ル (270MHz, CDCls, δ ppm) :0.88 (3H, t， J=7.3 Hz) , 0.98 (3H, d , J=6.8 Hz)， 1.08 (3H, t， J=7.3 Hz) , 1.27 (lH,m)， 1.90 (lH，m)， 2.52 (1H， dd, J=7.3 an d 3.9 Hz), 4.36 (lH,dd,J=8.5 and 4.6 Hz) , 5.09 (2H, s) , 5.36 (1H, br. d, J=8.3 Hz) ,7.24-7.40 (5H, complex)
赤外線吸収スぺク卜ル (liquid film, cm"1) :3270 (w) , 1710 (s)
高分解能マススぺクトル [M+H] +=278.1750 (Ci6H24N03)
計算値： 278.1756
(参考例 3)
4一 (S) 一イソプロピル一 3— （1一ォキソヘプチル） ー2—ォキサゾリジ ノン ·
4- (S) 一イソプロピル一 2—ォキサゾリジノン （5.04g) を窒素雰囲気下 テ卜ラヒドロフラン （125ral) に溶解させ、 一 78°Cに冷却した。 n—ブチル リチウム （1.65Mへキサン溶液） （25ml) を滴下し、 10分間撹拌した。 つい でヘプタノイルク口ライド （6-4 ml) を加え、 一 78°Cで 1.5時間^ した。 反 応液を 5%塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を水、 飽 和食塩水で洗浄の後、 硫酸ナトリウムでatした。 溶媒を留去後、 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一（へキサン：酢酸ェチル =8： 1) により精製 し、 目的化合物 (9.69g) を ^油状物として得た。
核磁気共鳴スべク卜ル (270MHz, CDC13， δ ppm)： 0.82-0.97 (3H， t， 0.87PPm and 0. 92ppm と overlapped) , 0.87 (3H, d, J=6.8 Hz)， 0.92 (3H， d, J=6.8 Hz) , 1.22-1.45 (6 H， complex) , 1.58-1.75 (2H, complex)， 2.38 (1H， d, hep, J=3.4 and 6.8 Hz), 2.77-3. 06 (2H, complex) , 4.19 (1H, dd, J-8.3 and 3.4 Hz) , 4.26 (1H, t, J=8.3 Hz) ,4.43 (IH, dt,J=8.3 and 3.4 Hz)
赤外線吸収スぺク卜ル (liquid film, cm"1)： 1784 (s) , 1703 (s)
高分解能マススぺク卜ル [M] +=241.1675 (C13H23N03)
計算値： 241.1677
(参考例 4)
4- (S) 一イソプロピル— 3— (2 - (R) — t—ブ卜キシカルボ二ルメチ ル一 1一才キソヘプチル） 一 2—才キサゾリジノン
窒素雰囲気下、 — 15°Cに冷却した 4一 (S) 一イソプロピル—3— (1—ォ キソヘプチル） 一2—才キサゾリジノン （519mg) のテトラヒドロフラン （1 5 ml) 溶液にリチウムジイソプロピルアミド（0.58 Mテ卜ラヒドロフラン溶液）
(39ml) を加え、 一 78°Cで 10分間撹神した。 次いで、 ブロモ酢酸 t一プチ ル（1.7ml) のテトラヒドロフラン溶液 （5ml) を加え、 5.5時間撹拌を続けなが ら、 一 55°C迄徐々に昇温した。 反応液を 5%塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄の後、 硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル =10 ： 1で溶出） で精製することにより目的化合物 697 mg (91.2%) を得た。 メタノール一水より再結晶し、 融点 51— 53°C。
核磁気共鳴スぺクトル（270MHz, CDC13, δρρπι) :0.86 (3Η, t, J=6.4 Hz) , 0.91 (3H, d ， J=6.3 Hz)， 0.93 (3H， d， J=6.3 Hz) , 1.14-1.51 (7H, complex) ,1.41 (9H， s) , 1.62 (IH, m),2.38(lH,d,hep,J=3.4 and 6.3 Hz) , 2.43 (lH,dd, J=16.6 and 4.9 Hz) , 2.74 (IH ,dd,J=16.6 and 10.3 Hz) , 4.15 (ΙΗ,ιπ) , 4.20 (IH, dd, J=7.9 and 3.4 Hz),4.25(lH, t,J=7.9 Hz)，4.43(lH,dt，J=7.9 and 3.4 Hz)
赤外線吸収スぺクトル（KBr pellet,^"1) :1763 (s) , 1730 (s) , 1702 (s)
高分解能マススぺク卜ル [M+H] +=356.2449 (C19H34N05)
計算値： 356.2437
比旋光度 [a] D26 -+50.8° (C=1.03,CHC13)
(参考例 5) 2- (R) 一 （t一ブトキシカルボニルメチル） 一へブタン酸
例 4で得られた 4一 （S) —イソプロピル一 3— [2- (R) - (tーブ 卜キシカルボニルメチル） 一 1ーォキソへブチル] 一 2—ォキサゾリジノン （6 9 Img) をテ卜ラヒドロフラン一水 （3 : 1， 40ml) の混合溶媒に溶解し、 ◦ °Cに冷却した。 次いで水酸化リチウム水和物 (1 65mg) 、 31 %過酸化水素水 溶液 (1ml) を順 え、 0°Cで 1.5時間撹拌した。 1·5 N亜硫酸ナトリウム水 溶液 (7.3ml ) を加え数分間撹拌の後、 I N水酸化ナトリウム水溶液中へ注ぎ、 塩化メチレンで洗浄した。 水層を 1 N塩酸で ρΗ1〜2とした後、 酢酸ェチルで抽 出し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル =8： 1で溶出） で精製することによ り目的化合物 452mg (95.1%) を無色油状物として得た。
核磁気共鳴スぺク卜ルは 70MHz, CDCla, δ ppm) :0.88 (3H, t， J=7.4 Hz),l.21-1.41 (6H， complex) ,1.43 (9H， s)，1-52 (1H, m)， 1.65 (1H， m) , 2.38 (1H, dd, J=16.5 and 5.3 Hz)， 2.62 (lH,dd, J=16.5 and 9.2 Hz)， 2.80 (lH，m)
' 赤外線吸収スベクトル （liquid film, cnT1) :1734 (s)， 1709 (s)
高分解能マススぺクトル [M+H]+=245.1752(G13H2S04)
計算値： 245.1752
比旋光度 [a] ひ26 =+14.5° (C=1.97,Et0H)
(参考例 6)
3- (R) 一べンジルォキシカルボニルオクタン酸 t-ブチルエステル
例 5で得られた 2— (R) 一 （t一ブトキシカルボニルメチル） へブタン 酸 （440rog) のジメチルホルムアミド （DMF、 18ml) 溶液に炭酸水素ナト リウム （305mg) 、 ベンジルブロマイド （1.0ml ) を順次加え、 室温下一夜撹 拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で順 次洗浄の後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =20： 1 ) で精製する ことにより、 目的物 476mgを fe油状物として得た。
核磁気共鳴スぺクトル (270MHz, CDCI3, δ pm)： 0.85 (3H, t， J=6.6' Hz)， 1.17-1.32
6 OAεV、
Figure imgf000089_0001
え、 60°Cで 2時間,した。 反応液にベンゼンを加え、 ff留去し未 の蓚 酸クロライドを除いた後、 残留物を窒素雰囲気下テトラヒドロフラン （1 3ml) に溶解し、 一 15°Cに冷却した後卜リクロロエタノール （1.7ml ) 、 ピリジン （ 0.23ral) を順次力 Πえた。 ー15°0で3.3時間撹拌した後、 反応液を 0.5 N塩酸に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル抽出溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 溶媒を BE留去し、 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(へキサン：酢酸ェチル = 15 : 1で溶出） により精製し、 目的化合物 (793 mg) を 油状物として得た。
核磁気共鳴スぺクトル (270MHz, GDC13， δ ppm)： 0- 85 (3H, t, J=6.6 Hz)， 1.12-1.39 (6H, complex)， 1.47-1.79 (2H, complex)， 2.60 (1H， dd, J=15.5 and 3.3 Hz), 1.89 (IH ,dd,J=15.5 and 9.2 Hz), 4.64 (lH,d, J=11.9 Hz), 4.72 (lH,d, J=ll.9 Hz) , 5.10 (IH ,d, J=11.9 Hz),5.18(lII,d，J=lI.9 Hz) , 7.23-7.42 (5H, complex)
赤外線吸収スぺクトル（liquid film, cm"1) :1757 (s)， 1736 (s)
高分解能マススぺクトル [Μ+Η] +=409.0734 (CI8H2404C13)
計算値： 409.0740
比旋光度 [a] D 26 =-1-0 ° (C=6.0，CHC13)
(参考例 9) '
2- (R) 一 (2， 2, 2—トリクロ口エトキシカルボニル） メチルへブタン 壁
参考例 8で得られた 3— (R) 一べンジルォキシカルボニルオクタン酸 2， 2 ， 2—トリクロ口ェチルエステル （924mg) のメタノール （8ml) 溶液に 1 0 %パラジウム炭素 (52mg) を加え、 水素雰囲気下 2時間,し接 il元した。 反応終了後セライ卜 により角蝶を瀘去し、 瀘液を 下濃縮、 得られた残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =30 ： 1 ) で精製し目的化合物 C678mg) を無色油状物として得た。
核磁気共鳴スぺク卜ル (270MHz, CDC13, δ ppm) :0.89 (3H, t， J=6.5 Hz)， 1.18-1.47 (6H, complex) , 1. 7-L 82 (2H, complex) , 2.61 (IH, dd, J=I5.2 and 2.9 Hz), 2.88 (IH ，dd，J=I5.2 and 9.3 Hz) , 2.94 (IH, m) , 4.72 (IH, d, J=12.0 Hz), 4.79 (lH,d, J=12.0 Hz)
赤外線吸収スぺクトル（liquid film, cm"1)：1758 (s),1709 (s)
高分解能マススぺクトル [M+H] +=319.0261(^,11, 804C13)
計算値： 319.0271
比旋光度 [a] D26 =+11. Γ (C=3.96,Et0H)
(参考例 1 0 )
Ν' —ベンジルォキシカルボニル一 Ν2 — [ 1—ォキソ一 2— （R) - (2, 2， 2—トリクロロェ卜キシカルボニル） メチルへブチル] 一 （S) —ピペラジ ン酸 t—ブチルエステル
窒素雰囲気下参考例 9で得られた 2— (R) - (2, 2, 2—トリクロ口エト キシカルボニル） メチルへブタン酸 （573mg) のベンゼン （ 1 Oml) 溶液に蓚 酸クロライド （0.6ml ) を加え、 50°Cで 2時間撹拌した後、 反応液に無水ベン ゼンを加え減圧濃縮し、 過剰の蓚酸クロライドを除去した。 減圧濃縮により得ら れた残留物 （酸クロライド） をテトラヒドロフラン （4ml) に溶解した。 窒素雰 囲気下一 1 5°Cに冷却した （S) -N1 一べンジル才キシカルボ二ルビペラジン 酸 t一ブチルエステル （584mg) と N—ェチルモルホリン （0.37ml) のテ卜ラ ヒドロフラン （7ml) 溶液に、 先に調製した酸クロライド溶液を滴下した後、 一 夜撹拌を続け徐々に室温迄昇温した。 反応液を 0.2 N塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで 抽出、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄の後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。 溶媒を減圧留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル =6 ： 1 ) により精製し目的化合物 (1004mg) を無色油状物 として得た。
核磁気共鳴スぺクトル（270MHz，CDCl3， δ ppm) :0.80 (3H, t, J=6.6Hz) , 0.85-2.12 ( 12H, complex) , 1.43 (9H, s) , 2.61 (1H, dd, J=17.2 and 3.3Hz) , 2.94 (1H, dd, J=17.2 a nd 10.0Hz)， 3.13 (lH,m)， 3.42 (lH,m) , 4.28 (1H， br. d,J-ll.3Hz)， 4.61 (1H, d， J=11.9 Hz)， 4.77 (1H, d, J=ll.9Hz) ,5.13(1H, d， J=ll.9Hz) ,5.21 (1H, d, J=ll.9Hz)， 5.27 (1H, dd,J=4.6 and 3.9Hz) , 7.22-7.41 (5H, complex)
赤外線吸収スぺクトル（liquid film'cm—') :1739 (s)， 1676 (s) 高分解能マススぺクトル [M]
Figure imgf000092_0001
計算値： 620.1822
比旋光度 [a] D26 =—7.5 ° (G=2-04,CHG13)
(参考例 1 1 )
N1 一べンジルォキシカルボニル一 N2 - [2- (R) 一カルボキシメチルー 1一ォキソヘプチル] 一 〔S) —ピペラジン酸 t—ブチルエステル
参考例 10で得られた N1 —べンジルォキシカルボ二ルー N2一 [1—ォキソ -2- (R) - (2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボニル） メチルへブチル ] 一 CS) —ピペラジン酸 t—ブチルエステル （920mg) のテ卜ラヒドロフラ ン溶液に 1 N-酢酸アンモニゥム水溶液 （2-5ral ) 、 亜鉛 (1.93&) を加え、 室 温下 4時間激しく,した。 反応終了 ¾Φ鉛を瀘去し、 反応液を 5%硫酸水素力 リウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧下留去し、 得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =20 : 1) により精 製し、 目的ィ匕合物 (632mg) を 油状物として得た。
核磁気共鳴スぺクトル（270MHz, CDO , δ ρπι) :0.80 (3H,t,J=6.3 Hz) , 0.85-2.12 (12H, complex) ,1.43 (9H， s)， 2. 8 (1H, dd, J=17.2 and 4.0 Hz) , 2.82 (1H, dd， J=17.2 and 11.1 Hz) , 3.09 (1H, m) , 3. 2 (1H, in) , 4.25 (1H, ra) , 5.12 (1H, d, J=ll.9 Hz) , 5.21 (lH,d,J=11.9 Hz),5.27(lH,dd,J=4.6 and 4.0 Hz) , 7.19-7.41 (5H, complex) 赤外線吸躯スべクトル (liquid film, cm"1)： 1737 (s)， 1714 (s)， 1675 (s) 高分解能マススべク卜ル [M+ +=491.2724 (C26H39N207)
計算値： 491.2756
比旋光度 [a] D26 =-23.1° (C=L03,EtOH)
瞬例 I 2)
Ν' 一べンジルォキシカルボ二ルー Ν2 — 「2— （R) —べンジルォキシアミ ノカルボニル） メチルー 1ーォキソへブチル〗 一 （S) —ピペラジン酸 tーブチ ルエステル
参考例 1 1で得られた N1 —べンジルォキシカルボ二ルー N2 — 「2— （R) 一カルボキシメチルー 1一才キソヘプチル] 一 （S) —ピペラジン酸 t一ブチル エステル （ 598mg) を混合溶媒 （テトラヒドロフラン： DMF = 3 : 1 , 20 ml) ) に溶解し、 - 15°Cに冷却した。 ◦一ベンジルヒドロキシルァミン （20 2mg) 、 ジェチルシアノフォスフォネート（DEPC, 0.28ml) 、 トリェチルァミン（0 • 34ral)を順次加え、 2.1 時間撹拌した。 反応液を I N塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、 溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム：メタノール =60 ： 1で溶出） により精製し、 目的化合物 (452mg) を 得た。 又、 出発原料 （ピペラジン酸エステル， 164mg) を回収した。
核磁気共鳴スぺクトル（270MHz, CDC13， δρρπι) :0.79 (3H,t,J=6.8 Hz) , 0.82-2.10 (12H, complex) ,1.42 (9H, s)， 2.10-2.46 (2H, complex)， 3.19 (IH, m) ,3.42 (1H， m),4.2 4(lH,br.d,J=11.7 Hz), 4.82 (lH,d, J=11.2 Hz) , 4.89 (lH,d, J=ll.2 Hz) , 5.12 (IH, d ， J=12.2 Hz), 5.20 (1H， d, J=12.2 Hz)， 5.26 (IH, t， J=3.9 Hz)， 7.20-7. 8 (10H, compl ex) ,7.99(lH，m)
赤外線吸収スぺクトル（liquid film, cm"1) :3426 (in) , 1734 (s) , 1674 (s) 高分解能マススぺク卜ル [M+H] +-596.3328 (C33H46N307)
計算値： 596.3335
比旋光度 [a] D26 =-30.7° (C=1.03,CHQ3)
(参考例 13 )
N1 一べンジルォキシカルボ二ルー N2 — [2— (R) —ベンジル才キシアミ ノカルボニル） メチル一 1—才キソヘプチル 1 一 （S) —ピペラジン酸
参考例 12で得られた N1 —ベンジルォキシカルボニル— N2 - [2 - (R) —ベンジル才キシァミノカルボニル） メチル— 1—ォキソヘプチル] 一 （S) — ピぺラジン酸 t一ブチルエステル （421mg) の塩化メチレン溶液にトリフル才 口酢酸 （1.5 ml) を加え、 室温で 2.6 時間撹拌した。 反応終了後トルエンを加え 減圧濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メ タノール = 15 ： 1で溶出） により精製し、 目的化合物 ( 351 mg) を無色油状 物として得た。 核磁気共鳴スぺクトル（270MHz, CDCh, δρρπι) :0.50-3-40 (17H, complex) ,4.11 (1 H, m) , 4.81 (IH, d， J=ll.2 Hz)， 4.88 (lH,d, J=U.2 Hz)， 4.99-5.38 (3H, complex) , 7.0 5-7.55 (10H, complex)
赤外線吸収スぺク卜ル (liquid film, cm"1)： 3224 (m) , 1719 (s) , 1672 (s)
(参考例 14)
N—べンジルォキシカルボ二ルー （L) -バリン (N—メチルー N—メ卜キシ ) アミド
参考例 1に述べた方法に従い N—ベンジルォキシカルボニル— （ L ) —パリン (2Alg) を出発原料として同様の反応処理により目的ィヒ合物 (2.21g) を得た 核磁気共鳴スべク卜ル (270MHz, CDCla, 6 pm) :0.92 (3H, d, J=6.6 Hz),0.97 (3H, d ， J=6.6 Hz) , 2.01 (IH, m)， 3.21 (3H, s)， 3.78 (3H, s) , 4.63 (IH, dd, J=9.2 and 7.3 -Hz) , 5.06 (1H， d， J=12.5 Hz) , 5.13 (lHTd, J=12.5 Hz)， 5.42 (IH, br. d, J=9.2 Hz) , 7.24-7 .42 (5H， complex)
赤外線吸 iKスぺクトル (liquid film, cm"1)： 3310 (m)， 2975 (m)， 1720 (s)， 1655 (s) 比旋光度 [a] D26 =+4.4 ° (Ol-00，CHC13)
(参考例 15 )
4一 (S) —ベンジルォキシカルボニルアミノー 5—メチル一3—ォキソへキ サン
参考例 2に述べた方法に従い、 N—べンジルォキシカルボ二ルー （L) —バリ ンー （N-メチルー N—メ卜キシ） アミド （2.21g) を出発原料として同様の反 応処理により目的化合物 (0.882 g) を得た。 へキサンより再結晶し H、 49一 50°C。
核磁気共鳴スぺク卜ル (270MHz, CDC13， δ ppm)： 0.77 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.00 (3H, d ,J=6.6 Hz)，1.06(3H,t,J=7-3 Hz) , 2.18 (IH, in) , 2.50 (2H, m) , 4.36 (IH, dd, J=8.6 an d 4.0 Hz)， 5- 06 (1H， d, J=12.5 Hz)， 5.11 (1H， d, J=12.5 Hz)， 5.53 (Ifi, br. d, J=8.6 H z) ,7.23-7.42 (5H, complex)
赤外線吸取スべクトル（liquid film, cm—1) :3342 (m) , 2967 (m) , 1712 (s) 高分解能マススぺクトル [M+H]+=264.1609 (C,5H22 03)
計算値： 264· 1600
比旋光度 [a] D26 =+74.9。 (C=0.99，CHC13)
(参考例 1 6)
N' 一べンジルォキシカルボ二ルー N2 - [2- iR) - (ベンジル才キシァ ミノカルボニル） メチルー 1—ォキソヘプチル] ― (S) —ピペラジン酸 （4 S ) —5—メチルー 3—ォキソへキサン一 4—ィルアミ ド
参考例 1 5で得られた 4一 (S) 一べンジル才キシカルボニルァミノ— 5—メ チル一3—ォキソへキサン （61mg) のテ卜ラヒドロフラン溶液 （2.0ml ) に 1 〇％パラジウム炭素 （6mg) を加え水素雰囲気下 40分間撹拌し接触還元した。
触媒を瀘去後反応液を減圧濃縮すると 4一 (S) ーァミノ一 5—メチル一3—才 キソへキサンの胜成物力得られた。
