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WO1993007129A1 - Remedy for osteoporosis and diazepine compound - Google Patents

Remedy for osteoporosis and diazepine compound Download PDF

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WO1993007129A1
WO1993007129A1 PCT/JP1992/001325 JP9201325W WO9307129A1 WO 1993007129 A1 WO1993007129 A1 WO 1993007129A1 JP 9201325 W JP9201325 W JP 9201325W WO 9307129 A1 WO9307129 A1 WO 9307129A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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triazolo
methyl
chlorophenyl
alkyl
benzodiazepine
Prior art date
Application number
PCT/JP1992/001325
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tetsuya Tahara
Minoru Moriwaki
Kenji Chiba
Shunichi Manabe
Masanori Shindo
Takashi Nakagawa
Takeshi Nakamura
Original Assignee
Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Japan Tobacco Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd., Japan Tobacco Inc. filed Critical Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority to US08/211,572 priority Critical patent/US5593988A/en
Priority to EP93906348A priority patent/EP0638560A4/en
Priority to JP50679693A priority patent/JP3239364B2/ja
Priority to KR1019940701181A priority patent/KR100255493B1/ko
Publication of WO1993007129A1 publication Critical patent/WO1993007129A1/ja
Priority to US08/706,350 priority patent/US5753649A/en

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for osteoporosis, a novel diazepine compound, a method for treating osteoporosis and a use thereof, which comprise a certain azepine compound having an excellent bone resorption inhibiting action as an active ingredient.
  • Osteoporosis is a group of symptoms in which the bone mass per unit volume is abnormally reduced without changing the chemical composition of the bone itself (the ratio of organic and inorganic substances).
  • the decrease in calcium and phosphorus is its physiological characteristic.
  • bone loss as a pathological condition is accompanied by bone loss due to physiological aging, the definition of bone loss is more pronounced than that due to physiological aging. It can be said that the patient had clinical symptoms such as a fracture or vertebral deformity. '' Osteoporosis increases with age and usually affects the spinal cord, causing lower back and back pain and shorter height. Especially in advanced cases, the long bones are also affected, and sometimes fractures may occur. It is said that most of the causes of femoral fractures in the elderly are due to senile osteoporosis.
  • the causes of osteoporosis are diverse, including endocrine abnormalities including menopause, and nutritional disorders.Vitamin D, calcium, calcitonin, and bisphosphonate, which have been used as treatments for osteoporosis, are various.
  • the target is limited and its effect is not certain.
  • female hormone preparations can be expected to be effective, serious side effects (eg, genital cancer due to long-term use) are problematic.
  • These compounds include bromazepam, clotiazepam, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, lorazepam, medazebam, nitrazepam, oxazepam, azinazolam, alprazolam, brotizolam, estazolam, etizolam, midazolam, and the like.
  • Certain diazepine compounds such as devazepide and L-365260 are known to have cholecystokinin (CCK) antagonistic activity or gastrin antagonistic activity.
  • CCK cholecystokinin
  • An object of the present invention is to provide a better therapeutic agent for osteoporosis.
  • Another object of the present invention is to provide a novel compound that is an active ingredient of a therapeutic agent for osteoporosis.
  • Another object of the present invention is to provide a method and use for treating osteoporosis.
  • the present inventors have conducted intensive studies on the bone resorption inhibiting effect of certain azepine compounds for the purpose of developing a better therapeutic agent for osteoporosis, and as a result, they have found that these azepine compounds exhibit excellent effects.
  • the present invention has been completed. That is, the present invention provides a compound represented by the general formula
  • a therapeutic agent for osteoporosis comprising, as an active ingredient, a azepine compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method for treating osteoporosis characterized by administering the compound, and a therapeutic agent for osteoporosis Propose the use of such compounds to produce
  • Ar indicates a reel or a hetero reel.
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • Y is hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, one (CH 2 ) a COOR 1 (where R 1 represents hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl, and a represents an integer of 1 to 6), one (CH 2 ) a-cycloalkyl (where, a represents an integer of 1 to 6), one (CH 2 ) a N (R 2 ) (R 3 ) (where a is an integer of 1 to 6, R 2 and R 3 are the same or different and each represent hydrogen, alkyl or aralkyl, or a group which forms a heterocyclic ring with an adjacent nitrogen atom.), One (CH 2 ) b CON (R 41 ) (R 42 ) (Where b is 0 or an integer of 1 to 6, R 41 and R 42 are the same or different and represent hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl, or a group which forms a heterocyclic ring with an adjacent nitrogen atom. ), One (CH 2
  • R 5 and R 6 are hydrogen, halogen, Alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroarylalkyl, aryloxyalkyl,-(CH 2 ) a C00R 7 (where a is an integer of 1 to 6)
  • R 7 represents hydrogen, alkyl, alkenyl or aralkyl.
  • — (CH 2 ) a NHCOR 43 where a represents an integer of 1 to 6, and R 43 represents alkyl or aralkyl. ).
  • W represents 1 N (R 36 ) — (R 36 represents hydrogen or forms a bond with R 35 ), —0—, or 1 S—.
  • R 35 represents hydrogen or forms a bond with R 36 .
  • R is hydrogen, alkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroarylalkyl or a formula:
  • R 8 and R 9 are the same or different and represent hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl.
  • an alkyl or Ararukiru R ", R 12 are identical or different and are a hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, ⁇ Li -. le, Ararukiru shows heteroarylalkyl Heteroariru or to Ra 11 is alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, Ariru, Ararukiru,.
  • R 44 showing a heteroarylalkyl Heteroariru or to indicate an alkyl, Ryo reel, Ararukiru, cycloalkyl, or to indicate a heteroaryl.
  • R 45 is alkyl, the Ariru or Ararukiru.
  • R 46 is alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalk Le, cycloalkylalkyl, Ariru, Ararukiru shows Heteroari Lumpur or heteroalkyl arylalkyl.
  • R 47, R are the same or different, hydrogen, alkyl, Ashiru, Ariru or an Ararukiru.
  • R 43 is alkyl, Ariru Aralkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl.
  • R 1 represents hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl.
  • R ' represents hydrogen or one COOR 8 (where R 8 represents hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl). Or R and R 'combine to form
  • R 1 represents hydrogen, alkyl or aralkyl.
  • R 12 represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl or heteroaryl. Represents a teloarylalkyl.) Represents a group forming a spiro ring represented by.
  • Ring Q represents a ring selected from the following.
  • R 15 and R 16 are the same or different and each represents hydrogen, halogen, alkyl (halogen, alkoxy, nitro, amino, amino substituted with alkyl, cyclic amino, hydroxyl, acyloxy, cyano, Rubamoyl, alkyl-substituted rubamoyl, cyclic aminocarbonyl, carboxyl, alkoxycarbonyl or aralkyloxycarbonyl), aralkyl, aralkyl substituted with alkyl, alkoxy, nitro, amino, alkyl Represents amino, cyclic amino, hydroxyl, acyloxy, cyano, carbamoyl substituted with alkyl, carbamoyl substituted with alkyl, cyclic aminocarbonyl, carboxyl, alkoxycarbonyl or aralkyloxycarbonyl.
  • R 17 and R 18 are the same or different and each represents hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, nitro, amino, alkyl-substituted amino, cyclic amino, hydroxyl, acyloxy, cyano, caprolvamoyl, Alkali substituted rubamoyl, cyclic aminocanibonyl, carboxyl, alkoxy Carbonyl, aralkyloxycarbonyl, cycloalkyl, alkylcarbonyl, formula R 13 —A— (where A is alkylene, alkenylene or alkynylene which may be substituted by 1 to 3 hydroxyl groups)
  • R 19 is an alkoxy, nitro, amino, hydroxyl group, asiloxy, cyano, carboxyl, alkoxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, 1-3 substituents (halogen, hydroxyl, alkyl, alkoxy, a
  • R 20 (R 21) NC_ ⁇ one or (R 2 1) N- S 0 2 (R 2.) -.
  • R 2 and R 21 are the same or different, are each hydrogen, Ariru, Araruki Le or halogen, hydroxyl, nitro, Amino, substituted with a substituted Amino also have had good straight-chain or branched alkyl or alkenyl or alkynyl, and R 2 ° and R 2 1 are adjacent nitrogen atom May be substituted with a straight-chain or branched-chain alkyl, and may further contain a nitrogen, oxygen or sulfur atom as a hetero atom in the ring. Which may be substituted by a straight-chain or branched alkyl, aralkyl, or diarylalkyl having a carbon atom) to form a 3- to 7-membered ring)
  • R 22 and R 23 are the same or different and each is hydrogen; halogen, hydroxyl, amino, alkylamino, dialkylamino, ring-opened amino or C-bonded A linear or branched alkyl, alkenyl, or alkynyl which may be substituted with a heterocyclic group (carbons may be interrupted by nitrogen, oxygen or sulfur atoms); hydroxyl, halogen, amino, An alkylamino, a dialkylamino, a cyclic amino or a linear or branched alkyl (this alkyl group may be substituted with a halogen or a hydroxyl group), which may be mono- or di-substituted, linear or Alkyl carbonyl; aryl carbonyl; aryl sulfo Sulfonyl; alkylsulfonyl; or R 22 and R 23 contains a together with the adjacent nitrogen atom a straight-chain or branche
  • R 24 —X 1 N— (where R 24 is aryl, aralkyl, arylcarbonyl, formula
  • R 25 and R 26 are the same or different and represent hydrogen, halogen, haloalkyl, amino, nitro, cyano, hydroxyl, alkyl or alkoxy, and B represents hydrogen, hydroxyl or esterified hydroxyl.
  • R 27 and R 28 are the same or different and each represents hydrogen, halogen, haloalkyl, amino, nitro, cyano, hydroxyl, alkyl or alkoxy.
  • R 23 represents aryl or heteroaryl which may be hydrogenated, and d represents 0, 1 or 2).
  • R 23 has the same meaning as described above, and e represents 1 or 2.
  • R 5 ° represents alkyl, Alkynyl, one (CH 2 ) a CN (a represents an integer of 1 to 6), one (CH 2 ) bR 52
  • R 52 represents cycloalkyl, morpholino, phenyl, alkenyl, aryl, imidazolyl, or tetrahydroviranyl.
  • R 53 and R 54 represent a group which forms a heterocyclic ring with an adjacent nitrogen atom.
  • 2-Chenylsulfonyl. Represents a group represented by.
  • adjacent R 17 and R 18 can combine to form a saturated or unsaturated 5, 6 or 7 membered ring fused to a thiophene ring, wherein the ring is a substituent Ra 3 .
  • R 20 (R 21 ) N-SO 2 (wherein each symbol is as defined above), and may be substituted with a group represented by the formula:
  • R 17 and R 18 can combine to form a 5, 6 or 7 membered heterocyclic ring containing oxygen, sulfur or 1 N (Rb 30 ) 1 as a hetero atom.
  • Rb 3 is hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkoxycarbonyl, alkanoyl, aroyl, cycloalkylcarbonyl, cycloalkoxycarbonyl, cycloalkylalkylcarbonyl, cycloalkylalkoxycarbonyl, cycloalkylaminocarbonyl, formula R 1S —A —
  • R 20 (R 21 ) NC0- (wherein each symbol is as defined above), a group represented by the formula (R 2e ) (R 21 ) N -S 0 2 — (wherein each symbol is has the same meaning as the groups represented by), wherein Ra 31 -S0 2 - (wherein, Ra 31 is alkyl;. phenyl or halogen as the case of alkyl, alkoxy, carboxy, alkyl sulfonyl, alkylthio, haloalkyl or A phenyl substituted with an optionally substituted phenoxy; or a heteroaryl or naphthyl.)
  • Y 1 represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • Rb 31 represents alkenyl, alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl; alkyl, alkoxy, aryloxy, alkylsulfonyl, halogen or haloalkyl Or a phenyl substituted with 1 to 3 quinolyl; or a sulfonyl substituted with phenyl, heteroaryl 'or naphthyl.
  • Upsilon 1 represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • Rc 31 is alkyl; shows the Heteroariru; Fuweniru, halogen, alkyl, alkoxy, Fuweniru substituted with even better phenoxy optionally be haloalkyl or substituted.
  • aryl means 1 to 3 selected from halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxyl, nitro, amino, cyano, and acyloxy on the ring May have the following substituents.
  • Cycloalkyl in “cycloalkyl”, “cycloalkylalkyl”, “cycloalkylcarbonyl J”, “cycloalkylalkylcarbonyl”, “cycloalkoxycarbonyl”, “cycloalkylalkoxycarbonyl”, “cycloalkylaminocarbonyl” is , A halogen, an alkyl, an alkoxy, a haloalkoxy, or an aryl.
  • R 32 represents phenyl which may have a substituent or phenylalkyl which may have a substituent, and other symbols are as defined above.
  • a is formed an integer of 1-6, alkyl R 33, R 34 are the same or different, and represent a ⁇ La alkyl, or R 3 3, R 34 is a 5- to 7-membered ring Nitrogen in the ring It may have a sulfur or oxygen atom.
  • Ring Q 1 is formed an integer of 1-6, alkyl R 33, R 34 are the same or different, and represent a ⁇ La alkyl, or R 3 3, R 34 is a 5- to 7-membered ring Nitrogen in the ring It may have a sulfur or oxygen atom.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula
  • R 15 ′ represents alkyl or aralkyl having 8 to 15 carbon atoms
  • R 16 ′ represents hydrogen, and other symbols are as described above.
  • R ′ represents hydrogen, or R ⁇ and R ′ are
  • Preferred embodiments of the present invention include the following.
  • W is one N (R 36 ) — (where R 36 forms a bond with R 35 ) — containing a compound of general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • a therapeutic agent for osteoporosis a method for treating osteoporosis characterized by administering the compound, and use of the compound for producing a therapeutic agent for osteoporosis.
  • a therapeutic agent for osteoporosis comprising, as an active ingredient, a compound of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a group forming), a method for treating osteoporosis comprising administering the compound, and osteoporosis Use of the compound for the manufacture of a therapeutic.
  • a method for treating osteoporosis which comprises administering a compound, and the use of the compound for producing a therapeutic agent for osteoporosis.
  • a therapeutic agent for osteoporosis comprising as an active ingredient a compound of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method for treating osteoporosis, comprising administering the compound, and osteoporosis Use of the compound to produce a therapeutic agent
  • W represents —N (R 36 ) 1 (where R 36 forms a bond with R 35 ), and R is alkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroarylalkyl or a formula
  • a therapeutic agent for osteoporosis comprising, as an active ingredient, a compound of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a group represented by A method for treating osteoporosis, which comprises administering the compound, and use of the compound for producing a therapeutic agent for osteoporosis.
  • W represents -N (R 36 )-, wherein R 36 forms a bond with R 35 , wherein R is alkyl, aryl, aralkyl, or a compound of the formula
  • a therapeutic agent for osteoporosis containing, as an active ingredient, a compound of the general formula (I) selected from oxazepine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and osteoporosis characterized by administering the compound.
  • a method for treating osteoporosis and the use of the compound for producing a therapeutic agent for osteoporosis is characterized by administering the compound.
  • a therapeutic agent for osteoporosis comprising as an active ingredient a compound of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and administering the compound.
  • W represents one N (R 36 ) one (where represents hydrogen or forms a bond with R 35 ) or one 0—
  • R is hydrogen, heteroarylalkyl or formula
  • R ' represents hydrogen or COOR 8 (R 8 is as described above), or R and R' are linked
  • the compound of the general formula (I) which is a group forming a spiro ring represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof is contained as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for osteoporosis characterized by administering the compound, a method for treating osteoporosis, and use of the compound for producing a therapeutic agent for osteoporosis.
  • Aryl in Ar, R 1 , R 5 and R 6 means phenyl, and halogen (chlorine, bromine, fluorine, etc.), alkyl (alkyl having 1 to 6 carbon atoms, methyl, ethyl, propyl) , Isopropyl, butyl, tertiary butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, etc., alkoxy (C1-C6 alkoxy, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tertiary) Butoxy, hexyloxy, etc., haloalkyl (where the alkyl part is alkyl having 1 to 4 carbon atoms, chloromethyl, brodimethyl, fluormethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, pentafluoropropyl, chloro) Butyl, etc.), hydroxyl, nitro, amino, cyano
  • heteroaryl in Ar means pyridyl or chenyl, and on the ring hackogen (chlorine, bromine, fluorine, etc.), alkyl (alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Butyl, tert-butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, etc., alkoxy (alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tertiary butoxy, hexyloxy, etc.) ), Hacoalkyl (where the alkyl part is alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as chloromethyl, bromomethyl, fluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, pentafluoropropyl, chlorobutyl), hydroxyl group, nitro
  • alkyl means an alkyl having 1 to 20 carbon atoms unless otherwise specified, and may be straight-chain or branched chain. Examples thereof include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, and tert-butyl.
  • the alkyl preferably has 1 to 6 carbon atoms.
  • Alkenyl means alkenyl having 2 to 20 carbon atoms unless otherwise specified. Vinyl, probenyl, 2-methyl-1-propenyl, 3-methyl-1-butenyl, 2,3-dimethyl-1-butenyl , 3,4,5-trimethyl-1-butenyl, 3-butenyl, 3-hexenyl, 5-dodecenyl, 6-ethyl-3-decenyl, 1 1,11-dimethyl-7-tetradecenyl, 14-year-old cutadecenyl, 8-eicosenyl and the like.
  • the alkenyl preferably has 2 to 8 carbon atoms.
  • Alkynyl means alkynyl having 2 to 20 carbon atoms unless otherwise specified,
  • alkynyl preferably has 2 to 8 carbon atoms.
  • Aralkyl means arylalkyl in which the aryl moiety means phenyl and the alkyl moiety is alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and examples include benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, phenylhexyl and the like.
  • Halogen chlorine, bromine, fluorine, etc.
  • alkyl alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tertiary butyl, isobutyl, pentyl, Isopentyl, hexyl, etc.
  • alkoxy alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tertiary butoxy, hexyloxy
  • haloalkyl the alkyl moiety has carbon atoms
  • haloalkyl the alkyl moiety has carbon atoms
  • Benzoyl optionally having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of (as defined above), alkoxy (as defined above), haloalkyl (as defined above), and hydroxyl group (benzoyl, chlorobenzoyl, methylbenzoyl) , Methoxybenzoyl, etc.).
  • substituents selected from the group consisting of (as defined above), alkoxy (as defined above), haloalkyl (as defined above), and hydroxyl group (benzoyl, chlorobenzoyl, methylbenzoyl) , Methoxybenzoyl, etc.).
  • Cycloalkyl has 3 to 10 carbon atoms and includes, for example, cyclopropyl, 2,3-dimethylcyclopropyl, cyclobutyl, 3'-methylcyclobutyl, cyclopentyl, 3,4-dimethylcyclopentyl, Xyl, 4-methyl Cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, norbornyl, adamantyl, bicyclo [3.3.0] octane-11-yl, bicyclo [3.3.1] nonan-9-yl and the like.
  • R 2, R 3 or a heterocyclic ring R 4 R 4 2 or R 53, R 54 is a form formed together with the adjacent nitrogen atom, 1 one-pyrrolidinyl, piperidino, homopiperidino, 1 one piperazinyl, 4 primary alkyl monosubstituted 1 one Examples include piperazinyl, morpholino, and thiomorpholino.
  • Halogen refers to chlorine, bromine, fluorine, and iodine.
  • Cycloalkylalkyl means that the cycloalkyl moiety has 3 to 10 carbon atoms and the alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, such as cyclopropylmethyl, 2,3-dimethylcycloalkyl.
  • the heteroaryl in R 5 and R 6 may have at least one heteroatom selected from oxygen, sulfur, and optionally substituted nitrogen as a ring-constituting atom, and may have the above-described substituent on a ring.
  • a 5- to 7-membered ring which may be condensed with an aryl or heteroaryl which may be possessed, and is a furyl, chenyl, pyrrolyl, imidazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, triazinyl Benzofuryl, 2,3-dihydrobenzofuryl, benzopyranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, quinolyl, benzoxazinyl, and the like.
  • halogen chlorine, bromine, fluorine, etc.
  • Alkyl alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl , Isopropyl, butyl, tertiary butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, etc.
  • alkoxy alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, Methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tertiary butoxy, hexyloxy, etc.
  • haloalkyl where the alkyl part is alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and chloromethyl, bromomethyl, fluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoromethyl
  • hydroxyl nitro, amino, cyano, acyloxy (alkano
  • Heteroarylalkyl is one to three selected from halogen, alkyl having 1 to 6 carbons, alkoxy having 1 to 6 carbons, trifluoromethyl, nitro, amino, cyano and hydroxyl on the ring.
  • the alkyl portion has 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 2 carbon atoms, and the heteroatoms constituting the ring are nitrogen, oxygen, sulfur, or the like. is there.
  • pyridyl (2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl) methyl, quinolyl (2-quinolyl, 3-quinolyl, etc.) methyl, indolyl (2-indolyl, 3-indolyl, etc.) methyl, chenyl (2- Chenyl, 3-Chenyl) methyl, furyl (2-furyl, 3-furyl) methyl, benzofuryl (2-benzofuryl, 3-benzofuryl, etc.) methyl, 1H-benzoimidazole-2-ylmethyl, 2- Benzothiazolylmethyl, 2- (2-phenyl) ethyl, 2- (2-furyl) ethyl and the like.
  • Aryloxyalkyl means aryloxyalkyl in which the aryl moiety is phenyl and the alkyl moiety is alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and is phenoxymethyl, phenoxyshetyl, phenoxypropyl, phenoxybutyl, phenoxymethyl Xyloxy and the like are exposed, and halogen (chlorine, bromine, fluorine, etc.), alkyl (alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, Grade butyl, isoptyl, pentyl, isopench , Ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tertiary butoxy, hexyloxy, etc., and haloalkyl (where the alkyl part has carbon atoms).
  • alkyls such as chloromethyl, bromomethyl, fluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, pentafluoropropyl, chlorobutyl, etc., hydroxyl group, nitrite, amino, cyano, and acyloxy (where the acyl moiety has carbon atoms) 2 to 5 alkanols (such as acetyl, propionyl, butyryl, and bivaloyl) or aroyl (on the ring, halogen (as defined above), alkyl (as defined above), alkoxy (as defined above), haloalkyl (as defined above), 1-3 groups selected from hydroxyl groups Have a group good Benzoiru (Benzoiru, black hole base Nzoiru, Mechirubenzoiru, methoxybenzoyl I le, etc.) may have 1 to 3 substituents selected from the meaning.).
  • the haloalkyl is a haloalkyl having an alkyl moiety of 1 to 5 carbon atoms, and includes chloromethyl, bromomethyl, fluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, pentafluoropropyl, chlorobutyl and the like.
  • Aryl is an aromatic ring having 1 to 3 substituents selected from halogen, alkyl having 1 to 6 carbons, alkoxy having 1 to 6 carbons, trifluoromethyl, nitro, amino, cyano and hydroxyl. And phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like which may be present.
  • Heteroaryl means that the heteroatoms constituting the ring are nitrogen, oxygen, sulfur, etc., and halogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, trifluoromethyl, nitro It may have 1 to 3 substituents selected from, amino, cyano and hydroxyl groups, for example, pyridyl (2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), quinolyl (2-quinolyl, 3-quinolyl) Etc.), indolyl (2-indolyl, 3-indolyl, etc.), chenyl (2-phenyl, 3-phenyl), furinole (2-furyl, 3-furyl), benzofurinole (2-benzofuryl, 3-benzofuryl etc.) ), 1H-benzoimidazole-2-yl, 2-benzothiazolyl and the like.
  • Alkoxy includes alkoxy having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, isopentyloxy and hexyloxy.
  • acyl examples include alkenyl having 2 to 5 carbon atoms such as acetyl, propionyl, petyryl, and bivaloyl, and benzoyl.
  • “Asiloxy” refers to alkanoyloxy or benzoyloxy having 2 to 5 carbon atoms, such as acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, and vivaloyloxy.
  • amino substituted with alkyl refers to alkylamino mono- or di-substituted with alkyl having 1 to 5 carbon atoms such as methylamino, dimethylamino, ethylamino, acetylamino, propylamino, dipropylamino and the like.
  • cyclic amino examples include pyrrolidinyl, piperidino, and perphorino, thiomorpholino, and piperazinyl having an oxygen, sulfur, or nitrogen atom as a hetero atom, and the nitrogen atom may be substituted with alkyl or aralkyl.
  • Alkyl substituted carbazyl refers to mono- or di-substituted alkyls having 1 to 5 carbon atoms such as methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, getylcarbamoyl, propyllubamoyl, and dipropyllrubamoyl.
  • Fig. 4 shows an alkyl rubamoyl.
  • Cyclic aminocarbonyl means that the cyclic amino moiety is as described above, for example, pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl, piperazinylcarbonyl, 4-methyl-11-piperazinylcarbonyl, etc. Is shown.
  • Alkoxycarbonyl refers to alkoxycarbonyl having 1 to 5 carbon atoms in the alkoxy moiety, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tertiary butoxycarbonyl, and the like.
  • Aralkyloxycarbonyl means an alkoxy moiety such as benzyloxycarbonyl, 2-phenylethoxycarbonyl, or 3-phenylpropoxycarbonyl. Phenylalkoxycarbonyl having 1 to 5 carbon atoms, which may have a substituent such as halogen, nitro, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, etc.o
  • Alkylcarbonyl refers to alkylcarbonyl having 1 to 5 carbon atoms in the alkyl moiety such as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pizoloyl and the like.
  • Alkylene includes alkylene having 1 to 10 carbon atoms such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, hexamethylene, octamethylene, decamethylene, and the like. Three hydroxyl groups may be replaced.
  • Alkenylene is alkenylene having 2 to 8 carbon atoms which may have a branch chain, such as vinylene, propenylene, butynylene, hexenylene, octenylene, and alkynylene is ethinylene, propynylene, butynylene, It represents alkynylene having 2 to 8 carbon atoms which may have a branching chain, such as hexinylene and octynylene.
  • Aryloxy includes phenoxy, naphthyloxy and the like.
  • the aralkyloxy is an aralkyloxy having 1 to 6 carbon atoms in the aralkyl portion, and examples thereof include benzyloxy, 2-phenylethoxy, and 3-phenylpropoxy.
  • Alkenyl or alkynyl having 2 to 18 carbon atoms and substituted by 1 to 3 hydroxyl groups means 3-hydroxy-1-propenyl, 3-methyl-3-hydroxy-11-butenyl, 3,4-dihydroxy- Examples thereof include 1-butenyl, 3,4,5-trihydroxidi-111-hexenyl, 3-hydroxy-I-propynyl, 1-hydroxy-12-butynyl, and 1,4-dihydroxy-12-butynyl.
  • Aralkenyl or aralkynyl having 2 to 18 alkenyl or alkynyl moieties which may be substituted by 1 to 3 hydroxyl groups is 3-phenyl 1-propynyl, 3-phenyl 2 —Butenyl, 3- (4-Methylphenyl) 1-2-butenyl, 2-Methyl-4-1phenyl 1-butenyl, 4- (4-Methylphenyl) 1-butenyl, 4-1-phenyl 1-butur, 3-phenyl Lou 1 Propynyl, 4- (3-methoxyphenyl) 1-2-butynyl, 4-phenyl-3-methyl-1-butynyl, 4-phenyl-2-butynyl, 4- (4-methylphenyl) -1-butynyl, or 3- Phenyl 3-hydroxy-1-butenyl, 3-phenyl-1-hydroxy-1-hexenyl, 3-phenyl 3-hydroxy-1-propynyl, 3,4-dihydroxy
  • R 2 e in R 2 1 or R 2 2, R 2 3 definitions, are formed by combining together with the adjacent nitrogen atom, may be substituted with a linear or partial TECHNICAL chain alkyl, and et al May have a nitrogen, oxygen or sulfur atom as a heteroatom in the ring (each additional nitrogen atom may be a straight or branched chain alkyl having 1 to 4 carbon atoms, aralkyl or dialkyl).
  • Saturated or unsaturated 3- to 7-membered ring includes, for example, 1-aziridinyl, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, 1-piperazinyl, 1-azepinyl, 1-perhydrode Loazepinyl, morpholino, thiomorpholino, 1-imidazolyl, 4-methyl-1-piperazinyl, 2,6-dimethylmorpholino, 1,2,4-triazo-1-yl, 1-1pyrazoli Shows 1 one pyrrolyl, 4 one base Njiru 1 Piperajiniru 4-benzyl piperidinocarbonyl, 4 Jifue two methyl bi piperidino, and 4-Jifuenirume Chiru 1 one piperazinyl.
  • a branched alkyl, alkenyl or alkynyl means methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, y-butyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, octyl, decyl, vinyl, aryl, Isopropenyl, 2-butenyl, ethynyl, 2-propynyl, chloromethyl, trifluoromethyl, 2-hydroxyethyl, aminomethyl, methylaminomethyl, dimethylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2-morpholinoethyl , 2—Piberidinoethyl
  • hydroxyl group halogen, amino, alkylamino, dialkylamino, cyclic amino, or linear or branched alkyl (this alkyl may be substituted with halogen or hydroxyl group)
  • a good linear or branched alkylcarbonyl is defined as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, vivaloyl, or the like, or a hydroxyl group, chlorine, amino, methylamino, dimethylamino, morpholino, methyl, ethyl, or the like. Indicates what was replaced.
  • Arylcarbonyl refers to benbuyl, 4-hydroxybenzoyl, 2-chlorobenzoyl, 4-methylbenzoyl, and the like.
  • the arylsulfonyl is, for example, phenylsulfonyl, 4-methylphenylsulfonyl, 4-aminophenylsulfonyl, 4-acetylethylaminophenylsulfonyl.
  • Alkylsulfonyl refers to, for example, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, butanepansulfonyl, and butanesulfonyl.
  • Arylcarbonyl in R 24 includes benzoyl, thiazolylcarbonyl, imidazolylcarbonyl and the like, and alkyl having a hydroxyl group and Z or carbonyl means hydroxymethyl, 1-hydroxy-1-methylpropyl, 3-hydridyl. It indicates mouth xii-2-methylpropyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, isobutyryl, etc.
  • An optionally hydrogenated heteroaryl is a monocyclic 5-, 6- or 7-membered heterocyclic group or one or more heterocyclic groups containing one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur. Or a tricyclic heterocyclic group, wherein the group is substituted with lower alkyl, lower alkoxy, oxo, hydroxy, chlorine or fluorine, preferably mono- or di-substituted, for example, And the like.
  • Cycloalkyl in cycloalkyl, cycloalkylcarbonyl, cycloalkoxycarbonyl, cycloalkylalkylcarbonyl, cycloalkylalkoxycarbonyl, cycloalkylaminocarbonyl is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc. And these may be substituted by halogen, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, phenyl and the like.
  • the compound of the present invention has one or more asymmetric carbon atoms, racemic forms, diastereoisomers and individual optical isomers may exist, and the present invention includes all of them.
  • a novel compound among the compounds of the general formula (I) can be produced by the following method.
  • Za! And Za 2 represent hydrogen or an amino-protecting group such as tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl), or both represent an amino-protecting group such as phthaloyl.
  • Za 3 represents a hydroxyl- or carboxyl-reactive group (halogen, mixed anhydride-forming group, imidazolidide-forming group, etc.).
  • the protecting group is removed by a conventional method using hydrazine hydrate or the like. Compound obtained in this way
  • the compound represented by () can be obtained.
  • Compound (H) can be derived from compound (VII) by the method described in JP-A-11-56982 or JP-A-2-2566681. ()
  • Compound (W) and compound (W) are included in compound (HA).
  • the above compound (DO can be prepared by dissolving DO in an inert solvent such as methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, dimethylformamide, etc., sodium hydride, lithium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium methoxide, sodium Compound represented by general formula (X) in the presence of ethoxide and the like
  • an inert solvent such as methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, dimethylformamide, etc.
  • R 15 ⁇ means alkyl or aralkyl having 2 carbon atoms less than R 15 ′.
  • haloalkyl represented by the formula After reacting haloalkyl represented by the formula with triphenylphosphine in an inert solvent such as toluene, chloroform and tetrahydrofuran, a base such as n-butyllithium is added to prepare phospholan. Add paranitrobenzaldehyde to this
  • the compound represented by is obtained. Then, it is subjected to a reduction reaction with 1 atm of hydrogen in the presence of an acid such as acetic acid, hydrochloric acid, etc.
  • the compound represented by is synthesized by, for example, the following method ⁇ Method A
  • Z 1 and Z 2 are the same or different and represent a halogen such as chlorine or bromine, and R and R ′ are as defined above.
  • the N-glycyl compound obtained in this manner is reacted with a solvent inert to the reaction (ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, benzene, toluene, dimethylformamide, dimethylacetamide, etc.), preferably acetic acid,
  • a solvent inert ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, benzene, toluene, dimethylformamide, dimethylacetamide, etc.
  • a weak acid catalyst such as propionic acid or silica gel
  • the compound represented by is obtained.
  • the compound of the general formula (12) is reacted with a thionating agent,
  • R 62 represents alkyl having 1 to 5 carbon atoms (methyl, ethyl, etc.), and R 6 has the same meaning as described above. ]
  • a compound of the general formula (3-a) can also be obtained by reacting a compound represented by the following formula:
  • the thionation reagent is phosphorus pentasulfide, Lawesson's reagent [2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,1,2,4-dithiadiphosphethane-1,2,4-disulfide] And a reactive derivative of the compound of the general formula (16) Carboxylic acid halides (carboxylic acid chloride, carboxylic acid bromide, etc.), carboxylic acid anhydrides, mixed acid anhydrides (lower alkyl carbonate mixed acid anhydrides, alkyl carboxylic acid mixed acid anhydrides, etc.), lower alkyls Esters (methyl ester, ethyl ester, etc.) and active esters (benzyl ester, p-nitrobenzyl ester, p-ditrophenyl ester, p-chlorophenyl ester, etc.).
  • the reaction between the compound of the general formula (12) and the thionation reagent is usually carried
  • the reaction between the compound of the general formula (13) and the compound of the general formula (14) is usually carried out in an inert solvent (benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, etc.)
  • an inert solvent benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, etc.
  • organic acids acetic acid, propionic acid, etc.
  • inorganic acids hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • silica gel silica gel
  • the reaction between the compound of the general formula (15) and the compound of the general formula (16) or a reactive derivative thereof or the compound of the general formula (17) is carried out in a solvent inert to the reaction (benzene, toluene, xylene). , Tetrahydrofuran, dioxane), preferably in the presence of an organic acid (acetic acid, propionic acid, etc.), an inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.) or a silicic acid gel at room temperature to the reflux temperature of the solvent. I do.
  • the obtained compound of the general formula (3-a) is hydrolyzed with an inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.), and then reacted with an aqueous nitrous acid solution to form a compound of the general formula (3-a).
  • an inorganic acid hydrolysisloric acid, sulfuric acid, etc.
  • Am represents an amine protected with a protecting group such as phthalimid, 2,3-diphenylmaleimide, dithia succinimide, and Z 4 represents halogen such as chlorine or bromine, and -a is as defined above. Is.
  • acetyl compound is reacted in a solvent inert to the reaction (ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, benzene, toluene, dimethylformamide, dimethylacetamide, etc.), preferably a weak acid catalyst such as acetic acid, propionic acid, silica gel, etc.
  • a solvent inert ethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, benzene, toluene, dimethylformamide, dimethylacetamide, etc.
  • a weak acid catalyst such as acetic acid, propionic acid, silica gel, etc.
  • the desired compound is obtained via the triazole compound represented by
  • R 63 is R indicates ", R 12, one Cora 11 or a S_ ⁇ 2 Ra", R ", R 12, R a 11 and Z are as defined above.
  • R 11 is as defined above, and G is a leaving group (hydroxyl group, halogen, ester group (pentachlorophenoxy, p-ditrophenoxy, etc.) or thioester group (phenylthio, 2,6-dimethyl Etc.). And condensing the compound represented by the following formula:
  • the addition reaction between the compound of the general formula (XiV) and the compound of the general formula (XV) is performed in a suitable solvent that does not inhibit the reaction.
  • a suitable solvent for example, an organic solvent such as tetrahydrofuran, ethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, ethyl acetate, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, and dimethylacetamide is used.
  • the temperature of this reaction varies depending on the reagents and solvent used, generally the boiling point of the solvent is preferably from 20 to 20.
  • the condensation reaction between the compound of the general formula (XIV) and the compound of the general formula (XVI) is carried out in an appropriate solvent according to the general peptide synthesis method described in Method 1 above.
  • the solvent use an organic solvent such as tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl ether, dioxane, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, ethyl acetate, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, and dimethylacetamide.
  • the reaction is carried out at a temperature from 120 ° C to the boiling point of the solvent in the presence of a base or a dehydrating condensing agent.
  • Bases used as needed include alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, hydroxylated lime, etc.), alkali metal carbonates (sodium carbonate, carbonic lime, etc.), alkali metal bicarbonates (carbonate, etc.) Examples thereof include sodium hydrogen, potassium hydrogen carbonate, and the like, alkali metal hydrides (such as sodium hydride), and organic bases (such as triethylamine, pyridine, picoline, and N-methylmorpholine).
  • a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium bromide or benzyltriethylammonium iodide may be used to form a metal hydroxide in a two-phase system of the above organic solvent and water.
  • dehydrating condensing agent those used for amide synthesis are preferred, for example, dicyclohexylcarpoimide, N-ethyl-1-N '-(3-dimethylaminomethyl) carpoimidide chloride at the mouth, diphenylphosphoryl Azide, N-methyl-2-chloropyridinamide, and the like.
  • a compound represented by the general formula ⁇ is converted to a base (sodium hydroxide, In the presence of water or water and an organic solvent (preferably methanol, ethanol, getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.) in the presence of potassium hydroxide, barium hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • the hydrolysis reaction is carried out at a temperature from 0 to the boiling point of the solvent used, and the resulting reaction solution is acidified with an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, etc.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, etc.
  • H a1 represents halogen
  • R ′′ has the same meaning as described above.
  • a suitable solvent eg, acetyl ether, diisopropyl pyrether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, small benzene, xylene, dimethylformamide
  • a base sodium hydride, potassium tert. Grade butoxide, lithium diisopropylamide, butyllithium, pyridine, triethylamine, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, etc.
  • a reducing agent such as sodium borohydride or sodium cyanoborohydride.
  • a compound represented by the general formula ( ⁇ ) is obtained by adding a base (sodium hydroxide, potassium hydroxide) , Barium hydroxide, lithium hydroxide, etc.) in a solvent mixture of water or water and an organic solvent (preferably methanol, ethanol, getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.).
  • a base sodium hydroxide, potassium hydroxide
  • a solvent mixture preferably methanol, ethanol, getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • the hydrolysis reaction is carried out at a temperature up to the boiling point of the solvent used, and the resulting reaction solution is acidified with an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid and trifluoromethanesulfonic acid.
  • the compound represented by the general formula (XX) is further reacted with an appropriate solvent (eg, dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, Xane, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, etc.), base
  • an appropriate solvent eg, dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, Xane, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, etc.
  • the compound represented by can also be produced by the following method ⁇
  • the compound of formula (1) is condensed with 2,3-diaminopropionic acid protected with an amino group, if necessary, according to the general peptide synthesis method described in Method 1, and then deprotected to give a compound of the general formula
  • the compound is subjected to a dehydration ring-closing reaction in an inert solvent such as ethanol, isopropanol, benzene, and toluene in the presence of a weak acid such as acetic acid, propionic acid, or silica gel at room temperature or under heating at room temperature.
  • an inert solvent such as ethanol, isopropanol, benzene, and toluene
  • a weak acid such as acetic acid, propionic acid, or silica gel at room temperature or under heating at room temperature.
  • a 5-membered ring can be formed from the obtained compound by the same method as in Method A of Method 3 described above.
  • R es is an alkyl such as methyl, Echiru, R 6 has the same meaning as defined above.
  • the reaction between the compound of the general formula (XXIV) and hydrazine hydrate is usually inert to the reaction. It proceeds in a solvent (methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, ethanol, etc.) at 0 to 40 ° C for about 5 minutes to 3 hours.
  • a solvent methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, ethanol, etc.
  • reaction of the compound of the general formula (XXVI) with the compound of the general formula (XXVi i) or a derivative thereof or the compound of the general formula (XXVHi) is carried out in a solvent inert to the reaction (benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran). , Dioxane, or a mixed solvent thereof) in the presence of an organic acid (acetic acid, propionic acid, etc.), an inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or silica gel at room temperature for 30 minutes to 6 hours at the reflux temperature of the solvent used Proceed with.
  • a solvent inert to the reaction
  • Dioxane, or a mixed solvent thereof in the presence of an organic acid (acetic acid, propionic acid, etc.), an inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or silica gel at room temperature for 30 minutes to 6 hours at the reflux temperature of the solvent used Proceed with.
  • R 6 6 represents a Ararukiru such as an alkyl or downy Njiru such as methyl, Echiru, R 5 and R 6 are as defined above.
  • the reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction (methanol, ethanol, dioxane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, benzene, toluene, xylene, or a mixed solvent thereof), and an acid catalyst (hydrochloric acid, sulfuric acid, polyphosphoric acid).
  • a solvent inert methanol, ethanol, dioxane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, benzene, toluene, xylene, or a mixed solvent thereof
  • an acid catalyst hydroochloric acid, sulfuric acid, polyphosphoric acid.
  • the acid catalyst itself when it is in a liquid state, it can be used also as a solvent.
  • the reaction is carried out without a solvent, the reaction is carried out at a temperature slightly higher than the melting point of the compound of the formula (XVII), usually at 150 to 220.
  • Ha 1 represents a halogen such as chlorine, and other symbols are as defined above.
  • the reaction is performed according to the general peptide synthesis method described in Method 1 above, using an appropriate solvent (tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl ether, dioxane, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, ethyl acetate, benzene, Organic solvent such as toluene, xylene, dimethylformamide, dimethylacetamide) in the presence of a base or a dehydrating condensing agent, if necessary, at a temperature of from 120 to the boiling point of the solvent.
  • a base or a dehydrating condensing agent if necessary, at a temperature of from 120 to the boiling point of the solvent.
  • the base used if necessary include triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine and the like.
  • dehydrating condensing agent those usually used for peptide synthesis are preferable, and examples thereof include dicyclohexyl carpoimide, N-ethyl-N '-(3-dimethylaminomethyl) carposimid hydrochloride, diphenyl phosphoryl azide, N-methyl-2-chloropyridinium iodide, molecular sieve and the like.
  • Method 13 The compound of general formula (Vb) is prepared in an inert solvent such as dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, dimethylformamide, carbon tetrachloride, etc.
  • an inert solvent such as dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, dimethylformamide, carbon tetrachloride, etc.
  • R 68 represents alkyl such as methyl or ethyl, and other symbols are as defined above.
  • a suitable solvent methanol, ethanol, tetrahydrofuran, etc.
  • a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, barium hydroxide.
  • hydrolysis is carried out at a temperature from 0 ° C to the boiling point of the solvent used, and acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid)
  • the decarboxylation reaction is performed by using the general formula:
  • Method 16 Compound of general formula (Vb) in an inert solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, benzene, toluene, dioxane, dimethylformamide, phosphorus oxychloride, phosphorus tribromide, chlorine , Bromine, N-bromosuccinic acid imid, etc., and react with a halogenating agent, and in a suitable solvent (methanol, ethanol, dimethylacetamide, dimethylformamide, etc.) :
  • the compound represented by is obtained.
  • an oxidizing agent hydrogen peroxide, potassium permanganate, sodium hypochlorite, ozone, ruthenium oxide, etc.
  • n ′ represents 1 or 2, and other symbols are as defined above.
  • the compound of the general formula (XMb ') can be prepared in a polar solvent such as dimethyl sulfoxide or dimethylforma at a temperature from 0 ° C to the boiling point of the solvent used by the general formula
  • R 1D and R ′′ are as defined above.
  • a compound of the formula (D-dish) in which R 11 is hydrogen was used at 0 ° C. in an inert solvent such as toluene, chloroform, tetrahydrofuran or the like, in the presence of an organic base such as triethylamine. At the temperature up to the boiling point of the solvent,
  • a compound of the formula (D—HO wherein R 11 is hydrogen) is reacted with a compound such as dimethylsulfoxide and dimethylformamide in a polar solvent such as anhydrous hydrochloric acid in the presence of an acid at a temperature below 110, preferably from 130 ° C React with nitrite such as isopentyl nitrite at 40 ° C, and after 30 minutes to 1 hour, react with general formula at 150 ° C or less, preferably 170 ° C or less.
  • a suitable solvent eg, acetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, etc.
  • a suitable solvent eg, acetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, etc.
  • sodium carbonate sodium hydrogencarbonate, etc.
  • Z 1 is an amino-protecting group except phthaloyl (eg, tert-butoxycarbo: Or benzyloxycarbonyl) or hydrogen. )
  • the compound represented by is obtained. After removing the protecting group Z 1 according to a conventional method, according to Method 4,
  • a compound in which b is 0 in the general formula (lib) is a compound represented by the general formula obtained by a method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-281181:
  • R 1 () ′ represents R le other than hydrogen, and Ha 1 has the same meaning as described above.
  • An alkyl halide represented by the following formula ( 1) is dissolved in a suitable solvent (getyl ether, diisopropyl propyl ether, tetrahydrofuran).
  • R 68 represents alkyl such as methyl and ethyl, Phth represents phthaloyl, and other symbols are as defined above.
  • a compound of the general formula (Xlllb) is reacted with a dialkyl carbonate (eg, getyl carbonate) in the presence of a base (eg, sodium hydride, potassium tert-butoxide, lithium diisopropylamide, butyllithium) to give an alkoxy group at the 3-position.
