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WO1993007124A1 - Compose heterocyclique azote - Google Patents

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WO1993007124A1
WO1993007124A1 PCT/JP1992/001258 JP9201258W WO9307124A1 WO 1993007124 A1 WO1993007124 A1 WO 1993007124A1 JP 9201258 W JP9201258 W JP 9201258W WO 9307124 A1 WO9307124 A1 WO 9307124A1
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WO
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formula
nitrogen
atom
represented
Prior art date
Application number
PCT/JP1992/001258
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yasutaka Takase
Nobuhisa Watanabe
Makoto Matsui
Hironori Ikuta
Teiji Kimura
Takao Saeki
Hideyuki Adachi
Tadakazu Tokumura
Hisatoshi Mochida
Yasunori Akita
Shigeru Souda
Original Assignee
Eisai Co., Ltd.
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Publication date
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Priority to EP92920913A priority patent/EP0607439B1/en
Priority to AT92920913T priority patent/ATE211734T1/de
Priority to AU26851/92A priority patent/AU668363B2/en
Priority to US08/196,110 priority patent/US5576322A/en
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    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
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    • Y10T74/18056—Rotary to or from reciprocating or oscillating
    • Y10T74/18184—Crank, pitman, and lever

Definitions

  • the present invention relates to a nitrogen-containing heterocyclic compound having excellent action as a medicament. (Background of the Invention and Prior Art).
  • Angina one of the ischemic heart diseases, has been known as a disease common to the elderly. Nitrite and nitrite compounds, calcium antagonists, and / S-blockers have been used as therapeutic agents, but their effects are still insufficient for treating angina pectoris and preventing progression to myocardial infarction. More recently, changes in life styles and increased stress due to societal complications have led to a decrease in the age of angina patients and complications in their pathology. Drugs are desired.
  • nitrate and nitrite compounds are affected by cyclic GMP (hereinafter abbreviated to c GMP) in cyclic nucleotides known as intracellular second messengers. It is believed to be involved.
  • c GMP cyclic GMP
  • the relaxing action of vascular smooth muscle and bronchial smooth muscle is well known.
  • the mechanism of action of these drugs is not always clear, it is generally believed that the activity of cGMP is caused by activating guanylate cyclase and promoting cGP synthesis.
  • these drugs have low bioavailability and relatively short duration of action. It has also been reported to cause resistance, which is a clinical problem.
  • c GMP phosphodiesterase hereinafter c GP-PD Focusing on the inhibitory effects, we have been studying compounds having these effects for many years. As a result, they have found that the nitrogen-containing heterocyclic compounds shown below have these effects and are effective for various ischemic heart diseases and the like, and thus completed the present invention.
  • Quinazoline derivatives useful as medicaments include, for example, JP-A-2-502462, which differ in structure and action from the compound of the present invention.
  • the present invention provides a nitrogen-containing heterocyclic compound represented by the following general formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • ring A means a benzene ring, a pyridine ring or a cyclohexane ring
  • ring B means a pyridine ring, a pyrimidine ring or an imidazole ring.
  • ⁇ A and ring B share two atoms and are bonded together, and the shared atom may be a carbon atom or a nitrogen atom.
  • Ring A When A is not covalently linked, Ring A shall be represented by R ⁇ !].
  • RR ⁇ R 3 and R 4 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group which may be substituted by a halogen atom, a cycloalkyl which may be substituted Kill group, lower alkoxy group, hydroxyalkyl group, nitro group, cyano group,
  • R 4 6 together with the nitrogen atom to which they are attached, can form a even better ring contain another nitrogen atom or oxygen atom. This ring may be substituted.
  • R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a hydrazino group, a lower alkyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyl group, an optionally protected carboxyalkyl group, Optionally substituted carboxyalkenyl, hydroxyalkyl, optionally protected carboxy
  • R 2 3 represents a hydroxyl group, a lower ⁇ alkyl group, a lower alkoxy group, Hyde ⁇ Kishia alkyl group or Hydro alkoxyalkyl O alkoxy means a group.
  • R 1 represents a hydroxyl group, a cyano group or a carboxyalkyloxy group which may be protected.
  • R 24 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • Groups represented by], or one MR 11!? 12 (wherein wherein, R 11, R 12 are the same or Kashiwa different hydrogen atom, a lower alkyl group, Hydro alkoxyalkyl group, an aminoalkyl group, which may be protected
  • a good carboxyalkyl group, an alkyl group, an optionally protected carboxyalkylcarbamoyl group, an optionally substituted heteroarylalkyl group, a 1,3-benzoxolylalkyl group or 1,4 means single benz di O hexyl alkyl group.
  • good I? 11 and R 12 are, they such nitrogen atom and one ⁇ bound shall be applied to any contain another nitrogen atom or an oxygen atom ring And the ring may be substituted.
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyl group, a 1,3-benzodioxolylalkyloxy group, a 1,4-benzdioxyl
  • R 13 and R 14 together form methylenedioxy or ethylenedioxy.
  • R 48 and R 49 represent the same or different hydrogen atoms, lower alkyl groups or lower alkoxy groups.
  • R 48 and!? 49 are Z represents a sulfur atom or an oxygen atom.
  • a group represented by the formula: -N ⁇ (wherein R 50 is a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkyl group, A lower alkoxy group, a carboxyl group which may be protected, a cyano group, a hydroxyalkyl group or a carbohydrate group
  • Y is a group represented by the formula-(CH 2 ) (wherein q represents 0 or an integer of 1 to 8),
  • R] 8 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group which may be protected, a cyano group, an acyl group, a heteroaryl group which may be substituted or a cycloalkyl group which may be substituted.
  • a group represented by Formula I N- (GH 2 ) r (where R 19 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower
  • K 2 fl, R 2 R 2 2 are the same or different from consisting of hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a nitro group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxyalkyl group, a lower alkenyl group, Ashiru group, Ashiruamino Group, alkylsulfonylamino group, hydroxyiminoalkyl group, alkyloxycarbonylamino group, alkyloxycarbonyloxy group, or an optionally substituted heteroaryl group.
  • R 2 °, it is possible to form a ⁇ of R zl s R 2 2 of the two are together a connexion nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom but it may also contain saturated or unsaturated.
  • r means 0 or an integer of 1 to 8.
  • a quinazoline derivative represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof Acceptable salts are included.
  • RRR 3 and R 4 are the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxydialkyl group, a cyano group, a
  • R 8 denotes a lower alk kill group, m is 0 or an integer of 1-2.
  • R 9 is optionally protected Hydro alkoxyalkyl group, protected means which may carboxyalkyl group or a benzyl group optionally.
  • R 23 is a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy
  • X represents an oxygen atom or a group represented by the formula -NRl fl (wherein, R 111 represents a hydroxyl group or a carboxyalkyloxy group which may be protected.)
  • R 24 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • Groups represented by, or Formula one MR 11!? 12 (wherein, R]], R 12 is identical or different hydrogen atom, a lower alkyl group, Hydro alkoxyalkyl group, an aminoalkyl group, be protected which may carboxyl Shiarukiru group, an alkyl force Rubamoiru group, 1 means a 3-benz O Kiso Lil alkyl group or 1, 4 one benz di O hexyl alkyl group.
  • R 11 and R 12 Can combine with the nitrogen atom to which they are bonded to form a ring that may contain another nitrogen or oxygen atom. This ring may be substituted.
  • R 15 and R 1S represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group. Further R 1 5 and R 1 6 may form a Mechirenjiokishi or Echirenjiokishi turned Ichi ⁇ . ), Piperidine-14 spiro-1 2'-dioxane-11
  • N-Y- R 1 S wherein, R 1 7 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, ⁇ shea group, a lower alkoxyalkyl group, may be protected carboxyalkyl group or Hyde It means a quinalkyl group.
  • Y is the formula-(CH 2 ). -(Where q is 0
  • R 18 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an optionally protected carboxy group, a hydroxyl group, a cyano group, an acyl group, an optionally substituted heteroaryl group or a group represented by the formula
  • R 2 1 An atom, a lower alkyl group, a lower alkoxyalkyl group, an acyl group, a carboquinalkyl group or a hydroxyalkyl group which may be protected.
  • 2 0 - R 2 1, R 2 2 are the same or different hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a nitro group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxyalkyl group, a lower alkenyl group, Ashiru group, Ashiruamino Group, alkylsulfonylamino group, hydroxyminoalkyl group, alkyloxycarbonylamino group, alkyloxycarbonyloxy group, and optionally substituted heteroaryl group.
  • R 2 °, R 2 1, R 2 2 of the two are together a connexion nitrogen atom, and r which can form a ring sulfur atom or oxygen atom may contain a saturated or unsaturated 0 Or an integer of 1 to 8. ) Means a group represented by. ]
  • the present invention provides a method for preventing a disease in which a phosphodiesterase inhibitory effect is effective, particularly a cyclic-GMP phosphodiesterase inhibitory effect, comprising the nitrogen-containing heterocyclic compound and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a phosphodiesterase inhibitory effect is effective, particularly a cyclic-GMP phosphodiesterase inhibitory effect, comprising the nitrogen-containing heterocyclic compound and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Such diseases include ischemic heart disease, specifically angina, hypertension, heart failure and asthma.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the nitrogen-containing heterocyclic compound and z or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient. .
  • the present invention relates to the use of a nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof for producing a therapeutic drug for a disease in which phosphodiesterase inhibitory effect is effective, and a disease in which phosphodiesterase inhibitory effect is effective.
  • a method for treating a disease comprising administering a therapeutically effective amount of a nitrogen-containing heterocyclic compound and / or a pharmacologically acceptable salt thereof to a patient.
  • R 2 R 2 A lower alkyl group as defined in the definitions of R 24 , R 45 , and R 1 R * 50 is a ⁇ -chain or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, and a propyl group.
  • preferred groups include methyl, ethyl, propyl, and isopropyl. Of these, particularly preferred groups include a methyl group and an ethyl group.
  • the carbon atom of the terminal may be substituted with a group represented by a sulfonic acid group (-S0 3 H) or expression -0N0 2. Further, the sulfonic acid group has the formula
  • - S0 3 Na wherein - S0 3 salt may be in the form, such as a group represented by K.
  • a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom as defined in the definition of R ⁇ R 2 , R 3 and R 4 means that one or more hydrogen atoms of the above lower alkyl group are substituted with a halogen atom Means a lower alkyl group which may be substituted.
  • a lower alkoxy group is the number of carbon atoms! Straight-chain or branched alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, ibbutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, It means 2-methylbutoxy group, 2,3-dimethylbutoxy group, hexyloxy group and the like. Of these, preferred groups include a methoxy group and an ethoxy group.
  • R 2 R 3, ⁇ R 5, R 11. 'R' R 1S, R 23, R 5.
  • the hydroxyalkyl group found in the definition of is a group derived from the above lower alkyl group.
  • the hydroxyalkyl group which may be protected is a group in which the hydroxyl group in the hydroxyalkyl is, for example, a group protected by a dinitro group, or a methyl group or an ethyl group.
  • R 2 ⁇ R 2 1, R 2 2 definitions aliphatic, aromatic, Ashiru group derived from heterocycles such as formyl group , Acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, isovaleryl, lower alkanoyl such as bivaloyl, benzoyl, toluoyl, naphthoyl, etc. And a teloaroyl group.
  • a formyl group, an acetyl group, a benzoyl group and the like can be preferably mentioned.
  • R ⁇ ⁇ R 3, R 4 , R 5, is then at R 1 8, R 5 0
  • Lower alkoxycarbonyloxy lower alkyl groups such as 1-butoxycarbonyloxyshetyl and 11- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl; carboxymethyl;
  • Carboxy lower alkyl groups such as 2-carboxyethyl; heterocyclic groups such as 3-phthalidyl; 4-glycyloxydibenzoyloxymethyl, 4-CN- (t-butoxycarbonyl) glycyroxy] benzoyloxymethyl, etc.
  • a benzoyloxy lower alkyl group which may have a substituent of (5-methyl-2-oxo-1,3— (Substituted dioxolene) lower alkyl group such as dioxolene-41-methyl); cycloalkyl-substituted lower alkanoyloxy lower alkyl group such as 1-cyclohexylacetyloxoshetyl, 1-cyclohexyloxycarbonyloquine And a cycloalkyloxycarbonyloxy lower alkyl group of ethyl.
  • various acid amides may be used, but any protective group which can be decomposed in vivo to become a carboxyl group may be used. These protecting groups exert their medicinal effects in vivo as they are shifted or as they are.
  • the optionally substituted cycloalkyl group found in the definitions of RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and R 1 S means a group having 3 to 8 carbon atoms, preferably 3 to 8 carbon atoms. 6 things.
  • heteroaryl means 1 to 2 oxygen atoms or nitrogen as a hetero atom.
  • heteroaryl has the same meaning as the above-mentioned heteroaryl group.
  • the alkyl group in this case has the same meaning as the lower alkyl group.
  • R 11 , R 12 and R 45 , R ”,“ Rii ” 5) and Ri 2 (46) are bonded together with the nitrogen atom, including another nitrogen atom or oxygen atom.
  • "Can form a ring which may be optionally present” means, specifically, a piperidino group, a piperazino group, a morpholino group and the like.
  • the substituent which can be substituted on this ring include a hydroxyl group; a halogen atom such as a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom and an iodine atom; a lower alkyl group such as methylethyl and t-butyl; methoxy, ethoxy and t.
  • R 5, R 1 8, R 2 0, R 2 1, R 2 2 of the "Te Roariru group to an optionally substituted,” as seen in the definition, have been ⁇ substituted seen in the definition of R s , Which may be substituted, 1,3-benzodioxolyl group, 1,4-benzdoxyl group, which may be substituted, which may be substituted 1, 3 - base lens di- O Kiso Lil alkyl group, 1 which may be substituted, 4 one base Nzuji O cyclohexyl alkyl group J, "substituted base may Njiru group" as in the definition of R e
  • heteroarylalkyl group j which may be substituted” in the definitions of R 11 and R 12
  • substituents include a hydroxyl group: a nitro group; a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • a lower alkyl group such as methyl, ethyl and t-butyl; a lower alkoxy group such as methoxy, ethoxy and t-butoxy; a carboxyl group which may be protected; a hydroxyalkyl group; a carboxyalkyl group; Examples thereof include a tetrazolyl group.
  • each carbon may have 1 to 2 substituents.
  • the substituent has the same meaning as the above substituent.
  • a halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like.
  • R 1 2, R 1 7, in the definition of R 1 9 may be protected
  • the carboxyalkyl group means a carboxyalkyl group which may be protected by the above carboxyl protecting group.
  • the carboxy group in the carboxyalkyl may be bonded to one or two carbon atoms of any of the lower alkyl groups.
  • the carboxyalkenyl group which may be protected in the definition of the above means a carboxyalkenyl group which may be protected by the above-mentioned protecting group for the carbonyl group.
  • the carboxyl group in the carboxyalkenyl may be bonded to one or two carbon atoms of any of the lower alkenyl groups.
  • the lower alkoxyalkyl group includes a group derived from the above lower alkyl group, such as a methoxymethyl group, a methoxyethyl group, a methoxybutyl group, and an ethoxyethyl group.
  • aminoalkyl group means a group in which any of the carbon atoms constituting the lower alkyl group is substituted with an amino group.
  • alkylbamoyl group means a group derived from the lower alkyl group.
  • the R 11, 12 which may be protected carboxyalkyl force Luba carbamoyl group is in the definition of that which it is joined good carboxy be protected to any carbon of the alkyl of the alkyl force Rubamoiru group Means
  • the alkylsulfonylamino group means a group derived from the lower alkyl group.
  • alkyloxycarbonylamino group found in the definitions of R 2 °, R 21 , and R 22 means that the alkyloxycarbonyl derived from the lower alkyl group is mono- or di-substituted at the nitrogen atom of the amino group. Mono-substituted alkyloxycarbo Nylamino groups are preferred.
  • R z and the R 2 1, R 2 2 alkyl O alkoxycarbonyl O alkoxy groups found in the definition means a group in which an alkyl O alkoxycarbonyl derived from the above lower alkyl group is bonded to an oxygen atom.
  • the Hydro alkoxyalkyl O alkoxy groups found in the definitions of R 23, means a group derived from the high Dorokishi alkyl group.
  • the compound group of the present invention includes three or more rings when ring A and ring B are taken together to form a ring, or two of the substituents of ring A are united to form a ring. Although a part is formed, a preferable one among them is as follows. a) b)
  • Pharmaceutically acceptable salts include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc., for example, acetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate Salt, organic acid salt such as toluenesulfonate, or e.g. Examples thereof include salts with amino acids such as nin, aspartic acid, and glutamic acid. Further, some compounds may take the form of metal salts such as Na, K, Ca, and Mg. Included in the pharmacologically acceptable salts of the present invention.
  • the compounds of the present invention can take various isomers such as geometric isomers such as cis- and trans-forms and optical isomers such as d-form and 1-form depending on the type and combination of substituents. Needless to say, all isomers are included in the compounds of the present invention. ⁇ Examples of preferred compounds of the present invention are specifically shown for easy understanding of the present invention. Needless to say, this is not a limitation.
  • the most preferred compound group is specifically a compound represented by the following formula (A) and a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 the same or different hydrogen atoms, halogen atoms and cyano groups are preferable, and among them, hydrogen atoms, cyano groups and chlorine atoms are more preferable.
  • R 2 , R 3 and R 4 is I? 1 , R 2 , or RR 4 is a cyano group or a chlorine atom, and the remaining three are hydrogen atoms. Among them,!? 2 is a cyano group or a chlorine atom, and RR 3 and Most preferably, R 4 is a hydrogen atom.
  • R ′ 1 and R 12 are preferably the same or different hydrogen atoms, lower alkyl groups, and optionally protected carboxyalkyl groups, and among these, hydrogen atoms, methyl groups, 3-carboxypropyl Groups are preferred.
  • R 11 and R 12 are taken together with the nitrogen atom to form a ring which may be substituted, and among these, a piperidine ring is most preferred. It is more preferable that this ring is substituted with a substituent such as a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an optionally protected carboxyl group, a hydroxyl group, a halogen atom, a hydroxyalkyl group, a carboxyalkyl group. Preferably, it is a carboxyl group which may be protected.
  • R 19 is preferably a hydrogen atom or a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • r is preferably 0, I or 2, most preferably 1.
  • R 20, R 2 1 and R 22 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, lower handling alkoxy group, a halo gen atom, or I? 2 .
  • Those R 2 1 or!? 2 2 of two of which together form a a connexion Mechirenjio alkoxy or Echirenjiokiji are preferred.
  • R 5 is a group selected from a hydrogen atom, a halogen atom and a group directly bonded to a quinazoline skeleton by a carbon atom
  • the compound can also be produced by the following method. Phosphorus oxychloride or
  • R 5 in the series of formulas, represents a group selected from a hydrogen atom, a halogen atom and a group directly bonded to the quinazoline skeleton by a carbon atom.
  • R 4 has the meaning described above.
  • the quinazoline derivative represented by the general formula (II) is treated with phosphorus oxychloride, or phosphorus oxychloride is reacted in the presence of phosphorus pentachloride and heated to obtain the compound represented by the general formula ( ⁇ ⁇ ). This is a reaction to obtain a quinazoline derivative.
  • R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, the formula - S- R 8 (wherein, ⁇ m are as defined above), a group represented by the formula - 0-R 9 (wherein And R 9 have the above-mentioned meanings.),
  • a substituted or unsubstituted heteroaryl group a group which is directly bonded to a ring by a carbon atom (for example, a lower alkyl group, may be protected) Carboxyl group, optionally substituted 1,3-benzodioxolyl group, substituted 1,4-benzodioxyl group, 1,3-benzodioxolylalkyl group which may be substituted and 1,4-benzodioxylalkyl group which may be substituted)
  • a group selected from the definitions of the above] to 6 excluding a hydrogen atom, a halogen atom and a lower alkyl group, it can be obtained by the following
  • R 5 b is a hydrogen atom
  • Androgenic atom the formula - S- B 8 (wherein, I 8, m has the meaning of the?.), A group represented by the formula -!? 0-R 9 (wherein 8 are each as defined above. ), A substituted or unsubstituted heteroaryl group, and a group directly bonded to the ring with a carbon atom (for example, a lower alkyl group, an optionally protected carboxyl group, 1,3-benzodioxolyl group, 1,4-benzodioxolyl group which may be substituted, 1,3-benzodioxolylalkyl group which may be substituted and 1-benzodioxolylalkyl group which may be substituted , 4-benzodioxylalkyl group) Group.
  • a carbon atom for example, a lower alkyl group, an optionally protected carboxyl group, 1,3-benzodioxolyl group, 1,4-benzodioxolyl group which may
  • R denotes a group selected from those excluding the definition from hydrogen atom, a halogen atom, a lower ⁇ alkyl group of the R 6.
  • E means a leaving group. That is, the target compound (V) is obtained by condensing the quinazoline derivative represented by the general formula (IV) with the compound represented by the general formula (VI).
  • the leaving group represented by E in the formula includes a halogen atom and an alkoxy group.
  • C The reaction can be promoted in the presence of a base, if necessary.
  • the base examples include organic bases such as triethylamine, pyridine and diisopropylethylamine, inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide and sodium hydride, sodium methoxide and potassium. Alkoxides such as butoxide and the like can be mentioned.
  • reaction solvent any solvent that does not participate in the reaction can be used. Examples thereof include ethanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like.
  • the present method can promote the reaction even in the absence of a reaction solvent.
  • the reaction temperature is - preferably 20 ° C ⁇ 300 e C.
  • R 5 is a group selected from the definition of R 5 except for a hydrogen atom, a halogen atom, and a group directly bonded to a quinazoline skeleton by a carbon atom
  • R 6 is When it is a group selected from the definition of R 6 except for removing a halogen atom, it can be produced by the following method.
  • R 5 C is a hydrogen atom from the definition of the beta 5, directly a carbon atom to a halogen atom and quinazoline skeleton It means a group selected from the group excluding the group.
  • R is that it means a group selected from among excluding halogen atoms from the definition of the R s o
  • F represents a leaving group
  • Examples of the leaving group represented by F in the formula include a halogen atom, an alkylthio group, and the like.
  • the reaction can be promoted in the presence of a base, if necessary.
  • the base examples include organic bases such as triethylamine, pyridine, and diisopropylethylamine; inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, and sodium hydride; sodium methoxide, and potassium t-butoxide. And the like.
  • reaction solvent any solvent that does not participate in the reaction can be used. Examples thereof include ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, and dimethylsulfoxide.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 300 ° C.
  • R 5 is a group represented by the formula —C—R 24 (wherein, R 24 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group)
  • the compound is also prepared by the following method.
  • R 24 and R 25 represent the same or different hydrogen atoms or lower alkyl groups.
  • this is a method of oxidizing the compound represented by the general formula (X) with an ordinary reducing agent or nucleophile, directly or in some cases via an alcohol ( ⁇ ) to obtain the desired compound (XI). .
  • Examples of the reducing agent include lithium aluminum hydride, sodium borohydride, and dibutyl aluminum hydride.
  • examples of the nucleophile include low alkyl metals such as methyllithium and methylmagnesium bromide.
  • Examples of the oxidizing agent via alcohol include potassium dichromate monosulfate, dimethyl sulfoxide doxalyl chloride, and the like.
  • reaction solvent any solvent that does not participate in the reaction can be used.
  • the reaction temperature is from 0 to the reflux temperature of the solvent.
  • R 5 has the formula one (Formula, I 1, R 2 4 is the meaning
  • a group represented by it can be produced also by the following method.
  • reaction solvent any solvent that does not participate in the reaction can be used.
  • the reaction temperature is from 0 ec to the reflux temperature of the solvent.
  • R 26 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 27 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an optionally protected carboxyl group, or an optionally protected carboxyalkyl group. In the case of a group represented by), it can also be produced by the following method.
  • Ph means a fuynyl group.
  • reaction solvent any solvent that does not participate in the reaction can be used.
  • the reaction temperature ranges from 0 to the reflux temperature of the solvent.
  • this is a method for obtaining the target compound (XVIII) by reducing the compound represented by the general formula ⁇ ) obtained in the production method 6.
  • Reduction is carried out in the usual way, for example, catalytic reduction with palladium-carbon or platinum catalyst And so on.
  • reaction solvent any solvent that does not participate in the reaction is used.
  • R s is a formula (where R ", R 2. ,
  • R 21 and r have the meaning given above. In the case of a group represented by), it can also be produced by the following method.
  • this is a method of obtaining the target compound (XX) by reducing the compound represented by the general formula (XIX).
  • the reduction is carried out by a usual method, for example, catalytic reduction using a palladium-carbon or platinum catalyst, or reduction using iron or tin.
  • reaction solvent any solvent that does not participate in the reaction can be used.