0°Cに冷却した参考例 13で得られた N1 —べンジルォキシカルボ二ルー N2 一 [2 - (R) 一 （ベンジルォキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソヘプ チル】 一 （S) —ピペラジン酸 （46mg) のテ卜ラヒドロフラン：ジメチルホル ムアミド （5 ·· 3) 混合溶液 (5.4ml ) に窒素雰囲気下、 DEPC (0.06ml) 、 先に 得られた 4— (S) ーァミノ一 5—メチルー 3—才キソへキサンの粗^^物のテ トラヒドロフラン溶液 (4.0ml ) 溶液を加え、 4.7時間撹拌した。 反応終了後反 応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、 得られた残留物をシリカゲソレ 分取薄層クロマトグラフィー （20X2 Ocm, 2mm厚， クロ口ホルム：メタノ一 ル =10 ： 1で展開） を用いて精製し目的化合物 C75mg) を得た。
核磁気其鳴スべクトル (270MHz，CDCI3， 5 pm) :0.66-0.93 ( - complex) , 1.03 (3H , t, J=7.4 Hz)， 1.08-2.60 (17H, complex)， 3.13 (1H， m) , 3.73 (IH, m)， 4.12 (IH, m),4.4 0 (IH, br. dd, J=7.8 and 5.6 Hz) , 4.82 (IH, d， J=12.6 Hz)， 4.89 (IH, d, J=12.6 Hz), 4 .95 (1H， m) , δ.18 (IH, d, J=12.3 Hz) , 5.25 (1H， d, J=12.3 Hz) , 7.24-7-38 (風 comple x), 7- 95-8.22 (2H, complex)
(参考例 17)
Mr 一べンジルォキシカルボ二ルー N2 — [2— (R) 一 （ベンジルォキシァ ミノカルボニル） メチル一1一ォキソヘプチル] — (S) —ピベラジン酸 （4S ， 55) 一 5—メチルー 3—ォキソへブタン一 4ーィルアミド
参考例 16の方法に従い、 出発原料として参考例 2で得られた （4S, 5S) 一 4一べンジルォキシカルボニルアミノー 5—メチルー 3—ォキソへブタン （ 8 3 rag) と参考例 13で得られた N1 —べンジルォキシカルボ二ルー N2 — [2— (R) 一 （ベンジルォキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソへブチル] 一 (S) -ピベラジン酸（1 15mg) を用いて同様の反応処理により目的化合物 C 85mg) を得た。
核磁気共鳴スべクトル (270MHz, CDCla, δ ppm) :0.66-2.12 (23H, complex)， L 02 (3 o/zAoedfGε6 OMd、
CD
Figure imgf000097_0001
58。
核磁気共鳴スペクトル (270MHz，CDCl3， δ ppm) :0.88 (3H,t, J=7.3 Hz) , 0.98 (3H, d ， J=6.8 Hz) , 1.04 (IH, in)， 1.08 (3H， t， J=7.3 Hz)， 1.27 {IK, m)， 1.90 (IH, m),2.52 (2H, m),4.36(lH, dd,J=8.3 and 4.6 Hz) , 5.09 (2H, s) , 5.36 (IH, br. d, J=8.3 Hz) , 7.24-7 - 40 (5H, complex)
赤外線吸収スべク卜ル（liquid film, cm"1)： 3270 ( )， 2966 (M)， 1710 (s) 高分解能マススぺク卜ル [JWfl +=278.1750 (C, 6H2 JV03)
言十算値： 278.1756
比旋光度 [a] D26 =-72.2° (01.0， CH 3)
(参考例 20)
N1 一べンジルォキシカルボ二ルー N2 - [2- CR) 一 （ベンジルォキシァ ミノカルボニル） メチルー I一才キソヘプチル] 一 (S) ーピペラジン酸 （4R ， 5 R) 一 5—メチルー 3—才キソへブタン一 4ーィルアミド
参考例 16の方法に従い出発原料として参考例 19で得られた （ 4 R， 5R) 一 4—ベンジルォキシカルボニルアミノー 5—メチルー 3—才キソへブタン （8 2 rag) と参考例 13で得られた N1 —べンジルォキシカルボ二ルー N2 - [2- (R) 一 （ベンジルォキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソヘプチル] 一 (S) ーピベラジン酸（95rag) を用いて同様の反応処理により目的化合物 (4 2 g) を得た。 少量の不純物を含有していた力 > '更に精製することなく次の工程 ( 参考例 109) に使用した。
(参考例 21)
N—ベンジルォキシカルボニル一 （L) 一口イシン （N—メチルー N—メ卜キ シ） アミド
参考例 1における出旁原料に N—べンジルォキシカルボ二ルー L一ロイシン （ 2. 5^) を用い、 同様の ^処理により目的化合物 （2.61g) を得た。
核磁気共鳴スぺクトル (270MHz, CDC13, δ ppm) :0.93 (3H, d, J=6.6 Hz)， 0.97 (3H, d ， J=6.6 Hz), 1.47 (2H, t， J=6.6 Hz)， 1.72 (1H， m),3.20 (3H， s)， 3.79 (3H， s)， 4.79 (IH, m) , 5.06 (IH, d， J=12.5 Hz)， 5.12 (IH, d, J=12.5 Hz)， 5.37 (IH, d, J=9.2 Hz) , 7.23-7. 41 (5H, complex)
赤外線吸収スぺクトル（liquid film, cm" 1 )： 3306 (m) , 2958 (m) , 1720 (s) , 1660 (s) 高分解能マススぺクトル [M]、308.1742(C1 6H24N204)
計算値： 308.1736
比旋光度 [a] D26 =-8.4 0 (C=1.01,CHC13)
(参考例 22 )
4一 (S) 一べンジル才キシカルボニルァミノ— 6—メチル一3—才キソへブ タン
参考例 2における出発原料に N—べンジル才キシカルボ二ルー （L) —口イシ ン （N—メチル—N—メトキシ） アミ ド （2.49g) を用い、 同様の反応処理によ り目的化合物 （1.36g) を得た。
核磁気共鳴スペクトル（270MHz，CDCl3， 0 ppm) :0.92 (3H, d,J=6.6 Hz) , 0.98 (3H, d , J=6.6 Hz) ,1.08 (3H, t， J=7.3 Hz) , 1.37 (IH, ddd, J=14.3， 9.5 and 5. OHz) ,1.55(1 H,ddd,J=14.3,9.2 and 4.1 Hz) , 1.71 (IH, m) , 2.54 (2H, m) , 4.42 (IH, m) , 5.09 (2H, s) ， 5.37 (IH, br. d， J=7.3 Hz) , 7.24-7.42 (5H， complex)
赤外線吸収スぺクトル (film, cm"1) :3337 (m) , 2959 (m) , 1713 (s)
高分解能マススぺクトル [M-C2H5-C0] +=220.1358 (CaH,具)
計算値： 220.1338
比旋光度 [a] D26 =+32.9° (C=0.99,CHC13)
(参考例 23)
N1 —ベンジル才キシカルボ二ルー N2 - [2- (R) - (ベンジル才キシァ ミノカルボニル） メチルー 1一才キソヘプチル 1 一 （S) —ピペラジン酸 （4 S ) —6—メチルー 3—才キソへブタン一 4ーィルアミド
参考例 16の方法に従い出発原料として参考例 22で得られた 4一 (S) —ベ ンジルォキシカルボニルァミノ一 6—メチルー 3—ォキソヘプタン （57mg) と 参考例 1 3で得られた N' —べンジル才キシカルボ二ルー N2 — [2— (R) 一 (ベンジルォキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソヘプチル] — (S) — ピぺラジン酸 （42mg) とを用い同様の反応処理により目的化合物 （25 ） を 得た。 少量の不純物を含有していたが更に精製することなく次の工程 (実施例 2 ) に使用した。
(参考例 24)
2— f S) ― 「Nl —べンジルォキシカルボ二ルー N2 — 「2— (R) 一 （ベ ンジルォキシァミノカルボニル） メチルー 1一ォキソヘプチル] 一 (5) ーピぺ ラジニル 1 ァミノイソパレリアン酸 N—メチル一N—メトキシアミド
参考例 16における出発原料として参考例 14で得られた N—ベンジルォキシ カルボ二ルー （L) —バリ ン 〔N—メチル一N—メ卜キシ） アミド （96mg) と 参考例 13で得られた N1 —べンジルォキシカルボ二ルー N2 - [2- (R) — (ベンジルォキシァミノカルボニル） メチルー 1—ォキソヘプチル〕 一 （S) — ピぺラジン酸 （48nig) を用い、 同様の反応処理により目的化合物 (40mg) を 得た。 少量の不純物を含有していた力更に精製することなく次の工程 （実施例 3 ) に使用した。
(参考例 25)
2- CS) - [N1 一べンジルォキシカルボニル— N2 — [2— (R) 一 （ベ ンジルォキシァミノカルボニル） メチルー 1ーォキソへブチル〗 一 （S) —ピぺ ラジニル 1 ァミノイソパレリアン酸メチルエステル
0°Cに冷却した參考例 13で得られた N1 —べンジルォキシカルボ二ルー N2 一 [2 - (R) — （ベンジルォキシァミノカルボニル） メチルー 1ーォキソへブ チル〗 一 （S) —ピベラジン酸 （41mg) のテトラヒドロフラン：ジメチルホル ムアミド （3： 1) 混合溶液（3.6ml ) に窒素雰囲気下 L一バリンメチルエステ ル塩酸塩 (39rag) 、 卜リエチルァミン （0.025ml ) 、 DEPC (0.0½1) を順 口 ぇ徐々に室温まで昇温しながら一晚辦した。 反応終了後反応液を 5 %硫酸水素 カリウム水溶液に注 酸ェチルで抽出した。有機層を水、 飽和食塩水で順? 洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで! ^後溶媒を減圧留去し、 得られた残留物をシリカ ゲル分取薄層クロマトグラフィー （2 Ocmx 2 Ocm， 0.5删厚， クロ口ホルム： メタノール =15： 1で展開） を用いて分取し目的化合物 (49mg) を得た。 少 量の不純物を含有していた力 '更に精製することなく次の工程 （ 例 4) に使用 した。
(参考例 26)
2 - (S) 一 [Ν' 一べンジルォキシカルボ二ルー Ν2 — 「2— f R) 一 （ベ ンジルォキシァミノカルボニル） メチルー 1—ォキソヘプチル 1 一 （S) —ピぺ ラジニル] ァミノイソバレリアン酸 t—ブチルエステル
参考例 25の方法に従いパリン t—ブチルエステル塩酸塩 （45mg) と参考例 13で得られた N' —ベンジル才キシカルボ二ルー N2 - [2 - (R) 一 （ベン ジルォキシァミノカルボニル） メチル一 1一才キソヘプチル] — (S) —ピペラ ジン酸 （37mg) を出発原料として用い、 同様の反応処理により目的化合物 （4 2mg) を得た。 少量の不純物を含有していたが更に精製することなく次の工程 （ 実施例 5) に使用した。
(参考例 27).
N1 一べンジルォキシカルボ二ルー N2 - [1一才キソー 2— (R) - （2， 2， 2—卜リクロロエトキシカルボニルメチル） —ヘプチル 1 一 （R) —ピベラ ジン酸 t一ブチルエステル
参考例 10の方法に従い 2— （R) - (2, 2， 2—トリクロロェ卜キシカル ボニルメチル） へブタン酸 （246mg) と （R) — N' —べンジルォキシカルボ 二ルビべラジン酸 t一ブチルエステル （246mg) を出発原料として同様の反応 処理により目的化合物 (267mg) を得た。
核磁気共鳴スぺクトル（270MHz, CDC13, 5 ppm) :0- 85 (3H, t, J=6.6 Hz) , 0- 97-2.14 (12H, complex) , 1.43 (3H, s) , 2.50 (IH, dd, J=17.5 and 4.9 Hz) ,2.95 (lH,dd,J=17.5 and 9.9 Hz)， 2.97 (IH, m),3.28 (1H， m) , 4.40 (IH, m)， 4.58 (IH, d, J=12.5 Hz) , 4.85 ( IH, d， J=12.5 Hz) ,5.10 (IH, d, J-12.5 Hz)， 5.21 (IH, d， J=12.5 Hz) ,5.29 (IH, br. d, J =4.3 Hz), 7.22-7.42 (5H, complex)
赤外線吸収スぺクトル（liquid film'cnT') :2931 (m) , 1735 (s) , 1677 (s) 高分解能マススぺク卜ル [M] +=620.1833 (C2aH39N207 35Cl3)
計算値： 620.1823
(参考例 28) N1 一べンジルォキシカルボ二ルー N2 - Γ2- (R) 一カルボキシメチル一 1一才キソへブチル 1 一 （R) —ピペラジン酸 t—ブチルエステル
参考例 1 1の方法に従い参考例 27で得られた N1 —べンジル才キシカルボ二 ル一 N2 - [1一才キソー 2— (R) 一 (2, 2, 2—トリクロ口エトキシカル ボニルメチル） 一へプチル] 一 （R) —ピペラジン酸 t一ブチルエステル （69 4mg) のトリクロ口ェチル基の除去反応、 処理により目的ィヒ合物 (533mg) を 得た。
核磁気共鳴スぺクトル (270MHz, GDC13， δ ριπ) :0.84 (3H,t3J=6.6 Hz) , 0.94-2.17 (I2H, complex)， 1.42 (9H,s)， 1.37 (lH,m)， 2.80-3.09 (2H, complex)， 3.18 (ΙΗ,πι) , 4.3 9 (IH, m) , 5.00-5.36 (3H, complex) , 7.18-7.42 (5H, complex)
赤外線吸収スぺクトル (liquid film, cm") :3190 (w) , 2932 (s) , 1735 (s) , 1679 (s) 高分解能マススべクトル [M+fHisO] +=473.2672 (C26H37N206)
計算値： 473.2652
(参考例 29)
N1 一べンジルォキシカルボニル一 N2 - [2- (R) - (ベンジルォキシァ ミノカルボニル） メチルー 1一才キソへブチル] 一 （R) —ピベラジン酸 tーブ チルエステル
参考例 12の方法に従い 例 28で得られた N1 —べンジル才キシカルボ二 ルー N2 - [2- (R) —カルボキシメチルー; [一ォキソヘプチル] 一 （R) — ピぺラジン酸 t-ブチルエステル 〔51 I g) と 0—ベンジルヒドロキシルアミ ン （203mg) を出発原料とし同様の反応処理により目的化合物 (42 lmg) を 得た。
核磁気共鳴スべクトル (270MHz, CDCls, 5 ppm) :0.87 (3H， t， J=6.6 Hz)， 0.93-2.38 (14H, complex)， 1.42 (9H， s) , 2.81-3.32 (2H, complex)， 4.32 (IH, m) , 4- 75-4.95 (2H, c oraplex) , 5.10 (IH, d, J=ll.9 Hz) , 5.20 (IH, d, J=ll.9 Hz) , δ.27 (IH, m)， 7.22-7.46 (1 OH, complex)
赤外線吸収スぺクトル（liquid film, cm-') :3252 (m),2931 (s) , 1735 fs)， 1675 (s) 高分解能マススペクトル [M+H] +=596-3327 (C33¾6fi307) 計算値： 596.3335
比旋光度 [ a] D26 =+37. Γ (C=1.00,EtOH)
(参考例 30)
N' —ベンジル才キシカルボニル一 N2 - [ 2 — ( R ) - (ベンジルォキシァ ミノカルボニル） メチル一 1一才キソヘプチル] ― (FH —ピペラジン酸
参考例 1 3の方法に従い参考例 29で得られた N' —べンジル才キシカルボ二 ル一 N2 - [2— (R) 一 （2—ベンジル才キシァミノカルボニル） メチル一 1 一才キソヘプチル] 一 （R) —ピペラジン酸 t一ブチルエステル （56ing) の 1:
一ブチル基の除去反応、 処理により目的化合物 (43mg) を得た。
核磁気共鳴スぺクトル (270MHz, CDCi3， δ ρπι) :0.83 (3H,t,J=5.8 Hz) , 0.97-2.20
(15H， complex)， 3.14 (IH, m) , 4.24 (IH, m) T .70-4.95 (2H, br. s)， 5· 02-5.33 (3H, comp lex)， 7.18-7.48 (10H, complex)
赤外線吸収スべクトル (liquid film, cm"1) :3230 f )， 2940 (m)， 1720 (s)， 1655 (s) 比旋光度 ία] D26 =+21.4° (C=1.0,Et0H)
(参考例 31)
1 —ベンジルォキシカルボ二ルー N2 - [2- (R) — （ベンジル才キシァ ミノカルボニル） メチルー 1ーォキソへブチル] 一 （R) —ピペラジン酸 （4S , 5 S) 一 5—メチルー 3—才キソへブタン一 4ーィルアミド
参考例 16の方法に従い参考例 2で得られた （4S， 5S) 一 4一ベンジルォ キシカルボニルァミノ一 5—メチルー 3—才キソへブタン （61mg) と参考例 3 0で得られた N1 —べンジルォキシカルボ二ルー N2 — [2— （R) — （ベンジ ル才キシァミノカルボニル） メチルー 1ーォキソへブチル] 一 （R) —ピペラジ ン酸（74mg) を出発原料として用い同様の反応処理により目的化合物 (67mg ) を得た。少量の不純物を含有していた力 s '更に精製することなく次の工程 （参考 例 1 10) に使用した。 - (参考例 32)
N' —ベンジルォキシカルボ二ルー N2 — Γ2— (R) 一 （ベンジル才キシァ ミノカルボニル） メチルー 1ーォキソへブチル] 一 （R) —ピベラジン酸 （4R ， 5 R) 一 5—メチルー 3—ォキソへブタン一 4ーィルアミド
参考例 16の方法に従い参考例 19で得られた （4 R， 5R) 一 4一べンジル ォキシカルボニルァミノ一 5—メチルー 3—ォキソヘプタン （55mg) と参考例 30で得られた N' —べンジルォキシカルボ二ルー N2 — [2- (R) — （ベン ジルォキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソヘプチル〗 一 （R) —ピペラ ジン酸 （了 2mg) より同様の反応処理により目的化合物 (54mg) を得た。 少量 の不純物を含有していた;^更に精製することなく次の工程 （参考例 1 1 1) に使 用した。 (参考例 33)
N' —ベンジルォキシカルボ二ルー N2 - [3 - ( 2 , 2， 2— 卜リク口□ェ 卜キシカルボニル） 一プロピオニル] 一 （S) —ピベラジン酸 t—ブチルエステ J
参考例 1 0の方法に従いコハク酸モノー 2, 2， 2—トリクロ口ェチルエステ ル （0.253 g) と （S) -N1 —ベンジル才キシカルボ二ルビペラジン酸 tーブ チルエステル （0.323 g) を出発原料として用い同様の反応処理により目的化合 物 (0.582 g) を得た。
核磁気共鳴スべクトル（270MHz,CDCl3, όρρπι) :1.41 (9Η, s) , 1.48-2.13 (4Η, compl ex) , 2.38-3.21 (5H， complex)， 4.66 (1H， d， J=12.0 Hz)， 4.79 (1H， d， J=12.0 Hz)， 4.92 -5.42 (3H, complex)， 7.25-7.40 (5H, complex)
赤外線吸収スペクトル（liquid film, cm") :2977 (m) , 1731 (s) , 1683 (s) 高分解能マススぺクトル [M] +=550.1028 (C23H29N207 3SC13)
計算値： 550.誦
比旋光度 [a] D26 =-21.1° (C=1.01,CHC13)
(参考例 34)
N' —ベンジルォキシカルボ二ルー N2 - (3—カルボキシプロピオニル） - (S) —ピペラジン酸 t—ブチルエステル
参考例 1 1の方法に従い参考例 33で得られた N' —ベンジルォキシカルボ二 ルー N2 - [3- (2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボニル） 一プロピオ二 ル] 一 （S) —ビペラジン酸 t一ブチルエステル （0.543 g) を出発原料として 同様の反応処理により目的化合物 （0.381 g) を得た。
核磁気共鳴スぺクトル（270MHz, CDC13， δρρπι) :1.41 (9Η, s) , 1.55 (lH,m) , 1.78 (IH ， m)， 1.88-2.11 (2H, complex)，2.33-2.89 (5H, complex)， 3.01 (lH,m)， 4.91-5.44 (3H, complex)， 7.22-7.45 (5H， complex)
赤外線吸収スぺクトル（liquid film, cm—') : 3195 (m) , 2978 (m) , 1730 (s) , 1683 (s) 高分解能マススぺクトル [M+H] +=421.2019 (C21H29N207)
計算値： 421.1975 ( ^例 35)
' 一べンジルォキシカルボ二ルー Ν2 ― (3—ベンジル才キシァミノカルボ ニルブ口ピオニル） 一 CS) —ピペラジン酸 t一ブチルエステル
参考例 1 2の方法に従い、 参考例 34で得られた N 1 一べンジルォキシカルボ 二ルー Ι\ΓΖ - (3—カルボキシブ口ピオニル） 一 （S) —ピペラジン酸 tーブチ ルエステル （350nig) と◦一ベンジルヒドロキシルァミン （1 6 1mg) を出発 原料として同様の反応処理により目的化合物 C458mg) を得た。 このものは少 量の不純物を含有していた力更に精製することなく次の工程 （実施例 7及び參考 例 36) に使用した。
核磁気共鳴スぺク卜ル (270MHz， CDC丄 3， δ ppm)： 1.42 (9H, s) , 1.50-2.12 (4Η, compl ex)， 2.48 (2H,m)， 2.80 (2H, m)， 3· 09 (2Η, m) , 4.87 (2Η, s) , 4.96-5.41 (3Η, complex)， 7. 21-7.47 (10H, complex)
,赤外線吸収スべクトル（liquid film, cm"1) :3240 (m)， 2990 (m)， 1725 (s)， 1675 (s) 高分解能マススぺクトル [M+H] +=526.2546 (C28H3SN307)
計算値： 526.2552
(参考例 36) .