  • a carbonyl group e.g., ethoxycarbonyl
  • a compound of the general formula (XlXb) is obtained.
  • This compound of the general formula (X [Xb) is treated with water or water and an organic solvent (methanol, ethanol, getyl ether, tetrahydrofuran) in the presence of a base (sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, lithium hydroxide, etc.). , Dioxane, etc.) in a mixed solvent with about 0. Hydrolysis reaction at a temperature up to the boiling point of the solvent used from C force I ⁇ , and the resulting reaction solution is acidified with hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid, etc.
  • the compound of formula (xrrib) is converted to N-oxide with a peracid such as perbenzoic acid, hydrogen peroxide and peracetic acid in an inert solvent such as chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, benzene, and toluene.
  • a peracid such as perbenzoic acid, hydrogen peroxide and peracetic acid in an inert solvent such as chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, benzene, and toluene.
  • XX [b) which is subjected to a Voronowski-rearrangement reaction in acetic anhydride to give a compound represented by the general formula CXXIIb).
  • the compound is then reacted with water and an appropriate organic solvent (methanol, ethanol, isopropanol, etc.).
  • the compound is reacted with a base such as sodium hydroxide, barium hydroxide, potassium hydroxide
  • R 62 represents alkyl such as methyl or ethyl, and other symbols are as defined above.
  • the compound in which b is 1 to 6 can be obtained by converting the compound of the general formula (Xlllb) to an inactive compound such as tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, benzene, toluene and dimethylformamide.
  • Ha 1 one (CH 2) bCOOR 62 (wherein R 62, Ha 1, b has the same meaning as defined above) to obtain a reacted halo ester represented by the compounds of the general formula (XXVIb).
  • the compound of the general formula (XXVIb) is prepared by adding water or water and a suitable solvent (methanol, ethanol) in the presence of a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, barium hydroxide.
  • the hydrolysis reaction is carried out at a temperature from o ° c to the boiling point of the solvent used in a mixed solvent with hydrochloric acid, and then using an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, or trifluoromethanesulfonic acid.
  • the compound of the general formula (VI IIb) is obtained by acidifying and performing a decarboxylation reaction.
  • the compound of the general formula (I) thus obtained can be separated and purified from the reaction mixture by a method known per se such as recrystallization, column chromatography and the like.
  • Compounds of the general formula (I) can be prepared by a conventional method using inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc.), organic acids (acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, lingic acid, Tartaric acid, cunic acid, maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, ascorbic acid, etc., inorganic bases (sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, water) Zinc oxide, ammonium hydroxide, etc.), organic bases (methylamine, getylamine, triethylamine, zinclohexylamine, triethanolamine, ethylendiamine, trishydroxymethylaminoaminomethane, quinine, guanidine, cinchonine, etc
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention has a chiral carbon atom, it is usually obtained as a racemic form.
  • the racemate can be separated into optical isomers by a conventional method.
  • Such optical isomers can also be produced by using optically active starting materials. Individual diastereomers can be purified by fractional crystallization or chromatography.
  • the compound of the general formula (I) includes the following compounds.
  • M e is a methyl
  • E t is Echiru
  • OM e is the main butoxy
  • c one C 3 H 6 is cyclopropyl
  • c one C s H a is cyclopentyl
  • c one C e HH represents cyclohexyl
  • i-Bu represents isobutyl
  • t-Bu represents tertiary butyl
  • Ph represents phenyl.
  • Ph N- CH 3 CI H 227-228 C0 2 C 2 H 5 CH 3 HH 168-172 H CH 3 HH 281-285 H CH 3 HH 270-273 H CH 3 HH 212-215 H CH 3 HH 198- 201 H CH 3 HH 271-273
  • Ph N- -CH 2 0C0NH- ⁇ O) H CH 3 HH 109-113
  • Ph N- -CH 2 0S0 2- ⁇ O> -CH3 H CH 3 HH 100-104
  • Ph N-CH 3 H CH 3 n-Ci 0H2:, H oil
  • Ph N- -CH 2 0CCCH 3 ) 3 H CH 3 HH 202-206
  • the measurement of the bone resorption inhibitory action is basically performed by the oral method [Journal 'ob' Clinical Investigation (J. C1 inn. Invest.), Vol. 44, p. 116, 1965].
  • One newborn ICR mouse of 1-2 B after birth was intraperitoneally administered with 1.5 Ca of 45 Ca (a CaC 12 solution of calcium isotope), and the parietal bone was aseptically removed the next day.
  • the parietal bone was divided into two along the central suture line, one of which was used as a control group and the other as an experimental group.
  • a test compound was added to a concentration of 5; ⁇ or 20 ⁇ in 0.5 ml of BG Jb medium (Fit ton- Jackson modification. [GiBCO Laboratories (USA) :) containing bovine serum albumin ImgZm1) at 37 °.
  • the cells were further cultured in the above medium containing 50 nMh PTH (1-34) for 3 days. After completion of the culture, the radioactivity of "Ca" in the medium and the bone was measured, and the ratio (*) of * 5 Ca released from the bone into the medium was determined according to the following formula.

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Description

明 細 書
骨粗鬆症治療薬およびジァゼピン化合物
「技術分野」
本発明はすぐれた骨吸収抑制作用を有するある種のァゼピン化合物を有効成分 とする骨粗鬆症治療薬、 新規ジァゼピン化合物、 骨粗鬆症の治療方法および用途 に関する。
「背景技術」
骨粗鬆症とは骨質そのものの化学的組成 （有機質と無機質との割合） に変化を きたすことなく、 単位体積当たりの骨量が異常に減少した病態を指すひとつの症 候群であり、 骨中のタンパク、 カルシウムおよびリンの減少がその生理的な特徵 である。
この病態としての骨量減少には生理的老化による骨量の減少も加わつているの で、 定義としては骨量減少が生理的老化による減少よりも著明なもので、 腰背痛、 病的骨折、 椎体変形などの臨床症状を呈したものということができる。 ' 骨粗鬆症は加齢とともに増加し、 通常脊髄を侵し、 腰背痛および身長の短縮を 起こす。 特に進行した例では長管骨も侵されるので、 ときに骨折を起こす場合も ある。 老年者にみられる大腿骨骨折の原因はほとんどは老人性骨粗鬆症によるも のであるといわれている。
この骨粗鬆症の原因としては、 閉経も含めた内分泌の異常、 栄養障害等多様で あるが、 これまで骨粗鬆症の治療剤として使用されているビタミン D製剤、 カル シゥム製剤、 カルシトニン製剤、 ビスホスホネイト製剤は対象が限定されたり、 その効果が確実とはいえない。 また女性ホルモン製剤については、 効果は期待で きるものの重篤な副作用 （長期使用による性器癌など） が問題である。
したがって、 より効果が確実で安全性の高い骨粗鬆症治療剤の開発が強く望ま れている。
近年、 上記製剤とは化学構造を全く異にするチォナフテン一 2—力ルボン酸誘 導体あるいは 3—フエ二ルー 4 H— 1—べンゾピラン一 4一オン誘導体 （ィソフ ラボン誘導体） が骨吸収抑制作用を有し、 骨粗鬆症の治療剤として有用であるこ とが報告されている 〔Α· J. Johannesson ら、 エンドクリノロジー（Endocrinology) 1 1 7巻、 1 50 8頁、 ヨーロッパ公開特許第 1 35 1 72号公報、 ョ—口ツバ 公開特許第 1 3 6 5 6 9号公報、 ヨーロッパ公開特許第 1 4 6 92 1号公報、 米 国特許第 46440 1 2号明細書〕 。
さらに、 骨吸収抑制作用を有する誘導体として （シクロアルキルァミノ） メチ レンビス （ホスホン酸） 誘導体 （米国特許第 4 9 70 3 3 5号明細書）、 ヘテロ 環ビスホスホン酸誘導体 （米国特許第 49 9 0 5 0 3号明細書）、 ベンゾフロキ ノリン誘導体 （ヨーロッパ公開特許第 35 7 1 72号公報） などが報告されてい る。
一方、 ジァゼピン骨核を有する化合物としては抗不安、 鎮静、 筋弛緩作用を有 するベンゾジァゼピン化合物、 チェノジァゼピン化合物、 ベンゾトリァゾロジァ ゼピン化合物、 ベンゾイミダゾロジァゼピン化合物、 チェノ トリアゾロジァゼピ ン化合物が知られている。 これらの化合物としてはブロマゼパム、 クロチアゼパ ム、 ジァゼパム、 フルニトラゼパム、 フルラゼパム、 ロラゼパム、 メダゼバム、 ニトラゼパム、 ォキサゼパム、 アジナゾラム、 アルプラゾラム、 ブロチゾラム、 エスタゾラム、 ェチゾラム、 ミダゾラム、 卜リアゾラムなどがあげられる。
また、 デバゼピド （devazepide)、 L- 3 65260などのある種のジァゼピ ン系化合物がコレシストキニン （CCK) 掊抗作用またはガストリン拮抗作用等 を有することが知られており、 たとえば、 特開昭 6 1— 6 3 6 6 6号、 特開昭 6 3— 2380 6 9号、 特開平 3— 22329 0号、 国際出願公開 WO 8 9/0 5 8 1 2号公報に開示されている。
さらに、 血小板活性化因子 （PAF) 拮抗作用を有し、 抗喘息薬、 循環器用薬 として期待されている化合物として、 4一 （2—クロロフヱニル） 一 2— （2— (4一イソブチルフエニル） ェチル） 一 6, 9—ジメチルー 6 H—チエノ [3, 2- f ] [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1, 4] ジァゼピン、 3— (4一 （2—クロ口フエニル） 一 6, 9—ジメチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [1, 4 ] ジァゼピン一 2—ィル） プ ロピオン酸モルホリ ド、 4一 （3— （4一 （2—クロ口フエニル） 一 9一メチル 一 6 H—チエノ [3， 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 2—ィル） プロピオニル） モルホリン、 4一 （ （ 6— (2—ク ロロフエニル） 一 8, 9—ジヒドロ一 1一メチル一 4 H， 7H—シクロペンタ [ 4， 5] チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4 ] ジァゼピン一 8—ィル） カルボニル） モルホリン、 6— （2—クロ口フエ二 ¾ ル） 一 8, 9—ジヒドロ一 1—メチルー N, N—ジプロピル一 4 H， 7H—シク 口ペン夕 [4, 5] チエノ [3， 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1， 4] ジァゼピン一 8—カルボキサミ ド、 6— （2—クロ口フエニル） 一 3—シクロプロパンカルボ二ルー 8， 1 1 ージメチル一 2， 3， 4, 5—テト ラヒドロー 8 H—ピリ ド [4 ' ， 3 ' : 4， 5] チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2， 4] トリァゾロ [4, 3— a】 [ 1， 4] ジァゼピンおよびそれらの光学異性体 などのチエノ トリアゾロジァゼピン化合物が知られている （特開昭 6 1 - 8 7 6 2 3号、 同 6 1 - 8 7 6 8 4号、 同 6 1 - 1 7 6 5 9 1号、 同 6 2— 1 8 1 2 8 2号、 同 6 2— 2 4 0 6 8 6号、 同 6 3— 3 3 3 8 2号、 同 6 3— 3 5 5 74号、 特開平 1— 1 9 74 8 4号、 同 2 - 9 8 8 3 5号、 同 1 — 7 9 1 8 5号、 同 1一 7 9 1 8 6号、 同 1一 85 9 7 8号、 同 1— 1 5 6 9 8 2号、 同 2— 2 5 6 6 8 1号、 同 2— 4 9 7 8 7号、 同 2— 1 9 1 2 8 1号、 同 2— 24 3 6 9 1号、 同 2— 2 5 6 6 8 2号、 同 2— 2 75 8 8 3号、 同 2— 2 8 6 6 8 4号、 同 2— 2 8 9 5 8 2号、 同 3— 1 4 5 4 3 7号、 同 3 - 2 1 5 4 8 9号、 同 3 - 2 6 4 5 8 8号、 同 3— 2 6 4 5 8 9号、 同 4一 6 6 5 8 5号などの公報) 。
上記したように、 現在まで報告されている骨粗鬆症治療薬は、 その効果が決し て満足できるものではなく、 よりすぐれた作用を有する化合物の開発が望まれて いる。
本発明は、 よりすぐれた骨粗鬆症治療薬を提供することを目的とする。
* また本発明は、 骨粗鬆症治療薬の有効成分となる新規化合物を提供することを 目的とする。
さらに発明は、 骨粗鬆症の治療方法および用途を提供することを目的とする。
「発明の開示」 本発明者らは、 よりすぐれた骨粗鬆症治療薬を開発することを目的にある種の ァゼピン化合物の骨吸収抑制作用について鋭意探索した結果、 それらァゼピン化 合物がすぐれた作用を示すことを見いだし、 本発明を完成させるに至った。 すなわち、 本発明は、 一般式
Figure imgf000006_0001
により表されるァゼピン化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として 含有することを特徴とする骨粗鬆症治療薬、 および当該化合物を投与することを 特徵とする骨粗鬆症の治療方法、 さらには骨粗鬆症治療薬を製造するための当該 化合物の使用を提洪する。
上記式中、 各記号は以下に定義する通りである。
A rはァリールまたはへテロァリールを示す。
Xは酸素原子または硫黄原子を示す。
Yは水素、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 一 （CH2 ) a COOR1 ( ここで、 R1 は水素、 アルキル、 ァリールまたはァラルキルを、 a は 1〜6の整 数を示す。 ） 、 一 （CH2 ) a -シクロアルキル （ここで、 aは 1〜6の整数を 示す。 )、 一 （CH2 ) a N (R2 ) (R3 ) (ここで、 aは 1〜 6の整数を、 R2 , R3 は同一または異なって水素、 アルキルまたはァラルキルを示すか、 隣 接する窒素原子とともに複素環を形成する基を示す。 ） 、 一 （CH2 ) b CON (R41) (R42) (ここで bは 0または 1〜6の整数を、 R41, R42は同一また は異なって水素、 アルキル、 ァリールまたはァラルキルを示すか、 隣接する窒素 原子とともに複素環を形成する基を示す。 ）、 一 （CH2 ) a CN (ここで、 a は 1〜6の整数を示す。 ) または一 （CH2 ) a CRS (ここで、 aは 1〜6の 整数を、 R4 はハロゲンを示す。 ） を示す。
または Xと Yは結合して =N— N=C(R6) —， =N-CCR5) = C(R6)-, =C (R5)— N=C(R6)—， =N—〇一 CO—または =N— N(R5)—C0— 〔ここで、 R5 、 R6 はそれぞれ水素、 ハロゲン、 アルキル、 アルケニル、 アル キニル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 ァラルキル、 ヘテロァリールアルキル、 ァリールォキシアルキル、 ― （CH2 )a C00R7 (ここで、 a は 1〜6の整数を示し、 R7 は水素、 アルキル、 ァルケ ニルまたはァラルキルを示す。 ） または— （CH2 ) a NHCOR43 (ここで、 a は 1〜6の整数を示し、 R43はアルキルまたはァラルキルを示す。 ） を示す。 〕 を形成する。
Wは一 N (R36) ― (R36は水素を示すか、 または R35とともに結合を形成す る。 ） 、 —0—または一 S—を示す。
R35は水素を示すか、 R36とともに結合を形成する。
Rは水素、 アルキル、 ハロアルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 ァラルキル、 ヘテロァリ一ルアルキルまたは式：
- (CH2 ) b N (R8 ) (R9 ) (1)
一 (CH2 ) b OR10 (2)
Z
II
一 （CH2 ) b N (R10) CN (R11) (R12) (3)
一 （CH2 ) b N (R10) CORa11 (4)
- (CH2 ) b N (R10) S02 R44 (5)
一 （CH2 ) b N (R10) COOR45 (6)
Z
II
一 (CH2 ) b OCN (R11) (R12) (7)
一 (CH2 ) b OCOR46 (8)
- （CH2 ) b CON (R47) (R48) (9)
一 (CH2 ) b OSO2 44 o)
一 (CH2 ) b COR49 i)
、¾
- （CH2 ) b S (0) n R11 a¾
一 CON (R10) OR8 z
II
-CON (R10) N (R10) CRa 11
-CON (R10) N (R10) S02 Ra 11 as
Z
II
-N (R10) CN (R10) CORa11 (16)
Z
II
一 N (R10) CN (R10) S02 Ra11 tt7)
-CON (R10) N (R'^CR11)
一 （CH2) bN (R10) COCON (R")(R12) (19) 一 （CH2) aCOOR1
(式中、 bは 0または 1〜6の整数を示す。 Zは酸素原子または硫黄原子を示す。 R8 , R9 は同一または異なって、 水素、 アルキル、 ァリールまたはァラルキル を示す。 は水素、 アルキルまたはァラルキルを示す。 R"、 R12は同一また は異なって、 水素、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリ —ル、 ァラルキル、 ヘテロァリールまたはへテロアリールアルキルを示す。 Ra11 はアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ヘテロァリールまたはへテロアリールアルキルを示す。 R44はアルキル、 了リー ル、 ァラルキル、 シクロアルキルまたはへテロアリールを示す。 R 45はアルキル、 ァリールまたはァラルキルを示す。 R46はアルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ヘテロァリ ールまたはへテロアリールアルキルを示す。 R47、 R"は同一または異なって、 水素、 アルキル、 ァシル、 ァリールまたはァラルキルを示す。 R43はアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ヘテロァリールまたはへテロアリールアルキルを示す。
IIは 0、 1または 2を示す。 aは 1〜6の整数を示す。 R1 は水素、 アルキル、 ァリールまたはァラルキルを示す。 ）
から選ばれる基を示す。
R' は水素または一 COOR8 (ここで、 R8 は水素、 アルキル、 ァリールま たはァラルキルを示す。 ） を示す。 または Rと R ' は結合して式
Figure imgf000009_0001
(式中、 b ' は 0または 1を示す。 R 1 ()は水素、 アルキルまたはァラルキルを示 す。 R 1 2は水素、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリー ル、 ァラルキル、 ヘテロァリールまたはへテロアリールアルキルを示す。 ） によ り表されるスピロ環を形成する基を示す。
環 Qは次の中から選ばれる環を示す。
Figure imgf000009_0002
ここで、 R 1 5, R 1 6は同一または異なって、 それぞれ水素、 ハロゲン、 アルキ ル （ハロゲン、 アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 アルキルで置換されたァミノ、 環 状ァミノ、 水酸基、 ァシルォキシ、 シァノ、 力ルバモイル、 アルキルで置換され た力ルバモイル、 環状アミノカルボニル、 カルボキシル、 アルコキシカルボニル またはァラルキルォキシカルボニルにより置換されていてもよい） 、 ァラルキル、 アルキルで置換されたァラルキル、 アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 アルキルで置 換されたァミノ、 環状ァミノ、 水酸基、 ァシルォキシ、 シァノ、 力ルバモイル、 アルキルで置換された力ルバモイル、 環状アミノカルボニル、 カルボキシル、 ァ ルコキシカルボニルまたはァラルキルォキシカルボニルを示す。
R 1 7， R 1 8は同一または異なって水素、 ハロゲン、 アルキル、 アルケニル、 ァ ルキニル、 ハロアルキル、 アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 アルキルで置換された ァミノ、 環状ァミノ、 水酸基、 ァシルォキシ、 シァノ、 力ルバモイル、 アルキル で置換された力ルバモイル、 環状アミノカニボニル、 カルボキシル、 アルコキシ カルボニル、 ァラルキルォキシカルボニル、 シクロアルキル、 アルキルカルボ二 ル、 式 R 1 3— A— 〔ここで、 Aは 1〜3個の水酸基によって置換されていてもよ いアルキレン、 アルケニレンまたはアルキニレンを示し、 R 1 9はアルコキシ、 二 トロ、 ァミノ、 水酸基、 ァシルォキシ、 シァノ、 カルボキシル、 アルコキシカル ボニル、 ァラルキルォキシカルボニル、 1〜3個の置換基 （ハロゲン、 水酸基、 アルキル、 アルコキシ、 ァリール、 ァリールォキシ、 ァラルキルもしくはァラル キルォキジ、 1〜3個の水酸基で置換されていてもよい炭素数 2〜1 8のァルケ ニルもしくはァルキニル、 または 1〜 3個の水酸基で置換されていてもよい炭素 数 2〜 1 8のアルケニル部もしくはアルキニル部を有するァラルケニルまたはァ ラルキニル） を有していてもよいフエニル、 式
(R 20) (R21) N C〇一または （R 2。） (R 2 1) N- S 02 - (式中、 R 2。と R 21は同一または異なって、 それぞれ水素、 ァリール、 ァラルキ ルまたはハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 ァミノ、 置換ァミノで置換されていてもよ い直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、 アルケニルもしくはアルキニルであるか、 また R 2 °と R 2 1は隣接する窒素原子とともに直鎖状もしくは分技鎖状ァルキルで 置換されていてもよく、 さらにへテロ原子として環内に窒素、 酸素もしくは硫黄 原子を含有していてもよい （付加的窒素原子は 1〜4個の炭素原子を有する直鎮 状もしくは分技鏆伏アルキル、 ァラルキル、 ジァリールアルキルで置換されてい てもよい） 3〜7員環を形成する） により表される基、 式
(R 22) (R 23) N - (式中、 R 22および R 23は同一または異なって、 それぞれ水素；ハロゲン、 水酸 基、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 環伏ァミノもしくは C—結合 異項環基 （炭素類は窒素、 酸素または硫黄原子によって中断されていてもよい） ' で置換されていてもよい直鎖状または分技鎖状アルキル、 アルケニルまたはアル キニル；水酸基、 ハロゲン、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 環状 ァミノまたは直鎖状もしくは分技鎖状のアルキル （このアルキル基はハロゲン、 水酸基で置換されていてもよい） でモノもしくはジ置換されていてもよい、 直鎖 状または分技鏆状のアルキルカルボニル；ァリールカルボニル；ァリ一ルスルホ ニル；アルキルスルホニル； または R 22と R 23は隣接する窒素原子とともに直鎖 状もしくは分枝鎖状アルキルで置換されていてもよく、 さらにヘテロ原子として 環内に窒素、 酸素もしくは硫黄原子を含有していてもよい （各付加的窒素原子は 直鎖状もしくは分技鎖状アルキルで置換されていてもよい） 飽和もしくは不飽和 の 3〜7員環を形成することを意味する。 ） により表される基、 式
R24 —X1 N― (式中、 R24はァリール、 ァラルキル、 ァリールカルボニル、 式
Figure imgf000011_0001
(式中、 R25, R26はそれぞれ同一または異なって水素、 ハロゲン、 ハロアルキ ル、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 アルキルまたはアルコキシを、 Bは水素、 水酸基またはエステル化された水酸基を示す。 ）
により表される基もしくは水酸基および/またはカルボ二ル基を有するアルキル を、 X1 は CHまたは窒素原子を示す。 ）
により表される基または式
Figure imgf000011_0002
(式中、 R27， R28はそれぞれ同一または異なって水素、 ハロゲン、 ハロアルキ ル、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 アルキルまたはアルコキシを示す。 ） により表される基を示す。 〕
により表される基または式
R29— (CH2 ) d一 C≡C一
(式中、 R23はァリールまたは水素添加されていてもよいへテロアリールを、 d は 0, 1または 2を示す。 ） 、 式
R23 - 0 - （CH2 ) e 一 C≡C一
(式中、 R23は前記と同義であり、 e は 1または 2を示す。 ）
により表される基、 または式
Figure imgf000012_0001
(式中、 X0 は一 OCO—、 一 N (R51) CO— （R51は水素またはアルキルを 示す） または一 CO—を示す。 mは 0または 1を示す。 R5°はアルキル、 アルキ ニル、 一 （CH2 ) a CN (a は 1〜6の整数を示す。 ）、 一 （CH2) b-R52
(bは 0または 1〜6の整数を示す。 R52はシクロアルキル、 モルホリノ、 チェ ニル、 了ルコキシ、 ァリール、 イミダゾリルまたはテトラヒドロビラニルを示す。 ) N 2—フエ二ルェチニル、 一 S02 N (R53) (R54) (R53, R54は同一ま たは異なって、 水素、 アルキルを示すか、 R53, R54は隣接する窒素原子ととも に複素環を形成する基を示す。 ） または 2—チェニルスルホニルを示す。 ) によ り表される基を示す。
あるいは、 隣接する R17と R18は結合してチォフェン環に縮合する飽和または 不飽和の 5, 6もしくは 7員環を形成することができ、 該環は置換基 Ra3。 とし て、 水素、 ハロゲン、 アルキル、 式 R19— A— （式中、 各記号は前記と同義で ある。 ） により表される基または式 （R2°) (R21) NCO—または
(R20) (R21) N-S02 一 （式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表 される基で置換されていてもよい。 あるいは R 17と R 18は結合して異項原子とし て酸素、 硫黄または一 N (Rb 30) 一を含有する 5, 6または 7員の異項環を形 成することもできる。 Rb 3 としては水素、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 アルコキシカルボニル、 アルカノィル、 ァロイル、 シクロアルキルカルボニル、 シクロアルコキシカルボニル、 シクロアルキルアルキルカルボニル、 シクロアル キルアルコキシカルボニル、 シクロアルキルアミノカルボニル、 式 R1S— A—
(式中、 各記号は前記と同義である） により表される基、 式
(R20) (R21) NC0- (式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表され る基、 式 （R2e) (R21) N - S02 — （式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される基、 式 Ra31 -S02 - (式中、 Ra31 はアルキル； フエニル または場合によってはハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 カルボキシ、 アルキル スルホニル、 アルキルチオ、 ハロアルキルまたは任意に置換されたフエノキシで 置換されたフエニル； またはへテロアリールまたはナフチルを表す。 ） により表される基、 式 Rb31 -NH-C-
II
Y1
(式中、 Y1 は酸素原子または硫黄原子を表し、 Rb31 はァルケニル、 アルキル、 シクロアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアル キル；アルキル、 アルコキシ、 ァリールォキシ、 アルキルスルホニル、 ハロゲン またはハロアルキルの 1〜 3個で置換されたフエニル；キノ リル； またはフエ二 ル、 ヘテロァリール'もしくはナフチルで置換されたスルホニルを表す。 ） により表される基、 または式 Rc31 -S-CH2 — C一
II
Y1
(式中、 Υ1 は酸素原子または硫黄原子を表し、 Rc31 はアルキル； フヱニル、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロアルキルもしくは置換されていてもよい フエノキシで置換されたフヱニル；ヘテロァリールを示す。 ）
により表される基を示す。
上記定義中、 「ァリール」 、 「ァリールォキシ」 、 「ァリールォキシアルキル j 、 「ァリールカルボニル」 、 「ァリ一ルスルホニル」 、 「ァラルキル」 、 「ァ ラルキルォキシ」 、 「ァラルキルォキシカルボニル」 、 Γァラルケニル」 、 「ァ ラルキニル」 、 「ジァリールアルキル」 、 「ヘテロァリール」 、 Γヘテロァリ一 ルアルキル」 とは環上にハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロアルキル、 水酸 基、 ニトロ、 ァミノ、 シァノ、 ァシルォキジから選ばれる 1〜3個の置換基を有 していてもよい。 Γシクロアルキル」 、 「シクロアルキルアルキル」 、 「シクロ アルキルカルボニル J 、 「シクロアルキルアルキルカルボニル」 、 「シクロアル コキシカルボニル」 、 「シクロアルキルアルコキシカルボニル」 、 「シクロアル キルアミノカルボニル」 における 「シクロアルキル」 は、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロアルコキシ、 ァリールから選ばれる 1〜3個の置換基を有して いてもよい。
また本発明は、 一般式
Figure imgf000014_0001
(式中、 R 32は置換基を有していてもよいフエニルまたは置換基を有していても よいフエニルアルキルを示し、 他の各記号は前記に記載の通りである。 ） により 表されるジァゼピン化合物またはその製薬上許容される塩、 および
—般式
Figure imgf000014_0002
〔式中、 a は 1〜6の整数を、 R33, R 34は同一または異なってアルキル、 ァラ ルキルを示すか、 または R 3 3, R 34は結合して 5〜7員環を形成し、 環内に窒素、 硫黄、 酸素原子を有していてもよい。 環 Q1 は
Figure imgf000015_0001
(ここで， R17, R18は前記に記載の通りである。 ） を示し、 他の各記号は前記 に記載の通りである。 〕
により表されるジァゼピン化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。 また、 本発明は一般式
Figure imgf000015_0002
(式中、 R15' は炭素数 8〜1 5のアルキルまたはァラルキルを示し、 R16' は 水素を示し、 他の各記号は前記に記載の通りである。 ） により表されるベンブト リアゾロジァゼピン化合物またはその製薬上許容される塩、 および
—般式
Figure imgf000015_0003
〔式中、 R〃 は式
-CON (R47) (R48) (9' ) -CON (R10) OR8 (13 z
II
CON (R10) N (R10) CRa 11 )
一 N (R10) CN (R10) CORa 11 (16)
Z
II
— N CR10) CN (R10) S〇2 Ra11 (17) -CON (R10) N (R10) (R11) d8) -N CR10) CON (R10) Py (21) (式中、 Pyは置換されていてもよいピリジルを示し、 他の各記号は前記に記載 の通りである。 ）
から選ばれる基を示し、 R' は水素を示すか、 または R〃 と R' は結合して
Figure imgf000016_0001
(式中、 各記号は前記に記載の通りである。 ）
により表されるスピロ環を形成する基を示し、 他の各記号は前記に記載の通りで ある。 〕 により表されるベンゾトリアゾロジァゼピン化合物またはその製薬上許 容される塩を提供する。
本発明の好ましい態様としては以下のものが挙げられる。
(1) Wが一 N (R36) — （ここで、 R36は R35とともに結合を形成する） である —般式 （I) の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する 骨粗鬆症治療薬、 当該化合物を投与することを特徵とする骨粗鬆症の治療方法、 および骨粗鬆症治療薬を製造するための当該化合物の使用。
(2) Wがー N (R36) 一 （ここで、 R36は R35とともに結合を形成する） を示し、 Xと Yは結合して =N— N=C (R6 ) 一 （ここで、 R6 は前記に記載の通りで ある） を形成する基である一般式 （I) の化合物またはその製薬上許容される塩 を有効成分として含有する骨粗鬆症治療薬、 当該化合物を投与することを特徴と する骨粗鬆症の治療方法、 および骨粗鬆症治療薬を製造するための当該化合物の 使用。
(3) Wがー N (R36) 一 （ここで、 R36は R35とともに結合を形成する） を示し、 Xと Yは結合して =N— N=C (Re ' ) - (ここで、 R6 ' は炭素数 6〜20 個のアルキルを示す） を形成する基である一般式 （I) の化合物またはその製薬 上許容される塩を有効成分として含有する骨粗鬆症治療薬、 当該化合物を投与す ることを特徴とする骨粗鬆症の治療方法、 および骨粗鬆症治療薬を製造するため の当該化合物の使用。
(4) 環 Qが
Figure imgf000017_0001
(式中、 R17, R 18は前記に記載の通りである。 ）
である一般式 （I) の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含 有することを特徴とする骨粗鬆症治療薬、 当該化合物を投与することを特徴とす る骨粗鬆症の治療方法、 および骨粗鬆症治療薬を製造するための当該化合物の使 用
(5) Wが— N (R36) 一 （ここで、 R36は R35とともに結合を形成する） を示し、 Rがアルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 ァラルキル、 ヘテロァリール了ルキ ルまたは式
- (CH2 ) b N (R8 ) (R9 ) (1)
一 (CH2 ) b OR10 (2)
Z
- （CH2 ) b N (R10) CN (R11) (R12) (3)
一 （CH2 ) b N (R10) CORa11 (4)
一 (CH2 ) b N (R10) S〇2 R44 (5)
ϊ 5 一 （CH2 ) b N (R10) COOR45 (6)
Z
II
- (CH2 ) b OCN (R11) (R12) (7)
一 （CH2 ) b OCOR46 (8)
- (CH2 ) b CON (R4T) (R48) (9) 一 (CH2 ) b OS02 R44 ao) 一 (CH2 ) b COR49 ai) 一 (CH2 ) b S (0) „ R
-CON (R10) OR8 as
Z
II
-CON (R10) N (R10) CRa 11 (14) -CON (R10) N (R10) S02 Ra 11 as
Z
(I
一 N (R10) CN (R10) CORa11 (16)
Z
II
一 N (R10) CN (R10) S02 Ra11 7) -CON (R10) N (R^XR11)
― (CH2) bN (R10) COCON (R )(R12) (19) 一 （CH2) aCOOR1
(式中、 各記号は前記に記載の通りである。 ） から選ばれる基であり、 環 Qが,
Figure imgf000018_0001
(式中、 各記号は前記に記載の通りである。 ） により表される基である一般式 (I) の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する骨粗鬆 症治療薬、 当該化合物を投与することを特徴とする骨粗鬆症の治療方法、 および 骨祖鬆症治療薬を製造するための当該化合物の使用。 (6) Wがー N (R36) - (ここで、 R36は R35とともに結合を形成する） を示し、 Rがアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 または式
- (CH2 ) b N (R8 ) (R9 ) (1)
Z
II
一 (CH2 ) b N (R10) CN (R11) (R12) (3) 一 (CH2 ) b N (R10) CORa11 (4)
- （CH2 ) b N (R10) S〇2 R44 (5)
一 (CH2 ) b N (R10) COOR45 (6)
Z
II
- (CH2 ) b OCN (R11) (R12) (7)
一 （CH2 ) b CON (R47) (R48) (9)
一 （CH2 ) b 0S02 R44 do)
Figure imgf000019_0001
- (CH2 ) a COOR1 (2d
(式中、 各記号は前記に記載の通りである。 ） から選ばれる基であり、 環 Qが
Figure imgf000019_0002
(式中、 各記号は前記に記載の通りである。 ） により表される基である一般式
( I ) の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する骨粗鬆 症治療薬、 当該化合物を投与することを特徴とする骨粗鬆症の治療方法、 および 骨粗鬆症治療薬を製造するための当該化合物の使用。
(7) 9—第 3級プチルー 4一 （2—クロ口フエニル） ー2— (2 - (4一イソブ チルフエニル） ェチル） 一 6—メチルー 6H—チエノ [3， 2- f ] [1， 2, 4] トリァゾロ [4， 3— a] [1， 4] ジァゼピン、
3 - 〔4一 （2—クロ口フエニル） 一 6， 9一ジメチルー 6 H—チエノ [3， 2 - f ] [1， 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [1, 4] ジァゼピン一 2— ィル〕 プロピオン酸モルホリ ド、
4— (2—クロ口フエニル） 一 6, 9—ジメチルー 2— （3—モルホリノプ 口ピル） 一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [1， 2， 4] トリァゾロ [4， 3— a] [1, 4] ジァゼピン、
4一 （2—クロ口フエニル） 一 2— （2— （4一^ Tソブチルフエニル） ェチ ル） 一 9ーメチルー 6—プロピル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [1, 2, 4] トリァゾロ [4， 3 - a] [1， 4] ジァゼピン、
4一 （2—クロ口フエニル） 一 6—イソプチルー 2— (2— （4一イソブチ ルフエニル） ェチル） 一 9一メチル— 6H—チエノ [3, 2 - f ] [1， 2, 4] トリァゾロ [4, 3 -a] [1, 4] ジァゼピン、
4一 （2—クロ口フエニル） 一 2— (2— （4—イソブチルフエニル） ェチ ル） 一 9ーメチルー 6—フエ二ルー 6 H—チエノ [3， 2- f ] [1, 2， 4] トリァゾロ [4， 3 - a] [1 , 4] ジァゼピン、
6—べンジルー 4一 （2—クロ口フエニル） 一 2— (2 - (4一イソブチル フエニル） ェチル） 一 9ーメチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1, 4] ジァゼピン、
N— （4一 （2—クロ口フエニル） 一 2—ェチル一 9—メチルー 6 H—チェ ノ [3, 2- f] [1, 2, 4] トリァゾロ [4， 3 -a] [1， 4] ジァゼピ ンー 6—^ Tル） 一 2—インドールカルボキサミ ド、
N— （4一 （2—クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9—メチルー 6 H—チェ ノ [3, 2- f ] [1， 2， 4] トリァゾロ [4， 3 -a] [1, 4] ジァゼピ ンー 6—ィル） 一 3—インドールァセトアミ ド、
6—ベンゾィル了ミノー 4— (2—クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメ チルー 6H—チエノ [3, 2- f ] [1， 2, 4] トリァゾロ [4， 3 -a] [ 1 , 4] ジァゼピン、
4一 （2—クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6— （3— （3— 卜リル） ウレイド） 一 6H—チエノ [3， 2- f ] [1, 2, 4] トリァゾロ [ 4, 3 -a] [1, 4] ジァゼピン、
8 S- (+) - 6 - (2—クロ口フエニル） 一 3—シクロプロパンカルボ二 ルー 8, 1 1—ジメチルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 8 H—ピリ ド [4' , 3 ' ： 4, 5] チエノ [3, 2— f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4， 3— a] [ 1 , ] ジァゼピン、
6— (2—クロ口フエニル） 一 8， 9ージヒ ドロ一 1 , 4—ジメチル一 8— モルホリノカルボニル一 4 H, 7H—シクロペンタ [4, 5] チエノ [3， 2— f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン，
(4— (4—クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9—メチルー 6 H—チエノ [ 3， 2 - f ] [ 1， 2, 4] トリ-ァゾロ [4, 3— a] [ 1， 4] ジァゼピン一 6—ィル） 酢酸、
N— (2—メ トキシフエ二ル） 一 （4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチ ルー 9—メチルー 6 H—チエノ [3， 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4， 3 - a] [ 1， 4 ] ジァゼピン— 6—ィル） ァセトアミ ド、
N—フエ二ルー （4一 （4—クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 6—ィル） ァセトアミ ド、
N— (4— （4——クロ口フエニル） — 2—ェチルー 9ーメチルー 6 H—チェ ノ [3， 2 - f ] [ 1， 2， 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピ ンー 6—ィル） 一 p—トルエンスルホンァミ ド、
(4一 （4—メ トキシフエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1， 2， 4] トリァゾロ [4， 3 - a] [ 1， 4] ジァゼピン — 6—ィル） 一 N— (3—メチルフエニル） カーバメイ ト、
4一 （2—クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9一メチル一 6—フエ二ルァセ チルアミノー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1， 2， 4] トリァゾロ [4， 3— a] [ 1， 4] ジァゼピン、
N- (4—クロ口フエニル） 一 N' — （4一 （4—クロ口フエニル） ー 2— ェチルー 9ーメチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2， 4] トリァゾロ [ 4, 3 - a] [ 1， 4] ジァゼピン一 6—ィル） ゥレア、
N— （4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチル一 9一メチル一 6 H—チェ ノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2， 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピ ンー 6—^ Τル） 一 N' — （3—メ トキシフエ二ル） ゥレア、
N— （4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—へキシルー 9ーメチルー 6 H—チ エノ [3， 2- f ] [1, 2, 4] トリァゾロ [4， 3 -a] [1， 4] ジァゼ ピン _ 6—ィル） 一 N' — （3—メチルフエニル） ゥレア、
N— （4— (2—クロ口フエニル） 一 2， 3, 9—トリメチルー 6 H—チェ ノ [3, 2 - f ] [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 -a] [1, 4] ジァゼピ ンー 6—ィル） 一 N' 一 (3—メチルフヱニル） ゥレア、
N— (4— （2—クロ口フエニル） 一 9—シクロへキシル一 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [1, 2, 4] トリァゾロ [4， 3 -a] [ 1， 4] ジァゼピン一 6—^ Tル） 一 N' — （3—メ トキシフエニル） ゥレア、
N— （2—ェチルー 9ーメチルー 4一 （4ーメチルフヱニル） 一 6 H—チェ ノ [3, 2- f ] [1, 2， 4] トリァゾロ [4, 3 -a] [1, 4] ジァゼピ ンー 6—ィル） 一 N' ― (3—メチルフエニル） ゥレア、
N— （4一 （2—クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6 H—チェ ノ [3, 2- f ] [1, 2， 4] トリァゾロ [4， 3 -a] [1， 4] ジァゼピ ンー 6—ィル） 一 N' —フエニルゥレア、
N- (2—ェチルー 9ーメチルー 4一フエ二ルー 6 H—チエノ 〔3， 2- f ] [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 -a] [1, 4] ジァゼピン一6—ィル） 一 ΝΛ 一 （3—メチルフエニル） ゥレア、
Ν— (4— （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9—メチル一 6 Η—チェ ノ [3, 2- f ] [1, 2， 4] トリァゾロ [4, 3 -a] [1， 4] ジァゼピ ンー 6—^ Γル） 一 N' — （2—メ トキシフエ二ル） ゥレア、