  • R s is a group represented by the formula -0-R 3 ′ (in the formula, represents a propyloxyalkyl group which may be protected), Can be manufactured.
  • RR 2 , R 3 , R 4 and R s have the above-mentioned meaning.
  • M represents 0 or an integer of 1 to 2.
  • any oxidizing agent that is commonly used can be used, For example, hexavalent chromium, dimethyl sulfoxide, oxalyl chloride and the like can be mentioned.
  • reaction solvent any solvent that does not participate in the reaction can be used.
  • the reaction temperature ranges from 0 eC to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction temperature ranges from 0 to the reflux temperature of the solvent.
  • the compound (XXIV) obtained in the second step is reduced to obtain the target compound (XXV).
  • R s is represented by the following formula (where R 19 , R 20
  • R 21 and r have the meaning given above.
  • R 31 represents an acyl group, a lower alkylsulfonyl group or a lower alkyloxycarbonyl group. In the case of a group represented by), it can also be produced by the following method.
  • the compound represented by the general formula (XX) obtained in the production method 8 is acylated, sulfonylated or alkoxycarbonylated by a conventional method in the presence of a base to obtain the desired compound (XXVI).
  • the acylating agent all commonly used acylating agents such as carboxylic acid activators such as acid chlorides, acid anhydrides and mixed acid anhydrides, and condensing agents such as dicyclohexylcarposimidide are used.
  • any commonly used sulfonylating agent can be used. Examples thereof include lower alkylsulfonyl chloride and lower alkylsulfonic anhydride.
  • alkoxycarbonylating agent examples include all commonly used alkoxycarbonylating agents such as lower alkyloxycarbonyl chloride and lower alkylpyrocarbonate.
  • any base can be used, and examples thereof include organic bases such as pyridine and triethylamine, and inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, and sodium hydride.
  • ring A is a benzene ring, pyridine ring, selected either from the cyclohexane ring, ⁇ B is Pyridine ring, pyrimidine ring, is selected from an imidazole ring, Katsu]? 5 wherein It means a group selected from those excluding the group bonded directly carbon atoms in the ring portion of the definition of R 5, has been removed group bonded directly carbon atoms in the ring portion of the definition of the R S
  • the compound represented by the general formula (1) can also be produced by the following method. In the following, a case where the ring portion forms a quinazoline skeleton is shown as a representative example.
  • R 1 ,!? 2 ,!? 3 and!? 4 have the meanings described above.
  • R is the same as the definition of R 5 except for a group directly bonded to the ring with a carbon atom.
  • X means a halogen atom.
  • reaction solvent it is preferable to use an alcohol solvent such as isopropyl alcohol, an ether solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, and the like, but any organic solvent not involved in the reaction can be used.
  • an alcohol solvent such as isopropyl alcohol
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, and the like
  • R 5 a is attached to the ring portion through a nitrogen atom is preferably promote reaction while removing HC1 generated by heating under reflux with tertiary ⁇ Mi emissions exist under such Toriechiruami down.
  • the reaction proceeds by heating under reflux in the presence of sodium hydroxide, sodium carbonate or the like.
  • R s » is a ring part from the definition of R 6 above. Means a group selected from those excluding groups directly bonded to a carbon atom by.
  • the reaction solvent is preferably an alcoholic solvent such as-or isopropyl alcohol, an ethereal solvent such as tetrahydrofuran, or dimethylformamide, but any organic solvent that does not participate in the reaction can be used.
  • organic bases such as tritylamine, pyridine, ethyldiisopropylamine, sodium carbonate, carbonated lime, sodium hydrogencarbonate, sodium hydride, sodium hydroxide, etc. It is preferable to carry out the reaction by heating under reflux in the presence of an alkoxide such as an inorganic base, sodium methoxide and potassium t-butoxide. Further, when is bonded to the ring with an oxygen atom or a sulfur atom, it is preferable to carry out the reaction by heating and refluxing in the presence of an alkali such as sodium hydroxide or sodium carbonate.
  • the compound represented by the general formula (1) has the following general formula ( ⁇ ): When the compound is represented by the formula, this compound can also be produced by the following method
  • R s b is a carbon atom directly bonded to the ring in the definition of R s above. Ie, a group selected from the group consisting of:
  • alkali sodium iodide and the like are preferable.
  • reaction solvent any solvent that does not participate in the reaction can be used.
  • a polar solvent such as dimethylformamide.
  • Reaction temperature is about 60-100. C is preferable, and particularly preferably about 70 to 80 ° C., Production Method 13
  • the compound of the present invention can also be produced by the following method.
  • R is selected from the definition of R 6 except for a group directly bonded to a ring portion with a carbon atom.
  • Q and Q 'each represent a halogen atom.
  • the first step is a condensation reaction by a usual method.
  • organic bases such as triethylamine, pyridine, and diisopropylethylamine, sodium carbonate, carbon dioxide lime, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, hydrogenation It is preferable to carry out the reaction by heating under reflux in the presence of an inorganic base such as sodium, an alkoxide such as sodium methoxide and potassium t-butoxide. Also, R is connected to the ring with an oxygen or sulfur atom. In the case of the combination, it is preferable to carry out the reaction by heating and refluxing in the presence of an inorganic base such as sodium hydroxide or sodium carbonate.
  • organic bases such as triethylamine, pyridine, and diisopropylethylamine, sodium carbonate, carbon dioxide lime, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, hydrogenation It is preferable to carry out the reaction by heating under reflux in the presence of an inorganic base such as sodium, an alkoxide such as sodium methoxide and potassium t-butoxide.
  • R is connected to
  • reaction solvent any solvent that does not participate in the reaction can be used.
  • examples include alcohol solvents such as ethanol and isopropyl alcohol, ether solvents such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide.
  • the present method can promote the reaction even in the absence of a reaction solvent in some cases.
  • R 5 d is the same as the definition of R 5 except for a group directly bonded to a ring portion with a carbon atom.
  • the compound obtained in the first step and the general formula! By condensing a compound represented by the 5 d -H, a method of obtaining a desired compound. [0714] In this method, the reaction can be promoted in the presence of a base, if necessary.
  • the base examples include organic bases such as triethylamine, pyridine and diisopropylethylamine, inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide and sodium hydride, sodium methoxide and potassium. Alkoxides such as butoxide and the like can be mentioned.
  • reaction solvent any solvent that does not participate in the reaction can be used.
  • examples include alcohol solvents such as ethanol and isopropanol, ether solvents such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, and dimethylsulfoxide. it can.
  • the reaction temperature is preferably from 0 ° C to 300 ° C.
  • R 5 d is a group bonded to the ring with a nitrogen atom
  • a tertiary amine such as triethylamine.
  • the reaction is preferably carried out by heating and refluxing in the presence of sodium hydroxide or sodium carbonate.
  • the compounds obtained by the above production methods 1 to 13 can be made into salts by a commonly used method such as adding sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium methanesulfonate, or the like.
  • a compound in which the ring is a quinazoline ring and Q and Q 'are chlorine atoms can also be produced by the following method.
  • R 1 .!? 2 ,!? 3 and ⁇ have the above-mentioned meanings.
  • X ' represents any one of a hydroxyl group, an alkoxy group and an amino group.
  • the compound (a) is ring-closed by a commonly used method to obtain a compound) and chlorinated by the usual method to obtain the desired compound (c).
  • the first step is a ring closure reaction. This is the step of reacting urea with compound (a) to produce compound f).
  • the reaction temperature is preferably about 170 to 190 ° C
  • the reaction solvent may be any organic solvent, preferably N-methylpyrrolidone, if it does not participate in the reaction. .
  • the reaction can proceed without solvent.
  • X ′ is an amino group
  • X ′ is cyclized with carbonyldiimidabour or the like, or is converted into urethane with chloroformate or the like and then cyclized under acid or basic conditions.
  • the second step is a chlorination reaction.
  • This step can be carried out by a commonly used method, and examples thereof include a method of chlorinating phosphorus pentachloride and phosphorus oxychloride or phosphorus oxychloride by heating under reflux with stirring.
  • the starting material (II) used in Production Method 1 can be produced by the following method.
  • R 5 C is the definition of R 5 above,, : halogen atom, group bonded to the ring with a carbon atom. In other words, it means a group selected from the following:) That is, in the first step, an amide is obtained by a usual method, and in the second step, an acid or a base is obtained. Is a reaction for ring closure in the presence of
  • the amide form (e) can be obtained by a usual method. For example, reacting the compound (d) with an acylating agent such as an acid chloride represented by!? 5 c-C0C1 in the presence of a base Can be obtained by
  • the base include organic bases such as tertiary pyridine and pyridine such as triethylamine.
  • acylating agent examples include acid chlorides such as benzoyl chloride, acetyl chloride, ethyloxalyl chloride, and benzyloxyacetyl chloride.
  • the reaction temperature is preferably about 0 to 30 ° C.
  • compound (f) is obtained by heating and refluxing compound (e) obtained in the first step in the presence of an acid or a base.
  • Examples of the acid include acetic anhydride.
  • Examples of the base include sodium hydroxide.
  • the starting material (II) can also be produced by the following method.
  • R 1 ,!? 2 ,!? 3 ,!? 4 has the above-mentioned meaning.
  • X represents a hydroxyl group or a lower alkoxy group.
  • the target compound (h) can be synthesized by condensing the starting compound (g) with formamide by heating under reflux or heating with formic acid.
  • the enzymatic activity of cGMP-PDE produced from porcine aorta was measured according to the method C1 ) of Thompson et al. In the presence of ImM EGTA, measurement was performed using 1 ⁇ M cGMP as a substrate.
  • the compound of the present invention was dissolved in DMS0 and added to the reaction solution, and the inhibitory activity was observed. The final concentration of DMSO in the reaction solution was 4% or less.
  • the porcine aorta was minced and buffer A (20 mM Tris / HCl, 2 mM Mg acetate, Im Dithiothreitol, 5 mM EDTA, 1400 TIU / liter aprotinin.10 mg / liter leupeptin, ImM benzamidine, 0.2 mM PMSF, pH 7.5) was added. A 10-fold volume was added and homogenized. The homogenate was centrifuged at 100,000 xg for 1 hour. Was applied to a DEAE-Toyopearl 650S (Tosoh, Tokyo, Japan) column.
  • Table 1-SB shows the experimental results of the compound of the present invention.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound of the present invention is effective for the prevention and treatment of diseases in which c GMP-PDE inhibitory effect is effective.
  • diseases include, for example, angina pectoris, myocardial infarction, ischemic heart diseases such as chronic and acute cardiac insufficiency, pulmonary hypertension that may be accompanied by pulmonary heart, etc.
  • hypertension peripheral circulatory insufficiency, cerebral circulatory insufficiency, cerebral insufficiency, and allergic diseases such as bronchial asthma, atopic dermatitis, or allergic monogenic inflammation due to etiology.
  • the compounds of the present invention also include those that inhibit calmodulin-dependent PDE. Diseases in which this effect is effective are highly likely to be the same as those in which the cGMP-PDE inhibitory effect is effective. From this point, it can be said that the compound of the present invention can be used for the prevention and treatment of the above-mentioned diseases. I can say.
  • the compounds of the present invention have low toxicity and high safety, and thus the value of the present invention is high in this sense.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is used as these medicaments, it is administered orally or parenterally.
  • the dosage varies depending on the severity of symptoms, age, sex, weight, and susceptibility of patients; administration method; timing of administration, interval, properties of pharmaceutical preparations, preparation, type; type of active ingredient, and is not particularly limited.
  • the dose is usually about 1 to l, 000 mg, preferably about 5 to 500 mg, more preferably 10 to 100 mg per adult per day, which is usually administered once to three times a day. .