N1 一べンジルォキシカルボ二ルー N2 — （3—ベンジルォキシァミノカルボ ニルプロピオニル） 一 (S) —ピベラジン酸
^例 13の方法に従い、 参考例 34で得られた N1 -ベンジル才キシカルボ 二ルー N2 — （3—カルボキシブ口ピオニル） 一 （S) —ピベラジン酸 t—ブチ ルエステル （369mg) を出発原料として同様の反応処理により目的化合物 （2 99 rag) を得た。
核磁気共鳴スぺクトル (270MHz, CDCl3l 5 ppm) :1.60 (ΙΗ,ιπ) , 1.69-2.60 (6Η， compl ex) , 2.68-2.98 {2Η, complex)， 3.31 (1Η, m)， 4.87 (2H, br. s)， 3.10-3.32 (3H， complex) 7.18-7.47 (10H, complex)
赤外線吸収スぺクトル（liquid film, cm"1) :3250 (m)， 1720 (s)， 1670 (s) 比旋光度 [ ] D26 =—12.8° (C=2.01,Et0H)
(参考例 37) (s)
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0ひ 10/Z6d Γ/JDd Z.6060/£6 OAV 高分解能マススべク卜ル M 227.1522 (C12H2lN03)
計算値： 227.1521
比旋光度 [a] D26 =+76.3° (C=1.00,CHC13)
(参考例 39)
4一 (S) 一 Τソプロビル一 3— [2 - (R) 一 t—ブトキシカルボ二ルメチ ルー- 1一才キソー 4一メチルベンチル] 一 2—ォキサゾリジノン
参考例 4の方法に従い 例 38で得られた 4一 (S) —イソプロピル一 3—
(1—ォキソ一 4—メチルペンチル） 一 2—才キサゾリジノン （5.17g) とブロ モ酢酸 t一ブチル （18.5ml) を出髡原料とし同様の 処理により目的化合物 C 6.16g) を得た。 水一メタノールより再結晶し融点 143— 144° (。
核磁気共鳴スべクトル（270MHz, CDC13, δ ppm) :0.86-0.97 (12H, complex)， 1.30 (1 II, m)， 1- 42 (9H, s) , 1.45-1.66 (3H， complex)， 2.38 (lH.m)， 2.44 (IH, dd, J=16.5 and 5 .3 Hz) , 2.68 (IH, dd, J=16.5 and 9.9 Hz)， 4.18-4.31 (2H, complex)， 4.42 (1H， dt, J= 7.9 and 4.0 Hz)
赤外線吸収スぺクトル (film, cm"') :2960 (ra) , 176 (s)， 1732 (s)， 1700 (s) 高分解能マススぺクトル [M+H] +=342.2270 (Cl8H32N05)
計算値： 342.2280 '
比旋光度 [ ] D26 =+41-6° (C=1.00,CHC13)
(参考例 40)
2— (R) 一 一ブトキシカルボニルメチル） 一 4ーメチルペンタン酸 参考例 5の方法に従い参考例 39で得られた 4— CS) 一イソプロピル一 3- [2- (R) — t一ブトキシカルボニルメチル一 1一ォキソ一 4—メチルベンチ ル] 一 2—ォキサゾリジノン （6.14g) を出発原料とし同様の反応処理により目 的化合物 (3.9dg) を得た。
核磁気共鳴スべク卜ル (270MHz, CDCla， δ ppm)： 0.91 (3H, d, J=6.6 Hz)， 0.94 (3H, d , J=6.6 Hz)， 1.29 (lH,m)， 1.43 (9H， s)， 1.53-1.77 (2H， complex)， 2- 37 (IH, dd, J=16.3 and 5.3 Hz), 2.59 (lH,dd, J=16.3 and 9.2 Hz) , 2.85 (lH,m)
赤外線吸収スぺクトル（liquid film, cm-') :2960 (s) , 1731 (s) , 1710 (s) 比旋光度 [a] D26 =+14.Γ· (C=1.00,EtOH)
(参考例 41 )
3 - (R) 一べンジル才キシカルボ二ルー 5—メチルへキサン酸 tーブチルェ ステル
参考例 6の方法に従い参考例 40で得られた 2— （R) — （t一ブトキシカル ボニルメチル） 一 4ーメチルペンタン酸 （2.88g) を出発原料とし同様の反応処 理により目的化合物 (2.17g) を得た。
核磁気共鳴スぺクトル（270MHz,CDCl3， Sppm) :0.86(3H，d，J=6.6 Hz) , 0.91 (3H, d ， J=6.6 Hz)， 1.29 (lH,m) ,1.41 (9H， s) , 1.49-1.68 (2H， complex) ,2.35 (IH, dd, J=16.6 and 5.9 Hz), 2.62 (IH, dd,J=16.6 and 8.4 Hz) , 2.90 (lH,m) , 5.10 (IH, d, J=12.5 H z)， 5.16 (IH, d， J-12.5 Hz) , 7.25-7.40 (5H, complex)
赤外線吸収スぺクトル（liquid film, cm"1) :2959 (m) , 1732 (s)
高分解能マススべク卜ル [M+H] +=321.2051 (Cl9H2904)
計算値： 321.2066
比旋光度 [a] D26 =+2.4 。 (C=4.96,CHC13)
(参考例 42)
3- (R) —ベンジルォキシカルボ二ルー 5—メチルへキサン酸
参考例 7の方法に従い参考例 41で得られた 3— (R) —ベンジルォキシカル ボニル— 5—メチルへキサン酸 t一ブチルエステル （2.10g) を出発原料として 同様の反応処理により目的化合物 (1.73g) を得た。
核磁気共鳴スぺクトル（270MHz, CDC13， 5 pm) :0.87 (3H, d, J=6.6 Hz) , 0.92 (3H, d , J=6.6 Hz) , 1.31 (lH,m) , 1.48-1.69 (2H, complex) , 2.48 (IH, dd, J=17.0 and 4.6 Hz ) , 2.76(lH,dd, J=17.0 and 9.6 Hz) , 2.94 (lH,m) , 5.12 (IH, d, J=12.9 Hz) ,5.16 (IH, d, J=12.9 Hz)， 7.23-7.42 (5H, complex)
赤外線吸収スぺクトル（liquid film, cm"1) :2959 (m) , 1736 (s) , 1713 (s) 高分解能マススぺク卜ル [ ] +=264.1350 (C15H2O0,)
計算値： 264.1362
比旋光度 [a]
Figure imgf000109_0001
(C=1.00,EtOH) (参考例 43)
3- iR) 一べンジルォキシカルボニル一 5—メチルへキサン酸 2, 2, 2 - 卜リクロロェチルエステル
参考例 8の方法に従い参考例 42で得られた 3- (R) 一べンジルォキシカル ボニルー 5—メチルへキサン酸 を出発原料として同様の反応処理によ り目的化合物 （2.20g) を得た。
核磁気共鳴スぺク卜ル (270MHz, CDC13, δ ppm)： 0.88 (3H, d， J=6.6 Hz)， 0.92 (3H, d , J=6.6 Hz) , 1.38 (IH, ra) , 1.48-1.72 (2H， m),2.67 (1H， m) , 2· 87 (lH,m) ,3.01 (IH, )， 4 .64 (IH, d， J=12.9 Hz) ,4.74 (IH, d, J=12.9 Hz)， 5.11 (IH, d， J=13.2 Hz)， 5.16 (IH, d， J=13.2 Hz) , 7.23-7.43 (5H, complex)
赤外線吸収スべクトル（liquid film, cm-1) :2958 (ra)， 1758 (s)， 1736 (s) 比旋光度 [a] D26 =+L9 ° (C=4-03，CH 3)
(参考例 44)
2- (R) - (2, 2, 2—卜リクロロエトキシカルボニル） メチルー 4ーメ チルベンタン酸
参考例 9の方法に従レヽ実施例 43で得られた 3— (R) 一べンジルォキシカル ボニルー 5—メチルへキサン酸 2, 2, 2—トリクロ口ェチルエステル （1.79s ) を出発原料として同様の反応処理により目的化合物 （l-12g) を得た。
核磁気共鳴スべクトル (270MHz, CDC13, δ pm) :0.93 (3H， d, J=6.6 Hz)， 0.96 (3H, d ,J=6.6 Hz) , 1.40 (ΙΗ,πι) , 1.55-1- 79 (2H, complex) ,2.61 (IH, dd, J=1B.5 and 4.6 Hz ),2.85 (IH, dd, J=16.5 and 9.2 Hz)， 2.97 (IH,m) , 4.72 (IH, d， J=12.2 Hz) , 4.79 (IH, d,J=12.2 Hz)
赤外線吸収スべク卜ル ( im, cm—リ : 2960 (m)， 1758 (s)， 1710 (s)
高分解能マススぺク卜ル + + ！^-！！ ^ 。^^^^^)
計算値： 305.0114
比旋光度 [a] D 26 =+11-4° (C=L08,EtOH)
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60 ΐ
ひ 10/Z6df/J3d[ Ζ.6060/€6 ΟΛ\ N1 —ベンジルォキシカルボ二ルー N2 — [2- (R) 一 （ベンジルォキシァ ミノカルボニル） メチル一 1一才キソヘプチル] 一 iS) —ピペラジン酸 N—メ チルアミド
参考例 25の方法に従い N1 —べンジルォキシカルボ二ルー N2 — [2— （R ) 一 （ベンジルォキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソヘプチル] 一 (S ) ーピベラジン酸 （39mg) とメチルァミン塩酸塩 Cl 7mg) を出発原料とし て同様の反応処理により目的化合物 C 14mg) を得た。 少量の不純物を含有して いたが更に精製することなく次の工程 （参考例 48) に使用した。
〔参考例 48)
N2 - [2- (R) — （ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソへ ブチル] 一 (S) ーピベラジン酸 N—メチルアミド .
実施例 1の方法に従い、 参考例 47で得られた 1ST1 —べンジルォキシカルボ二 ルー N2 ― [2— （R) - (ベンジル才キシァミノカルボニル） メチルー 1ーォ キソヘプチル] 一 （S) —ピペラジン酸 N—メチルアミド （14mg) の保護基を 接触還元により除去し、 シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー （20cmxl 0 cm, 0.5ram厚， クロ口ホルム：メタノール- 15： 1二 開， 酢酸ェチル：メ タノール =10： 1溶出） により精製すると目的化合物 (5-Omg ) が得られた。 核磁気共鳴スべクトル (270MHz, CDC13, δ pm) :0.87 (3H, t, J=6.6 Hz)， 1.00-2.13 (12H, complex)，2.30 (lH,m)， 2.52 (IH, br. t, , J=12.5 Hz) ,2.79 (3H, d， J=4.5 Hz)， 2. 82 (IH, m)， 3.02 (1H， br. d, J=13.2 Hz) , 3.85 (IH, m)， 4.61 (IH, d, J-11.9 Hz) , 5.05 (IH ,br.s),6.59(lHrbr.s)
赤外線吸収スぺクトル (liquid film, cm"1)： 3270 (ra)， 2940 (ra)， 1655 (s) , 1625 (s) 高分解食マススぺクトル [Μ]、328
比旋光度 la] D26 =-8.8 ° (O0-45，Et0H)
(参考例 49)
4- CS) 一イソプロピル一 3— （1一才キソデシル） 一 2—才キサゾリジノ ン 参考例 3の方法に従い 4— (S) 一イソプロピル— 2—才キサゾリジノン （4. 74g) とデカノイルク口ライド （7.35g) を出発原料とし同様の反応処理により 目的化合物 C9.85g) を得た。
核磁気共鳴スぺクトル（270MHz, CDC13, Sppm) :0.88 (3H, t, J-6.8 Hz) , 0.87 (3H, d ,J=6.6 Hz)， 0.92 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.17-1.43 (12H, complex)，1.59-1.73 (2H, compl ex) , 2.37(lH,d.hep,J=3.3 and 6.6 Hz) , 2.78-3.05 (2H, complex) ,4.20 (IH, dd, J=9 .2 and 3.3 Hz) , 4.26 (IH, dd, J=9.2 and 7.9 Hz) , 4.44 (IH, d, t, J=7.9 and 3.3 Hz ) 赤外線吸収スペクトル（liquid film, cm" 1 )： 2927 (s) , 1785 (s) , 1703 (s) 高分解能マススぺク卜ル +=283.2144 (C16H29N03)
計算値： 283.2147
比旋光度 [a] D26 =+61.4° (C=1.00,CHC13)
(参考例 50 )
4- (S) 一イソブロピル一 3— [2— (R) 一 tーブ卜キシカルボ二ルメチ ルー 1一ォキソデシル] 一 2—ォキサゾリジノン
参考例 4の方法に従い参考例 49で得られた 4— (S) —イソプロピル— 3— (1—ォキソデシル） 一 2—才キサゾリジノン （9.85g) とブロモ酢酸 t—プチ ル （25.4ml) を出発原料として同様の反応処理により目的化合物 (9.17g) を得 た。 （融点 58〜59°C)
核磁気共鳴スぺクトル（270MHz, CDC13， δ ppm) :0.87 (3H, t, J=6.8 Hz), 0.88 (3H,d , J=6.6 Hz)， 0.93 (3H, d, J=6.6 Hz),l.13-1.37 (12H, complex) ,1.41 (9H, s)， 1.53-1. 70 (2H, complex) , 2.38 (IH, d. hep, J=3.3 and 6.6 Hz) ,2.43 (IH, dd,J=16.6 and 4.7 Hz),2.74(lH, dd,J=16.6 and 10.6 Hz) , 4.08-4.30 (3H, complex) , 4.44 (IH, dt, J=7 .3 and 3.3Hz)
赤外線吸収スべクトル（liquid film, cm"1) :2925 (m) , 1764 (s) , 1730 (s) , 1702 (s) 高分解能マススぺク卜ル [M+H] +=398.2910 (C22H4ON05)
計算値： 398.2907
比旋光度 [a] D26 =+46.6° (C=1.00,CHC13)
(参考例 51 ) 2- fR) - (t一ブトキシカルボニルメチル） デカン酸
参考例 5の方法に従い参考例 50で得られた 4— (S) —イソプロピル— 3— [2- (R) 一 t—ブトキシカルボ二ルメチルー 1一ォキソデシル] 一 2—ォキ サゾリジノン （9-08g) を出発原料とし同様の Si^処理により目的化合物 （6.14
S) を得た。
核磁気共鳴スぺクトル (270 Hz， CDCla, δ ppm)： 0.88 (3H, t, J=6.6 Hz)， 1.18-1.40 (12H, complex)， 1. 3 (9H， s) , 1.51 (IH, ra) , 1.67 (IH, m) , 2.38 (IH, dd, J=16.5 and 5.3 Hz)， 2.61 (IH, dd, J=16.5 and 9.2 Hz)， 2.80 (IH, m)
赤外線吸収スぺクトル（liquid film, cm—1) :2858 (s)， 1733 (s)， 1709 (s) 高分解能マススべクトル [M+ίί] +:287.2213 (C： 6Η3 , 0^)
計算値： 287.2223
比旋光度 [a] D2S =+14.2° (C=h00,EtOH)
(参考例 52)
3— （R) —べンジルォキシカルボ二ルゥンデカン酸 t一ブチルエステル
^例 6の方法に従い参考例 51で得られた 2— （R) — （t一ブトキシカル ボニルメチル） デカン酸 （4.64g) を出発原料とし同様の反応処理により目的ィヒ 合物 (5.69g) を得た。 ·
核磁気共鳴スぺク卜ル (270MHz， CDCla , 5 ppm)： 0.87 (3H, t, J=6.6 Hz)， 1· 10-1.34 (12H, complex)， 1.41 (9H, s) , 1.50 (lH, m)，1.61 (IH, in) , 2.36 (1H， dd, J=16.2 and 5.3 Hz) ,2.64 (IH,dd,J=16.2 and 9.2 Hz) ,2.83 (IH, m) , 5.09 (IH, d, J=12.5 Hz) ,5.17(1 H, d, J=12.5 Hz)， 7.28-7.44 (5H， complex)
赤外線吸収スぺクトル (liquid film, era"1) :2956 (in)， 1733 (s)
高分解能マススぺクトル +=377.2658 (C23R370^
計算値： 377.2692
比旋光度 [ t】
Figure imgf000114_0001
(参考例 53)
3- (R) 一べンジルォキシカルボ二ルゥンデカン酸
参考例 7の方法に従い参考例 52で得られた 3— (R) —ベンジルォキシカル ボニルゥンデカン酸 t一ブチルエステル （5.62g) を出発原料として同様の反応 処理により目的化合物 (4.07g) を得た。
核磁気共鳴スぺクトル（270MHz, CDC13, <5 ppm)： 0.87 (3H, t, J=6.6 Hz) , 1.10-1.38 (12H, complex) , 1.44-1.73 (2H, complex) , 2.49 (IH, dd, J=16.2 and 4.3 Hz), 2.79(1 H, dd,J= 16.2 and 9.6 Hz) , 2.87 (ΙΗ,πι) , 5.12 (lH,d, J=13.2 Hz),5.17(lH, d,J=13. 2 Hz), 7.13-7.43 (5H, complex)
赤外線吸取スぺクトル（liquid film, cm"1) :2927 (s) , 1737 (s) , 1713 (s) 高分解能マススぺクトル [ ]+=320.1989(C19H2804)
計算値： 320.1987
比旋光度 [ ]D 26= +3.3 ° (C=1.00,EtOH)
(参考例 54 )
3- (R) 一べンジル才キシカルボ二ルゥンデカン酸 2， 2, 2—トリクロ口 ェチルエステル
参考例 8の方法に従い参考例 53で得られた 3— (R) —ベンジルォキシカル ボニルゥンデカン酸 （3.65g) を出発原料として同様の反応処理により目的化合 物 （3.18g) を得た。
核磁気共鳴スぺクトル（270MHz, CDC13， δ ppm) :0.88 (3H,t,J=6.6 Hz) , 1.14-1.38 (12H, complex) , 1.48-1.79 (2H, complex) , 2.60 (IH, dd, J=15.2 and 4.0 Hz) ,2.90(1 H,dd,J=15.2 and 9.2 Hz) , 2.96 (lH,m) , 4.65 (IH, d, J=12.9 Hz) ,4.73 (lH,d, J=12.9 Hz) , 5.10 (IH, d, J=12.2 Hz) , 5.18 (1H， d, J-12.2 Hz)， 7.28-7. 3 (5H， complex) 赤外線吸取スぺク卜ル (film, cm—つ :2927 (s) , 1737 (s) ,1713 (s)
高分解能マススぺクトル [M]+=452.1099(C21H290435C12 37C1)
計算値： 452.1102
比旋光度 [ a ]D 26 =-0.44° (C:5.00,CHC13)
(参考例 55)
2— （R) — （2, 2， 2—卜リクロロエトキシカルボニル） メチルデカン酸 参考例 9の方法に従い参考例 54で得られた 3— （R) —ベンジルォキシカル ボニルゥンデカン酸 2， 2， 2—トリクロ口ェチルエステル （3.08 s) を出発原 料として同様の反応処理により目的化合物 Cl.87g) を得た。
核磁気共鳴スべクトル (270MHz, CDCla, δ ppm) :0.88 (3H, t,J=6.6 Hz)， 1.17-1.46 (12H, complex) , 1.51-1.82 (2H, complex) , 2.61 (IH, dd, J=15.1 and 3.0 Hz), 2.81-3 .10 (2H, complex)， 4.72 (IH, d, J=12.2 Hz)， 4- 79 (IH, d， J=12.2 Hz)
赤外線吸収スぺクトル（liquid film, cm"') :2928 (s) , 1759 (s)， 1710 (s) 高分解能マススぺクトル [M+H] +=361.0736 (d^^^Cla)
計算値： 3S1-0740
比旋光度 [ ]0 ZB =+11-5。 (C=1.00,EtOH)
(参考例 56 )
N 一べンジルォキシカルボ二ルー N2 — [1一才キソー 2— CR) 一 (2, 2, 2—卜リクロロエトキシカルボニル） メチルデシル] 一 （S) —ビペラジン 酸 t一ブチルエステル
参考例 10の方法に従い 例 55で得られた 2— (R) 一 (2, 2, 2—卜 リク口口エトキシカルボニル） メチルデカン酸（583mg) と （S) -N1 一 ベンジルォキシカルボ二ルビペラジン酸" fc—ブチルエステル （490mg) を出発 原料として同様の反応処理により目的化合物 (704mg) を得た。