N- (4一 （2—クロロフヱニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6 H—チェ ノ [3, 2- f ] [1， 2, 4] トリァゾロ [4， 3 -a] [1， 4] ジァゼピ ンー 6—ィル） 一 N' —フヱニルチオゥレア、
N- (2—ブチルー 4一 （4一クロロフヱニル） 一 9ーメチルー 6H—チェ ノ [3, 2- f] [1， 2, 4〕 トリァゾロ [4， 3-a] [1, 4] ジァゼピ ンー 6— Tル） 一 N' — （3—メチルゥェニル） ゥレア、 N— (4— （2—クロ口フエニル） 一 2—ェチル一 9—シクロへキシルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 6—ィル） 一 N' — (2—メ トキシフエニル） ゥレア、
4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9—メチル一 6— (3—フエ二 ルプロピル） 一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1， 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1， 4] ジァゼピン、
2—ェチルー 4一フエ二ルー 9ーゥンデシルー 4 H, 6 H—チエノ [2， 3 - e] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [3, 4— c] [ 1 , ] ォキサゼピン、
6— (2—クロ口フエニル） 一 1 ーゥンデシル一 7, 8, 9， 1 0—へキサ ヒドロー 4 H， 6 H—トリァゾロ [3， 4 - c] [ 1 ] ベンゾチエノ [2， 3 - e] [ 1 , 4] ォキサゼピン、
4一 （2—クロ口フエニル） 一 2— ( 2 - (4一イソブチルフエニル） ェチ ル） 一 9一メチル一 4 H， 6 H—チエノ [2, 3 - e] [ 1， 2, 4] トリァゾ 口 [3, 4— c] [ 1, 4] ォキサゼピン、
4— (4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9— (3— （4一イソブチルフ ェニル） プロピル） 一 4 H, 6 H—チエノ [2, 3 - e] [ 1， 2， 4] トリア ゾロ [3， 4一 c] [ 1 , 4] ォキサゼピン、
2ーェチルー 9一へプチルー 4一 （4—メ トキシフエ二ル） 一 4 H, 6 H— チエノ [2, 3 - e] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [3， 4 - c] [ 1 , 4 ] ォキ サゼピン、
2—ェチルー 4— (4一メチルフエニル） 一 9—ゥンデシルー 4 H， 6 H- チエノ [2, 3 - e ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [3, 4— c] [ 1， 4] ォキ サゼピン、
2—ェチルー 4— ( 4ーヒドロキシフエニル） 一 9ーゥンデシルー 4 H， 6 H—チエノ [2， 3 - e] [ 1 , 2， 4] トリァゾロ [3， 4一 c】 [ 1， 4] ォキサゼピン、 および
2—ェチル一 4一 （4一 （2—ジメチルアミノエトキシ） フヱニル） 一 9一 ゥンデシルー 4 H， 6H—チエノ [2, 3— e] [ 1， 2, 4] トリァゾロ [3， 4 - c] [1， 4] ォキサゼピンから選ばれる一般式 （I) の化合物またはその 製薬上許容される塩を有効成分として含有する骨粗鬆症治療薬、 当該化合物を投 与することを特徴とする骨粗鬆症の洽療方法、 および骨粗鬆症治療薬を製造する ための当該化合物の使用。
(8) 環 Qが
Figure imgf000024_0001
(式中、 R15, R 16は前記に記載の通りである。 ） である一般式 （I) の化合物 またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有する骨粗鬆症治療薬、 当該 化合物を投与することを特徵とする骨粗鬆症の治療方法、 および骨粗鬆症治療薬 を製造するための当該化合物の使用。
(9) 環 Qが
Figure imgf000024_0002
(式中、 R15， R16は前記に記載の通りである。 ） を示し、
Wが一 N (R36) 一 （ここで、 は水素を示すか、 または R35とともに結合を 形成する） または一 0—を示し，
Rは水素、 ヘテロァリールアルキルまたは式
Z
II
一 （CH2 ) b N (R10) CN (R11) (R'2) (3) 一 （CH2 ) b N (R10) S02 R44 (5) 一 (CH2 ) b N (R10) COOR45 (6)
Z
II
一 （CH2 ) b OCN (R11) (R12) (7)
一 (CH2 ) b OCOR46 (8) - (CH2 ) b CON (R47) (R48) (9)
一 (CH2 ) b OS02 R44 o) -CON (R10) OR8
Z
II
-CON (R10) N (R10) CRa11 (14)
Z
II
— N (R10) CN (R】°) CORa11 d6)
Z
II
一 N (R10) CN (R10) S02 Ra11 (17)
-CON (R10) N (R10)(R!1) (18) (式中、 各記号は前記に記載の通りである。 ） から選ばれる基を示し、
R' が水素または一 COOR8 (R8 は前記に記載の通りである） を示すか、 または Rと R' は結^"して
Figure imgf000025_0001
(式中、 各記号は前記に記載の通りである。 ） により表されるスピロ環を形成す る基である一般式 （I) の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分とし て含有する骨粗鬆症治療薬、 当該化合物を投与することを特徴とする骨粗鬆症の 治療方法、 および骨粗鬆症治療薬を製造するための当該化合物の使用。
0) 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーゥンデシルー 4H, 6H- [1, 2， 4] トリ了ゾロ [4, 3 - a] [1, 4] ベンゾォキサゼピン、
8—デシルー 1，· 4一ジメチルー 6—フエ二ルー 4H— [1, 2, 4] トリ ァゾロ [4, 3— a] [1, 4] ベンゾジァゼピン、
9—デシルー 1, 4一ジメチルー 6—フエ二ルー 4 H— [ 1， 2， 4] トリ ァゾロ [4, 3— a] [1, 4] ベンゾジァゼピン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1ーゥンデシルー 4H— [1, 2， 4] トリ ァゾロ [4， 3 -a] [1, 4] ベンゾジァゼピン、
6一 （4一クロ口フエニル） 一 1—ゥンデシルー 4 H， 5H， 6H— [1,
2， 4] トリァゾロ [4, 3 -a] [1, 4] ベンゾジァゼピン、
6— (4—クロ口フエニル） 一 1一 （3— （イソブチルフエニル） プロピル） 一 4H— [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 -a] [1, 4] ベンゾジァゼピン、 N—べンゾィルー N' — （6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H
— [1， 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1, 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一 ィル） ゥレア、
N— （6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H- [1, 2, 4] ト リアゾロ [4, 3— a] [1， 4] ベンゾジァゼピン一 4—ィル） 一 N' - (2 一ピリジル） ゥレア、
N- (6— (4—クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— [1， 2, 4] ト リアゾロ [4， 3 -a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一 fル） 一 N' - (3 —ピリジル） ゥレア、
N— （8—クロロー 1ーメチルー 6—フエ二ルー 4H— [1' 2, 4] トリ ァゾロ [4, 3 - a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一^ fル） 一 N' — （2— メトキシフエ二ル） ゥレア、
N— （6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— [1， 2, 4] ト リアゾロ [4， 3— a] [1， 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 N' — （2 ーメトキシフエ二ル） ゥレア、
N— (6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— [ 1, 2' 4] ト リアゾロ [4, 3— a] [1， 4] ベンゾジァゼピン一 4一^ Tル） 一 N' — (3 一トリル） ゥレア、
N— （6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H- [1， 2, 4] ト リアゾロ [4, 3— a] [1, 4〕 ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 N' —フエ 二ルーォキサリルジアミ ド、 N— （ 1ーメチルー &ー （2—チェニル） — 4 H— [ 1 , 2， 4] トリァゾ D [4, 3 - a] [ 1 , 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 N' — （ 3—トリ ル） ゥレア、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1一メチル一4 H— [ 1 , 2， 4] トリァゾ 口 [4, 3— a] [ 1 , 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一スピロ一 5 ' - ( 3 ' — ( 3一トリル） 一 2 ' ， 4 ' ージォキソイミダゾリジン） 、
N- ( 6— (4—クロ口フエニル） 一 4—エトキシカルボ二ルー 1 —メチル 一 4 H— [ 1， 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン 一 4一ィル） 一 N' — （3—トリル） ゥレア、
( 1 ーメチルー 6—フエ二ルー 4 H— [ 1 , 2， 4] トリァゾロ [4， 3 - a] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） メチル一ρ—トルエンスルフォネ 一ト、
N- ( 6— （4一クロ口フエニル） 一 1—メチル一 4 H— [ 1 , 2, 4] ト リアゾロ [4， 3 - a] [ 1, 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） メチルー N' 一 （2—メ トキシフエニル） ゥレア、
N- 〔6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— [ 1， 2, 4] ト リアゾロ [4， 3 - a] [ 1 , 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） メチル〕 一 N' 一 （3—トリル） ゥレア、
N— （3—トリル） 一 0— （ （ 1—メチルー 6—フエ二ルー 4 H— [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） メチル） 力ルバメート、
N- (2—メ トキシフエ二ル） 一 0— （ （ 1—メチルー 6—フエ二ルー 4 H 一 [ 1， 2， 4] トリァゾロ [4， 3 - a] [ 1 , 4 ] ベンゾジァゼピン一 4— ィル） メチル) カルバメート、
( 1 ーメチルー 6—フエ二ルー 4 H— [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） メチル フエニルアセテート、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （3—インドリルメチル） 一 1一メチル - 4 H- [ 1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4 ] ベンゾジァゼピン、 N— (6— （4一クロ口フエニル） 一 1一メチル一 4H— [1, 2, 4] ト リアゾロ [4， 3— a】 [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4ーィル） ー0—べンジ ル カルハメート、
N— (6 - (4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— [1， 2, 4] ト リアゾロ [4, 3 - a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） ベンジルスル フォンアミ ド、
(6 - (4—クロ口フエニル） 一 1 -メチル一 4H— [1， 2, 4] トリア ゾロ [4, 3— a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） カルボヒドラジド、 N, — ρ—トシルー （6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— [ 1, 2， 4] トリァゾロ [4, 3 -a] [1, 4 ] ベンゾジァゼピン一 4—ィル） カルボヒドラジド、
0—べンジルー N— (6— （4一クロ口フエニル） _ 1ーメチルー 4H— [ 1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 -a] [1, 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） カルボヒドロキサメート、
N—べンジルー （6— (4—クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— [1， 2, 4] トリァゾロ [4, 3 -a] [1, 4 ] ベンゾジァゼピン一 1一ィル） 力 ルポキサミ ド、
N— （6— (4—クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— [1， 2， 4] ト リアゾロ [4, 3— a] [1, 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） メチルー 2— インドールカルボキサミ ド、
N—べンジルー N' - ( 6 - (4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1, 4 ] ベンゾジァゼピン一 4ーィ ル） ゥレア、
N— （6— （4一クロ口フエニル） 一1ーメチルー 4 H- [1, 2, 4] ト ひァゾロ [4, 3 -a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一 > Tル） 一 N' — （シ クロへキシル） ゥレア、
N- (6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— [1, 2, 4] ト リアゾロ [4, 3— a] [1， 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 2—インド 一ルカルポキサミ ド、
8—クロロー 6— （2—クロ口フエニル） 一 1—メチルー 4 H— [ 1 , 2， 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン、
8—クロロー 6—フエ二ルー 1ーメチルー 4 H— [ 1， 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン、 および
8—クロロー 6— （2—クロ口フエニル） 一 4 H—イミダゾ [ 1 , 2— a] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピンから選ばれる一般式 （ I ) の化合物またはその製薬 上許容される塩を有効成分として含有する骨粗鬆症治療薬、 当該化合物を投与する ことを特徴とする骨粗鬆症の治療方法、 および骨粗鬆症治療薬を製造するための 当該化合物の使用。
(11) 8—デシルー 1 , 4一ジメチルー 6—フエ二ルー 4 H— [ 1 , 2, 4] トリ ァゾロ [4, 3 - a] [ 1, 4] ベンゾジァゼピン、
9一デシルー 1 , 4一ジメチルー 6—フエニル一 4 H— [ 1 , 2, 4] トリ ァゾロ [4, 3— a] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン、
N—べンゾィルー N' — 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4 ] ベンゾジァゼピン一 4ーィ ル） ゥレア、
N- (p—トシル） 一 N' — ( 6 - (4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4 H— [ 1 , 2, 4] トリアブ口 [4, 3 - a] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン— 4一ィル） ゥレア、
N— （ 6— （4一クロ口フエニル) 一 1ーメチルー 4 H— [ 1 , 2， 4] ト リアゾロ [4， 3— a] [ 1 , ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 N' — (2 一ピリジル） ゥレア、
N— （6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— [ 1 , 2， 4] ト リアゾロ [4， 3— a] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 Ν' — (3 一ピリジル） ゥレア、
Ν— （ 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 Η— [ 1 , 2, 4] ト リアゾロ [4, 3— a] [ 1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 N' —フエ 二ルーォキサリルジアミ ド、
N- (1ーメチルー 6— （2—チェニル） 一 4H— [1, 2, 4] トリァゾ 口 [4， 3 -a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4 -ィル） 一Ν' — （3—トリ ル） ゥレア、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4Η— [1， 2, 4] トリァゾ 口 [4， 3 - a] [1， 4] ベンゾジァゼピン一 4ースピロ一 5 ' — (3 ' — ( 3—トリル） 一 2' , 4 ' —ジォキソイミダゾリジン） 、
Ν' 一フエ二ルー （&ー （4一クロ口フエニル） 一 1—メチルー 4Η— [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1, 4： [ ベンゾジァゼピン一 4—ィル） 力 ルボヒドラジド、
Ν' —べンゾィルー （6— (4—クロ口フエニル） 一 1—メチル一 4Η— [ 1, 2， 4] トリァゾロ [4， 3 -a] [1， 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） カルボヒドラジド、
0—べンジルー N— （6— （4一クロ口フエニル） 一 1一メチル一 4H— [ 1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1, 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） カルボヒドラキサメート、
N—ベンジルー （6— （4—クロ口フエニル） 一 1一メチル一 4H— [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [1， 4 ] ベンゾジァゼピン一 4—ィル） 力 ルポキサミ ド、
6— （4—クロ口フエニル） 一 1ーゥンデシルー 4 H, 5 H, 6H- [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3-a] [1， 4] ベンゾジァゼピン、
( 1ーメチルー 6—フエ二ルー 4 H— [1, 2, 4] トリァゾロ [4， 3— a] [1, 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） メチルー P—トルエンスルフォネ ート、
(6— (4—クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— [1, 2, 4] トリァ ゾロ [4， 3 -a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一^ Γル） カルボヒドラジド、 N' — ρ—トシルー （6— (4—クロ口フエニル） 一 1一メチル一 4H— [ 1， 2, 41 トリァゾロ [4, 3 -a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一^ Tル） カルボヒドラジド、
N- ( 6 - (4一クロ口フエニル） 一 1 —メチル一 4 H— [ 1 , 2, 4] ト リアゾロ [4, 3 - a ] [ 1， 4 ] ベンゾジァゼピン一 4 _ィル） メチル一 2— ィンドールカルボキサミ ド、
N— ( 6 - (4—クロ口フエニル） ー 1一メチル一 4 H— [ 1， 2, 4] ト リアゾロ [4， 3 - a ] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 N' — （シ クロへキシル） ゥレア、 および
N— ( 6— （4—クロ口フエニル） _ 1 —メチル一 4 H— [ 1， 2, 4 ] ト リアゾロ [4， 3 - a] [ 1， 4 } ベンゾジァゼピン一 4—ィル） 一 2—インド 一ルカルボキサミ ドから選ばれるベンゾトリアゾ口ジァゼピン化合物またはその 製薬上許容される塩。
本明細書において各置換基の定義は次の通りである。
Ar、 R1 、 R5 および R6 におけるァリールとはフエニルを意味し、 環上に ハロゲン （塩素、 臭素、 フッ素など） 、 アルキル （炭素数 1〜6のアルキルであ つて、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 第 3級ブチル、 イソ プチル、 ペンチル、 イソペンチル、 へキシルなど） 、 アルコキシ （炭素数 1〜6 のアルコキシであって、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブ トキシ、 第 3級ブトキシ、 へキシルォキシなど） 、 ハロアルキル （アルキル部が 炭素数 1〜4のアルキルであって、 クロロメチル、 ブロ乇メチル、 フルォロメチ ル、 トリフルォロメチル、 トリフルォロェチル、 ペンタフルォロプロピル、 クロ ロブチルなど） 、 水酸基、 ニトロ、 ァミノ、 シァノ、 ァシルォキシ （ァシル部が 炭素数 2〜 5のアルカノィル （ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 ビバロイル など） 、 またはァロイル （環上にハロゲン （前記と同義） 、 アルキル （前記と同 義） 、 アルコキシ （前記と同義） 、 ハロアルキル （前記と同義) 、 水酸基から選 ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよいベンゾィル （ベンゾィル、 クロ口べ ンゾィル、 メチルベンゾィル、 メ トキシベンゾィルなど） を意味する。 ） または ァラルキル （アルキル部の炭素数が 1〜 6であって、 環上にハロゲン （前記と同 義） 、 アルキル （前記と同義） 、 アルコキシ （前記と同義） 、 水酸基から選ばれ る 1〜3個の置換基を有していてもよいベンジル、 2—フエニルェチル、 3—フ ェニルプロピルなど） から選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよい。
A rにおけるへテロアリールとは、 ピリジル、 チェニルを意味し、 環上にハコ ゲン （塩素、 臭素、 フッ素など） 、 アルキル （炭素数 1〜6のアルキルであって、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 第 3极ブチル、 イソブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 へキシルなど） 、 アルコキシ （炭素数 1〜6のアルコ キシであって、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 第 3級ブトキジ、 へキシルォキシなど） 、 ハコアルキル （アルキル部が炭素数 1 〜 4のアルキルであって、 クロロメチル、 ブロモメチル、 フルォロメチル、 トリ フルォロメチル、 トリフルォロェチル、 ペンタフルォロプロピル、 クロロブチル など） 、 水酸基、 ニトロ、 ァミノ、 シァノ、 ァシルォキシ （アジル部が炭素数 2 〜 5の了ルカノィル （ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 ビバロイルなど） 、 またはァロイル （環上にハロゲン （前記と同義） 、 アルキル （前記と同義） 、 ァ ルコキシ （前記と同義） 、 ハロアルキル （前記と同義） 、 水酸基から選ばれる 1 〜 3個の置換基を有していてもよいベンゾィル （ベンゾィル、 クロ口べンゾィル、 メチルベンゾィル、 メトキシベンゾィルなど） を意味する。 ） から選ばれる 1〜 3個の置換基を有していてもよい。
本明細書においてアルキルとは、 特にことわらない限り炭素数 1〜2 0のアル キルを示し、 直鎖または分伎鎖伏でもよく、 たとえばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 第 3級プチル、 ペンチル、 第 3級ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 2—ェチルへキシル、 2 , 2—ジェチルォクチ ル、 1 , 1 , 3 , 3—テトラメチルブチル、 ノニル、 デシル、 ゥンデシル、 ドデ シル、 テトラデシル、 ペン夕デシル、 ォクタデシル、 ヘプタデシル、 エイコシル などが挙げらる。 該アルキルの好ましい炭素数は 1〜 6個である。
アルケニルとは、 特にことわらない限り炭素数 2〜2 0個のアルケニルを示し、 ビニル、 プロべニル、 2—メチルー 1一プロぺニル、 3—メチルー 1ーブテニル、 2 , 3—ジメチル一 1ーブテニル、 3 , 4 , 5—トリメチルー 1ーブテニル、 3 —ブテニル、 3—へキセニル、 5—ドデセニル、 6—ェチルー 3—デセニル、 1 1 , 1 1一ジメチルー 7—テトラデセニル、 1 4一才クタデセニル、 8—エイコ セニルなどが挙げられる。 該ァルケニルの好ましい炭素数は、 2〜8個である。 アルキニルとは、 特にことわらない限り炭素数 2〜2 0個のアルキニルを示し、
1一プロピニル、 3—メチルー 1 ーブチニル、 1 , 4—ジメチルー 1一へキシニ ル、 ェチニル、 プロパルギル、 3—へキシニル、 3 , 4—ジェチルー 1 一才クチ ニル、 5—ドデシル、 6—ェチルー 3—デシニル、 1 1 , 1 1—ジメチルー 7— テトラデシニル、 1 4一才クタデシニル、 8—エイコシニルなど挙げられる。 該 アルキニルの好ましい炭素数は、 2〜8個である。
ァラルキルとは、 ァリール部がフヱニルを意味し、 かつアルキル部が炭素数 1 〜 6のアルキルであるァリールアルキルであって、 ベンジル、 フエニルェチル、 フヱニルプロピル、 フヱニルブチル、 フヱニルへキシルなどが挙げられ、 フエ二 ル環上にはハロゲン （塩素、 臭素、 フッ素など） 、 アルキル （炭素数 1〜6のァ ルキルであって、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロビル、 ブチル、 第 3級ブ チル、 イソブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 へキシルなど） 、 アルコキシ （炭 素数 1〜6のアルコキシであって、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロ ポキシ、 ブトキシ、 第 3級ブトキシ、 へキシルォキシなど） 、 ハロアルキル （ァ ルキル部が炭素数 1〜4のアルキルであって、 クロロメチル、 ブロモメチル、 フ ルォロメチル、 トリフルォロメチル、 トリフルォロェチル、 ペン夕フルォロプロ ピル、 クロロブチルなど） 、 水酸基、 ニトロ、 ァミノ、 シァノ、 ァシルォキシ （ ァシル部が炭素数 2〜 5のアルカノィル （ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 ビバロイルなど） 、 またはァロイル （環上にハロゲン （前記と同義） 、 アルキル
(前記と同義） 、 アルコキシ （前記と同義） 、 ハロアルキル （前記と同義) 、 水 酸基から選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよいベンゾィル （ベンゾィル、 クロ口べンゾィル、 メチルベンゾィル、 メ トキシベンゾィルなど） を意味する。 ） から選ばれる 1〜 3個の置換基を有していてもよい。
シクロアルキルとは、 炭素数 3〜1 0個を有し、 たとえば、 シクロプロピル、 2 , 3—ジメチルシクロプロピル、 シクロブチル、 3'—メチルシクロブチル、 シ クロペンチル、 3 , 4—ジメチルシクロペンチル、 シクロへキシル、 4一メチル シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 ノルボルニル、 ァダマンチ ル、 ビシクロ 〔3 . 3 . 0〕 オクタン一 1一ィル、 ビシクロ 〔3 . 3 . 1〕 ノナ ンー 9ーィルなどが挙げられる。
R 2、 R 3 または R 4 R 4 2または R 53、 R 54が隣接する窒素原子とともに形 成する複素環としては、 1一ピロリジニル、 ピペリジノ、 ホモピペリジノ、 1一 ピペラジニル、 4一アルキル置換一 1一ピペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホ リノなどが挙げられる。
ハロゲンとは、 塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素を示す。
シクロアルキルアルキルとは、 シクロアルキル部が炭素数 3〜1 0個、 アルキ ル部が炭素数 1〜6個、 好ましくは 1〜3個であって、 たとえばシクロプロピル メチル、 2 , 3—ジメチルシクロプロピルメチル、 シクロブチルメチル、 3—メ チルシクロブチルメチル、 シクロペンチルメチル、 3 , 4—ジメチルシクロペン チルメチル、 シクロへキシルメチル、 4ーメチルシクロへキシルメチル、 シクロ ヘプチルメチル、 シクロォクチルメチル、 2—シクロへキシルェチル、 3—シク 口へキシルプロピル、 ノルボルニルメチル、 1ーァダマンチルメチル、 ビシクロ C 3 . 3 . 0〕 オクタン一 1一ィルメチル、 ビシクロ 〔3 . 3 . 1〕 ノナン一 9 一ィルメチルなどが挙げられる。
R 5 および R 6 におけるヘテロァリールとは、 酸素、 硫黄および置換されてい てもよい窒素から選ばれるヘテロ原子を環構成原子として少なくとも 1個有して いてもよく、 また環上に前記した置換基を有していてもよいァリールまたはへテ ロアリールと縮合していてもよい 5〜7員環を意味し、 フリル、 チェニル、 ピロ リル、 ィミダゾリル、 テトラゾリル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 ピリジル、 ピ リダジニル、 ピリミジニル、 トリアジニル、 ベンゾフリル、 2 , 3—ジヒドロべ ンゾフリル、 ベンゾピラニル、 ベンズイミダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 キノ リル、 ベンゾォキサジニルなどが挙げられ、 該環上にはハロゲン （塩素、 臭素、 フッ素など） 、 アルキル （炭素数 1〜6のアルキルであって、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 第 3級ブチル、 イソブチル、 ペンチル、 イソ ペンチル、 へキシルなど） 、 アルコキシ （炭素数 1〜6のアルコキシであって、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 第 3級ブトキシ、 へキシルォキシなど） 、 ハロアルキル （アルキル部が炭素数 1〜4のアルキルで あって、 クロロメチル、 ブロモメチル、 フルォロメチル、 トリフルォロメチル、 トリフルォロェチル、 ペン夕フルォロプロピル、 クロ口プチルなど） 、 水酸基、 ニトロ、 ァミノ、 シァノ、 ァシルォキシ （ァシル部が炭素数 2〜5のアルカノィ ル （ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 ビバロイルなど） 、 またはァロイル （ 環上にハロゲン （前記と同義） 、 アルキル （前記と同義） 、 アルコキシ （前記と 同義） 、 ハロアルキル （前記と同義） 、 水酸基から選ばれる 1〜3個の置換基を 有していてもよいベンゾィル （ベンゾィル、 クロ口べンゾィル、 メチルベンゾィ ル、 メ トキシベンゾィルなど） を意味する。 ） から選ばれる 1〜3個の置換基を 有していてもよい。
ヘテロァリールアルキルとは、 その環上にハロゲン、 炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 1〜6のアルコキシ、 トリフルォロメチル、 ニトロ、 ァミノ、 シァノおよ び水酸基から選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよく、 アルキル部の炭素 数が 1〜4個、 好ましくは 1〜2個であって、 環を構成するへテロ原子が窒素、 酸素あるいは硫黄等であるものである。 たとえばピリジル （2—ピリジル、 3— ピリジル、 4一ピリジル） メチル、 キノ リル （2—キノ リル、 3—キノ リルなど） メチル、 インドリル （ 2—インドリル、 3—インドリルなど） メチル、 チェニル ( 2—チェニル、 3—チェニル） メチル、 フリル （2—フリル、 3—フリル） メ チル、 ベンゾフリル （ 2—べンゾフリル、 3—べンゾフリルなど） メチル、 1 H 一べンゾイミダゾールー 2—ィルメチル、 2—べンゾチアゾリルメチル、 2— ( 2—チェニル） ェチル、 2— ( 2—フリル） ェチルなどが挙げられる。
ァリ一ルォキシアルキルとは、 ァリール部がフエニルを意味し、 かつアルキル 部が炭素数 1〜 6のアルキルであるァリールォキシアルキルであって、 フエノキ シメチル、 フエノキシェチル、 フエノキシプロピル、 フエノキシブチル、 フエノ キシへキシルなどが举げられ、 フヱニル環上にはハロゲン （塩素、 臭素、 フッ素 など） 、 アルキル （炭素数 1〜 6のアルキルであって、 メチル、 ェチル、 プロピ ル、 イソプロピル、 ブチル、 第 3級プチル、 イソプチル、 ペンチル、 イソペンチ ル、 へキシルなど） 、 アルコキシ （炭素数 1〜&のアルコキシであって、 メ トキ シ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 第 3級ブトキシ、 へキ シルォキシなど） 、 ハロアルキル （アルキル部が炭素数 1〜4のアルキルであつ て、 クロロメチル、 ブロモメチル、 フルォロメチル、 トリフルォロメチル、 トリ フルォロェチル、 ペンタフルォロプロピル、 クロロブチルなど） 、 水酸基、 ニト 口、 ァミノ、 シァノ、 ァシルォキシ （ァシル部が炭素数 2〜5のアルカノィル （ ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 ビバロイルなど） 、 またはァロイル （環上 にハロゲン （前記と同義） 、 アルキル （前記と同義） 、 アルコキシ （前記と同義 ) 、 ハロアルキル （前記と同義） 、 水酸基から選ばれる 1〜3個の置換基を有し ていてもよいベンゾィル （ベンゾィル、 クロ口べンゾィル、 メチルベンゾィル、 メトキシベンゾィルなど） を意味する。 ） から選ばれる 1〜3個の置換基を有し ていてもよい。
ハロアルキルとは、 アルキル部が炭素数 1〜5のハロアルキルであって、 クロ ロメチル、 ブロモメチル、 フルォロメチル、 トリフルォロメチル、 トリフルォロ ェチル、 ペン夕フルォロブ口ピル、 クロロブチルなどが挙げられる。
ァリールとは、 その芳香環上にハロゲン、 炭素数 1〜6のアルキル、 炭素数 1 〜6のアルコキシ、 トリフルォロメチル、 ニトロ、 ァミノ、 シァノおよび水酸基 から選ばれる 1〜3個の置換基を有していてもよいフエニル、 1一ナフチル、 2 一ナフチルなどが挙げられる。
ヘテロァリールとは、 環を構成するへテロ原子が窒素、 酸素あるいは硫黄等で あり、 その環上にハロゲン、 炭素数 1〜 6のアルキル、 炭素数 1〜6のアルコキ シ、 トリフルォロメチル、 ニトロ、 ァミノ、 シァノおよび水酸基から選ばれる 1 〜3個の置換基を有していてもよく、 たとえばピリジル （2 -ピリジル、 3—ピ リジル、 4—ピリジル） 、 キノリル （2—キノリル、 3—キノリルなど） 、 イン ドリル （ 2—インドリル、 3—インドリルなど） 、 チェニル （ 2—チェニル、 3 一チェニル） 、 フリノレ （ 2—フリル、 3—フリル） 、 ベンゾフリノレ （ 2—ベンゾ フリル、 3—べンゾフリルなど） 、 1 H—べンゾイミダゾールー 2—ィル、 2— ベンゾチァゾリルなどが挙げられる。 アルコキシとは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキ シ、 イソブトキシ、 第 3級ブトキシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 へ キシルォキシなどの炭素数 1〜 6のアルコキシが挙げられる。
ァシルとは、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 ビバロイルなどの炭素数 2 〜 5のアルカノィルまたはベンゾィルなどが挙げられる。
ァシルォキシとは、 ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ、 ブチリルォキシ、 ビバロイルォキシなどの炭素数 2〜 5のアルカノィルォキシまたはべンゾィルォ キシを示す。
アルキルで置換されたァミノとは、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチルァ ミノ、 ジェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジプロピルアミノなどの炭素数 1〜5 のアルキルでモノまたはジ置換されたアルキルァミノを示す。
環状ァミノとは、 ピロリジニル、 ピペリジノ、 さらにへテロ原子として酸素、 硫黄、 窒素原子を有する乇ルホリノ、 チオモルホリノ、 ピペラジニルなどが挙げ られ、 窒素原子にはアルキル、 ァラルキルが置換しうる。
アルキルで置換された力ルバ乇ィルとはメチルカルバモイル、 ジメチルカルバ モイル、 ェチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル、 プロピル力ルバモイル、 ジプロピル力ルバモイルなどの炭素数 1〜5のアルキルでモノまたはジ置換され たアルキル力ルバモイルを示す。
環状アミノカルボニルとは、 環伏ァミノ部が前記のものを示し、 例えば、 ピロ リジニルカルボニル、 ピペリジノカルボニル、 モルホリノカルボニル、 チオモル ホリノカルボニル、 ピペラジニルカルボニル、 4ーメチル一 1一ピペラジニルカ ルポニルなどを示す。
アルコキシカルボニルとはメ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロボ キシカルボニル、 ィソプロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 イソブトキ シ力ルボニル、 第 3級ブトキシカルボニルなどのアルコキシ部が炭素数 1〜 5で あるアルコキシカルボニルを示す。
ァラルキルォキシカルボニルとは、 ベンジルォキシカルボニル、 2—フエニル ェトキシカルボニル、 3—フエニルプロポキシカルボニルなどのアルコキシ部が 炭素数 1〜5であるフエニルアルコキシカルボニルであり、 置換基としてハロゲ ン、 ニトロ、 アルキル、 アルコキシ、 トリフルォロメチルなどを有していてもよ い o
アルキルカルボニルとは、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 ピゾ ロイルなどのアルキル部が炭素数 1〜 5個のアルキルカルボニルを示す。 アルキレンとはメチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 へキサ メチレン、 ォクタメチレン、 デカメチレンなどの炭素数 1〜1 0のアルキレンが 挙げられ、 これらは適宜分技鎖を有していても良く、 また 1〜3個の水酸基が置 換していてもよい。
アルケニレンとは、 ビニレン、 プロぺニレン、 ブチニレン、 へキセニレン、 ォ クテニレンなどの分技鎖を有していてもよい炭素数 2〜 8個のアルケニレンを、 またアルキニレンとは、 ェチニレン、 プロピニレン、 ブチニレン、 へキシニレン、 ォクチ二レンなどの分技鎖を有していてもよい炭素数 2〜8個のアルキニレンを 示す。
ァリールォキシとは、 フヱノキシ、 ナフチルォキシなどが挙げられる。
ァラルキルォキシとは、 ァルキル部の炭素数が 1〜 6のァラルキルォキシであ つて、 ベンジルォキシ、 2—フエニルエトキシ、 3—フヱニルプロポキシなどが 挙げられる。
1〜 3個の水酸基で置換された炭素数 2〜 1 8のアルケニルもしくはアルキニ ルとは、 3—ヒドロキシー 1一プロぺニル、 3—メチルー 3—ヒドロキシ一 1一 ブテニル、 3 , 4—ジヒドロキシー 1ーブテニル、 3 , 4 , 5—トリヒドロキジ 一 1一へキセニル、 3—ヒドロキシー I一プロピニル、 1ーヒドロキシ一 2—ブ チニル、 1， 4ージヒドロキシ一 2—ブチニルなどを示す。
1〜 3個の水酸基で置換されていてもよい炭素数 2〜 1 8のアルケニル部もし くはアルキニル部を有するァラルケニルもしくはァラルキニルとは、 3—フエ二 ルー 1一プロピニル、 3—フエ二ルー 2—ブテニル、 3— （4一メチルフエニル） 一 2—ブテニル、 2—メチルー 4一フエ二ルー 1ーブテニル、 4ー （ 4一メチル フエニル） 一 1ーブテュル、 4一フエ二ルー 1ーブテュル、 3—フエ二ルー 1一 プロピニル、 4一 （3—メ トキシフエ二ル） 一 2—ブチニル、 4—フエ二ルー 3 ーメチルー 1ーブチニル、 4一フエ二ルー 1ーブチニル、 4一 （4—メチルフエ ニル） — 1 ーブチニル、 または 3—フエ二ルー 3—ヒドロキシー 1ーブテニル、 3一フエニル一 4ーヒドロキシー 1一へキセニル、 3—フエ二ルー 3—ヒドロキ シ一 1一プロピニル、 3， 4ージヒドロキシ一 5—フエ二ルー 1一ペンチニル、 4— ( 2—メチルフヱニル） 一 1ーヒドロキシー 2—プチニルなどを示す。
R 2 e、 R 2 1または R 2 2、 R 2 3の定義において、 隣接する窒素原子とともに結合 して形成される、 直鎖状もしくは分技鎖状アルキルで置換されていてもよく、 さ らにヘテロ原子として環内に窒素、 酸素もしくは硫黄原子を有していてもよい （ 各付加的窒素原子は 1〜 4個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分技鎖状アルキ ル、 ァラルキルまたはジァリールアルキルで置換されていてもよい） 飽和もしく は不飽和 3〜7員環とは、 たとえば 1一アジリジニル、 1ーァゼチジニル、 1一 ピロリジニル、 ピペリジノ、 1一ピペラジニル、 1一ァゼピニル、 1一パーヒド ロアゼピニル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 1一イミダゾリル、 4—メチルー 1 ーピペラジニル、 2， 6—ジメチルモルホリノ、 1 , 2 , 4—トリァゾ一ルー 1一ィル、 1一ピラゾリル、 1一ピロリル、 4一べンジルー 1ーピペラジニル、 4—ベンジルピペリジノ、 4ージフエ二ルメチルビペリジノ、 4—ジフエニルメ チルー 1一ピペラジニルなどを示す。
ハロゲン、 水酸基、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 環状アミノ もしくは C一結合異項環基 （炭素類は、 窒素、 酸素または硫黄によって中断され ていてもよい） で置換されていてもよい直鎖状もしくは分技鎖状アルキル、 アル ケニルまたはアルキニルとは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチ ル、 イッブチル、 第 3級ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキ シル、 ォクチル、 デシル、 ビニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 2—ブテニル、 ェ チニル、 2—プロピニル、 クロロメチル、 トリフルォロメチル、 2—ヒドロキシ ェチル、 アミノメチル、 メチルアミノメチル、 ジメチルアミノメチル、 2—ジメ チルアミノエチル、 2—モルホリノエチル、 2—ピベリジノエチル、 フルフリル、 2 - ( 2—インドリル） ェチル、 2—テニル、 2—ピリジルメチル、 2—キノリ ルメチル、 2—ピリミジニルメチルなどが挙げられる。
水酸基、 ハロゲン、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 環状アミノ または直鎖状もしくは分技鎖状のアルキル （このアルキルは、 ハロゲン、 水酸基 で置換されていてもよい） でモノもしくはジ置換されていてもよい、 直鎖状また は分 ¾鎖状のアルキルカルボニルとは、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 ィ ソブチリル、 ビバロイルなど、 またはこれらが水酸基、 塩素、 ァミノ、 メチルァ ミノ、 ジメチルァミノ、 モルホリノ、 メチル、 ェチルなどにより置換されたもの を示す。
ァリールカルボ二ルとはベンブイル、 4ーヒドロキシベンゾィル、 2—クロ口 ベンゾィル、 4 一メチルベンゾィルなどを示す。
ァリ一ルスルホニルとは例えばフヱニルスルホニル、 4ーメチルフエニルスル ホニル、 4ーァミノフエニルスルホニル、 4ーァセチルァミノフエニルスルホニ ルを示す。
アルキルスルホニルとは、 たとえばメタンスルホニル、 ェタンスルホニル、 ブ 口パンスルホニル、 ブタンスルホニルを示す。
R 24におけるァリールカルボニルとは、 ベンゾィル、 チアゾリルカルボニル、 ィミダゾリルカルボニルなどを、 水酸基および Zまたはカルボニルを有するアル キルとは、 ヒドロキシメチル、 1ーヒドロキシ一 2—メチルプロピル、 3—ヒド 口キシー 2—メチルプロピル、 1ーヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシー 2—メ チルプロピル、 イソブチリルなどを示す。
水素添加されていてもよいへテロアリールとは、 窒素、 酸素及び硫黄から選ば れる 1個またはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式の 5—、 6—または 7—員の 複素環式基或いは二または三環式の複素環式基を表わし、 該基は、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ォキソ、 ヒドロキシ、 塩素またはフッ素で置換、 好ましくは一 または二置換されていてもよくたとえば、
Figure imgf000041_0001
などの基が挙げられる。
R 17と R 18が結合してチオフヱン環に縮合する飽和または不飽和の 5， 6もし くは 7員環としては、 たとえば
Figure imgf000041_0002
30 30
Figure imgf000041_0003
などを示す。
シクロアルキル、 シクロアルキルカルボニル、 シクロアルコキシ力ルポニル、 シクロアルキルアルキルカルボニル、 シクロアルキルアルコキシカルボニル、 シ クロアルキルアミノカルボニル中のシクロアルキルとは、 シクロプロピル、 シク ロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチルなどが挙げられ、 これらにハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 トリフルォロメチル、 フヱニルなど が置換していてもよい。
本発明化合物が 1個またはそれ以上の不斉炭素原子を有する場合にはラセミ体、 ジァステレオ異性体及び個々の光学異性体が存在しうるが、 本癸明はそれら全て を包含する。
—般式 （I ) の化合物の大部分は、 従来の技術の欄に示した公報に記載の方法 によって製造し、 分離、 精製することができる。
一般式 （I ) の化合物のうち新規化合物は、 以下の方法によって製造すること ができる。
方法 1
特開平 2— 2 5 6 6 8 1号等に記載されているアミノケトン
Figure imgf000042_0001
(式中、 各記号は前記と同意義である。 ） と一般式
Figure imgf000042_0002
(式中、 Za!、 Za2は水素または tert-ブトキシカルボニル、 ベンジルォキシカ ルポニルなどのアミノ保護基を示すか、 ともにフタロイルなどのァミノ保護基を
4 Ό 示す。 Za3は水酸基またはカルボキシル基の反応活性基 （ハロゲン、 混合酸無水 物形成基、 イミダゾリジド形成基など） を示す。 ） で表される化合物を反応させ てァシル体とした後、 ヒドラジンヒドラート等を用いて常法により保護基を除去 する。 このようにして得られた化合物
Figure imgf000043_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） をエタノール、 イソプロピルアルコール、 ベンゼン、 トルエンなどの不活性溶媒中、 酢酸、 プロピオン酸、 シリカゲルなど の弱酸の存在下に室温または加熱下に脱水閉環反応に付することにより一般式
( ) で表す化合物を得ることができる。
Figure imgf000043_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
化合物 （VII) から、 特開平 1一 1 5 6 9 8 2号あるいは特開平 2— 2 5 6 6 8 1号公報記載の方法により、 化合物 （H) へ誘導できる。 ( ）
Figure imgf000044_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
なお、 化合物 （W) と化合物 （W) は化合物 （HA) に含まれる。
—般式 (W) の化合物と一般式 （V) の化合物との反応および保護基の脱離反 応は、 たとえば 「ペプチド合成の基礎と実験」 （泉星信夫著、 丸善） 、 "Protective Groups in Organic Synthesis" (T. W. Green & P. G. Wuts 著， John Wi lley & Sons, in 発行） に記載された方法に準じて行われる。 これら公知文献には、 上記例示したものを含めて各種のァミノ保護基が挙げられ、 本方法においてもそ れらが使用できることはいうまでもない。
方法 2
Figure imgf000044_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
たとえば、 上記の化合物 （DO をメタノール、 エタノール、 プロバノール、 ィ ソプロピルアルコール、 ジメチルホルムアミ ドなどの不活性溶媒中で水素化ナト リウム、 水素化リチウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 ナトリウムメトキシ ド、 ナトリウムエトキシドなどの存在下一般式 （X) で表される化合物
H a 1 - ( C H2) aN (R 3 3) (R 3 4) (X)
(式中、 H a 1はハロゲンを示し、 他の各記号は前記と同義である。 ） と反応させることにより、 前記一般式 （ΠΕΑ) の化合物を得ることができる。 なお、 一般式 （IB) の化合物の原料化合物である R15' が炭素数 8〜1 5の アルキルまたはァラルキルである化合物 （ΙΓ ) は、 以下の方法で製造する。 一般式
R15" - CH2 -Ha 1 (XI)
(式中、 R15〃 は前記 R15' より炭素数が 2少ないアルキル、 ァラルキルを意味 する。 ）
で表されるハロアルキルとトリフヱニルフォスフィンをトルエン、 クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、 反応させた後、 n—ブチルリチウム等の 塩基を加え、 フォスフォランを調製する。 これにパラニトロべンズアルデヒドを
4
反応させ （ウィティヒ反応）、 一般式 3 .