  • injection it is usually 1 Hg / kg to 3,000 ⁇ g Zkg, preferably about 3 g / kg-1, OOO z g Zkg.
  • excipients and, if necessary, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc. are added to the active substance, and then tablets and coated tablets are prepared in the usual manner Preparations, granules, powders, capsules, etc.
  • Excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, glucose, sorbitol crystalline cellulose, silicon dioxide, etc.
  • binders include, for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethylcellulose, methylcellulose, acacia, Gelatin, shellac, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, calcium citrate, dextrin, pectin, etc., as lubricants, for example, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica , Hydrogenated vegetable oils, etc., are permitted to be added to pharmaceuticals as coloring agents, but flavoring agents such as cocoa powder, heart-shaped brain, aromatic acid, heart-shaped oil, dragon brain, cinnamon powder, etc.
  • PH regulator a PH regulator, buffer, suspending agent, Add solubilizing agents, stabilizing agents, isotonic agents, preservatives, etc. to make intravenous, subcutaneous, or intramuscular injections in the usual manner. At that time, if necessary, it is necessary to make a freeze-dried product by an ordinary method.
  • suspending agents include, for example, methylcellulose, borosorbate 80, hydroxyxethyl cellulose, gum arabic, tragacanth powder, sodium carboquine methylcellulose, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, etc. .
  • dissolution aid examples include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinic acid amide, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, magrogol, castor oil fatty acid ethyl ester, and the like. .
  • Example 5 The following compounds were synthesized according to the method of Example 49.
  • Example 5 0 The following compounds were synthesized according to the method of Example 49.

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Description

明 細 書 含窒素複素環化合物
〔産業上の利用分野〕
本発明は、 医薬として優れた作用を有する含窒素複素環化合物に関する。 〔発明の背景及び先行技術〕.
虚血性心疾患の 1つである狭心症は、 これまで高齢者に多い疾患として知られ てきた。 その治療剤としては、 硝酸及び亜硝酸化合物、 カルシウム拮抗剤、 /S— 遮断剤などが使われてきたが、 狭心症治療や心筋梗塞への進展予防にはまだまだ 効果が不十分である。 さらに最近、 生活形態の変化、 社会の複雑化に伴うストレ スの増大などにより、 狭心症患者の年齢の低下、 病態の複雑化などがみられるよ うになり、 新-しいタイプのより優れた薬剤が渴望されている。
現在使用されている先に挙げた薬剤のうち、 硝酸及び亜硝酸化合物の作用は、 細胞内セカンドメッセンジャーとして知られているサイクリ ックヌクレオチドの 中のサイクリ ック G M P (以下 c G M Pと略す） が関与していると考えられてい る。 c G M Pについては血管平滑筋ならびに気管支平滑筋の弛緩作用がよく知ら れている。 これらの薬剤の作用機序は必ずしも明らかではないが、 この c G M P の活性はグァニレ一トシクラ一ゼを活性化し、 c G M P合成を促進することに起 因するものと一般に考えられている。 しかし、 これらの薬剤は、 生物学的利用率 が低く、 比較的作用時間が短い。 また、 耐性を生じることが報告されており、 臨 床上問題となっている。
このような実情に鑑み、 本発明者等は新しいタイプのより優れた薬剤を開発す ベく探索研究に着手した。
すなわち本発明者らは、 c G M Pホスホジエステラーゼ （以下 c G P - P D Eと略す） 阻害作用に着目し、 これらの作用を有する化合物について長年にわた つて鋭意研究を重ねてきた。 その結果下記に示す含窒素複素環化合物がこれらの 作用を有し、 種々の虚血性心疾患などに有効であることを見出し、 本発明を完成 した。
医薬として有用なキナゾリン誘導体としては、 例えば特表平 2— 5 0 2 4 6 2 号が挙げられるが、 本発明化合物とは構造 ·作用共に異にするものである。
〔発明の開示〕
本発明は、 下記一般式（1) で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的 に許容できる塩を提供する。
Figure imgf000004_0001
〔式（1) 中、 環 Aはベンゼン環、 ピリジン環又はシクロへキサン環を意味する, 環 Bはピリジン環、 ピリミジン環又はィミダゾ一ル環を意味する。
ただし、 璟 Aと環 Bは 2つの原子を共有して結合しており、 その共有する原 子は炭素原子でも窒素原子でもよい。
なお、 環 Aがピリジン環の場合であって、 このピリジン環の窒素原子を環 B
R1
が共有して結合している場合以外のときは、 環 Aは R ^!] で示される ものとする。
R R\ R3及び R4は同一又は相異なる水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン原 子で置換されていてもよい低級アルキル基、 置換されていてもよいシクロアル キル基、 低級アルコキシ基、 ハイ ドロキシアルキル基、 ニトロ基、 シァノ基、
(0)„
II
ァシルァミノ基、 保護されていてもよいカルボキシル基、 式一 S—！?7 (式中、 R7は低級アルキル基を意味し、 nは 0又は 1〜2の整数を意味する。 ） で示さ れる基、 又は、 式一 (式中、 R4 5、 R4 6 は同一又は相異なる水素原子
ヽ R"
あるいは低級アルキル基を意味する。 と R4 6 が、 それらが結合している窒 素原子と一緒になって、 別の窒素原子や酸素原子を含んでいてもよい環を形成 することができる。 また、 この環は置換されていてもよい。 ） で示される基を 意味する。 また、 I？1、 R2、 R3及び R4のうちの 2つが一緒になってメチレンジォ キシ、 ェチレンジォキシ又はフヱニル環を形成してもよい。
R5は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ヒ ドラジノ基、 低級アルキル基、 置 換されていてもよいシクロアルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルケニル基、 保護されていてもよいカルボキシアルキル基、 保護されていてもよいカルボキ シァルケニル基、 ハイ ドロキシアルキル基、 保護されていてもよいカルボキシ
(0) »
II
ル基、 式一 S— R8 (式中、 R8は低級アルキル基を意味し、 mは 0又は 1〜2の 整数を意味する。 ） で示される基、 式— 0- R9 (式中、 R9は保護されていてもよ いハイ ドロキシアルキル基、 保護されていてもよいカルボキシアルキル基又は 置換されていてもよいベンジル基を意味する。 ） で示される基、 式
Figure imgf000005_0001
(式中、 R2 3 は水酸基、 低鈸アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハイ ド πキシァ ルキル基又はハイ ドロキシアルキルォキシ基を意味する。 ） で示される基、 置 換されていてもよいへテロアリール基、 置換されていてもよい 1， 3—べンズ ジォキソリル基、 置換されていてもよい 1， 4一ベンズジォキシル基、 置換さ れていてもよい 1， 3—べンズジォキソリルアルキル基、 置換されていてもよ い 1， 4—ベンズジォキシルアルキル基、 式— C(R24)=X 〔式中、 Xは酸素原 子、 硫黄原子又は式 =N- 1？1。 （式中、 R1。は水酸基、 シァノ基又は保護されて いてもよいカルボキシアルキルォキシ基を意味する。 ） で示される基を意味し、
R24は水素原子又は低級アルキル基を意味する。 〕 で示される基、 又は式 一 MR11!?12 (式中、 R11 、 R12 は同一又は栢異なる水素原子、 低級アルキル基、 ハイ ドロキシアルキル基、 アミノアルキル基、 保護されていてもよいカルボキ シアルキル基、 アルキル力ルバ乇ィル基、 保護されていてもよいカルボキシァ ルキルカルバモイル基、 置換されていてもよいへテロアリールアルキル基、 1 , 3—ベンズォキソリルアルキル基又は 1 , 4一ベンズジォキシルアルキル基を 意味する。 さらに、 I？11と R12 が、 それらが結合している窒素原子と一鍺にな つて、 別の窒素原子や酸素原子を含んでいてもよい環を形成することができる。 また、 この環は置換されていてもよい。 ） で示される基を意味する。
R6は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 低級アルケニル基、 1 , 3—べンズジォキソリルアルキルォキシ 基、 1 , 4一ベンズジォキシルアルキルォキシ基、 置換されていてもよいフ ニルアルキルォキシ基、 (式中、 R13 、 R14 は同一又
Figure imgf000006_0001
は相異なる水素原子、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味する。 さら に、 R13 、 R14 は一緒になってメチレンジォキシ又はエチレンジォキシを形成 し
式 る基、
Figure imgf000006_0002
される基 （これらの式中、 RI5、 R16は、 同一又は栢異
Figure imgf000007_0001
なる水素原子、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味する。 さらに β15 と R"は一緒になってメチレンジォキシ又はェチレンジォキシを形成していて もよい。 ） 、 ピぺリジン— 4—スピロ— 2'—ジォキサン一 1—ィル基、 式
D48
-Z-(CH2)s- ¾ (式中、 R48、 R49 は同一又は相異なる水素原子、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味する。 さらに、 R48と!?49は、 一緒 になってメチレンジォキシ又はエチレンジォキシを形成していてもよい。 Zは 硫黄原子又は酸素原子を意味する。 ） で示される基、 式 - N \ (式中、 R50 は水酸基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 保護され ていてもよいカルボキシル基、 シァノ基、 ハイ ド口キシアルキル基又はカルボ
R17
I
キシアルキル基を意味する。 ） で示される基、 式— N— Y— R18 〔式中、 R17 は 水素原子、 低級アルキル基、 ァシル基、 低級アルコキシアルキル基、 保護され ていてもよいカルボキシアルキル基又はハイ ドロキシアルキル基を意味する。
Yは式- (CH2) （式中、 qは 0又は 1~8の整数を意味する） で示される基、
0
II
又は式一 C—で示される基を意味する。 さらに式- (CH2) で示される基におい て、 qが 1~8の整数のとき、 それぞれの炭素は 1〜 2個の置換基を有してい てもよい。 R】8 は水素原子、 水酸基、 保護されていてもよいカルボキシル基、 シァノ基、 ァシル基、 置換されていてもよいへテロアリール基又は置換されて いてもよいシクロアルキル基を意味する。 〕 で示される基、 又は 式 一 N-(GH2) r (式中、 R1 9 は水素原子、 低級アルキル基、 低級
Figure imgf000008_0001
アルコキシアルキル基、 ァシル基、 保護されていてもよいカルボキシアルキル 基又はハイ ドロキシアルキル基を意味する。 K2 fl、 R2 R2 2は同一又は相異 なる水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシアルキル基、 低級アルケニル基、 ァシル基、 ァシルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 ヒドロキシィミノアルキル基、 アルキルォキシカルボニルァミノ基、 アルキルォキシカルボニルォキシ基又は 置換されていてもよいへテロアリール基を意味する。 また、 R2 °、 Rz l s R2 2 のうち 2つが一緒になつて窒素原子、 硫黄原子又は酸素原子を含んでいてもよ い飽和又は不飽和の璟を形成することができる。 rは 0又は 1〜 8の整数を意 味する。 ） で示される基を意味する。 〕
前記一般式（1) で表される含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容できる 塩の好ましい態様の一つとして、 下記一般式 （ I ) で表されるキナゾリン誘導体 又はその薬理学的に許容できる塩が挙げられる。
Figure imgf000008_0002
〔式 （ I ) 中、 R R R3及び R4は同一又は栢異なる水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハイ ドロキジアルキル基、 シァノ基、 ァ
(0)。
II
シルァミノ基、 保護されていてもよいカルボキシル基、 式一 S— R7 (式中、 R7 は低級アルキル基を意味し、 IIは 0又は 1〜 2の整数を意味する。 ） で示され る基を意味する。 また、 R R R3及び！?4のうちの 2つが一緒になってメチレ ンジォキシ、 ェチレンジォキシ又はフエ二ル環を形成してもよい。
は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ヒ ドラジノ基、 低級アルキル基、 低 級アルコキシ基、 低級アルケニル基、 保護されていてもよいカルボキシアルキ ル基、 保護されていてもよいカルボキシアルケニル基、 ハイ ドロキシアルキル
(0)»
II
基、 保護ざれていてもよいカルボキシル基、 式一 S - R8 (式中、 R8は低級アル キル基を意味し、 mは 0又は 1〜2の整数を意味する。 ） で示される基、 式 -0-R9 (式中、 R9は保護されていてもよいハイ ドロキシアルキル基、 保護され ていてもよいカルボキシアルキル基又はベンジル基を意味する。 ） で示される 基、 式 (式中、 R23 は水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ
Figure imgf000009_0001
基、 ハイ ドロキシアルキル基又はハイ ドロキシアルキルォキシ基を意味する。 ） で示される基、 置換されていてもよいへテロアリール基、 置換されていてもよ い 1 , 3—べンズジォキソリル基、 置換されていてもよい 1， 4一ベンズジォ キシル基、 置換されていてもよい〗， 3—べンズジォキソリルアルキル基、 置 換されていてもよい 1， 4一ベンズジォキシルアルキル基、 式— C(R24) = X
〔式中、 Xは酸素原子又は式- N-Rl fl (式中、 R111は水酸基又は保護されてい てもよいカルボキシアルキルォキシ基を意味する。 ） で示される基を意味し、
R24は水素原子又は低級アルキル基を意味する。 〕 で示される基、 又は式 一 MR11!?12 (式中、 R】】 、 R12 は同一又は相異なる水素原子、 低級アルキル基、 ハイ ドロキシアルキル基、 アミノアルキル基、 保護されていてもよいカルボキ シアルキル基、 アルキル力ルバモイル基、 1， 3—ベンズォキソリルアルキル 基又は 1 , 4一ベンズジォキシルアルキル基を意味する。 さらに、 R11と R12 が、 それらが結合している窒素原子と一鍺になって、 別の窒素原子や酸素原子 を含んでいてもよい環を形成することができる。 また、 この環は置換されてい てもよい。 ） で示される基を意味する。
は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 1 , 3—べンズジォキソリルアルキルォキシ基、 1， 4—ベンズ ジォキシルアルキルォキシ基、 置換されていてもよいフエニルアルキルォキシ 基、 (式中、 R1 3、 1 4 は同一又は相異なる水素原子、
Figure imgf000010_0001
低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味する。 さらに、 R1 3 、 R1 は一緒 になってメチレンジォキシ又はエチレンジォキシを形成していてもよい。 ） で
示される基、
これらの式
Figure imgf000010_0002
中、 R1 5、 R1 Sは、 水素原子、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味す る。 さらに R1 5と R1 6は一鍺になってメチレンジォキシ又はエチレンジォキシ を形成していてもよい。 ） 、 ピペリジン一 4ースピロ一 2'—ジォキサン- 1一
R1マ
ィル基、 式一 N— Y— R1 S 〔式中、 R1 7 は水素原子、 低級アルキル基、 ァシ ル基、 低級アルコキシアルキル基、 保護されていてもよいカルボキシアルキル 基又はハイ ド口キンアルキル基を意味する。 Yは式- (CH2)。- (式中、 qは 0
0
II
又は 1〜8の整数を意味する） で示される基、 又は式一 C—で示される基を意 味する。 さらに式- (CH2) で示される基において、 qが 1〜8の整数のとき、 それぞれの炭素は 1〜2個の置換基を有していてもよい。 R 1 8 は水素原子、 水 酸基、 保護されていてもよいカルボキ、ンル基、 シァノ基、 ァシル基、 置換され ていてもよいへテロアリール基又は式 人 \ ) で示される基を意味す
る。 〕 で示される基、 又は式 一 N-(CH2) r (式中、 R 1 9 は水素
Figure imgf000011_0001
原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシアルキル基、 ァシル基、 保護されてい てもよいカルボキンアルキル基又はハイ ドロキシアルキル基を意味する。 2 0- R 2 1 、 R2 2は同一又は相異なる水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシアルキル基、 低級アルケニル基、 ァシル基、 ァシルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基, ヒ ドロキシィ ミノアルキル基、 アルキルォキシカルボニルァミノ基、 アルキル ォキシカルボニルォキシ基又は置換されていてもよいへテロアリ一ル基を意味 する。 また、 R2 °、 R2 1、 R2 2のうち 2つが一緒になつて窒素原子、 硫黄原子 又は酸素原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和の環を形成することができる rは 0又は 1〜 8の整数を意味する。 ） で示される基を意味する。 〕
また、 本発明は、 前記含窒素複素環化合物及び/又はその薬理学的に許容でき る塩を有効成分とする、 ホスホジエステラーゼ阻害作用が有効な、 特にサイクリ ックー G M Pホスホジエステラーゼ阻害作用が有効な疾患の予防 ·治療剤を提供 する。
そのような疾患として、 虚血性心疾患、 具体的には狭心症、 高血圧、 心不全及 び喘息が挙げられる。 さらに、 本発明は、 治療に有効な量の前記含窒素複素環化合物及び z又はその 薬理学的に許容できる塩と、 薬理学的に許容される賦形剤とからなる医薬組成物 を提供する。
そして、 本発明は、 ホスホジエステラーゼ阻害作用が有効な疾患の治療薬を製 造するという含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容できる塩の用途、 及び、 ホスホジエステラーゼ阻害作用が有効な疾患に罹患している患者に、 含窒素複素 環化合物及び/又はその薬理学的に許容できる塩を、 治療に有効な量投与するこ とからなる疾息の治療方法を提供する。
本発明化合物（1) における上記の定義において、 I？1、 R2、 \ R4、 R5、 、 R7、 R8、 R11. R12、 R13 R14、 R15、 R16、 R17、 R1S、 R20 R21、 R2 R2 R24 、 R45、 Rl R* 50 の定義にみられる低級アルキル基とは、 炭 素数 1〜8の ¾鎖もしくは分技状のアルキル基、 例えばメチル基、 ェチル基、 プ 口ピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert— ブチル基、 ペンチル基 （ァミル基） 、 ネオペンチル基、 tert—ペンチル基、 2— メチルブチル基、 3—メチルブチル基、 1， 2—ジメチルブロピル基、 へキシル 基、 イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチ ルベンチル基、 2, 2—ジメチルブチル基、 2, 3—ジメチルブチル基、 3, 3 ージメチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1 , 1， 2—トリメチルプロピル基、 1 , 2, 2—トリメチルプロピル基、 1ーェチルー 1—メチルプロピル基、 1 一 ェチルー 2—メチルプロピル基、 ヘプチル基、 ォクチル基などを意味する。 これ らのうち好ましい基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプ□ピル 基などを挙げることができる。 これらのうち特に好ましい基としては、 メチル基、 ェチル基を挙げることができる。 まナ これら低級アルキル基は、 末端の炭素原子がスルホン酸基（-S03H) や式 -0N02 で示される基で置換されていてもよい。 さらに、 スルホン酸基は、 式
- S03Na、 式 - S03Kで示される基のような塩を形成していてもよい。
R\ R2、 R3および R4の定義にみられるハロゲン原子で置換されていてもよい低 級アルキル基とは、 上記低級アルキル基の水素原子が 1個または 2個以上ハロゲ ン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を意味する。
R R2、 R3、 R4、 R5、 R R13、 R14、 R15、 R16、 R20、 R2\ R22、 R23、 48 、 R49 、 50 の定義の中にみられる低級アルコキシ基とは、 炭素数！〜 8の 直鎖もしくは分技状のアルコキシ基、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロ ポキシ基、 イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、 イッブトキシ基、 sec—ブトキ シ基、 tert—ブトキシ基、 2—メチルブトキシ基、 2, 3—ジメチルブトキシ基、 へキシルォキシ基などを意味する。 これらのうち好ましい基としては、 メ トキシ 基、 エトキシ基などを挙げることができる。
R5、 R R2。、 21, R22の定義にみられる低級アルケニル基とは、 上記低級 アルキル基から誘導される基、 例えばエチレン基、 プロピレン基、 プチレン基、 ィソブチレン基などを挙げることができる。
R2、 R3、 \ R5、 R11. ' R' R1S、 R23 、 R5。 の定義にみられる ハイ ドロキシアルキル基とは、 上記の低級アルキル基から誘導される基を意味す
R9の定義において、 保護されていてもよいハイ ドロキシアルキル基とは、 ハイ ドロキシアルキルにおける水酸基が、 例えば二トロ基で保護された基である場合 や、 メチル基、 ェチル基など上記に掲げた低級アルキル基で保護された基である 場合や、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチ πィル基、 ビバロイル基、 ニコチノ ィル基などのァシル基で保護された基である場合や、 その他 c GMP— P D E阻 害活性を有すると思われる基で保護された基である場合が挙げられる。 また、 こ れらの保護基は生体内ではずれて又はそのままで薬効を発揮する。
BI 7、 R1 8、 R1 S、 R2 \ R2 1、 R2 2 の定義にみられるァシル基とは、 脂肪族、 芳香族、 複素環から誘導されたァシル基、 例えばホルミル基、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、 プチリル基、 バレリル基、 ィソバレリル基、 ビバロイル基などの低 級アルカノィル基、 ベンゾィル基、 トルオイル基、 ナフトイル基などのァロイル 基、 フロイル基、 ニコチノィル基、 イソニコチノィル基などのへテロアロイル基 などを挙げることができる。 これらのうち好ましくは、 ホルミル基、 ァセチル基、 ベンゾィル基などを挙げることができる。
R\ \ R3、 R4、 R5、 R 1 8 、 R5 0 の定義においてカルボキシル基の保護基とし ては、 メチル、 ェチル、 t一ブチルなどの低級アルキル基； P—メ トキシベンジ ル、 p—二トロベンジル、 3 , 4—ジメ トキシベンジル、 ジフエ二ルメチル、 ト リチル、 フエネチルなどの置換基を有していても良いフエニル基で置換された低 '級アルキル基- ; 2 , 2， 2—トリクロロェチル、 2—ョ一ドエチルなどのハロゲ ン化低級アルキル基； ビバロイルォキシメチル、 ァセトキシメチル、 プロピオ二 ルォキシメチル、 ブチリルォキシメチル、 バレリルォキシメチル、 1 ーァセトキ シェチル、 2—ァセトキシェチル、 1一ビバロイルォキシェチル、 2—ピバロイ ルォキシェチルなどの低級アルカノィルォキシ低級アルキル基：パルミ トイルォ キシェチル、 ヘプタデカノィルォキシメチル、 1一パルミ トイルォキシェチルな どの高級アルカノィルォキシ低級アルキル基； メ トキシカルボニルォキシメチル、
1—ブトキカルボニルォキシェチル、 1一 （イソプロポキシカルボニルォキシ） ェチル等の低級アルコキシカルボニルォキシ低級アルキル基； カルボキシメチル、
2—カルボキシェチル等のカルボキシ低級アルキル基： 3—フタリジル等の複素 環基； 4—グリシルォキジべンゾィルォキシメチル、 4 - C N - ( t一ブトキシ カルボニル） グリシルォキシ〕 ベンゾィルォキシメチル等の置換基を有していて も良いベンゾィルォキシ低級アルキル基； （5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3— ジォキソレン— 4一ィル） メチル等の （置換ジォキソレン） 低級アルキル基； 1 ーシク口へキシルァセチルォキシェチル等のシクロアルキル置換低級アルカノィ ルォキシ低級アルキル基、 1 ーシクロへキシルォキシカルボニルォキンェチル のシクロアルキルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基などが挙げられる。 更に、 種々の酸アミ ドとなっていても良いが、 生体内で分解してカルボキシル 基になりうる保護基であればいかなるものでも良い。 これらの保護基は、 生体内 ではずれて又はそのままで薬効を発揮する。
R R2、 R3、 R4、 R5、 R1 S の定義にみられる置換されていてもよいシクロアル キル基とは、 炭素数 3〜 8のものを意味するが、 好ましくは炭素数 3〜 6のもの である。
R5、 R18 、 R20 、 R21 および R22 の定義にみられる置換されていてもよいへテ ロアリ一ル基においてへテロアリールとは、 ヘテロ原子として 1〜 2個の酸素原 子、 窒素原子または硫黄原子を含んだ 5 ~ 7員環の単環基または縮合へテロ環基 をいい、 例えばフリル基、 ピリジル基、 チェニル基、 イ ミダゾリル基、 キナゾリ ル基、 ベンゾイミダゾリル基などが挙げられる。
R11 、 R12 の定義にみられる置換されていてもよいへテロアリールアルキル基 においてヘテロァリールとは、 上記のへテロアリール基と同様の意味を有する。 また、 この場合のアルキル基とは、 上記低級アルキル基と同様の意味を有する。