核磁気 鳴スぺクトル（270MHz, CDC13， δ ρπι) :0.88 (3Η, t, J=6.6 Hz) , 0.93-2.14 師， complex) , 1. 3 (9H, s)， 2.60 (IH, dd, J=17.5 and 3.6 Hz)， 2.95 (IH, dd, J= 17. 5 and 10.9 Hz) , 3.14 (ΙΗ,πι) , 3.42 (IH, br. t, J=ll.3 Hz) ,4.27(lH,br.d, J=12.5 Hz ),4.61 (1H， d， J=12.2 Hz) ,4.78 (IH, d， J=12.2 Hz) , 5.14 (IH, d, J=ll.9 Hz)， 5.21 (IH ， d， J=ll.9 Hz)， 5.27 (IH, t， J=4.3 Hz)， 7.23-7.40 (5H, complex)
赤外線吸収スべクトル (liquid film, cm"1) :2929 (m)， 1740 (s)， 1677 (s)
高分解能マススぺクトル [M+2HJ +=664.2264 (C31Ii 07 3S 3)
計算値： 664.2263
比旋光度 [ a ]D 26 =-6.8 ° (C=l.00， CHCJU)
(参考例 57)
N1 一べンジルォキシカルボ二ルー N2 — 「2— (R) —カルボキシメチルー 1一才キソデシル" L一 (S) ーピペラジン酸 t一ブチルエステル 参考例 1 1の方法に従い参考例 56で得られた N' —べンジル才キシカルボ二 ル一N2 — [ 1 -ォキソ一 2— (R) 一 （2, 2, 2—トリクロ口エトキシカル ボニル） メチルデシル] ― (S) —ピペラジン酸 t一ブチルエステル （645mg ) を出発原料として同様の反応処理により目的化合物 （455mg) を得た。
核磁気共鳴スぺクトル（270MHz, CDC13， δρρπι) :0.88 (3H,t,J=6.6 Hz) , 0.93-2.11 (18H, complex) ,1.43 (9H, s) , 2.49 (IH, dd, J=17.2 and 3.3 Hz), 2.82 (IH, dd,J=17.2 and 11.2 Hz) , 3.09 (lH,m) , 3.32 (IH, dd, J=14.2 and 10.7 H2) , 4.25 (IH, br. d, J-8 .5 Hz), 5.13 (1H， d, J=12.5 Hz), 5.20 (IH, d, J=1Z.5 Hz)， 5.27 (1H， d, J=4.3 Hz) ,7.2 0-7.40(5H, complex)
赤外線吸収スべク卜ル (liquid film, cm"1)： 3189 (w)， 2929 (m)， 1736 (s)， 1678 (s) 高分解能マススぺクトル [ +H] +=533.3249 (C29H 5N207)
計算値： 533.3227
比旋光度 [ ] D26 =-21.3° (C=1.00,EtOH)
(参考例 58)
N' 一べンジルォキシカルボ二ルー N2 - 「2— （R) - (ベンジル才キシァ ミノカルボニル） メチル— 1一才キソデシル] 一 （S) —ピベラジ.ン酸 t—プチ ルエステル
参考例 1 2の方法に従い参考例 57で得られた 1 —ベンジルォキシカルボ 二ルー N2 — [2— (R) 一カルボキシメチル— 1一才キソデシル] ― (S) - ピぺラジン酸 t一ブチルエステル (437mg) を出発原料として同様の反応処理 により目的化合物 (490mg) を得た。
核磁気共鳴スぺクトル（270MHz, CDC13, δ ppm) :0.87 (3H, t, J=6.6 Hz) , 0.92-2.52 (18H, complex) ,1.43 (9H, s)， 2.10-2.46 (2H, complex)， 3.20 (IH, m),3.41 (1H， m)， 4.2 4(lH,m),4.82(lH,d,J=11.6 Hz) , 4.89 (IH, d, J=ll.6 Hz) , 5.12 (IH, d, J=12.5 Hz) , 5 • 20 (IH, d, J=12.5 Hz), 5.27 (1H， t, J=2.4 Hz)， 7.22-7.48 (10H, complex) ,8.12 (IH, 赤外線吸収スべクトル (liquid film, cm— ' )： 3255 (w)， 2928 (s) , 1733 (s)， 1675 (s) 高分解能マススぺクトル [M+H-tBu] +=581.3104 (C32H43N307) 計算値： 581.3101
比旋光度 [ 3D26 =-34.30 ° (C=1.00，CHC13)
(参考例 59)
W1—べンジルォキシカルボニル一 N2— [2- (R) — （ベンジルォキシァミノ カルボニル） メチルー 1一ォキソデシル〗 -〔S) —ピペラジン酸
参考例 13の方法に従い参考例 58で得られた N1—べンジルォキシカルボニル 一 N2— [2— （R) — （ベンジルォキシァミノカルボニル） メチルー i一ォキソ デシル] - (S) —ピベラジン酸 t一プチルエステル （433mg) を出発原料と して同様の反応処理により目的化合物 C379mg) を得た。
核磁気共鳴スぺクトル （270MHz ， CDCla ) δ ：
0.88 (3Η, t, J=6.6 Hz)， 0.92-2.59 (2 OH, complex)， 2· 51-3.18 (2H， complex)， 4.10 (IH ， br, d， J=12.5 Hz)， 4.83 (IH, t, J=4.5 Hz) ,4.93 (IH, d， J=1L2 Hz)， 5· 00 (IH, d, J=ll .2 Hz) ,5.01 (1H， d, J=11.9 Hz) , 5.18 (IH, d, J=ll.9 Hz)， 7.14 (IH, br. s)， 7.20-7.51 (10H, complex)， 12.3 (IH, br. s)
赤外線吸収スぺクトル FT film (cm"1)：
3228 ( ) , 2927 (s) , 1了 05 (s) ， 1672 (s) , 1604 (s) 比旋光度 [a]D 2S=— 29· 0° ' (c=l. 00， EtOH)
(参考例 60 )
N1—べンジル才キシカルボ二ルー W2— [2- (R) 一 （ベンジルォキシァミノ カルボニル） メチルー 1一才キソデシル] 一 （S) —ピベラジン酸 N—メチルァ $
参考例 25の方法に従い ^例 59で得られた N1-ベンジルォキシカルボニル 一 N2— [2— (R) 一 （ベンジルォキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソ デシル] - (S) —ピベラジン酸（44mg) とメチルァミン塩酸塩 (1 Orag) を 出発原料として同様の 処理により目的化合物 (15mg) を得た。
核磁気共鳴スペクトル（270MHz， CDCla ) 5：
0.88 (3H, t, J=6.6 Hz) , 0.98-2.59 (2 OH, complex) , 2.70 (3H， d, J=4.6 Hz)， 3.08 (IH, m ),3.67 (IH.m) , 4.11 (lH，ra)， 4.83 (IH, d, J=ll.2 Hz)， 4.88 (IH, d, J=ll.2 Hz)， 5.13 (1 H, t, J=5.3 Hz)， 5.21 (2H, s) , 7.25-7. 9 (10H, complex) , 7.71 (1H, m) , 8.18 {IE, m) 赤外線吸収スペクトル film (cm—) ：
3345 (m) , 3225 (m) ， 2945 (s) ， 1 695 (s) , 1 670 (s) 質量スぺクトル m/z [M-H20] + =576
(参考例 61 )
4- fS) 一イソプロピル一 3— (1—才キソォクチル） 一2—才キサゾリジ ノン
4- (S) 一イソプロピル一 2—ォキサゾリジノン （5.06g) と才クタノィル クロライド （6.67g) より参考例 3と同様の反応処理により目的化合物 C9-39g-
) を無色油状物として得た。
核磁気共鳴スペクトル （270皿 z,CDCl3， δ pm) :0.87(3H,d,J=6.6 Hz) ,0.88 (3 fl, t, 0.87ppm及び 0-92ppm overlapped) , 0.92 (3H, d, J=6.6 Hz) , 1- 09-1-42 (8H, c omplex)， L 50-1· 73 (2H， complex)， 2.38 (lH,m)， 2.70-3.06 (2H, complex)， 4.20 (H, dd ,J=9.2 and 3.3 Hz) ,4.26 (IH, t, J=9.2 Hz), 4.44 (IH, dt,J=9.2 and 3.3 Hz) 赤外線吸収スべク卜ル（liquid film, cm _I) :2929 (m) , 1784 (s)， 1702 (s) マススぺクトル + =255
高分解能マススペクトル [M =255.1832 (0,4Η2503Ν)
計算値： 255.1835
比旋光度 i ] D 2S=+74.9。 （O1.0，CffiU3)
(参考例 62)
4- (S) 一^ Tノブ口ピル一 3— (2- (R) 一 t一ブトキシカルボ二ルメチ ルー 1ーォキソ才クチル） 一 2—ォキサゾリジノン
参考例 61で得られた 4一 (S) 一イソブロピル一 3— （1一才キソォクチル ) ー2—ォキサゾリジノン （5.51g) とブロモ酢酸 t一ブチルエステル （17ml ) より参考例 4と同様の反応処理により目的化合物 (4.13g) を得た。
核磁気共鳴スペクトル （270MHz, CDG13， δ ppm) :0.87 (3Η, t, J=7.3 Hz), 0.91 (3 H, d， J=6.3 Hz),0.93 (δΗ,ά, J=6.3 Hz) , 1.15-L 50 (9H, complex) ,1.41 (9H, s)， 1.62 ( IH, m) , 2.36 (lH,m) , 2.42 (IH, dd, J=16.6 and 4.4 Hz), 2.74 (lH,dd, J=16.6 and 10. 3 Hz) , 4.08-4.30 (3H， complex)， 4.43 (IH, dt, J=7.6 and 3.7 Hz)
赤外線吸取スぺクトル (liquid film, KBr pellet) :2931 (m)， 1764 (s)， 1730 is)， 1 703 (s)
マススべクトル [闺 + =370 高分解能マススペクトル [M+H] + =370.2587 (C2oH36NOs)
計算値： 370.2593
m. .50-51 。C H20-MeOH
比旋光度 [ ] D 26=+51.9" (C=1.0，CHC13)
(参考例 63)
3- (R) —ベンジル才キシカルボニルノナン酸 t—ブチルエステル
参考例 62で得られた 4一 (S) 一イソプロピル一 3— (2 - (R) — t—ブ 卜キシカルボ二ルメチルー 1—才キソ才クチル） 一 2—才キサゾリジノン （3.98 のテ卜ラヒドロフラン溶液を 0°Cに冷却し、 これにテトラヒドロフラン （3 Oml) 、 ベンジルアルコール（2.4ml) 、 n—ブチルリチウム （1.66Mへキサン溶 液 9.8ml ) より水冷下調整したリチウムベンジル才キシド溶液 （42ml) を加え 、 0°Cで 40分間撹拌した。 反応液を 5%硫酸水素カリウム水溶液に注ぎ酢酸ェ チルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄の後、 硫酸ナトリウムで乾燥 した。 溶媒を減圧留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =20 ： 1で溶出） することにより目的化合物 (3.86g) を無色油状 物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル (270MHz, CDC13, 5 ppm) :0.86 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.10-1 - 72 (10H, complex) , 1.41 (9H, s) , 2.36 (1H, dd, J=16.2 and 5.3 Hz) , 2.64 (lH,dd, J=l 6.2 and 9.2 Hz) , 2.83 (lH,m) , 5.09 (1H, d, J=12.5 Hz) , 5.17 (lH,d, J=12.5 Hz) , 7.2 6-7.41 (5H, complex)
赤外線吸収スペクトル（liquid film, cm :2931 (m) , 1732 (s)
マススペクトル [M+H-tBu] + =292
高分解能マススペクトル [M+H-tBu] + =292.1677 (C17H2404)
計算値： 292.1675
比旋光度 [a] D 26=+0.38° (C=6.9,CHC13)
(参考例 64)
3- (R) 一べンジル才キシカルボニルノナン酸
参考例 63で得られた 3— (R) —べンジル才キシカルボニルノナン酸 tーブ チルエステル （3.86g) を参考例 7と同様に反応処理し、 目的化合物 (2.73 g) を得た。
核磁気共鳴スペクトル （270皿 z，CDCl3， δ ppra) :0.86(3H,t,J=6.6 Hz), 1-09-1 .37 (8H, complex) ,1.41-1.78 (2H, complex)， 1.49 (IH, dd, J=16.3 and 4.4Hz) , 2.79 ( IH, dd, J=16.3 and 9.3 Hz)， 2.88 (IH, m)， 5.12 (IH, d， J=12.2 Hz) , 5.17 (1H， d, 3=12. 2 Hz) , 7.23-7.42 (5H, complex)
赤外線吸取スぺクトル（liquid film, cm — ') :2930 (m) , 1736 (s) , 1712 (s) マススぺクトル + =292
高分解能マススペクトル =292.1679 (C17H2404)
計算値： 292.1675
比旋光度 [a] D 26=+2.0 ° (02.0， EtOH)
(参考例 65)
3- iR) 一べンジル才キシカルボニルノナン酸 2， 2， 2—トリクロロェチ ルエステル
参考例 64で得られた 3— CR) 一べンジルォキシカルボニルノナン酸 （2.7 g) とトリクロ口エタノール （1.7 ml)より参考例 8と同様に反応処理し、 目的ィヒ 合物 （3.17g) を得た。
核磁気共鳴スべクトル （270MHz, CdC , δ pm) :0.86 (3H, t， J=6.8 Hz) , 1.11-1 .37 (8H， complex)， 1.48-1.78 (2H， complex)， 2- 60 (IH, dd, J=15.9 and 3.7 Hz)， 2.89 (lH,dd,J=I5.9 and 9.0 Hz) , 2.96 (IH, m) , 4.65 (IH, d, J=12.0 Hz), 4.72 (lH,d,J=12 .0 Hz),5.10(lH，d，J=12-4 Hz), 5.18 (lH,d,J=12.4 Hz) ,7.25-7.42 (5H, complex) 赤外線吸収スべク卜ル (liquid film, cm ―【} :2930 (in)， 1758 (s)， 1736 (s) マススぺクトル [M]+ =422
高分解能マススべクトル [M] + =422.0826 (Cl9Ii2S04 (35C1) 3)
計算値： 422-0819
比旋光度 [a] a 2S=- 0.99° (C=5.9,EtoH)
(参考例 66 )
2——（R) — (2, 2, 2—卜リクロロエトキシカルボニル） メチルオクタン ν
Figure imgf000123_0001
高分解能マススぺクトル [M] + =636.1935 (C29H4I07 2 (35C1) 2 (37C1) ) 計算値： 636.1950
比旋光度 ία] 0 26=-6.9° (C=2.0，CHC13)
(参考例 68) -
N1 一べンジル才キシカルボニル一 N2 - [2- (R) 一カルボキシメチルー 1一才キソォクチル] 一 （S) —ピペラジン酸 t一ブチルエステル
参考例 67で得られた N1 —べンジル才キシカルボ二ルー N2 — 〔1—才キソ -2- (R) 一 (2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボニル） メチルォクチル } - (S) ービベラジン酸 t一ブチルエステル （了 65mg) を 例 1 1に示し た方法に従い反応処理し、 目的化合物 (495mg) を得た。
核磁気共鳴スペクトル （270MHz，CDCl3, δ ppra) :0.83 (3H,t, J=6.6 Hz), 0.96-2 - 12 (14H， complex)， 1.43 (9H， s) , 2.48 (1H， dd, J=17.2 and 3.6 Hz)， 2.82 (IH, dd, J=l 7.2 and 10.6 Hz] , 3.08 (IH, m) , 3.12 (IH, m) , 4.25 (IH, m) , δ.13 (IH, d, J=12.2 Hz), 5 -20(1H， J=12.2 Hz)15.27(lH,dd,J=4-6 and 4.0 Hz), 7.22 -7.48 (5H, complex) 赤外線吸収スべクトル（liquid film, cm _1) :3186 ( )， 2931 (m)， 1736 (s) , 1678 (s マススぺクトル [Μ+Η]+ =505
高分解能マススペクトル [Μ+Η]+ =505.2913 (C27H^07N2)
計算値： 505.2914
比旋光度 la) D 2Β=-23.5° (C=L0,EtOH)
(参考例 69)
N1 一べンジルォキシカルボ二ルー N2 — [2- (R) 一べンジルォキシアミ ノカルボニル） メチルー 1一才キソォクチル] 一 (S) —ピペラジン酸 t—ブチ ルエステル
参考例 68で得られた N1 —べンジルォキシカルボ二ルー N2 - [2- (R) 一カルボキシメチルー 1—ォキソォクチル] 一 （S) —ピペラジン酸 t一ブチル エステル （485mg) と 0—ベンジルヒドロキシルァミンを参考例 1 2に示した 反応処理により縮合させ目的化合物 (577 mg)を得た。 核磁気共鳴スペクトル (270MHz, CDCla, δ ppmi :0.33 (3H, t, J=6.6 Hz) ,0.88-2 .08 (15H, complex) ,1.42 (9H, s)， 2.30 (1H， m)， 3.20 (IH, m) ,3.43 (IH, mj， 4.24 (IH, m)， 4.82(lH,d,J=11.6 Hz) , 4.88 (IH, d, J=ll.6 Hz) , 5.13 (IH, d, J-12.2 Hz) , 5.20 (IH, d ,J=12.2Hz),5.25(lH,br.t,J=4.0 Hz)
赤外線吸収スぺクトル（liquid film, cm —リ :3251 (w) , 2931 (m) , 1735 (s) , 1675 (s マススぺクトル =609
高分解能マススペクトル [ ]+ =609.3395 (C34H47O7 3)
計算値： 609.3414
比旋光度 [a] D 26 = -37.8 ° (C=1.0,CHC13)
(参考例 70)
N1 —ベンジルォキシカルボ二ルー N2 - [2— (R) 一べンジル才キシアミ ノカルボニル） メチル一 1—ォキソォクチル〗 一 （S) —ピペラジン酸
参考例 69で得られた N1 —べンジル才キシカルボニル— N2 - [2 - (R) 一ベンジル才キシァミノカルボニル） メチルー 1—ォキソォクチル] ― (S) — ピぺラジン酸 t—ブチルエステル （565mg) を参考例 1 3と同様の反応処理に より目的化合物 (458nig) を得た。
核磁気共鳴スペクトル (270MHz, CDC13, ό ppm) :0.87 (3H, t, J=6.6 Hz) ,0.92-2 .62 (16H, complex) , 2.82-3.29 (2H, complex) ,4.10 (1H， m) , 4.71-5.40 (5H, complex)， 7.00-7.58 (風 complex)， 8.02 (1H， br. s)
赤外線吸収スぺクトル（liquid film, cm ") :3227 (m) ,2930 (s) , 1718 (s) , 1672 (s ),1608 (s)
マススぺクトル [M-C6 ]+ =476
比旋光度 [ ] D 26 =- 17.3 ° (C=1.0,EtOH)
(参考例 7 1 )
4- (S) —イソプロピル一 3— （ 1一才キソノニル） 一2—才キサゾリジノ ン
4- (S) —イッブ口ビル一 2—才キサゾリジノン （4.99g) とノナノイルク 口ライド （7.16g) より參考例 3と同様の反応処理により目的ィヒ合物 (10.12 g
) を無色油状物として得た。
核磁気共鳴スベクトル (270MHz, CDC13, δ ppm) :0.87(3H,d, J=7.3 Hz) ,0.88(3 H, t, J=6.8 Hz) , 0.92 (3H, d, J=7.3 Hz),l.18-1.45 (12H, complex)， 1.56-1.75 (2H, co mplex) , 2.38 (IH, d, ep, J=3， 3 and 7.3 Hz) , 2.78-3.07 (2H, complex) , 4.20 (IH, dd, J=9.2 and 3.3Hz),4.26flH, t, J=9.2 Hz) , 4.44 (lH,dt,J=7.9 and 3-3 Hz)
赤外線吸収スべク卜ル（liquid film, cm _1) :2928 (m) , 1785 (sj， 1703 (s)， マススぺクトル + =269
高分解能マススペクトル [M]+ =269.2001 (CISH2703N)
計算値： 269.1991