R15"
Figure imgf000045_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。 次いで、 酢酸、 塩酸等の酸の存在下、 1 気圧の水素で還元反応に付し、 一般式
Figure imgf000045_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。 更に、 ベンゾニトリル、 塩化アルミニゥム， 三塩化ホウ素を加えて反応させ、 一般式
Figure imgf000046_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。
方法 3
—般式 （I) において Wがー 0-であり、 Xと Yが結合して =N- N=C(R6) -を 形成する一般式
(1一 a)
Figure imgf000046_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物は、 たとえば次のような方法によって合成される < 方法 A
Figure imgf000046_0003
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表されるアミノケトンに、 ( a )一般式
R
Z1 COCR' Z2 (9)
(式中、 Z1 ， Z2 は同一または異なって塩素、 臭素等のハロゲンを示し、 R、 R' は前記と同義である。 ）
により表される化合物をアセトン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどの溶媒 中、 冷却下、 室温または加温下に反応させて、 N—ハロ了セチル体とし、 必要に より、 さらにヨウ化カリウム、 ヨウ化ナトリウム等を反応させて、 N—ヨウドア セチル体とし、 その後のアンモニアを反応させて、 一般式
Figure imgf000047_0001
R
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される N—グリシル体を得る。 または、
(b) 一般式
Figure imgf000047_0002
(式中、 Z3 は塩素、 臭素等のハロゲンを示し、 R、 R' は前記と同義である。 ） により表される化合物を反応させてァセチル体とした後、 ヒドラジンヒドラート 等を用いて常法により保護基を除去することによつても一般式 （1 0) の化合物 が得られる。 このようにして得られる N—グリシル体を反応に不活性な溶媒 （エタノール、 プロパノール、 イソプロピルアルコール、 ブタノール、 ベンゼン、 トルエン、 ジ メチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等） 中、 好ましくは酢酸、 プロピオ ン酸、 シリカゲル等の弱酸触媒の存在下に室温または加熱下に脱水閉環反応に付 すことにより、 一般式
Figure imgf000048_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物を得る。 この一般式 （1 2) の化合物にチオン化剤を反応 させ、 一般式
Figure imgf000048_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物を得る。 さらに、
(a)—般式 （13) の化合物と一般式
R6 CONHNHa (14)
(式中、 R6 は前記と同義である。 ）
により表される化合物を反応させることによつて一般式
Figure imgf000049_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表されるトリアゾロジァゼピン化合物を得る。 または
(b) 一般式 （ 1 3) の化合物にヒドラジン水和物を反応させて得られる一般式
Figure imgf000049_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物に一般式
Re C00H (16)
(式中、 R6 は前記と同義である。 ）
により表される化合物もしくはその反応誘導体、 または一般式
R6 C (OR62) 3 (17)
〔式中、 R 62は炭素数 1〜 5個のアルキル （メチル、 ェチル等） を示し、 R6 は 前記と同義である。 〕
により表される化合物を反応させることによつても一般式 （3— a) の化合物が 得られる。
上記方法中、 チオン化試薬としては、 五硫化リン、 Lawesson試薬 〔2, 4—ビ ス （4ーメ トキシフエ二ル） 一 1， 3, 2, 4—ジチアジホスフエタン一 2, 4 一ジスルフィッ ド〕 などがあげられ、 一般式 （ 1 6) の化合物の反応性誘導体と しては、 カルボン酸ハライド （カルボン酸クロリ ド、 カルボン酸ブロミ ドなど） 、 カルボン酸無水物、 混合酸無水物 （低級アルキル炭酸混合酸無水物、 アルキルリ ン酸混合酸無水物など） 、 低級アルキルエステル （メチルエステル、 ェチルエス テルなど） 、 活性エステル （ベンジルエステル、 p—二トロべンジルエステル、 p—二トロフエニルエステル、 p—クロ口フエニルエステルなど） があげられる。 一般式 （1 2 ) の化合物とチオン化試薬との反応は、 通常反応に不活性な溶媒
(ピリジン、 ジメチルァニリン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 テトラヒドロ フラン、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジォキサンなど、 またはその混合溶媒） 中、 3 0〜： I 0 0。Cで進行する。
—般式 （1 3 ) の化合物と一般式 （1 4 ) の化合物との反応は、 通常反応に不 活性な溶媒 （ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロピルアルコールなど） 中、 有 機酸 （酢酸、 プロピオン酸など） 、 無機酸 （塩酸、 硫酸など） またはシリカゲル の存在下に室温から用いた溶媒の還流温度で進行する。
—般式（1 3 ) の化合物とヒドラジンまたはその水和物との反応は、 通常反応 に不活性な溶媒（メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロピルアルコ ール、 ブ夕ノール、 テトラヒドロフランなど） 中、 0〜4 0てで進行する。
—般式 （1 5 ) の化合物と一般式 （1 6 ) の化合物もしくはその反応性誘導体 または一般式 （1 7 ) の化合物との反応は、 反応に不活性な溶媒（ベンゼン、 ト ルェン、 キシレン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなど） 中、 好ましくは有機 酸 （酢酸、 プロピオン酸など） 、 無機酸 （塩酸、 硫酸、 リン酸など） またはシリ 力ゲルの存在下に室温から甩ぃた溶媒の還流温度で進行する。
得られた一般式 （3— a ) の化合物を無機酸 （塩酸、 硫酸など） で加水分解後、 亜硝酸水溶液と反応させて一般式
Figure imgf000051_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物を得る。
—般式 （4一 a) の化合物を適当な溶媒 （メタノール、 エタノールなど） に溶 解し、 適当な還元剤 （水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シァノホウ素ナトリウム、 水素化リチウムアルミニウムなど） で還元すると一般式
Figure imgf000051_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。
この一般式 （1 8) の化合物を不活性な溶媒 （ベンゼン、 トルエン、 キシレン など） 中、 好ましくは塩酸、 硫酸などの強酸触媒の存在下に、 加熱下に脱水閉環 反応に付すことにより、 一般式 （1一 a) で表される化合物が得られる。
方法 B
一般式 （ 1一 a) で表される化合物中、 R6 力 R43CONH (CH2 ) a— (式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物は次のような方法 によって合成される。
方法 Aによって得られる一般式 （1 5) の化合物に一般式 Am (C H2 ) a C O Z 4 (19)
(式中、 Am はフタルイミ ド、 2 , 3—ジフエニルマレイミ ド、 ジチアスクシィ ミ ドなどの保護基で保護されたァミンを、 Z4 は塩素、 臭素等のハロゲンを示し- aは前記と同義である。 ）
により表される化合物を反応させてァセチル体とする。
得られたァセチル体を反応に不活性な溶媒 （エタノール、 プロパノール、 イソ プロピルアルコール、 ブタノール、 ベンゼン、 トルエン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセタミ ドなど） 中、 好ましくは酢酸、 プロピオン酸、 シリカゲルなど の弱酸触媒の存在下に、 室温または加熱下に脱水閉環反応に付し、 さらに常法に 従って保護基を除去することによって、 一般式
Figure imgf000052_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物を得る。
得られた一般式 （2 0 ) の化合物に一股式
R 3 C O O H (21)
(式中、 R43は前記と同義である。 ）
により表される化合物もしくはその反応性誘導体を、 反応に不活性な溶媒 （ベン ゼン、 トルエン、 キシレン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなど） 中、 室温か ら用いた溶媒の還流温度で反応に付すことによつて一般式
Figure imgf000053_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物を得る。
この一般式の化合物を一般式 （1一 a) の化合物の合成方法 Aに示したトリア ゾロォキサゼピン環を形成する一連の反応に付すと、 一般式
Figure imgf000053_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表されるトリアゾ一ル化合物を経て、 目的の化合物が得られる。
方法 4 一般式 （I) 中、 Rが式 （3)、 （16)または（17)である化合物は、 一般式
Figure imgf000053_0003
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物と一般式：
Re3-N=C = Z (XV)
(式中、 R63は R"、 R12、 一 CORa11または一 S〇2 Ra"を示し、 R"、 R12、 R a 11および Zは前記と同義である。 ）
により表されるイソシァネートまたはィソチオシァネートとを付加させるか、 あ るいは Rが式 （3) の化合物は、 一般式（X[V)の化合物と一般式：
R^COG (XVI)
〔式中、 R11は前記と同義であり、 Gは脱離基 （水酸基、 ハロゲン、 エステル基 (ペンタクロロフエノキシ、 p—二トロフエノキシなど） またはチォエステル基 (フエ二ルチオ、 2, 6—ジメチルビリジン一 4ーチォなど） など） を示す。 〕 により表される化合物とを縮合させることにより製造することができる。
—般式 （XiV)の化合物と一般式 （XV) の化合物との付加反応は、 本反応を阻害 しない適当な溶媒中で行われる。 溶媒としては例えばテトラヒドロフラン、 ジェ チルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ジォキサン、 ジクロロメタン、 クロ口 ホルム、 四塩化炭素、 酢酸ェチル、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルホ ルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ドなどの有機溶媒を用いる。 本反応の温度は用 いられる試薬や溶媒により異なるが、 一般には一 20でから溶媒の沸点が好まし い。
—般式 （XIV)の化合物と一般式 （XVI)の化合物との縮合反応は、 先に方法 1で 述べた一般的ペプチド合成法に従い、 適当な溶媒中で行われる。 溶媒としては、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ジォキサン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 酢酸ェチル、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ドなどの有機溶媒を用い、 必要により塩基または脱水縮合剤の存在下に一 2 0 °Cから溶媒の沸点までの温度 で行う。
必要により用いられる塩基としては、 アルカリ金属水酸化物 （水酸化ナトリウ ム、 水酸化力リゥムなど） 、 アル力リ金属炭酸塩 （炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥ ムなど） 、 アルカリ金属炭酸水素塩 （炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムな ど） 、 アルカリ金属水素化物 （水素化ナトリウムなど） 、 または有機塩基 （トリ ェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 N—メチルモルホリンなど） が挙げられる。 また、 必要によりテトラプチルアンモニゥムブロマイ ド、 ベンジルトリエチルァ ンモニゥムアイオダィドなどの相関移動触媒を用い、 上記の有機溶媒と水との二 相系にてアル力リ金属水酸化物を使用することもできる。 脱水縮合剤としてはァ ミ ド合成に用いられるものがよく、 たとえばジシクロへキシルカルポジイミ ド、 N—ェチル一 N' — （3—ジメチルアミノメチル） カルポジイミ ドハイ ド口クロ ライ ド、 ジフエニルホスホリルアジド、 N—メチルー 2—クロ口ピリジニゥムァ ィォダイ ドなどが挙げられる。
方法 5
一般式 （XIV)において、 bが 0である一般式：
Figure imgf000055_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
の化合物は、 一般式：
Figure imgf000056_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物に塩基 （水素化ナトリウム、 カリウム第 3級ブトキシド、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 ブチルリチウムなど） の存在下、 炭酸ジアルキ ル （炭酸ジェチルなど） を反応させて 6位にアルコキシカルボニル基 （エトキシ カルボニルなど） を導入し、 次いで 0—（2 , 4 —ジニトロフヱニル） ヒドロキシ ルァミンと反応させて一般式：
Figure imgf000056_0002
(式中、 R "はェチルなどのアルキルを示し、 他の各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物を得、 この一般式 ανιΐί)の化合物を塩基 （水酸化ナトリ ゥ厶、 水酸化カリウム、 水酸化バリウム、 水酸化リチウムなど） の存在下に水ま たは水と有機溶媒 （メタノール、 エタノール、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロ フラン、 ジォキサンなどが好ましい。 ） との混合溶媒中、 約 0でから用いた溶媒 の沸点までの温度で加水分解反応に付し、 得られた反応液を塩酸、 硫酸、 臭化水 素酸、 トリフルォロ酢酸、 トリフルォロメタンスルホン酸などの酸を用いて酸性 にし脱炭酸することによって、 一般式：
Figure imgf000057_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物を得、 さらに一般式
R I 0― H a 1 (XX)
(式中、 H a lはハロゲンを示し、 R "は前記と同義である。 ）
により表されるハロゲン化アルキルを適当な溶媒 （ジェチルエーテル、 ジイソプ 口ピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 小ルェン、 キシ レン、 ジメチルホルムアミ ドなど） 中、 塩基 （水素化ナトリウム、 カリウム第 3 級ブトキシド、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 ブチルリチウム、 ピリジン、 ト リエチルァミン、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウムなど） の 存在下に一 2 0 °Cから用いた溶媒の沸点までの温度で反応させるか、 あるいは水 素化ホウ素ナトリゥム、 水素化シァノホウ素ナトリゥ厶などの還元剤の存在下に アルデヒドと反応させることにより得られる。
方法 6
—般式 （XIV)において、 bが 1〜6である化合物は、 前記一般式 (XVI I I) と同 様にしてアルコキシカルボニルを導入した後、 一般式：
Figure imgf000057_0002
(式中、 b ' は 1〜6の整数、 H a Iはハロゲンを示す。 ）
により表される化合物を反応させ、 一般式：
Figure imgf000058_0001
(式中、 P h t hはフタロイルを示し、 他の各記号は前記と同義である。 ) により表される化合物を得、 この一般式 (ΧΧΠ)の化合物を塩基 （水酸化ナトリウ ム、 水酸化カリウム、 水酸化バリウム、 水酸化リチウムなど） の存在下に水また は水と有機溶媒 （メタノール、 エタノール、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフ ラン、 ジォキサンなどが好ましい。 ） との混合溶媒中、 約 0でから用いた溶媒の 沸点までの温度で加水分解反応に付し、 得られた反応液を塩酸、 硫酸、 臭化水素 酸、 トリフルォロ酢酸、 トリフルォロメタンスルホン酸などの酸を用いて酸性に することによって脱炭酸を行い、 次いで適当な溶媒 （水、 メタノール、 エタノー ル、 イソプロピルアルコール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンまたはこれらの 混合溶媒など） 中、 ヒドラジンを加え 0 °Cから用いる溶媒の沸点までの温度で脱 保護することにより一般式：
Figure imgf000058_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物を得、 さらに一般式 （XX) のハロゲン化アルキルを適当な 溶媒（ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォ キサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルホルムアミ ドなど) 中、 塩基
(水素化ナトリウム、 カリウム第 3級ブトキシド、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 ブチルリチウムピリジン、 トリェチルァミン、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウ ム、 炭酸水素ナトリウムなど） の存在下に— 2 0 °Cから用いた溶媒の沸点までの 温度で反応させるか、 あるいは水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シァノホウ素ナ トリゥムなどの還元剤の存在下、 アルデヒドと反応させることにより得られる。 なお、 一般式 （XXI I I)において、 b ' が 1である一般式
Figure imgf000059_0001
(式中、 各記号は前記と同意義である。 ）
により表される化合物は以下の方法によっても製造できる <
一般式
Figure imgf000059_0002
(式中、 各記号は前記と同意義である。 ）
の化合物を、 必要に応じてアミノ基を保護した 2 , 3—ジァミノプロピオン酸と 先に方法 1で述べた一般的べプチド合成法に従い縮合させた後、 脱保護し一般式
Figure imgf000060_0001
(式中、 各記号は前記と同意義である。 3位アミノ基は必要に応じて保護しても よい。 ） を得る。 次いで、 エタノール、 イソプロパノール、 ベンゼン、 トルエン 等の不活性溶媒中、 酢酸、 プロピオン酸、 シリケゲル等の弱酸の存在下に室温ま たは加熱下に脱水閉環反応に付すことにより一般式
Figure imgf000060_0002
(式中、 各記号は前記と同意義である。 ）
により表される化合物が得られる。 得られた化合物を前記の方法 3の方法 Aと同 様の方法により、 5員環を形成することができる。
方法 7
—般式 (XVI 0 において、 Xと Yが結合して =N— N = C (R 6 ) 一を形成す る化合物は、 特開平 1一 7 9 1 8 5号公報、 特開平 1一 1 5 6 9 8 2号公報など により得られる一般式：
cxxrv)
Figure imgf000060_0003
5 '8 (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
の化合物と一般式：
R6 C0NHNH: (XXV)
(式中、 R6 は前記と同義である。 ）
により表される化合物を反応させることによって製造されるか、 または一股式 (XXIV) の化合物にヒドラジン水和物を反応させて得られる一般式：
Figure imgf000061_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物に一般式：
R6 C00H
(式中、 R6 は前記と同義である。 ）
により表される化合物もしくはその反応性誘導体、 または一般式
R6C(OR65)3
(式中、 Resはメチル、 ェチルなどのアルキルを示し、 R6は前記と同義である。 ） により表される化合物を反応させることにより製造される。
一般式 (XXIV) の化合物とヒドラジン水和物との反応は、 通常、 反応に不活性 な溶媒 （メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロピルアルコール、 ブ 夕ノールなど） 中、 0〜 4 0 °C、 5分から 3時間程度で進行する。
一般式 (XXVI) の化合物と、 一般式 （XXVi i)の化合物もしくはその反応性誘導 体または一般式 （XXVHi) の化合物との反応は、 反応に不活性な溶媒 （ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなど、 またはその混合溶 媒） 中、 有機酸 （酢酸、 プロピオン酸など） 、 無機酸 （塩酸、 硫酸など） または シリカゲルの存在下に室温から用いた溶媒の還流温度で 3 0分から 6時間で進行 する。
方法 8
一般式 （XVII) において、 Xと Υが結合して =N— C (R 5 ) = C (R 6 ) 一 を形成する化合物は、 一般式 （XX[V) の化合物に一股式：
Figure imgf000062_0001
(式中、 R 6 6はメチル、 ェチルなどのアルキルまたはべンジルなどのァラルキル を示し、 R 5 と R 6 は前記と同義である。 ）
により表される化合物を反応させることにより製造される。
反応は、 通常、 反応に不活性な溶媒 （メタノール、 エタノール、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフラン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンま たはこれらの混合溶媒など） 中、 酸触媒 （塩酸、 硫酸、 ポリリン酸などの鉱酸類、 ギ酸、 酢酸、 ブロピオン酸などの低級脂防酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエン スルホン酸などの有機スルホン酸など） の存在下に室温〜 1 5 0 °Cで、 好ましく は溶媒の還流下に行われる。 上記反応中、 酸触媒それ自体が液状であるものを用 いる場合は、 これに溶媒を兼ねさせることもできる。 なお無溶媒で反応を行う場 合には、 一般式 (XVII) の化合物の融点よりもやや高い温度、 通常 1 5 0〜2 2 0でで溶媒反応させることにより行われる。
方法 9 ： 一般式： (CH2)bN(R10)H (lib)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物をジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 四塩化炭素、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどの不活性溶媒中、 必要により 塩基 （トリエチルァミン、 ピリジン、 N—メチルモルホリンなど） の存在下、 一 般式：
Figure imgf000063_0001
(式中、 Ha 1は塩素などのハロゲンを示し、 他の各記号は前記と同義である。 ） により表されるスルホン酸ハライ ドと反応させることにより、 一般式：
(CH2)bN(RIO)S02R44 (Ib-3)
Figure imgf000063_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。
方法 10: —般式 lib) の化合物をクロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ベンゼン, トルエン、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどの不活 性溶媒中、 一般式 Ha 1— COOR45 (IVb)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表されるハロゲン化物と反応させることにより、 —般式
(CH2)bN(R10)COOR45 Cib-4)
Figure imgf000064_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。
方法 II： —般式：
Figure imgf000064_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物をジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン， ジメチルホルムアミ ド、 四塩化炭素などの不活性溶媒中、 一般式：
Ha 1 -CZN (RM)(R12) (VI b) (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表されるハロゲン化物と反応させるか、 または一般式
Z=C=N-R 67 (Vllb) (式中、 R 67は R 11または R1≤の一方を示す。 ）
により表されるイソシァネートまたはィソチオシァネートと反応させることによ り、 一般式：
N(R11)CR12) (Ib-5)
Figure imgf000065_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。
方法 12： 一般式：
Figure imgf000065_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物と一般式：
HN (R47)(R48) (IXb)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物を反応させることにより、 一般式 (CH2)bC0N(R47)(R4 8) (Ib-6)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。
反応は、 先に方法 1で述べた一般的ペプチド合成法に従い、 適当な溶媒 （テト ラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ジォキサン、 ジ クロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 酢酸ェチル、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ドなどの有機溶媒） 中、 必要により塩基または脱水縮合剤の存在下に一 2 0でから溶媒の沸点までの温度 で行う。 必要により用いられる塩基としては、 トリェチルァミン、 ピリジン、 N 一メチルモルホリンなどが挙げられる。 脱水縮合剤としては、 通常ペプチド合成 に用いられているものがよく、 例えばジシクロへキシルカルポジイミ ド、 N—ェ チルー N' — （3—ジメチルアミノメチル） カルポジイミ ド塩酸塩、 ジフエニル ホスホリルアジド、 N—メチルー 2—クロ口ピリジニゥムアイオダイド、 分子篩 などが挙げられる。
方法 13 : —般式 （Vb ) の化合物をジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 トルエン、 ジメチルホルムアミ ド、 四塩化炭素などの不活性溶媒中、 一般式：
H a I - C O R CX b )
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される酸ハライドと反応させるか、 あるいは一般式：
(R4 S C O)2〇 (Xlb) (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される酸無水物と反応させることにより、 一般式
(CH2)bOCOR 4 6 (Ib-7)
Figure imgf000067_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。
6
方法 14： 一般式 （Vb) の化合物と一般 5式：
H a 1 - S 02R (XI I b )
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物を反応させることによって、 一般式：
Figure imgf000067_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。 方法 ：—般式
Figure imgf000068_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） ，
により表される化合物を、 水素化ナトリウム、 カリウム第 3級ブトキシド、 リチ ゥムジイソプロピルアミ ド、 ブチルリチウムなどの塩基の存在下に炭酸ジェチル などの炭酸ジアルキルと反応させて、 3位にアルコキシカルボ二ル基を導入し、 —般式：
Figure imgf000068_0002
(式中、 R 68はメチル、 ェチルなどのアルキルを示し、 他の各記号は前記と同義 である。 ）
により表される化合物が得られる。 次いで一般式：
H a 1一 CCH2)bC O R49 (XlVb )
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
のハロゲン化物を反応させ、 得られる一般式：
Figure imgf000069_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物を水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化バリウムなどの塩基の存在下に水ま たは水と適当な溶媒 （メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサ ンなど） との混合溶媒中、 0°Cから用いた溶媒の沸点までの温度で加水分解を行 レ、、 さらに、 酸 （塩酸、 硫酸、 臭化水素酸、 トリフルォロ酢酸、 トリフルォロメ タンスルホン酸など） を用いて脱炭酸反応を行うことによって、 一般式：
Figure imgf000069_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。
方法 16: —般式 （Vb) の化合物をジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭 素、 ベンゼン、 トルエン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ドなどの不活性溶媒 中、 ォキシ塩化リン、 三臭化リン、 塩素、 臭素、 N—プロモコハク酸イミ ドなど のハロゲン化剤と反応させてハロゲン化し、 これを適当な溶媒 （メタノール、 ェ 夕ノール、 ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルホルムアミ ドなど） 中で、 一般式：
R1!SH または R"SNa (XVI b) (式中、 R11は前記と同義である。 ）
により表されるチオールまたはチオラ一トを反応させることにより、 一般式
Figure imgf000070_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。 この化合物をエタノール、 メタノール、 酢酸 あるいは酢酸と水の混合溶媒中、 酸化剤 （過酸化水素、 過マンガン酸カリウム、 次亜塩素酸ナトリウム、 オゾン、 酸化ルテニウムなど） で酸化すると、 一般式：
(CH2)bS(0)n R11 CIb-10")
Figure imgf000070_0002
(式中、 n' は 1または 2を示し、 他の各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。
方法 17
—般式 （lb) の化合物を、 トルエン、 クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン等 の有機溶媒中、 トリェチルァミン等の有機塩基の存在下室温または氷冷下で、 COC 12 (フォスゲン） を反応させ、 次いで 30分から 1時間後、 一般式
HN (R11) (R12) (I e)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表されるアミンを付加することにより、 一般式 (R11)(R12) (D— I)
Figure imgf000071_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。
なお、 先に COCl2 と （I e) とを反応させ、 その後一般式 （Hb) とを反 応に付しても同様に一般式 （D— I)が得られる。
また、 C0C 12 (フォスゲン） の代わりに、 （C〇 C 1)2 (塩化ォキサル） を用いることによって、 同様の方法により、 一般式
N(R )(R12) (D-I)
Figure imgf000071_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。
方法 18
—般式 （XMb' ) の化合物を、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルホルムァ 等の極性溶媒中、 0°Cから用いた溶媒の沸点までの温度で、 一般式
Figure imgf000071_0003
(式中、 R1D、 R"は前記と同義である。 ）
により表されるヒドラジンを付加することにより、 一般式 CONCR10)N(R10)(Rn) (D-I)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。
方法 1 9
一般式 （D—皿） の R11が水素である化合物を、 トルエン、 クロ口ホルム、 テ トラヒドロフラン等の不活性溶媒中、 、 トリェチルアミン等の有機塩基の存在下、 0°Cから用いた溶媒の沸点までの温度で、 一般式
C 1 -CZ-Ra11
(式中、 Ra11、 Zは前記と同意義である。 ）
により表される酸クロライドを付加することにより、 一般式
Figure imgf000072_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。
また、 C 1一 CZ— R11の代わりに、 C1 S02 -Ra11 を用いることによ つて、 同様の方法により、 一般式 C0N(Rlo)N(Rlo)-S02-Ra11 (D-V)
Figure imgf000073_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。
方法 20
一般式 （D— HO の R11が水素である化合物を、 ジメチルスルホキシド、 ジメ チルホルムアミ ド等の極性溶媒中、 無水塩酸等の酸存在下、 一 1 0で以下、 好ま しくは一 30°Cから一 40°Cで、 亜硝酸イソペンチル等の亜硝酸エステルと反応 させ、 30分から 1時間後、 一 50°C以下好ましくは一 70°C以下で一般式
HN (R47) (R48)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表されるアミンを反応させ、 直後、 徐々に 0°Cまで昇温させることにより、 一般式
Figure imgf000073_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。
方法 21
—般式 （D— II) の R 11が水素である化合物を、 一般式
Ra11— CH2— Ha 1 (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表されるハロゲン化アルキルを適当な溶媒 （ジェチルエーテル、 ジイソプ 口ピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レン、 ジメチルホルムアミ ド等） 中、 塩基 （水素化ナトリウム、 カリウム、 第三 級ブトキシド、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 ブチルリチウム、 ピリジン、 ト リエチルァミン、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム等） の存 在下に 2 0 °Cから用いた溶媒の沸点のまでの温度で反応させるか、 あるいは水素 化ホウ素ナトリゥム、 水素化シァノホウ素ナトリゥム等の還元剤の存在下にアル デヒドと反応させることにより、 一般式
CONCR1 0)NCR1 0)CH2-Ra1 1
Figure imgf000074_0001
(式中、 各記号は前記と同意義である。 ）
により表される化合物が得られる。
方法 2 2
—般式
Figure imgf000074_0002
(式中、 各記号は前記と同意義である。 ） により表される化合物と一般式
Z 1 -N- CC H2)b'一 H a 1 (D— VII)
(式中、 Z 1 はフタロイルを除くアミノ保護基 （例えば tert-ブトキシカルボ: ル、 ベンジルォキシカルボニルなど） あるいは水素を示す。 ）
を方法 6に従い反応させ、
( D—珊）
Figure imgf000075_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。 保護基 Z1 を常法に従い除去した後、 方法 4 に従って、
0 = C = N-R12
(式中、 R12は前記と同義である。 ） と反応させ、 一般式
Figure imgf000075_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
で表される化合物が得られる。 次いで、 水素化ナトリウムを加え、 70°Cまで加 温することなどの閉環反応に付すことにより、 一般式
Figure imgf000075_0003
7. 3 (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。
方法 2 3
次式で表される本発明化合物の炭素一窒素間の二重結合を還元した化合物を得 るためには通常知られている還元方法を用いればよく、 例えば以下の方法が挙げ られる。
Figure imgf000076_0001
ラネーニッケル、 パラジウム黒、 酸化白金等の金属触媒存在下、 水素で接触水 素添加反応を行う方法、 水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウ 厶、 水素化ホウ素リチウム等の金属水素化物を用いる方法、 ギ酸、 ホルマリン等 で還元する方法、 特に好ましくは酢酸中、 亜鉛で還元する方法等が挙げられる。 方法 2 4
—般式 （I ) において、 Wがー S—である化合物は特開平 4— 6 6 5 8 5号公 報に記載の方法に準じて合成することができる。
中間体の製造方法：
—般式 （lib ) において、 bが 0である化合物は、 特開平 2— 2 8 1 8 1号公 報などに記載の方法によって得られる一般式：
Figure imgf000076_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
の化合物と一般式：
R 10' ― Ha 1 (XVIIIb)
(式中、 R1()' は水素以外の Rleを示し、 Ha 1は前記と同義である。 ） により表されるハロゲン化アルキルを適当な溶媒 （ジェチルェ一テル、 ジイソプ 口ピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レン、 ジメチルホルムアミ ドなど） 中、 塩基 （水素化ナトリウム、 カリウム第 3 級ブトキシド、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 ブチルリチウム、 ピリジン、 ト リエチルァミン、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウムなど） の 存在下に— 20°Cから用いた溶媒の沸点までの温度で反応させるか、 あるいは水 素化ホウ素ナトリウム、 水素化シァノホウ素ナトリゥムなどの還元剤の存在下に アルデヒドと反応させることにより得られる。
一般式 （lib) において、 bが 1〜 6である化合物は、 以下に示す合成経路に よって合成することができる。
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0002
Figure imgf000078_0001
R10' -Ha 1 (XVIIIb)
Figure imgf000078_0002
(式中、 R68はメチル、 ェチルなどのアルキルを、 P h t hはフタロイルを示し、 他の各記号は前記と同義である。 ）
一般式 (Xlllb) の化合物に塩基 （水素化ナトリウム、 カリウム第 3級ブトキ シド、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 ブチルリチウムなど） の存在下、 炭酸ジ アルキル （炭酸ジェチルなど） を反応させて 3位にアルコキシカルボニル基 （ェ トキシカルボニルなど） を導入し、 次いで式： Ha 1 (CH2)aNPh t h (Ph thはフタロイルを示し、 他の各記号は前記と同義） で表されるハロゲン化物を 反応させて一般式 (XlXb) の化合物を得る。 この一般式 (X【Xb) の化合物を塩基 (水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化バリウム、 水酸化リチウムなど） の存在下に水または水と有機溶媒（メタノール、 エタノール、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどが好ましい。 ） との混合溶媒中、 約 0。C力 Iヽ ら用いた溶媒の沸点までの温度で加水分解反応に付し、 得られた反応液を塩酸、 硫酸、 臭化水素酸、 トリフルォロ酢酸、 トリフルォロメタンスルホン酸などの酸 を用いて酸性にすることによって脱炭酸を行い、 次いで適当な溶媒 （水、 メタノ ール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン またはこれらの混合溶媒など） 中、 ヒドラジンを加え o ecから用いる溶媒の沸点 までの温度で脱保護することにより一般式 （XXb ) により表される化合物を得、 さらに一般式 (XVI I I b ) のハロゲン化アルキルを適当な溶媒 （ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルェ ン、 キシレン、 ジメチルホルムアミ ドなど） 中、 塩基 （水素化ナトリウム、 カリ ゥム第 3級ブトキシド、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 ブチルリチウム、 ピリ ジン、 トリェチルァミン、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム など） の存在下に一 2 0 °Cから用いた溶媒の沸点までの温度で反応させるか、 あ るいは水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シァノホウ素ナトリゥムなどの還元剤の 存在下、 アルデヒドと反応させることにより一般式 （H b ) の化合物が得られる。 一般式 （V b ) において、 aが 0である化合物は、 以下に示す合成経路によつ て合成することができる。
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0002
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
—般式 (xrrib) の化合物をクロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 ベ ンゼン、 トルエンなどの不活性溶媒中、 メタクロ口過安息香酸、 過酸化水素、 過 酢酸などの過酸で N—ォキシド (XX【b) とし、 これを無水酢酸中でボロノフスキ —転位反応に付すことによって一般式 CXXIIb) で表される化合物とした後、 水 と適当な有機溶媒 （メタノール、 エタノール、 イソプロパノールなど） との混合 液中で、 水酸化ナトリウム、 水酸化バリウム、 水酸化カリウムなどの塩基と反応 させて加水分解することにより、 一般式 （V'b) の化合物を得る。
一般式 （Vb) において、 bが 1〜6である化合物は、 前記と同様にして、一 般式 (xnrb) の化合物の 3位にアルコキシカルボ二ル基を導入した後に、 一般 式： Ha l - (CH2)bOCOR62 CXXIIIb)
(式中、 R62はメチル、 ェチルなどのアルキルを示し、 他の記号は前記と同義で ある。 ）
により表されるハロゲン化物を反応させて得られる一般式：
(XXIVb)
OCOR62
Figure imgf000081_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
の化合物を前記と同様に脱炭酸および加水分解することによつて合成される。 一般式 （lib) および （Vb) において、 bが 1〜6である化合物は、 一般式 (Xlllb) の化合物をテトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 ベ ンゼン、 トルエン、 ジメチルホルムアミ ドなどの不活性溶媒中、 塩基 （水素化ナ トリウム、 カリウム第 3級ブトキシド、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 ブチル リチウムなど） の存在下、 式： Ha I— (CH2)b NPh t h あるいは式： Q- (CH2)b OCOR' (式中、 各記号は前記と同義である。 ) と反応させて 直接的に得ることもできる。 この反応は普通 0で以下一 50てまでで進行し、 得 られた化合物をそれぞれ脱保護、 加水分解することによって一般式 （lib) ある いは （Vb) の化合物を合成することができる。
—般式 （vnib)の化合物は、 以下に示す合成経路によって合成することがで きる。 C0C0R68)2
Hal-CCH2)bC00R62
(XXVb)
(XII Tb)
加水分解
OH
Figure imgf000082_0001
cvirrb)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
—般式 (Xlllb) の化合物を水素化ナトリウム、 カリウム第 3級ブトキシド、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 ブチルリチウムなどの塩基の存在下に、 炭酸ジ ェチルなどの炭酸ジアルキルと反応させてジァゼピン環 3位にエトキシカルボ二 ル基などのアルコキシカルボ二ル基を導入し、 次に一般式：
Ha 1一 (CH2)bCOOR62 (ここで R62、 Ha 1、 bは前記と同義である） で表されるハロエステルを反応させると一般式 （XXVIb) の化合物を得る。 一般 式（XXVIb) の化合物を水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化バリウムなどの塩基の存在下に水ま たは水と適当な溶媒（メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサ ンなど） との混合溶媒中、 o °cから用いた溶媒の沸点までの温度で加水分解反応 を行い、 次いで塩酸、 硫酸、 臭化水素酸、 トリフルォロ酢酸、 トリフルォロメタ ンスルホン酸などの酸を用いて酸性にして脱炭酸反応を行うことによって、 一般 式 （VI I I b ) の化合物を得る。
このようにして得られた一般式 （ I ) の化合物は再結晶、 カラムクロマトグラ フィ一などのそれ自体公知の方法により、 反応混合物から分離、 精製することが できる。
一般式 （ I ) の化合物は常法により無機酸 （塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸など） 、 有機酸 （酢酸、 プロピオン酸、 コハク酸、 グリコール酸、 乳酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 マレイン酸、 フマル酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼ ンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 ァスコルビン酸など） 、 無機塩基 （水 酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム、 水酸化マグネシウム、 水 酸化亜鉛、 水酸化アンモニゥムなど） 、 有機塩基 （メチルアミン、 ジェチルアミ ン、 トリェチルァミン、 ジンクロへキシルァミン、 トリエタノールァミン、 ェチ レンジァミン、 トリスヒドロキシメチルァミノメタン、 キニーネ、 グァニジン、 シンコニンなど） またはアミノ酸 （リジン、 オル二チン、 アルギニン、 ァラニン など） と処理することにより製薬上許容される塩とすることができる。 また、 水 和物やその他の溶媒和物も含まれる。
本発明の化合物中、 キラルな炭素原子を有する場合には、 通常ラセミ体として 得られる。 ラセミ体は常法により光学異性体に分割することができる。 そのよう な光学異性体は光学活性な出発物質を使用することによつても製造することがで きる。 個々のジァステレオマ一は分別結晶またはクロマトグラフィーによって精 製できる。
本発明において一般式 （ I ) の化合物には、 次の化合物が包含される。
表中の各記号はそれぞれ以下の基を示す。 M eはメチルを、 E tはェチルを、 P rはプロピルを、 OM eはメ トキシを、 c一 C 3H6はシクロプロピルを、 c一 C sHaはシクロペンチルを、 c一 C e H Hはシクロへキシルを、 i一 B u はイソブチルを、 t一 B uは第 3級ブチルを、 P hはフエニルを示す。 表 1
Figure imgf000084_0001
1 8
化合物番号 R6 0 R6 R R 融点 （°c)
1 H CH3 H 121-122
2 4-CH3 CH3 H 140-142
3 4-OCH3 CH3 H 124*126
4-CI 165-167
5 3- CH3 H 56-158
6 2-α w H 98-100
7 2-α u n Π8-122
8 2-C! u
9 -Cf CH3 130-131
Figure imgf000084_0002
tl 2-CI CH3 H 122-125
\2 2-cr CH3 H 106-108
13 2-CI CH3 H 107-109
14 2-α CH3 H 80-82
Figure imgf000084_0003
16 2-α CH3 CH3 08-110
17 190-191.5
2-CI CHn
スルホン ¾¾) ホン Ki )
Figure imgf000084_0004
20 2-cr CH3 CH3 0
162-163
21 2-CI CH3 H CSH 3 1 l1-t 13
22 2-CH3 CH3 H 135-137
23 2-OCH3 CH3 H 128*130
24 2-OCH3 CHa H 76-78
25 2-OCH3 CH3 H C 0H2| 90-92
22 表 2 (表 1の続き） 化合物番号 R60 R6 '一 R1 8 も占、 人 Π w")
26 2-CH3 CH3 H ^10^21 61 -63
27 2-CI CH3 H 油状物
28 2-Ci CH3 H 134-136 ク o -し t CH3 H ' 112-114
30 2-F CH3 H 122-124
-31 4-OH CH3 H 240-242
32 4-OC2H<iN(CH3)2 CH3 H 122-125
33 2-CI X CH3 116-119
34 2-Ci t-8u CH3 5- 27
35 2-CI C3H7 H Q 74-77
36 2-CI CH3 H 173-175
P
37 2-CI し"； J H 171 17*5
38 a-ci CH3 CH3 o
油状物
39 2-CI CH3 CH3 o
人 N 油: 物
40 2-CI CH3 CH3 0 ^^- 183-184
41 2-CI CH3 CHコ CH3N N*^ 195-196
42 4-C1 CH3 〜 118-120
43 2-CI CH3 109-11 1
44 2-CI CH3 -o 170-172
45 4-CI CH3 27-128
46 2-CI CH3 油^物
47 2-CI し H
48 2-CI 284-286 ί¾'
49 2-CI CH3 C2HS 259
H ^
50 2-CI CH3 159-160
o
51 2-CI CH3 ¾Η5 250-252
93 表 3
R 6ス
60
化合物番号 • R R6 R
(R , R )環形成 融点 （°c:>
52 2-CI CH3 -«CH3 150 o
53 2-CI CH3 H 136-139
0
54 2-CI CH3 CH3 油状 ¾
55 2-CI CH3 CH3 。二 26-132
Figure imgf000086_0001
57 2-CI CH3 i 304-306
表 4
R60
R1 8 - R
lUn 60
物杳■¾· Y R R1 8 融点 （°c)
58 2-CI H H 181-183
59 2-CI H CH3 185-188
60 2-CI H H C6H13 141-143
61 2-CI H CH3 C6Hi3 169-171
117-118
62 2-CI N-
H ¾ΗΓ
(2フマール
63 2-CI 154-155
H (2フマ ^ル¾¾)
181-182.5
64 2-CI H (シュゥ ¾ί≤)
65 2-CI CH3 172-173
(シュゥ¾^) 4 表 5
化合物番号 化合物 融点 (。〇)
Figure imgf000087_0001
2S 表 6
Figure imgf000088_0001
n I 8 n 6 Jt ヽ 匕合物番^" R1 7 K R 融点 C C
72 4 - CI H D Bt Me o~Me O C 1一 O C
4 - Q し 1 n bt Me し C OC i
4 pi 一し丄 u n Bt Me q
ΰ_し i ZOD ^DO
75 4-C1 H Bt Me 4-CI 280-281
76 4-CL H Et Me 3:0Me 268-270
77 4 - CI H C 6 H 1 3 Me 3-C1 254-255
78 4-C1 H hexyl Me 3-Me 260-262
79 3-C1 H Et Me 3-Me 267-270
80 2 - CI H 4-i -BuPh(CH2) 2 Me 3-Me 235
81 2- CI H Et Pr 3-Me 262-263
82 4-CI H octyl Me 3-Me 231-232
83 2-C1 Me Me Me 3-Me 241-243
84 2-C1 H Et cyclohexyl 3-Me 259-260
85 2-C1 H Et Me 3-Me 250-252 表 6の続き 化合物番号 R60 R17 R'8 R6 R61 融点 （て）
86 4-Me H Et Me 3-Me 267-270
87 4-C1 H Et Me H 274-276
88 H H Et Me 3-Me 272-274
89 2-C1 -(CH2)4- Me 3-Me 241-243
90 4-C1 H Et Me - 2-OMe 250-251
91 2-C1 H Et Me 3-OMe 269-272
92 2-C1 H Et Me 2-OMe 271
表 7
Figure imgf000089_0001
化合物番号 R60 R17 R18 R6 R61 Z 融点 (°C)
93 2-C1 H Et Me H S 212-214
94 4 - CI H Et Me 4-OMe 0 279
95 2-Cl H Et Me 4-OMe 0 260-262
96 4-C1 H Et Me 4-Br 0 277-278
97 4-Cl H C H9 Me 3-OMe 0 243-245
98 4-C1 H C4H9 Me 3-Me 0 259-260
99 4-Cl H C4H9 Me 2-OMe 0 176-178
100 2-Cl H Et cyclohexyl 2-OMe 0 269-271
21 表 8
Figure imgf000090_0001
n l 8 v D 6 1
化合物番 R6 0 I raS-w. し
101 2 - CI H Et Me 4-OMe 201-203
102 2-C1 H Et Me 4-C1 241-243
103 2-C1 H Bt Me 2-OMe 224-225
104 2 - CI H Et Me H 238-239
105 2-C1 H Bt Me 3-C1 187-189
106 2-C1 H Bt Me 3-OMe 164-166
107 2 - CI H Bt Me 4-Me 228-229
108 2 - CI H Bt Me 4-Br 229-231
109 2-C1 H Et Me 2- e 166-167. 5
110 2-C1 H Bt Me 2-C1 173-175
111 2-C1 H Et Me 3-Me 226-227
表 9
化合物番号 化 合 物 融点 (°C)
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
c
I (c.。 0の銃き）
化合物番号 R R18 .12
R6 Ar
R 融点 (°C)
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
MeO
250 4- CI Me -CHzCO-NH- /! Et 198-200
238-239
251 4-C1 Me -CHaCO-NH^" Et
Figure imgf000094_0002
254 4- CI Me -NHS02 ~<^ -Me Et 239-242
255 2-C1 Me -NHCOCH2 -<^> Et 244
256 2-C1 Me -NHCOO -{ /) Et 158-159
Me
257 4-OMe Me -OCONH Et 190-192 表 1 3
R1
Figure imgf000095_0001
il 8
化合物番号 Y 融点 (°C)
Me
258 2 - CI Me -0-CONH Et 181-182.5
259 2-C1 Me -CH2COOH Et 228-231
表 I 4
Figure imgf000096_0001
化合物番号 R60 R6 R18 17 融点 （°C)
301 4-OCHs Ci 1H23 Et H 91-93
302 4-OH Ci 1H23 Bt H 96-98
303 4-CH3 Cl 7H35 Et H 83-84
304 H Ci 1H23 Bt H 油状物
305 H PhO(CH2)2 Bt H 75-78
306 2-C1 C9H19 -(CH2)4 - 111-113
307 2-C1 Cl 1H23 - (CH2)4一 65-67
308 2-C1 C ] 5H31 -(CH 12)4 76-78
309 2 - CI Cl 7H35 -(CH2)4 73-74
310 2-C1 CsHi s CH3 CH3 83-84
311 2- CI Ci 1H23 CH3 CH3 93-95
312 2-C1 Ci 5H31 CH3 CH3 63-65