R11, R12及び R45,R"の定義に見られる 「Rii "5) と Ri2 (46) が結合している 窒素原子と一緒になつて、 別の窒素原子や酸素原子を含んでいてもよい環を形成 することができる」 とは、 具体的に例を挙げれば、 ピペリジノ基、 ピペラジノ基 モルホリノ基などを意味する。 さらにこの環に置換しうる置換基としては、 水酸 基；塩素原子、 フッ素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などのハロゲン原子； メチル ェチル、 t一ブチルなどの低級アルキル基； メ トキシ、 エトキシ、 t—ブトキシ などの低級アルコキシ基； シァノ基；保護されていてもよいカルボキシル基； ヒ ドロキシアルキル基； カルボキシアルキル基：テトラゾリル基などのへテロアリ —ル基などを挙げることができる。 これら置換基は、 上記環に 1〜2個有するこ とができる。
また、 R5, R1 8, R2 0, R2 1 , R2 2の定義に見られる 「置換されていてもよいへテ ロアリール基」 、 Rsの定義にみられる Γ置換されていてもよいフ Xニルアルキル ォキシ基」 、 の定義にみられる Γ置換されていてもよい 1, 3 —べンズジォキソ リル基、 置換されていてもよい 1, 4 一ベンズジォキシル基、 置換されていてもよ い 1, 3 —べンズジォキソリルアルキル基、 置換されていてもよい 1, 4 一べンズジ ォキシルアルキル基 J 、 Reの定義にみられる 「置換されていてもよいべンジル基」
R1 1 、 R1 2 の定義にみられる 「置換されていてもよいへテコアリールアルキル基 j において、 置換基としては、 例えば、 水酸基：ニトロ基；塩素原子、 フッ素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などのハロゲン原子； メチル、 ェチル、 t一ブチルなどの 低級アルキル基； メ トキシ、 エトキシ、 t一ブトキシなどの低級アルコキシ基； 保護されていてもよいカルボキシル基； ヒドロキシアルキル基； カルボキシアル キル基；テトラゾリル基などを挙げることができる。
更に Yの定義にみられる 「式- (CH2) で示される基において、 q が 1〜8の整 数のとき、 それぞれの炭素は 1〜2個の置換基を有していてもよい。 J において、 置換基とは、 上記の置換基と同様の意味を有する。
I？！、 R2、 R3、 I？4、 z R2 R2 2 の定義においてァシルァミノ基とは、 上記 のァシル基がァミノ基の窒素原子に結合した基、 すなわちモノ置換ーァシルァミ ノ基、 ジ置換のァシルアミノ基を意味するが、 モノ置換のァシルァミノ基が好ま しい。
R R2、 R3、 R4、 R Re、 R2。、 R2 1、 R22 、 R5。 の定義においてハロゲン原 子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などを意味する。
Rs、 R R'。、 1 1. R1 2、 R1 7、 R1 9 の定義において保護されていてもよい カルボキシアルキル基とは、 上記カルボキシル基の保護基によって保護されてい てもよいカルボキシアルキル基を意味する。 また、 このカルボキシアルキルにお けるカルボキシ基は上記低級アルキル基のいずれかの炭素原子に 1 ~ 2個結合し ていてよいものとする。
の定義において保護されていてもよいカルボキシアルケニル基とは、 上記力 ルポキシル基の保護基によって保護されていてもよいカルボキシァルケ二ル基を 意味する。 また、 このカルボキシアルケニルにおけるカルボキシル基は、 上記低 級アルケニル基のいずれかの炭素原子に 1〜 2個結合していてよいものとする。
R17、 R13、 R2。、 R21、 R22 の定義において低級アルコキシアルキル基とは、 上記の低級アルキル基より誘導される基、 例えばメ トキシメチル基、 メ トキシェ チル基、 メ トキシブチル基、 エトキシェチル基などを挙げることができる。
R11. R12 の定義においてアミノアルキル基とは、 上記の低級アルキル基を構 成しているいずれかの炭素原子にァミノ基が置換している基を意味する。
] 12 の定義においてアルキル力ルバモイル基とは、 上記低級アルキル基 より誘導される基を意味する。
R11 、 12 の定義にみられる保護されていてもよいカルボキシアルキル力ルバ モイル基とは、 上記アルキル力ルバモイル基のアルキルのいずれかの炭素に保護 されていてもよいカルボキシが結合しているものを意味する。
R2\ R21, R22 の定義においてアルキルスルホニルァミ ノ基とは、 上記低級 アルキル基より誘導される基を意味する。
R2\ R21、 R22 の定義にみられるヒ ドロキシィ ミノアルキル基とは、 上記低 級アルキル基のいずれかの炭素原子にヒドロキシィ ミノ基が結合したものをいう。
R2°、 R21、 R22 の定義にみられるアルキルォキシカルボニルァミ ノ基とは、 上記低級アルキル基から誘導されたアルキルォキシカルボ二ルがァミノ基の窒素 原子にモノあるいはジ置換したものをいうが、 モノ置換のアルキルォキシカルボ ニルァミノ基の方が好ましい。
Rz R2 1、 R2 2 の定義にみられるアルキルォキシカルボニルォキシ基とは、 上記低級アルキル基から誘導されたアルキルォキシカルボニルが酸素原子に結合 している基を意味する。
R23の定義にみられるハイ ドロキシアルキルォキシ基とは、 上記ハイ ドロキシ アルキル基より誘導される基を意味する。
本発明化合物群は、 環 Aと璟 Bが一緒になって、 2環性の、 又は環 Aの置換基 のうちの 2つが一鍺になって環を形成する場合には 3環以上の環部を形成するも のであるが、 これらの中で好ましいものは以下のものである。 a ) b )
Figure imgf000018_0001
c ) d )
Figure imgf000018_0002
e
Figure imgf000018_0003
この中でもさらに好ましいものは、 a：)、 b)、 c)、 e)を挙げることができ、 更に 好ましくは a：)、 b)、 c)を挙げることができる。 最も好ましいのは a)である。
薬理学的に許容できる塩とは、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩 等の無機酸塩、 例えば酢酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、 又は例えばアルギ ニン、 ァスパラギン酸、 グルタミ ン酸等のアミノ酸との塩などを挙げることがで きる。 更に化合物によっては N a、 K、 C a、 M g等の金属塩をとることがあり. 本発明の薬理学的に許容できる塩に包含される。
また、 本発明化合物群は置換基の種類や組み合わせなどによって、 シス体、 ト ランス体などの幾何異性体や、 d体、 1体などの光学異性体等の各種異性体をと り得るが、 いずれの異性体も本発明化合物群に包含されることは言うまでもない < 本発明の理解を容易にするために、 本発明の好ましい化合物群の一例を具体的 に示すが、 これらは本発明の化合物を限定するものではないことは言うまでもな い。
最も好ましい化合物群を具体的に示すと、 下記の一般式（A) で表される化合物 及びその薬理学的に許容できる塩である。
(A)
Figure imgf000019_0001
〔一般式（A) において、 R '、 R R R4、 R H 、 1 2 、 R " 、 R2 ° 、 2 1 、 R 2 2 および rは一般式（1) におけるこれら各々と同様の意味を有する。 〕
R 1 , R2, R3および R4としては、 同一又は相異なる水素原子、 ハロゲン原子又は シァノ基が好ましく、 その中でもさらに好ましくは水素原子、 シァノ基、 塩素原 子である。
\ R2、 R3及び R4の好ましい組み合わせは、 I？1、 R2、 R R4のいずれか 1つが シァノ基又は塩素原子であり、 残りの 3つが水素原子である場合であり、 その中 でも!?2がシァノ基又は塩素原子であり、 R R3及び R4が水素原子である場合が最 も好ましい。 R' 1 、 R1 2 は同一又は相異なる水素原子、 低級アルキル基、 保護されていても よいカルボキシアルキル基である場合が好ましく、 また、 これらの中でも水素原 子、 メチル基、 3—カルボキシプロピル基が好ましい。
更に最も好ましい R1 1と R1 2 は、 結合している窒素原子と一緒になつて置換さ れていてもよい環を形成する場合であり、 この中でもピペリジン環が最も好まし い。 まこ、 この環は低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 保護されていてもよい カルボキシル基、 水酸基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシアルキル基、 カルボキシァ ルキル基などの置換基で置換されているとさらに好ましく、 この中でも特に好ま しくは、 保護されていてもよいカルボキシル基である。
R1 9 は水素原子又はメチル基、 ェチル基などの低級アルキル基が好ましいが、 特に水素原子が好ましい。
rは 0、 I または 2が好ましく、 1が最も好ましい。
R20 、 R2 1 及び R22 は、 水素原子、 低級アルキル基、 低扱アルコキシ基、 ハロ ゲン原子、 又は I？2。、 R2 1 もしくは!?2 2 のうち 2つが一緒になつてメチレンジォ キシもしくはエチレンジォキジを形成するものが好ましい。
〔製造方法〕
以下に本発明化合物の代表的な製造方法を示す。
以下においては、 主にキナゾリン骨格を有する化合物について説明するが、 環 部がその他の骨格の場合にも、 同様に適用できる。
製造方法 1
—般式 （ I ) において、 R5が水素原子、 ハロゲン原子及びキナゾリン骨格に直 接炭素原子で結合する基の中から選択される基のとき、 以下の方法でも製造する ことができる。
Figure imgf000021_0001
ォキシ塩化リ ン 又は
ォキシ塩化リ ン十五塩化リ ン Z加熱
Figure imgf000021_0002
(一連の式中、 R5 , は前記 において、 水素原子、 ハロゲン原子及び前記キナゾ リン骨格に直接炭素原子で結合する基から選択される基を示す。 R R2、 R3及び
R4は前記の意味を有する。 ）
すなわち、 一般式 （I I ) で表されるキナゾリ ン誘導体にォキシ塩化リ ンを作用 させるか、 五塩化リ ン存在下ォキシ塩化リンを作用させ加熱することにより、 一 般式（Π Ι) で表されるキナゾリン誘導体を得る反応である。
製造方法 2
(0)m
II
—般式 （ I ) において、 R5が水素原子、 ハロゲン原子、 式— S— R8 (式中、 \ mは前記の意味を有する） で示される基、 式- 0-R9 (式中、 R9は前記の意味 を有する。 ） で示される基、 置換されていてもよいへテロアリール基、 環部に直 接炭素原子で結合する基 （例えば、 低級アルキル基、 保護されていてもよいカル ボキシル基、 置換されていてもよい 1 , 3—べンゾジォキソリル基、 置換されて いてもよい 1 , 4一ベンゾジォキシル基、 置換されていてもよい 1 , 3—べンゾ ジォキソリルアルキル基及び置換されていてもよい 1 , 4一べンゾジォキシルァ ルキル基） から選択される基であり、 が前記]?6の定義から水素原子、 ハロゲン 原子、 低級アルキル基を除いた中から選択される基のとき、 以下の方法で得るこ とができる。
Figure imgf000022_0001
(塩基） H-R6. 又はその塩 （VI)
Figure imgf000022_0002
〔一連の式中、 R R\ R3及び R4は前記の意味を有する。 R5 b は水素原子、 ハ
(0)m
II
ロゲン原子、 式— S— B8 (式中、 I？8、 mは前記の意味を有する。 ） で示される 基、 式- 0-R9 (式中！?8は前記の意味を有する。 ） で示される基、 置換されてい てもよいへテ D了リール基、 及び環部に直接炭素原子で結合する基 （例えば、 低級アルキル基、 保護されていてもよいカルボキシル基、 置換されていてもよ い 1 , 3—べンゾジォキソリル基、 置換されていてもよい 1 , 4一ベンゾジォ キシル基、 置換されていてもよい 1 , 3 _ベンゾジォキソリルアルキル基及び 置換されていてもよい 1 , 4一ベンゾジォキシルアルキル基） の中から選択さ れる基を意味する。 R は前記 R6の定義から水素原子、 ハロゲン原子、 低級ァ ルキル基を除いた中から選択される基を意味する。 Eは脱離基を意味する。 〕 すなわち、 一般式 （IV) で表されるキナゾリン誘導体と一般式 （VI) で表され る化合物を縮合させることにより、 目的化合物 （V ) を得るという方法である。 式中 Eで表される脱離基としては、 ハロゲン原子、 アルコキシ基が挙げられる c 本方法は必要により、 塩基の存在下で反応をすすめることができる。
塩基としては、 トリェチルァミ ン、 ピリジン、 ジイソプロピルェチルァミ ン等 の有機塩基、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化ナト リゥム、 水素化ナトリゥム等の無機塩基、 ナトリウムメ トキシド、 カリウム — ブトキシド等のアルコキシド類等が挙げられる。
反応溶媒としては、 反応に関与しないあらゆる溶媒を使用できるが、 例として エタノール、 イソプロピルアルコール、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムァ 'ミ ド、 ジメヂルスルホキシド等を挙げることができる。 また、 本方法は、 場合に よって反応溶媒が存在しなくても反応をすすめることができる。
反応温度は— 20°C〜 300eCが好ましい。
製造方法 3
—般式 （ I ) において、 R5が前記 R5の定義から水素原子、 ハロゲン原子及びキ ナゾリ ン骨格に直接炭素原子で結合する基を除いた中から選択される基であり、 R6が前記 R6の定義からハロゲン原子を除いた中から選択される基であるときは、 以下の方法で製造することができる。
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
(一連の式中、 I？1、 R2、 R3及び R4は前記の意味を有する。 R5 C は前記 β5の定義 から水素原子、 ハロゲン原子及びキナゾリン骨格に直接炭素原子で結合する基 を除いた中から選択される基を意味する。
R は前記 Rsの定義からハロゲン原子を除いた中から選択される基を意味す る o
Fは脱離基を意味する。 ）
すなわち、 一般式（VI I) で表される化合物と一般 ¾ ( IX) で表される化合物を 縮合させることにより、 目的化合物（VI I I)を得るという方法である。
式中 Fで表される脱離基としては、 ハロゲン原子、 アルキルチオ基などを例と して挙げることができる。
本方法は、 必要により塩基の存在下で反応をすすめることができる。
塩基としては、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン等 の有機塩基、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化ナト リゥム、 水素化ナトリウムなどの無機塩基、 ナトリウムメ トキシド、 カリウム t —ブトキシドなどのアルコキシド類などを挙げることができる。
反応溶媒としては、 反応に関与しないあらゆる溶媒が使用できるが、 例を挙げ ればエタノール、 イソプロパノール、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドなどを挙げることができる。 反応温度は 0で〜 300°Cが好ましい。
製造方法 4
0
II
一般式 （ I) において、 R5が式— C— R24 (式中、 R24 は水素原子、 低級アル キル基を意味する。 ） で示される基のときは、 以下の方法でも製造することが き o
Figure imgf000025_0001
1 $ 還元剤
(XII) 還元剤又は求核試薬
Figure imgf000025_0002
酸化剤
Figure imgf000025_0003
(—連の式中、 R R2、 R3、 R4及び R6は前記の意味を有する。 R24、 R25 は同 一又は相異なる水素原子又は低級アルキル基を意味する。 ）
すなわち、 一般式 （X) で表される化合物を通常の還元剤や求核試薬により、 直接又は場合によってはアルコール体（ΧΠ)を経由して酸化して目的化合物（XI) を得る方法である。
還元剤としては、 リチウムアルミニウムハイ ドライ ド、 水素化ホウ素ナトリウ ム、 ジィソブチルアルミニウムハイ ドライ ドなどを挙げることができる。 求核試薬としては、 メチルリチウム、 メチルマグネシウムプロミ ド等の低极ァ ルキル金属などを挙げることができる。
アルコールを経由した場合の酸化剤としては、 重クロム酸カリウム一硫酸、 ジ メチルスルホキシドーォキザリルクロリ ド等が挙げられる。
反応溶媒としては、 反応に関与しないあらゆる溶媒を使用することができる。 反応温度は 0でから溶媒の還流温度である。
製造方法 5
—般式 （ I ) において、 R5が式一 (式中、 I？1。、 R2 4 は前記の意
Figure imgf000026_0001
味を有する。 ） で示される基のときは、 以下の方法でも製造することができる。
Figure imgf000026_0002
(—連の式中、 R R\ R3、 R R1 0 及び R2 4は前記の意味を有する。 ） すなわち、 一般式 （XI) で表される化合物とヒドロキシァミンを反応させて、 -般式 （XI I I) で表される化合物を得る方法である。
反応溶媒は、 反応に関与しないあらゆる溶媒を使用することができる。 反応温度は 0 ecから溶媒の還流温度である。
製造方法 6
—般式 （ I) において、 （式中、 R24は前記の意味を有
Figure imgf000027_0001
する。 R26は水素原子又は低級アルキル基を意味する。 R27は水素原子、 低級ァ ルキル基、 保護されていてもよいカルボキシル基、 保護されていてもよいカルボ キシアルキル基を意味する。 ） で示される基のとき、 以下の方法によっても製造 することができる。
Figure imgf000027_0002
(—連の式中、 R R R R z\ R26、 27 は前記の意味を有する。
Phはフユ二ル基を意味する。 ）
すなわち、 一般式 （XIV)で表される化合物を一般式（XVI) 又は一般式（XVII)で 表される化合物とウィティ ッヒ反応により反応させ、 一般式（XV)で表される化合 物を得る方法である。
反応溶媒は、 反応に関与しないあらゆる溶媒を使用することができる。
反応温度は 0でから溶媒の還流温度までである。
製造方法 7
D2 e
—般式 （ I) において、 が式— Cfi一 CH (式中、 R24、 R26. R27 は
\， 27 前記の意味を有する。 ） で示されるとき、 以下の方法でも製造することができる
Figure imgf000028_0001
Pd-C あるいは Pt
R1 R6
、
R 26
4 I \
2
(—連の式中、 I？1、 R2、 R3、 R4、 Rs、 R24、 R2i 及び R27は前記の意味を有す る。 ）
すなわち、 製造方法 6で得られた一般式 αν)で表される化合物を還元すること によって、 目的化合物（XVIII) を得る方法である。
還元は通常の方法、 例えばパラジウム一炭素あるいは白金触媒による接触還元 などによって行われる。
反応溶媒は、 反応に関与しないあらゆる溶媒が用いられる
製造方法 8
—般式 （ I) において、 Rsが式 (式中、 R"、 R2。、
Figure imgf000029_0001
R21 及び rは前記の意味を有する。 ） で示される基のときは、 以下の方法でも製 造することができる。
Figure imgf000029_0002
(—連の式において、 R!、 R2、 R\ R\ R5、 RI9、 R2\ R21 及び rは前記の 意味を有する。 ）
すなわち、 一般式（XIX) で表される化合物を還元して、 目的化合物（XX)を得る 方法である。 還元は通常の方法、 例えばパラジゥム一炭素あるいは白金触媒による接触還元 又は鉄、 スズを用いた還元などで行われる。
反応溶媒は、 反応に関与しないあらゆる溶媒を使用することができる。
製造方法 9
—般式 （ I ) において、 Rsが式- 0-R3' (式中、 は保護されていてもよい力 ルポキシアルキル基を意味する。 ） で示される基のとき、 以下の方法で製造する ことができる。
(第一工程）
(XXI)
Figure imgf000030_0001
酸化
Figure imgf000030_0002
(—連の式において、 R R2、 R3、 R4及び Rsは前記の意味を有する。 mは 0又 は 1〜2の整数を意味する。 ）
すなわち、 一般式 (XXI) で表される化合物を通常の方法で酸化して、 一般式 (XXI I)で表される化合物を得る反応である。
酸化剤としては、 通常用いられる酸化剤ならばあらゆるものが使用できるが、 例えば六価クロム、 ジメチルスルホキシド、 ォキザリルクロリ ド等を挙げること ができる。
反応溶媒としては、 反応に関与しないあらゆる溶媒を使用することができる。 反応温度は 0 ecから溶媒の還流温度までである。
(第二工程）
Figure imgf000031_0001
+
0
R280 ll
/P-CH-COOR30 (XXIII)
R28 I
R29
あるいは
Figure imgf000031_0002
ウィティ ッヒ反応
R R
Figure imgf000031_0003
(一連の式において、 I？1、 R2、 R3、 及び mは前記の意味を有する。 R28 、 R29 、 R30 は同一又は相異なる水素原子又は低級アルキル基を意味する。 ） 9 すなわち、 第一工程で得られた化合物 (χχπ)にウィティッヒ試薬 αχπι) 又は
(XXI I I)'と反応させて、 一般式 (XXIV)で表される化合物を得る方法である。 反応溶媒は、 反応に関与しないあらゆるものを用いることができる。
反応温度は 0でから溶媒の還流温度までである。
(第三工程）
R】 Re
Figure imgf000032_0001
3S. 兀
Figure imgf000032_0002
(—連の式において、 R R2、 R R R 2 8 、 R3 0 及び roは前記の意味を 有する。 ）
すなわち、 第二工程で得られた化合物 (XXIV)を還元して、 目的化合物（XXV) を 得るという方法である。
還元は通常の方法により行われるが、 例えばパラジゥム—炭素あるいは白金触 媒による接触還元などが挙げられる。 製造方法 1 0 一般式 （ I) において、 Rsが式 一 (式中、 R19、 R20
Figure imgf000033_0001
R21 及び r は前記の意味を有する。 R31はァシル基、 低級アルキルスルホニル基 低級アルキルォキシカルボ二ル基を意味する。 ） で示される基のときは、 以下の 方法でも製造することができる。
Figure imgf000033_0002
(一連の式において、 I？1、 R2、 R4、 R5、 Rl R2°、 R21 、 R31 及び rは 前記の意味を有する。 ）
すなわち、 製造方法 8で得られた一般式（XX)で表される化合物を塩基存在下、 通常の方法によるァシル化、 スルホニル化又はアルコキシカルボニル化すること により、 目的化合物（XXVI)を得る方法である。 ァシル化剤としては、 酸クロリ ド、 酸無水物、 混合酸無水物などのカルボン酸 活性体、 ジシクロへキシルカルポジイミ ドなどの縮合剤等、 通常用いられるあら ゆるァシル化剤が用いられる。
スルホ二ル化剤としては、 通常用いられるあらゆるスルホニル化剤が使用可能 だが、 例を挙げれば、 低級アルキルスルホニルクロリ ド、 低級アルキルスルホン 酸無水物などである。
アルコキシカルボニル化剤としては、 通常用いられるあらゆるアルコキシカル ボニル化剤、 例えば低級アルキルォキシカルボニルクロリ ド、 低級アルキルピロ カーボネートなどを挙げることができる。
塩基としては、 あらゆる塩基が使用可能だが、 例えばピリジン、 トリェチルァ ミン等の有機塩基、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水素化 ナトリウムなどの無機塩基などを挙げることができる。
製造方法 1 1·
一般式 α) において、 環 Aがベンゼン環、 ピリジン環、 シクロへキサン環のい ずれかから選択され、 璟 Bがビリジン環、 ピリ ミジン環、 イミダゾール環から選 択され、 かつ]?5が前記 R5の定義のうち環部に直接炭素原子で結合する基を除いた ものから選択される基を意味し、 が前記 RSの定義のうち環部に直接炭素原子で 結合する基を除いたものから選択される基のとき、 —般式 （ 1 ) で表される化合 物は、 以下の方法でも製造することができる。 尚、 以下には上記の代表として環 部がキナゾリン骨格を形成している場合を示す。
(第一工程）
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
(一連の式中、 R1, !?2, !?3, !?4 は前記の意味を有する。 R は前記 R5の定義のう ち、 環部に直接炭素原子で結合する基を除いたものの中から選択される基を意 味する。 Xはハロゲン原子を意味する。 ）
すなわち、 通常の方法による縮合反応である。
反応溶媒は、 イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒、 テトラヒ ドロ フランなどのエーテル系溶媒、 ジメチルホルムアミ ドなどを用いるのが好ましい が、 反応に関与しないあらゆる有機溶媒を用いることができる。
R5 a が窒素原子で環部に結合する場合は、 トリエチルァミ ン等の 3級ァミ ン存 在下で加熱還流して発生する HC1を除去しながら反応をすすめるのが好ましい。 また、 1? が酸素原子や硫黄原子で環部に結合する場合、 水酸化ナトリウム、 炭 酸ナトリゥムなどのアル力リ存在下で加熱還流して反応を進行させるのが好まし い。
(第二工程）
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000036_0001
(—連の式中、 ！?1 , !?2, !?3 , !?4 , !?5 , は前記の意味を有する。 Rs » は前記 R6の定 義の中から、 環部に直接炭素原子で結合する基を除く ものから選択される基を 意味する。 ）
第一工程で得られた化合物（XXVI II)を通常の方法で—般式 Εε,-Ηで示される化 合物と縮合させる反応である。
反応溶媒は-、 イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒、 テトラヒ ドロ フランなどのエーテル系溶媒、 ジメチルホルムアミ ドなどを用いるのが好ましい が、 反応に関与しないあらゆる有機溶媒を用いることができる。
が窒素原子で環部に結合する場合は、 トリヱチルァミ ン、 ピリジン、 ェチ ルジィソプロピルァミンなどの有機塩基、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム、 炭酸 水素ナトリウム、 水素化ナトリウム、 水酸化ナトリゥム等の無機塩基、 ナトリウ ムメ トキシド、 カリウム t—ブトキシド等のアルコキシド等の存在下で加熱還流 して反応をすすめるのが好ましい。 また、 が酸素原子や硫黄原子で環部に結 合する場合、 水酸化ナトリウム、 炭酸ナトリウムなどのアルカリ存在下で加熱還 流して反応を進行させるのが好ましい。
製造方法 1 2
—般式（1) で示される化合物が次の一般式（ΠΧΠ) ：
Figure imgf000037_0001
で示される化合物であるとき、 この化合物は以下の方法でも製造することができ る
Figure imgf000037_0002
R6 b-Cl (XXXI) Nal
Figure imgf000037_0003
(—連の式中、 R1 , !?2, !?3, !?4 および R5は前記の意味を有する。 Rs b は前記 Rsの 定義中、 環部に直接炭素原子で結合する基から選択される基を意味する。 ） すなわち、 アルカリ存在下、 通常の方法で、 例えばピぺロニルクロライ ド
(XXXI)を一般式（XXX) で示されるベンズイ ミダゾ一ル誘導体と反応させて、 目的 化合物を得る反応である。
アルカリとしては、 ヨウ化ナトリウムなどが好ましい。
反応溶媒としては、 反応に関与しないあらゆる溶媒が使用可能であるが、 好ま しくはジメチルホルムァミ ドなどの極性溶媒を挙げることができる。
反応温度は約 60〜 100。Cが好ましく、 特に好ましくは約 70〜80°Cである, 製造方法 1 3
本発明化合物は、 以下の方法でも製造することができる。
(第一工程）
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
(一連の式中、 R1,!?2,!?3, ^ は前記の意味を有する。 R は前記 R6の定義から 環部に直接炭素原子で結合する基を除いたものの中から選択される基を意味す る。 Q及び Q'はハロゲン原子を意味する。 ）
第一工程は、 通常の方法による縮合反応である。
Rs d が窒素原子で環部に結合する場合は、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ジィ ソプロピルェチルァミン等の有機塩基、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム、 炭酸水 素ナトリウ厶、 水酸化ナトリウム、 水素化ナトリゥ厶等の無機塩基、 ナトリウム メ トキシド、 カリウム t一ブトキシド等のアルコキシド類等の存在下で加熱還流 して反応をすすめるのが好ましい。 また、 R が酸素原子や硫黄原子で環部に結 合する場合、 水酸化ナトリウム、 炭酸ナトリウムなどの無機塩基存在下で加熱還 流して反応を進行させるのが好ましい。
反応溶媒としては、 反応に関与しないあらゆる溶媒を使用できるが、 例として エタノール、 イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒、 テトラヒ ドロフ ランなどのエーテル系溶媒、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等を 挙げることができる。 また、 本方法は、 場合によって反応溶媒が存在しなくても 反応をすすめることができる。
(第二工程）
Figure imgf000039_0001
R5 d-H
Figure imgf000039_0002
(—連の式中、 R'.R^ .^.R^.Qは前記の意味を有する。 R5 dは前記 R5の定義 中から環部に直接炭素原子で結合する基を除く ものから選択される基を意味す る。 ）
すなわち、 第一工程で得られた化合物と一般式！?5 d-Hで表される化合物を縮合 させることにより、 目的化合物を得るという方法である。 071 4 本方法は、 必要により塩基の存在下で反応をすすめることができる。