比旋光度 [a] a 26=+67.4° (C=1.0,CHC13)
(参考例 72)
4一 (S) 一イソプロピル— 3— C2 - (R) 一 t一ブトキシカルボ二ルメチ ル一1一才キソノニル） 一2—ォキサゾリジノン
参考例 71で得られた 4一 (S) 一イソプロピル一 3— (1—才キソノニル） 一 2—才キサゾリジノン （10.09 g) とブロモ酢酸 t一ブチルエステル （30nd ) より参考例 4と同様の反応処理により目的化合物 (12.62 g) を得た。
核磁気共鳴スベクトル （270MHz, CDC13， δ ppm) :0.87(3H,t, J=6.9 Hz) ,0.91(3 H， d, J=6.6 Hz)， 0.93 (3H，d, J=6.6 Hz) , 1.17-1.50 (11H, complex)， 1.41 (9H, s)， 1.60 (IH, m) , 2.37 (IH, ra) , 2.43 (IH, dd, J=16.5 and 4.0 Hz), 2.74 (lH.dd, J=16.5 and 9. 9 Hz)， 4.09-4.31 (3H, complex)， 4. 3 (IH, dt, J=7- 9 and 4.0 Hz)
赤外線吸収スべクトル（liquid film,kBr pellet) :2925 (ra) , 1763 (s) , 1731 (s)， 1 704 (s)
マススぺク卜ル [Μ+ΗΓ =384
高分解能マススペクトル [M+Hl+ =384.2752 (C2iH380sN)
計算値： 384.2750
m. p. 49-5Γ (H20-腿）
比旋光度 [a] D 2S=+48.5 ° (C=L0，CHC13) 1 2 δ
(参考例 73)
3 - (R) 一べンジル才キシカルボニルデカン酸 t—ブチルエステル 参考例了 2で得られた 4一 (S) —イソプロピル一 3— (2 - ( R) — t—ブ トキシカルボ二ルメチルー 1一才キソノニル） 一 2—才キサゾリジノン （12.44 g) より参考例 63と同様に反応処理し目的化合物 （10.88 g) を得た。
核磁気共鳴スペクトル (270MHz, CDCla, δ ppm) :0.87 (3H, t, J=6.6 Hz) ,1.14-1 .33 (10H, complex) ,1.40 (9H， s)， 1.49 (lH,m) ,1.62 (IH, m) ' 2.36 (IH, dd, J=16. δ and 6.5 Hz) ,2.64(lH,dd,J=16.5 and 9.2 Hz) , 2.84 (lH,m) , 5.09 (IH, d, J=12.2 Hz) , 5. 17 (IH, d， J=12.2 Hz) , 7.29-7.40 (5H， complex)
赤外線吸収スペクトル（liquid film, cm ： 2929 (s) , 1736 (s) ,
マススぺクトル [M+H]+ =363
高分解能マススペクトル [M+H] + =363.2525 (C22H3504)
計算値： 363.2535
(参考例 74 )
3 - (R) —ベンジルォキシカルボニルデカン酸
参考例 73で得られた 3— (R) —ベンジル才キシカルボニルデカン酸 t—ブ チルエステル （10.50 g) を参考例 7と同様に反応処理し目的化合物 （8.29g) を得た。
核磁気共鳴スペクトル (270MHz, CDC13, δ ppm) :0.87 (3H, t, J=6.6 Hz) ,1.10-1 .38 (10H, complex) , 1.42-1.77 (2H, complex) , 2.48 (IH, dd, J=16.2 and 4.6 Hz) , 2.7 9 (IH, dd, J=16.5 and 9.2 Hz) ,2.88 (1H， m) ,5.12 (1H， d, J=12.5 Hz) ,5.17 (1H， d， J=l 2.5 Hz) ,7.25-7.42 (5H, complex)
比旋光度 〔α] D 26=+3·0 ° (O1.0，Et0H)
(参考例 75 )
3— (R) 一べンジル才キシカルボニルデカン酸 2， 2， 2—トリクロロェチ ルエステル
参考例 74で得られた 3— (R) 一べンジル才キシカルボニルデカン酸 （8.26 g) と卜リクロロエタノール （11.5ml) より参考例 8と同様に反応処理し、 目的 化合物 (11-44 g) を得た。
核磁気共鳴スペクトル （270皿 z，CDCl3， δ ppm) :0.87 (3H，t,J=6.6 Hz), 1.10-1 .39鼠 complex) , 1.46-1.82 (2H, complex)， 2.60 (IH, dd,J=15.2 and 4.0 Hz), 2.8 9 (IH, dd, J=15.2 and 9.2 Hz)， 2.96 (IH, ra) , .65 (IH, d， J=12.2 Hz) , 4.72 (IH, d, J=l 2.2 Hz), 5- 10 (IH, d, J=ll.9 Hz) , 5.18 (IH, d, J=11.9 Hz) , 7.25-7.45 (5H, complex) マススペクトル M+ =436
高分解能マススべクトル M + =436.0992 (C2OH2704 (35C1) 3}
計算値： 436.0974
比旋光度 (a] D 2ε=-0.69° (C=4.1,CHQ3)
(参考例 76 )
2— (R) 一 (2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボニル） メチルノナン酸 参考例 65で得られた 3— (R) —べンジルォキシカルボニルデカン酸 2, 2 , 2—トリクロ口ェチルエステル （11.39 g) を参考例 9と同様に反応処理し、 目的ィヒ合物 (7.66g) を得た。
核磁気共鳴スぺク卜ル （270MHz, CDCla, δ ppm)： 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz) , 1.15-1 - 45 (10H, complex) , 1.50-1.82 (2H, complex) , 2.61 (IH, dd, J=15.1 and 3.4 Hz), 2.8 0-3.01 (2H， complex) , 4.72 (IH, d， J=ll.7 Hz) , 4.79 (IH, d, J=ll.7 Hz)
赤外線吸収スぺク卜ル (liquid film, cm -1) :2929 (s)， 1759 (s)， 1710 (s) マススペクトル [Μ+ίί]+ =347
高分解能マススぺク卜ル [Μ+Η] + =347.0604 (d 3H22(h (35C1) 3)
計算値： 347.0584
比旋光度 [ ] D 2S=+11.8° (C=1.0,EtOH)
(参考例 7了）
N1 一べンジルォキシカルボ二ルー N2 — 〔1 -ォキソ一 2- (R) - (2， 2， 2—卜リクロロエトキシカルボニル） メチルノニル】 一 （S) —ピペラジン 酸 t一ブチルエステル
参考例 76で得られた 2— (R) 一 (2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ ニル） メチルノナン酸 （3了 6mg) より得られた酸クロライドと （S) -N1 一 ベンジルォキシカルボ二ルビペラジン酸 t一ブチルエステル （349mg) を参考 例 10に示した方法に従い反応処理し、 目的化合物 ( δ 42 mg) を得た。
核磁気共鳴スペクトル (270MHz, CDC13, δ ppm) :0.87(3H,t, J=6.6 Hz) ,0.95-1 .68(13H, complex) ,1.43 (9H, s) , 1.73-2.16 (3H, complex) ,2.60 (IH, dd, J=17.2 and 3.6 Hz),2.94(lH,dd,J=17.2 and 10.6 Hz) , 3.12 (IH, m) , 3.43 (IH, m) , 4.28 (IH, m) , 4.61 (IH, d， J=12.0 Hz)， 4.77 (IH, d, J=12.0 Hz)， 5.14 (IH, d， J=12.5 Hz) , 5.21 (IH, d ， J=12.5 Hz), 5.27 (1H， t, J=4.3 Hz) , 7.24-7.41 (5H， complex)
赤外線吸収スペクトル（liquid film, cm :2930 (s) , 1733 (s) , 1678 (s) マススぺクトル M+ =648
高分解能マススペクトル [M]+ =648.2146 (C3oH4307N2(35Cl)3)
計算値： 648.2136
比旋光度 [a] D 26=-7.3 ° (C=1.0,CHC13)
(参考例 78)
N1 —ベンジルォキシカルボニル—Nz - (2- (R) —カルボキシメチル— 1一才キソノニル] — (S) —ピペラジン酸 t一ブチルエステル
参考例 7了で得られた N1 —ベンジル才キシカルボニル一 N2 - [1一才キソ - 2 - (R) 一 （2， 2, 2—トリ'クロ口エトキシカルボニル） メチルノニル〕 - (S) ーピベラジン酸 t一ブチルエステル （541mg) を参考例 1 1に示した 方法に従い反応処理し、 目的化合物 (304 mg ) を得た。
核磁気共鳴スペクトル (270MHz, CDC13, <5 ppm) :0.86(3H,t,J-7.0 Hz), 0.91-2 .11 (16H, complex) , 1.43 (9H, s) , 2.48 (IH, dd, J=17.2 and 3.3 Hz) ,2.81 (lH,dd, J=l 7.2 and 10.6 Hz) , 3.06 (lH,m) , 3.32 (IH, br. t, J=ll.2 Hz) , 4.24 (lH,m) , 5.13 (IH, d ,J=11.9 Hz),5.20(lH,d,J=11.9 Hz) , 5.27 (IH, br. t, J=4.0 Hz) , 7.23-7. 1 (5H, com i ex)
赤外線吸収スぺクトル（liquid film, cm -') :3184 (m) , 2929 (s) , 1733 (s) , 1640 (s マススぺクトル [ +H] + =519
高分解能マススペクトル [M+H] + =513.3064 (C28H43Q7N2) 計算値： 519.3070
(参考例 79)
N1 一べンジルォキシカルボ二ルー — 〔2— (R) 一べンジル才キシアミ ノカルボニル） メチルー 1一才キソノニル] — (S) —ピペラジン酸 t一ブチル エステル
例 78で得られた N1 —べンジルォキシカルボ二ルー N2 - 〔2— .（R) 一カルボキシメチルー 1—ォキソノニル〕 一 （S) —ピペラジン酸 t一プチルェ ステル （300ing) と 0—ベンジルヒドロキシァミンを参考例 12に示した反応 処理により縮合させ目的化合物 (347 mg ) を得た。
核磁気共鳴スペクトル （270MHz, CDQ3， δ ppm) :0.86(3H,t,J=7.1 Hz) , 0.90-2 .08師， complex)， 1.43 (9H， s),2.10-2.50 (2H， complex) ,3.20 (IH, m) , 3. 2 (IH, in)， 4.25 (IH, m) , 4.82 (IH, d, J=11.2 Hz)， 4.89 (IH, d, J=ll.2 Hz)， 5.13 (IH, d， J=12.4 Hz ),5.20 (IH, d, J=12.4 Hz) , 5.26 (IH, dd, J=4. and 3.4 Hz)
赤外線吸収スぺク卜ル（liquid film, cm ： 3252 (m)， 2929 (s) , 1735 (s) , 1675 (s マススぺクトル [M+H】+ =624
高分解能マススベクトル =624.3658 (C3SHSo07N3)
計算値： 624.3648
比旋光度 [a] D 26=-4L8° (C=1.0,CHC13)
瞬例 80)
N1 一べンジルォキシカルボ二ルー N2 — 〔2— (R) 一べンジルォキシアミ ノカルボニル） メチルー 1一才キソノニル] 一 （S) —ピペラジン酸
参考例了 9で得られた —べンジルォキシカルボ二ルー N2 - [2- (R) 一ベンジルォキシァミノカルボニル） メチル一 1一才キソノニル〕 一 （S) —ピ ベラジン酸 t一ブチルエステル （339mg) を 例 13と同様の反応処理によ り目的化合物 C249rag) を得た。
核磁気共鳴スペクトル （270MHz, CDC13， δ ppm) :0.89 (3Η, t, J=6.7 Hz), 0.92-2 • 07 (16H, complex) , 2.10-2.52 (2H, complex) , 2.88-3.22 (2H, complex)， 4.10 (IH, m) , 4.68-5.33 (5H, complex)， 7.00-7.50 (10H, complex) , 12.30 (IH, m)，
赤外線吸収スぺクトル（liquid film, cm ")： 3220 (m) , 2928 (s) , 1713 (s) , 1672 (s
) ,1601 (s)
マススペクトル [M- NH0Bn]+ =445
比旋光度 [ ] D 26=-23.Γ (C=1.0,EtOH)
(参考例 81)
4一 （S) Τソプロピル一 3— (1—才キソドデシル） 一 2—才キサゾリジ ノン
4- (S) —イソプロピル一 2—才キサゾリジノン （5.39g) とドデカノィル クロライ ド （9.46g) より参考例 3と同様の反応処理により目的化合物 （11.31 g) を無色油状物として得た。
核磁気共鳴スペクトル (270MHz, CDC13, 5 ppm) :0.87 (3H, d, J=6.9 Hz), 0.88 (3 H,t, 0.87ppm及び 0.92ppm overlapped) , 0.92 (3H, d, J=6.9 Hz) , 1.17-1.43 (16H, complex) , 1.53-1.78 (2H, complex) , 2.38 (IH, d, hep, J=3.3 and 6.9 Hz) , 2.77-3.07 (2H, complex), 4.20 (IH, dd,J=8.6 and 3.3 Hz) , 4.26 (IH, t, J=8.6 Hz) , 4.44 (IH, dt ,J=8.6 and 3.3 Hz)
赤外線吸収スペクトル（liquid film, cm ： 2925 (s) , 1785 (s) , 1704 (s) マススぺクトル [M+H]+ =312
高分解能マススペクトル [ +H] + =312.2532 (CaHa.OaN)
計算値： 312.2539
比旋光度 [ ] D 26=+54.1° (C=1.0,CHC13)
(参考例 82)
4- (S) 一イソプロピル一 3— (2 - (R) 一 t一ブトキジカルボ二ルメチ ルー 1—才キソドデシル） 一 2—ォキサゾリジノン
参考例 81で得られた 4一 (S) 一イソプロピル一 3— （ 1一才キソドデシル ) 一 2—才キサゾリジノン （11.27 g) とブロモ酢酸 t一ブチルエステル （30 ml) より参考例 4と同様の反応処理により目的化合物 (14.10 g) を得た。
核磁気共鳴スペクトル (270MHz, CDCla, 5 ppm) :0.88 (3H, t, J=7.3 Hz), 0.91 (3 H, d, J=6.6 Hz), 0.93 (3H， d,J=6.6 Hz), L 11-1.51 (17H, complex) ,1.41 (9H, s)， 1.61 (IH, m) , 2.37 (IH, m) , 2. 2 (IH, dd, J=16.6 and 4.4 Hz},2.74(lH, dd,J=16.6 and 10 • 3 Hz) , 4.09-4.30 (3H, complex) , 4.43 (IH, dt, J=7.8 and 3.7 Hz)
赤外線吸取スべクトル（liquid kBr pellet cm - l) :2922 (s) , 1764 (s)， 1730 (s)， 1700 (s)
マススぺクトル [M+H-tBu】+ =369
高分解能マススペクトル [M+H-tBu】+ =369.2505 (C2OH3505N)
計算値： 369.2515
m.p 42-43 ° (H20-MeOH)
比旋光度 ( ] D 26=+45.0° (C=1.0,CHC13)
(参考例 83)
3— (R) 一べンジル才キシカルボニルトリデカン酸 t—ブチルエステル 参考例 82で得られた 4— CS) 一イソプロピル一 3— (2 - (R) 一 tーブ 卜キシカルボ二ルメチルー 1一才キソドデシル） 一 2—ォキサゾリジノン （13-6 7 g) より参考例 63と同様に反応処理し目的化合物 (11-92 g) を得た。
C2SH«0* (FW=404)
核磁気共鳴スぺクトル' (270MHz, CDCla, δ ppm) :0.88(3H,t, J=6.6 Hz), 1.15-1 - 71 (風 complex)， 1.40 (9H， s)， 2.36 (1H， dd, J=16.2 and 5.3 Hz)， 2.64 (IH, dd, J=l 6.2 and 9.2 Hz) , 2.83 (IH, ra) , 5.09 (IH, d, J=12.5 Hz) , 5.17 (lH, d, J=12.5 Hz)，7.2 7-7.40 (5H， complex)
赤外線吸収スべクトル (liquid film, cm—リ：2927 (s)，1734 (s)
マススペクトル [M+H- tBu]+ =348
高分解肯マススぺク卜ル [JWi- tBu] + =348.2318 (C2 ^3204)
計算値： 348.2301
比旋光度 [ ] 0 26=+0.76° (C=5.0,CHC13)
(参考例 84)
3- CR) 一べンジルォキシカルボ二ル卜リデカン酸
参考例 83で得られた 3— (R) 一べンジルォキシカルボ二ル卜リデカン酸 t 一ブチルエステル （11.62 g) を参考例 7と同様に反応処理し目的化合物 （9.41 g) を得た。
Figure imgf000133_0001
核磁気共鳴スペクトル (270MHz, CDC13, δ ppm) :0.88 (3H, t, J-6.6 Hz) ,1.12-1 .35 (16H, complex)， 1.40-1.75 (2H, complex) , 2.49 (IH, dd, J=16.1 and 4.4 Hz)， 2.7 9(lH,dd,J=16.1 and 9.3 Hz) , 2.88 (lH,m)， 5.12 (IH'd, J=12.7 Hz)， 5- 17 (1H， d， J=i 2.7 Hz) ,7.25-7.41 (5H, complex)
赤外線吸収スペクトル（liquid film, cm :2926 (s) , 1737 (s) , 1713 (s) マススぺクトル + =348
高分解能マススペクトル [ ]+ =348.2308 (C2lH3204)
計算値： 348.2300
比旋光度 〔a] D 26=+2.8 ° (01.0， EtOH)
(参考例 85)
3- (R) 一べンジル才キシカルボニルト リデカン酸 2, 2, 2—ト リクロ口 ェチルエステル
参考例 84で得られた 3— (R) 一べンジル才キシカルボ二ル卜 リデカン酸 （ 9.35g) とトリクロ口エタノール （11.0ml) より参考例 8と同様に反応処理し、 目的化合物 （10.86 g) を得た。
C23H3304C: (FW=478'C1=35)
核磁気共鳴スペクトル (270MHz, CDC13) δ ppm) :0.88 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.13-1 .39 (16H, complex) , 1- 48-1.79 (2H, complex) , 2.60 (IH, dd, J-15.1 and 3.4 Hz), 2.8 1-3.02 (2H, complex)， 4.65 (IH, d, J=12.0 Hz), 4.72 (1H， d, J=12.0 Hz) , 5.10 (1H， d, J =12.4 Hz),5.18(lH,d,J=12.4 Hz) , 7.28-7.42 (5H, complex)
赤外線吸収スペクトル（liquid film, cm :2926 (s) , 1759 (s) , 1737 (s) マススぺクトル [M]+ =478
高分解能マススペクトル [M]+ =478.1428(C23H3304(35C1)3)
計算値： 478.1445
比旋光度 [a] D 26=- 0.57。 (C=3.0，CHC13) (參考例 S6)
2- (R) 一 (2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボニル） メチルドデカン 壁
参考例 65で得られた 3— （R) —べンジルォキシカルボニルトリデカン酸 2
， 2, 2—トリクロ口ェチルエステル （10.78 g) を参考例 9と同様に反応処理 し、 目的ィヒ合物 .Ols) を得た。
Figure imgf000134_0001
核磁気共鳴スペクトル （270MHz, CDC13， δ ppm) :0.88 (3Η, t, J=6.5 Hz) ,1.15-1 - 45 (16H, complex) , 1.50-1.82 (2H, complex) , 2.61 (IH, dd, J=15.2 and 3.2 Hz), 2.8 0-3.01 (2H， complex) , 4.72 (IH, d, J=ll.9 Hz) , 4.79 (IH, d, J=ll.9 Hz)
赤外線吸取スペクトル (liquid film, cm—リ：2927 (s) , 1759 (s)， 1710 (s) マススべクトル [Μ+Η]+ =389
高分解能マススペクトル [Μ+ΗΙ+ =389.1036 (CIEH2E04 (35C1)3)
計算値： 389-1053
比旋光度 [a] D 26=+lL7° (C=1.0,EtOH)
(参考例 87) .