313 2-C1 Cl 7H35 CH3 CH3 93-95CHC1)
314 2-C1 4- -i-BuPh(CH2)3- CH3 CH3 115-117
315 2-C1 C 9 H I 9 Bt H 113-114CHC1)
316 2- CI Ci 1H23 Et H 88-89CHC1. ¼H20)
317 2-C1 Ci 5H31 Bt H 119-121 (HCl) 表 1 4の続き 化合物番号 R60 R6 R18 R17 融点 （°C)
Π "TIP
318 2-C1 し 17Π35 Cl H r» Λ
116— 119 HL1
Π Π n
319 2 - U bt H 126-128
n
320 3- C1 PhO(CH2) 2- Et H 90-92
321 3-C1 し 9H19 Et H 86-87
322 3-C1 し 1 ltl23 Bt H 74-76
323 3 - C1 し 15Π31 bt H 7θ~
324 2-C1 CH3 4-1 -BuPh(CH2) 2- , H 85-87
325 4-C1 PhO(CH2)2- Et H 128-130
326 4-C1 CgHi 9 Et H 130-131 (½Η20)
327 4-C1 Gi 1H23 Et H 107-108
328 4-C1 G 15H31 Et H 115-117
329 4-C1 Cl 7H35 Et H 108-109(Η20)
330 4-C1 4- i-BuPh(CH2)3 - Et H 108-109
331 4-C1 -CH2NHCOC11H23 Et H 98-99
332 4 -し 1· し 11Π23 158-160CHC1 όόό 4 -し 1
Figure imgf000097_0001
2) 121-123CHC1)
n n
334 4 - CI し 111123 し 8Hl 7 H 78-81
335 4-Cl し 15汁31 し 8Hl 7 H 68-69
336 4-Cl Cl 7Π35 ϋδΗΐ 7 H 65-66
337 4-Cl CH3 C】 6H33 H 71-73
338 4-Cl C4H9 Cl 6H33 H I35-137(HC1)
339 4-Cl Cshig Cl 6H33 H 69-70
340 4-Cl C11H23 Cl 6H33 H 60-62
341 4-Cl Ci 5H31 Cl βΗ33 H 83-85 表 1 4の続き 化合物番号 K n 6 D I 8
Reo ra¾H しノ
342 4-C1 Cl 7H35 C】 $H33 H 90-92
343 2-OCH3 PhO(CH2)2- Et H 120-121
344 2-OCHs Ci 1H23 Bt H 55-56
345 4-OCH3 P O(CH2)2- Bt H 111-113
346 4-OCH3 C4H9 Et H 101-103
347 4-OCH3 C5H11 Et H 113-115
348 4-OCH3 C7H15 Et H 106-108
349 4-OCHs CgHl 9 Et H 106-108
350 4-0CH3 Ci 5H31 Bt H 93-95
351 4-OCH3 Cl 7H35 Et H 85-87
352 4-0CH3 Ci 1H23 CeHi 7 H 57-58
353 4-OCH3 Ci 5H3 I CsHi 7 H 66-67C½H20)
354 4-Me2NCCH2)20- Ci 1H23 Bt H ' 79 - 80C1 H20)
355 2-CH3 CH3 CsHi 3 H 油状物
Figure imgf000098_0001
357 4-CHs Ci 1H23 Et H 77 - 78
358 4-CH3 Ci 5H31 Et H 69-70
359 4-CHs Ci 1K23 CsHi 7 H 71-73
360 4-OCH3 C4H9 Cl 6H33 H 56-57
361 4-OCHs Ci 1H23 Cl «H33 H 56-58
362 4-OCHs C7H35 Cl 6H33 H 79-81
363 4-C1 Ci 1H23 Me e 87-89 表 1 4の铳き 化合物番号 R 60 18 R17 融点 （ ）
4-C1 4-i-BuPhCH2- Me Me 141-143
4-C1 4-i-BuPh(CH2)3- Me Me 146-148
4-C1 4-i-BuPh(CH2)4- Me Me 87-89
Figure imgf000099_0001
4-C1 4-i-BuPh(CH2)5- Me Me 102-103 表 1 5
Figure imgf000099_0002
化合物番号 R60 R6 R15 融点 （で）
368 2-C1 Cl ΙΠ23 C1 124-125
369 2-C1 レ 1 δΗ3 I C1 95-96
370 H C 11 23 H 83-84
表 1 6
化合物番号 化 合 物 融 点 （°C)
Figure imgf000099_0003
^
Figure imgf000100_0001
Ar W- R' R6 R15 RIfi 融点（°C) - <@ =N- CH3 CI H 218-223 CI
Ph =N- CH3 CI H 227-228 C02C2H5 CH3 H H 168-172 H CH3 H H 281-285 H CH3 H H 270-273 H CH3 H H 212-215 H CH3 H H 198-201 H CH3 H H 271-273
(分解）
Figure imgf000100_0002
-<oVci =N- -NHS02CH2P H CH3 H H 142-157
(了モルフ 7ス）
Figure imgf000100_0003
Ph =N- -CH20C0NH-<O) H CH3 H H 109-113
(了モルファス）
CH30' 表 1 7の続き
No. Ar R' R15 R16 融点（で）
Figure imgf000101_0001
511 Ph =N -CHzOCOCHzPh CH3 H 61-67
(アモルファス）
512 - O Cl =N- H n- C7H15 H H 151-153
513 ~(〇 Cl =N- H n~C 11H23 H H 97-98
514 -<0>-Cl =N - H n-C15H3i H H 95-97
515 -<O ci ■NH- H n~Ci i H23 H H 94-95
516 -(OV-Cl 一 0- H n-CnH23 H H 87-89
Figure imgf000101_0002
518 Ph =N- -CH20S02-<O>-CH3 H CH3 H H 100-104
(アモルファス）
519 Ph =N - CH3 H CH3 n-Ci 0H2： , H 油状物
520 Ph =K- ノ CH3 H CH3 H n- "Ci 0H21 111-112
521 -NHCONH - ¾ H CH3 H H 263-265
Figure imgf000101_0003
522 -(OV-Cl =N- -NHCONHSO H CHs H H 274-278
523 -(OV-Cl =N- -NHCONH-/0 H CH3 H H 272-274
N
524 =N- -CONHNHCOPh
Figure imgf000101_0004
H CH3 H H 243-245
525 - oV-Cl =N- -NHCONHGOPh H CH3 H H 231-233
526 - 0VC1 =N- -NHCONHSO 3 -<0>-CH 3 H CH3 H H 212-214 表 1 7の続き
No. Ar ^W- R6 R15 R16 融点 CC)
527 -{OV-Cl =N- -CONHNHPh H CH3 H H 175-177
528 -<0)-Cl =N- -C0NH0CH2Ph H CH3 H H 138-139
529 -<0)-Cl =N- -C0NHCH2Ph H CH3 H H 265-267
530 -iO Ol =N- -NHCOCONHPh H CH3 H H 247-248
0
531 - 0>-Cl = N-<o> CH3 H H 269-271
H
532 Ph =N- -NHCONH - O) H CH3 CI H 270-274
CH30'
533 Ph =N- -OCONH - O H CH3 CI H 158-161
534 Ph =N- -CH20CCCH3)3 H CH3 H H 202-206
535 -(0)-Cl =N- -NHCONH-CH2Ph H CH3 H H 270-273
Figure imgf000102_0001
540 - 0>-CI =N -NHC0CH2 〇) H CH3 H H 133-137
CH30
/ϋθ 表 1 8
Figure imgf000103_0001
化合物番号 ) 1 8 X 融点 (。C)
601 H 0 186-188 602 Bt 0 181-183 603 H S 178-179 604 Et S
605 Br S
表 1 9
Figure imgf000103_0002
化合物番号 i l 8 融点 (。C)
606 H Me 212 607 Et Me 159-161 608 Br Me o i 次に、 化合物（I) の骨吸収抑制作用の測定方法とその結果を示す。
骨吸収抑制作用
骨吸収抑制作用の測定は、 基本的に口イツの方法〔ジャーナル 'ォブ 'クリ二 カル ·インべスティゲーシヨン （ J. C 1 i n. I n v e s t. ) 44卷、 10 3頁〜 1 16頁、 1965年〕 によった。
生後 1〜2 Bの I CR系マウス新生児 1匹に45 C a (カルシウムの同位元素 CaC 12溶液） を 1. 5 C i腹腔内投与し、 翌日頭頂骨を無菌的に摘出した。 頭頂骨は、 中央縫合線に沿って 2分割し、 片方を対照群、 もう一方を実験群とし た。被験化合物を 5； Μまたは 20 Μとなるように加えた 0.5m 1の BG Jb 培地 (Fit ton- Jackson modification. [GiBCO Laboratories (米国） ：） に牛血清 アルブミン ImgZm 1を含む） 中で 37 °Cで 2ョ間前培養した後、 50 nMh PTH (1— 34)を含む上記培地で更に 3日間培養を続けた。 培養終了後、 培 地中と骨中の" C aの放射活性を測定し、 次式に従って、 骨から培地中に放出し た *5Caの比率（ ） を求めた。
骨から培地中に放出した46 C aの比率 {%) =
培地中の" C aのカウント
X 100 培地中の45 C aのカウント 十 骨中の45 Caのカウント 同一のマウスから得た骨を被験化合物を加えないで同様に処理したものを対照 群として、 更に次式に従って対照群に対する比率（％) を求めた。
対照群に対する比率（ ) =
実験群の骨から培地中に放出した45 C aの比率（％)
X 100 対照群の骨から培地中に放出した45 C aの比率（％) 各群 4対の骨から得られたこれら値の平均値を求め、 その結果を表 20及び表 21 に示した。 表 2.0
1 o
3
Figure imgf000105_0001
カツコ内の数値ば I C5。 (^M) を示す。 表 21
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000106_0002
カツコ内の数値は I C50 (juM) ¾示す。
更に、 本発明における化合物の急性毒性を 6匹の雄マウスを用いて検討した。 試験化合物を経口投与して 5日間観察したところ、 1 0 0 O mgZkgの投与量で何 ら死亡例はみられなかった。
以上のように、 本発明における一般式 （ I ) の化合物は優れた骨吸収抑制作用 を有し、 かつ低毒性である。 また、 上記骨吸収抑制作用試験の結果から、 これら の化合物が、 骨吸収に起因する血清カルシウム量を低減させる作用を有すること も明らかである。 従って、 これら化合物は、 骨吸収の亢進が病態に重要な関与を していると考えられる P a g e t病、 高カルシウム血症、 骨粗鬆症等の疾患、 あ るいは慢性関節リウマチ等の炎症性関節疾患に伴う骨吸収の亢進 （骨粗鬆化） 等 の病態に対して効果的に骨吸収を抑制し、 骨量の減少を防止し、 あるいは骨吸収 の亢進に伴う血清カルシウム値の上昇等を防止または低 "させる薬剤として使用 することができる。
本発明における一般式 （ I ) の化合物及びその製薬上許容される塩は、 そのま ま又はき体公知の担体、 陚形剤等 （例えば、 乳糖、 でんぷん、 庶糖、 ステアリン 酸マグネシウム） と混合した医薬組成物として使用される。 投与方法は、 経口的、 非経口的いずれであってもよい。 経口投与の為の組成物としては、 固体または液 体のいずれであってもよいが、 具体的な剤型としては錠剤、 丸剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤等を挙げることができる。 非経口投与の 為の組成物としては、 注射剤、 坐剤、 吸入剤、 経皮吸収剤等があり、 例えば注射 剤としては、 皮下注射剤、 皮内注射剤、 筋肉注射剤等を挙げることができる。 か かる注射剤は自体公知の方法により、 即ち、 通常注射剤に用いられる無菌の水性 液 （例えば、 生理食塩水、 等張液) もしくは油性液 （例えば、 ゴマ油、 大豆油） にこれらの化合物を懸濁または乳化することによって調製される。 必要により適 当な懸濁化剤 （例えば、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、 非イオン性界 面活性剤） 、 溶解補助剤 （例えば、 安息香酸ベンジル、 ベンジルアルコール） 等 を併用してもよい。 投与量は、 投与対象、 投与ルート、 症状等によって異なるが、 通常成人 1日当たり 0 . l mg〜5 0 O mg、 好ましくは 0 . l〜1 0 0 mgである。 以下、 実施例および製剤例により本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれ らに限定されないことは言うまでもない。
実施例 1
2—アミノー 5— （2— （4一イソブチルフエニル） ェチル） 一 3— （2—ク ロロべンゾィル） ーチォフェン 4. 7 gをクロ口ホルム 1 00m lに溶解し、 攪 洋下、 D, L— N—フタリルフエニルァラニルクロライド 4. 7 gを加え、 1 0 時間加熱還流する。 冷後、 反応液を 5%炭酸水素ナトリウム水および水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 滤別後に減圧濃縮し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付した後、 目的面分を減圧濃縮すると、 油状物として 4. 2 gの 2— （N—フタリルフエ二ルァラニル） アミノー 5— (2 - (4ーィ ソブチルフエニル） ェチル） 一 3— （2—クロ口べンゾィル） ーチオフヱンを得 る。
このようにして得られた化合物 4. 1 gをメタノール 50m Iに溶解し、 攪拌 下、 ヒドラジンヒドラート 0. 9 gを加え、 室温で 4時間攪拌させる。 濃塩 153 mlを加え、 60でで 3時間加熱、 攪拌した後、 減圧濃縮する。 残渣をクロロホ ルム 200 m 1に溶解し、 5 炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥させる。 滤過後、 減圧濃縮し、 得られた油状物をイソプロピ ルアルコール 1 00m 1に溶解し、 これに酢酸 1. 8 gを加え、 75 °Cで 20時 間加熱攪拌する。 反応液を減圧濃縮し残渣をクロ口ホルムに溶解し、 5%炭酸水 素ナトリウムおよび水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 濾過後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。 目的面分を減 圧濃縮すると、 アモルファス状粉末として 1. 75 gの 5— （2—クロ口フエ二 ル） 一 7— （2— C 一^ Tソブチルフエニル） ェチル） 一 1, 3—ジヒドロ一 3 一べンジルー 2H—チエノ 〔2, 3— e〕 〔1, 4〕 ジァゼピン- 2—オンを得 る。
上記の化合物 0. 8 gをクロ口ホルム 4 Om 1に溶解し、 攪拌下、 五硫化リン 0. 67 gを加えて、 4時間加熱還流させる。 冷後、 水および 5%炭酸水素ナト リウムで洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 漶過後、 減 BE濃縮し、 残 渣とテトラヒドロフラン 4 Om lに溶解する。 攪拌下、 ヒドラジンヒドラート 0. 2 gを加え、 さらに 1時間攪拌した後、 反応液を減圧濃縮し、 残渣にトルェ ン 3 0m lを加える。 これに無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過し、 これに攪 拌下、 オルト酢酸ェチル 0. 8 gを加えて、 75 °Cで 2時間加熱攪拌する。 反応 液を減圧濃縮し、 得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す 目的画分を減圧濃縮すると、 アモルファス状粉末として、 0. 4 gの 4一 （2— クロ口フエニル） 一 2— （2— （4一イソブチルフヱニル） ェチル） 一 6—ベン ジルー 9ーメチルー 6H—チエノ 〔3, 2 - f 〔1, 2， 4〕 トリァゾロ 〔4， 3— a〕 〔1, 4〕 ジァゼピンを得る。
実施例 2
2—アミノー 5— （2— （4一イソブチルフエニル） ェチル） 一 3— （ 2—ク ロロべンゾィル） ーチォフェン 6. 0 gをクロ口ホルム 1 00m lに溶解し、 攪 拌下、 D， L一 N—フタリルフエ二ルグリシルク口ライド 6. 2 gを加え、 5時 間加熱還流する。 冷後、 反応液を 5 %炭酸水素ナトリウム水および水で^浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 濾別後に減圧濃縮し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付した後、 目的画分を減圧濃縮すると、 油状物として 6. 3 gの 2— （N—フタリルフエニルグリシル） アミノー 5— （2— （4ーィ ソブチルフヱニル) ェチル） 一 3— （2—クロ口べンゾィル） チォフェンを得る。 上記の化合物 5. 0 gをテトラヒドロフラン 6 0 m 1に溶解し、 攪拌下、 ヒド ラジンヒドラート 1. 0 gを加えて、 さらに 2時間攪拌する。 濃塩酸 3 m 1を加 え、 60でで 1時間加熱攪拌した後、 反応液を減圧濃縮し、 残渣をクロ口ホルム 20 0m lに溶解する。 5 %炭酸水素ナトリゥム水および水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥させた後、 滤過し、 残渣をイソプロピルアルコール 1 20 ml に溶解する。 これに酢酸 2. 3 gを加え、 70〜75でで 4 0時間加熱攪拌する。 冷後、 反応液を減圧濃縮し、 得られた油状物をクロ口ホルム 3 0 ひ m lに溶解す る。 5%炭酸水素ナトリウム水および水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 濾過し、 得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。 目 的画分を減圧濃縮し、 残渣をイソプロピルエーテルから結晶化させると、 無色結 晶として、 0. 4 gの 5— （2—クロ口フエニル） 一 7— （2— （4一イソブチ ルフエニル） ェチル） 一 1 , 3—ジヒドロー 3—フエ二ルー 2 H—チエノ 〔2， 3— e〕 〔1, 4〕 ジァゼピン一 2—オンを得る。 融点 20 1〜20 3°C。
このようにして得られた化合物 0. 35 gをクロ口ホルム 30mlに溶解し、 攪拌下、 五硫化リン 0. 3 gを加え、 6. 5時間加熱還流させる。 冷後、 水およ び 5 %炭酸水素ナトリゥ厶で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 濾過 後、 減圧濃縮し、 残渣をテトラヒドロフラン 20 m 1に溶解する。 攪拌下、 ヒド ラジンヒドラ一ト 0. 2 gを加え、 さらに 1時間攪拌した後、 反応液を減圧濃縮 し、 残渣をトルエン 20m lに溶解させる。 無水硫酸マグネシウムで乾燥して、 濾過した後、 溶液に攪拌下、 オルト酢酸ェチル 0. 4 gを加え、 8 0eCで 2時間 加熱攪拌する。 冷後、 反応液を濃縮し、 得られた油状物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付す。 目的面分を減圧濃縮し、 残渣をイソプロピルエーテル一 n—へキサン混合液から結晶化させると、 無色結晶として 0. 1 2 gの 4一 (2 —クロ口フエニル） 一 2— （2— （4一イソブチルフエニル） ェチル） 一 6—フ ェニル一9—メチルー 6H—チエノ 〔3， 2— f〕 〔1, 2, 4〕 トリァゾロ 〔 4, 3— a〕 〔1, 4〕 ジァゼピンを得る。 融点 1 70〜1 72。C。
実施例 3
7-n—ォクチルー 5— （2—クロ口フエニル） 一 2, 3—ジヒドロー 1 H— チエノ 〔2, 3— e〕 〔1， 4〕 ジァゼピン一 2—オン 3. 6 8 gを乾燥、 ジメ チルホルムァミ ド 30m 1に溶解する。 氷浴下、 水素化ナトリウム （60%) 0.5 gを加え、 さらにジメチルアミノエチルクロライド 1. 3 gを加えて室温で 25 時間提捽する。 反応液を 1 0 0mlの水にあけ、 舴酸ェチルで抽出し、 有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、 し、 減圧濃縮して得られた油伏物を シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一に付す。 目的面分を減圧濃縮して得られた 残渣 3. 55 gを醉酸ェチル 20m 1に溶解し、 これにフマル酸 1. 9 gをエタ ノール 2 Om lに溶かした溶液を加えて静置する。 得られた結晶をィソブロピル アルコールから再結晶すると、 白色結晶として 2. 0 gの 7— n—ォクチルー 5 - (2—クロ口フエニル） 一 1一 （2-ジメチルアミノエチル） 一 1, 3—ジヒ ドロー 2H—チエノ 〔2, 3 - e) 〔1 , 4〕 ジァゼピン一 2—オン 'ジフマレ ートを得る。 融点 1 1 7〜1 1 8で。
原料調製例 1
5 - (2—クロ口フエニル） 一 7—ェチルー 1， 3—ジヒドロー 2 H—チエノ 〔2, 3— e〕 一 l, 4一ジァゼピン一 2—オン 4 0 gをクロ口ホルム 6 0 Oml に溶解し、 五硫化二リン 1 1 7 gを攪拌下加え、 3時間還流する。 反応後、 反応 液を飽和重曹水で中和し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 減圧下、 溶媒を留去し、 析出する結晶をジイソプロピルエーテルにて濾取し、 エタノール 一クロ口ホルムにて再結晶することにより、 融点1 9 8〜1 9 9°〇の5— （2— クロ口フエニル） 一 7—ェチルー 1 , 3—ジヒドロー 2 H—チエノ 〔2, 3— e〕 一 1 , 4一ジァゼピン一 2—チオン 4 2 gを得る。 得られたチオン体 42 gをメ 夕ノール 300 m 1に懸濁させ、 冷却下、 1 0 0%ヒドラジンヒドラ一ト 1 9ml を加え、 室温にて 2時間攪拌する。 反応後、 析出した結晶を濾取し、 エタノール ージメチルホルムアミ ドから再結晶することにより、 融点 2 1 4〜2 1 6eCの 5 一 （2—クロ口フエニル） 一 7—ェチルー 1 , 3—ジヒドロ一 2H—チエノ 〔2， 3— e〕 一 1, 4一ジァゼピン一 2—ヒドラゾン 34 gを得る。 ヒドラゾン体 20 gをクロ口ホルム 20 Οιη〗に溶解し、 シクロへキシルカルポニルクロライド 10 gを攪拌下加え、 1時間室温で攪拌する。 反応後、 飽和重曹水、 次いで水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧濃縮する。 得られた残渣をトルエン 200 m lに溶解し、 酢酸 5. 4m lを加え、 3時間還流させる。 反応終了後、 飽和重 曹水、 水で洗ったのち、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。 目的画分を減圧濃縮し、 4一 （2— クロ口フエニル） 一 9ーシクロへキシルー 2—ェチルー 6 H—チエノ 〔3, 2— f 〕 〔1, 2, 4〕 トリァゾロ 〔4, 3— a〕 〔1, 4〕 ジァゼピン 1 5 gを得 る。 融点 1 1 6〜1 1 9で。
原料調製例 2
炭酸ジェチル 5 Om】に 4— (2—クロ口フエニル） 一 9ーシクロへキシルー 2—ェチルー 6H—チエノ 〔3, 2- f ) 〔1, 2, 4〕 トリァゾロ 〔4, 3— a〕 CI, 4〕 ジァゼピン 3. 4 gおよび水素化ナトリウム 0. 5 6 gを加え加 熱する。 1時間還流した後、 20。Cに冷却し、 0— （2, 4—ジニトロフエニル） ヒドロキシルァミン 2. 1 g加え、 2時間攪拌する。 反応後、 氷水にあけ、 炭酸 ジェチル曆を分取し、 2回水洗した後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 炭酸ジ ェチルを減圧下に留去して得られた残渣にジィソプロピルエーテルを加え析出す る結晶を濾取する。 酢酸ェチルから再結晶を行うと、 融点 1 40〜1 45°Cのェ チル （6—アミノー 4一 （2—クロ口フエニル） 一 9—シクロへキシルー 2— ェチルー 6H—チエノ 〔3， 2- f ) 〔1, 2， 4〕 トリァゾロ 〔4, 3— a〕 〔1, 4〕 ジァゼピン一 6—ィル） カルボキシレート 2. 1 gを得る。 エタノー ル 60m lおよび水 20m lの混合液にェチル （6—アミノー 4一 （2—クロ 口フエニル） 一 9ーシクロへキシルー 2—ェチルー 6 H—チエノ 〔3, 2— f 〕 〔1, 2, 4〕 トリァゾロ 〔4, 3— a〕 〔1, 4〕 ジァゼピン一 6 -ィル） 力 ルポキシレート 1. 8 gを溶解し、 水酸化バリウム 8水和物 1. 1 4 gを加え、 室温で 24時間攪拌する。 滅圧下に溶媒を留去して、 水 50 m 1を加え、 1規定 塩酸にて p H 2に調整し 1時間攪拌した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和 し、 クロ口ホルムにて 2回抽出する。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後溶媒を減圧下に留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。 溶媒留 去後得られた結晶をジイソプロピルエーテルから再結晶して、 融点 1 75〜1 7 6。Cの 6—アミノー 4一 （2—クロ口フエニル） 一 9ーシクロへキシルー 2—ェ チルー 6H—チエノ 〔3, 2 - f ) C1, 2, 4〕 トリァゾロ 〔4, 3— a〕 〔 1, 4〕 ジァゼピン 1. 0 gを得る。
原料調製例 3
原料調製例 2と同様にして 4一 （2—クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーフ ェニルー 6H—チエノ 〔3, 2- f ) 〔1， 2, 4〕 トリアブ口 〔4, 3 -a〕 〔1, 4〕 ジァゼピンから 6—アミノー 4一 （2—クロ口フエニル） 一 2—ェチ ルー 9一フエ二ルー 6H—チエノ 〔3， 2— f〕 〔1, 2, 4〕 トリァゾロ 〔4, 3— a〕 〔1, 4〕 ジァゼピンを得る。
原料調製例 4 原料調製例 2と同様にして 4一 （2—クロ口フエニル） 一 9ーシクロペンチル 一 2—ェチルー 6H—チエノ 〔3, 2— f 〕 〔1, 2, 4〕 トリァゾロ 〔4， 3 — a〕 〔1, 4〕 ジァゼピンから 6—アミノー 4一 （ 2—クロ口フエニル） 一 9 ーシクロペンチルー 2—ェチルー 6 H—チエノ 〔3， 2- f ) 〔1, 2, 4〕 ト リアゾロ 〔4, 3— a〕 〔1 , 4〕 ジァゼピンを得る。
原料調製例 5
原料調製例 2と同様にして 4一 （2—クロロフヱニル） — 9ーシクロプロピル 一 2—ェチルー 6 H—チエノ 〔3, 2 - f ) 〔1, 2, 4〕 トリァゾロ 〔4, 3 - a) 〔1, 4〕 ジァゼピンから 6—ァミノ一 4一 （2—クロ口フエ二ル） 一 9 ーシクロプロピル一 2—ェチルー 6H—チエノ 〔3, 2—： f 〕 〔 1, 2, 4〕 ト リアゾロ 〔4, 3— a〕 〔1, 4〕 ジァゼピンを得る。
原料調製例 6
炭酸ジェチル 5 Om 1に 4一 （2—クロ口フエニル） 一 9ーシクロへキシルー 2—ェチルー 6H—チエノ 〔3, 2- f ) 〔1, 2, 4〕 トリァゾロ 〔4, 3— a〕 〔1, 4〕 ジァゼピン 3. 4 gおよび水素化ナトリウム 0. 5 6 gを加え加 熱する。 1時間還流した後室温まで放冷し、 3—プロモー N—フタロイルプロピ ルァミン 2. 3 g加え、 1時間還流する。 氷水にあけ、 炭酸ジェチル層を分取し、 2回水洗した後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 炭酸ジェチルを減圧下に留去 し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、 ェチル （4一 （2—クロ 口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーシクロへキシルー 6— （N—フタリルプロピル ァミノ） 一 6 H—チエノ 〔3, 2- f 〔 1 , 2, 4〕 トリァゾロ 〔4, 3— a〕 〔1, 4〕 ジァゼピン一 6—ィル） カルボキシレート 2. 4 gを得る。 エタノー ル 6 Om lおよび水 20m 1の混合液にェチル （4一 （2—クロロフヱニル） 一 9ーシクロへキシルー 2—ェチルー 6— （N—フタリルプロピルァミノ） 一 6 H—チエノ 〔3, 2— f 〕 〔 1， 2, 4) トリァゾロ 〔4, 3 -a) 〔 1 , 4〕 ジァゼピン一 6—ィル） カルボキシレート 2. 4 gを溶解し、 水酸化バリウム 8 水和物 1. 1 4 gを加え、 室温で 24時間攪拌する。 減圧下に溶媒を留去して、 水 50 m 1を加え、 1規定塩酸にて p H 2に調整し 1時間攪拌した後、 炭酸水素 ナトリウム水溶液にて中和し、 クロ口ホルムにて 2回抽出する。 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を減圧下に留去し残渣をエタノール 5 Om lに 溶解して、 ヒドラジン水和物 1. 25 gを加えて 3時間還流する。 反応後ェタノ ールを減圧下に留去し、 残渣にクロ口ホルムと水を加え析出する結晶を濾別した 後、 クロ口ホルム層を飽和重曹水で洗浄する。 分取したクロ口ホルム層を無水硫 酸マグネシゥムで乾燥した後溶媒を滅圧下に留去しシリカゲル力ラムクロマトグ ラフィ一に付すことにより、 6— （3—アミノブ口ピル） 一 4一 （2—クロロフ ェニル） 一 9ーシクロへキシルー 2—ェチルー 6H—チエノ 〔3, 2—： f 〕 〔1, 2, 4〕 トリァゾロ 〔4, 3 -a) 〔1, ) ジァゼピン 1. 2 gを得る。
実施例 4
クロ口ホルム 1 5m lに 6—アミノー 4一 （2—クロ口フエニル） 一 9ーシク 口へキシル一 2—ェチルー 6 H—チエノ 〔3， 2— f〕 （1, 2, 4〕 トリァゾ 口 〔4, 3— a〕 〔1, 4〕 ジァゼピン 0. 6 gを溶解し、 4ーメトキシフエ二 ルイソシァネート 0. 2m lを加え、 30分間攪拌する。 反応液をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 得られた結晶をメ夕ノールにて再結晶を行うと、 融点 268〜26 9での1^ー （4一 （2—クロ口フエニル） 一 9ーシクロへキシ ルー 2—ェチルー 6 H—チエノ 〔3, 2— f〕 〔1, 2， 4〕 トリァゾロ 〔4， 3— a〕 〔1， ) ジァゼピン一 6—ィル） 一 N' — （4ーメトキシフエ二ル） ゥレア 0. 49 gを得る。
実施例 5
実施例 4と同様にして 6—ァミノ一 4一 （2—クロ口フエニル） 一 9ーシクロ へキシルー 2—ェチルー 6 H—チエノ 〔3, 2— f 〕 〔1, 2, 4〕 トリァゾロ 〔4, 3— a〕 〔1, 4〕 ジァゼピンと （2—クロ口フエニル） イソシァネート から融点 260での1^ー （2—クロ口フエニル） 一 N' — （4一 （2—クロロフ ェニル） 一 9ーシクロへキシルー 2—ェチル一 6 H—チエノ 〔3， 2— f〕 U, 2, 4〕 トリァゾロ 〔4, 3— a〕 〔1, 4〕 ジァゼピン一 6—ィル） ウレァを 得る。
実施例 6 実施例 4と同様にして 6—アミノー 4一 （2—クロ口フエニル） 一 9ーシクロ へキシルー 2—ェチルー 6 H—チエノ 〔3， 2— f 〕 〔 1 , 2， 4〕 トリァゾロ 〔4， 3— a〕 〔1 , 4〕 ジァゼピンと （3—メチルフエニル） イソシァネート から融点 2 5 9〜2 6 0ての]\1ー （4一 （2—クロ口フエニル） 一 9—シクロへ キシル— 2—ェチルー 6 H—チエノ 〔3, 2— f 〕 〔1， 2， 4〕 トリァゾロ （； 4, 3— a〕 〔 1 , 4〕 ジァゼピン一 6—ィル） 一 N' — （3—メチルフエニル） ウレァを得る。
参考例 1
窒素気流下、 4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6 H— チエノ 〔3, 2 - f 〔1 , 2, 4〕 トリァゾロ 〔4, 3— a〕 〔 1 , 4〕 ジァ ゼピン 1 gを炭酸ジェチル 3 5 m 1に溶解し、 室温で攪拌下、 6 0 %水素化ナト リウムを加える。 混合液を 2時間加熱還流した後に室温まで冷却し、 ブロモ酢酸 ェチル 0. 3 2m lを加える。 室温で 3時間攪拌した後に反応液を冷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出する。 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過、 さらに 減圧濃縮を行い、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、 目的 画分を減圧濃縮し、 濃縮残渣をエタノール 9 0m 1 と水 3 0m 1の混合液に懸濁 させる。 室温で攪拌下、 水酸化バリウム 8水和物 0. 6 5 gを加え、 室温で 1 0 時間攪拌した後、 減圧濃縮し、 残渣に水を加えて酢酸ェチルで洗う。 水層を 6規 定塩酸で pH 2とし、 室温で一晩放置する。 反応液を炭酸水素ナトリウムで中和 し、 酢酸ェチルで抽出した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過する。 濾液を 減圧濃縮し、 残渣にイソプロピルエーテルを加えて結晶化させると、 淡褐色結晶 として、 （4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6 H—チェ ノ 〔3， 2— f 〕 〔1， 2， 4〕 トリァゾロ 〔4, 3— a〕 〔 1 , 4〕 ジァゼピ ンー 6—ィル） 酢酸 0. 1 5 gを得た。 融点 1 9 8〜2 0 2 °C。
参考例 2
5 - (2—クロ口フエニル） 一 7—ェチルー 1ーメチルー 1 , 3—ジヒドロー 2H—チエノ 〔2, 3— e〕 一 l， 4一ジァゼピン一 2—オンを用いて参考例 1 と同様の反応および処理を行うことによって、 融点 2 2 8〜2 3 1での 5— （2 一クロ口フエニル） 一 7—ェチルー 1ーメチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジヒドロ 一 2H—チエノ 〔2, 3— e) — 1, 4一ジァゼピン一 3—ィル） 酢酸を得る。 実施例 7
参考例 1で得た （4一 （4ークロロフヱニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6 H—チエノ 〔3, 2— f 〕 〔1， 2, 4〕 トリァゾロ 〔4, 3 -a) 〔1, 4〕 ジァゼピン一 6—ィル） 酢酸 2 gをジメチルホルムァミ ド 5 Om 1に溶解し、 室 温で提拌下、 ァニリン 0. 5 9m l、 トリェチルァミン 1. 4m lさらに 1ーヒ ドロキシベンズトリアゾール 0. 75 gを加える。 混合液を攪拌下に 0 °C以下に 冷却し、 N—ェチルー N' — （3—ジメチルアミノメチル） カルボジイミ ド塩酸 塩 1. 0 5 gを加え、 室温に戻して一晚放置する。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチ ルで抽出後、 有機層を 1規定塩酸さらに 1規定水酸化ナトリウム、 続いて水で洗 つて無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。 濾過後、 減圧濃縮し、 得られた結晶を エタノールから再結晶すると、 融点 238〜23 9。Cの N—フエ二ルー （4一 ( 4—クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6 H—チエノ 〔3, 2— f 〕
〔1, 2， 4〕 トリァゾロ 〔4, 3— a〕 〔1, 4〕 ジァゼピン一 6—ィル） ァ セトアミド 1. 4 gを得た。
同様にして、 次の化合物が得られる。
実施例 8
N— （3—メチルフエニル） 一 （4一 （4一クロロフヱニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6H—チエノ 〔3， 2— f〕 〔1, 2, 4〕 トリァゾロ 〔4, 3— a〕 〔1， 4〕 ジァゼピン一 6—ィル） ァセトアミ ド、 融点 247〜248°C 実施例 9
N- (3—クロ口フエニル） 一 （4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9—メチルー 6H—チエノ 〔3， 2— f 〕 〔1, 2, 4〕 トリァゾロ 〔4, 3— a〕 〔1, 4〕 ジァゼピン一 6—ィル） ァセトアミ ド、 融点 2 1 7〜2 1 8°C 実施例 1 0
N- (2—メトキシフエ二ル） 一 （4一 （4一クロロフヱニル） 一 2—ェチル 一 9ーメチルー 6H—チエノ 〔3, 2— : f〕 U, 2, 4〕 トリァゾロ 〔4, 3 - a) 〔 1 , 4〕 ジァゼピン一 6—ィル） ァセトアミ ド、 融点 1 9 8〜2 0 0。C 実施例 1 1
N— （3—メトキシフエ二ル） 一 （4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチル 一 9ーメチルー 6 H—チエノ 〔3, 2 - f ) 〔 1 , 2, 4〕 トリァゾロ 〔4， 3 一 a〕 〔 1， 4〕 ジァゼピン一 6—ィル） ァセトアミ ド、 融点 2 4 4。C
実施例 1 2
6—アミノー 4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6 H— チエノ 〔3, 2— f 〕 〔1 , 2, 4〕 トリァゾロ 〔4, 3— a〕 〔1 , 4〕 ジァ ゼピン 1. 6 gをクロ口ホルム 8m 1に溶解し、 攪拌下、 トリェチルァミン 0. 6 9m lを加える。 室温下に攪拌しながらパラトルエンスルホニルクロリ ド 0. 9 4 gを加え、 攪拌下、 油浴で 2時間加熱還流する。 冷却後、 反応液を減圧下に 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した後、 目的画分を減 圧下に濃縮し、 残渣にイソプロピルエーテルを加えて結晶化させると、 融点 2 3 9〜2 4 2での1^ー （4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6 H—チエノ 〔3, 2— f 〕 〔 1， 2, 4〕 トリァゾロ 〔4， 3— a〕 〔 1 , 4〕 ジァゼピン一 6—ィル） 一p—トルエンスルホンァミ ド 1. 2 5 gを得る。
同様にして、 次の化合物が得られる。
実施例 1 3
N— (4— （2—クロ口フエニル） 一 2— （4一イソブチルフエニル） ェチル 一 9ーメチルー 6H—チエノ 〔3, 2 - f ) 〔1 , 2, 4〕 トリァゾロ 〔4, 3 一 a〕 〔1, 4〕 ジァゼピン一 6—ィル） 一 p—トルエンスルホンアミ ド、 融点 1 5 8〜 1 6 2°C
実施例 1 4
5 - (2—クロ口フエニル） 一 7—ェチルー 1—メチルー 1 , 3—ジヒドロー 2H—チエノ 〔2, 3— e〕 〔1 , 4〕 ジァゼピン一 2—オン 3 gをクロ口ホル ム 6 0m lに溶解し、 室温にて攪拌下にメタクロ口過安息香酸 4. 3 gを加え、 さらに 8時間攪拌する。 反応液を 0. 5規定水酸化ナトリウムで洗浄し、 続いて 水洗し、 硫酸マグネシウムで乾燥させる。 濾過後、 濾液を減圧濃縮し、 得られた 残渣を無水酢酸 3 Om lに溶解し、 70°Cにて加熱攪拌する。 冷却後、 反応液を 水にあけ、 炭酸水素ナトリウムを加えて中和し、 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を 炭酸水素ナトリウ厶水溶液、 さらに水で洗い、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ る。 濾過した後に據液を減圧濃縮し、 残渣を 4 Om lのメタノールに溶解させる。 室温で攙捽しながら水酸化ナトリウム 0. 6 gを水 1 0 m 1に溶解した溶液を加 えて、 室温で 3時間攪拌する。 反応液を減圧濃縮し、 水 5 Om lを加えて、 酢酸 ェチルで抽出した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 濾過、 続いて 減圧濃縮する。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すと、 粗製の 5— （2—クロ口フエニル） 一 7—ェチルー 3—ヒドロキシー 1一メチル 一 1， 3—ジヒドロー 2H—チエノ 〔2， 3— e〕 〔1, 4〕 ジァゼピン一 2— オン 1. 3 gを得る。 この化合物 0. 7 gをトルエン 2 Omlに溶解し、 3—メ チルフエ二ルイソシァネート 0. 3 1 gを加え、 9 0°Cで 2日間加熱攪拌する。 冷却後、 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 すと、 融点 1 8 1〜1 82. 5。Cの （5— （2—クロ口フエニル） 一 7—ェチル — 1ーメチルーォキソ一 1, 3—ジヒドロー 2 H—チエノ 〔2, 3— e〕 〔1, 4〕 ジァゼピン一 3—ィル） 一 N— （3—メチルフエニル） カーバメイト 0.25 gを得る。
同様にして、 次の化合物が得られる。
実施例 1 5
(4一 （4ーメ卜キンフエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6 H—チエノ 〔 3, 2- f 〔1， 2, 4〕 トリァゾロ 〔4， 3 -a) 〔1, 4〕 ジァゼピン一 6—ィル） 一 N— （3—メチルフエニル） カーバメイト、 融点 1 9 0〜1 92 参考例 3
4ーメトキシシァノアセトフエノン 8 9 gおよび硫黄 1 6 gをジメチルホルム アミ ド 20 Omlに懸濁し、 氷冷下、 ブチルアルデヒド 36. 1 gを加える。 次 いで、 トリェチルァミン 5 0. 6 gを加え、 攪拌下、 50〜5 5でで1. 5時間 反応する。 反応液を氷水にあけ、 酢酸ェチル 1 500m lにて抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濂別後、 濾液を減圧濃縮し、 へキサン一イソ プロピルエーテル （4 : 1 ) より晶出させると、 黒褐色結晶として 2—ァミノ— 5ーェチルー 3— （4ーメトキシベンゾィル） ーチォフェン 1 1 0 gを得る。 上記化合物 1 1 0 gをクロ口ホルム 4 0 Om lに溶解し、 攪拌下、 クロロアセ チルクロライド 5 0. 1 gを加え、 攪拌下、 1時間加熱還流する。 冷後、 反応液 を 5 %炭酸水素ナトリウム水および水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥す る。 濾別後、 減圧濃縮し、 イソプロピルエーテルで晶 ffiさせると、 褐色結晶とし て 2—クロロアセチルァミノー 5—ェチル— 3— （ 4ーメ トキシベンゾィル） チ ォフェン 1 25 gが得られる。
上記クロロアセチル化合物 1 25 gおよびヨウ化ナトリウム 62 gをテトラヒ ドロフラン 5 0 0 m 1に懸濁し、 攪拌下、 2時間加熱還流する。 反応液を一 5 0 °Cに冷却し、 液体アンモニア約 1 0 0m lを攪拌下一度に加える。 反応液は 2時 間かけて室温まで昇温させる。 ァスピレ一夕で脱アンモニア後、 減圧濃縮し、 残 留物をイソプロピルアルコール 5 00 m 1に溶 し、 酢酸 2 6. 7 gを加え、 攪 拌 "、 1 4時間加熱還流する。 減圧濃縮後、 残留物をクロ口ホルム 5 ひ 0m lに 溶解し、 5%炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 残留物をイソプロピルエーテル一酢酸ェチ ル （5 ： 1 ) で晶出させると、 黄色結晶として 7—ェチルー 1, 3—ジヒドロー 5 - (4ーメ トキシフエ二ル） ーチエノ 〔2, 3— e〕 〔 1， 4〕 ジァゼピン一 2—オン 52 gが得られる。
上記ジァゼピン体 5 2 gをジクロロメタン 5 0 0 m lに溶解し、 五硫化リン 46 gを加え、 攪拌下、 3時間加熱還流する。 冷後、 5%炭酸水素ナトリウム水およ び水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮すると、 油 状物として 7—ェチルー 5— （4ーメトキシフエ二ル） 一 1 , 3—ジヒドロー 2 H—チエノ 〔2， 3— e〕 〔1, 4〕 ジァゼピン一 2—チオンを得る。
上記チオン体をメタノール 60 0 m lに懸濁し、 氷冷攪拌下、 1 00%ヒドラ ジン · ヒドラート 25. l m lを加え、 室温下 1時間攪拌する。 減圧濃縮後、 残 渣をィソプロピルエーテルで晶出させると、 赤褐色結晶の 7—ェチルー 2—ヒド ラジノー 5— （4ーメトキシフエ二ル） 一 3H—チエノ 〔2, 3— e〕 〔1, 4〕 ジァゼピン 3 9 gを得る。
参考例 4
4—メチルシアノアセトフエノン ί 20 gおよび硫黄 24. 2 gをジメチルホ ルムアミ ド 30 Om 1に懸濁し、 ブチルアルデヒド 54. 4 gを加える。 次いで、 トリェチルァミン 76. 3 を加え、 攪拌下、 70 °Cで 1. 5時間反応する。 反 応液を氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 する。 濾別後、 濾液を減圧濃縮すると、 黒褐色結晶として 2—アミノー 5—エヂ ルー 3— （4一メチルベンゾィル） チォフェン 244 gを得る。
上記化合物 244 gをクロ口ホルム 1 20 0 m lに溶解し、 攪拌下、 クロロア セチルクロライド 1 1 2 gを加え、 1時間室温攛拌する。 反応液を 5%炭酸水素 ナトリウム水および水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ厶で乾燥する。
濾別後、 減圧濃縮して得られた残渣をテトラヒドロフラン 1 0 0 0m lに懸濁 し、 ヨウ化ナトリウム 1 49 gを加え、 攪拌下 2時間加熱還流する。 反応液を一 50°Cに冷却し、 液体アンモニア約 1 20m lを攪拌下一度に加える。 反応液は 2時間かけて室温まで昇温させる。 ァスピレー夕で脱アンモニア後、 減圧濃縮し、 残留物をイソプロピルアルコール 1 20 Omlに溶解し、 酢酸 72 gを加え、 攪 拌下、 70°Cで 1 4時間反応させる。 減圧濃縮後、 残留物をクロ口ホルム 1000ml に溶解し、 5%炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗净後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー に付すことで 7—ェチルー 1, 3—ジヒドロー 5— （4一メチルフエニル） ーチ エノ 〔2, 3— e〕 〔1， 4〕 ジァゼピン一 2-オン 25 gを得る。
上記ジァゼピン体 25 gをクロ口ホルム 300m lに溶解し、 五硫化リン 7.5 gを加え、 攪拌下 3時間加熱還流する。 冷後、 5%炭酸水素ナトリウム水および 水で洗净後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮すると、 橙色 結晶として 7—ェチルー 5— （4一メチルフエニル） 一 1, 3—ジヒドロー 2H ーチエノ 〔2， 3 -e〕 〔1, 4〕 ジァゼピン一 2-チオン 20 gを得る。
上記チオン体 20 gをメタノール 1 0 Om lに懸濁し、 1 0 0%ヒドラジンヒ ドラート 1 3. 2 gを加え、 室温下 0. 5時間攪拌する。 減圧濃縮すると赤褐色 結晶として 7—ェチルー 2—ヒドラジノー 5— （4—メチルフエニル） 一 3H— チエノ 〔2, 3— e〕 〔1， 4〕 ジァゼピン 1 8. 3 gを得る。
参考例 5
2—ァミノべンゾフエノン 25 gをクロ口ホルム 25 0 m lに溶解し、 攪拌下、 クロロアセチルクロライド 1 7. 2 gを加え、 1時間加熱還流する。 反 IS液を水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮した残渣をテト ラヒドロフラン 25 0 m lに懸濁し、 ヨウ化ナトリウム 2 8. 6 gを加え、 攪拌 下、 2時間加熱還流する。
反応液を一 5 0でに冷却し、 液体アンモニア約 5 0m 1を、 攪拌下、 一度に加 える。 反応液は 2時間かけて室温まで昇温させる。 ァスピレー夕で脱アンモニア 後、 減圧蒸留し、 酢酸ェチル 25 0 m lを加える。 水洗後、 硫酸マグネシウムで 乾燥し、 濾別後、 減圧濃縮する。 残留物をイソプロピルアルコール 3 0 0 m lに 溶解し、 酢酸 9. 1 gを加え、 攪拌下、 1 4時間加熱還流する。 減圧濃縮後、 残 留物をクロ口ホルム 30 0 m lに溶解し、 5 %炭酸水素ナトリウム水および食塩 水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 残留物に 酢酸ェチル 1 00mlを加えて晶出させると、 結晶として 1， 3—ジヒドロー 5 一フエ二ルー 2 H— 1， 一べンゾジァゼピン— 2—オン 2 1 gを得る。
上記ジァゼビン体 1 8 gをジォキサン 1 5 0m lに溶解し、 五硫化リン 6. 8 gを加え、 攪拌下、 2時間加熱還流する。 冷後、 5%炭酸水素ナトリウム水およ び食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮すると 白色結晶として 1， 3—ジヒドロー 5—フエ二ルー 2H— 1, 4一べンゾジァゼ ピン一 2—チオン 1 0. 6 gを得る。
上記チオン体 5. 5 gをメタノール 5 0m 1に懸濁し、 氷冷攪拌下、 1 0 0% ヒドラジン · ヒドラ一ト 2. 1 m lを加え、 室温下、 3時間攪拌する。 減圧濃縮 後、 油状物としてヒドラゾノ体 5. O gを得る。
実施例 1 6
参考例 3で得られたヒドラゾノ体 5 gをクロ口ホルム 1 0 0m lに懸濁し、 n ードデカノイルク口ライド 4. 2 gを加え、 室温下 1時間攪拌する。 5%炭酸水 素ナトリウム水および水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 残渣をトルエン 1 0 0 m Iに溶解し、 攪拌下、 酢酸 1. 1m lを加 え、 攪拌下 1時間加熱還流する。 冷後、 5%炭酸水素ナトリウム水および水で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 滤別後、 減圧濃縮する。 得られる残渣を イソプロピルエーテルで晶出させると、 白色結晶として 2—ェチルー 4一 （4一 メトキシフエ二ル） 一 9ーゥンデシルー 6H—チエノ 〔3, 2— f 〕 〔1, 2, 4〕 トリァゾロ 〔4， 3— a〕 〔1， 4〕 ジァゼピン 7. 8 gを得る。
実施例 1 7
ジクロロメタン 700m lに無水塩化アルミニウム 78. 1 gを加えて懸濁さ せた溶液に、 氷冷攪拌下、 n—プチルメルカブタン 1 0 6m lを滴下する。 次い で、 氷冷攪拌下、 実施例 1で得られる 2—ェチルー 4一 （4—メトキシフヱニル） 一 9ーゥンデシルー 6H—チエノ 〔3, 2— f〕 〔1, 2, 4〕 トリァゾロ 〔4, 3— a〕 〔1, 4〕 ジァゼピン 40 gを加える。 20時間室温攪拌後、 5 %炭酸 水素ナトリウム水および水で洗浄する。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾別後、 減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すと結晶として 2—ェチ ルー 4一 （4ーヒドロキシフエニル） 一 9ーゥンデシルー 6H—チエノ 〔3, 2 一 f〕 〔1, 2， 4〕 トリァゾロ 〔4, 3— a〕 〔1, 4〕 ジァゼピン 20 gが 得られる。 融点 1 64. 5〜1 6 6. 5°C
実施例 1 8
参考例 4で得られたヒドラゾノ体 6 gを 50m 1のクロ口ホルムに懸濁し、 ス テアリン酸クロライド 6. 7 gを加え、 1時間室温攪拌する。 5%炭酸水素ナト リウム水および水で洗净後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃 縮し、 残渣をトルエン 1 0 0mlに溶解し、 攪拌下、 酉 t酸 1. 25mlを加え、 攪捽下 1時間加熱還流する。 冷後、 5 炭酸水素ナトリゥム水および水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾別後、 減圧濃縮する。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 得られた油状物を酢酸ェチルーへキサンで晶出さ せると、 白色結晶として 2—ェチルー 9一へブタデシルー 4一 （4一メチルフエ ニル） 一 6H-チエノ 〔3, 2- f 〕 〔1, 2, 4〕 トリァゾロ 〔4, 3— a〕 〔1, 4〕 ジァゼピンを得る。 融点 78〜8 0°C
実施例 1 9
参考例 5で得られたヒドラゾノ体 5. 0 gを 5 Om 1のクロ口ホルムに懸濁し、 n—ドデカノイルク口ライド 5. 8 gを加え、 1時間室温攪拌する。 5 %炭酸水 素ナトリウム水および水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 残渣をトルエン 5 0 m 1に溶解し、 攪拌下、 酢酸 1. 5m lを加え、 攪拌下、 1時間加熱還流する。 冷後、 5%炭酸水素ナトリウム水および水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾別後、 減圧濃縮する。 残渣をシリカゲル クロマトグラフィーに付し、 得られた油状物をへキサンで晶出させると、 白色結 晶として 6—フエ二ルー 1ーゥンデシルー 4 H— 〔1, 2, 4〕 トリァゾロ 〔4,
1
3— a〕 〔1, 4〕 ベンゾジァゼピン 23. 4 gを得る。融点 7 6〜77°C
1
実施例 20
実施例 1 6で得られる 2—ェチルー 4一 （4ーメトキシフエ二ル） 一 9ーゥン デシルー 6H—チエノ 〔3, 2— f 〕 〔1, 2, 4〕 トリァゾロ 〔4, 3— a〕 〔1, 4〕 ジァゼピン 8. 0 gを水 20 Om 1に懸濁し、 硫酸 7. 6m lを加え、 8 0。Cで 2時間攪拌する。 亜硝酸ナトリウム 7. 6 gを水 ·25m lに溶解した溶 液をゆつくりと滴下し、 8 0でで 3時間攪拌する。 冷後、 炭酸カリウムを加えて アルカリ性にし、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥す る。 濾別後、 減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付すと、 油状 物として 5—ェチルー 3— （4ーメ トキシベンゾィル） 一 2— （3—ヒドロキシ メチルー 5—ゥンデシルー 1， 2, 4—トリァゾ口— 4一ィル） チォフェン 4.4 gが得られる。
実施例 2 1
実施例 1 7で得られる 2—ェチルー 4一 （4ーヒドロキシフエニル） 一 9ーゥ ンデシルー 6H—チエノ 〔3, 2— f 〕 〔1， 2, 4) トリァゾロ 〔4, 3— a 〕 〔1， 4〕 ジァゼピン 20 gをジォキサン 30 Om 1に溶解し、 さらに水 300 m l、 硫酸 1 2m lを加え、 8 0°Cで 2時間攪拌する。 亜硝酸ナトリウム 30 g を水 1 0 Om lに溶解した溶液をゆつくり滴下し、 8 0でで 3時間攪拌する。 冷 後、 炭酸カリウムを加えてアルカリ性にし、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥する。 據別後、 減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマト グラフィ一に付すと、 油状物として 5—ェチルー 3— （4ーヒドロキンべンゾィ ル） 一 2— （3—ヒドロキシメチルー 5—ゥンデシルー 1， 2, 4—トリァゾロ 一 4一ィル） チォフェン 1 1 gを得る。
実施例 22
実施例 1 8で得られた 2—ェチルー 9一へブタデシルー 4一 （4—メチルフエ ニル） 一 6H—チエノ 〔3， 2— f 〕 〔1, 2, 4〕 トリァゾロ 〔4, 3— a〕 〔1， 4〕 ジァゼピン 6 gをジォキサン 6 Om 1に溶解し、 さらに水 60m l、 硫酸 2 9m lを加え、 80。Cで 2時間攪拌する。 亜硝酸ナトリウム 7. 6 gを 水 25mlに溶解した溶液をゆつくり滴下し、 8 0°Cで 3時間攪拌する。 冷後、 炭酸カリウムを加えてアルカリ性にし、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥する。 滤別後、 減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラ フィ一に付し、 得られた油状物をへキサンで晶出させると白色結晶として 5—ェ チルー 3— （4一メチルベンゾィル） 一 2— （5—ヘプタデシルー 3—ヒドロキ シメチルー 1, 2， 4-トリァゾ口一 4一ィル） チォフェン 0. 6 gを得る。 融 点 68〜 69で
実施例 2 a
実施例 1 9で得られた 6—フエニル一 1ーゥンデシルー 4H— 〔1， 2, 4〕 トひァゾロ 〔4, 3— a〕 〔1, 4〕 ベンゾジァゼピン 3. 2 gをジォキサン 30 m lに溶解し、 さらに水 30m l、 硫酸 2. 1 m 1を加え、 60 °Cで 1時間攪拌 する。 亜硝酸ナトリウム 5. 5 gを水 20m 1に溶解した溶液をゆつくりと滴下 し、 70°Cで 2時間攪拌する。 冷後、 炭酸カリウムを加えてアルカリ性にし、 酢 酸ェチルで抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃 綰した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付すと、 油状物として 2— （3— ヒドロキシメチルー 5—ゥンデシルー 1, 2, 4—トリァゾロー 4一 Tル） ベン ゾフエノン 0. 4 gを得る。 融点 1 1 1〜1 1 2で
実施例 24
2 2 実施例 20で得られる 5—ェチルー 3— （4ーメトキシベンゾィル） 一 2— （ 3—ヒドロキシメチルー 5—ゥンデシルー 1 , 2, 4—トリァゾロー 4一ィル） チオフヱン 4. 4 gをエタノール 1 0 Om lに溶解し、 攪拌下、 水素化ホウ素ナ トリウム 0. 1 6 gを加え、 1時間室温攪拌する。 エタノール留去後、 5 %炭酸 水素ナトリウム水を加え、 遊離する油状物を酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 残渣にトルエン 1 0 0m l を加える。 攪拌下加熱還流し、 反応が終了するまで硫酸をゆつくりと滴下する。 冷後、 5%炭酸水素ナトリウム水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィ一に付し、 得られた油状物をへキサンで晶出させると、 白色結晶として 2 ーェチルー 4一 （4ーメ トキシフエ二ル） 一 9ーゥンデシルー 4 H, 6H—チェ ノ 〔2, 3— e〕 〔1 , 2, 4〕 トリァゾロ (3, 4一 c〕 〔1, 4〕 ォキサゼ ピン 64 gが得られる。 融点 9 1〜9 3。C