塩基としては、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ジイソプロピルェチルァミ ン等 の有機塩基、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化ナト リウ厶、 水素化ナトリゥムなどの無機塩基、 ナトリウムメ トキシド、 カリウム ί —ブトキシドなどのアルコキシド類などを挙げることができる。
反応溶媒としては、 反応に関与しないあらゆる溶媒が使用できるが、 例を挙げ ればエタノール、 イソプロパノールなどのアルコール系溶媒、 テトラヒドロフラ ンなどのエーテル系溶媒、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドなどを 挙げることができる。
反応温度は 0 °C〜 300°Cが好ましい。
R5 d が窒素原子で環部に結合する基の場合は、 トリェチルァミ ン等の 3級アミ ン存在下で加熱還流して反応をすすめるのが好ましい。 また、 1?5 « が酸素原子や 硫黄原子で環部に結合する基の場合、 水酸化ナトリゥム、 炭酸ナトリゥムなどの アル力リ存在下で加熱還流して反応を進行させるのが好ましい。
以上製造方法 1〜1 3で得られた化合物は、 水酸化ナトリウムや水酸化力リウ ム、 メタンスルホン酸ク πルなどを加えるなど、 通常行われる方法によって塩を つくることができる。
次に製造方法で用いた原料化合物の製造方法を示す。
製造方法 A
製造方法 1 3で用いた出発物質のうち、 環部がキナゾリン環であり、 Q及び Q' が塩素原子である化合物は以下の方法でも製造することができる。
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
(第二工程）
R】 CI
Figure imgf000041_0002
(一連の式中、 R1. !?2, !?3, ^ は前記の意味を有する。 X'は水酸基、 アルコキ 基又はアミノ基のいずれかの基を意味する。 ）
すなわち、 化合物（a) を通常行われる方法で閉環し、 化合物 ） を得、 その 通常の方法で塩素化することにより、 目的化合物（c) を得る方法である。
第一工程は、 閉環反応である。 尿素と化合物（a) を反応させて化合物ひ） を る工程である。 この場合の反応温度は約 170〜 190°Cが好ましく、 反応溶媒は反 応に関与しないものであればあらゆる有機溶媒を用いることができる力 好まし くは N—メチルピロリ ドンなどを挙げることができる。 また、 本工程は無溶媒 も反応を進行させることができる。
さらに、 X'がァミノ基である時は、 カルボニルジイ ミダブールなどにより環化 させるか、 あるレ、はクロロギ酸エステルなどでウレタンにした後、 酸あるいは塩 基性条件下環化させることによつても得ることができる。 第二工程は、 塩素化反応である。 この工程は、 通常行われる方法で行うことが できるが、 例えば、 五塩化リンおよびォキシ塩化リン、 又は、 ォキシ塩化リンと、 攪拌下加熱還流して塩素化する方法などを挙げることができる。
製造方法 B
製造方法 1で用いた出発物質 （I I) は以下の方法で製造することができる。
Figure imgf000042_0001
(第一工程） 酸塩化物等のァシル化剤 Z塩基
(第
Figure imgf000042_0002
(—連の式中、 ！?1^2, !?3, ^は前記の意味を有する。 R5 C は前記 R5の定義中、 ，: ハロゲン原子、 環部に炭素原子で結合する基の中から選択される基を意味する。 ） すなわち、 第一工程で通常の方法によりアミ ド体を得、 第二工程で酸又は塩基 の存在下で閉環させる反応である。
アミ ド体（e) は通常の方法で得ることができるが、 例えば、 塩基存在下、 化合 物（d) を!?5 c - C0C1 で示される酸塩化物等のァシル化剤と反応させることにより 得ることができる。
塩基としては、 好ましくはトリェチルァミ ン等の 3級ァミ ンゃピリジンなどの 有機塩基を挙げることができる。
ァシル化剤としては、 具体的には、 ベンゾイルク口リ ド、 ァセチルクロリ ド、 ェチルォキサリルクロリ ド、 ベンジルォキシァセチルクロリ ドなどの酸塩化物等 を挙げることができる。
反応温度は約 0て〜 30°Cが好ましい。
第二工程においては、 第一工程で得られた化合物（e) を、 酸又は塩基存在下、 加熱還流することによって、 化合物（f) が得られる。
酸としては、 無水酢酸などを挙げることができる。
塩基としては、 水酸化ナトリウムなどを挙げることができる。
製造方法 C
製造方法 1 において、 R5 , が水素原子のとき、 出発物質（I I )は以下の方法でも 製造することができる。
Figure imgf000043_0001
ホルムァミ ド又はギ酸
Figure imgf000044_0001
(—連の式中、 R1,!?2,!?3,!?4は前記の意味を有する。 X"は水酸基又は低級アル コキシ基を意味する。 ）
すなわち、 通常の方法による閉環反応である。
例えば、 原料化合物（g) をホルムアミ ドと加熱還流して縮合させるか、 ギ酸と 加熱することにより、 目的化合物（h) を合成することができる。
〔発明の効果〕
次に本発明化合物の効果を詳述するために、 実験例を掲げる。
実験例
ブタ大動脈よ ·り得た cGMP— PDEを用いた酵素阻害作用
1. 実験方法
ブタ大動脈より謌製した c GMP— PDEの酵素活性を、 Thompsonらの方法 C1) に準じて測定した。 ImM EGTA存在下、 1〃M cGMPを基質とし て測定した。 本発明化合物は、 DMS 0で溶解し反応液に加え、 阻害活性をみ た。 なお、 反応液中の DMSOの最終濃度は 4%以下とした。
(1) Thomson, W. J. and Strada, S. J. , Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase
(PDB), in Methods of Enzymatic analysis, vol , pl27-234, 1984 c GMP— PDEの調製
ブタ大動脈を細断し、 Buffer A(20mM Tris/HCl, 2mM Mg acetate, Im Dithiothreitol, 5mM EDTA, 1400TIU/リ ッ トル aprotinin. 10mg/リ ッ トル leupeptin, ImM benzamidine, 0.2m P M S F , pH 7.5) の 10倍容を加え、 ホモジネートした。 ホモジネートを 10万 X g、 1時間で遠心し、 得られた上淸 を D E A E— Toyopearl 650S(Tosoh, Tokyo, Japan) カラムにかけた。 Buffer B(50m Tris/HCl, 0. lmM EGTA, 2mM Mg acetate, Im Di thiothrei tol, 0.2m PMS F, pH 7.5) でカラムを洗浄した後、 0.05〜0.4M NaCl のグレー ジェントをかけて溶出し、 CaM-independent c G M P— P D E分画を得た。 実験結果
表 1 -SBに本発明化合物における実験結果を示す。
ー {r一
Figure imgf000046_0001
ΐ
SSZlO/Z6d£/lDd niL0/£6 OA\ 2 実施例 Νοι I C 50 (^M)
6 4 0.38
6 5 0.093
6 7 0.14
6 8 0.62
6 9 0.19
7 0 0.84
7 1 0.81
7 2 0.73
7 3 0.94
7 4 0.35
7 8 0.50
8 1 0,44
8 2 0.55
8 3 0.024
8 4 0.22
8 6 0.96
8 7 0.68
8 9 0.16
9 1 0.036
9 2 0.094
9 3 0.032
9 5 0.20
9 7 0.79 9 ^ -
Figure imgf000048_0001
SriO/Z6df/lDd PZIL0/Z6 L 一
Figure imgf000049_0001
SZlO/∑6df/JDd PZU0/£6 OM 一 8 卜
Figure imgf000050_0001
SZlO/Z6dr/lDd 0/S6 Ο 一 6 卜
Figure imgf000051_0001
SZlO/Z6df/JDd 6B 実施例 Nd I Cso OM)
2 5 5 0.032
2 5 6 0.0021
2 6 0 0.00016
2 6 2 0.88
2 6 6 0.11
2 7 8 0.25
2 8 0 0.25
3 7 6 0.021 上記の実験例から、 本発明化合物は、 PDE、 ことに c GMP— P DE阻害作 用を有することが明らかとなった。 すなわち、 本発明化合物は、 c GMP— PD E阻害作用を示すことにより、 c GMPの生体内濃度を上昇させる効果を有する ことが明らかとなった。 従って、 本発明化合物である含窒素複素環化合物は、 c GMP— PDE阻害作用が有効である疾患の予防及び治療に有効である。 これ らの疾患として例を挙げれば、 例えば、 狭心症、 心筋梗塞、 慢性および急性心不 全などの虚血性心疾患、 肺性心を併発していてもよい肺高血圧症、 その他あらゆ る成因による高血圧症、 末梢循環不全、 脳循環不全、 脳機能不全および気管支喘 息、 ァトピー性皮度炎若しくはァレルギ一性真炎等のァレルギ—性疾患等を挙げ ることができる。
また、 本発明化合物群の中にはカルモジュリン依存型 PD Eを阻害するものも 含まれている。 この作用が有効な疾患は上述の c GMP— P D E阻害作用が有効 な疾患と同様の可能性が高く、 この点からも、 本発明化合物は、 上記疾患の予防 および治療に使用できるものであるといえる。 また、 本発明化合物は、 毒性が低く安全性も高いので、 この意味からも本発明 価値が高い。
本発明化合物をこれらの医薬として使用する場合は、 経口投与若しくは非経口 投与により投与される。 投与量は、 症状の程度；患者の年令、 性別、 体重、 感受 性差；投与方法；投与の時期、 間隔、 医薬製剤の性質、 調剤、 種類；有効成分の 種類などによって異なり、 特に限定されない。
経口投与の場合は、 通常成人 1 日あたり約 1〜l , 000mg 、 好ましくは約 5〜 500mg 、 更に好ましくは 10~ 100 mgであり、 これを通常 1 日 1〜3回にわけて投 与する。
注射の場合は、 通常 1 H g /kg~ 3, 000〃 g Zkgであり、 好ましくは約 3 g /kg- 1 , OOO z g Zkgである。
経口用固形製剤を調製する場合は、 主薬に賦形剤、 更に必要に応じて結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤などを加えた後、 常法により錠剤、 被覆錠 剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤などとする。
賦形剤としては、 例えば乳糖、 コーンスターチ、 白糖、 ブドウ糖、 ソルビッ ト 結晶セルロース、 二酸化ケイ素などが、 結合剤としては、 例えばポリ ビニルアル コール、 ポリ ビニルエーテル、 ェチルセルロース、 メチルセルロース、 アラビア ゴム、 トラガン ト、 ゼラチン、 シェラッ ク、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 クェン酸カルシウム、 デキス ト リ ン、 ぺク チン等が、 滑沢剤としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 タルク、 ポリエ チレングリコール、 シリカ、 硬化植物油等が、 着色剤としては医薬品に添加する ことが許可されているものが、 矯味矯臭剤としては、 ココア末、 ハツ力脳、 芳香 酸、 ハツ力油、 龍脳、 桂皮末等が用いられる。 これらの錠剤、 顆粒剤には糖衣、 ゼラチン衣、 その他必要により適宜コーティ ングすることは勿論差し支えない。 注射剤を調製する場合には、 主薬に必要により PH調整剤、 緩衝剤、 懸濁化剤、 溶解補助剤、 安定化剤、 等張化剤、 保存剤などを添加し、 常法により静脈、 皮下， 筋肉内注射剤とする。 その際必要により、 常法により凍結乾燥物とすることも必 要である。
懸濁剤としての例を挙げれば、 例えばメチルセルロース、 ボリソルベート 8 0、 ヒ ドロキシェチルセルロース、 アラビアゴム、 トラガント末、 カルボキンメチル セルロースナトリウム、 ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙 げることができる。
溶解補助剤としては、 例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリ ソルべ一 ト 8 0、 ニコチン酸ァミ ド、 ポリォキシエチレンソルビタンモノラウレート、 マ グロゴール、 ヒマシ油脂肪酸ェチルエステルなどを挙げることができる。
〔実施例〕
次に本発明の実施例を掲げるが、 本癸明がこれらのみに限定されることがない ことは言うま-でもない。 また、 実施例に先立って、 本発明の化合物の原料化合物 の製造例を掲げる。 尚、 Meはメチル基、 Etはェチル基、 Bzlはべンジル基、 Acは ァセチル基を示す。
製造例 1
2—ェトキシカルボニル一 6—クロ口キ_ナゾリン一 4 ( 3 H ) —オン
Figure imgf000054_0001
2—アミノー 5—クロ口べンズァミ ド 2. 50 g (0. 0147モル） をピリジン 15mlに 溶解させ、 室温攪拌下、 ェチルォキサリルクロリ ド 2. Oralを滴下する。 数時間攪 拌後、 溶媒を減圧下留去し、 得られる残渣をそのまま次の反応に使用した。
残渣を酢酸 50mlに溶解させ、 これに無水酢酸 5 mlを加え一昼夜加熱還流する。 溶媒を減圧下留去し、 得られる結晶にエタノールを加え、 結晶を濾取する。 エタ ノール、 エーテルで洗い、 風乾して、 標題化合物の淡黄色晶 2.78gを得た。
•収 率； 75%
'融 点； 239 〜240 °C
• Ma s s ； 253(腕） +
• NMR δ (DMS0-d6) ；
1.36C3H, t, J=7.2Hz), 4.39(2H. q, J=7.2Hz), 7.86(1H, d, J=8.8Hz), 7.92(1H, dd, J=8.8Hz, 2.4Hz), 8.11(1H, d, J=2.4Hz), 12.85(1H, brs) 実施例 1
4一クロ口一 6—シァノキナゾリ ン
Figure imgf000055_0001
4ーヒ ドロキシー 6—力ルバモイルキナゾリン 2 g、 塩化チォニル 30ml及びォ キシ塩化リン 60mlの混合物を 20時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮し、 得ら れた残渣を酢酸ェチル 100mlに溶解した。 これを水洗（150ml) 後、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。 酢酸ェチル及びアセトンで溶出し、 標題化合物を 800mg 得た。
•分子式； C9H C1 (189.5)
*収 率： 40%
•融 点； > 290
• Ma s s ； 190( +1) +
• NMR <5(D S0-de) ；
1.79(1H, d, J=8.8Hz), 8.16(1H, dd, J=8.8Hz,2.0Hz), 8.26(1H, s),
8.49C1H, d, J=2.0Hz) 実施例 2
2， 4ージクロロー 6—シァノキナゾリン
Figure imgf000056_0001
2， 4ージヒドロキシー 6—力ルバモイルキナゾリン 12g及び五塩化リン 48.8 gをォキシ塩化リン 200ml及び塩化チォニル 70mlに懸濁し、 24時間加熱還流した c 反応液を減圧下濃縮し、 得られた結晶性残渣を酢酸ェチル 100ml及び n—へキサ ン lOOralで洗い、 標題化合物を 6.8g得た。
•分子式； C9H3C12N3
.収 率； 52%
•融 点： 161 〜163 V
• Ma s s ： 224(M+1) +
• NMR 5(CDC13) ；
7.94(1H, d, J=8. OHz). 8.00(1H, dd, J=8. OHz, 2. OHz), 8.49((1H, d, J=2. OHz) 実施例 3
2—エトキシカルボ二ルー 4， 6—ジクロ口キナゾリ ン
Figure imgf000056_0002
製造例 1で得られた 2—エトキシカルボ二ルー 6—クロロキナゾリンー 4 (3 H) 一オン 2.68g (0.0106モル） をォキシ塩化リン 40mlに懸濁させ、 1時間加熱 還流する。 溶媒を減圧下留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶解させ、 飽和重曹水にて 洗う。 有機層を分液し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過し、 濾液を減圧下 溶媒留去し、 標題化合物の淡黄色晶 2.82gを得た。
•収率 （％) : 98
•融点 （°C) ； 129〜130
• Ma s s ； 27K +1)4
• NMR δ (CDCls) ；
1.50(3H. t, J=7.2Hz), 4.60(2H, q, J=7.2Hz), 7.99(1H, dd, J=8.8Hz, 2.4Hz), 8.25(1H, d, J=8.8Hz), 8.34(1H, d, J=2.4Hz)
実施例 4
4 - ( 3 , 4—メチレンジォキシベンジル） ァ ミ ノ一 6 , 7， 8— ト リ メ トキシ キナゾリ ン
Figure imgf000057_0001
4一クロ口一 6 , 7 , 8— ト リ メ トキシキナゾリン 21.2g(0.083モル） 、 ピぺ ロニルァ ミ ン 17.0 g (0.112モル） 、 炭酸ナト リ ゥム 13.5 g (0.127モル） をイ ソプ 口ピルアルコール 400mlに混合し、 一昼夜加熱還流した。 反応液を減圧下溶媒留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） にて精製後、 酢酸ェチルより再結晶して、 標題化合物の淡黄色針状晶 21.3gを得た。
，分子式； C19H19N305
•収率 （％) ； 69 *融点 （で） ； 197〜198
• Ma s s ； 370(M+H) +
• NMR ί (CDC13) ) ； '
3.94C3H, s), 4.03C3H, s), 4.12(3H, s), 4.76(2H, d, J=8. OHz),
5.55ClH,brs), 5.97C2H. s), 6.64(1H, s), 6.80(1H, d. J=8. OHz),
6.870H, d, OHz), 6.91C1H. s), 8.66(1H, s)
実施例 5〜 4 8
実施例 4の方法に準じて次の化合物を合成した。
実施例 5
4 - ( 3 , 4ーメチレンジォキシフエニル） アミノー 6, 7, 8—トリメ トキシ キナ、 /リソ、—
Figure imgf000058_0001
分子式； CI8HI7N305
収率 （％) ； 58
融点 （で） ； 25 〜255 (分解）
Ma s s ； 356( +H) +
NMR ^CCDCh) ；
4.02(3H, s), 4.05(3H, s), 4.13(3H, s). 5.99(2H, s),
6.83QH, d, J=7.6Hz), 7.02(1H, d, J=7.6Hz), 7.32(1H, s), 7.33(1H, s),
8.49(1H. brs), 8.63(1H, s) 実施例 6
4—ベンジルアミ ノー 6, 7, 8— ト リ メ トキシキナゾリ ン
Figure imgf000059_0001
•分子式； C18Hl9N303
•収率 （％) ； 91
• 融点 （で） ； 180 〜181
• Ma s s ； 326( +H) +
• NMR <5(CDC13) ；
3.94(3H, s). 4.03(3H, s), 4.13(3H, s), 4.87(2H, d, J=5.2Hz),
5.62C1H, brs), 6.65(1H, s), 7.4(5H, m), 8.67(1H, s)
実施例 7
4一 （ 4ーメ トキシべンジル） ァ ミ ノ一 6， 7 , 8— ト リ メ トキシキナゾリ ン
Figure imgf000059_0002
分子式 ； C1 SH21N304
収率 （％) ； 97 •融点 （°C) ； 174〜175
• Ma s s ； 356(M+H) +
• NMR ί (CDCls) ；
3.82 (3H, s), 3.93(3H，s), 4.03(3H, s), 4.13(3H, s),
4.79 (2H. d, J=4.8Hz), 5.53(lH.brs), 6.63(1H, s),
6.92C2H. d. J=8.4Hz), 7.35(2H, d, J=8.4Hz), 8.67(1H, s)
実施例 8
4一—（ 3—メ トキシベンジル） アミ ノー 6 , _7， _8— _ト リ メ トキシキナゾリン
Figure imgf000060_0001
，分子式 ； C19H21N304
•収率 （％) ； 89
•融点 （。C) ； 142〜143
• Ma s s ： 356(腕） +
• NMR <5(CDC13) ；
3.80C3H. s), 3.96(3H, s), 4.03(3H, s), 4.12(3H,s),
4.85C2H, d, J=4.8Hz), 5.96(1H, brs), 6.76(1H, s),
6.86(1H, d. J=8.0Hz), 6.990H, d, J=8.0Hz), 7.02(1H, s),
7.29C1H, t, J=8.0Hz), 8.65(1H, s)
実施例 9
4— (4一二トロベンジル） アミノー 6, 7, 8— ト リ メ トキシキナゾリ ン
Figure imgf000061_0001
，分子式 ； C18H18N405
•収率 （％) ； 28
•融点 （°C) ； 210 〜212
• Ma s s ； 371(M+H) +
• NMR δ (CDCU) ；
3.97(3H, s), 4.05C3H. s), 4.13(3H, s), 5.0K2H, d, J=5.6Hz),
5.96(lH,brs), 6.76C1H. s), 7.54(2H, d, J=8.8Hz),
8.17(2H, d. J=8.8Hz), 8.62(1H, s)
実施例 1 0
4一 （ 3—二トロベンジル） アミノー 6 , 7, 8— トリメ トキシキナゾリ ン
Figure imgf000061_0002
分子式 ； C18H18N405
収率 （％) ； 30
融点 Γ ； 159 〜160 • a s s ； 371(M+H) +
- NMR d(CDCh) ；
3.97(3H,s). 4.04 (3H, s), 4.12(3H, s), 4, 99(2H, d, J-5.6Hz),
6.06(lH,brs), 6.79(1H. s), 7.5 1H, t, J=8. OHz),
7.76(1H, d, J=8.0Hz), 8.12C1H, d. J=8.0Hz), 8.22(1H. s), 8.63(1H, s) 実施例 1 1
4一 （4一クロ口ベンジル） アミノー 6, 7, 8—トリメ トキシキナゾリン
Figure imgf000062_0001
•分子式 ： C H NSOSCI
•収率 （％) ； 61
•融点 （で） ； 181 〜182
• a s s ； 360(M+H) +
• NMR d (CDCh) ；
3.94(3H,s), 4.03C3H, s), 4.12(3H, s), 4.85C2H, d, J=5.6Hz),
5.76(lH,brs), 6.70(1H, s), 7.32C4H, brs), 8, 64(1H, s)
実施例 1 2
4— ( 3—クロ口ベンジル） アミノー 6 , 7 , 8—トリメ トキシキナゾリン
Figure imgf000063_0001
分子式 C18H18N303C1
収率 （％) 85
•融点 （で） ； 161 〜162
• Ma s s ； 360( +H) +
- N R (5(CDC13) ；
3.97(3H, s), 4.04(3H, s), 4.13(3H, s), 4.87(2H, d, J=5.2Hz), 5.66(1H, brs), 6.68(1H, s), 7.29(3H, s), 7.39(1H, s). 8.65(1H. s) 実施例 1 3
4一フルフリルアミ ノー 6 , 7, 8— ト リ メ トキシキナゾリ ン
Figure imgf000063_0002
分子式 C16H17N304
収率 （ ） 81
融点 （°C) 198 〜199
Ma s s 316( +H)+ 9 7124
• NMR 5(CDC13) ；
3.97C3H, s), 4.03 (3H, s), 4.12(3H. s), 4.87(2H, d, J=5.2Hz), 5.67C1H, brs), 6.37 (2H. m), 6.68(1H, s), 7.42(lH,s), 8.67(1H, s) 実施例 1 4
- ( 4一ピコリル） アミノー 6 , 7 ,— 8— トリ メ トキシキナゾリ ン
Figure imgf000064_0001
，分子式 ； C17H18N403
•収率 （％) ； 76
•融点 （で） ： 166〜； 168
• Ma s s ； 327(M+H) +
• NMR dCCDCl3) ；
3.97C3H, s), 4.05(3H. s), 4.12(3H, s), 4.92(2H, d. J=6.0Hz),
6.06(1H, brs), 6.80(1H, s), 7.28 (2H, d, J=6.0Hz),
8.55(2H, d, J=6.0Hz), 8.62C1H, s)
実施例 1 5
4一 （4一ェチルベンジル） アミ ノー 6, 7, 8— トリメ トキシキナゾリ ン
Figure imgf000064_0002
分子式 L>2 oh23N3O3
収率 （％) 88
融点 （で） 195 〜196
Ma s s 354(M+H)+
• NMR d(CDCls) ；
1.25C3H, t, J=7.6Hz), 2.67(2H, q, J=7.6Hz), 3.94(3H, s), 4.03(3H, s), 4.13(3H, s), 4.83(2H, d, J=4.8Hz), 5.56(1H, brs), 6.63(1H, s),
7.23(2H, d, J=8. OHz), 7.35(2H, d, J=8. OHz), 8.67(1H, s)
実施例 1 6
4— (イ ンダン一 5—ィルメチル） ァ ミ ノ一 6， 7 , 8ー ト リ メ トキシキナゾリ ン
Figure imgf000065_0001
•分子式 ； C21H23N303
•収率 （ ） ； 61
•融点 (。C) ； 198 〜199
• Ma s s ； 366CM+H)4
• NMR δ (CDCh) ；
2.1K2H, quintet, J=7.2Hz), 2.93(4H, t, J=7.2Hz), 3.94(3H，s),
4.04(3H, s), 4.14(3H, s). 4.83(2H, d, J=4.4Hz), 5.55(1H, brs),
6.64(1H, s), 7.2〜7.3(3H,m), 8.68(1H, s)
実施例 1 Ί 4一 （ 4—力ルボキシべンジル） アミノー 6， 7, 8— ト リ メ トキシキナゾリ ン
Figure imgf000066_0001
•分子式 ； C^HuNsOs
•収率 （％) ； 86
•融点 （で） ； 227〜228 (分解）
• Ma s s ； 370師） +
- NMR ( DMS0-ds) ；
3.89C3H, s), 3.92(3H, s), 3.98(3H, s), 4.86(2H, d, J=5.6Hz),
7.46C2H, d, J=8.0Hz), 7.54(1H, s), 7.90(2H, d, J=8.0Hz),
8.35(lHt s), 8.67ClH.brs)
実施例 1 8
4 - ( 3—ヒ ドロキシメチルベンジル） アミ ノー 6_, 7, 8— ト リ メ トキシキナ ゾリ ン
Figure imgf000066_0002
分子式 ； ClsH2iN304
収率 （％) ； 86
融点 （。C) ：アモルファス • a s s ； 356(M+H) +
- N R δ (CDCh) ；
3.93(3H, s), 4.03C3H, s), 4.12(3H，s), 4.70(2H, s),
4.86C2H, d, J=5.2Hz), 5.82(lH,brs), 6.72(1H, s), 7.3〜7.4(4H, m), 8.63(1H, s)
実施例 1 9
4 - _( 3, _4—ジクロ口ベンジル） アミ ノー 6, 7, 8— ト リ メ トキシキナゾリ ン
Figure imgf000067_0001
，分子式 ； C18H17N303C12
•収率 （ ） - 85
，融点 （°C) ： 205 〜206
• Ma s s ； 394( +H) +
• NMR d(CDCl3) ；
3.97(3H,s), 4.04(3H, s), 4.12(3H, s), 4.84(2H, d, J=5.6Hz),
5.88(lH,brs), 6.74(1H, s), 7.24(1H, d, J=8.4Hz),
7.40(1H, d, J=8.4Hz), 7.47(1H, s), 8.63(1H, s)
実施例 2 0
4— _( 3— _クロ口一 4—メ トキシベンジル） ア ミ ノー 6 , 7 , 8— ト リ メ トキシ キナゾリ ン
Figure imgf000068_0001
，分子式 ； C1SH2。N304C1
.収率 （％) ； 83
•融点 （で） ： 164〜165
• Ma s s ； 390CM+H) +
• NMR 5 (CDCh) ；
3.90(3H, s), 3.97C3H, s), 4.04(3H, s), 4.13(3H, s),
4.80C2H, d, J=5.2Hz), 5.90(1H. brs), 6.75(1H, s),
6.91 (IH, d, J=8.8Hz), 7.30(1H. dd, J=8.8Hz, 2. OHz).
7.43C1H. d, J=2. OHz), 8.65(1H, s)
実施例 2 1
4一 _( 3 - 4—ジフルォロベンジル） アミノー 6 , 7 , 8— トリメ トキシキナゾ Uン
Figure imgf000068_0002
分子式 C1SH N303F2 •収率 （％) ； 96
•融点 (。C) ； 175 〜177
• Ma s s ； 362(M+H) +
- NMR 5(CDC13) ；
3.97(3H,s), 4.04(3H. s), 4.13(3H. s), 4.85(2H, d, J=5.2Hz).