Nl 一べンジルォキシカルボ二ルー N2 — 〔1一ォキソ一2— (R) 一 （2， 2, 2—卜リクロロエトキシカルボニル） メチルドデシル] 一 （S) —ピベラジ ン酸 t一ブチルエステル
参考例 66で得られた 2— (R) 一 （2， 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ ニル） メチルドデカン酸（329mg) より得られた酸クロライドと （S) -N1 一べンジルォキシカルボ二ルビペラジン酸 t一ブチルエステル （258mg) を参 考例 10に示した方法に従い反応処理し、 目的化合物 （492mg) を得た。
C33H 07N2G13 (FW=690, Cl=35)
核磁気共鳴スペクトル （270 iiz，CDC:L3， δ ppm) :0.8S(3H,t, J=6.6 Hz), 0.94-1 .39 (18H, complex)， 1.43 (9H， s)， 1.49-1.71 (2H, complex)， 1.78-2.13 (2H， complex)， 2.60UH, dd,J=17.5 and 3.6 Hz),2.94(lH, dd, J=17.5 and 10.9 Hz), 3.14 (lH,m), 3. 3 (IH, ra)， 4.27 (IH, m)， 4.61 (IH, d, J=ll.9 Hz)， 4.77 (IH, d, J=ll.9 Hz), 5.14 (IH, d， J=ll.9 Hz) , 5.21 (IH, d, J-11.9 Hz)， 5.27 (IH, t, J=4.0 Hz)， 7.23-7.41 (5H, co即丄 ex)
赤外線吸収スペクトル（liquid film, cm —リ：2927 (s)， 1740 (s)， 1677 (s) マススぺクトル [M]+ =690
高分解能マススペクトル M+ =690.2598 (C33H4907N2 (35C1)3)
' 計算値： 690.2606
比旋光度 [a] D 26=-7.0 。 (C=2.0,CHC13)
(参考例 88)
N1 一べンジル才キシカルボ二ルー N2 - [2- (R) —カルボキシメチルー 1—ォキッドデシル〕 — （S) —ピベラジン酸 t—ブチルエステル
参考例 87で得られた N' —べンジルォキシカルボニル— N2 - 〔1—才キソ 一 2— (R) - (2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボニル） メチルドデシル ] 一 （S) —ピベラジン酸 t—ブチルエステル （489mg) を参考例 1 1に示し た方法に従い反応処理し、 目的化合物 (407mg) を得た。
Figure imgf000136_0001
核磁気共鳴スぺクトル （270MHz, CDCla, δ ppm) :0.88 ί3Η, t,J=6.6 Hz)， 0.94-2 - 11 (22H, comvlex) , 1. 3 (9Η, s) , 2.48 (IH, dd, J=17. δ and 3.6 Hz) , 2.82 (lH,dd, J=l 7.5 and 10.9 Hz) , 3.07 {IE, ) , 3.31 (IH, br. t, J=10.1 Hz) ,4.25 (lH.m) , δ.13 (lH,d ,J=11.8 Hz),5.20(lH,d,J=11.8 Hz) , 5.27 (IH, dd, J=5.3 and 3.3 Hz) ,7.23-7.40 ( 5H, complex)
赤外線吸収スべク卜ル (liquid film, cm ― l) :3185 ( ) , 2927 (s)， 1736 (s)， 1678 (s マススぺクトル [M_tBuO]+ =487
高分解能マススぺクトル [M-tBuO] + =487.2820 (C27H3906N2)
計算値： 487.2808
比旋光度 [ ] D 26=-20.5° (01.0， EtOH)
(参考例 89)
N1 —ベンジルォキシカルボ二ルー N2 — [2- (R) 一べンジルォキシアミ ノカルボニル） メチルー 1一才キソドデシル〗 一 （S) —ピペラジン酸 t一プチ ルエステル
参考例 88で得られた N1 —べジジルォキシカルボニル一 N2 - [2- (R) 一カルボキシメチルー 1一才キソドデシル] 一 （S) —ピベラジン酸 t一ブチル エステル （403rag) と 0—ベンジルヒドロキシルァミンを 例 12に示した 反応処理により縮合させ目的化合物 (463mg) を得た。
C38H5S07N3 (FW=665)
核磁気共鳴スぺク卜ル （270MHz, CDCla, δ ppm) :0.88 (3H, t, J=6.6 Hz) , 0.94-2 .45 (24H, complex)， 1.42 (9H, s)， 3.21 (lH,m)， 3.46 (IH, m)， 4.23 (IH, m)， 4.82 (1H， d， J =11.2 Hz)，4.87(lH,d，J=ll-2 Hz), 5.13 (lH,d, J=12.5 Hz) ,5.20(lH,d,J=12-5 Hz) ， 5.24 (ΙΗ,ιπ)， 7.20-7.49 (10H, complex)， 8. 1 (IH, ra)
赤外線吸収スペクトル（liquid film, cm - l) :3252 (w) , 2927 (s) , 1733 (s) , 1675 (s マススぺクトル [Μ+ΗΓ =666 1 3 δ 高分解能マススペクトル [Μ+Η] + =666.4136 (C3aH5s07N3)
計算値： 666.4118
比旋光度 [ ] D 26=-36.2° (C=1.0,CHC13)
(参考例 90)
N1 一べンジルォキシカルボ二ルー N2 - [2 - (R) —ベンジル才キシアミ ノカルボニル） メチル一 1一才キソドデシル] ― (S) —ピペラジン酸
参考例 89で得られた N' —ベンジル才キシカルボニル— N2 — 〔2— (R) 一ベンジル才キシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソドデシル〗 一 （S) — ピぺラジン酸 t一ブチルエステル （457mg) を参考例 1 3と同様の反応処理に より目的化合物 （370mg) を得た。
Figure imgf000137_0001
核磁気共鳴スペクトル (270MHz, CDC13, δ ppm) :0.88 (3H, t) , 0.96-1.38 (16H, c 0即 lex) , 1.38-1.69 (3H, complex)， 1.82-2.06 (2H, complex)， 2.21-2.59 (2H, complex )， 2.90-3.18 (3H, complex) ,4.11 (IE, br. d, J=12.5 Hz) , 4.85 (1H， br. s) ,4.89-5.08 ( 3H, complex) ,5.17 (lH,d, J=11.9 Hz)， 7.02-7.51 (11H, complex)， 12.32 (IH, s) 赤外線吸収スぺクトル（liquid kBr pellet) :3231 (w) , 2926 (s) , 1710 (s) , 1672 (s ),1604 (s)
比旋光度 [a] D 26=-28.1° (O1.0，Et0H)
(参考例 9 1 )
4- (S) 一イソプロピル一 3— （ 1一才キソー 4—フエニルブチル） — 2— 才キサゾリジノン
4- (S) —イソプロピル一 2—才キサゾリジノン （6.88g) と 4—フエニル プチ口イルク口ライド （6.88g) より参考例 3と同様の反応処理により目的化合 物 （10.23 g) を fe油状物として得た。
C,6H2103N(FW=275)
核磁気共鳴スペクトル (270MHz, CDC13, δ ppm) :0.86 (3Η, d, J=6.6 Hz), 0.91 (3 H,d,J=6.6 Hz) , 1.85-2.21 (2H, complex) , 2.36 (IH, d, hep, J=6.6 and 4.0 Hz) ,2.69 (2H,t,J=7.9 Hz),2.91(lH,dt,J-17.2 and 7.3 Hz) , 3.02 (IH, dt, J=17.2 and 7.3 Hz) , 4.18 (IH, dd, J=8.6 and 4.0 Hz) , 4.24 (IH, t, J=8.6 Hz)， 4.41 (IH, dt, J=8.6 an d4.0 Hz) , 7.12-7.36 (5H, complex)
赤外線吸収スべク卜ル (liquid film, cm :2964 (m)，1781 (s)， 1701 (s) マススぺクトル + =275
高分解能マススペクトル [M] + =275· 1507 (0Ι6Η2103Ν)
計算値： 275.1522
比旋光度 [a] a 26=+60.6° (G-1.0，CffCl3)
(参考例 92 )
4- (S) 一^ Tソプロピル一 3— (2 - (R) — t一ブトキシカルボ二ルメチ ルー 1一才キソー 4—フエニルブチル） 一2—ォキサゾリジノン
参考例 91で得られた 4一 (S) 一イソプロピル一 3— (1—才キソ一 4ーフ ェニルブチル） 一 2—ォキサゾリジノン （8.83g) とブロモ酢酸 t一ブチルエス テル （25.0ml) より 例 4と同様の反応処理により目的ィヒ合物 （7.35 s)を得 た。
Figure imgf000138_0001
核磁気共鳴スべク卜ル （270MHz, CDCla, δ ppm] :0.89 (3H, d， J=6.9 Hz)， 0.91 (3 II, d, J=6.9 Hz)， 1. 2 (9H, s)， 1.78 (IH, m) , 2.01 (IH, m)， 2.35 (1H， m),2.47 (IH, dd, J=l 6.5 and 4.6Hz) , 2.57-2.74 (2H, complex) , 2.81 (IH, dd, J=16.5 and 9.9 Hz)，4.08- 4.37 (4H, complex)， 7.11-7.32 (5H, complex)
赤外線吸収スべクトル（liquid kBr pellet) :2978 (w)， 1767 (s)， 1730 (s)， 1691 (s
)
マススべクトル M+ =389
高分解能マススペクトル [Mj+ =389.2208 (C22H3105fi)
計算値： 389.2202
m.p. 64-66° (H20-Me0H)
比旋光度 [a] D 26=+51.6° (C=1.0，CHC13)
(参考例 93 )
3- (R) 一べンジルォキシカルボ二ルー 5—フヱニルペンタン酸 t一ブチル エステル
参考例 92で得られた 4一 (S) —イソプロピル— 3— (2 - (R) — t—ブ トキシカルボニルメチル— 1一才キソー 4一フエニルブチル） ー2—才キサゾリ ジノン （5.11g) より参考例 63と同様に反応処理し、 目的化合物 (4.45g) を 得た。
C23H2804 (FW=368)
核磁気共鳴スペクトル (270MHz, CDC13, δ ppm)： 1.40 (9H, s) , 1.83 (1H, m) , 1.97 (lH,m),2.41(lH,dd,J=16.5 and 3.3 Hz) , 2.52-2.64 (2H, complex) , 2.69 (1H, dd, J= 16.5 and 8.6 Hz), 2.89 (lH,m) , 5.11 (lH,d, J-12.2 Hz) , 5.19 (1H, d, J=12.2 Hz) , 7. 06-7.44 (10H, complex)
赤外線吸収スペクトル（liquid film, cm :2978 (m) , 1731 (s) , 1604 (w) マススぺクトル [M]+ =368
高分解能マススペクトル [M]+ =368.1997 (C23H2804)
計算値： 368.1988
比旋光度 [a] D 26=+13.0° (C=4.2,CHC13)
(参考例 94)
3 - (R) —ベンジル才キシカルボ二ルー 5—フヱニルペンタン酸
参考例 93で得られた 3— (R) —ベンジル才キシカルボ二ルー 5—フヱニル ペンタン酸 t一ブチルエステル （4.40g) を参考例 7と同様に反応処理し目的化 合物 (3.17g) を得た。
C19H2。04 (F =312)
核磁気共鳴スペクトル (270MHz, CDCla, δ ppm) :1.77-2.10 (2H, complex) , 2.53 (lH,dd,J=15.5 and 3.6 Hz) , 2.55-2.70 (2H, complex) , 2.83 (1H, dd, J=15.5 and 9. 2 Hz),2.92(lH,m),5.12(lH,d, J=12.5 Hz) , 5.18 (lH,d, J=12.5 Hz) , 7.06-7.42 (10H , complex)
赤外線吸収スぺクトル（liquid film, cm一1) :3031 (m) , 1736 (s) , 1710 (s) , 1604 (w マススべクトル =313 高分薛能マススペクトル [M+H]+ =313.1462 (C19H2i04)
計算値： 313.1440
比旋光度 [ ] D 26=+I6.0° (C=l.4, EtOfi)
(参考例 95)
3— R) —べンジルォキシカルボ二ルー 5—フエ二ルペンタン酸 2， 2, 2 一卜リクロロェチルエステル
参考例 94で得られた 3— (R) —ベンジルォキシカルボ二ルー 5—フエニル ベンタン酸 〔3.13g) とトリクロ口エタノール （4.3ml ) より参考例 8と同様に 反応処理し、 目的化合物 (4.07g) を得た。
C21H2I04C13 (FW=442, CI =35)
核磁気共鳴スぺクトル （270MHz, CDCl3l δ ppm) :1.80-2.12 (2H, complex) ,2.51 -2.83 (3H, complex)， 2.88-3.09 (2H, complex) , 4.66 (1H， d， J=ll.9 Hz)， 4.71 (1H, d， J =11.9 Hz)，5.12(IIi，d,J=12-5 Hz), 5.19 (IH,d, J=12.5 Hz), 7.04-7.45 (10H, coraple x)
,赤外線吸収スぺクトル（liquid film, cm -1) :2958 (w)， 2947 (w)， 1754 (s)， 1733 (s
)
マススぺクトル =442
高分解能マススぺクトル + =442.0498 (C2iH2,0 (35C1) 3)
計算値： 442.0505
比旋光度 ία) V 26=+9.8 ° (C=3.i，CHCl3)
(参考例 96 )
2— (R) 一 (2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボニル） メチルー 4ーフ ェニル酪酸
參考例 95で得られた 3— (R) 一べンジルォキシカルボニル一 5—フエニル ベンタン酸 2, 2, 2—トリクロ口ェチルエステル （4.01g) を参考例 9と同様 に反応処理し、 目的化合物 （2-54g) を得た。
CMHIS(KC13 (F =352, Ci=35)
核磁気共鳴スペクトル （270MHz, CDCi3， δ pm) :1.92 (lH,m) , 2.10 (lH,m) ,2.56 -2.80 (3H, complex)， 2. S3- 3.08 (2H, complex)， 4.72 (IH, d， J=12.2 Hz) , 4, 78 (IH, d， J =12.2 Hz), 7.11-7.38 (5H, complex)
赤外線吸収スペクトル（liquid film, kBr pellet cm :3221 (m) ,2951 M , 175 4 (s), 1731 (s), 1694 (s)
マススぺクトル + =352
高分解能マススペクトル [M]+ =352.0013 (C14H1504 (35C1)3)
計算値： 352.0035
m.p. '59-61°C (H20-MeOH)
比旋光度 [ ] a 2B=+21.V (C=1.7,EtOH)
(参考例 97)
Ν' 一べンジルォキシカルボ二ルー Ν2 — 〔 1一才キソ一 2— （R) - ( 2 , 2. 2—トリクロ口エトキシカルボニル） メチルー 4—フエニルブチル] ― (S ) ーピペラジン酸 t—ブチルエステル
参考例 96で得られた 2— (R) - (2, 2， 2—トリクロ口エトキシカルボ ニル） メチル—4一フエ二ル酩酸 （353mg) より得られた酸クロライドと （S ) -N1 —ベンジル才キシカルボ二ルビペラジン酸 t一ブチルエステル （258 rag) を参考例 1 0に示した方法に従い反応処理し、 目的化合物 （492mg) を得 た。
C31H3707C13(FW=654)
核磁気共鳴スペクトル (270MHz, CDC13, δ ppm) :1.42 (9H, s) , 1.47-2.19 (6H, co mplex) , 2.31-2.60 (2H, complex) , 2.65 (IH, dd, J=17.2 and 4.0 Hz) , 3.02 (IH, dd, J= 17.2 and 10.6 Hz) , 3.22 (lH,m) , 3.38 (IH, m) , 4.21 (lH,m) , 4.63 (IH, d, J=ll.9 Hz), 4.78 (IH, d， J=11.9 Hz) , 5.16 (2H， s),5.27 (IH, m)， 7.05-7.42 (進， complex)
赤外線吸収スペクトル（liquid film, cm :2955 (m) , 1735 (s) , 1676 (s) マススぺクトル [M+H] + =655
高分解能マススペクトル [M+H] + =655.1721(C31H3a07N2(35Cl)3)
計算値： 655.1745
比旋光度 [a] D 26=-16.4° (C=1.0,CHC13) 瞬例 98)
Nl 一べンジルォキシカルボ二ルー N2 — [2— （R) —カルボキシメチル一 1一才キソー 4ーフヱニルブチル] 一 （S) —ピペラジン酸 t一ブチルエステル 参考例 97で得られた N' —べンジルォキシカルボ二ルー N2 — 〔1—ォキソ -2- (R) — （2， 2, 2—卜リクロロエトキシカルボニル） メチルー 4—フ ェニルプチル] - (S) ーピペラジン酸 t一ブチルエステル （330mg) を参考 例 11に示した方法に従レ、反応処理し、 目的化合物 （23 lmg) を得た。
C29H3e07N2 (FW=524)
核磁気共鳴スぺクトル （270MHz, CDCla, δ pm) :1.42 (9H, s),l.43-2.19 (6H， co inplex)， 2.27-2.73 (2H, complex)， 2.52 (1H， dd, J=17.2 and 3.6 Hz)， 2.88 (1H, dd, J= 17.2 and 10.6 Hz)， 3.02-3.47 (2H, complex)， 4.20 (1H， m) , 5.15 (2H, s)， 5.26 (1H， br . dd, J=4.6 and 3.3 Hz), 6.79-7.41 (10H, complex)
赤外線吸収スベクトル (liquid film, cm -1) :2977 (m) ,1733 (s) ,1676 (s) マススペクトル [M]+ =524
高分解能マススペクトル =525.2593 (C29H3707N2)
計算値： 525.2601
比旋光度 [a] D 26=-29.5° (C=1.0,Et0H)
(参考例 99 )
N1 一べンジルォキシカルボ二ルー N2 — [2— (R) 一 （ベンジルォキシァ ミノカルボニル） メチルー 1一ォキソ一 4一フエニルブチル] — (S) —ピペラ ジン酸 t一ブチルエステル
参考例 98で得られた N1 —ベンジルォキシカルボ二ルー N2 — 〔2— (R) 一カルボキシメチルー 1一ォキソ一 4一フエニルブチル] 一 (S) ーピペラジン 酸" t一ブチルエステル （228mg) と 0—ベンジルヒドロキシルァミンを 例 12に示した反応処理により縮合させ、 目的化合物 (260mg) を得た。
Figure imgf000142_0001
核磁気共鳴スぺクトル （270MHz, CDCI3， δ ppm) :1.30-2.78 (10H, complex)， 1.4 2 (9H, s)， 3.14-3.54 (2H, complex)， 4.24 (lH,m)， 4.83 (1H， d, J=11.7 Hz) , 4.88 (1H， d, J=ll.7 Hz) , 5.15 (2H, s)， 5.26 (lH,m) , 7.05-7.48 (15H, complex) ,8.15 (lH，m) 赤外線吸収スぺクトル（liquid film, cm :3252 (w) , 2977 (m) , 1732 (s) , 1672 (s マススぺクトル [M+H]+ =630
高分解能マススペクトル [ +H] + =630.3162 (C36H"07N3)
計算値： 630.3179
(参考例 100)
N1 一べンジルォキシカルボニル—N2 - [2 - (R) — （ベンジル才キシァ ミノカルボニル） メチル一 1一才キソー 4—フエニルブチル] — (S) —ピペラ ジン酸
参考例 99で得られた N1 —ベンジル才キシカルボニル— N2 - 〔2— (R) 一ベンジルォキシァミノカルボニル） メチル一 1—才キソ一 4—フヱニルブチル ] - (S) —ピペラジン酸 t—ブチルエステル （260mg) を参考例 13と同様 の反応処理により目的化合物 (23 Onig) を得た。 不純物を含有していたが、 精 製することなく次の反応 （実施例 20) に使用した。
(参考例 101)
N1 一べンジルォキシカルボ二ルー N2 - (2- (R) - (ベンジル才キシァ ミノカルボニル） メチル一4ーメチルー 1一才キソベンチル] 一 （S) —ピペラ ジン酸
参考例 46で得られた N1 —ベンジル才キシカルボ二ルー N 2 - [2- (R) 一ベンジルォキシァミノカルボニル） メチル一4ーメチルー 1—才キソベンチル ] - CS) ーピベラジン酸 t—ブチルエステル （401mg) を参考例 13と同様 の反応処理により目的化合物 （375mg) を得た。 少量の不純物を含有していた が、 精製することなく次の工程 （実施例 32及び 36) に使用した。