実施例 25
実施例 2 1で得られる 5—ェチルー 3— （4ーヒドロキシベンゾィル） 一 2— (3—ヒドロキジメチルー 5—ゥンデシルー 1， 2, 4—トリァゾロー 4一ィル） チオフヱン 1 1 gをエタノール 6 0m lに溶解し、 攪拌下、 水素化ホウ素ナトリ ゥム 4 3 lmgを加え、 1時間室温攪拌する。 エタノール留去後、 残渣に 5 %炭 酸水素ナトリウム水を加え、 遊離する油状物を酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 残渣にトルエン 1 5 0m 1を加える。 攪拌下加熱還流し、 反応が終了するまで硫酸をゆつくりと滴下する。 冷後、 5%炭酸水素ナトリウム水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 得られる油状物をイソプロピ ルエーテル一酢酸ェチル （4 ： 1 ) で晶出させると、 白褐色結晶として 2—ェチ ルー 4一 （4ーヒドロキシフエニル） 一 9ーゥンデシルー 4H， 6H—チエノ 〔 2, 3— e〕 〔1, 2, 4〕 トリァゾロ 〔3, 4— c〕 〔1, 4〕 ォキサゼピン 6. 5 gを得る。 融点 9 6〜9 8°C
実施例 26 実施例 22で得られる 5—ェチルー 3— （4—メチルベンゾィル） 一 2— （5 一ヘプ夕デシルー 3—ヒドロキシメチル一 1， 2, 4—トリァゾ口- 4一ィル） チオフヱン 3 gをエタノール 3 Omlに溶解し、 攪拌下、 水素化ホウ素ナトリウ ム 0. 1 gを加え、 1時間室温攪梓する。 エタノール留去後、 残渣に 5%炭酸水 素ナトリウム水を加え、 遊雜する油状物を酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 残渣にトルエン 1 2 Om lを 加える。 攪徉下加熱還流し、 反応が終了するまで硫酸をゆつくりと滴下する。 冷 後、 5%炭酸水素ナトリウム水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 得られた油状物をへキサンで晶出させると白色結晶として 2—ェチルー 9—ヘプ夕デシルー 4一 （4一メチルフエニル） 一 4H, 6H—チ エノ 〔2, 3— e〕 〔1， 2， 4〕 トリァゾロ 〔3, 4— c〕 〔1, 4〕 ォキサ ゼピン 0. 9 gを得る。 融点 83〜84で
実施例 27
実施例 23で得られる 2— （3—ヒドロキジメチルー 5—ゥンデシルー 1, 2, 4ートリアゾロ一 4一ィル） ベンゾフエノン 2. 7 gをエタノール 3 0 m 1に溶 解し、 攪律下、 水素化ホウ素ナトリウム 24 Omgを加え、 2時間室温攪拌する。 エタノール留去後、 残渣に 5%炭酸水素ナトリウム水を加え、 遊雜する油伏物を 酸ェチルで抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧 濃縮し、 残渣にトルエン 1 5 Om lを加える。 攪拌下、 加熱還流し、 反応が終了 するまで硫酸をゆつくりと滴下する。 冷後、 5 %炭酸水素ナトリゥム水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 滤別後、 減圧 濃縮した残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィ一に付し、 得られた油状物をへキサ ンから晶出させると、 白色結晶として 6—フエ二ルー 1ーゥンデシルー 4H， 6 H— 〔1, 2, 4〕 トリァゾロ 〔4, 3 -a) 〔4, 1〕 ベンゾォキサゼピン 1 gを得る。 融点 83〜84eC
参考例 6
n—ノニルブロマイド 1 1 5 ^とトリフヱニルホスフィン 78. 5 gから得ら れるホスホニゥム塩 1 4 1 gを無水テトラヒドロフラン 5 0 0 に溶 J§?し、 0°C で n—ブチルリチウム （ 1. 6Mへキサン溶液） 37 を 1時間以上かけて滴 下する。 滴下後、 反応液を同じ温度で 30分、 室温で 時間攪拌し、 4一二トロ ベンズアルデヒド 4 5. 3 gのテトラヒドロフラン 1 5 0? ^溶液を 0°Cで 1時間 かけて滴下する。 反応混合物を室温で 1 0時間攪拌後、 濾過し、 残渣をエーテル で洗浄する。 濾液を減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン/酢酸ェチル = 1 0 0 : 1 ) で精製することにより、 4一 （ 1ーデセニル） 二 トロベンゼン 70. 9 g (シス Zトランス = 7 : 3) を得る。
4 - ( 1—デセニル） ニトロベンゼン 1 2. 2 と酢酸 1 2 Om パラジウム 黒 0. 84 gの混合物を 3〜4気圧、 室温で 1 2時間水素添加する。 触媒を交換 し、 同様の条件で 1 2時間反応させる。 触媒を濾別し、 減圧濃縮することにより 4一デシルァニリン 1 0. 9 gを得る。
三塩化ホウ素 （ 1 M塩化メチレン溶液） 2 1. と無水ベンゼン 1 の溶 液に氷冷下、 4一デシルァニリン 4. 5 0 gの無水ベンゼン （2 溶液を滴 下する。 滴下後、 ベンゾニトリル 2. 9 6^、 塩化アルミニウム 2. 8 3 gを順 次加え、 室温で 20分攪拌し、 さらに一晩加熱還流する。 放冷後、 2規定塩酸を 加え、 8 (TCで 30分攪拌する。 残渣を濾去し、 濾液をエーテル抽出し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル = 1 0 : 1 ) で精製することにより、 2—アミノー 5—デシルベンゾフエノン 2. 8 9 gを得る。
参考例 7
n—ノニルブロマイド 1 1 5 ^とトリフエニルホスフィン 78. 5 gから得ら れるホスホニゥム塩 1 4 1 gを無水テトラヒドロフラン 5 0 に溶解し、 0°C で n—ブチルリチウム （ 1. 6Mへキサン溶液） 37 を 1時間以上かけて滴 下する。 滴下後、 反応液を同じ温度で 3 0分、 室温で 1時間攪拌し、 3—ニトロ ベンズアルデヒド 4 5. 3 gのテトラヒドロフラン 1 5 溶液を 0°Cで 1時間 かけて滴下する。 反応混合物を室温で 1 0時間攪拌後、 濾過し、 残渣をエーテル で洗浄する。 滤液を減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン Z酢酸ェチル = 1 0 0 : 1) で精製することにより、 3— （1ーデセニル） 二 トロベンゼン 5 7. 3 g (シス トランス =7 ： 3) を得る。
3— （1ーデセニル） ニトロベンゼン 4 3. 9 gと酢酸 2 0 Qm パラジウム 黒 2. 0 gの混合物を常圧、 室温で 1 2時間水素添加する。 触媒を交換し、 同様 の条件で 1 2時間反応させる。 触媒を濾別し、 減圧濃縮後、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン Zクロ口ホルム = 1 0 ： 1→ 1 ： 2) で精製して 3 一デシルァニリン 7. 3 6 gを得る。
三塩化ホウ素（1 M塩化メチレン溶液） 3 6 と無水ベンゼン 1 0m£の溶液に 氷冷下、 3—デシルァニリン 3. 82 gの無水ベンゼン 1 溶液を滴下する。 滴下後、 ベンゾニトリル 2, 5 1 、 塩化アルミニウム 4. 8 0 gを順次加え、 室温で 2時間攪拌し、 さらに一晚加熱還流する。 三塩化ホウ素 （1M塩化メチレ ン溶液） 1 8τ^、 ベンゾニトリル 2. 5^、 塩化アルミニウム 2. 4 gを加え、 さらに 1 6時間加熱還流する。 放冷後、 2規定塩酸 4 を加え、 8 (TCで 4 5 分攪拌する。 残渣を壚去し、 濾液をエーテル抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ へキサン Z酢酸ェチル = 1 0 ： 1) で精製することにより、 2—アミノー 4ーデ シルベンゾフエノン 4. 1 6 gを得る。
実施例 2 8
(土） 一 4一アミノー 6— （4-クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] 〔1, 4 ] ベンゾジァゼピン 3 0 0 mgと活性 炭 3 Om を無水塩化メチレン に懸濁させたのち、 トリクロロメチルクロロホ ルメート 0. 0 9; ^を加え、 反応系中で発生したフォスゲンと室温で 1. 5時間 反応させる。 反応終了後、 反応液をセライトろ過し、 ろ液に 2—アミノビリジン 1 3 Omgを加え室温で 1時間反応させた後、 減圧下で濃縮し、 得られた結晶を N, N—ジメチルホルムアミ ド Z水より再結晶することにより、 （土） 一 N— 〔6— (4一クロ口フエニル） 一 1一メチル一4 H— [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル〕 一 N' — （2—ピリジル） ゥ レア 84 mgを無色結晶として得た。 融点 2 74〜 2 78 °C 実施例 2 9
塩化ォキサリル 0. 4 2 の塩化メチレン 溶液に氷冷下ァニリン 0. 2 2 の塩化メチレン 3 溶液を 5分間で滴下する。 1 0分間、 同温で攪拌後、 トリ ェチルァミン 0. 3 を加え、 更に 1時間、 攪拌する。 反応混合物を減圧下濃 縮乾固する。 この残渣に塩化メチレン を加えた後、 氷冷する。 これに 4—ァ ミノー 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— [ 1 , 2， 4] 卜リア ゾロ [4, 3 - a] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン 2 0 8 m の塩化メチレン 2τ ^溶 液を 5分間 滴下する。 反応液を室温で 2時間、 攪拌する。 クロ口ホルム 5 ^を 加え、 水、 炭酸水素ナトリウム水、 水で順に洗浄する。 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 ろ過し、 ろ液を濃縮乾固する。 この残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ （展開溶媒， クロ口ホルムノメタノール = 5 ひ ： 1 ) で精製し、 得 られた純粋な画分を濃縮乾固する。 これを酢酸ェチルーエーテル混合溶媒より結 晶化させ （土） 一 Ν— 〔6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 Η— [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1， 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル〕 一 N' 一フエ二ルーォキサリルジアミ ド 9 9. Omgを無色針伏晶として得る。
融点 2 4 7〜 24 8 °C
実施例 3 0
(土） 一 6— （4一クロ口フエニル） 一 4一エトキシカルボ二ルー 1一メチル 一 4 H— [ 1， 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン 1 9 Om のジメチルスルフォキシド 溶液にフエニルヒドラジン 0. を加 え 9 0でで 2日間攪拌する。 クロ口ホルム 5 を加え、 水、 0. 3規定塩酸、 水で順に洗净する。 クロ口ホルム層を乾燥後、 濃縮乾固する。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム / /メタノール = 3 0 : 1 ) で精製し、 得られた純粋な画分を濃縮する。 これに酢酸ェチルを加えると目的物が結晶とし て得られる。 この結晶を更にクロ口ホルム ·酢酸ェチル混合溶媒より再結晶する と純粋な （土） 一 N' —フヱニルー 〔6— （4一クロロフヱニル） 一 1一メチル - 4 H- [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン 一 4—ィル〕 カルボヒドラジド 1 34. 3 m を無色針状晶として得る。 融点 1 75〜1 7マ。 C
同様に （土） 一 6— （4一クロ口フエニル） 一 4一エトキシカルボニル - 1 メチルー 4H— [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 -a] [1， 4] ベンゾジァ ゼピン 66 Om のジメチルホルムアミ ド 溶液にヒドラジン （H2 NNH2 ) を加え室温で 1時間反応後、 上記と同様に抽出し、 残渣をクロ口ホルム一エーテ ルから結晶化させ （土） 一 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H- [ 1, 2， 4] トリァゾロ [4， 3 -a] [1, 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） カルボヒドラジド 4 1 5 mgを無色針状晶として得た。 融点 1 75〜1 78 °C 実施例 3 1
(土） 一 〔6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 -a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル〕 カルボヒド ラジド 1 8 3 m のビリジン 4 溶液に塩化べンゾィル 64 ^を氷冷下加える。 同 温で 30分攪捽後、 水 0. を加え 1 0分間攪拌する。 ピリジンを減圧留去し 残渣をクロ口ホルムに溶解し、 水で洗净する。 有機層を乾燥後、 濃縮し酢酸ェチ ルを加えると 1 95 mgが結晶として得られる。 これをクロ口ホルム一酢酸ェチル 混合溶媒より再結晶すると純粋な （土） 一 N' —べンゾィルー 〔6— （4一クロ 口フエニル） 一 1—メチルー 4H— [1, 2, 4] トリァゾロ [4， 3— a] [ 1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一^ Tル〕 カルボヒドラジド 1 64. 4mgを無色針 状晶として得る。 融点 243〜245°C
実施例 32
(土） 一 〔6— （4一クロ口フエニル） 一 1一メチル一 4H— [1, 2， 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル〕 カルボヒド ラジド 1 0 9. 7m&のジメチルホルムアミ ド 溶液を一 4 0°Cに冷却し、 4N 塩酸ジォキサン溶液 0. 2 を加えた後、一担 0でに昇温する。 反応液を一 40 でまで再度冷却後、 亜硝酸ィソペンチル 40 fi ' を加え、 一 30てで 1時間攪拌 する。 再び一 70°Cまで冷却し、 トリェチルァミン 0. 1 2 を加え 10分後、 ベンジルァミン 77 ^を加え、 その後 0でに昇温して 3時間、 室温で 10時間攪 挣する。 ジメチルホルムアミ ドを減 E留去した残渣をクロ口ホルムに溶解し、 0.3 N塩酸、 重曹水、 水で順に洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥する。 クロ口ホル ムを減圧濃縮した残渣に酢酸ェチルを加えると （土） -N—べンジルー 〔6— （ 4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— [ 1， 2， 4] トリァゾロ [4, 3 一 a] [ 1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル〕 カルボキサミ ド 95.1mgが無色針 状晶として得られた。 融点 2 6 5〜 2 6 7 °C
同じ方法で融点 1 3 8〜1 3 9 の （土） 一 0—べンジルー N— (6 - (4— クロ口フエニル） 一 1一メチル一4 H— [ 1， 2, 4] トリァゾロ [4， 3— a] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル〕 カルボヒドロキサメートを合成した。 実施例 3 3
窒素雰囲気下、 4一アミノー 6— （4一クロ口フエニル） 一 4一エトキシカル ボニルー 1ーメチルー 4 H— [ 1， 2， 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4 ] ベンゾジァゼピン 3 7 3 mgを無水テトラヒドロフラン に溶解したのち、 ィ ソシアン酸 3—メチルフヱニル 1 3 9 _ を加え、 その後室温で 3. 5時間反応 させる。 反応終了後、 水を加え酢酸ェチルで抽出する。 有機層を 5 %クェン酸水 溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、 減圧下で 濃縮する。 シリカゲルカラムにより精製 （クロ口ホルム： メタノール = 4 5 ： 1 ) し、 結晶化させて、 Ν— 〔6— （4一クロ口フエニル） ー 4一エトキシカルボ二 ルー 1ーメチルー 4 Η— [1， 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1， 4] ベ ンゾジァゼピン一 4一ィル〕 一N' — （3—メチルフエニル） ゥレア 2 1 9m を 淡黄色針状晶として得た。 融点 1 6 8〜1 7 2eC
実施例 34
窒素雰囲気下、 6 0 %水素化ナトリウム 1 0 mgを無水テトラヒドロフラン に懸濁したものに無水テトラヒドロフラン に溶解した N— 〔6— （4一クロ 口フエニル） 一 4一エトキシカルボ二ルー 1ーメチルー 4 H— [ 1， 2， 4] ト リアゾロ [4, 3 - a] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル〕 一 N' — （3 一メチルフ ニル） ウレァを室温で滴下し、 3 0分間加熱還流する。 反応液を冷 却後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を 5 %クェン酸水溶液、 水、 飽 和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、 減圧下で濃縮する。 ェ 一テル/酢酸ェチルから再結晶を行い、 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチ ル一 4H— [1, 2， 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1, 4] ベンゾジァゼピ ンー 4ースピロ一 5 ' — [3 ' 一 （3—メチルフエニル） 一 2' , 4' —ジォキ ソイミダゾリジン] 37 を無色針状晶として得た。 融点 26 9〜27 1で 実施例 35
6一 （4一クロ口フエニル） 一 1ーゥンデシルー 4 H— [ 1， 2， 4] トリア ゾロ [4, 3 -a] [1, 4] ベンゾジァゼピン 1. 23 gをジクロロメタン 10 に溶解し、 攪拌下、 St酸 5τ^、 亜鉻粉末 54 Omgを加える。 6時間室温攪拌後、 5 %炭酸水素ナトリウム水及び水で洗净する。 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 濾別後、 減圧濃縮する。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 得られる 油状物を酢酸ェチルで晶出することで 6— （4一クロロフヱニル） 一 1一ゥンデ シル— 4H， 5H, 6H- [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1, 4] ベンゾジァゼピン 320 mgを得る。 融点 94〜 95で
実施例 36
2—アミノー 4—デシルペンゾフエノン 4. 1 6 gをクロ口ホルム 4 Οτηβに溶 解し、 室温攪律下、 フタロイルァラニルクロライド 3. 22 gを加え、 0. 5時 間攪捽する。 5 炭酸水素ナトリウム水および水で洗净後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 濾別後、 減圧濃綜し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。 得られた油状物をメタノール 20 テトラヒドロフラン 4 の混合溶液に溶 解し、 氷冷攪拌下、 ヒドラジン 1水和物 1. 56 gを加え、 2時間攪拌する。 室 温攪洋下、 濃塩酸 を加え、 60でで 2時間攪捽する。 冷後、 減圧濃縮した残 渣をクロ口ホルムで抽出し、 5%炭酸水素ナトリウム水および水で洗浄後、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮した残渣にイソプロピルアルコー ル 60;^、 齚酸 を加え、 7 (TCで 1時間攪拌する。 冷後、 減圧濃縮した残渣 をクロ口ホルムで抽出し、 5%炭酸水素ナトリウム水および水で洗净後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥する。 滤別後、 減圧濃綰し、 シリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付すと、 結晶として 8—デシルー 1 , 3—ジヒドロー 3—メチルー 5— フエ二ルー 2 H— 1, 4一べンゾジァゼピン一 2—オン 3. 2 gを得る。 上記チオン体 2. 8 gをメタノール 3 に懸濁し、 室温攪拌下、 ヒドラジン 1水和物 4 0 0 ^を加え、 室温下、 1時間攪拌する。 減圧濃縮後、 残渣をクロ 口ホルムに溶かし、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃 縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すと、 油状物として、 ヒドラゾ ノ体を 1. 9 gを得る。
得られたヒドラゾノ体 1. 9 gを 2 のトルエンに懸濁し、 オルト酢酸トリ ェチル 1. 6 gを加え、 1 6時間加熱還流する。 冷後、 酢酸ェチルで抽出し、 5 炭酸水素ナトリウム水および水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 得られた油 状物をイソプロピルエーテルから晶出させると、 結晶として 9一デシルー 1, 4 一ジメチルー 6—フエ二ルー 4 H— [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4， 3 - a] [ 1, 4] ベンゾジァゼピン 0. 3 gを得る。 融点 1 1 1〜1 1 2。C
次に、 本発明の医薬の製剤例を挙げる。
( 1 ) 錠剤
上記化合物 （ I) を 0. 5部、 乳糖 25部、 結晶セルロース 35部及びコンス ターチ 3部とをよく混和したのち、 コンスターチ 2部で製した結合剤とよく練合 した。 この練合物を 1 6メッシュで篩過し、 オーブン中 5 0でで乾燥後、 24メ ッシュで篩過した。 ここに得た練合粉体とコンスターチ 8部、 結晶セルロース 1 1部及びタルク 9部とをよく混合した後、 圧搾打錠し、 1錠あたり有効成分 0.5 mg含有の錠剤を得た。
(2) 1 %散剤
上記の化合物 （ I) を 1部と乳糖 9 0部をよく混和し、 適当量のメチルセル口 ースより製した結合剤とよく練合した。 これを 1 6メッシュで篩過し、 オーブン 中 5 0°Cで乾燥した。 乾燥顆粒末を 32メッシュで圧篩過し、 適量のシリコンジ ォキシドとよく混和して、 1 %散剤を得た。

Claims

請求の範囲
1. —般式
Figure imgf000134_0001
により表されるァゼピン化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として 含有することを特徴とする骨粗鬆症治療薬。
上記式中、 各記号は以下に定義する通りである。
A rはァリールまたはへテロアリールを示す。
Xは酸素原子または硫黄原子を示す。
Yは水素、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 一 （CH2 ) a COOR1 ( ここで、 R1 は水素、 アルキル、 ァリールまたはァラルキルを、 a は 1〜6の整 数を示す。 ） 、 一 （CH2 ) a —シクロアルキル （ここで、 a は 1〜6の整数を 示す。 )、 一 (CH2 ) a N CR2 ) (R3 ) (ここで、 a は 1〜6の整数を、 R2 , R3 は同一または異なって水素、 アルキルまたはァラルキルを示すか、 隣 接する窒素原子とともに «素環を形成する基を示す。 ） 、 一 （CH2 ) b CON
(R41) (R42) (ここで b は 0または 1〜6の整数を、 R41, R42は同一また は異なって水素、 アルキル、 ァリールまたはァラルキルを示すか、 隣接する窒素 原子とともに複素環を形成する基を示す。 ） 、 一 （CH2 ) a CN (ここで、 a は 1〜6の整数を示す。 ） または一 （CH2 ) a CRS (ここで、 a は 1〜6の 整数を、 R* はハロゲンを示す。 ） を示す。
または Xと Yは結合して- N— N = C (Rs)—， =N— C (R5) = C (R6)—， =C (R5)-N=C (R6)—， =N— 0— CO—または =N— N (R5)— CO—
〔ここで、 R5、 R6 はそれぞれ水素、 ハロゲン、 アルキル、 アルケニル、 アル キニル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 ァラルキル、 ヘテロァリールアルキル、 ァリールォキシアルキル、 一 （CH2)a CO OR7 (ここで、 aは 1〜6の整数を示し、 R7 は水素、 アルキル、 ァルケ ニルまたはァラルキルを示す。 ） または一 （CH2 ) a NHCOR43 (ここで、 aは 1〜6の整数を示し、 R43はアルキルまたはァラルキルを示す。 ） を示す。 〕 を形成する。
Wは一 N (R36) 一 （R36は水素を示すか、 または R35とともに結合を形成す る。 ） 、 ー0—または一 S—を示す。
R35は水素を示すか、 R3eとともに結合を形成する。
Rは水素、 アルキル、 ハロアルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 ァラルキル、 ヘテロァリ一ルアルキルまたは式：
- (CH2 ) b N (R8 ) (R9 ) (1)
一 （CH2 ) b OR10 (2)
Z
II
- （CH2 ) b N (R10) CN (R11) (R12) (3)
一 (CH2 ) b N (R10) CORa11 (4)
一 (CH2 ) b N (R10) S02 R44 (5)
一 （CH2 ) b N (R10) COOR45 (6)
Z
II
一 （CH2 ) b OCN (R11) (R12) (7)
一 （CH2 ) b OCOR46 (8)
一 （CH2 ) b CON (R47) (R48) (9)
一 （CH2 ) b 0S02 R44 do)
一 (CH2 ) b COR49 ai)
一 （CH2 ) b S (0) n R11 ¾
一 CON (R10) OR8
Z
II
一 CON (R10) N (R10) CRa 11 (14)
-CON (R】0) N (R10) S02 Ra1' as Z
II
一 N (R10) CN (R10) CORa11 m
Z
II
-N (R10) CN (R10) S02 Ra11 (17) -CON (R10) N (R10) (R11) α¾ 一 （CH2) bN (R10) COCON (RU)(R12) (19) ― (CH2) aCOOR1 (20 (式中、 bは 0または 1〜6の整数を示す。 Zは酸素原子または硫黄原子を示す。
R8 , R9 は同一または異なって、 水素、 アルキル、 ァリールまたはァラルキル を示す。 R10は水素、 アルキルまたはァラルキルを示す。 RM、 R12は同一また は異なって、 水素、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリ —ル、 ァラルキル、 ヘテロァリールまたはへテロアリールアルキルを示す。 Ra11 はアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ヘテロァリールまたはへテロアリールアルキルを示す。 R 44はアルキル、 ァリー ル、 ァラルキル、 シクロアルキルまたはへテロアリールを示す。 R 45はアルキル、 ァリールまたはァラルキルを示す。 R46はアルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ヘテロァリ ールまたはへテロアリールアルキルを示す。 R47、 R48は同一または異なって、 水素、 アルキル、 ァシル、 ァリールまたはァラルキルを示す。 R49はアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ヘテロァリールまたはへテロアリールアルキルを示す。 nは 0、 1または 2を示す。 aは 1〜6の整数を示す。 R1 は水素、 アルキル、 ァリールまたはァラルキルを示す。 ）
から選ばれる基を示す。
R7 は水素または一 COOR8 (ここで、 R8 は水素、 アルキル、 ァリールま たはァラルキルを示す。 ） を示す。
または Rと R' は結合して式
Figure imgf000137_0001
(式中、 b ' は 0または 1を示す。 R 1。は水素、 アルキルまたはァラルキルを示 す。 R 1 2は水素、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリー ル、 ァラルキル、 ヘテロァリールまたはへテロアリールアルキルを示す。 ） によ り表されるスピロ環を形成する基を示す。
環 Qは次の中から選ばれる環を示す。
Figure imgf000137_0002
ここで、 R 1 5, R 1 6は同一または異なって、 それぞれ水素、 ハロゲン、 アルキ ル （ハロゲン、 アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 アルキルで置換されたァミノ、 環 状ァミノ、 水酸基、 ァシルォキシ、 シァノ、 力ルバモイル、 アルキルで置換され た力ルバモイル、 環状アミノカルボニル、 カルボキシル、 アルコキシカルボニル またはァラルキルォキシカルボニルにより置換されていてもよい） 、 ァラルキル、 アルキルで置換されたァラルキル、 アルコキジ、 ニトロ、 ァミノ、 アルキルで置 換されたァミノ、 環状ァミノ、 水酸基、 ァシルォキシ、 シァノ、 力ルバモイル、 アルキルで置換された力ルバモイル、 環状アミノカルボニル、 カルボキシル、 ァ ルコキシカルボニルまたはァラルキルォキシカルボニルを示す。
R 1 7， R 1 8は同一または異なって水素、 ハロゲン、 アルキル、 アルケニル、 ァ ルキニル、 ハロアルキル、 アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 アルキルで置換された ァミノ、 環状ァミノ、 水酸基、 ァシルォキシ、 シァノ、 力ルバモイル、 アルキル で置換された力ルバモイル、 環状アミノカニボニル、 カルボキシル、 アルコキシ カルボニル、 ァラルキルォキシカルボニル、 シクロアルキル、 アルキルカルボ二 • ル、 式 R 1 9— A— 〔ここで、 Aは 1〜3個の水酸基によって置換されていてもよ いアルキレン、 アルケニレンまたはアルキニレンを示し、 R 1 9はアルコキシ、 二 トロ、 ァミノ、 水酸基、 ァシルォキシ、 シァノ、 カルボキシル、 アルコキシカル ボニル、 ァラルキルォキシカルボニル、 1〜3個の置換基 （ハロゲン、 水酸基、 アルキル、 アルコキシ、 ァリール、 ァリールォキシ、 ァラルキルもしくはァラル キルォキシ、 1〜 3個の水酸基で置換されていてもよい炭素数 2〜1 8のァルケ ニルもしくはアルキニル、 または 1〜 3個の水酸基で置換されていてもよい炭素 数 2〜 1 8のアルケニル部もしくはアルキニル部を有するァラルケニルまたはァ ラルキニル） を有していてもよいフヱニル、 式
(R20) (R 21) NC O—または （R2°) (R 2 1) N- S 02 - (式中、 R2。と R21は同一または異なって、 それぞれ水素、 ァリール、 ァラルキ ルまたはハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 ァミノ、 置換ァミノで置換されていてもよ い直鎖状もしくは分技鎖状アルキル、 アルケニルもしくはアルキニルであるか、 また R 20と R 2 1は隣接する窒素原子とともに直鎖状もしくは分技鎖状ァルキルで 置換されていてもよく、 さらにへテロ原子として環内に窒素、 酸素もしくは硫黄 原子を含有していてもよい （付加的窒素原子は 1〜 4個の 素原子を有する直鎩 状もしくは分技鎖状アルキル、 ァラルキル、 ジァリールアルキルで置換されてい てもよい） 3〜了員環を形成する） により表される基、 式
(R22) (R 23) N - (式中、 R22および R23は同一または異なって、 それぞれ水素；ハロゲン、 水酸 基、 ァミノ、 アルキルアミノ、 ジアルキルァミノ、 環状アミノもしくは C一結合 異項環基 （炭素類は窒素、 酸素または硫黄原子によって中断されていてもよい） で置換されていてもよい直鎖状または分技鎖状アルキル、 アルケニルまたはアル キニル；水酸基、 ハロゲン、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 環状 ァミノまたは直鎖状もしくは分技鎖状のアルキル （このアルキル基はハロゲン、 水酸基で置換されていてもよい） でモノもしくはジ置換されていてもよい、 直鎖 状または分技鎖状のアルキ^カルボニル；ァリールカルボニル；ァリ一ルスルホ ニル；アルキルスルホニル；または R22と R23は隣接する窒素原子とともに直鏆 状もしくは分技鎖状アルキルで置換されていてもよく、 さらにへテロ原子として 環内に窒素、 酸素もしくは硫黄原子を含有していてもよい （各付加的窒素原子は 直鎖状もしくは分技鎖状アルキルで置換されていてもよい） 飽和もしくは不飽和 の 3〜7員環を形成することを意味する。 ） により表される基、 式
R2 4 —X1 Ν—
Ν _ /
(式中、 R 24はァリール、 ァラルキル、 ァリールカルボニル、 式
Figure imgf000139_0001
(式中、 R 2 5, R 26はそれぞれ同一または異なって水素、 ハロゲン、 ハロアルキ ル、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 アルキルまたはアルコキシを、 Βは水素、 水酸基またはエステル化された水酸基を示す。 ）
により表される基もしくは水酸基および/またはカルボ二ル基を有するアルキル を、 X 1 は C Hまたは窒素原子を示す。 ）
により表される基または式
Figure imgf000139_0002
(式中、 R 27, R 28はそれぞれ同一または異なって水素、 ハロゲン、 ハロアルキ ル、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 アルキルまたはアルコキシを示す。 ） により表される基を示す。 〕 により表される基または式
R2に （CH2 ) d一 C≡C一
(式中、 R29はァリールまたは水素添加されていてもよいへテロアリールを、 d は 0, 1または 2を示す。 ） 、 式
R29 - 0 - (CH2 ) e -C≡C- (式中、 R2aは前記と同義であり、 eは 1または 2を示す。 ）
により表される基、 または式
R5
Figure imgf000140_0001
(式中、 X。 は一 OCO—、 一 N (R51) CO— （R51は水素またはアルキルを 示す） または一 CO—を示す。 mは 0または 1を示す。 はアルキル、 アルキ ニル、 一 （CH2 ) a CN (aは 1〜6の整数を示す。 ）、 一 （CH2)b — R52
(bは 0または 1〜6の整数を示す。 R52はシクロアルキル、 モルホリノ、 チェ ニル、 アルコキン、 ァリール、 イミダゾリルまたはテトラヒドロビラニルを示す。 )、 2—フエ二ルェチニル、 一 S02 N (R53) (R54) (R53, R54は同一ま たは異なって、 水素、 アルキルを示すか、 R53, R54は隣接する窒素原子ととも に複素環を形成する基を示す。 ） または 2—チェニルスルホニルを示す。 ） によ り表される基を示す。
あるいは、 隣接する R 17と R 18は結合してチォフエン環に縮合する飽和または 不飽和の 5, 6もしくは 7員環を形成することができ、 該環は置換基 Ra3e とし て、 水素、 ハロゲン、 アルキル、 式 R18— A— （式中、 各記号は前記と同義で ある。 ） により表される基または式 （R2°) (R21) NCO-または
(R20) (R21) N— S02 — （式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表 される基で置換されていてもよい。 あるいは R17と R 18は結合して異項原子とし て酸素、 硫黄または一 N (Rb 30) 一を含有する 5, 6または 7員の異項環を形 成することもできる。
Rb 30としては水素、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 アルコキシカルボニル、 アルカノィル、 ァロイル、 シクロアルキルカルボニル、 シクロアルコキシカルボニル、 シクロアルキルアルキルカルボニル、 シクロアル キルアルコキシカルボニル、 シクロアルキルアミノカルボニル、 式 R19— A—
(式中、 各記号は前記と同義である） により表される基、 式
" (R20) (R21) NCO— (式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表され
, る基、 式 （R2°) (R21) N— S02 — （式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される基、 式 Ra31 -SO2 - (式中、 Ra31 はアルキル； フエニル または場合によってはハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 カルボキシ、 アルキル スルホニル、 アルキルチオ、 ハロアルキルまたは任意に置換されたフエノキシで 置換されたフヱニル；またはへテロアリールまたはナフチルを表す。 ） により表される基、 式 Rb31 -NH-C-
II
Y1
(式中、 Y1 は酸素原子または硫黄原子を表し、 Rb31 はァルケニル、 アルキル、 シクロアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアル キル；アルキル、 アルコキシ、 ァリールォキシ、 アルキルスルホニル、 ハロゲン またはハロアルキルの 1〜3個で置換されたフエニル；キノリル； またはフエ二 ル、 ヘテロァリールもしくはナフチルで置換されたスルホニルを表す。 ） により表される基、 または式 Rc31 -S-CH2 一 C一
II
Y1
(式中、 Y1 は酸素原子または硫黄原子を表し、 Rc31 はアルキル； フユニル、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロアルキルもしくは置換されていてもよい フエノキンで置換されたフヱニル；ヘテロァリールを示す。 ）
により表される基を示す。
i 上記定義中、 「ァリール」 、 「ァリールォキシ」 、 「ァリールォキシアルキル
j 、 rァリールカルボ二ル」 、 rァリールスルホニル」 、 「ァラルキル」 、 「ァ ラルキルォキシ j、 rァラルキルォキシカルボニル j、 rァラルケニル」 、 rァ ラル^ ^二ル」 、 rジァリールアルキル j 、 「ヘテロァリール」 、 「ヘテロァリー ルアルキル』 とは環上にハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロアルキル、 水酸 基、 ニトロ、 ァミノ、 シァノ、 ァシルォキシから選ばれる 1〜3個の置換基を有 していてもよい。 「シクロアルキル j 、 「シクロアルキルアルキル」 、 「シクロ アルキルカルボニル」、 「シクロアルキルアルキルカルボニル」 、 「シクロアル コキシカルボニル J 、 「シクロアルキルアルコキシカルボニル j 、 「シクロアル キルアミノカルポニル」 における Γシクロアルキル」 は、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロアルコキシ、 ァリールから選ばれる 1〜 3個の置換基を有して いてもよい。
2. Wが- N (R36) 一 （ここで、 R36は R35とともに結合を形成する） であ る一般式 （I) の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有す ることを特徴とする請求の範囲第 1項記載の骨粗鬆症治療薬。
3. Wがー N (R36) — （ここで、 R36は R35とともに結合を形成する） を示 し、 Xと Yは結合して- N— N = C (R6 ) 一 （ここで、 R6 は請求の範囲第 1 項に記載の通りである） を形成する基である一般式 (I) の化合物またはその製 薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徵とする請求の範囲第 1項 記載の骨粗鬆症治療薬。
4. Wがー N (R36) 一 （ここで、 R36は R35とともに結合を形成する） を示 し、 Xと Yは結合して- N— N=C (R6 ' ) - (ここで、 Re ' は炭素数 6〜 20個のアルキルを示す） を形成する基である一般式 （ I) の化合物またはその 製薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求の範囲第 1 項記載の骨粗鬆症治療薬。
5. 環 Qが
Figure imgf000142_0001
(式中、 R17, R 18は請求の範囲第 1項に記載の通りである。 ）
である一般式（I) の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含 有することを特徵とする請求の範囲第 1項ないし第 3項のいずれか 1項に記載の 骨粗鬆症治療薬。
6. Wがー N (R86) 一 （ここで、 R36は R35とともに結合を形成する） を示 し、 Rがアルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 ァラルキル、 ヘテロァリールァ ルキルまたは式
一 (CH2 ) b N (R8 ) (R9 ) (1) 一 (CH2 ) b OR10 (2)
Z
- (CH2 ) b N (R10) CN (R11) (R12) (3) 一 （CH2 ) b N (R10) CORa11 (4) 一 （CH2 ) b N (R10) S02 R44 (5) 一 (CH2 ) b N (R10) COOR45 (6)
Z
II
一 （CH2 ) b OCN (R ) (R12) (7) 一 （CH2 ) b OCOR46 (8) 一 （CH2 ) b CON (R47) (R48) (9) 一 (CH2 ) b OSO2 R44 ao) 一 （CH2 ) b COR49 ai) 一 （CH2 ) b S (0) n R ¾ 一 C ON (R10) OR8 z
II
-CON (R10) N (R10) CRa11 (14) 一 CON (R10) N (R10) S02 Ra11 as
Z
II
一 N (R10) CN (R10) CORa11
Z
II
一 N (R10) CN (R10) SO2 Ra 11 7)
一 CON (R】0) N (R,0)(Rn) s
一 (CH2) bN (R10) COCON (R )(R12) ® 一 (CH2) aCOOR1 (20
(式中、 各記号は請求の範囲第 1項に記載の通りである。 ） から選ばれる基であ り、 環 Qが、
Figure imgf000144_0001
(式中、 各記号は請求の範囲第 1項に記載の通りである。 ） により表される基で ある一般式 （I) の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有 することを特徵とする請求の範囲第 5項記載の骨粗鬆症治療薬。
7. Wがー N (R36) 一 （ここで、 R36は R35とともに結合を形成する） を示 し、 Rがアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 または式
一 (CH2 ) b N CR8 ) (R8 ) (1)
Z
II
一 （CH2 ) b N (R10) CN (R11) (R12) (3) 一 (CH2 ) b N (R10) CORa11 (4) 一 CKz ) b N (R10) S02 R44 (5) 一 （CH2 ) b N (R10) COOR45 (6)
Z
II
一 (CH2 ) b OCN (R11) (R12) (7) 一 （CH2 ) b CON (R47) (R48) (9) 一 （CH2 ) b oso2 R44 ao) 一 （CH2 ) b COR49 ai) 一 （CH2 ) a COOR1
(式中、 各記号は請求の範囲第 1項に記載の通りである。 ） から選ばれる基であ り、 環 Q力
Figure imgf000144_0002
(式中、 各記号は請求の範囲第 1項に記載の通りである。 ） により表される基で ある一般式 （ I ) の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有 することを特徴とする請求の範囲第 5項記載の骨粗鬆症治療薬。
8. 9—第 3級ブチルー 4一 （2—クロロフヱニル） 一 2— （2— （4—イソ ブチルフエニル） ェチル） 一 6—メチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピン、
3 - 〔4一 （2—クロ口フエニル） 一 6， 9一ジメチルー 6 H—チエノ [3， 2 - f ] [ 1， 2, 4] トリァゾロ [4， 3— a] [ 1， 4] ジァゼピン一 2— ィル〕 プロピオン酸モルホリ ド、
4一 （2—クロ口フエニル） 一 6, 9—ジメチルー 2— (3—モルホリノプ 口ピル） 一 6 H—チエノ [3, 2— f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a」
[ 1， 4] ジァゼピン、
4一 （2—クロ口フエニル） 一 2— （2— （4一イソブチルフエニル） ェチ ル） 一 9ーメチルー 6—プロピル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1, 4] ジァゼピン、
4一 （2—クロ口フエニル） 一 6—イソブチルー 2— （2— （4一イソブチ ルフエニル） ェチル） 一 9ーメチルー 6H—チエノ [3, 2 - f 1 [ 1 , 2， 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピン、
4一 （2—クロ ΰフエニル） 一 2— （2— （ 4一イソブチルフエニル） ェチ ル） 一 9ーメチルー 6—フエ二ルー 6 Η—チエノ [3, 2 - f J [ 1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1， 4] ジァゼピン、
6—べンジルー 4一 （2—クロ口フエニル） 一 2— （2— （4一イソブチル フエニル） ェチル） 一 9ーメチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2， 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1， 4] ジァゼピン、
N— （4一 （2—グロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6 H—チエノ
[3, 2 - f ] [ 1 , 2， 4] トリァゾロ [4， 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピン 一 6—ィル） 一 2—インドールカルボキサミ ド、
N— （4一 （2—クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6 H—チェ ノ [3, 2— f ] [1, 2, 41 トリァゾロ [4, 3— a] [1, 4】 ジァゼピ ンー 6—ィル） 一 3 rンドールァセトァミ ド、
6—ベンゾィルアミノー 4一 （2—クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメ チルー 6H—チエノ [3， 2— f] [1, 2， 4] トリァゾロ [4， 3— a] [ 1, 4] ジァゼピン、
4一 （2—クロ口フエニル） 一 2—ェチル一 9ーメチルー 6— (3 - (3— トリル） ウレイド） 一 6H—チエノ [3, 2 - f ] [1, 2, 4] トリァゾロ [ 4， 3— a] [1, 4] ジァゼピン、
8 S- (+) - 6 - (2—クロ口フエニル） 一 3—シクロプロパンカルボ二 ルー 8, 1 1—ジメチルー 2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 8 H—ピリ ド [4 '， 3 ' : 4, 5] チエノ [3, 2 - f ] [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1, 4] ジァゼピン、
6— （2—クロ口フエニル） 一 8, 9—ジヒドロー 1， 4一ジメチルー 8— モルホリノカルボ二ルー 4 H, 7H—シクロペン夕 [4, 5] チエノ [3, 2— f ] [1, 2, 4] 卜リアゾロ [4， 3— a] [1， 4] ジァゼピン，
(4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6 H—チエノ 匸 3, 2- f ] [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1, 4] ジァゼピン一 6 -ィル） 酢酸、
N- (2—メ トキシフエ二ル） 一 （4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチ ルー 9ーメチルー 6H—チエノ [3, 2 - f ] [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 -a] [1, 4] ジァゼピン一 6—ィル） ァセトアミ ド、
N—フエ二ルー （4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6H—チエノ [3, 2-f ] [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1, 4] ジァゼピン一 6—ィル） ァセトアミ ド、
N- (4— (4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6 H—チェ ノ [3, 2-f] [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1， 4] ジァゼピ ンー 6—ィル） 一ρ—トルエンスルホンアミ ド、
(4- (4ーメ トキシフエ二ル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6 H—チエノ [3, 2- f ] [1, 2， 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1, 4] ジァゼピン 一 6—ィル） 一 N— （3—メチルフエニル） カーバメイ ト、
4一 （2—クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6—フエ二ルァセ チルアミノー 6H—チエノ [3， 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1， ] ジァゼピン、
N— （4一クロ口フエニル） 一 N' — （4— (4—クロ口フエニル） 一 2— ェチルー 9ーメチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1， 2， 4] トリァゾロ [ 4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 6—ィル） ゥレア、
N— （4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9一メチル一 6 H—チェ ノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピ ンー 6—ィル） 一 N' — (3—メ トキシフエ二ル） ゥレア、
N— （4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—へキシルー 9一メチル一 6 H—チ エノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 -a] [ 1 , 4] ジァゼ ピン一 6—ィル） 一N' — （3—メチルフエニル） ゥレア、
N— （4一 （2—クロ口フエニル） 一 2, 3, 9—トリメチルー 6 H—チェ ノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピ ンー 6—ィル） 一 N' — （3—メチルフエニル） ゥレア、
N— （4一 （2—クロロフヱニル） 一 9ーシクロへキシルー 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 6—ィル) 一 N' — （3—メ トキシフエニル） ゥレア、
N— （2—ェチルー 9ーメチルー 4一 （4一メチルフエニル） 一 6 H—チェ ノ [3, 2 - f ] [ 1， 2, 4] トリァゾロ [4, 3 -a] [ 1 , 4] ジァゼピ ンー 6—ィル） 一 N' — （3—メチルフエニル） ゥレア、
N— （4一 （2—クロ口フエニル） 一2—ェチルー 9ーメチルー 6 H—チェ ノ [3, 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリァゾロ [4， 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピ ンー 6—ィル） 一 N' —フエニルゥレア、
N— （2—ェチルー 9ーメチルー 4一フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ]
[ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ジァゼピン一 6—ィル） 一 Ν' ― (3—メチルフエニル） ゥレア、 N- (4— (4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6 H—チェ ノ [3, 2— f] [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1， 4] ジァゼピ ンー 6—ィル） 一 N' — （2—メトキシフエ二ル） ゥレア、
N- (4— (2—クロロフヱニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6 H—チェ ノ [3, 2- f ] [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1, 4] ジァゼピ ン一 6—ィル） 一 N' —フエ二ルチオゥレア、
N- (2—ブチルー 4一 （4一クロロフヱニル） 一 9ーメチルー 6 H—チェ ノ [3, 2-f ] [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1, 4] ジァゼピ ンー 6—^ Γル） 一 N' — （3—メチルゥェニル） ウレァ、
N- (4一 （2—クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーシクロへキシルー 6 H—チエノ [3, 2-f ] [1, 2, 4] トリァゾロ [4， 3 -a] [1, 4] ジァゼピン一 6—ィル） 一 N' — （2—メトキシフエ二ル） ゥレア、
4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6— （3—フエ二 ルブロピル） 一 6H—チエノ [3， 2- f] [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 -a] [1, 4] ジァゼピン、
2—ェチルー 4一フエ二ルー 9ーゥンデシルー 4H, 6H—チエノ [2, 3 一 e] [1, 2, 4] トリァゾロ [3, 4— c] [1, 4] ォキサゼピン、
6— （2—クロ口フエニル） 一 1ーゥンデシルー 7， 8, 9， 1 0—へキサ ヒドロー 4H， 6H—トリァゾロ [3, 4— c] [1] ベンゾチエノ [2, 3— e] [1， 4] ォキサゼピン、
4一 （2—クロ口フエニル） 一 2— （2— （4一イソブチルフエニル） ェチ ル） 一 9ーメチルー 4H, 6H—チエノ [2, 3— e] [1, 2, 4] トリァゾ 口 [3, 4— c] [1, 4] ォキサゼピン、
4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9一 （3— (4—イソブチルフ ェニル） プロピル） 一 4 H, 6H—チエノ [2， 3-e] [1, 2, 4] トリア ゾロ [3, 4— c] [1, 4] ォキサゼピン、
2—ェチルー 9一へブチル一4一 （4ーメトキシフエ二ル） 一 4H, 6H- チエノ [2， 3-e] [1， 2, 4] トリァゾロ [3, 4— c] [1, 4] ォキ サゼピン、
2—ェチルー 4一 （4一メチルフエニル） 一 9ーゥンデシルー 4 H 6 H- チエノ [2， 3 - e] [ 1, 2， 4] トリアブ口 [3， 4一 c] [ 1, 4] ォキ サゼピン、
2—ェチルー 4— (4ーヒドロキシフエニル） 一 9ーゥンデシルー 4 H, 6 H—チエノ [2, 3 - e] [ 1, 2, 4] トリァゾロ [3, 4— c] [ 1, 4] ォキサゼピン、 および
2—ェチルー 4一 (4 - (2—ジメチルアミノエトキシ） フエニル） 一 9一 ゥンデシルー 4H， 6H—チエノ [2, 3 - e] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ ['3， 4一 c] [ 1, 4] ォキサゼピンから選ばれる一般式 （ I ) の化合物またはその 製薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする請求の範囲第 1 項記載の骨粗鬆症治療薬。
9. 環 Qが
Figure imgf000149_0001
(式中、 R15, R16は請求の範囲第 1項に記載の通りである。 ） である一般式 ( I )の化合物またはその製薬上許容される塩を有効成分として含有することを 特徴とする請求の範囲第 1項ないし第 4項のいずれか 1項に記載の骨粗鬆症治療
1 0. 環。が
Figure imgf000149_0002
(式中、 R15, R16は請求の範囲第 1項に記載の通りである。 ） を示し、
Wがー N (R36) 一 （ここで、 R36は水素を示すか、 または R3Sとともに結合を 形成する） または一 0—を示し， Rは水素、 ヘテロァリールアルキルまたは式
Z
II
一 （CH2 ) b N (R10) CN (R11) (R12) (3) 一 （CH2 ) b N (R10) S02 R44 (5) 一 （CH2 ) b N (R10) COOR45 (6)
Z
II
一 (CH2 ) b OCN CRn) (R12) (7) 一 （CH2 ) b OCOR46 (8) 一 （CH2 ) b CON (R47) (R48) (9) 一 (CH2 ) b OS02 R44 do) 一 CON (R10) OR8
Z
II
-CON (R10) N (R10) CRa11
Z
II
一 N (R10) CN (R10) CORa11
Z II
一 N (R10) CN (R10) S02 Ra11 a?)