5.73(lH,brs), 6.69(1H, s), 7.1〜7.3(3H, m), 8.64(1H, s)
実施例 2 2
4 - ( 3—フルオロー 4—メ トキシベンジル） ア ミ ノー 6， 7 , 8— ト リ メ トキ シキナゾリ ン
Figure imgf000069_0001
•分子式 ； C19H2。N304F
•収率 （ ） ； 82
•融点 （°C) ； 171 〜172
• Ma s s ； 374( +H) +
• NMR 5(CDC13) ；
3.89(3H, s), 3.98(3H, s)， 4.04(3H, s), 4.12(3H, s),
4.8K2H, (1, J=5.6Hz), 6.27(1H, brs), 6.86C1H, s), 6.94(1H, m),
7.14〜7.19(2H,m), 8.64(1H, s)
実施例 2 3
4— ( 3, 4—ジメ トキシベンジル） ァ ミ ノ一 6 , 7, 8— ト リ メ トキシキナゾ リ ン
Figure imgf000070_0001
•分子式 ； C2。H23N305
•収率 （％) ； 32
•融点 （で） ； 171〜172
• Ma s s ； 386(M+H) +
* NMR d(CDCI3) ；
3.87(3H, s), 3.89C3H, s), 3.94(3H, s), 4.03(3H,s). 4.13(3H, s), 4.79(2H,d, J=5.2Hz), 5, 67(1 H, brs), 6.69(1H, s),
6.86C1H, d, J=8.8Hz), 6.96(1H, s), 6.98(1H, d, J=8.8Hz), 8.67(1H. s) 実施例 24
4一 _( 4一 _ヒ ドロキシー 3—メ トキシベンジル） アミノー 6 , 7, 8 - ト リメ ト キシキナゾリ ン
Figure imgf000070_0002
分子式 ； C13H21N305 収率 （ ） 16
融点 (。c) 201 〜202 (分解）
Ma s s 372(M+H)+
• NMR (?(CDC13) ；
3.88(3H, s), 3.96C3H, s), 4.03(3H, s), 4.12(3H, s),
4.78C2H, d, J=5.2Hz), 6. OO(lH.brs), 6.77(1H, s), 6.91(1H, s),
6.92(1H. s), 6.97(1H, s), 8.65(1H, s)
実施例 2 5
4 - ( 3 , 4一エチレンジォキジベンジル） ァ ミ ノ一 6， 7, 8— ト リ メ トキシ_ キナゾリ ン
Figure imgf000071_0001
分子式 ； C20H21N305
収率 （％) ； 92
融点 （て） ； 17〜219
Ma s s ； 384( +H) +
NMR δ (CDCh) ；
3.95(3H, s), 4.03C3H, s), 4.13(3H, s), 4.26(4H, s),
4.75(2H,d, J=5.2Hz), 5.54(1H, brs), 6.64(1H, s),
6.87(1H, d, J=8. OHz), 6.90(1H, d, J=8. OHz),
6.94(1H, s), 8.66(1H. s) 実施例 26
4一 （ 3—ァリル一 4ーメ トキシメ トキシベンジル） アミノー 6， 7, 8 -卜リ メ トキシキナゾリン
Figure imgf000072_0001
分子式 G23H27N305
収率 （％) 49
•融点 C) ； 120〜121
• Ma s s ； 426(M+H) +
• NMR <5(CDCI3) ；
3.4 2H, d. J=6.8Hz), 3.48 (3H, s), 3.94(3H, s), 4.03(3H, s),
4.12C3H, s), 4.77(2H. d, J=5.2Hz), 5.06(2H, m), 5.21(2H, s),
5.78(lH,brs), 5.98(1H, m), 6.71(1H, s), 7.07(1H, d, J=8.4Hz),
7.23(1H, s), 7.24(1H, d, J=8.4Hz), 8.65(1H, s)
実施例 27
4 - (ベンズィミダゾールー 5—ィルメチル） アミノー 6, _7, 8—トリメ トキ シキナゾリン
Figure imgf000072_0002
•分子式 ： C19H1SN503
•収率 （％) ； 52
•融点 （°C) ； 235 〜240 (分解）
• Ma s s ； 366(M+H) +
• NMR δ CD S0-d6) ；
3.93(3H.s), 3.95(3H. s), 3.98(3H.s), 4.97(2H. d, J=6. OHz),
7.30(1H, dd, J=8.4Hz.1.6Hz), 7.57(1H, d, J=8.4Hz), 7.63(1H. d, J=l.6Hz), 7.83C1H. s), 8.3K1H, s), 8.36(1H, brs), 8.52(1H, s), 9.76(1H, brs) 実施例 2 8
4— ( 4—ベンジルォキシ一 3—ニトロベンジル） ァ ミ ノ一 6 , 7 , 8— ト リ メ トキシキナゾリ ン
Figure imgf000073_0001
分子式 C25H24N406
収率 （％) 81
融点 （°C) ； 181 〜182
Ma s s ； 477(M+1) +
NMR d(CDCl3) ；
3.98(3H, s), 4.03C3H, s), 4.10(3H, s), 4.85(2H, d, J=5.2Hz),
5.2K2H, s), 6.54C1H, brs), 6.93(1H, s), 7.06(1H, d, J=8.4Hz),
7, 30〜7.45 (5H. m), 7.60 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz). 7.87(1H, d, J=2.4Hz), 8.61 (1H. s)
実施例 2 9
4 - (4ーク口ロー 3—ニトロベンジル） ミノ一 6, 7 , 8— トリメ トキシキ ナゾリン
Figure imgf000074_0001
•分子式 ； C18HI7N405G1
.収率 （％) ： 88
•融点 （で〉 ： 218 〜219 (分解）
* Ma s s -; 405讓）+
• NMR ί (CDC13) ；
3.98(3H,s), 4.04C3H, s), 4.13(3H, s), 4.93(2H, d, J=6. OHz),
5.98C1H. brs), 6.75C1H, s), 7.50(1H, d. J=8.4Hz),
7.58C1H. dd. J=8.4Hz, 2. OHz), 7.87(1H, d, J=2. OHz), 8.61(1H, s) 実施例 3 0
(2—プロボキジベンジル） ァミノ一 6, 7, 8— トリメ トキシキナゾリン
Me
Figure imgf000074_0002
分子式 C2 1H25N30,
収率 （％) 80
融点 （ec) 139 〜140
Ma s s 384(M+H)+
• NMR δ (CDCls) ；
1.07(3H, t, J=7.4Hz), 1.85(2H, m), 3.95(3H, s), 4.02(3H, s),
4.02(2H, t, J=6.4Hz), 4.10(3H, s), 4.89(2H, d, J=5.6Hz), 6.72(1H, s), 6.9(2H, m), 7.28(1H, m), 7.38(1H, d, J=7.2Hz), 8.64 (1H, s)
実施例 3 1
4一 （ 2, 4 , 6—ト リ メ トキシベンジル） ア ミ ノー 6， 7， 8— ]^リ メ トキシ キナゾリ ン
Figure imgf000075_0001
分子式 ； C21H25N306
収率 （％) ； 64
融点 （で） ； 213 〜215
Ma s s ； 416( +H) +
NMR δ (CDCh) ；
3.85(9H, s), 3.92(3H, s), 4.01(3H, s), 4.11(3H, s),
4.79(2H,dt J=4.4Hz), 5.65(lH,brs), 6.20(2H, s), 6.60(1H, s),
8.68(1H, s) 実施例 3 2
4 - ( 3, 4, 5— トリ メ トキシベンジル） ァミ ノ一 6 , 7 , 8— ト リ メ トキシ キナゾリ ン
Figure imgf000076_0001
分子式 C21Π25N3OS
収率 （ ） 60
融点 （で） 153 —154
Ma s s 416( +Η)+
• NMR δ (CDCla) ：
3.85C9H. s), 3.97(3H, s), 4.03(3H,s), 4.13(3H,s),
4.80C2H, d, J=5.6Hz), 6.66(2H, s), 6.80(1H, s), 8.66(1H, s)
実施例 3 3
4— _( -—クロロー 4, 5—メチレンジォキシベンジル） アミ ノー 6， 7, 8— ト リメ トキシキナゾリ ン
Figure imgf000076_0002
分子式 ； C13H18N305CI •収率 （％) ； 76
•融点 （で） ； 220〜221
• Ma s s ； 404(M+H) +
• NMR ^CCDC ) ；
3.97C3H, s), 4.02(3H, s), 4.11 (3H, s), 4.86(2H, d, J=6. OHz),
5.95C2H, s), 6.70(lH,brt, J=6. OHz), 6.86(1H, s), 6.95(1H, s),
6.98(1H, s), 8.61C1H, s)
実施例 34
4一 （4, 5—メチレンジォキシ一 2—二トロベンジル） ァミ ノ一 6， 7， 8 ト リ メ トキシキナゾリ ン
Figure imgf000077_0001
•分子式 ； CI9H18N407
•収率 （％) ； 15
•融点 （°C) ； 182〜183
• Ma s s ； 415( +H) +
• NMR (5(CDC13)
3.99C3H, s), 4.02(3H, s), 4.10(3H, s), 5.08(2H, d, J=6.4Hz),
6.09(2H, s), 6·82(2Η, s & brs), 7.27(1H, s), 7.57(1H, s), 8.61(1H, s) 実施例 35
4一 〔2——(4—二トロフェニル） _ェチル〕 ァ ミ ノ一 6，_7，_8— ト リ メ トキシ キナゾリ ン
Figure imgf000078_0001
MeO N 分子式
収率 （％) 58
融点 rc) 152—153
Ma s s 385(M+H)+
• NMR ί CCDCU) ；
3.18(2H, t, J=7.2Hz), 3.92(3H, s), 3.96(3H, m), 4.04(3H, s),
4.13C3H, s), 5.57(1H, brs), 6.58(1H. s), 7.41(2H, d, J=8.8Hz),
8.17C2H. d, J=8.8Hz), 8.66(1H, s)
実施例 3 6
4一 〔2— （3, 4ーメチレンジォキシフエニル） ェチル〕 アミノー 6, 7, 8 ー トリメ トキシキナゾリン
Figure imgf000078_0002
分子式 ； C2oH2iN305
収率 （％) ； 68
融点 （で） ； 193〜194 • a s s ； 384(M+H) +
• NMR δ (CDC13) ；
2.96(2H, t, J=6.8Hz), 3.87(2H. m), 3.93(3H, s), 4.03(3H, s),
4.12(3H, s), 5.43C1H, brs), 5.95(2H, s), 6.52(1H, s),
6.7K1H, d, J=8.0Hz), 6.77(1H, s), 6.78(1H, d, J=8.0Hz),
8.65(1H, s)
実施例 3 7
4— 〔 2— (イ ミ ダブールー 4—ィル） エ^〕 Ύ J - 6 , 7 , 8—ト リ メ ト キシキナゾリ ン
Figure imgf000079_0001
分子式 ； C16Hl eN503
収率 （％) ; 77
融点 （で） ； 164 〜166 (分解）
Ma s s ； 330( +H) +
NMR δ (D SO-de) ；
3·00(2Η, t， J=7.2Hz), 3.81(2H,m), 3.87(3H. s), 3.92(3H, s),
3.97(3H,s). 7.25(lH,s), 7.56(lH,s), 8.39(1H, s), 8.45(1H, s),
8.50C1H, brs)
実施例 3 8
4一 （ひ一メチル一 3,— 4—メチレンジォキシベンジル） ア ミ ノー 6, 7， 8— トリメ トキシキナゾリン
Figure imgf000080_0001
分子式 C20H21N3 O5
収率 （％) 67
融点 （で） 200 —201
a s s 384(M+H)+
• NMR ί (CDCls) ；
1.67C2H, d, J=6.8Hz), 3.99(3H, s), 4.04(3H, s), 4.13(3H, s),
5.47(1H, brs), 5.57QH. t, J=6.8Hz), 5.97(2H, s), 6.65(1H, s),
6.8 1H. d, J=7.6Hz), 6.94(1H, d, J=7.6Hz), 6,95(lH,s), 8.63(1H, s) 実施例 3 9
4— 〔 1一メチル一 1一 （3, 4—メチレンジォキシフヱニル） ェチル〕 ァミノ — 6, 7, 8—トリメ トキシキナゾリン
Figure imgf000080_0002
分子式 ； C21H23N305
収率 （％) ； 4 •融点 （°C) ； 191 〜192
• Ma s s ； 398( +H) +
• NMR S(CDC13) ；
1.90C6H, s), 4.03(3H,s), 4.03(3H, s), 4.09(3H,s), 5.93(2H，s)， 6.74(1H, d, J=7.6Hz), 6.82(1H, s), 6.92(2H, m), 8.46(1H, s)
実施例 4 0
4一 〔N—ェチルー （ 3, 4ーメチレンジォキシベンジル） ァミ ノ〕 一 6， 8— ト リ メ トキシキナゾリ ン
Figure imgf000081_0001
，分子式 ； C21H23N305
•収率 （ ） ； 73
•融点 （°C) ； 100 〜101
• Ma s s ； 398( +H) +
• NMR <5(CDC13) ；
L37C3H, t, J=7. OHz), 3.56(3H, s), 3.67(2H, q, J=7. OHz), 4.03(3H, s), 4.11(3H, s), 4.79(2H, s), 5.98(2H, s), 6.85(1H, d, J=7.2Hz),
6.93C1H, s), 6.93(1H, d, J=7.2Hz), 6.97(1H, s), 8.69(1H, s)
実施例 4 1
4 - CN- (エトキシカルボニルメチル） 一 （ 3, 4—メチレンジォキシベンジ ル） ァミ ノ〕 一 6, 7, 8— ト リ メ トキシキナゾリ ン EtCOO八 N eO 丫 N
MeO
•分子式 ； G23II25N307
•収率 （％) ； 41
•融点 c) ；油状物質
-Ma s s ； 456 (画） +
• NMR S(CDG13) ；
L29C3H, t, J=7.2Hz), 3.44(3H, s), 4.02(3H, s), 4.10(3H, s),
4.20(2H,s), 4.25C2H,q, J=7.2Hz), 4.98(2H, s), 6.00(2H, s),
6.88(1H, d. J=8.0Hz), 6.97(1H, s), 7.01OH, d, J=8. OHz), 8.64(1H， s) 実施例 4 2
4一 〔N— （2—メ トキシェチル） 一 （3, 4ーメチレンジォキシベンジル） ァ ミノ〕 一 6 , 7 , 8—トリメ トキシキナゾリン
Figure imgf000082_0001
分子式 C22H25N306
収率 （％) 21
融点 CC) 87〜88
Ma s s 428 (M+H)+ - N R δ (CDC13) ；
3.36(3H, s), 3.58(3H，s), 3.80〜3.85(4H, m), 4.02(3H, s),
4.10(3H, s), 4.92(2H,s), 5.97(2H, s), 6.83(1H, d. J=7.6Hz),
6.92(1H, d, J=7.6Hz). 6.94(1H, s), 7.19(1H, s), 8.67(1H, s)
実施例 4 3
4— ( 6, 7—ジメ トキシ一 1 , 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノ リ ン一 2 ィル） 一 6, 7, 8— ト リメ トキシキナゾリ ン
Figure imgf000083_0001
，分子式 ： C22H25N305
•収率 （％) ； 79
•融点 （°C) ； 157 〜158
• Ma s s ； 412(M+H) +
• NMR 5(CDC13) ；
3.11 (2H, t, J=5.8Hz), 3.87(3H, s), 3.89(3H, s), 3.96(2H， t, J=5.8Hz), 3.99C3H, s), 4.07(3H, s), 4.14(3H, s), 4.80(2H, s), 6.67(1H, s), 6.7K1H, s), 7.03(lH,s), 8.74(1H, s)
実施例 4 4
- C - ( 1 ー ヒ ドロキシェチル） ベンジル〕 アミ ノー 6—メ トキシキナゾリ ン
Figure imgf000084_0001
•分子式 ； G1SH19N302
•収率 （％) ； 46
*融点 （。C) ； アモルファス
• Ma s s ； 310(M+H) +
• NMR 5 (CDCh) ；
1.47C2H, d, J=6.4Hz), 3.9 3H, s), 4.87(2H, d, J=5.2Hz),
4.84〜U4(lH,m), 7.34〜7.42(6H, m), 7.59(1H, brs),
7.79 (IH, d, J=8.8Hz), 8.52(1H, s)
実施例 4 5
4 - (ベンズィミダゾールー 5—ィルメチル〉 アミノー 6— _メ トキシキナゾリン
Figure imgf000084_0002
分子式 ：
Figure imgf000084_0003
収率 （％) ： 18
融点 （°C) ； 254〜255
Ma s s ； 306(M+1) +
NMR δ (DMSO-d6) ：
3.88C3H, s), 4，91(2H, d, J=6. OHz), 7.24(1H, d, J=8.4Hz), 7.40(1H, dd, J=9.2Hz,2.8Hz), 7.54(1H, d, J=8.4Hz), 7.56(1H, s),
7.63(1H, d, J=9.2Hz), 7.73(1H, d, J=2.8Hz). 8.16(1H, s), 8.37(1H, s),
8.67C1H, t, J=6.0Hz), 12.33(1H, brs)
実施例 4 6
4 — ( 3， 4 ーメチレンジォキシベンジル） ア ミ ノー 6 —メ トキシキナゾリ ン
Figure imgf000085_0001
分子式
収率 （ ） 86
融点 CC) 207 〜208
a s s 310(M+H)+
• NMR d (CDCl3) ；
3.89(3H, s), 4.78(2H, d, J=5.2Hz), 5.70(1H, brs), 5.97(2H, s),
6.80(1H, d, J=7.6Hz), 6.9(3H,m), 7.40(1H, d, J=9.2Hz),
7.80(1H, d, J=9.2Hz), 8.63(1H, s)
実施例 4 7
4 - 〔 2— ( 3, 4 —メチレンジォキシフユニル) ピ πリ ジノ〕 一 6—メ トキシ キナゾリ ン
Figure imgf000085_0002
•分子式 ； 02。Η19Ν303
.収率 （％) ； 85
•融点 （で） ；油状物質
• Ma s s ； 350(M+1) +
• NMR ^ CCDCls) ；
1.95〜2.10(3H,ra), 2.37(1Η, πι), 3.58 (3Η, s), 4.05〜4.20(2H, ra), 5.58 OH, m), 5.93(1H, s), 5.94(1H, s), 6.78(1H, d, J=8.4Hz),
6.84(lH,s), 6.85C1H, d, J=8.4Hz), 7.30OH. d, J=10. OHz), 7.35(1H. s), 7.74(lH,d, J-10.0HZ), 8.53(1H. s)
実施例 4 8
4 - (4ーメ トキシー 3—二ト口ベンジル） アミ ノー 6—メ トキシキナゾリ ン
Figure imgf000086_0001
分子式 ： C17H1SN404
収率 （％) ； 22
融点 （°C) ： 205 〜206 (分解）
Ma s s ； 341(M+1) +
NMR ί CCDC ) ；
3.93(3H. s), 3.94(3H, s), 4.9 2H, d, J=6.0Hz),
7.07(1H, dd, J=8.4Hz, 1.2Hz), 7.21 (1H, d. J=l.2Hz),
7.39(1H, dd, J=9.2Hz, 2.4Hz), 7.53(1H, d, J=2.4Hz),
7.75C1H, d, J=9.2Hz), 7.82(1H. d, J=8.4Hz), 8.03(1H. brs), 8.51(1H, s) 実施例 4 9
4一 （ 3, 4—メチレンジォキシベンジル）—ァミノ一 6—メチルチオキナゾリン
Figure imgf000087_0001
4—クロロー 6—メチルチオキナゾリン 4.12g (0.0196モル） 、 ピぺロニルァ ミ ン 3.70g (0.0245モル） 、 炭酸ナトリウム 3.50g (0.0330モル） をイソプロピ ルアルコール 100mlに混合し、 一昼夜加熱還流する。 反応液を減圧下溶媒留去し- 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル— n—へキサン） によ り精製後、 クロ口ホルム— n—へキサンより再結晶して、 標題化合物の淡黄色晶 5.32 gを得た。
•分子式 ； C17H1502N3S
•収率 （ ） ； 83
•融点 （で） ； 17 〜； 175
• Ma s s ； 326( +H) +
• NMR δ (CDCh) ；
2.59C3H, s), 4.79(2H,d, J=5.6Hz), 5.93(2H, s), 6.77(1H, d, J=8.0Hz),
6.89(1H, d, J=8.0Hz), 6.94(1H, s), 7.62(1H, dd, J=8.8Hz, 2.0Hz),
7.75(1H, d, J=8.8Hz), 7.97(1H, d, J=2.0Hz), 8.10(1H, brs), 8.56(1H, s) 実施例 5 0〜 5 4
実施例 4 9の方法に準じて次の化合物を合成した。 実施例 5 0
4— (3, 4—ジクロ口ベンジル） _アミノー 6—メチルチオキナゾリン
Figure imgf000088_0001
•分子式 ： CISH13N3SC12
•収率 （％) ； 85
•融点 （eC) ； 184〜185
• Ma s s ； 350(請） +
- NM <KCDC13) ；
2.61 (3H, s)， 4.83 (2H, d, J=5.6Hz), 7.28C1H, dd, J=8.4Hz.2. OHz),
7.40C1H, d, J=8.4Hz), 7.51 (1H, d, J=2. OHz). 7.64(1H, dd, J=8.8Hz, 2. OHz), 7.76C1H, d, J=8.8Hz), 7.97(1H, d, J=2. OHz), 8.19(1H, brs), 8.55(1H, s) 実施例 5 1
4一 _( 3—フルォ D — 4—メ トキシベンジル） アミ ノー 6—メチルチオキナゾリ ン
Figure imgf000088_0002
分子式 ： CI7H1SN30SF
収率 （％) ； 89 •融点 （°C) ； 168 〜169
• Ma s s ； 330( +H) +
• NMR 5(CDC13) ；
2.58C3H, s), 3.90(3H, s), 4.82(2H, d, J=5.6Hz), 6.29(1H, brs),
6.95C1H, m), 7.13-7.18(2H, m), 7.54(1H, s), 7.63(1H, d， J=8.8Hz),
7.79(1H. d, J=8.8Hz), 8.64(1H, s)
実施例 5 2
4 - (ベンズィ ミ ダゾ一ルー 5—ィルメチル） アミ ノー 6—メチルチオキナゾリ ン
Figure imgf000089_0001
分子式 C17Hi6N5S
収率 （％) 48
融点 （°C) 271 -275 (分解）
a s s 322(M+H)+
• NMR δ (D S0-d6) ；
2.67(3H, s), 5.06(2H,d, J=5.6Hz), 7.47(1H. d, J=8.4Hz),
7.68(1H, d, J=8.8Hz), 7.77(2H, m), 7.87(1H, d, J=8.8Hz),
8.40C1H, s), 8.77(1H, s), 8.84(1H, s), 10.68(1H, brs)
実施例 5 3
4 - 〔N— （ 2—メ トキシェチル） 一 （ 3, 4—メチレンジォキシベンジル） ァ ミ ノ〕 一 6—メチルチオキナゾリ ン
Figure imgf000090_0001
•分子式 ； C2。H21N303S
•収率 （％) ； 27
•融点 （°C) ； 92〜93
• Ma s s ； 384(M+H) +
• NMR ^(CDCh) ；
2.16C3H, s), 3.35C3H, s), 3.82(2fi, t, J=5.0Hz). 3.89C2H. t, J=5. OHz), 5.01C2H, s), 5.98(2H,s), 6.84(1H, d, J=8.4Hz), 6.89(1H, d, J=8.4Hz), 6.90C1H, s), 7.56GH, dd, J=8.8Hz, 2. OHz), 7.66(1H, d, J=2. OHz),
7.82C1H, d, J=8.8Hz)
実施例 5 4
4 - CN- (2—ヒドロキシェチル） 一 （3, 4ーメチレンジォキシベンジル） ァミノ〕 一 6—メチルチオキナゾリン
Figure imgf000090_0002
分子式 ； G1SH18N303S
収率 （％) ； 21
融点 （で） ； 146 〜147 (分解） • Ma s s ； 370( +H) +
• NMR δ (CDCls) ；
2.00C3H, s), 3.93(2H, t, J=4.2Hz), 4.01(2H, t, J=4.2Hz), 5.00(2H, s), 6.0K2H, s), 6.89(3H, m), 7.57 (2H. m), 7.82(1H, d. J=9.2Hz), 8.55(1H, s) 実施例 5 5
4— ( 4—クロロー 3—ニトロベンジル） アミノー 6—クロ口キナゾリ ン
Figure imgf000091_0001
4 , 6—ジクロ口キナゾリン 3.00 g (0.015モル） 、 4—クロロー 3—二トロべ ンジルァミ ン 塩酸塩 3.80g (0.0170モル） を、 イソプロピルアルコール lOOmL トリェチルァミ ン 15mlに溶解させ、 一昼夜加熱還流する。 減圧下溶媒留去し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一酢酸ェチル） により 精製後、 クロ口ホルム一 n—へキサンより再結晶して、 標題化合物の淡黄色晶 4.85 gを得た。
•分子式 ； C15Hi«N402Cl2
•収率 （％) ； 92
•融点 （°C) ； 199 〜200
• Ma s s ； 3 9(M+H) +
• NMR ί (CDCh) ；
4.85(2H, d, J=6.0Hz), 7.49(1H, d, J=8.4Hz), 7.61(1H, dd, J=8.4Hz, 2.0Hz),
7.66C1H, dd, J=8.8Hz.2.0Hz), 7.76(1H, d, J=8.8Hz), 7.96(1H, d, J=2.0Hz),
8.20(1H. d, J=2.0Hz), 8.23(1H, brt, J=6.0Hz), 8.58(1H, s) 実施例 5 6
- (び一エトキジカルボ二ルー 3 , 4ーメチレンジォキシベンジル） ァミノ 6—クロ口キナゾリン
Figure imgf000092_0001
4, 6—ジクロロキナゾリン 704mg に 2—プロパノール 30ml、 トリェチルアミ ン 1.07g、 一エトキシカルボ二ルー 3， 4ーメチレンジォキシベンジルァミン l.Olgを加え、 4時間還流した。 水を加え、 クロ口ホルムで 3回抽出し、 合わせ ,た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣を再結晶 （エタ ノール—酢酸ェチルーへキサン） し、 標題化合物 1.167gを得た。
•分子式 ； C1SH1SN304C1
.収率 （％) ； 86
'融点 （で〉 ； 169 〜170
• Ma s s m/e ； 386CM+1)
• NMR 5(CDC13) ；
1.28(3H't, J=7.2Hz), 4.27 (2H. m). 5.85(1H, d, J=6.4Hz), 5.98 (2H, s), 6.70C1H, brs), 6.8K1H, d, J=8.8Hz), 6.99 (2H. m),
7.10C1H, dd, J=8.8Hz, 2.4Hz), 7.83(1H, d, J=2.4Hz),
8.85QH. d, J=8.8Hz), 8.63(1H, s)
実施例 5 7〜 6 4
実施例 5 5〜5 6の方法に準じて次の化合物を合成した。
実施例 5 7 4 - ( 3 , 4ーメチレンジォキシベンジル） ァミ ノ一 6—クロ口キナゾリ ン
Figure imgf000093_0001
•分子式 ； C1SH12N302C1
•収率 （％) ； 76
•融点 （で） ； 199 -200
• Ma s s ； 31 (M+H) +
• NMR δ (CDCh) ；
4.76C2H, d, J=5.6Hz), 5.82(1H， brs), 5.98(2H, s), 6.81(1H, d, J=8.0Hz), 6.87(1H, d, J=8.0Hz), 6.89(1H, s), 7.67(1H, s), 7.69(1H, d, J=8.0Hz), 7.8K1H, d, J=8.0Hz), 8.70(1H, s)
実施例 5 8
( 3 , 4ージクロ口ベンジル） ァ ミ ノ一 6 クロロキナゾリ ン
Figure imgf000093_0002
分子式 ； υ 1 shi 0N3C丄 3
収率 （％) ； 72
融点 (で) ； 215 〜216
Ma s s ； 338(M+H)+ • NMR 5(CDC13) ：
4.85C2H, d, J=5.6Hz), 5.94(1H, brs), 7.24(1H, d, J=8.4Hz),
7.43(1H, d, J=8.4Hz), 7.70(1H, d, J=9.2Hz), 7.72(1H, s),
7.83C1H, d, J=9.2Hz), 8.68(1H, s)
実施例 5 9
4 - (3, 4—ジメ キシベンジル） アミノー 6—クロ口キナゾリ ン
Figure imgf000094_0001
•分子式 ： C17H1(;N302C1
•収率 （％) ·; 73
•融点 （。C) ； 17 〜： 175
• Ma s s ； 330(M+H)+ .