(参考例 102)
2 - ( S ) -_(2, 2，— 2—トリクロ口エトキシカルボニル） メチルへブタン 4一 (R) 一^ Tソブロピル一 2—ォキサゾリジノンとヘプタノイルク口ライド を出発原料とし対応する R配置化合物の合成法 （参考例 3, 4, δ, 6, 7, 8 ， 9のルート) に従い目的化合物が合成された。
核磁気共鳴スべクトル（270MHz, CDGi3， 5 pm) :0.89 (3H,t,J=6-5 Hz) , 1- 18-1.47 (6H, complex) , 1.47-1- 82 (2H, complex) , 2.61 (IH, dd, J=15.2 and 2.9 Hz) , 2.88 (IH ,dd,J=15.2 and 9.3 Hz) , 2.94 (IH, m) , 4.72 (IH, d, J=12.0 Hz), 4.79 (lH,d, J=12.0 Hz)
赤外線吸収スぺクトル (liquid film, cm—リ： 1758 (s) , 1709 (s)
高分解能マススぺクトル [M+H] +=319.0261 (Ci ,Hi804Cl3)
計算値： 319.0271
比旋光度 ia] n 26=-I1.2 (C=3-96)
(参考例 103)
Ν1 —ベンジルォキシカ ボ二ルー Ν2 — [1—ォキソ一 2— (5) - (2, 2, 2一-卜リクロロエトキシカルボニル） メチルヘプチル] 一 （S) —ビペラジ ン酸 t一ブチルエステル
参考例 102で得られた 2— (S) - (2, 2, 2—トリクロ口エトキシカル ボニル） メチルへブタン酸 （413mg) より得られた酸クロライドと （S) -N 1 一べンジルォキシカルボ二ルビべラジン酸 t_ブチルエステル （420mg) を 参考例 I 0に示した方法に従い反応処理し、 目的化合物 (675mg) を得た。 核磁気共鳴スぺクトル (270MHz, CDCla, δ ppm)： 0.85 (3H, t， J=6.6 Hz) , 0.97-2.14 (12H, complex)， 1.43 (3H, s) , 2.50 (IH, dd, J=17.5 and 4.9 Hz) , 2.95 (IH, dd, J=17.5 and 9.9 Hz) , 2.97 (IH, in) , 3.28 (IH, ra) , 4.40 (IH, m) , 4.58 (IH, d, J=12.5 Hz) , 4.85 ( 1H， d， J=12.5 Hz) , 5.10 (IH, d, J=12.5 Hz)， 5· 21 (IH, d, 3=12.5 Hz) , 5.29 (IH, br, d， J =4.3 Hz) , 7.22-7.42 (5H, complex)
赤外線吸収スぺクトル (liquid film, cm"1) :2931 (m) , 1735 (s)， 1677 (s)
高分解能マススべクトル [M]+-620.1833 (C2aH39N207 35 3)
計算値： 620.1823
(参考例 104) N' —ベンジル才キシカルボ二ルー N 2 — [2 - f S ) —力ルボキシメチルー 1—才キソヘプチル] - ί5) ーピペラジン酸 t一ブチ儿エステル
参考例 103で得られた N' —ベンジルォキシカルボ二ルー N2 — 〔1—才キ ソ一 2— (S) 一 （2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボニル） メチルへプチ ル] 一 （S) —ピペラジン酸" t—ブチルエステル （670mg) を参考例 1 1に示 した方法に従い反応処理し、 目的化合物 （489mg) を得た。
核磁気共鳴スぺクトル（270 Hz，CDCl3， 5 ppm)： 0.84 (3H, t, J=6.6 Hz) , 0.94-2.17 (12H, complex) ,1.42 (9H， s)， 2.37 (IH, m)， 2.80-3.09 (2H， complex) ,3.18 (lH,m)， 4.3 9 (IH, m),5.00-5.36 (3H, complex) ' 7.18-7.42 (5H, complex)
赤外線吸収スぺクトル（liquid film, cm" !) :3190 (w) , 2932 (s) , 1735 (s) , 1679 (s) 高分解能マススぺクトル [M+H- H20]+=473.2672 (C26H37N206)
計算値： 473.2652
(参考例 105)
N1 —ベンジルォキシカルボ二ルー N2 ― [2 - (S) - (ベンジルォキシァ ミノカルボニル） メチルー 1一才キソヘプチル〕 一 （S) —ピペラジン酸 tーブ チルエステル
参考例 104で得られた N' —ベンジル才キシカルボニル— N2 — 〔2— (S ) 一カルボキシメチル一 1—才キソへブチル] 一 （S) —ピペラジン酸 t—プチ ルエステル （489mg) と 0—ベンジルヒドロキシルァミンを参考例 12に示し た反応処理により縮合させ目的化合物 (432mg) を得た。
核磁気共鳴スべクトル（270MHz, CDC13, 5 pm)： 0.87 (3H, t, J=6.6 Hz) , 0.93-2.38 (14H, complex) ,1.42 (9H, s)， 2.81-3.32 (2H, complex)， 4.32 (IH, m),4.75-4.95 (2H, c omplex)， 5.10 (lH,d,J=ll.9 Hz)， 5.20 (IH, d,J=11.9 Hz)， 5.27 (lH,m)， 7.22-7.46 (1 OH, complex)
赤外線吸収スぺクトル（liquid film, cm-')：3252 (m),2931 (s) , 1735 (s) , 1675 (s) 高分解能マススぺク卜ル [M+H] +=596.3327 (C33H N307)
計算値： 596.3335
比旋光度 [a] D 26 =+37. Γ (O1.00,Et0H) 例 I 06)
N1 一べンジルォキシカルボ二ルー - [2- (S) 一 (ベンジルォキシァ ミノカルボニル） メチルー 1—ォキソへブチル] 一 iS) —ピペラジン酸
参考例 105で得られた N1 —べンジル才キシカルボ二ルー N2 - [2- (S ) 一 （ベンジルォキシカルボニル） メチル— Iーォキソへブチル] 一 (S) ーピ ベラジン酸 t一ブチルエステル （377mg) を参考例 13と同様の反応処理によ り目的化合物 (30 Img) を得た。
核磁気共鳴スぺクトル (270MHz, CDC13， 5 pm) :0.83(3H, t,J=5.8 Hz) , 0.97-2.20 (15H, complex)， 3.14 (IH, m)， 4.24 (lH, m)， 4.70-4.95 (2H, br. s)， 5.02-5.33 (3H, corap lex) , 7.18-7.48 (10H, complex)
赤外線吸収スべクトル（liquid film, cm"1) :3230 (w) , 2940 (m) , 1720 (s) , 1655 (s) 比旋光度 [c∑】 D26 =+2Ι.4β (C=1.0,EtOH)
(参考例 107)
Ν' 一べンジルォキシカルボニゾレー Ν2 — [1—ォキソ一 2— (R) 一 (2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボニル） メチルー 4ーメチルペンチル] 一 （S ) ービベラジン酸 t一ブチルエステル
参考例 10の方法に従い、 参考伊 ί44で得られた 2— (R) - (2, 2, 2- 卜リクロロエトキシカルボニル） メチルー 4ーメチルペンタン酸 （405mg) と (S) -N1 一べンジル才キシカルボ二ルビべラジン酸 t一プチルエステル （4 2 lmg) を出発原料として同様の反応処理により目的化合物 (632mg) を得た 核磁気共鳴スベタ卜ル (270MHz, CDC13, δ pm)： 0.87 (3H, d, J=6.6 Hz)， 0.94 (3H, d ， J=6.6 Hz) , 1.10-1- 71 (4H, complex)， 1.43 (9H, s)， 1.73-2.15 (3H, complex) ,2.62 (1 H,dd,J=17.2 and 3.8 Hz] ,2.91 (lH,dd, J=17.2 and 10.9 Hz) , 3.23 (lH,dd, J=10.5 and 7.7 Hz), 3.47 (IH, dd, J=12.2 and 9.7 Hz) , 4.28 (IH, m) , 4.61 (IH, d, J=12.5 H z),4.77(lH,d,J=12.5 Hz) ,5-14(lH,d, J=12-5 Hz), 5.21 (IH, d,J=12.5 Hz), 5.26(1 H， t, J=4.3 Hz)， 7.27-7.42 (5H， complex)
赤外線吸収スぺクトル (liquid film, cm") :2960 (in)， 1735 (s)， 1675 (s) 高分解能マススべク卜ル [M] +=606.1664 (C27H37N207 35C13) 計算値： 606.1667
比旋光度 [a] D26 -4.3 ° (C=1.00,CHC13)
(参考例 1 08)
N2 一 [2- (R) — （ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一 1—才キソへ プチル] - (S) ーピペラジン酸 （4 S, 5 S) - [5—メチル一3—才キソへ ブタン] —4—ィルアミ ド
実施例 1の方法に従い参考例 17で得られた N1 —べンジル才キシカルボニル -N2 一 [2— (R) 一 （ベンジル才キシァミノカルボニル） メチル一 1一才キ ソヘプチル] ― (S) —ピペラジン酸 （4 S, 5 S) —5—メチルー 3—才キソ へブタン- 4-ィルアミド （64mg) の保護基を接触還元反応により除去し逆相 シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー （20cmx20cm， 0.25画厚， 水：メタ ノール =4 ： 6展開， メタノール溶出） により精製すると目的化合物 （35mg) を得られた。 へキサン一酢酸ェチルより再結晶し融点 69一 72°Cの白色結晶を 得た。
核磁気共鳴スぺクトル（500 Hz，CDCl3, 5 ppm) :0.85 (3H, t, J=6.7 Hz) , 0.87 (3H, t ， J=6.1 Hz)， 0.92 (3H， d， J=6.7 Hz) 1.00-2.00 (15H, complex) ,1.09 (3H, t， J=7.3 Hz) ,2.31(lH,dd,J=12.0 and 4.4 Hz), 2.49 (1H, br. t, J=12.0 Hz), 2.55 (2H,q,J-7.3 H z) , 2.83 (lH,m) , 3.01 (1H, br. d, J=12.8 Hz) , 3.95 (lH,m) , 4.64 (lH,dd,J=8.5 and 4. 9 Hz)， 4.75 (1H, br. d, J=12.8 Hz), 5.31 (1H, br. s)， 7.38 (1H， br. s)
赤外線吸収スぺクトル（liquid film, cm"1)： 3303 (m) , 1714 (m) , 1667 (s) , 1626 (s) 高分解能マススぺク卜ル [M+2H- H20] +=424.3072 (C22H4ON404)
計算値： 424.3055
比旋光度 [a] D26 =-30.7。 (C=1.01,Et0H)
(参考例 1 09)
N2 - [2— (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソへ ブチル 1 一 （S) —ピペラジン酸 （4 R， 5 R) —5—メチル—3—ォキソヘプ タン一 4ーィルアミド 実施例 1の方法に従い參考例 20で得られた N 1 一べンジル才キシカルボニル -N2 ― [2— (R) 一 （2—ベンジルォキシァミノカルボニル） メチルー 1一 ォキソヘプチル] 一 （S) —ピペラジン酸 （4 R, 5 R) 一 5—メチル一3—才 キソヘプタン一 4ーィルアミド （37mg) の保護基を接触還元により除去しシリ 力ゲル分取薄層クロマトグラフィー （2 Ocmx 20cm、 0·5誦厚、 クロ口ホルム ：メタノール = 1 5 ： 1展開、 酢酸ェチル：メタノール = 1 0 ： 1溶出） により 精製すると目的化合物 （1 9mg) 力得られた。
核磁気共鳴スべクトル（270MHz, CDCl3j <5 ppm) :0· 77-0.93 (6H, complex) , 0· 97 (3Η ， d, J=6.6 Hz), 1.06 (3H,t, J=7.3 Hz) ,1.15-2.63 (17H, complex) ,2.52 (2H, q),2.70- 3.19 (2H， complex) , 3.95 (1H， m)， 4.47-4.73 (2H, complex)， 5.25 (IE, s)， 6.81 (1H， d, J =8.6 Hz)， 7.70-8.80 (1H, br. s) , 9.54 (1H， br. s)
赤外線吸取スべク卜ル（liquid film, cm— ' ) :3274 (m) , 2933 (s) , 1718 (in)， 1665 (s) ， 1628 (s)
マススぺクトル m/z[M]+=440
高分解能マススべク卜ル [M-H3N0] +=407.2791 (C22H37N30 J
計算値： 407.27M
比旋光度 [a] D26 =+2.7。 （C=0.93，Et0H)
(参考例 1 10)
Ν2_7 Γ2- CR) — （ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一1—才キソへ ブチ d一 (R) ーピペラジン酸 （4S, 5 S) 一 5—メチルー 3—ォキソへブ タン一4—ィルアミド
実施例 1の方法に従い参考例 31で得られた N1 —ペンジルォキシカルボニル -N2一 [2- (R) 一 （ベンジル才キシァミノカルボニル） メチルー 1ーォキ ソヘプチル] 一 （R) -ピペラジン酸 （4S, 5 S) —5—メチルー 3—才キソ へブタン一 4ーィルアミド （67mg) の保護基を接触還元により除去し、 シリカ ゲル分取薄層クロマトグラフィー （20cmx2 Ocm， 0.5mm厚， クロ口ホルム： メタノール =20： 1二 開， 酢酸ェチル：メタノール = 1 0 : 1溶出） によ り精製すると目的化^！ (41mg) 力 5'得られた。 核磁気共鳴スべクトル（270MHz, CDC13, ό ppm) :0.80-0.92 (6H, complex) , 0.95 (3H ， d， J=6.6 Hz) ,1.06 (3H， t， J=7.3 Hz)，1.10-2.87 (15H, complex) ,2.59 (2H, q， J=7.3 Hz)， 3.79 (IH, br. d， J=13.9 Hz) , 4.02 (lH，m)， 4.35 (1H， br. d， J=12.5 Hz) , 4.62 ilH, d d,J=8.2,5.6 Hz),5.29(lH,d,J=3.3 Hz) , 7.64 (lH,d, J=17.9 Hz)， 9.43 (1H， br， s) 赤外線吸収スぺクトル (liquid film, cm"1) :3270 (s)， 2333 (s)， 1716 (s)， 1650 (s) 16 30 (s)
高分解能マススぺク卜ル [M] +=44ϋ.3032 (C22H4。N405)
計算値： 440.3299
比旋光度 [a] D26 =+47.2。 (O1.00，Et0H)
(参考例 1 1 1 )
N2 一 「2— (R) - (2—ヒドロキシアミノー 2—才キソェチル） 一 1—才 キソへブチル 1 一 （R) —ピペラジン酸 （4 R, 5 R) 一 5—メチル一3—才キ ソヘプタン一 4ーィルアミド
実施例 1の方法に従い参考例 32で得られた N 1 —ベンジルォキシカルポニル 一 N2 - [2— (R) 一 （2—ベンジル才キシアミノー 2—ォキツエチル） 一1 一ォキソヘプチル] 一 (R) —ピペラジン酸 （4R, 5 R) —5—メチル一3— ォキソへブタン一 4ーィルアミド （54mg) の保護基を接触還元により除去し、 シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー （20cmx20cm， 0.5顏厚， クロロホ ルム：メタノール =25： 1三重展開， 酢酸ェチル：メタノール = 1 0： 1溶出 ) により目的化合物 （29mg) が得られた。
核磁気共鳴スべクトル（270 Hz，CDCl3, 5 ppm)： 0.78-0.99 (9H, complex) , 1.03 (3Η ， t， J=7.3Hz) ,1.11-1.84 (13H, complex)， 2.18 (IH, m) ,2.30-2.88 (6H, complex)，3.10 (IH, br.d,J=13.9 Hz) ,3.82 (lH,d, J=12.5 Hz),4.19(lH, m) , 4.64 (IH, dd, J=8.6 and 7.9 Hz)， 5.23 (IH, d, J=4.0 Hz) ,7.18 (IH, br. d， J=8.6 Hz)， 7.79 (1H， br. s) ,8.84 (IH ， br. s)
赤外線吸収スぺク卜ル (liquid film, cm—リ :3275 (m)， 2945 (m) , 1715 (m)， 1655 (s) ,1635(s)
高分解能マススべク卜ル [M] +=440.2991 (C22H,oN.05) 計算値： 440.2998
比旋光度 [a] D26 =+76-4° (C=0.28,EtOH) (製剤例 1 ) (ハードカプセル剤）
標準二分式ハードゼラチンカブセルの各々に、 100 mgの粉末状の実施例 3の化 合物、 150 mgのラクトース、 50 m のセルロース及び 6 mgのステアリン酸マグネ シゥムを充填することにより、 単位カブセルを製造し、 洗淨後、 乾燥した。
(製剤例 2) m)
. 常法に従って、 100 mgの実施例 5の化合物、 0-2 ragのコロイド性ニ酸化珪素、 5 mgのステアリン酸マグネシウム、 275 mgの微結晶性セルロース、 11 mgのデン ブン及び 98.8 mgのラクトースを用いて製造した。
尚、 所望により、 剤皮を塗布した。 . 圆例 3) 主射剤）
1.5重量 ¾の実施例 2 1の化合物を、 10容量 ¾のプロピレングリコール中で撹 拌し、 次いで、 注射用水で一定容量にした後、 滅菌して製造した。
(製剤例 4) (懸濁剤）
5 ml中に、 100 mgの微粉化した実施例 34の化合物、 100 mgのナ卜リゥムカル ボキシメチルセルロース、 5 mgの安,害、香酸ナトリウム、 1.0 のソルビトール溶 液 （日本薬局方） 及び 0.025 mlのバニリンを含有するように製造した。

Claims

請 求 の 範 囲
1。 一般式
Figure imgf000151_0001
ぼ中、 R1 は— OR3 基 （式中、 R3 は水素原子又は炭素数 1乃至 4個のアル キル基を示す） 一 NR4 R5基 （式中、 R4及び R5 は同一又は異なって水素原 子、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基又は炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基を示す ) 、 -NHCH (R6 ) C0R7基 （式中、 R6 は水素原子又は炭素数 1乃至 4 個のアルキル基を示し、 T は炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示す） 、 — NH CH (R6 ) C00R8基 （式中、 R6 は前述のものと同意義を示し、 R8 は炭 素数 1乃至 4個のアルキル基を示す） 又は一 NHCH (R6 ) CONR9 R10基
(式中、 R6 は前述のものと同意義を示し、 R9及び は同一又は異なって水 素原子若しくは炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示すか又は N R9 R 1。がー緒に なって複素環基を示す） を示し、 R2 は水素原子、 炭素数 3乃至 16個のアルキ ル基又は置換されていてもよいフヱニルと炭素数 1乃至 4個のアルキルからなる ァラルキル基を示す。 ） を示す。 但し、 R1 が— NHCH (R6a) C0R7a基 ( 式中、 R6aと R7aの組み合わせはイソブチルとメチル基又はェチルと s e c—ブ 1 δ 0 チル基である） であり、 R2がペンチル基である化合物を除く。 ] を有するィ匕合 物
2。 R1 カ OR3基 "
(式中、 R3 は水素原子又は炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示す） 、 -NR* R5基
(式中、 R4及び R5は同一又は異なって水素原子、 炭素数 1乃至 4個の アルキル基又は炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基を示す） 、
-NHCH (Rつ C0R7基
(式中、 RSは水素原子又は炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示し、 R7 は 炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示す） 又は、
-NHCH ( ) CONR9 R10基
(式中、 R 6は前述のものと同意義を示し、 R 9及び R 1(1は同一又は異なつ て水素原子若しくは炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示す；^又は
NR9 R1。がー緖になって複素璟基を示す）
であり、 .