-CON (R10) N (R10)(R )
(式中、 各記号は請求の範囲第 1項に記載の通りである。 ） から選ばれる基を示 し、
R'が水素または一 CO OR8 (R8 は請求の範囲第 1項に記載の通りである） を示すか、 または Rと R' は結合して
Figure imgf000150_0001
(式中、 各記号は請求の範囲第 1項に記載の通りである。 ） により表されるスピ 口環を形成する基である一般式 （ I) の化合物またはその製薬上許容される塩を 有効成分として含有することを特徴とする請求の範囲第 9項記載の骨粗鬆症治療
1 1. 6— （4一クロ口フエニル） 一 1—ゥンデシルー 4 Η, 6 Η- [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン、
8—デシルー 1, 4一ジメチルー 6—フエ二ルー 4 H— [ 1 , 2， 4] トリ ァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン、
9—デシルー 1, 4一ジメチルー 6—フエ二ルー 4 H— [ 1 , 2, 4] トリ ァゾロ [4， 3— a] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン、
6— (4—クロ口フエニル） 一 1ーゥンデシルー 4 H— [ 1 , 2， 4 ] トリ ァゾロ [4， 3— a] [1 , 4] ベンゾジァゼピン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーゥンデシルー 4 H, 5 H, 6 H— [ 1， 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1一 （3— （イソブチルフエニル） プロピル） 一 4 H— [ 1， 2， 4] トリァゾロ [4， 3— a] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン、
N—べンゾィルー N' — （6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H 一 [1, 2, 4] トリァゾロ [4， 3— a] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 4一 ィル） ゥレア、
N— （6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— [ 1， 2, 4] ト リアゾロ [4, 3 - a] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 N' — （2 一ピリジル） ゥレア、
N— （6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— [ 1 , 2, 4] ト リアゾロ [4， 3— a] [ 1 , 4 ] ベンゾジァゼピン一 4—ィル） 一 N' — （ 3 一ピリジル） ゥレア、
N- (8—クロロー 1ーメチルー 6—フエ二ルー 4 H— [ 1， 2, 4] トリ ァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 N' — （2— メトキシフエ二ル） ウレァ、 N— （6— （4一クロ口フエニル) 一 1ーメチルー 4 H— [1， 2， 4] ト リアゾロ [4, 3— a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 N' — （2 ーメトキシフエニル） ゥレア、
N- ( 6 - (4—クロ口フエニル） _ 1ーメチル一4^1ー [1, 2, 4] ト リアゾロ [4, 3— a] [1, 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 N' ― (3 一トリル） ゥレア、
N- (6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— [1, 2' 4] ト リアゾロ [4, 3— a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 N' —フエ 二ルーォキサリルジァミ ド、
N- (1ーメチルー 6— （2—チェニル） 一 4H— [1, 2, 4] トリァゾ 口 [4， 3 - a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 Ν' — （ 3—トリ フレ） ゥレア、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4Η— [1, 2, 4] トリァゾ 口 [4， 3 - a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4ースピロ一 5 ' — （3 ' — （ 3—トリル） 一 2 ' , 4 ' —ジォキソィミダゾリジン） 、
N— （6— （4一クロ口フエニル） 一 4一エトキシカルボ二ルー 1一メチル 一 4H— [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 -a] [1， 4] ベンゾジァゼピン 一 4一ィル） 一 N' — （3—トリル） ゥレア、
(1ーメチルー 6—フエ二ルー 4H— [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1， 4〕 ベンゾジァゼピン一 4一ィル） メチルー P—トルエンスルフォネ 一卜、
N— （6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— [1, 2， 4] ト リアゾロ [4, 3— a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） メチルー N' - (2—メトキシフエ二ル） ゥレア、
N- C6 - (4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— [1, 2, 4] ト リアゾロ [4, 3— a] [1， 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） メチル〕 一 N' 一 （3—トリル） ゥレア、
N— （3—トリル） 一 0— （ （ 1ーメチルー 6—フエ二ルー 4 H— [1, 2, 4 ] トリァゾロ [4， 3 - a] [ 1 , 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） メチル） 力ルバメート、
N- (2—メ トキシフエ二ル） 一 0— （ （ 1ーメチルー 6—フエニル一 4 H 一 [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 4一 ィル） メチル） カルバメート、
( 1ーメチルー 6—フエ二ルー 4 H— [ 1， 2, 4] トリァゾロ [4， 3— a] [ 1 , 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） メチル フエニルアセテート、
6— （4一クロ口フエニル） 一 4一 （3—インドリルメチル） 一 1一メチル 一 4 H— [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン、
N— （ 6— （4一クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4 H— [ 1 , 2, 4] ト リアゾロ [4， 3— a] [ 1 , 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 0—べンジ ル 力ルバメート、
N— （6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— [ 1， 2, 4] ト リアゾロ [4， 3— a] [ 1， 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） ベンジルスル フォンアミ ド、
(6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— [ 1， 2， 4] トリア ゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） カルボヒドラジド、 N' — ρ—トシルー （6— （4一クロ口フエニル） ー 1ーメチルー 4 H— [ 1， 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4 ] ベンゾジァゼピン一 4—ィル） カルボヒドラジド、
0—べンジルー N— （ 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— [ 1， 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1， 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） カルボヒドロキサメ一ト、
N—べンジルー （ 6— （ 4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4 ] ベンゾジァゼピン一 1一ィル） 力 ルポキサミ ド、
N— （6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— [ 1， 2, 4] ト リアゾロ [4, 3— a] [ 1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） メチルー 2—
5 1 ィンドールカルボキサミ ド、
N—べンジルー Ν' — （6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4Η— [1, 2, 4] トリァゾロ [4， 3— a] [1, 4 ] ベンゾジァゼピン一 4ーィ ル） ゥレア、
N— (6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— [1, 2, 4] ト リ了ゾ口 [4, 3— a] [1， 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 N' — （シ クロへキシル） ゥレア、
N- (6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— [1, 2, 4] ト リアゾロ [4, 3 -a] [1， 4] ベンゾジァゼピン一 4一^ Tル） 一 2 -インド ールカルボキサミ ド、
8—クロ口一 6— （2-クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— [1， 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1, 4] ベンゾジァゼピン、
&ークロロー 6—フエ二ルー 1ーメチルー 4H— [1， 2, 4 ] トリァゾロ [4, 3— a] [1， 4] ベンゾジァゼピン、 および
8—クロ口一 6— （2—クロ口フエニル） 一 4H—イミダゾ [1， 2— a] [1， 4] ベンゾジァゼピンから選ばれる一般式 （I) の化合物またはその製薬 上許容される塩を有効成分として含有することを特徵とする請求の範囲第 1項記 載の骨粗鬆症洽療薬。
12. 一般式
Figure imgf000154_0001
(式中、 R 32は置換基を有していてもよいフヱニルまたは置換基を有していても よいフ Xニルァルキルを示し、 他の各記号は請求の範囲第 1項に記載の通りであ る。 ） により表されるジァゼビン化合物またはその製薬上許容される塩。
1 3. —般式
Figure imgf000155_0001
〔式中、 aは 1〜6の整数を、 R33, R34は同一または異なってアルキル、 ァラ ルキルを示すか、 または R3S， R34は結合して 5〜7貪環を形成し、 環内に窒素、 硫黄、 酸素原子を有していてもよい。 環 Q1 は
Figure imgf000155_0002
(ここで， R17, R18は請求の範囲第 1項に記載の通りである。 ） を示し、 他の 各記号は請求の範囲第 1項に記載の通りである。 〕
により表されるジァゼピン化合物またはその製薬上許容される塩。
14. 一般式
Figure imgf000155_0003
(式中、 R'5' は炭素数 8〜15のアルキルまたはァラルキルを示し、 R16' は 水素を示し、 他の各記号は請求の範面第 1項に記載の通りである。 ） により表さ れるべンゾトリアゾロジァゼピン化合物またはその製薬上許容される塩。
15. 一般式
Figure imgf000156_0001
〔式中、 R〃 は式
-CON CR47) (R48) (9 ' ) 一 CON (R10) OR8
z
II
一 CON CR10) N (R10) CRa11 (14)
Z
II
-N (RIfl) CN (R10) CORa11
Z
II
-N (R10) CN (R10) S02 Ra11 tt7) 一 CON (R10) N (R10)CR11) α¾
-N (Rro) CON (R10) Py (21) (式中、 Pyは置換されていてもよいピリジルを示し、 他の各記号は請求の範囲 第 1項に記載の通りである。 ）
から選ばれる基を示し、 R' は水素を示すか、 または R〃 と R' は結合して
Figure imgf000156_0002
(式中、 各記号は請求の範囲第 1項に記載の通りである。 ） により表されるスピロ環を形成する基を示し、 他の各記号は請求の範囲第 1項に 記載の通りである。 〕
により表されるベンゾトリアゾロジァゼピン化合物またはその製薬上許容される
1 6. 8—デシルー 1, 4一ジメチルー 6—フエニル一 4 H— [ 1， 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1, 4] ベンゾジァゼピン、
9一デシルー 1, 4一ジメチルー 6—フエ二ルー 4 H— [ 1， 2, 4] トリ ァゾロ [4, 3— a] [1 , 4] ベンゾジァゼピン、
N—べンゾィルー N' — 6— (4—クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1, 4 ] ベンゾジァゼピン一 4—ィ ル） ゥレア、
N- (p—トシル） 一 N' — （6— （4一クロ口フエニル） 一 1—メチルー 4 H- [1， 2， 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） ゥレア、
N— (6 - (4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— [1, 2， 4] ト リアゾロ [4, 3 - a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 N' — （2 ―ピリジル） ゥレア、
N— （6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— [ 1, 2, 4] ト リアゾロ [4, 3— a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 N' — ( 3 一ピリジル） ゥレア、
N— (6 - (4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— [ 1 , 2, 4] ト リアゾロ [4, 3— a] [ 1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 N' —フエ 二ルーォキサリルジァミ ド、
N— ( 1—メチルー 6— （2—チェニル） 一 4 H— [ 1 , 2, 4] トリァゾ 口 [4， 3— a] [1， 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一N' — （ 3—トリ ル） ゥレア、
6— (4一クロ口フエニル） 一 1一メチル一 4 H— [ 1 , 2, 4] トリァゾ 口 [4, 3— a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4ースピロ一 5 ' — （3 ' — （ 3—トリル） 一 2ノ ， 4 ' 一ジォキソイミダゾリジン） 、
' 一フエ二ルー （6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4Η— [1， 2, 4] トリァゾロ [4， 3-a] [1, 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 力 ルボヒドラジド、
N' —べンゾィルー （6— （4一クロ口フエニル） 一1ーメチル一411ー [ 1， 2, 4] トリァゾロ [4, 3 -a] [1， 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） カルボヒドラジド、
0—べンジルー N— (6 - (4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— [ 1, 2, 4] トリァゾ π [4, 3 -a] [1, 4 ] ベンゾジァゼピン一 4—ィル） カルボヒドラキサメート、
N—べンジルー （6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 -a] [1, 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 力 ルポキサミ ド、
6— (4—クロ口フエニル） 一 1ーゥンデシルー 4 H, 5 H, 6H- [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 -a] [1, 4] ベンゾジァゼピン、
(1ーメチルー 6—フエ二ルー 4H— [1, 2, 4] トリァゾロ [4， 3— a] [1, 4〕 ベンゾジァゼピン一 4一ィル） メチルー P一トルエンスルフォネ 一卜、
(6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H- [1, 2, 4] トリア ゾロ [4， S-a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） カルボヒドラジド、 N' 一 ρ—トシルー （6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— [ 1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3-a] [1, 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） カルボヒドラジド、
N— （6— （4一クロ口フエニル） 一 1—メチルー 4H— [1, 2, 4] ト リアゾロ [4, 3-a] [1, 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） メチルー 2— インドールカルボキサミ ド、
N— （6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— [1, 2, 4] ト リアゾロ [4, 3 -a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 1ST — （シ ン uへ千シル） ゥレア、 および
N— （6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— [1， 2, 4] ト リアゾロ [4， 3 - a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 2—インド —ルカルポキサミ ドから選ばれる請求の範囲第 1 4項または第 1 5項記載の化合 物またはその製薬上許容される塩。
1 7. —般式
Figure imgf000159_0001
により表されるァゼピン化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを 特徴とする骨粗鬆症の治療方法。
上記式中、 各記号は以下に定義する通りである。
A rはァリールまたはへテロアリールを示す。
Xは酸素原子または硫黄原子を示す。
Yは水素、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 一 （CH2 ) a C 00 R 1 ( ここで、 R1 は水素、 アルキル、 ァリールまたはァラルキルを、 a は 1〜6の整 数を示す。 ）、 一 （CH2 ) a —シクロアルキル （ここで、 a は 1〜&の整数を 示す。 ）、 一 （CH2 ) a N (R2 ) (R3 ) (ここで、 aは 1〜 6の整数を、 R2， R3 は同一または異なって水素、 アルキルまたはァラルキルを示すか、 隣 接する窒素原子とともに複素環を形成する基を示す。 ） 、 一 （CH2 ) b CON (R41) (R42) (ここで b は 0または 1〜6の整数を、 R41, R42は同一また は異なって水素、 アルキル、 ァリールまたはァラルキルを示すか、 隣接する窒素 原子とともに複素環を形成する基を示す。 ） 、 ― (CH2 ) a CN (ここで、 a は 1〜6の整数を示す。 ） または一 （CH2 ) a CRS (ここで、 a は 1〜6の 整数を、 R4 はハロゲンを示す。 ） を示す。
または Xと Yは結合して- N— N=C (R6)—， =N-C (R5)=C (R6)—， =し LR5)— N=C (R6)—， =N— 0— CO—または =N— N κ-ノーし u— 〔ここで、 R5 、 R6 はそれぞれ水素、 ハロゲン、 アルキル、 アルケニル、 アル キニル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ヘテロ了リール、 ァラルキル、 ヘテロァリールアルキル、 ァリールォキシアルキル、 一 （CH2)a C00R7 (ここで、 aは 1〜6の整数を示し、 R7 は水素、 アルキル、 ァルケ ニルまたはァラルキルを示す。 ） または一 （CH2 ) a NHCOR43 (ここで、 aは 1〜6の整数を示し、 R43はアルキルまたはァラルキルを示す。 ） を示す。 〕 を形成する。
Wは一 N (R36) 一 （R36は水素を示すか、 または R35とともに結合を形成す る。 ） 、 一 0—または一 S—を示す。
R 35は水素を示すか、 R36とともに結合を形成する。
Rは水素、 アルキル、 ハロアルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 ァラルキル、 ヘテロァ ールアルキルまたは式：
一 (CH2 ) b N (R8 ) (R9 ) (1)
一 (CH2 ) b OR10 (2)
Z II
一 （CH2 ) b N (R10) CN (R11) (R12) (3)
一 （CH2 ) b N (R10) CORa11 (4)
一 (CH2 ) b N (R10) S02 R44 (5)
一 （CH2 ) b N (R10) COOR45 (6)
Z II
一 (CH2 ) b OCN (R11) (R12) (7)
一 （CH2 ) b OCOR46 (8)
一 (CH2 ) b CON (R47) (R48) (9)
Figure imgf000160_0001
一 （CH2 ) b COR49 i)
一 (CH2 ) b S (0) n R11 a¾
-CON (R10) OR8 z
II
-CON (R】°) N (R10) CRa1]
-CON (R10) N '0) S02 Ra11 (15)
Z
II
一 N (R10) CN (R10) CORa11 06)
Z
II
一 N (R10) CN (R10) S02 Ra11 07)
-CON (R10) N (R10) (R11)
一 (CH2) bN (R10) COCON (R' CR12) 09)
- (CH2) aCOOR1
(式中、 bは 0または 1〜6の整数を示す。 Zは酸素原子または硫黄原子を示す c R8 , R は同一または異なって、 水素、 アルキル、 ァリールまたはァラルキル を示す。 R1()は水素、 アルキルまたはァラルキルを示す。 Rn、 R12は同一また は異なって、 水素、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリ ール、 ァラルキル、 ヘテロァリールまたはへテロアリールアルキルを示す。 Ra11 はアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ヘテロァリールまたはへテロアリールアルキルを示す。 R44はアルキル、 ァリー ル、 ァラルキル、 シクロアルキルまたはへテロアリールを示す。 R45はアルキル、 ァリールまたはァラルキルを示す。 R46はアルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ヘテロァリ ールまたはへテロアリールアルキルを示す。 R47、 R48は同一または異なって、 水素、 アルキル、 ァシル、 ァリールまたはァラルキルを示す。 R4Sはアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ヘテロァリールまたはへテロアリールアルキルを示す。 nは 0、 1または 2を示す。 aは 1〜6の整数を示す。 R1 は水素、 アルキル、 ァリールまたはァラルキルを示す。 ）
から選ばれる基を示す。
R' は水素または一 COOR8 (ここで、 R8 は水素、 アルキル、 ァリールま たはァラルキルを示す。 ） を示す。 または Rと R ' は結合して式
Figure imgf000162_0001
(式中、 b ' は 0または 1を示す。 R 1。は水素、 アルキルまたはァラルキルを示 す。 R 1 2は水素、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリー ル、 ァラルキル、 ヘテロァリールまたはへテロアリールアルキルを示す。 ） によ り表されるスピロ環を形成する基を示す。
環 Qは次の中から選ばれる環を示す。
Figure imgf000162_0002
ここで、 R 1 5, R 1 6は同一または異なって、 それぞれ水素、 ハロゲン、 アルキ ル （ハロゲン、 アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 アルキルで置換されたァミノ、 環 状了ミノ、 水酸基、 ァシルォキシ、 シァノ、 力ルバモイル、 アルキルで置換され た力ルバモイル、 環伏ァミノカルボニル、 カルボキシル、 アルコキシカルボニル またはァラルキルォキシカルボニルにより置換されていてもよい） 、 ァラルキル、 アルキルで置換されたァラルキル、 アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 アルキルで置 換されたァミノ、 環状ァミノ、 水酸基、 ァシルォキシ、 シァノ、 力ルバモイル、 アルキルで置換された力ルバモイル、 環状アミノカルボニル、 カルボキシル、 ァ ルコキシカルボニルまたはァラルキルォキシカルボニルを示す。
R 17， R 1 8は同一または異なって水素、 ハロゲン、 アルキル、 アルケニル、 ァ ルキニル、 ハロアルキル、 アルコキジ、 ニトロ、 ァミノ、 アルキルで置換された ァミノ、 環状ァミノ、 水酸基、 ァシルォキン、 シァノ、 力ルバモイル、 アルキル で置換された力ルバモイル、 環状アミノカニボニル、 カルボキシル、 アルコキシ カルボニル、 ァラルキルォキシカルボニル、 シクロアルキル、 アルキルカルボ二 ル、 式 R 1 9— A— 〔ここで、 Aは 1〜3個の水酸基によって置換されていてもよ いアルキレン、 アルケニレンまたはアルキニレンを示し、 R 1 8はアルコキシ、 二 トロ、 ァミノ、 水酸基、 ァシルォキシ、 シァノ、 カルボキシル、 アルコキシカル ボニル、 ァラルキルォキシカルボニル、 1〜3個の置換基 （ハロゲン、 水酸基、 アルキル、 アルコキシ、 ァリール、 ァリールォキシ、 ァラルキルもしくはァラル キルォキシ、 1〜 3個の水酸基で置換されていてもよい炭素数 2〜1 8のァルケ ニルもしくはアルキニル、 または 1〜 3個の水酸基で置換されていてもよい炭素 数 2〜1 8のアルケニル部もしくはアルキニル部を有するァラルケニルまたはァ ラルキニル） を有していてもよいフヱニル、 式
(R 20) (R 2 1) NC O—または （R 20) (R 2 1) N - S 02 - (式中、 R 2eと R 2 1は同一または異なって、 それぞれ水素、 ァリール、 ァラルキ ルまたはハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 ァミノ、 置換ァミノで置換されていてもよ い直鎖状もしくは分技鎖状アルキル、 アルケニルもしくはアルキニルであるか、 また R 2 °と R 2 1は隣接する窒素原子とともに直鎖状もしくは分技鎖伏ァルキルで 置換されていてもよく、 さらにへテロ原子として環内に窒素、 酸素もしくは硫黄 原子を含有していてもよい （付加的窒素原子は 1〜4個の炭素原子を有する直鎖 状もしくは分技鎖状アルキル、 ァラルキル、 ジァリールアルキルで置換されてい てもよい） 3〜7員環を形成する） により表される基、 式
(R 22) (R 23) N - (式中、 R 22および R 23は同一または異なって、 それぞれ水素；ハロゲン、 水酸 基、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアルキル了ミノ、 環状アミノもしくは C一結合 異項環基 （炭素類は窒素、 酸素または硫黄原子によって中断されていてもよい） で置換されていてもよい直鎖状または分技鎖状アルキル、 アルケニルまたはアル キニル；水酸基、 ハロゲン、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 環状 ァミノまたは直鎖状もしくは分技鎖状のアルキル （このアルキル基はハロゲン、 水酸基で置換されていてもよい) でモノもしくはジ置換されていてもよい、 直鎖 状または分枝鎖状のアルキルカルボニル；ァリ一ルカルポニル；ァリ一ルスルホ ニル ；アルキルスルホニル；または R22と R23は隣接する窒素原卞 こね ^ la轵 状もしくは分技鎖状ァルキルで置換されていてもよく、 さらにへテロ原子として 環内に窒素、 酸素もしくは硫黄原子を含有していてもよい （各付加的窒素原子は 直鏆状もしくは分技鏆状アルキルで置換されていてもよい） 飽和もしくは不飽和 の 3〜7員環を形成することを意味する。 ） により表される基、 式 24 -X1
(式中、 R 24はァリール、 ァラルキル、 ァリールカルボニル、 式
Figure imgf000164_0001
(式中、 R 25, R26はそれぞれ同一または異なって水素、 ハロゲン、 ハロアルキ ル、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 アルキルまたはアルコキシを、 Βは水素、 水酸基またはエステル化された水酸基を示す。 ）
により表される基もしくは水酸基および またはカルボ二ル基を有するアルキル を、 X 1 は CHまたは窒素原子を示す。 ）
により表される基または式
Figure imgf000164_0002
(式中、 R27, R28はそれぞれ同一または異なって水素、 ハロゲン、 ハロアルキ ル、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 アルキルまたはアルコキシを示す。 ） リ衣される基を示す。 〕
により表される基または式
R29 - （CH2 ) d - C≡C - (式中、 R29はァリールまたは水素添加されていてもよいへテロアリールを、 d は 0， 1または 2を示す。 ） 、 式
R29 - 0 - （CH2 ) e 一 C≡C一
(式中、 R 29は前記と同義であり、 e は 1または 2を示す。 ）
により表される基、 または式
Figure imgf000165_0001
(式中、 X° は一 OCO—、 一 N (R51) CO- (R51は水素またはアルキルを 示す） または一 CO—を示す。 mは 0または 1を示す。 R 5(1はアルキル、 アルキ ニル、 一 （CH2 ) a CN (a は 1〜6の整数を示す。 ） 、 一 （CH2)b -R52
(b は 0または 1〜6の整数を示す。 R52はシクロアルキル、 モルホリノ、 チェ ニル、 アルコキシ、 ァリール、 イミダゾリルまたはテトラヒドロビラニルを示す c )、 2—フエ二ルェチニル、 一S02 N (R53) (R54) (R53， R54は同一ま たは異なって、 水素、 アルキルを示すか、 R53, R54は隣接する窒素原子ととも に複素環を形成する基を示す。 ） または 2—チェニルスルホニルを示す。 ） によ り表される基を示す。
あるいは、 隣接する R 17と R 18は結合してチォフェン環に縮合する飽和または 不飽和の 5, 6もしくは 7員環を形成することができ、 該環は置換基 Ra3D とし て、 水素、 ハロゲン、 アルキル、 式 R19— A— (式中、 各記号は前記と同義で ある。 ） により表される基または式 （R2°) (R21) NCO—または
(R20) (R21) N-S02 一 （式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表 される基で置換されていてもよい。 あるいは R 17と R 18は結合して異項原子とし て酸素、 硫黄または一 N (Rb 30) 一を含有する 5, 6または 7員の異項環を形 成することもできる。 K D "としては水素、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シン U アルャル、 アルコキシカルボニル、 アルカノィル、 ァロイル、 シクロアルキルカルボニル、 シクロアルコキシカルボニル、 シクロアルキルアルキルカルボニル、 シクロアル キルアルコキシカルボニル、 シクロアルキルアミノカルボニル、 式 R 1 9— A—
(式中、 各記号は前記と同義である） により表される基、 式
(R20) (R21) NC 0 - (式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表され る基、 式 （R20) (R 21) N— S 02 — （式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される基、 式 Ra3 1 - S 02 - (式中、 Ra3 1 はアルキル；フエニル または場合によってはハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 カルボキシ、 アルキル スルホニル、 アルキルチオ、 ハロアルキルまたは任意に置換されたフヱノキシで 置換されたフエニル；またはへテロアリールまたはナフチルを表す。 ) により表される基、 式 Rb3 1 -NH - C -
IJ
Y1
(式中、 Y1 は酸素原子または硫黄原子を表し、 Rb3 1 はァルケニル、 アルキル、 シクロアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアル キル；アルキル、 アルコキシ、 ァリールォキシ、 アルキルスルホニル、 ハロゲン またはハロアルキルの 1〜 3個で置換されたフエニル；キノリル；またはフエ二 ル、 ヘテロァリールもしくはナフチルで置換されたスルホニルを表す。 ） により表される基、 または式 Rc3 1 — S— C H2 — C一
II
Y 1
(式中、 Y】 は酸素原子または硫黄原子を表し、 Rc3 1 はアルキル； フエニル、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロアルキルもしくは置換されていてもよい フエノキシで置換されたフエニル；ヘテロァリールを示す。 ）
により表される基を示す。
上記定義中、 「ァリール」 、 「ァリールォキシ」 、 「ァリールォキシアルキル J 、 Γァリールカルボ二ル」 、 Γァリールスルホニル」 、 「ァラルキル」 、 Γァ ラルキルォキシ J 、 Γァラルキルォキシカルボニル j 、 Γァラルケニル j 、 Γァ ラルキニル」 、 「ジァリールアルキル」 、 「ヘテロァリール」 、 「ヘテロァリ一 ルアルキル」 とは環上にハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロアルキル、 水酸 基、 ニトロ、 ァミノ、 シァノ、 ァシルォキシから選ばれる 1〜 3個の置換基を有 していてもよい。 「シクロアルキル」 、 「シクロアルキルアルキル」 、 「シクロ アルキルカルボニル」 、 「シクロアルキルアルキルカルボニル」 、 「シクロアル コキシカルボニル j 、 「シクロアルキルアルコキシカルボニル」 、 「シクロアル キルアミノカルボニル J における 「シクロアルキル」 は、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロアルコキジ、 ァリールから選ばれる 1〜3個の置換基を有して いてもよい。
18. Wがー N (R36) — （ここで、 R36は R35とともに結合を形成する） で ある一般式 （I) の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴 とする請求の範囲第 17項記載の骨粗鬆症の治療方法。
19. Wがー N (R36) 一 （ここで、 R36は R35とともに結合を形成する） を 示し、 Xと Yは結合して =N— N=C (R6 ) 一 （ここで、 R6 は請求の範囲第
17項に記載の通りである） を形成する基である一般式 （I)の化合物またはそ の製薬上許容される塩を投与することを特徴とする請求の範囲第 17項記載の骨 粗鬆症の治療方法。
20. Wがー N (R36) 一 （ここで、 R36は R35とともに結合を形成する） を 示し、 Xと Yは結合して =N— N = C (Re ' ) — （ここで、 R6 ' は炭素数 6 〜20個のアルキルを示す） を形成する基である一般式 （I) の化合物またはそ の製薬上許容される塩を投与することを特徴とする請求の範囲第 17項記載の骨 粗鬆症の治療 ¾^法。
21. 環 Qが
Figure imgf000167_0001
(式中、 R17, .R18は請求の範囲第 17項に記載の通りである。 ）
である一般式 （I)の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特 徵とする請求の範囲第 17項ないし第 1 9項記載の骨粗鬆症の治療方法。
22. Wがー N (R38) 一 （ここで、 R^iR "とともに結合を形成する） を 示し、 Rがアルキル、 ァリール、 ヘテロ了、) 'ル、 ァラルキル、 ヘテロァリール アルキルまたは式
一 (CH2 ) b N (R8 ) (R9 ) (1) 一 （CH2 ) b OR10 (2)
Z
II
一 （CH2 ) b N (R10) CN (R11) (R12) (3) 一 （CH2 ) b N (R10) CORa11 (4) 一 (CH2 ) b N (R10) S02 R44 (5) 一 （CH2 ) b N (R10) COOR45 (6)
Z
II
一 (CH2 ) b OCN (R11) (R12) (7) 一 （CH2 ) b OCOR46 (8)
一 (CH2 ) b CON (R47) (R48) (9)
一 （CH2 ) b oso2 R" o)
一 （CH2 ) b COR49 i)
一 （CH2 ) b S (0) n Rn ¾
-CON (R10) OR8 a¾
Z
n
-CON (R10) N (R10) CRa11 (14)
-CON (R10) N (R10) S02 Ra11 m
Z
II
-N (R10) CN (R10) CORa 11
z
II
一 N (R10) CN (R10) SO2 Ra11 (17)
-CON (R10) N (R10) (R11) as
- (CH2) bN (R10) COCON (R11) (R12) (19) - (CH2) aCOOR1 (20
(式中、 各記号は請求の範囲第 1 7項に記載の通りである。 ） から選ばれる基で あり、 環 Qが、
Figure imgf000169_0001
(式中、 各記号は請求の範囲第 1 7項に記載の通りである。 ) により表される基 である一般式 （I) の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特 徵とする請求の範囲第 21項記載の骨粗鬆症の治療方法。
23. Wがー N (R36) 一 （ここで、 R36は R35とともに結合を形成する） を 示し、 Rがアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 または式
一 （CH2 ) b N (R8 ) (R9 ) (1)
Z
II
- (CH2 ) b N (R10) CN (R11) (R12) (3) 一 (CH2 ) b N (R10) CORa11 (4) - (CH2 ) b N (R10) S02 R44 (5) 一 （CH2 ) b N (R10) COOR45 (6)
Z
II
- （CH2 ) b OCN (R11) (R12) (7) 一 （CH2 ) b CON (R47) (R48) (9) 一 (CH2 ) b OS02 R44 αθ) 一 （CH2 ) b COR49 i) 一 (CH2 ) a COOR1 (20 (式中、 各記号は請求の範囲第 1 7項に記載の通りである。 ） から選ばれる基で あり、 環 Qが
Figure imgf000169_0002
(式中、 各記号は請求の範囲第 1 7項に記載の通りである。 ） により表される基 である一般式 （I) の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特 徵とする請求の範囲第 2 1項記載の骨粗鬆症の治療方法。
24. 9—第 3級ブチルー 4一 （2—クロ口フエニル） ー2— （2— (4—ィ ソブチルフエニル） ェチル） 一 6—メチルー 6 H—チエノ [3, 2- f ] [1,
2， 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1, 4] ジァゼピン、
3— 〔4一 （2—クロ口フエニル） 一 6, 9—ジメチルー 6 H—チエノ [3， 2- f ] [1， 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1, 4] ジァゼピン一 2—
ィル〕 プロピオン酸モルホリ ド、
4一 （2—クロ口フエニル） 一 6, 9—ジメチルー 2— （3—モルホリノプ 口ピル） 一 6H—チエノ [3, 2 - f ] [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 -a]
[1, 4] ジァゼピン、
4 - (2—クロ口フエニル） 一 2— （2— （4一イソブチルフエニル） ェチ ル） 一 9ーメチルー 6—プロピル一 6 H—チエノ [3, 2— f ] [1, 2, 4]
トリァゾロ [4, 3 -a] [1， 4] ジァゼピン、
4一 （2—クロ口フエニル） 一 6—イソブチルー 2— （2— （4一^ Tソブチ ルフエニル） ェチル） 一 9ーメチルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1, 4] ジァゼピン、
4一 （2—クロ口フエニル） 一 2— （2— （4一^ Tソブチルフエニル） ェチ ル） 一 9ーメチルー 6—フエ二ルー 6H—チエノ [3， 2- f ] [1, 2， 4]
トリァゾロ [4, 3— a] [1, 4] ジァゼピン、
6—べンジルー 4— (2—クロ口フエニル） 一 2— (2 - (4一イソブチル フエニル） ェチル） 一 9—メチルー 6H—チエノ [3, 2— f] [1, 2, 4]
トリァゾロ [4, 3 -a] [1, 4] ジァゼピン、
N— （4一 （2—クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6 H—チェ ノ [3, 2- f ] [1, 2, 4] 卜リアゾロ [4, 3— a] [1, 4] ジァゼピ ，- ンー 6—ィル） 一 2—インドールカルボキサミ ド、
N— (4— （2—クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6 H—チェ ノ [3, 2— f] [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1， 4] ジァゼピ
1 6 & ンー 6—ィル） 一 3—インドールァセトアミ ド、
6—ベンゾィルアミノー 4一 （2—クロ口フエニル) 一 2—ェチルー 9—メ チルー 6H—チエノ [3， 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1， 4] ジァゼピン、
4一 （2—クロ口フエニル) 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6— (3 - (3— トリル） ウレイド） 一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2， 4] トリァゾロ [ 4, 3 - a] [ 1, 4] ジァゼピン、
8 S— （ + ) — 6— （2—クロ口フエニル） 一 3—シクロプロパンカルボ二 ルー 8, 1 1—ジメチルー 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 8 H—ピリ ド [4 ' ， 3 ' ： 4， 5] チエノ [3, 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 -a]
1
[ 1, 4] ジァゼピン、 6
9
6— （2—クロ口フエニル） 一 8, 9—ジヒドロー 1 , 4一ジメチルー 8— モルホリノカルボ二ルー 4H, 7H—シクロペン夕 [4, 5] チエノ [3, 2— f ] [ 1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1， 4] ジァゼピン，
(4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6 H—チエノ [ 3， 2- f ] [ 1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1， 4] ジァゼピン一 6—ィル） 酢酸、
N— （2—メ トキシフエ二ル） 一 （4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチ ルー 9ーメチルー 6H—チエノ [3, 2 - f ] [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [1， 4] ジァゼピン一 6—ィル） ァセトアミ ド、
N—フエ二ルー （4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチル一 6H—チエノ [3， 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1， 4] ジァゼピン一 6—ィル） ァセトアミ ド、
N- (4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6 H—チェ ノ [3, 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピ ンー 6—ィル） 一 ρ—トルエンスルホンアミ ド、
(4一 （4ーメ トキシフエ二ル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6H—チエノ
[3, 2- f ] [ 1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1, 4] ジァゼピン - 6一 Τル） 一N— （3—メチルフエニル） カーバメイト、
4 - (2—クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6—フエ二ルァセ チルアミノー 6H—チエノ [3, 2-f ] [1, 2, 4] トリァゾロ [4， 3— a] [1, 4] ジァゼピン、
N— （4一クロ口フエニル） 一 Ν' — （4一 （4一クロ口フエニル） 一 2— ェチルー 9ーメチルー 6Η—チエノ [3, 2-f] [1, 2, 4] トリァゾロ [ 4, 3— a] [1， 4] ジァゼピン一 6—ィル） ゥレア、
N- (4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6 H—チェ ノ [3， 2- f ] [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1， 4] ジァゼピ ンー 6—ィル） 一 — （3—メトキシフエ二ル） ゥレア、
Ν— （4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—へキシルー 9ーメチルー 6 Η—チ エノ [3, 2- f] [1, 2， 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1, 4] ジァゼ ピン一 6—ィル） 一 N' — （3—メチルフエニル） ゥレア、
N— （4一 （2—クロ口フエニル） 一 2, 3, 9—トリメチル一 6 H—チェ ノ [3, 2-f] [1， 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1, 4] ジァゼピ ンー 6—ィル） 一 N' — （3—メチルフエニル） ゥレア、
N- (4一 （2—クロ口フエニル） 一 9ーシクロへキシルー 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2-f] [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1, 4] ジァゼピン一 6—ィル） 一1ST — （3—メトキシフエ二ル） ゥレア、
N- (2—ェチルー 9ーメチルー 4一 （4一メチルフエニル） 一 6 H—チェ ノ [3, 2-f] [1， 2, 4] トリァゾロ [4， 3— a] [1, ] ジァゼピ ンー 6—ィル） 一 N' — （3—メチルフエニル） ゥレア、
N- (4 - (2—クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6 H—チェ ノ [3， 2-f] [1, 2， 4] トリァゾロ [4， 3— a] [1, 4] ジァゼピ ンー 6—ィル） 一 N' —フエニルゥレア、
N— （2—ェチルー 9ーメチルー 4一フエ二ルー 6H—チエノ [3, 2- f] [1， 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1, 4] ジァゼピン一 6—ィル） 一 Ν' 一 （3—メチルフエニル） ゥレア、 N— （4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6 H—チェ ノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1， 4] ジァゼピ ンー 6—ィル） 一 N' — （2—メ トキシフエ二ル） ゥレア、
N- (4一 （2—クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6H—チェ ノ [3， 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピ ンー 6—ィル） 一 N' —フエ二ルチオゥレア、
N— （2—ブチルー 4一 （4一クロ口フエニル） 一 9ーメチルー 6H—チェ ノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1, 4] ジァゼピ ンー 6—ィル） 一 N' — （3—メチルゥェニル） ゥレア、
N— （4一 （2—クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーシクロへキシルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1， 4] ジァゼピン一 6—ィル） 一 N' — （2—メ トキシフエ二ル） ゥレア、
4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6— （3—フエ二 ルプロピル） 一 6H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリァゾロ [4， 3 一 a] [ 1， 4] ジァゼピン、
2—ェチルー 4一フエ二ルー 9ーゥンデシルー 4 H, 6 H—チエノ [2, 3 一 e] [ 1， 2, 4] トリァゾロ [3， 4一 c] [ 1 , 4] ォキサゼピン、
6— （2—クロ口フエニル） 一 1ーゥンデシルー 7， 8, 9, 1 0—へキサ ヒドロ一 4 H, 6 H—トリァゾロ [3, 4— c] [ 1 ] ベンゾチエノ [2, 3— e] [ 1， 4] ォキサゼピン、
4一 （2—クロ αフエニル） 一 2— （2— （4一イソブチルフエニル） ェチ ル） 一 9ーメチルー 4Η, 6Η—チエノ [2, 3— e] [ 1, 2, 4] トリァゾ 口 [3, 4— c] [ 1, 4] ォキサゼピン、
4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9一 （3— （4一イソブチルフ ェニル） プロピル） 一 4 H, 6 H—チエノ [2, 3— e] [ 1， 2， 4] トリア ゾロ [3, 4— c] [ 1, 4] ォキサゼピン、
2—ェチルー 9一へプチルー 4一 （4ーメ トキシフエニル） 一 4H, 6H- チエノ [2, 3— e] [1, 2, 4] トリァゾロ [3, 4— c] [ 1， 4] ォキ サゼピン、
2—ェチルー 4一 （4一メチルフエニル） 一 9ーゥンデシルー 4 H, 6H— チエノ [2, 3— e] [1, 2, 4] トリァゾロ [3, 4— c] [1， 4] ォキ サゼピン、
2—ェチル一4一 （4ーヒドロキシフヱニル） 一 9ーゥンデシルー 4 H, 6 H—チエノ [2, 3-e] [1, 2, 4] トリァゾロ [3， 4— c] [1, 4] ォキサゼピン、 および
2—ェチルー 4一 （4一 （2—ジメチルアミノエトキシ） フエニル） 一 9一 ゥンデシルー 4H, 6H—チエノ [2, 3-e] [1, 2, 4] トリァゾロ [3, 4一 c] [1, 4] ォキサゼピンから選ばれる一般式 （I) の化合物またはその 製薬上許容される塩を投与することを特徵とする請求の範囲第 17項記載の骨粗 鬆症の治療方法。
25 環 Qが
Figure imgf000174_0001
(式中、 R15, R16は請求の範囲第 1 7項に記載の通りである。 ） である一般式 ( I ) の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徵とする請求 の範囲第 17項ないし第 20項のいずれか 1項に記載の骨粗鬆症の治療方法。
26. 環 Qが
Figure imgf000174_0002
(式中、 R15， R 16は請求の範西第 17項に記載の通りである。 ） を示し、
Wがー N (R36) 一 （ここで、 R36は水素を示すか、 または R35とともに結合を 形成する） または一 0—を示し，
Rは水素、 ヘテロァリールアルキルまたは式
7 2 Z
II
- (CH2 ) b N (R10) CN (R11) (R12) (3) - (CH2 ) b N (R10) S〇2 R44 (5) - (CH2 ) b N (R10) COOR45 (6)
Z
II
■ (CH2 ) b OCN (RH) (R12) (7) - (CH2 ) b OCOR46 (8) - (CH2 ) b CON (R47) (R48) (9) - (CH2 ) b OS02 R44 o) CON (R10) OR8 (13
Z
II
CON (R10) N (R10) CRa11 (14)
Z
II
N (R10) CN (R10) CORa11 ae)
Z
II
N (R10) CN (R10) SO2 Ra11 (17) CON (R】0) N (R10)(Rn) (18)
(式中、 各記号は請求の範囲第 17項に記載の通りである。 ） から選ばれる基を 示し、
R' が水素または一 COOR8 (R8 は請求の範囲第 17項に記載の通りであ る） を示すか、 または Rと R' は結合して (CH2)b'-N
\
R10
(式中、 各記号は請求の範囲第 1 7項に記載の通りである。 ） により表されるス ピロ環を形成する基である一般式 （ I) の化合物またはその製薬上許容される塩 を投与することを特徵とする請求の範囲第 25項に記載の骨粗鬆症の治療方法。
27. 6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーゥンデシルー 4H, 6H— [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1, 4] ベンゾォキサゼピン、
8—デシルー 1, 4ージメチルー 6—フエ二ルー 4 H— [ 1 , 2， 4] トリ ァゾロ [4, 3 -a] [1, 4] ベンゾジァゼピン、