• NMR (5(CDC13) ；
3.87C6H, s). 4.78 (2H, d, J=5.2Hz), 6.85C1H, d, J=8. OHz),
6.96(1H, d. J=8. OHz). 6.98(1 s), 7.34(1H. brs),
7.65(1H, dd, J=9.2Hz, 2. OHz) , 7.78 (IH, d， J=9.2Hz) ,
8.08C1H, d, J=2. OHz), 8.65QH. s)
実施例 6 0
4 - (ベンズィ ミダゾ一ルー 5—ィルメチル） アミノー _6—クロロキナゾリ ン 8z//sszedfh£/6 O W0£AVl
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■ ' (s -0SRa) 9 H N -
SSZlO/Z6dr/JDd
Figure imgf000097_0001
'分子式 ; d 02C1
.収率 （％) ； 32
•融点 （て） ； 175 -176
• Ma s s ； 342( +H) +
• NMR δ (CDCls) ；
1.92C6H, s), 5.95(2H, s), 6.14(1H, brs), 6.76(1H, d, J=7.6Hz),
6.92(1H, d, J-7.6Hz), 6.93(1H, s), 7.67(1H, dd, J=8.8Hz),
7.77(1H, d, J=2. OHz), 7.86(1H, d, J=8.8Hz), 8.50(1H, s)
実施例 6 4
( 3, _4—メチレンジォキシベンジル） アミ ノ ー _6—ェトキシキナゾリ ン
Figure imgf000097_0002
分子式 υι 8Π] 7Ν3Ο3
収率 （％) 44
融点 （°C) 190 〜191
Ma s s 324( +Η)+
NMR δ (CDC13) ； 9307124
1.46C3H, t, J=6.8Hz), 4.10(2H. q. J=6.8Hz), 4.77 (2H, d, J=5.2Hz), 5.68C1H, brs), 5.97C2H, s), 6.80(1H, d, J=8.0Hz) 6.87〜6.92(3H, m), 7.39C1H, dd, J=9.2Hz, 2.8Hz), 7.79(1H, d, J=9.2Hz), 8.62(1H, s)
実施例 6 5
4一 （ 3, 4—メチレンジォキシベンジル） アミノー— 6—シァノキナゾリン
Figure imgf000098_0001
4 -クロロー 6 -シァノキナゾリン 140rog にィソプロピルアルコール 15tnl、 ト リエチルアミン 75mg及びピぺロニルアミ ン 125mg を加え、 5時間加熱還流した。 沈殿物を濾取-し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。 酢酸ェチルで 溶出し、 標題化合物を 200mg 得た。
，分子式 ； CI7HI2N402
•収率 （％) ； 89
•融点 （で） ； 243 〜244
• Ma s s ； 305 (M+l) +
• NMR δ (DMSO-de) ；
4.67C2H, d, J=5.6Hz), 5.96(2H, s), 6.84(2H, s), 6.95 (1H, s),
7.77C1H, d, J=8.4Hz), 8.56(1H, s), 8.89QH, s), 9.04ClH.br)
実施例 6 6〜 8 7
実施例 6 5の方法に準じて以下の化合物を合成した。
実施例 6 6
4一 〔 3— （ 1 —イミダゾリル） プロピル〕 アミノー 6—シァノキナゾリン Nへ
Figure imgf000099_0001
•分子式 ； C15H14NS
•収率 （％) ； 22
•融点 （°C) ； 196 〜197
• Ma s s m/e ； 279 (M+1)
• NMR δ (CDCh) ；
2.27(2H, quintet, J=6.4Hz), 3.66(2H, q, J=6.4Hz)， 4.17(2H, t, J=6.4Hz),
7.07(1H, s), 7. ll(lH,s), 7.82(1H, s), 7.82(1H, s), 8.09(1H, s)，
8.37(lH,brs), 8.66(lH,s), 8.84(1H, s)
実施例 6 7
4一 （ベンズイ ミ ダゾ一ル一 5—ィル） メチルア ミ ノー 6—シァノキナゾリ ン
Figure imgf000099_0002
分子式 ； C17H12N6
収率 （％) ； 68
融点 (。C) ； 27 〜277
Ma s s ； 301 (M+l) +
NMR 5 (DMSO-de) ； 4.88C2H, d, J=5.6Hz). 7.21〜7.24(1H, m), 7.35〜7.76(2H, m)，
7.78C1H, d. J=8.8Hz), 7.06(1H, dd, J=8.8Hz, 1.6Hz), 8.15(1H, s),
8.57GH, s). 8.92C1H. s), 9.14(lH,ra), 12.32(1H, m)
実施例 6 8
4一 _(3, _4—メチレンジォキシベンジル） アミノー 6—エトキシカルボニルキ ナゾリン
Figure imgf000100_0001
•分子式 ； C19ii17N304
•収率 （％) -; 48
•融点 （で） ； 156〜157
• Ma s s ； 352(M+H) +
• NMR d(CDCl3) ；
1.43C3H, t, J=7.2Hz), 4. U 2R, q, J=7.2Hz), 4.79(2H, d, J=5.2Hz),
5.98(2H, s), 6.14C1H, brs), 6.82(1H, d, J=8.0Hz), 6.89(1H, d, J=8.0Hz), 6.90(lii,s), 7.87C1H, d, J=8.8Hz), 8.33(1H, d, J=8.8Hz). 8.46(1H. s), 8.74GH, s)
実施例 6 9
4一 （3, 4—メチレンジォキシベンジル） アミノー 6—メチルキナゾリン
Figure imgf000101_0001
'分子式 ： C17H15N302
•収率 （％) ； 68
•融点 （。C) ； 203 〜204
• Ma s s ； 294( +H) +
• NMR (CDCls) ；
2.49(3H,s). 4.76(2H, d, J=5.6Hz), 5.79(1H. brs), 5.96(2H, s),
6.81(lH，d, J=8. OHz), 6.88(1H, d, J=8. OHz), 6.91(1H, s), 7.44(1H, s), 7.57(1H, d, J=8.4Hz), 7, 76(1H, d, J=8.4Hz), 8.66(1H, s)
実施例 7 0
4 ( 3, 4—メチレンジォキシベンジル） ァミ ノ一 6, 7—ジメ トキシキナブ リ ン
Figure imgf000101_0002
分子式 ； C18H17N3(
収率 (%) ； 77
融点 （で） ； 221 〜222
Ma s s ； 340( +H)+ • NMR δ CMSO-ds) ；
3.88(3H,s), 3.89C3H, s), 4.68 (2H. d, J=6. OHz), 5.97(2H, s),
6.85 (2H. s), 6.94QH, s), 7.09C1H, s), 7.64(lH,s)， 8.33GH, s), 8.37(1K, t, J=6. OHz)
実施例 7 1
4 - _( 3 , 4—メチレンジォキシベンジル） アミノー 6 , 8—ジメ トキシキナゾ リン
Figure imgf000102_0001
分子式 CisHnNsO*
収率 （ ） 88
融点 （で） 217〜218
Ma s s 340(M+H)+
- NMR < CDC13) ；
3.89C3H. s), 4.0K3H, s). 4.77(2H, d, J=5.2Hz), 5.63(lH,brs),
5.97C2H, s) , 6.42C1H. d. J=2.4Hz) , 6.77(1H, d, J=2. Hz) ,
6.80C1H, d, J=7.6Hz), 6.88(1H, dd, J=7.6Hz, 1， 6Hz), 6.92C1H, d, J=l.6Hz), 8.65(1H, s)
実施例 72
4 - ( 3, 4—メチレンジォキシベンジル） アミノー 5 , 6—ジメ トキシキナゾ リン
Figure imgf000103_0001
，分子式 ； C18H17N304
•収率 （％) ; 74
•融点 （で） ； 122 〜123
• Ma s s ； 340(M+1) +
• NMR (5(CDC13) ；
3.97(6H,s), 4.77(2H,d, J=5.2Hz), 5.97(2H. s), 6.81(1H, d, J=8. OHz), 6.86(1H, dd, J=8. OHz, 1.6Hz), 6.88(1H, d, J=l.6Hz), 7.49(1H, d, J=8.8Hz), 7.82(1H, d, J=8.8Hz), 8.51(1H, s)， 8.64(lH,brs)
実施例 7 3
4 - ( 3 , 4ーメチレンジォキシベンジル） ア ミ ノー 6—ァセ トアミ ドー— 7—メ トキシキナゾリ ン
Figure imgf000103_0002
分子式 C1SH18N
収率 （％) 66
融点 C) 164 〜165
Ma s s 367( †H)+ - Z 0 i ( ベ ^べ ^ ^ー 'S) —
(s Ήΐ)99'8 *(s Ήΐ)28 'L '(s ΉΤ)3ϊ Ί '(s'HI)I6'9
'(ΖΗ0·8=ΓΡ'ΗΪ)88·9 '(ZHO *8=Γ 'P ΉΙ)6Ζ "9 '(SJq'HI)Sr9
'(s TO96 -3 '(ZH9 'S=f 'P *H3)8 ' '(s'HS)I0' '(s 'HS)0S'2
"腿) 9SS S S B ] ί (il^) S0Z〜 00Z ( )
68 (96) ^
SE0ENLIH8I0 士^
Figure imgf000104_0001
ー 丄一 ^ ー 9一 ミ （ ^ベ ^ぺ ^ 一 'S) - L m
(s ΉΙ)Ι8'8 '(s ΉΤ)63 '8 '(sjq 'ΗΪ)20 ·8 '(s ΉΌΐδ '(s'HI)68'9
'(ZHO *8=Γ 'P 'HI)98*9 '(ZHO '8=f 'Ρ Ήΐ)ΖΖ *9 '(sjq ΉΤ)33 *9 '(s Ή2)96 'S '(ΖΗ9 'S=f 'Ρ Ή2)9Ζ '(s Ή8)^0 '(s Ή9)9Ζ 'Ζ
8srio/r6df/joa 0/£6 O
Figure imgf000105_0001
，分子式 ； CieH13N302
•収率 （％) ; 69
•融点 （eC) ； 197 〜198
• a s s ； 280(M+H) +
- NMR δ (CDCh) ；
4.78(2H, d, J=5.2Hz), 5.85(1H, brs), 5.96(2H, s), 6.80(1H, d, J=8.0Hz), 6.88(1H, d, J=8. OHz), 6.91(1H, s), 7.46(1H, t, J=8. OHz),
7.68C1H, d, J=8. OHz), 7.75(1H, t, J=8.0Hz), 7.87(1H, d, J=8.0Hz),
8.7K1H, s)
実施例 7 6
4 ( 3， 4—メチレンジォキシベンジル） ア ミ ノー 8—メ トキシキナゾリ ン
Figure imgf000105_0002
分子式 ； C 7H15N3O3
収率 （％) ； 76
融点 (。C) ； 195 〜196
Ma s s ； 310(M+H)+ • NMR (^CCDCU) ；
4.03C3H, s). 4.78 (2H. d, J=5.6Hz), 5.94(2H, s), 6.77C1H, d. J=8. OHz), 6.89(1H, dr J=8.0Hz), 6.92(1 H, s), 6.95(1H, brs), 7.12(1H, d, J=8.0Hz), 7.39C1H, t, J=8. OHz), 7. 8 (1H, d, J=8. OHz), 8.70(1H. s)
実施例 77
4一 （3， 4ーメチレンジォキシベンジル） アミノー 7—クロ口キナゾリン
Figure imgf000106_0001
•分子式 ； C21ii22N302Cl
•収率 （％) -; 62
•融点 （で） ： 209〜210
' Ma s s ； 314(M+H) +
• NMR ί (CDCh) ；
.77C2H. d, J=5.6Hz), 5.95(2H, s), 6.78(1H, d, J=8.0Hz),
6.88C1H, d, J=8. OHz). 6.92(1H. s). 7.39(1H, dd, J=8.8Hz,2. OHz),
7.4(lH,brs), 7.83(1H, d. J=2. OHz), 7.96QH, d, J=8.8Hz), 8.63C1H, s) 実施例 78
4一 （3, 4—メチレンジォキシベンジル）—ァミノべンゾ _〔g〕 キナゾリン
Figure imgf000106_0002
•分子式 ； C2。H15N302 (329)
•収率 （％) ； 45
•融点 （ ） ； 265 (分解）
• a s s ； 330(M+1) +
• NMR δ (D S0-d6) ；
4.92(2H, d, J=6. OHz), 5.97(2H, s), 6.88(1H, d, J=8. OHz),
6.94(1H, dd, J=8. OHz, 1.6Hz), 7.06(1H, d, J=l.6Hz), 7.68〜7.81 (2H, m), 8. IKIH, d, J=8.4Hz), 8.21(1H, d, J=8.4Hz)， 8.33(lH,s), 8.90(lH,s), 9.36(1H, s), 11.09(lH,br)
実施例 7 9
4 - (3, 4—メチレンジォキシベンジル） ア ミ ノー 6， 7—メチレンジォキシ キナゾリ ン
Figure imgf000107_0001
分子式 ； C】7H13N304 (323)
収率 （％) ； 55
融点 （。C) ； 229 〜231
Ma s s ； 324(M+1) +
NMR δ (DMSO-de) ；
4.62(2H, d, J=5.6Hz), 5.94(2H, s), 6.16(2H, s)， 6.79(1H， d, J=8. OHz),
6.82(lH,dd, J=8.0Hz,2.0Hz), 6.89(1H, d, J=2. OHz), 7.06(1H, s),
7.68(lH,s), 8.26(lH.brt, J=5.6Hz). 8.28(1H, s) 実施例 8 0
4 - ( 3 , 4， 5— トリ メ トキシベンジル） ア ミ ノー 6 , 7 -メチレンジォキシ キナゾリン
Figure imgf000108_0001
，分子式 ； C13H19N305 (369)
.収率 （％) ； 59
•融点 （。C) ； 240〜241
' Ma s s ； 370(M+1) +
• NMR 5(議 -d6) ；
3.61 (3H, s), 3.70(6H, s). 4.65 (2H. d, J=6. OHz), 6.16(2H, s),
6.675C2H, s), 7.06GH. s), 7.72(lH,s), 8.23QH, brt, J=6.0Hz),
8.30C1H, s)
実施例 8 1
2—メチルー 4一 （3， 4ーメチレンジォキシベンジル） アミ ノー 6, 7, 8一 トリ メ トキシキナゾリ ン
Figure imgf000108_0002
•分子式 ； C2。H2iN305
•収率 （％) ; 58
•融点 （°C) ； 190〜191
• Ma s s ； 384(M+H) +
•題 R 5(CDC13) ；
2.67(3H,s), 3.93C3H, s), 4.0K3H, s), 4.11(3H, s),
4.77(2H, d, J=5.2Hz), 5.96(2H, s), 6.70(1H, s), 6.79 (1H, d. J=7.6Hz), 6.89(lH,d, J=7.6Hz), 6.93C1H, s)
実施例 8 2
2—イソプロピル一 4— ( 3， 4ーメチレンジォキンベンジル) ア ミ ノ ー 6—メ トキシキナゾリ ン
Figure imgf000109_0001
分子式 ： C2。H21N303 .
収率 （％) ； 84
融点 （。C) ； 157 -158
a s s ； 35201+ 1)+
NMR 6 (CDCls) ； '
1.36(6H,d, J=6.8Hz), 3.15(1H, septet, J=6.8Hz), 3.88(3H, s),
4.8K2H. d, J=5.6Hz), 5.94(2H, s), 6.78(1H, d, J=8. OHz),
6.91 (1H, dd, J=8. OHz, 2. OHz), 6.96(1H, d， J=2. OHz),
6.99(1H, brd, J=2.4Hz), 7.32(1H, dd, J=9.2Hz, 2.4Hz), 7.79(1H. d, J=9.2Hz)
実施例 8 3
2— （ 2—プロボキシフヱニル） — 4一 （3, 4—メチレンジォキシべンジル） アミノー 6—クロロキナゾリン
Figure imgf000110_0001
•分子式 ： C25H22N303C1
•収率 （％) ; 20
•融点 （。C) ·; 208 〜209
• Ma s s ； 446( +1) +
• NMR ί (CDCh) ；
0.97(3H. t, J=7.6Hz), 1.71〜1.81(2K, m), 4.01(2H, t, J=6.4Hz),
4.81(2H,brs), 5.80(1H, br), 5.96(2H. s), 6.79〜7· 86(10H, m)
実施例 84
?·一 （？.一プロポキシフエニル） 一 4一 （3, 4—メチレンジォキシ ンジル）. ァミノキナゾリン
Figure imgf000110_0002
•分子式 ； C25H23N303 (413)
•収率 （％) ； 15
•融点 （°C) ； 130 〜131
• Ma s s ； 414( +1) +
• N R <5(CDC13) ；
0.96C3H, t, J=7.2Hz), 1.71〜1.77(2H, m), 4.00(2Η, t, J=6.4Hz),
4.83C2H, s). 5.95(2Η, s), 6· 77〜7.93(12Η， m)
実施例 8 5
4一 （ 3, -4—メチレンジォキシベンズァ ミ ド） 一 6 , 7 , 8— ト リ メ トキシキ ナゾリ ン
Figure imgf000111_0001
，分子式 ： C1SH17N30S
•収率 （ ） ： 13
,融点 （て） ； 190 〜192
• a s s ； 38 CM+H)4
- NMR <5(CDG13) ；
4.10(6H, s). 4.12(3H, s), 6.07(2H, s), 6.91 (1H, d, J=8. OHz),
7.86C1H, s), 7.90(1H, s), 8.06(1H, d, J=8. OHz), 8.18(lH,s)
実施例 8 6
4 ( 3 , 4—メチレンジォキシベンジル L^"キシー 6 , , 8— ト リ メ トキシ キナゾリン
Figure imgf000112_0001
•分子式 ； C1SH18N20S
•収率（％) ； 49
•融点 （°C) ： 141 〜142
• Ma s s ； 371(M+H) +
• NMR ( CDGla) ；
3.97C3H, s), 4.05(3H,s), 4.13(3H, s), 5.53(2H, s), 5.99(2H,s),
6.84C1H, d, J=8. OHz), 7. OOClH, dd, J=8. OHz, 2. OHz), 7.02(1H, d, J=2. OHz), 7.20OH, s), 8.74(lH,s)
実施例 8 7
ォキシ一 6—メチルチオキナゾリン
Figure imgf000112_0002
分子式 ： G17H14N203G1
収率 （％) ； 69
融点 （。C) ： 10 〜105
1 0一 • Ma s s ； 327(M+H) +
• NMR dCCdCU) ;
2.59 (3H. s), 5.56C2H, s). 6.00(2H, s), 6.85(1H, d, J=8.0Hz),
7.01 (I H. dd, J=8.0Hz, 1.6Hz), 7.03(1H， d, J=l.6Hz),
7.72(1H, dd, J=8.8Hz, 1.6Hz), 7.88(1H, d, J=8.8Hz), 7.89(1H, d, J=l.6Hz),
8.78(1H, s)
実施例 8 8
2, 4， 6—トリメ トキシキナゾリン
Figure imgf000113_0001
2 , 4—ジクロロ一 6—メ トキシキナゾリン 5.0 g (0.022モル） をメタノール 150 mlに懸濁させ、 水素化ナトリウム 3.5gを徐々に加えた後、 加熱還流する。 数時間後、 反応液を減圧濃縮し、 水を加えて析出晶を濾取し、 水で洗い風乾して 標題化合物の粗黄色晶 4.8gを得た。
•融点 （°C) ； 143 〜144
• Ma s s ； 22101+1) +
, N R 6 (CDC") ；
3.90C3H, s), 4.08C3H, s), 4.18(3H, s). 7.36(1H, d, J=2.8Hz),
7.39(1H. dd, J=8.8Hz,2.8Hz), 7.67(1H, d, J=2.8Hz)
実施例 8 9
2， 6—ジメ トキシー 4一 （ 3 , 4ーメチレンジォキシベンジル） アミノキナゾ リン
Figure imgf000114_0001
実施例 8 8で得られた 2， 4, 6—トリメ トキシキナゾリン 2.00g (8.26ミ リ モル） のジメチルスルホキシド （15ml) 溶液にピぺロニルァミン 3.75g (24.8ミ リモル） を加え、 150〜160 でで加熱攪拌する。 1時間後、 反応液をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルー n—へキサン） により精製し、 酢酸ェ チル— n—へキサンより再結晶して、 標題化合物の淡黄色晶 0.50 を得た。
•分子式 ； CI8H17N304
.収率 （ ） ； 18
*融点 （て） ； 166〜167
• Ma s s ； 340(M+1) +
- N R d(CDCl3) ；
3.89 (3H, s), 4.03(3H, s), 4.77(2Hr d, J=5.2Hz), 5.94(2H. s),
6.76(1H, d, J=8.0Hz), 6.89(1H, dd, J=8.0Hz, 1.2Hz), 6.93(1H, d, J=l.2Hz), 7.29QH, dd, J=8.8Hz, 2.8Hz), 7.32(lH,brs), 7.59(1H, d. J=8.8Hz)
実施例 9 0
2, 4一ビスベンジルォキシー 6—メ トキシキナゾリン
Figure imgf000114_0002
ベンジルアルコール 3 mlをテ卜ラヒドロフラン 50mlに溶解させ、 水素化ナトリ ゥム l.Ogを加えて 30分間 40〜50°Cにて攪拌した後、 2， 4ージクロロー 6—メ トキシキナゾリン 2.50g (0.0109モル） を加え、 数時間加熱還流する。 反応液に 水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾過、 減圧下溶媒を留去し、 得られる結晶をクロ口ホルム一 n—へキサンより再 結晶して、 標題化合物の黄色晶 3.84gを得た。
，収率 （％) ； 95
•融点 （eC) ； 144 〜145
• Ma s s ； 373(M+1) +
- NMR <5 (CDC ) ；
3.87(3H, s), 5.53(2H, s), 5.62(2H, s), 7, 31〜7.55(12H， m),
7.70(1H, d, J=8.8Hz)
実施例 9 1
2—ベンジルォキシー 4一 （3, 4—メチレンジォキシベンジル） ァミノ一 6— メ トキシキナゾリン
Figure imgf000115_0001
実施例 9 0で得られた 2, 4 -ビスベンジルォキシー 6—メ トキシキナゾリ ン LOOg (2, 69ミ リモル） のジメチルスルホキシド （lOral) 溶液にピぺロニル了ミ ン 1.25g (8.27ミ リモル） を加え、 160〜 180°Cで攪拌する。 1時間後、 反応液 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル— n—へキサン） により精 製し、 酢酸ェチルー n—へキサンより再結晶して、 標題化合物の無色針状晶 0.20 gを得た。 •分子式 ： C24ii21N304
•収率 （％) ； 18
•融点 （で） ； 163 〜164
•Ma s s ； 416師） +
• NMR d(CDCl3) ；
3.86(3H,s), 4.75C2H, d, J=5.2Hz), 5.49 (2H. s), 5.68 (1H. brs),
5.96C2H. s), 6.79QH, d, J=8.0Hz), 6.84~6.87(3H. m),
7.28〜7.36(4H,m), 7.51〜7.53(2H, m), 7.63(1H, d, J=9.2Hz)
実施例 9 2
2, _ 6—ジクロロー 4一 （3, 4—メチレンジォキシベンジル） アミノキナゾリ ン
Figure imgf000116_0001
2, 4, 6—トリクロ口キナゾリン 3.6g、 ビベロニルァミ ン 2.4g、 トリェ チルァミン L6g及びイソプロピルアルコール 50mlの混合物を 1.5時間加熱還流 した。 熱時、 沈殿物を滤取して、 標題化合物を 5.2g得た。
•分子式 ；
Figure imgf000116_0002
•収率 （％) ； 98
•融点 （。C) r 215
• Ma s s ； 349 (M+l) +
- NMR δ (DMS0-d6) ；
4.6 2H, s), 5.97(2H, s), 6.85 (2H, s), 6.95(1H, s), 7.63(1H, d, J=8.8Hz), 7.80(1H, dd, J=8.8Hz, 2.4Hz),
8.45C1H, d, J=2.4Hz), 9.24(1H, br)
実施例 9 3
2—クロ口一 4—. ( 3, 4—メチレンジォキシベンジル） アミ ノー 6—シァノキ ナゾリ ン
Figure imgf000117_0001
2 , 4ージクロロー 6—シァノキナゾリ ン 2 gにィソプロピルアルコール 35ml、 ト リェチルァミ ン 900mg 及びピぺロニルァ ミ ン 1.35gを加え、 1.5時間加熱還流 した。 熱時、 反応混合物中の沈殿物を濾取して、 標題化合物を 2.4g得た。
•分子式 ： C1 7HHN402C1
,収率 （％) ； 79
•融点 (。C) ； 234 -236 (分解)
• Ma s s ； 339 ( +l) +
- NMR (5 (D SO-de) ；'
4.63(2H,d, J=5.6Hz), 5.97(2H, s), 6.86(2H, s), 6.97(lH.s),
7.72(lH,d, J=8.4Hz), 8.10(1H, dd, J=8.4Hz, 1.8Hz),
8.90(1H, d, J=1.8Hz), 9.50(1H, br)
実施例 9 4
2—クロ口一 4一 （ 3—クロロー 4ーメ トキシベンジル） ア ミ ノー 6—シァノキ ナゾリ ン
Figure imgf000118_0001
2, 4—ジクロロー 6—シァノキナゾリン 4 gに 3—クロロー 4ーメ トキシべ ンジルァミン 3*9g、 トリェチルァミン 3， 97g、 2—プロパノール 200mlを加え 30分間還流した。 反応混合物を室温まで冷し、 析出した結晶を濾取し、 水、 クロ 口ホルムで順次洗浄し、 摞題化合物を 5.563g得た。
'分子式 ； C17H12N40C12
•収率 （％) ： 87
•融点 （°C) ； 264〜266
• Ma s s m/e ； 359 (M+1)
- MR d(CDCl3) ；
3.90C3H, s), 4.73(2H, d. J=5.2Hz), 6.92C1H, d, J=8.4Hz),