R2が水素原子、
炭素数 3乃至 16個のアルキル基又は
置換されていてもよいフエニルと炭素数 1乃至 4個のアルキルからなる ァラルキル基
である請求項 1に記載のィヒ合物。 。 R1 カ OR3基
(式中、 R3 は水素原子又は炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示す） 、
-NR4 R5基
(式中、 R4及び R5 は同一又は異なって水素原子又は炭素数 1乃至 4個の アルキル基を示す） 又は、 1 δ 1
-NHCH (R6 ) COR7
(式中、 R6 は水素原子又は炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示し、 R7 は 炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示す）
であり、
R2 が水素原子、
炭素数 3乃至 16個のアルキル基又は
置換されていてもよいフヱニルと炭素数 1乃至 4個のアルキルからなる ァラルキル基
である請求項 1に記載の化合物。 。 R1 力一 NR4 R5基
(式中、 R4及び R5 は同一又は異なって水素原子又は炭素数 1乃至 4個の アルキル基を示す）
であり、
R2力 s炭素数 3乃至 16個のアルキル基
置換されていてもよいフエニルと炭素数 1乃至 2個のアルキルからなる ァラルキル基
である請求項 1に記載の化合物。 。 R1 カ NR4 R5基
(式中、 R4及び R5 は同一又は異なって水素原子又は炭素数 1乃至 4個の アルキル基を示す）
であり、
R2 カ'炭素数 6乃至 10個のアルキル基
である請求項 1に記載の化合物。 6。 N2 — [2— (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一1一ォキソ ヘプチル] 一 （S) —ピペラジン酸 N—メチルアミドで示される請求項 1に記載 の化合物。
7。 N2 — [2— (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一1一ォキソ ォクチル〗 一 （S) -ピペラジン酸 N-メチルアミドで示される請求項 1に記載 の化合物。
8。 N2 - [2- (R) ― (ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一1一才キソ ノニル] 一 （S) —ピベラジン酸 N—メチルアミドで示される請求項 1に記載の
化合物。
9。 N2 - [2- (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一1一ォキソ デシル] 一 （S) —ビベラジン酸 N—メチルアミドで示される請求項 1に記載の 化合物。
10。 N2— [2— (R) - (ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キ ソドデシル] 一 （S) —ピペラジン酸 N—メチルアミドで示される請求項 1に記 載の化合物。
11。 N2— [2— (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1—才キ ソー 4一フエニルブチル] 一 （S) —ピペラジン酸 N—メチルアミドで示される 請求項 1に記載の化合物。
12。 N2— [2- (R) — （ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1—ォキ ソへブチル] 一 （S) —ピペラジン酸 N, N—ジメチルアミドで示される請求項
1に記載の化合物。
13。 N2— [2— (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キ ソォクチル] 一 （S) —ピペラジン酸 N, N—ジメチルアミドで示される請求項
4 1に記載の化合物。
14。 N2— [2— (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1ーォキ
ソノニル】 一 （S) —ピベラジン酸 N， N—ジメチルアミドで示される請求項 1 に記載の化合物。
15。 N2 — [2— (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1-ォキ 1 δ 3 ソデシル] 一 （S) —ピペラジン酸 Ν， Ν—ジメチルアミ ドで示される請求項 i に記載の化合物。
16。 N2 — [2— (R) - (ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一1一才キ ソドデシル] ― (S) —ピペラジン酸 N， N—ジメチルアミドで示される請求項 1に記載の化合物。
17。 N2 — [2— (R) - (ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キ ソ一 4—フエニルブチル] ― (S) —ピペラジン酸 N, N—ジメチルアミ ドで示 される請求項 1に記載の化合物。
18。 有効量の請求項 1に規定した化合物より選択された化合物に、 薬学的に許 容しうる担体又は賦形剤とともに含有する、 血管新生抑制剤、 癌浸潤抑制剤また は癌転移抑制剤。
19。 有効量の請求項 2に規定した化合物より選択された化合物に、 薬学的に許 容しうる担体又は賦形剤とともに含有する、 血管新生抑制剤、 癌浸潤抑制剤また は癌転移抑制剤。
20。 有効量の請求項 3に規定した化合物より選択された化合物に、 薬学的に許 容しうる担体又は賦形剤とともに含有する、 血管新生抑制剤、 癌浸潤抑制剤また は癌転移抑制剤。
21。 有効量の請求項 4に規定した化合物より選択された化合物に、 薬学的に許 容しうる担体又は賦形剤とともに含有する、 血管新生抑制剤、 癌浸潤抑制剤また は癌転移抑制剤。
22。 有効量の請求項 5に規定した化合物より選択された化合物に、 薬学的に許 容しうる担体又は賦形剤とともに含有する、 血管新生抑制剤、 癌浸潤抑制剤また は癌転移抑制剤。
23。 下記の化合物より選択された化合物の有効量を、 薬学的に許容しうる担体 又は賦形剤とともに含有する、 血管新生抑制剤、 癌浸潤抑制剤または癌転移抑制 剤。
N2 一 [2 - (R) - (ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一 1—才キソへ プチル] 一 （S) —ピペラジン酸 N—メチルアミド、
N2 - [2- (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一 1ーォキソォ クチル] 一 （S) —ピペラジン酸 N—メチルアミド、
N2 - [2- (R) — （ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一1一才キソノ ニル] 一 （S) —ピベラジン酸 N—メチルアミド、
N2 - [2- (R) — （ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1ーォキソデ シル] ― CS) ーピペラジン酸 N—メチルアミド、
N2 - [2- (R) 一 〔ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1—ォキソド デシル] 一 (S) —ピペラジン酸 N—メチルアミド、
N2 - [2- (R) - (ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソ一 4一フエニルブチル〗 一 （S) —ピペラジン酸 N—メチルアミド、
N2一 [2- (R) ― (ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1ーすキソへ プチル] 一 （S) —ピペラジン酸 N， N—ジメチルアミド、
N2 一 [2- (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソォ クチル〗 一 （S) —ピペラジン酸 N， N—ジメチルアミド、
N2 - [2- (R) — （ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一 1一才キソノ ニル] 一 （S) —ピペラジン酸 N， N—ジメチルアミド、
N2 - [2- (R) — （ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一1—ォキソデ シルュ 一 (S) ービペラジン酸 N， N—ジメチルアミド、
N2 - [2- (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソド デシル] 一 （S) —ピべ ジン酸 N， N-ジメチルアミド、
N2 - [2- (R) — （ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソー 4一フエニルブチル] 一 （S) —ビペラジン酸 N, N—ジメチルアミド。
24。 請求項 1に規定した化合物より選択された化合物の铺量を、 力ん疾患の ほ乳動物に投与する治療又は予 法。
25a 請求項 2に規定した化合物より選択された化合物の有効量を、 がん疾患の 1 δ ほ乳動物に投与する治療又は予防方法。
26。 請求項 3に規定した化合物より選択された化合物の有効量を、 がん疾患の ほ乳動物に投与する治療又は予防方法。
27。 請求項 4に規定した化合物より選択された化合物の有効量を、 がん疾患の ほ乳動物に投与する治療又は予防方法。
28。 請求項 5に規定した化合物より選択された化合物の有効量を、 がん疾患の ほ乳動物に投与する治療又は予防方法。
29。 下記の.化合物より選択された化合物の有効量を、 力ん疾患のほ乳動物に投 与する治療又は予防方法。
Ν2 一 [2- (R) - (ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソへ プチル] 一 （S) —ピペラジン酸 Ν—メチルアミ ド、
Ν2 - [2 - (R) — （ヒドロ'キシァミノカルボニル） メチル一 1一才キソ才 クチル] ― (S) —ピペラジン酸 Ν—メチルアミ ド、
Ν2 一 [2 - (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一 1—才キソノ ニル] 一 （S) —ピペラジン酸 Ν—メチルアミ ド、
Ν2 - [2 - (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一 1一才キソデ シル] ― (S) —ピペラジン酸 Ν—メチルアミ ド、
Ν2 - [2- (R) ― (ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソ ド デシル] 一 （S) —ピペラジン酸 Ν—メチルアミ ド、
Ν2 一 [2— (R) ― (ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一 1一才キソ一 4一フエ二ルブチル]. 一 （S) —ピペラジン酸 Ν—メチルアミ ド、
Ν2 - [2 - (R) — （ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一 1—才キソへ ブチル 1 一 （S) —ピペラジン酸 Ν, Ν—ジメチルアミ ド、 Nz一 [2— (R) - (ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1ーォキソ才 クチル] 一 （S) —ピペラジン酸 N， N—ジメチルアミド、
N2 - [2- (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1ーォキソノ ニル] 一 （S) —ピベラジン酸 N, N—ジメチルアミド、
N2 ― [2— (R) ― (ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1—ォキソデ シル】 一 （S) —ピペラジン酸 N, N—ジメチルアミド、
N2 - [2— (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソド デシル] ― (S) —ピベラジン酸 N, N—ジメチルアミド、
N2 - [2- (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一ォキソ一 4一フエニルブチル] 一 （S) —ピペラジン酸 N， N—ジメチルアミド。
30。 一般式
Figure imgf000158_0001
で示されるィヒ合物 （式中、 Aはァミノ基の保護基を示し、 B1 はカルボキシル基 の保護基を示す。 ) と一般式
Figure imgf000158_0002
で示される化合物 ぽ中、 R2 は水素原子、 炭素数 3乃至 16個のアルキル基又 は置換されていてもよいフエニルと炭素数 1乃至 4個のアルキルからなるァラル キル基を示し、 はカルボキシル基の保護基を示す。 ) とを不活性溶剤中、 縮 合剤の存在下、 反応させ、 得られる一般式
Figure imgf000159_0001
で示される化合物 （式中、 R2 は前述のものと同意義を示し、 B4 は前述のもの と同意義を示す。 ） の保護基 B1 (B1 は前述のものと同意義を示す。 ) を除去 して、 得られる一般式
Figure imgf000159_0002
で示される化合物 （式中、 に R2及び B4 は前述のものと同意義を示す。 ） に 、 アルコール R1 H (R1 は一 OR3基 （式中、 R3 は水素原子又は炭素数 1乃 至 4個のアルキル基を示す） 一 NR4 R5基 （式中、 R4 及び R5 は同一又は異 なつて水素原子、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基又は炭素数 1乃至 4個のアルコ キシ基を示す） 、 — NHCH (R6 ) C0R7基 （式中、 R6 は水素原子又は炭 素数 1乃至 4個のアルキル基を示し、 R7 は炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示 す） 、 一 NHCH (R6 ) C00R8基 （式中、 R6 は前述のものと同意義を示 し、 R8 は炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示す） 又は— NHCH (R6 ) CO NR9 R1D基 （式中、 R6 は前述のものと同意義を示し、 R9 及び R115は同一又 は異なって水素原子若しくは炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示すカゝ又は N R9 58
R 10が一緖になって複素璟基を示す） を示す。 ) 又はアミン R' H (R1 は前述 のものと同-意義を示す。 ） を反応させ、 次に保護基 B （B は前述のものと同 意義を示す。 ） を除去し、 さらにヒドロキシァミン Bs 0NH2 (B6 は水酸基 の保護基を示す。 ) を反応させて、 得られる "^式
Figure imgf000160_0001
で示されるィ匕合物 （式中、 R'及び R2は前述のものと同意義を示す。 ) の保護 基 A (Aは前述のものと同意義を示す。 ） 及び Bs (Bs は前述のものと同意義 を示す。 ) を脱保護することにより、 一般式
Figure imgf000160_0002
で示される化合物 （式中、 R'及び R2は前述のものと同意義を示す。 但し、 R1 がー NHCH (R6a) COR7a基 （式中、 RSaと R 7aの組み合わせはイソブ チルとメチル基又はェチルと sec—ブチル基である） であり、 R 2； ί'ペンチル 基である化合物を除く。 ） を製造する方法。 1 δ 9
31。 請求項 30に示される方法により、 製造される下記化合物より選択される 化合物。
Ν2 一 [2 - (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一 1—才キソへ プチル] 一 （S) —ピペラジン酸 Ν—メチルアミド、
Ν2 - [2 - (R) - (ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソ才 クチル] ― (S) —ピペラジン酸 Ν—メチルアミド、
Ν2 - [2- (R) - (ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソノ ニル] 一 （S) —ビペラジン酸 Ν—メチルアミド、
Ν2 - [2- (R) - (ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一 1—才キソデ シル] 一 （S) —ビベラジン酸 Ν—メチルアミド、
Ν2 一 [2— (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソド デシル] 一 （S) —ピベラジン酸 Ν—メチルアミド、
Ν2 一 [2— （R) — （ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソ一 4一フエニルブチル] 一 （S) —ピペラジン酸 Ν—メチルアミド、
Ν2 - [2— (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一 1—才キソへ プチル] 一 （S) —ピペラジン酸 Ν， Ν—ジメチルアミド、
Ν2 - [2 - (R) - (ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一 1—才キソ才 クチル] 一 （S) —ビペラジン酸 Ν, Ν—ジメチルアミド、
Ν2 一 [2 - (R) - (ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一 1一才キソノ ニル] 一 （S) —ピペラジン酸 Ν， Ν—ジメチルアミド、
Ν2 一 [2— (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キッデ シル】 一 （S) —ピペラジン酸 Ν, Ν—ジメチルアミド、
Ν2 — [2— (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一 1—才キソド デシル] ― (S) —ピペラジン酸 Ν， Ν—ジメチルアミド、
Ν2 一 [2— （R) — （ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一 1—ォキソ一 4—フエニルブチル] 一 （S) —ピペラジン酸 Ν， Ν—ジメチルアミド。
32。 一般式
Figure imgf000162_0001
で示される化合物 （式中、 R1 は- OR3基 （式中、 R3 は水素原子又は炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示す） -NIT R5基 （式中、 R*及び R5 は同一又 は異なって水素原子、 炭素数 1乃至 4個のアルキル基又は炭素数 1乃至 4個のァ ルコキシ基を示す）、 一 NHCH (R6 ) C0R7基（式中、 R6 は水素原子又 は炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示し、 R7は炭素数 1乃至 4個のアルキル基 を示す）、 一NHCH (R6 ) C00R8基 （式中、 R6 は前述のものと同意義 を示し、 R8 は炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示す） 又は— NHCH (R6 ) CONR9 R10基（式中、 R5は前述のものと同意義を示し、 R3及び R1Qは同 —又は異なって水素原子若しくは炭素数 1乃至 4個のアルキル基を示すか又は N R9 R 10が"^になって複素環基を示す） を示し、 R2 は水素原子、 炭素数 3乃 至 16個のアルキル基又は置換されていてもよいフエニルと炭素数 1乃至 4個の アルキルからなるァラルキル基を示す。 ) の保護基 A (Aはァミノ基の保護基を 示す。 ） 及び Bs (B6は水酸基の保護基を示す。 ) を脱保護することにより、 —般式
Figure imgf000162_0002
で示される化合物（式中、 R1及び R2 は前述のものと同意義を示す。 但し、 R 1 が一 NHCH (R6a) C0RTa基（式中、 R6aと R 7 "の組み合わせはイソブチ ルとメチル基又はェチルと s e c—ブチル基である） であり、 R 2 がベンチル基 である化合物を除く。 ） を製造する方法。
33。 請求項 32に示される方法により、 製造される下記化合物より選択される 化合物。
N2 一 [2— (R) - (ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一 1一才キソへ プチル] 一 （S) —ピペラジン酸 N—メチルアミド、
N2 ― [2- (R) - (ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一 1—才キソ才 クチル] 一 （S) —ピベラジン酸 N—メチルアミド、
N2 - [2— (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一 1一才キソノ ニル] 一 （S) —ピペラジン酸 N—メチルアミド、
N2 - [2- (R) ― (ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー i一才キソデ シル] 一 （S) —ピペラジン酸 N—メチルアミド、
N2 一 [2— （R) - (ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1—ォキソド デシル〗 一 （S) —ピベラジン酸 N—メチルアミド、
N2 一 [2- (R) ― (ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソ一
4—フエニルブチル] ― (S) —ビベラジン酸 N—メチルアミド'、
N2 一 [2 - (R) - (ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一 1一才キソへ プチル] 一 （S) —ピベラジン酸 N， N—ジメチルアミ ド、
N2 一 [2— (R) - (ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1一才キソ才 クチル] 一 （S) —ピペラジン酸 N， N—ジメチルアミド、
N2 一 [2— (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一 1一才キソノ ニル] 一 （S) —ピペラジン酸 N， N—ジメチルアミド、
N2 - [2 - (R) - (ヒドロキシァミノカルボニル） メチルー 1—ォキソデ シル] 一 （S) —ピペラジン酸 N, N—ジメチルアミド、
Nz - [2— (R) 一 （ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一 1—才キソド デシル] 一 （S) —ビペラジン酸 N, N—ジメチルアミ ド、
N2 一 [2- (R) — （ヒドロキシァミノカルボニル） メチル一 1—才キソ一 4ーフヱニルブチル] 一 （S) —ピベラジン酸 N， N—ジメチルアミド。
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