9一デシルー 1, 4一ジメチルー 6—フエ二ルー 4 H— [ 1 , 2, 4] トリ ァゾロ [4, 3— a] [1, 4] ベンゾジァゼピン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1ーゥンデシルー 4 H— [1， 2, 4] トリ ァゾロ [4， 3— a] [1, 4] ベンゾジァゼピン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーゥンデシルー 4 H， 5 H, 6 H- [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4， 3— a] [1, 4] ベンゾジァゼピン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1一 （3— （イソブチルフエニル） プロピル） 一 4H— [1， 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1， 4] ベンゾジァゼピン、 N—べンゾィルー N' 一 (6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H 一 [1， 2， 4] トリァゾロ [4， 3— a] [1, 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一 ィル） ゥレア、
N— （6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— [1, 2, 4] ト リアゾロ [4, 3— a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4—ィル） 一 N' — （2 一ピリジル） ゥレア、
N— （&— (4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— [1, 2, 4] ト リアゾロ [4, 3— a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 N' — （3
1 7'4 一ピリジル） ゥレア、
N— （8—クロロー 1一メチル一 6—フエ二ルー 4 H— [ 1 , 2, 4] トリ ァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 N' - (2— メ トキシフエ二ル） ゥレア、
N— （6— （4一クロ口フエニル） 一 1—メチルー 4H— [ 1 , 2， 4] ト リアゾロ [4， 3 - a] [1， 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 N' ― (2 ーメ トキシフエ二ル） ゥレア、
N- (6— （4一クロ口フエニル） 一 1一メチル一 4H— [1， 2, 4] ト リアゾロ [4, 3 -a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 N' — （3 —トリル） ゥレア、
N— ( 6 - (4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— [ 1， 2， 4] ト リアゾロ [4， 3— a] [ 1, ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一N' —フエ 二ルーォキサリルジアミ ド、
N— （ 1ーメチルー 6— （2—チェニル） 一 4H— [ 1， 2, 4] トリァゾ 口 [4, 3— a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 N' — （3—トリ ル） ゥレア、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— [1， 2, 4] トリァゾ 口 [4, 3 - a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4ースピロ一 5 ' - ( 3 ' - ( 3—トリル） 一 2 ' , 4 ' —ジォキソイミダゾリジン） 、
N— （6— （4ークロロフヱニル） 一 4一エトキシカルボ二ルー 1一メチル 一 4H— [ 1， 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1 , 4] ベンゾジァゼピン 一 4一ィル） 一 N' — （3—トリル） ゥレア、
( 1ーメチルー 6 フエ二ルー 4 H— [ 1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1, 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） メチルー P—トルエンスルフォネ 一卜、
N— （6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— [ 1 , 2, 4] ト リアゾロ [4, 3— a] [ 1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） メチルー N' 一 （2—メ トキシフヱニル） ゥレア、 N— 〔6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— [1, 2, 4] ト リアゾロ [4， 3— a] [1, ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） メチル〕 一 N' 一 （3—トリル） ゥレア、
N— （3—トリル） 一 0— （ （1ーメチルー 6—フエ二ルー 4 H— [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] 〔1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） メチル） 力ルバメート、
N— （2—メ トキシフエ二ル） 一 0— （ （1ーメチルー 6—フエ二ルー 4 H 一 [1， 2, 4] トリァゾロ [4， 3— a] [1， 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一 ィル） メチル） 力ルバメート、
(1ーメチルー 6—フエ二ルー 4H— [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） メチル フエニルアセテート、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一 （3—インドリルメチル） 一 1一メチル 一 4H— [1, 2， 4] トリァゾロ [4， 3— a] [1， 4] ベンゾジァゼピン、
N— （6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— [1， 2, 4] ト リアゾロ [4, 3 -a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一 Tル） 一 0—べンジ ル 力ルバメート、
N— （6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— [ 1 , 2, 4] ト ひァゾロ [4, 3— a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） ベンジルスル フォンアミ ド、
(6— (4—クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— [1, 2, 4] トリア ゾロ [4, 3— a] [1， 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） カルボヒドラジド、 N' 一 p—トシルー （6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— [ 1, 2， 4] トリァゾロ [4， 3— a] [1， 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） カルボヒドラジド、
0—べンジルー N— ( 6 - (4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— [ 1, 2, 4] トリアブ口 [4， 3— a] [1， 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） カルボヒドロキサメート、
N—べンジルー （6— (4—クロ口フエニル） 一 1一メチル一4 H— [1, 2， 4] トリァゾロ [4， 3 - a] [ 1， 4 ] ベンゾジァゼピン一 1一ィル） 力 ルポキサミ ド、
N— （6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4 H— [ 1 , 2, 4] ト リアゾロ [4, 3— a] [ 1， 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） メチルー 2— インドールカルボキサミ ド、
N—べンジルー N' — （6— （4一クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4 H—
[ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4 ] ベンゾジァゼピン一 4ーィ ル） ゥレア、
N- (6 - (4一クロ口フエニル） 一 1 —メチルー 4 H— [ 1 , 2, 4] ト リアゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 N' — （シ クロへキシル） ゥレア、
N— （6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— [ 1 , 2, 4] ト リアゾロ [4, 3— a] [ 1， 4 ] ベンゾジァゼピン一 4ーィル） 一 2—インド 一ルカルポキサミ ド、
8—クロロー 6— （2—クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— [ 1, 2， 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン、
8—クロロー 6—フエ二ルー 1ーメチルー 4 H— [ 1, 2, 4] トリァゾロ
[4， 3— a] [ 1, 4] ベンゾジァゼピン、 および
8—クロロー 6— （2—クロ口フエニル） 一 4 H—イミダゾ [ 1 , 2— a]
[ 1 , 4] ベンゾジァゼピンから選ばれる一般式 （ I) の化合物またはその製薬 上許容される塩を投与することを特徴とする請求の範囲第 1 7項記載の骨粗鬆症 の治療方法。
2 8. 骨粗鬆症治療薬を製造するための一般式
(I)
Figure imgf000179_0001
により表されるァゼピン化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
上記式中、 各記号は以下に定義する通りである。
A rはァリールまたはへテロアリールを示す。
Xは酸素原子または硫黄原子を示す。
Yは水素、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 一 （CH2 ) a COOR1 ( ここで、 R1 は水素、 アルキル、 ァリールまたはァラルキルを、 aは 1〜6の整 数を示す。 ）、 一 (CH2 ) aーシクロアルキル （ここで、 aは 1〜6の整数を 示す。 ）、 一 （CH2 ) a N (R2 ) (R3 ) (ここで、 aは 1〜6の整数を、 R2， R3 は同一または異なって水素、 アルキルまたはァラルキルを示すか、 隣 接する窒素原子とともに複素環を形成する基を示す。 )、 - (CH2 ) b CON
(R41) (R42) (ここで bは 0または 1〜6の整数を、 R41, R42は同一また は異なって水素、 アルキル、 ァリールまたはァラルキルを示すか、 隣接する窒素 原子とともに複素環を形成する基を示す。 ） 、 一 （CH2 ) a CN (ここで、 a は 1〜6の整数を示す。 ) または一 （CH2 ) a CR4 3 (ここで、 aは 1〜6の 整数を、 R4 はハロゲンを示す。 ） を示す。
または Xと Yは結合して- N— N=C (R6)—， =N-C (R5)=C (R6)—， =C (RS)-N = C (Re)—， =N— 0— CO—または =N— N (R5)— CO— 〔ここで、 R5、 R6 はそれぞれ水素、 ハロゲン、 アルキル、 アルケニル、 アル キニル、 シク πアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 ァラルキル、 ヘテロァリールアルキル、 ァリールォキシアルキル、 一 （CH2)a COOR7 (ここで、 aは 1〜6の整数を示し、 R7 は水素、 アルキル、 ァルケ ニルまたはァラルキルを示す。 ） または一 （CH2 ) a NHCOR43 (ここで、 aは 1〜6の整数を示し、 R43はアルキルまたはァラルキルを示す。 ） を示す。 〕 を形成する。
Wは一 N (R36) 一 （R36は水素を示すか、 または R35とともに結合を形成す る。 ）、 一 0—または一 S—を示す。
R 35は水素を示すか、 R 36とともに結合を形成する。
Rは水素、 アルキル、 ハロアルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 ァラルキル、 ヘテロァリールアルキルまたは式：
- （CH2 ) b N (R8 ) (R9 ) (1) 一 （CH2 ) b OR10 (2)
Z
II
一 （CH2 ) b N (R10) CN (R11) (R12) (3) 一 （CH2 ) b N (R10) CORa11 (4) - (CH2 ) b N (R10) S02 R44 (5) 一 （CH2 ) b N (R10) COOR45 (6)
Z
II
- (CH2 ) b OCN (R11) (R12) (7) 一 （CH2 ) b OCOR46 (8)
- （CH2 ) b CON (R47) (R48) (9) 一 （CH2 ) b OSO2 R44 do) 一 (CH2 ) b COR49 an
- （CH2 ) b S (0) n R ¾
一 CON (R10) OR8 as
Z
II
-CON (R10) N (R10) CRa11 a4)
-CON (R10) N (R10) S02 Ra 11 as
z
II
一 N (R10) CN (R10) COR a 11 m
Z
II
-N (R10) CN (R10) S02 Ra11
- CON (R10) N (R10) (R11)
- (CH2) N (R10) COCON (Rn)(R12)
一 (CH2) aCOOR1
(式中、 b は 0または 1〜 6の整数を示す。 zは酸素原子または硫黄原子を示す < R8， R9 は同一または異なって、 水素、 アルキル、 ァリールまたはァラルキル を示す。 R10は水素、 アルキルまたはァラルキルを示す。 Ru、 R12は同一また は異なって、 水素、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリ ール、 ァラルキル、 ヘテロァリールまたはへテロアリールアルキルを示す。 Ra11 はアルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ヘテロァリールまたはへテロアリールアルキルを示す。 R44はアルキル、 ァリー ル、 ァラルキル、 シクロアルキルまたはへテロアリールを示す。 5はアルキル、 ァリールまたはァラルキルを示す。 R46はアルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ヘテロァリ ールまたはへテロアリールアルキルを示す。 R47、 R48は同一または異なって、 水素、 アルキル、 ァシル、 ァリールまたはァラルキルを示す。 R49はアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ヘテロァリールまたはへテロアリールアルキルを示す。
nは 0、 1または 2を示す。 aは 1〜 6の整数を示す。 R 1 は水素、 ァルキル、 ァリールまたはァラルキルを示す。 ）
から選ばれる基を示す。
R' は水素または一 COOR8 (ここで、 R8 は水素、 アルキル、 ァリールま たはァラルキルを示す。 ） を示す。
または Rと R' は結合して式
Figure imgf000182_0001
(式中、 b 'は 0または 1を示す。 R10は水素、 アルキルまたはァラルキルを示 す。 R 12は水素、 アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 ァリー ル、 ァラルキル、 ヘテロァリールまたはへテロアリールアルキルを示す。 ） によ り表されるスピロ環を形成する基を示す。 ，？ 環 Qは次の中から選ばれる環を示す。
Figure imgf000183_0001
ここで、 R15, Rieは同一または異なって、 それぞれ水素、 ハロゲン、 アルキ ル （ハロゲン、 アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 アルキルで置換されたァミノ、 環 状ァミノ、 水酸基、 ァシルォキシ、 シァノ、 力ルバモイル、 アルキルで置換され た力ルバモイル、 環状アミノカルボニル、 カルボキシル、 アルコキシカルボニル またはァラルキルォキシカルボニルにより置換されていてもよい） 、 ァラルキル、 アルキルで置換されたァラルキル、 アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 アルキルで置 換されたァミノ、 環状ァミノ、 水酸基、 ァシルォキシ、 シァノ、 力ルバモイル、 アルキルで置換された力ルバモイル、 環状アミノカルボニル、 カルボキシル、 ァ ルコキシカルボニルまたはァラルキルォキシカルボニルを示す。
R17, R 18は同一または異なって水素、 ハロゲン、 アルキル、 アルケニル、 ァ ルキニル、 ハロアルキル、 アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 アルキルで置換された ァミノ、 環状ァミノ、 水酸基、 ァシルォキシ、 シァノ、 力ルバモイル、 アルキル で置換された力ルバモイル、 環状アミノカニボニル、 カルボキシル、 アルコキシ カルボニル、 ァラルキルォキシカルボニル、 シクロアルキル、 アルキルカルボ二 ル、 式 R19— A— 〔ここで、 Aは 1〜3個の水酸基によって置換されていてもよ いアルキレン、 アルケニレンまたはアルキニレンを示し、 R19はアルコキシ、 二 トロ、 ァミノ、 水酸基、 ァシルォキシ、 シァノ、 カルボキシル、 アルコキシカル ポニル、 ァラルキルォキシカルボニル、 1〜3個の置換基 （ハロゲン、 水酸基、 アルキル、 アルコキシ、 ァリール、 ァリールォキシ、 ァラルキルもしくはァラル キルォキシ、 1〜3個の水酸基で置換されていてもよい炭素数 2〜1 8のァルケ ニルもしくはアルキニル、 または 1〜 3個の水酸基で置換されていてもょレ、炭素 数 2〜1 8のァルケニル^ Jもしくはアルキニル部を有するァラルケニルまたはァ ラルキニル） を有していてもよいフヱニル、 式
(R20) (R21) NCO—または （R2。） (R21) N-S02 - (式中、 R2。と R2 ま同一または異なって、 それぞれ水素、 ァリール、 ァラルキ ルまたはハロゲン、 水酸基、 ニトロ、 ァミノ、 置換ァミノで置換されていてもよ い直鎖状もしくは分技鎖状アルキル、 アルケニルもしくはアルキニルであるか、 また R 2 °と R 2 1は隣接する窒素原子とともに直鎖状もしくは分技鎖状ァルキルで 置換されていてもよく、 さらにへテロ原子として環内に窒素、 酸素もしくは硫黄 原子を含有していてもよい （付加的窒素原子は 1〜4個の炭素原子を有する直鎖 状もしくは分技鎖状アルキル、 ァラルキル、 ジァリールアルキルで置換されてい てもよい） 3〜7員環を形成する） により表される基、 式
(R22) (R 23) N - (式中、 R 22および R 23は同一または異なって、 それぞれ水素；ハロゲン、 水酸 基、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 環状ァミノもしくは C一結合 異項環基 （炭素類は窒素、 酸素または硫黄原子によって中断されていてもよい） で置換されていてもよい直鎖状または分技鎖状アルキル、 アルケニルまたはアル キニル；水酸基、 ハロゲン、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 環状 ァミノまたは直鎖状もしくは分技鎖伏のアルキル （このアルキル基はハロゲン、 水酸基で置換されていてもよい） でモノもしくはジ置換されていてもよい、 直鎖 状または分技鎖状のアルキルカルボニル；ァリ一ルカルボニル；ァリ一ルスルホ ニル；アルキルスルホニル；または R 22と R23は隣接する窒素原子とともに直鎖 状もしくは分技鎮伏ァルキルで置換されていてもよく、 さらにへテロ原子として 環内に窒素、 酸素もしくは硫黄原子を含有していてもよい （各付加的窒素原子は 直鏆状もしくは分技鎖状アルキルで置換されていてもよい） 飽和もしくは不飽和 の 3〜 7員環を形成することを意味する。 ） により表される基、 式
> 2 4 ■V N—
(式中、 R 24はァリール、 ァラルキル、 ァリールカルボニル、 式
Figure imgf000185_0001
(式中、 R25, R26はそれぞれ同一または異なって水素、 ハロゲン、 ハロアルキ ル、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 アルキルまたはアルコキシを、 Bは水素、 水酸基またはエステル化された水酸基を示す。 ）
により表される基もしくは水酸基および Zまたはカルボ二ル基を有するアルキル を、 X1 は CHまたは窒素原子を示す。 ）
により表される基または式
Figure imgf000185_0002
(式中、 R27, R28はそれぞれ同一または異なって水素、 ハロゲン、 ハロアルキ ル、 ァミノ、 ニトロ、 シァノ、 水酸基、 アルキルまたはアルコキシを示す。 ） により表される基を示す。 ：）
により表される基または式
R2に (CH2 ) d - C≡ C -
(式中、 R29はァリールまたは水素添加されていてもよいへテロアリールを、 d は 0, 1または 2を示す。 ） 、 式
R29-O- (CH2 ) e - C≡C -
(式中、 R29は前記と同義であり、 e は 1または 2を示す。 )
により表される基、 または式
Figure imgf000186_0001
(式中、 X° は一 OCO—、 -N (R51) CO- (R5 ま水素またはアルキルを 示す） または一 CO—を示す。 mは 0または 1を示す。 R5flはアルキル、 アルキ ニル、 一 （CH2 ) a CN (aは 1〜 6の整数を示す。 ）、 一 （CH2)b — R52 (bは 0または ί〜6の整数を示す。 R52はシクロアルキル、 モルホリノ、 チェ ニル、 アルコキシ、 ァリール、 イミダゾリルまたはテトラヒドロビラニルを示す。 )、 2—フエ二ルェチニル、 一 S02 N (R53) (R54) (R53, R54は同一ま たは異なって、 水素、 アルキルを示すか、 R53， R54は隣接する窒素原子ととも に複素環を形成する基を示す。 ） または 2—チェニルスルホニルを示す。 ） によ り表される基を示す。
あるいは、 隣接する R 17と R 18は結合してチォフェン環に縮合する飽和または 不飽和の 5, 6もしくは 7員環を形成することができ、 該環は置換基 Ra3D とし て、 水素、 ハロゲン、 アルキル、 式 R19— A— （式中、 各記号は前記と同義で ある。 ） により表される基または式 （R2°) (R21) NC0—または
(R20) (R21) N-SOa 一 （式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表 される基で置換されていてもよい。 あるいは R 17と R 18は結合して異項原子とし て酸素、 硫黄または一 N (Rb 30) 一を含有する 5, 6または 7員の異項環を形 成することもできる。
Rb 3°としては水素、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 アルコキシカルボニル、 アルカノィル、 ァロイル、 シクロアルキルカルボニル、 シクロアルコキシカルボニル、 シクロアルキルアルキルカルボニル、 シクロアル キルアルコキシカルボニル、 シクロアルキルアミノカルボニル、 式 R19— A—
(式中、 各記号は前記と同義である） により表される基、 式
(R20) (R21) NC0- (式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表され る基、 式 （R2fl) (R21) N— S02 - (式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される基、 式 Ra31 -S02 一 （式中、 Ra31 はアルキル； フエニル または場合によってはハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 カルボキシ、 アルキル スルホニル、 アルキルチオ、 ハロアルキルまたは任意に置換されたフエノキシで 置換されたフエニル； またはへテロアリールまたはナフチルを表す。 ） により表される基、 式 Rb31 -NH-C-
II
Y1
(式中、 Y1 は酸素原子または硫黄原子を表し、 Rb31 はァルケニル、 アルキル、 シクロアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアル キル；アルキル、 アルコキシ、 ァリールォキシ、 アルキルスルホニル、 ハロゲン またはハロアルキルの 1〜3個で置換されたフエニル；キノリル； またはフエ二 ル、 ヘテロァリールもしくはナフチルで置換されたスルホニルを表す。 ) により表される基、 または式 Rc31 — S_CH2 — C—
II
Y1
(式中、 Υ1 は酸素原子または硫黄原子を表し、 Rc31 はアルキル； フエニル、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロアルキルもしくは置換されていてもよい フヱノキジで置換されたフヱニル；ヘテロァリールを示す。 ）
により表される基を示す。
上記定義中、 「ァリール」 、 「ァリールォキシ」 、 「ァリールォキシアルキル J 、 「ァリールカルボニル J 、 「ァリールスルホニル j 、 Γァラルキル」 、 「ァ ラルキルォキシ」 、 「ァラルキルォキシカルボニル」 、 「ァラルケニル」 、 「ァ ラルキニル」 、 Γジァリールアルキル」 、 「ヘテロァリール」 、 「ヘテロァリー ルアルキル」 とは環上にハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロアルキル、 水酸 基、 ニトロ、 ァミノ、 シァノ、 ァシルォキシから選ばれる 1〜3個の置換基を有 していてもよい。 Γシクロアルキル j 、 「シクロアルキルアルキル」 、 Γシクロ アルキルカルボニル j 、 「シクロアルキルアルキルカルボニル」 、 「シクロアル コキシカルボニル」 、 Γシクロアルキルアルコキシカルボニル」 、 「シクロアル キルアミノカルボニル J における Γシクロアルキル」 は、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ハロアルコキシ、 ァリールから選ばれる 1〜3個の置換基を有して いてもよい。
29. —般式 （I) において Wがー N (R36) — （ここで、 R36は R35ととも に結合を形成する） である、 請求の範囲第 28項記載の骨粗鬆症治療薬を製造す るための一般式 （I) の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
30. —般式 （I) において Wが一 N (R36) — （ここで、 R36は R35ととも に結合を形成する） を示し、 Xと Yは結合して = N-N=C (R6 ) 一 （ここで、 R6 は請求の範囲第 28項に記載の通りである） を形成する基である、 請求の範 囲第 28項記載の骨粗鬆症治療薬を製造するための一般式 （I) の化合物または その製薬上許容される塩の使用。
31. 一般式 （I) において Wが- N (R36) - (ここで、 R36は R35ととも に結合を形成する） を示し、 Xと Yは結合して =N— N=C (R6 ' ) — （ここ で、 R6 ' は炭素数 6〜20個のアルキルを示す） を形成する基である、 請求の 範囲第 28項記載の骨粗鬆症治療薬を製造するための一般式 （I) の化合物また はその製薬上許容される塩の使用。
32. —般式 （ I ) において環 Qが
Figure imgf000188_0001
(式中、 R17, R18は請求の範囲第 28項に記載の通りである。 ）
である、 請求の範囲第 28項ないし第 30項のいずれか 1項に記載の骨粗鬆症治 療薬を製造するための一般式 （I) の化合物またはその製薬上許容される塩の使 用。
33. —般式 （I) において Wがー N (R3e) — （ここで、 R36は R35ととも に結合を形成する） を示し、 Rがアルキル、 ァリール、 ヘテロァリール、 ァラル キル、 ヘテロァリールアルキルまたは式
一 （CH2 ) b N (R8 ) (R9 ) (1)
- (CH2 ) b OR10 (2) z
II
- (CH2 ) b N (R10) CN (R ) (R12) (3) 一 (CH2 ) b N (R10) CORa11 (4) 一 (CH2 ) b N (R10) S02 R44 (5) 一 (CH2 ) b N (R10) COOR45 (6)
Z
II
一 (CH2 ) b OCN (R ) (R12) (7) 一 (CH2 ) b OCOR46 (8) 一 (CH2 ) b CON (R47) (R48) (9) 一 （CH2 ) b OSO2 R44 do) 一 （CH2 ) b COR49 (11)
― (CH2 ) b S (0) n Rn
一 CON (R10) OR8 as
Z
II
一 CON (R10) N (R10) CRa11
一 CON (R10) N (R10) S02 Ra11 な5)
Z
II
-N (R10) CN (R】0) CORa11 a©
Z
II
一 N (R10) CN (R10) SO2 Ra11 7) -CON (R10) N (R10) (R11)
一 (CH2) bN (R10) COCON (R )(R12) d9) 一 （CH2) aCOOR1
(式中、 各記号は請求の範囲第 2 8項に記載の通りである。 ) から選ばれる基で あり、 環 Qが、
Figure imgf000189_0001
(式中、 各記号は請求の範囲第 28項に記載の通りである。 ） により表される基 である、 請求の範囲第 32項記載の骨粗鬆症治療薬を製造するための一般式 （I) の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
34. —般式 （I) において Wがー N (R36) 一 （ここで、 R36は R35ととも に結合を形成する） を示し、 Rがアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 または式 一 （CH2 ) b N (R8 ) (R9 ) (1)
Z
- (CH2 ) b N (R10) CN (R11) (R12) (3) 一 （CH2 ) b N (R10) CORa11 (4) 一 （CH2 ) b N (R10) S02 R44 (5)
一 （CH2 ) b N (R10) COOR45 (6)
Z
II
一 CCH2 ) b OCN (R11) (R12) (7) . 一 （CH2 ) b CON (R47) (R48) (9)
一 （CH2 ) b oso2 R44 ao)
一 （CH2 ) b COR49 i)
一 (CH2 ) a COOR1
(式中、 各記号は請求の範囲第 28項に記載の通りである。 ） から選ばれる基で あり、 環 Qが
Figure imgf000190_0001
(式中、 各記号は請求の範囲第 28項に記載の通りである。 ） により表される基 である、 請求の範囲第 32項記載の骨粗鬆症治療薬を製造するための一般式 （I) の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
35. 一般式（I) の化合物が、
9一第 3級プチルー 4一 （2—クロ口フエニル） 一 2— （2— （4一イソブ チルフエニル） ェチル） 一 6—メチルー 6H—チエノ [3, 2 - f ] [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピン、
3— 〔4— (2—グロ口フエニル） 一 6， 9一ジメチルー 6 H—チエノ [3, 2— f ] [ 1 , 2， 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1， 4] ジァゼピンー 2— ィル〕 プロピオン酸モルホリ ド、
4 - (2—クロ口フエニル） 一 6, 9—ジメチルー 2— (3—モルホリノプ 口ピル） 一 6H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2， 4] トリァゾロ [4, 3 - a]
[ 1 , 4] ジァゼピン、
4一 （2—クロ口フエニル） 一 2— （2— （4一イソブチルフエニル） ェチ ル） 一 9ーメチルー 6—プロピル一 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2， 4] トリァゾロ [4， 3— a] [ 1， 4] ジァゼピン、
4一 （2—クロ口フエニル） 一 6—イソプチルー 2— (2 - (4一イソプチ ルフエニル） ェチル） 一 9ーメチルー 6 H—チエノ [3， 2 - f ] [ 1， 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1， 4] ジァゼピン、
4一 （2—クロ口フエニル） 一 2— （2— （4一イソブチルフエニル） ェチ ル） 一 9ーメチルー 6—フエ二ルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピン、
6—べンジルー 4一 （2—クロ口フエニル） 一 2— （2— （4一イソブチル フエニル） ェチル） 一 9ーメチルー 6H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4， 3 - a] [ 1， 4] ジァゼピン、
N— （4一 （2—クロロフヱニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6 H—チェ ノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1， 4] ジァゼピ ンー 6—ィル） 一 2—インドールカルボキサミ ド、
N— （4一 （2—クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6H—チェ ノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ジァゼピ ンー 6—ィル） 一 3—インドールァセトアミ ド、
6—ベンゾィルアミノー 4一 （2—クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメ チルー 6H—チエノ [3, 2— f ] [ 1, 2， 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1, 4] ジァゼピン、 4— (2—クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6— （3— （3— トリル） ウレイド） 一 6H—チエノ [3, 2- f ] [1, 2, 4] トリァゾロ [ 4, 3— a] [1， 4] ジァゼピン、
8 S- (+) — 6— （2—クロ口フエニル） 一 3—シクロプロパンカルボ二 ル一 8, 1 1—ジメチルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 8 H—ピリ ド [4 ' , 3' ： 4, 5] チエノ [3, 2- f ] [1, 2, 4] トリァゾロ [4， 3— a]
[1, ] ジァゼピン、
6— （2—クロ口フエニル） 一8, 9—ジヒドロー 1, 4一ジメチルー 8— モルホリノカルボ二ルー 4 H， 7H—シクロペンタ [4， 5] チエノ [3, 2— f ] [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1, 4] ジァゼピン，
(4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6 H—チエノ [ 3, 2- f ] [1， 2， 4] トリァゾロ [4， 3 -a] [1, 4] ジァゼピン一
6 -ィル） 酢酸、
N- (2—メトキシフエ二ル） 一 （4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチ ルー 9ーメチルー 6H—チエノ [3， 2-f ] [1, 2， 4] トリァゾロ [4，
3— a] [1, 4] ジァゼピン一 6—ィル） ァセトアミ ド、
N—フエ二ルー （4一 （4—クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー
6H—チエノ [3, 2- f ] [1, 2， 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1, 4] ジァゼピン _ 6—ィル） ァセトアミ ド、
N— （4一 （4—クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9一メチル一 6 H—チェ ノ [3, 2-f] [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1, 4] ジァゼピ ンー 6— Tル） 一 p—トルエンスルホンアミ ド、
(4 - (4ーメ トキシフエ二ル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6 H—チエノ
[3， 2-f 3 [1， 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1, 4] ジァゼピン
一 6—ィル） 一 N— （3—メチルフエニル） カーバメイト、
4一 （2—クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6—フエ二ルァセ
*、 チルアミノー 6H—チエノ [3， 2- f] [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1， 4] ジァゼピン、
9 0 N- (4一クロ口フエニル） 一 N' — （4一 （4一クロ口フエニル） 一 2— ェチルー 9ーメチルー &H—チエノ [3, 2 - f ] [ 1 , 2, 4] トリァゾロ [ 4, 3— a] [1, 4] ジァゼピン一 6—ィル） ゥレア、
N— （4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6 H—チェ ノ [3, 2- f ] [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 -a] [1, 4] ジァゼピ ンー 6—ィル） 一 N' — （3—メ トキシフエ二ル） ゥレア、
N- (4一 （4—クロ口フエニル） 一 2—へキシルー 9ーメチルー 6 H—チ エノ [3, 2— f ] [1， 2, 4] トリァゾロ [4， 3 -a] [ 1, 4] ジァゼ ピン一 6—ィル） 一 N' — （3—メチルフエニル） ゥレア、
N— （4一 （2—クロ口フエニル） 一 2， 3, 9—トリメチルー 6 H—チェ ノ [3, 2- f ] [1, 2， 4] トリァゾロ [4, 3 -a] [1， 4] ジァゼピ ンー 6—ィル） 一 N' — （3—メチルフエニル） ゥレア、
N- ( - (2—クロロフヱニル） 一 9ーシクロへキシルー 2—ェチルー 6 H—チエノ [3, 2- f ] [1, 2, 4] トリアブ口 [4, 3— a] [ 1， 4] ジァゼピン一 6—ィル） 一 N' — (3—メ トキシフエ二ル） ゥレア、
N— （2—ェチルー 9ーメチルー 4一 （4一メチルフエニル） 一 6 H—チェ ノ [3, 2— f ] [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 -a] [1, 4] ジァゼピ ンー 6—ィル） 一 N' — （3—メチルフエニル） ゥレア、
N— （4一 （2—クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6 H—チェ ノ [3, 2 - f ] [ 1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 -a] [ 1, 4] ジァゼピ ンー 6—ィル） 一 N' —フエニルゥレア、
N— （2—ェチルー 9ーメチルー 4一フヱニルー 6 H—チエノ [3, 2 - f ]
[ 1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1， 4] ジァゼピン一 6—ィル） 一 N' 一 （3—メチルフエニル） ゥレア、
N— （4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6 H—チェ ノ [3， 2- f ] [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 -a] [1, 4] ジァゼピ ンー 6—ィル） 一 1ST — （2—メ トキシフエ二ル） ゥレア、
N— ( 4 - (2—クロロフヱニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6 H—チェ ノ [3, 2— f ] CI, 2, 4] トリァゾロ [4， 3 -a] [1, 4] ジァゼピ ンー 6—ィル） 一 JST —フエ二ルチオゥレア、
N- (2—ブチルー 4一 （4一クロ口フエニル） 一 9ーメチルー 6H—チェ ノ [3， 2-f ] [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1, 4] ジァゼピ ンー 6—ィル） 一 N' — （3—メチルゥヱニル） ゥレア、
N— （4一 （2—クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーシクロへキシルー 6 H—チエノ [3, 2- f] [1， 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1， 4] ジァゼピン一 6—ィル） 一 N' — （2—メトキシフエ二ル） ゥレア、
4一 （4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9ーメチルー 6— （3—フエ二 ルプロピル） 一 6H—チエノ [3， 2- f ] [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3
-a]" [1， 4] ジァゼピン、
2—ェチルー 4一フエ二ルー 9ーゥンデシルー 4 H, 6 H—チエノ [2， 3 一 e] [1, 2, 4] トリァゾロ [3, 4 -c] [1, 4] ォキサゼピン、
6— （2—クロ口フエニル） 一 1ーゥンデシルー 7， 8, 9， 1 0—へキサ ヒドロー 4H， 6H—トリァゾロ [3， 4-c] [1 ] ベンゾチエノ [2, 3— e] [1, 4] ォキサゼピン、
4一 （2—クロ口フエニル） ー2— （2— （4一イソブチルフエニル） ェチ ル） 一 9一メチル一4H, 6H—チエノ [2, 3— e] [1, 2, 4] トリァゾ 口 [3, 4 -c] [1, 4] ォキサゼピン、
4— (4一クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9一 (3 - (4一イソブチルフ ェニル） プロピル） 一 4H, 6H—チエノ [2, 3 -e] [1, 2， 4] トリア ゾロ [3, 4-c] [1， 4] ォキサゼピン、
2—ェチルー 9一へプチルー 4一 （4ーメトキシフエ二ル） 一 4H, 6H—
チエノ [2, 3-e] [1, 2, 4] トリァゾロ [3, 4-c] [1， 4] ォキ サゼピン、
2—ェチルー 4一 （4ーメチルフヱニル） 一 9ーゥンデシル一 4 H, 6H—
*、 チエノ [2， 3 -e] [1, 2， 4] トリァゾロ [3, 4 -c] [1, 4] ォキ サゼピン、 2—ェチルー 4一 （ 4ーヒドロキシフエニル） 一 9ーゥンデシルー 4 H, 6 H—チエノ [2, 3— e] [1, 2, 4] トリァゾロ [3, 4— c] [1, 4] ォキサゼピン、 および
2—ェチルー 4一 （4一 （2—ジメチルアミノエトキシ） フエニル） 一 9一 ゥンデシルー 4H, 6H—チエノ [2, 3— e] [1, 2， 4] トリァゾロ [3, 4一 c] [1, 4] ォキサゼピンから選ばれる、 請求の範囲第 28項記載の骨粗 鬆症治療薬を製造するための一般式 （I) の化合物またはその製薬上許容される 塩の使用。
36. 一般式 （I) において環 Qが
Figure imgf000195_0001
(式中、 R15, R16は請求の範囲第 28項に記載の通りである。 ） である、 請求 の範囲第 28項ないし第 3 1項のいずれか 1項に記載の骨粗鬆症治療薬を製造す るための一般式 （I) の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
37. 一般式 （ I) において環 Qが
Figure imgf000195_0002
(式中、 R15, Rieは請求の範囲第 28項に記載の通りである。 ） を示し、
Wがー N (R36) 一 （ここで、 R36は水素を示すか、 または R35とともに結合を 形成する） または一 0—を示し，
Rは水素、 ヘテロァリールアルキルまたは式
Z
II
一 (CH2 ) b N (R10) CN (R11) (R12) (3)
一 （CH2 ) b N (R10) S02 R44 (5)
一 （CH2 ) b N (R10) COOR45 (6) Z
II
' (CH2 ) b OCN (R11) (R12) (7)
(CH2 ) b OCOR46 (8)
(CH2 ) b CON (R47) (R48) (9)
(CH2 ) b OS02 R44 o)
CON (R10) OR8 一 CON (R10) N (R10) CRa 11
Z II
一 N (R10) CN (R10) CORa11
Z
II
一 N (R10) CN (R10) S〇2 Ra11 (17) 一 CON (R10) N (R10) (R11)
(式中、 各記号は請求の範囲第 28項に記載の通りである。 ） から選ばれる基を 示し、
Rr が水素または一 COOR8 (R8 は請求の範囲第 28項に記載の通りであ る） を示すか、 または Rと R' は結合して
Figure imgf000196_0001
(式中、 各記号は請求の範囲第 28項に記載の通りである。 ） により表されるス ピロ環を形成する基である、 請求の範囲第 3 6項記載の骨粗鬆症治療薬を製造す るための一般式（ I) の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
38. 一般式 （ I) の化合物が、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーゥンデシルー 4H, 6H— [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ベンゾォキサゼピン、
8—デシルー 1 , 4一ジメチルー 6—フエ二ルー 4 H— [ 1 , 2, 4] トリ ァゾロ [4, 3— a] [ 1, 4] ベンゾジァゼピン、
9—デシルー 1， 4一ジメチルー 6—フエ二ルー 4 H— [ 1 , 2, 4] トリ ァゾロ [4， 3— a] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン、
6 - (4一クロロフヱニル） 一 1 ーゥンデシルー 4 H— [ 1, 2, 4] トリ ァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン、
6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーゥンデシルー 4 H, 5 H, 6 H— [ 1 , 2， 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , ] ベンゾジァゼピン、
6 - (4一クロ口フエニル） 一 1一 （3— （イソブチルフエニル） プロピル） 一 4 H— [ 1 , 2， 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン、
N—べンゾィルー N' — （6— （4一クロロフヱニル） 一 1 —メチルー 4 H 一 [ 1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一 ィル） ゥレア、
N- (6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— [ 1 , 2, 4] ト リアゾロ [4, 3 - al [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 N' — （2 一ピリジル） ゥレア、
N— （6— （4一クロ口フエニル） ー 1ーメチルー 4 H— [ 1， 2, 4] ト リアゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一 Γル） 一 N' ― ( 3 一ピリジル） ゥレア、
N- (8—クロロー 1ーメチルー 6—フエ二ルー 4 H— [ 1, 2, 4] トリ ァゾロ [4, 3— a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一N' — （2— メ トキシフエ二ル） ゥレア、
N— （6— （4一クロ口フエニル） ー 1ーメチルー 4H— [ 1, 2, 4] ト リアゾロ [4, 3— a] [ 1, ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 N' — (2 ーメ トキシフエ二ル） ゥレア、
N- (6- (4—クロ口フエニル） 一 1 ーメチルー 4 H— [ 1 , 2, 4] ト リアゾロ [4, 3— a] [1, 43 ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 N' — （3 一トリル） ゥレア、
N— (6 - (4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— [1， 2, 4] ト リアゾロ [4, 3— a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 Ν' —フエ 二ルーォキサリルジアミ ド、
Ν— （1ーメチルー 6— （2—チェニル） 一 4Η— [1, 2, 4] トリァゾ 口 [4， 3— a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4 -ィル） 一 N' — （3—トリ ノレ） ゥレア、
6一 （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— [1, 2, 4] トリァゾ 口 [4， 3 -a] [1， 4] ベンゾジァゼピン一 4ースピロ一 5 ' — （3' - ( 3—トリル） 一 2' , 4' ージォキソイミダゾリジン） 、
N— ( 6 - (4一クロ口フエニル） 一 4一エトキシカルボ二ルー 1一メチル — 4H— [1, 2, 4] トリァゾロ [4， 3— a] [1, 4】 ベンゾジァゼピン 一 4一^ Tル） 一 N' — （3—トリル） ゥレア、
(1ーメチルー 6—フエ二ルー 4H— [1, 2, 4] トリァゾロ [4， 3— a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） メチルー P一トルエンスルフォネ 一卜、
N— (6 - (4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— [1' 2， 4] ト リアゾロ [4, 3 -a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） メチルー N' 一 （2—メトキシフエ二ル） ゥレア、
N- C6- (4一クロ口フエニル） 一 1—メチルー 4 H— [1, 2, 4] ト リアゾロ [4， 3— a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一^ Tル） メチル〕 一 N' 一 （3—トリル） ゥレア、
N— (3—トリル） 一 0— （ （ 1ーメチルー 6—フエ二ルー 4 H— [ 1， 2， 4] トリァゾロ [4， 3— a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） メチル） カルバメート、
N- (2—メトキシフエ二ル） 一 0— （ （1ーメチルー 6—フエ二ルー 4 H 一 [1, 2, 4] トリァゾロ [4， 3— a] [1, 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一 ィル） メチル） 力ルバメート、
1 g 6 ( 1ーメチルー 6—フエ二ルー 4 H— [ 1 , 2， 4] トリァゾロ [4， 3— a] [ 1 , 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） メチル フエニルアセテート、
6— （4一クロ口フエニル） ー 4一 （3—インドリルメチル） 一 1一メチル - 4 H- [ 1 , 2， 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン、
N— （6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— [ 1 , 2, 4] ト リアゾロ [4, 3 -a] [ 1 , 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 0—べンジ ル 力ルバメート、
N— （6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— [ 1 , 2, 4] ト リアゾロ [4, 3 -a] [ 1， 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） ベンジルスル フォンアミ ド、
(6— （4一クロ口フエニル） 一 1—メチルー 4 H— [ 1, 2, 4] トリア ゾロ [4, 3 - a] [ 1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） カルボヒドラジド、 N' 一 p—トシルー （6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— [ 1 , 2， 4] トリァゾロ [4, 3— a] [ 1 , 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） カルボヒドラジド、
0—ベンジル一 N— （ 6— （4一クロ口フエニル） ー 1ーメチルー 4 H— [ 1 , 2， 4] トリァゾロ [4, 3 -a] [ 1 , 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） カルボヒドロキサメート、
N—べンジルー （6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— [ 1， 2, 4] トリァゾロ [4, 3 -a] [1 , 4 ] ベンゾジァゼピン一 1一ィル） 力 ルポキサミ ド、
N— （6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— [ 1 , 2, 4] ト リアゾロ [4， 3 -a] [ 1， 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） メチルー 2— インドールカルボキサミ ド、
N—べンジルー N' — （6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H—
[1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 - a] [ 1 , 4 ] ベンゾジァゼピン一 4一ィ ル） ゥレア、
N— （6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4 H— [ 1 , 2, 4] ト リアゾロ [4, 3 - a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 N' — （シ クロへキシル） ゥレア、
N— （6— （4一クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— [1, 2, 4] ト リアゾロ [4, 3— a] [1, 4] ベンゾジァゼピン一 4一ィル） 一 2—インド ールカルボキサミ ド、
8—クロロー 6— （2—クロ口フエニル） 一 1ーメチルー 4H— [1， 2, 4] トリァゾロ [4, 3— a] [1， 4] ベンゾジァゼピン、
8—クロロー 6—フエ二ルー 1ーメチルー 4H— [1, 2, 4] トリァゾロ
[4, 3 -a] [1, 4] ベンゾジァゼピン、 および
8—クロロー 6 - (2—クロ口フエニル） 一 4H— ^ Tミダゾ [1, 2— a]
[1, 4] ベンゾジァゼピンから選ばれる、 請求の範囲第 28項記載の骨粗鬆症 治療薬を製造するための一般式（I) の化合物またはその製薬上許容される塩の 使用。
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