7.33(1H, dd, J=8.4Hz, 2. OHz) , 7.45(1ίί. d, J=2. OHz) , 7.74(1H, d, J=8.4Hz) , 7.83(1H, dd. J=8.4Hz, 1.6Hz), 8.78QH, d, J=L6Hz), 8.85(lH,brs)
実施例 9 5〜 1 0 5
実施例 8 8〜94の方法に準じて次の化合物を合成した。
実施例 9 5
2一クロ π- 4— (3, 4—メチレンジォキシベンジル） アミノー 6， 7, 8_ トリメ トキシキナゾリン
Figure imgf000119_0001
分子式 C!SHJSNSOBCI
収率 （％) 50
融点 （で） 193 〜194
Ma s s 404(M+H)+
• N R (J(CDC13) ；
3.94(3H,s), 4.03(3H, s). 4.10(3H, s), 4.75(2H, d, J=5.2Hz),
5.65C1H, brs), 5.98(2H, s), 6.59(1H. s), 6.81(1H, d, J=8. OHz),
6.89(1H, d, J=8.0Hz), 6.9K1H. s)
実施例 9 6
2—クロ口一 4— (3—クロ口一 4ーメ トキシベンジル） アミ ノー 6， 7， 8 ト リ メ トキシキナゾリ ン
Figure imgf000119_0002
分子式 ； C19H19C12N30,
収率 （％) ； 45
融点 （°C) ； 199 〜200 • Ma s s ； 424(M+1) +
• NMR dCCDCh) ；
3.89 (3H, s), 3.95C3H, s), 4,02(3H, s)， 4.08(3H, s),
4.76(2H, d, J=5.6Hz), 6.39(1H, brs), 6.83(1ίί, s), 6.89(1H, d. J=8.3Hz),
7.31 (1H. dd, J=8.4Hz, 2. OHz), 7.40C1H, d, J=2. OHz)
実施例 9 7
2—クロロー 4一 （3. 4—メチレンジォキシベンジル） アミノー 6, 7—ジメ トキシキナゾリン
Figure imgf000120_0001
•分子式 ； ClsHieN304Cl
•収率 （％) r 97
•融点 （。C) ； 177 -178
• Ma s s ； 374 (画） +
- MR ( CDCIs) ；
3.95(3H,s), 3.97(3H,s)， 4.75(2H, d, J=5.2Hz), 5.74(1H, brt, J=5.2Hz), 5.97(2H, s), 6.80OH, d, J=8.0Hz), 6.81(1H, s),
6.88C1H. dd, J=8. OHz, 2. OHz), 6.91 OH, d, J=2. OHz), 7, 14C1H, s)
実施例 9 8
2—クロ口一 4— (3， 4一 _メチレンジォキシベンジル） アミノー 6—メ トキシ キナゾリン
8 -
Figure imgf000121_0001
'分子式 ： C17H14N303C1
•収率 （％) ； 80
•融点 （で） ； 202 〜203
• Ma s s ； 344( +1) +
• NMR δ (CDCls) ；
3.9K3H, s), 4.77C2H, d, J=5.6Hz), 5.94(2H, s), 6.76(lH,d, J=8. OHz),
6.91(1H, dd, J =8. OHz, 1.6Hz). 6.95(1H. d, J=l.6Hz),
7.35 (IH. dd, J=9.2Hz, 2.8Hz), 7.46(1H, brd, J=2.8Hz),
7.69(1H, d, J=9.2Hz), 7.90(1H, brs)
実施例 9—9
2—クロ π— 4— （ 3—クロロー 4ーメ ァミノ 6—メ トキシ キナゾリン
Figure imgf000121_0002
分子式 ； CnHjs sOzCh
収率 （％) : 88
融点 （て） ： 171 〜172 • Ma s s ； 364(M+1) +
- NMR δ CDMSO)；
3 83(3H, s), 3.88C3H, s), 4.68 (2H, d, J=5.6Hz), 7.13(1H, d, J=8.8Hz), 7.33(1H, dd, J=2.4Hz, 8.8Hz), 7.44(1H, dd, J=2.8Hz, 9.2Hz),
7.46QH, d, J=2.4Hz),- 7.58QH, d, J=9.2Hz), 7.72C1H, d, J=2.8Hz), 9.05C1H, t, J=5.6Hz)
実施例 1 0 0
2, 6—ジクロロー 4一ベンジルァミノキナゾリン
Figure imgf000122_0001
•分子式 ； dsHul^C
•収率 （％) ； 77
•融点 （°C) ； 227〜228
• NMR 5CCDC ) ；
L 85C2H, d, J=5.2Hz), 5.97(1H, brs), 7.33〜7.43(5H, m),
7.62C1H, d, J=2. OHz), 7.68(1H, dd, J=8.8Hz, 2. OHz),
7.74(1H， d, J=8.8Hz)
実施例 1 0 1
2, 6—ジクロロー 4一 〔2— (3， 4ーメチ Uンジォキシフヱニル） ェチル〕 ァミノキナゾリン
Figure imgf000123_0001
，分子式 ； C17H13N302C12
•収率 （％) ； 71
•融点 (。C) ； 228 -229
- N R 6 (D SO-de) ；
2.88(2H, t, J=7.4Hz), 3.68(2H, m), 5.96(2H, s),
6.70(1H, dd, J=8. OHz, 1.6Hz), 6.81(1H, d, J=8. OHz), 6.87(1H, d, J=l.6Hz),
7.63(1H, d, J=8, 8Hz), 7.80(1H, dd, J=8.8Hz, 2. OHz), 8.40 (IH, d, J=2. OHz), 8.86C1H, d, J=5.2Hz)
実施例 1 0 2
2， 6—ジクロロー 4— ( 3—クロ口一 4—メ トキシベンジル） ァ ミ ノキナゾリ_ ン
Figure imgf000123_0002
分子式 C16H12N30C13
収率 （％) 93
融点 （で） 207 〜208
Ma s s m/e ； 368(M+1)
1 2 l • NMR ^CCDC ) ；
3.90C3H, s), 4.73 (2H, d, J=5.6Hz), 6.91QH, d, J=8.4Hz),
7.32C1H, d, J=8.4Hz, 2. OHz). 7.45(1H, d, J=2. OHz),
7.62C1H, dd, J=8.8Hz.2. OHz). 7.66(1H, d, J=8.8Hz),
8.07 OH, brs), 8.16(1H， d, J=2. OHz)
実施例 1 0 3
2, _6—ジクロ口一 4— (ベンズイミダゾールー 5—ィル） メチルァミノキナゾ リン
Figure imgf000124_0001
•分子式 ； C,6Hi,N5Cl2 (344.205)
•収率 （％) ： 81
•融点 （で） ； >290
• Ma s s ； 344(M+1) +
• NMR δ (DMSO) r
4.85C2H, d, J=6. OHz), 7.25 (IH, dd, J=l.6Hz.6.4Hz),
7.57(1H, d, J=6.4Hz), 7.60 (IH, s), 7.66(1H, d, J=8.8Hz),
7.83(lH,dd,J=2. OHz, 8.8Hz), 8.21(lH,s)， 8.44GH, brs),
8.52C1H, d, J=2. OHz), 9.37(IH, t, J=6. OHz)
実施例 1 0 4
2—クロロー 4一 （ベンズイミダゾ一ルー 5—ィル） メチルアミノー 6—シァノ キナゾリン
Figure imgf000125_0001
•分子式 ； Ci Hu eCl (334.5)
•収率 （ ） ； 58
•融点 （で） ； >290
• Ma s s ； 335 ( +l) +
• NMR δ (DMS0-d6)
4.8K2H. s)， 7.21〜7.68(3H,ra), 7.73(1H, d, J=8.8Hz),
8.10(1H, d, J=8.8Hz)， 8.17(1H, s), 8.9K1H, s), 9.55(1H, br)
実施例 1 0 5'
2—クロロー 4一 〔N— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 （ 3, 4ーメチレンジォキ シベンジル） ァミ ノ〕 一 6 , 7 , 8— ト リ メ トキシキナゾリ ン
Figure imgf000125_0002
分子式 C21H22 3O6CI
収率 （％) 55
a s s 448( +H)+
NMR (5(CDC13) ； 3.38 (3H. s), 3.88 (2H, t, J=4.4Hz), 4.0K2H, t, J=4.4Hz), 4.03(3H,s),
4.07(3H, s), 4.92C2H, s). 6.01(2H, s), 6.88〜6.91(3H, m), 7.00(lH,s) 実施例 1 0 6
2—ホルミル一 4一 （3, 4ーメチレンジォキシベンジル） アミノー 6—クロ口 キナゾリン
Figure imgf000126_0001
2—エトキジカルボ二ルー 4一 （3, 4—メチレンジォキシベンジル） ァミノ 一 6—クロ口キナゾリン 0.50g (0.0013モル） を塩化メチレン 20ml、 テトラヒド 口フラン 20πιΙの混合溶媒に溶解させ、 ー78で攪拌下、 水素化ジイソブチルアルミ 二ゥムの 1.0Mトルエン溶液を 2.6ml滴下する。 数時間一 78°Cにて攪拌後、 反応 液にメタノール 20mlを加え、 減圧下溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一にて精製した後、 酢酸ェチルー n—へキサンより再結晶し、 標 題化合物の淡黄色晶 0.23 を得た。
•収率 （％) ； 52
•融点 （で） ： 200〜202 (分解）
■ Ma s s ； 342CM+1) +
• NMR d(CDCl3) ；
4.86C2H, d, J=5.2Hz), 5.98(2H, s). 6.81C1H, d, J=7.6Hz),
6.90(1H, d, J=7.6Hz)r 6.92(1H, s), 7, 72(1H, d, J=2.0Hz),
7.77(1H, dd, J=8.8Hz.2.0Hz), 8.01(1H, d,J=8.8Hz), 10.05(1H, s) 実施例 1 0 7
2—エトキシカルボ二ルー 4一 （ 3, 4ーメチレンジォキシベンジル） ァ ミ ノ 6—クロ口キナゾリ ン
Figure imgf000127_0001
2—ェトキシカルボニル— 4， 6—ジクロロキナゾリ ン 2.72 g (0.0100モル） 、 ピぺロニルァミ ン 1.75g (0.0116モル） 、 炭酸ナトリウム 1.60g (0.0151モル） をイソプロピルアルコール 100mlにて混合し、 一昼夜加熱還流する。 溶媒を減圧 下留去し、 得られる残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一により精製した 後、 クロ口ホルム一 n—へキサンより再結晶し、 標題化合物の無色針状晶 3.56g を得た。
•分子式 ； C19H1SN304C1
•収率 （％) ; 92 · .
•融点 （ ） ； 212 〜213
• a s s ； 386CM+H)4
- NMR 6 (CDCh) ；
1.49C3H, t, J=7.2Hz), 1.54(2H, q, J=7.2Hz), 4.83(2H. d, J=5.6Hz),
5.96C1H. brs), 5.97(2H,s), 6.80(1H, d, J=8. OHz),
6.91(1H, dd, J=8. OHz, 1.6Hz), 6.97(1H, d, J=l.6Hz), 7.70(1H, d, J=2. OHz), 7.72(1H. dd, J=8.8Hz,2. OHz), 8.00(1H, d, J=8.8Hz)
実施例 1 0 8〜 1 1 1
実施例 1 0 6又は実施例 1 0 7の方法に準じて以下の化合物を得た。 実施例 1 0 8
2—エトキシカルボ二ルー 4一 （3—クロロー 4—メ トキシベンジル） ァミノ 6一クロロキナゾリン
Figure imgf000128_0001
•分子式 ； CigHi7 303Cl2
•収率 （％) ； 88
•融点 （で） ； 185 〜186
• Ma s s ； 406(M+1) +
• NMR ^CCDCU) ；
1·49(3Η, t, J=7.2Hz), 3.90(3H, s), 4.54(2H, q, J=7.2Hz),
4.84(2H,d, J=5.2Hz). 6.09(1H, brs), 6.90C1H, d, J=8.4Hz),
7.33C1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 7.48(1H, d, J=2.4Hz).
7.72C1H, dd, J=8.8Hz, 2.4Hz) , 7.7 C1H. d, J=2.4Hz) ,
7.99(1H. i, J=8.8Hz)
実施例 1 0 9
2—エトキシカルボ二ルー 4一 （3, 4—メチレンジォキシベンジ_ル） ァミノ 6, 7, 8—トリメ トキシキナゾリン
COOEt
Figure imgf000128_0002
•分子式 ； C22H23N3O7
•収率 （％) ；定量的
•融点 （°C) ; 163 〜165 (分解）
• Ma s s ； 44201+1) +
- NMR (5 (CDCh) ；
1.45C3H, t, J=7.2Hz), 3.94(3H, s), 4.02(3H, s), 4.18(3H, s),
4.46C2H, q, J=7.2Hz), 4.80(2H, d， J=5.2Hz), 5.89(1H, brt, J=5.2Hz),
5.94(2H, s), 6.74(1H, d, J=7.6Hz), 6.76(1H, s),
6.86(1H, dd, J=7.6Hz, 1.6Hz), 6.94(1H, d, J=l.6Hz)
実施例 1 1 0
2—ェトキシカルボ二ルー 4一 （ 3—クロ π— 4ーメ トキシベンジル） ァ ミ ノ
6一メ トキシキナゾリン
Figure imgf000129_0001
分子式 ； C2。H2。N304C1
収率 （％) ; 73
融点 （°C) ； 192 〜193
Ma s s ； 402( +1) +
NMR δ (CDC ) ；
1.49C3H, t, J=7.2Hz), 3.90(3H,s), 3.91(3H, s), 4.53(2H, q, J=7.2Hz), 4.86(2H, d, J=5.6Hz)， 5.90(1H, brt, J=5.6Hz), 6.90(1H. d, J=8.4Hz), 6.96C1H, d, J=2.4Hz), 7.36(1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 7. 4C1H. dd, J=9.2Hz.2.4Hz) , 7.49(1H. d, J=2.4Hz) , 8.00(1H, d, J=9.2Hz) 実施例 1 1 1
2—エトキシカルボニル一 4 - (ベ ズィミダゾール— 5一ィルメチル） ァミノ 一 6—メ トキシキナゾリン
Figure imgf000130_0001
，分子式 ： C2。K19N503
•収率 （％) ； 48
•融点 （°C) ： 24 245 (分解）
• Ma s s -; 378(M+1) +
- MR δ (DMS0-d6) ：
L35C3H. t, J=7.2Hz). 3.90(3H, s), 4.33 (2H. q, J=7.2Hz),
4.94(2H, d, J=6. OHz), 7.31 OH, d, J=8. OHz), 7.47(1H, dd. J=8.8Hz, 2.8Hz), 7.53(1H, d, J=8. OHz), 7.65(lH,brs), 7.77(1H, d, J=8.8Hz), 7.78(1H, s), 8.17(1H, s), 8.89(lH,brt. J=6. OHz)
実施例 1 1 2
(E) — 2— ( 2—エトキシカルボ二ルー I一プロぺニル） 一 4一 （ 3, 4—メ チレンジォキシべンジル） アミノー 6—クロ口キナゾリン
Figure imgf000130_0002
2—ホルミル一 4一 （ 3, 4—メチレンジォキシベンジル） ァミノ一 6—クロ 口キナゾリン 4.00g (0.0117モル） のテトラヒ ドロフラン 250ml溶液に、 水素化 ナトリウム 0.52g (0.013モル） を加え、 氷冷攪拌下、 トリェチル 2—ホスホノ プロピオネート 2.8mK0.013モル） を滴下する。 しばらぐ氷冷攪拌を続けた後、 室温まで昇温し、 さらに 1時間攪拌した。 8M塩酸一エタノール 1.5mlを加え、 少量のシリカゲルを通した後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をカラムクロマトグラ フィ一 （酢酸ェチル一 n—へキサン） により精製し、 クロ口ホルム一 n—へキサ ンより再結晶して、 標題化合物 2.00gを得た。
'分子式 ； C22H2。N304C1
•収率 （％) ； 40
•融点 （。C) ； 179 〜180 (分解）
• Ma s s ； 426(M+1) +
- NMR (JCCDCls) ；
1.35C3H, t, J=7.2Hz), 2.50(3H. d, J=1.6Hz), 4.29(2H, q, J=7.2Hz),
4.78C2H, d, J=5.2Hz), 5.77(lH,brt, J=5.2Hz), 5.97C2H, s),
6.8K1H, d, J=8.0Hz), 6.87(1H, dd, J=8.0Hz, 1.6Hz)， 6.89(1H, d, J=l.6Hz),
7.62(1H， q, J=l.6Hz), 7.64(1H, d, J=2.0Hz), 7.68 (1H, dd, J =8.8Hz, 2.0Hz), 7.81 (1H, d, J=8.8Hz)
実施例 1 1 3〜 1 1 9
実施例 1 1 2の方法に準じて以下の化合物を得た。
実施例 1 1 3
(Z) 一 2— ( 2—エトキシカルボニル— _1 一プロべニル） 一 4一 （ 3, 4—メ チレンジォキシベンジル） ァミ ノ一 6—クロ口キナゾリン N COOEt
•分子式 ； C22H2flN304Cl
*収率 （％) ； 13
•収量 （ g ) r 0.64
•融点 （で） ： 162〜164 (分解）
• Ma s s ； 426(M+1) +
• NMR 5(CDC13) ；
L20C3H. t, J=7.2Hz), 2.17(3H, drJ=1.6Hz), 4.21(2H, q. J=7.2Hz)，
4.70C2H. d, J=4.8Hz), 5.64ClH,brs), 5.97C2H, s), 6.53(1H, q, J=l.6Hz),
6.81C1H, d, J=7.6Hz), 6.85(1H, dd, J=7.6Hz, 1.6Hz), 6.87(1H, d, J=L 6Hz),
7.58C1H, d, J=2.4Hz), 7.62(lH, dd, J=8.8Hz, 2.4Hz), 7.71 (1H, d, J=8.8Hz) 実施例 1 1 4
_(B) 一 2— （2—エトキシカルボ二ルビニル） ー 4一 （3, 4—メチレンジォ キシべンジル） アミノー 6—クロ口キナゾリン
Figure imgf000132_0001
分子式 ； G21H18N304GI
収率 （％) ； 67 •融点 （°C) ； 195 〜196
• Ma s s ； 412( +1) +
• NMR δ (CDCh) ；
1.35(3H, t, J=7.2Hz), 4.29(2H, q, J=7.2Hz), 4.80(2H, d, J=5.2Hz),
5.77C1H. brs), 5.97C2H, s), 6.81(1H, d, J=7.6Hz)， 6.89(1H, d, J=7.6Hz), 6.90(lH,s), 7.2K1H, d, J=15.6Hz), 7.64(1H, d, J=2. OHz),
7.66(1H, d, J=15.6Hz), 7.68 (1H, dd, J=9.2Hz, 2. OHz), 7.82 (1H. d, J=9.2Hz) 実施例 1 1 5
(E) — 2— （ 2—ェトキシカルボ二ルビ _ニル） 一 4— ( 3—クロ口一 4ーメ ト キシベンジル） ァミノ一 6—クロ口キナゾリ ン
Figure imgf000133_0001
分子式 ： G2】Hi eN303Cl2
収率 （％) ； 74
融点 （で） ； 211 〜212
Ma s s ； 432CM+1)4
NMR dCCDCh) ；
1.35(3H, t, J=7.2Hz), 3.89(3H, s), 4.28(2H, q, J=7.2Hz),
4.79(2H, d， J=5.6Hz), 6.91 (1H, d, J=8.4Hz), 7.16(1H, d, J=15.6Hz),
7.33(1H, dd, J=8.4Hz, 2. OHz), 7.46(1H, d, J=2. OHz),
7.62(1H, d, J=15.6Hz), 7.64(1H, dd. J=8.8Hz, 2.4Hz),
7.75(1H, d, J=8.8Hz), 7， 77(1H, brs), 8.16(1H, d, J=2.4Hz) 実施例 1 1 6
_(E) — 2— ( 2—エトキシカルボニル— 1一プロべニル） - 4 - (3—クロ口 — 4—メ トキシベンジル） アミノー 6—クロロキナゾリン
Figure imgf000134_0001
•分子式 ； C22H21N303C12
.収率 （ ） ； 54
•融点 (。C) ； 154〜155
• Ma s s ； 4確 +1) +
• NMR ff<CBCh) ；
1.35C3H, t, J=7.2Hz), 2.48(3H, d, J=l.6Hz), 3.91(3H, s),
4.29 (2H, q, J=7.2Hz), 4.80 (2H, d, J=5.2Hz), 5.82(1H, brt, J=5.2Hz),
6.92C1H, d, J=8.8Hz) , 7.27(1H, dd, J=8.8Hz.2. OHz),
7.42(1H, d, J=2.0Hz), 7.62(1H, q, J=l.6Hz), 7.67(1H, d, J=2.4Hz),
7.69C1H, dd, J=8.8Hz, 2.4Hz), 7.82(1H. d, J=8.8Hz)
実施例 1 1 7
CZ) — 2— （ 2—エトキシカルボニル一 1一プロぺニル） ー 4一 （3—クロ口 一 4ーメ トキシベンジル） アミノー 6—クロロキナゾリン
Figure imgf000134_0002
•分子式 ： C22H21N303C12
•収率 (9 ； 11
•融点 (V) ； 141 -142
• Ma s s ； 446(M+1) +
• N R (5(CDC13) ；
1.19(3H, t, J=7.2Hz), 2.17(3H, d, J=1.6Hz), 3.91(3H, s)，
4.19(2H, q, J=7.2Hz), 4.73C2H, d, J=5.2Hz), 5.69(1H, brt, J=5.2Hz),
6.53(1H, q, J:l.6Hz), 6, 92(1H, d, J=8.4Hz), 7.26(1H, dd, J=8.4Hz, 2. OHz),
7.40(1H, d, J=2. OHz), 7.60(1H, d. J=2. OHz), 7.63(1H. dd, J=8.8Hz, 2. OHz), 7.71(lH. d, J=8.8Hz)
実施例 1 1 8
(E) — 2— ( 2—ェトキシカルボ二ルー 1一プロぺニル) 一 4一 （ 3， 4—メ チレンジォキシベンジル） アミ ノー 6 , 7 , 8— ト リ メ トキシキナゾリ ン
Figure imgf000135_0001
分子式 ； C2SH27N307
収率 （％) ; 51
融点 （で） ； 175 〜176
Ma s s ； 482( +1) +
NMR d(CDCl3) ；
1.35C3H, t, J=7.2Hz), 2.52(3H, d, J=1.6Hz), 3.95(3H, s), 4.04(3H, s), 4.14(3H, s), 4.28C2H, q, J=7.2Hz), 4.80 (2H, d, J=5.2Hz), 5.60C1H, brt, J=5.2Hz), 5.96(2H. s), 6.67(1H, s), 6.80C1H. d, J=8.0Hz),
6.87(1H, dd, J=8. OHz, 1.6Hz), 6.90(1H, d, J=L 6Hz), 7.69(1H, q, J=l.6Hz) 実施例 1 1 9
CZ) 一 2— (2—エトキシカルボ二ルー 1一プロぺニル） 一 4— (3, 4—メ チレンジォキシベンジル） アミノー 6 , 7, 8— トリメ トキシキナゾリン
Figure imgf000136_0001
，分子式 ； C25H27N307
•収率 （％) ； 11
•融点 （°C) ； 157〜158 (分解）
• Ma s s ； 482(M+1) +
• NMR d(CDCh) ；
1.19(3H. t, J=7.2Hz), 2.16(3H, s), 3.92(3H,s), 4.02(3H, s),
4.09C3H, s), 4.2 2H, q, J=7.2Hz), 4.72(2H, d, J=5.2Hz), 5.43C1H, brs), 5.96C2H, s), 6.59〜6.61(2H,ra), 6.80(1H, d, J=8. OHz), 6.86〜6.89(2H, m) 実施例 1 2 0
(E) — 2— (2—カルボキシー 1—プロべニル） 一 4一 （3， 4ーメチレンジ ォキシベンジル） アミノー 6—クロ口キナゾリン
Figure imgf000137_0001
(E) — 2— （ 2—エトキンカルボニルプロぺニル） 一 4 — ( 3, 4 —メチレ ンジォキシベンジル） アミノー 6—クロ口キナゾリン l.OOg (0.0023モル） をテ トラヒ ドロフラン 5ml、 エタノール 20mlに溶解させ、 1 N水酸化ナトリウム水溶 液 20mlを加えて数時間室温攪拌した。 1 N塩酸 20mlにて中和し、 減圧下濃縮して 析出する結晶を濾取し、 水で洗って風乾し、 標題化合物 0.85gを得た。
•分子式 ； C2。H16N304C1
•収率 （％) ； 91
•融点 （で） ·； 145 〜146
• Ma s s ； 398(M+1) +
• NMR δ CD SO-de) ；
2.36C3H. d, J=1.6Hz), 4.70(2H, d, J=5.6Hz), 5, 97(2H, s), 6.85(2H, s),
6.95(1H, s), 7.34(1H, q, J=1.6Hz), 7.72(1H, d, J=8.8Hz),
7.79(1H, dd, J=8.8Hz, 2.0Hz), 8.46(1H, d, J=2.0Hz),
8.86(1H, brt, J=5.6Hz)
酵例 1 2 1 ~_1 2 8
実施例 1 2 0の方法に準じて以下の化合物を得た。
実施例 1 2 1
2—カルボキシ一 4 一 ( 3 , 4—メチレンジォキシべンジル） アミノー 6—クロ 口キナゾリ ン
Figure imgf000138_0001
•分子式 ； C17HI2N304C1
•収率 （％) -定量的
•融点 （て） ； 240 (分解）
• Ma s s ； 402( -l+2Na) +
- MR δ (DMS0-d6) ；
4.71 (2H. d, J=5.6Hz), 5.96(2H, s), 6.83(1H, d, J-8. OHz),
6.89(1H, dd, J=8. OHz, 1.2Hz), 7.06(1H, d, J=l.2Hz),
7.75 (ΓΗ, dd. J=8.8Hz, 2.4Hz), 7.90(1H, d, J=8.8Hz),
8.48C1H, d, J=2.4Hz), 8.82(1H, brt, J=5.6Hz)
実施例 1 22
(E) 一 2— （2—カルボキシビニル） — 4一 (3, 4—メチレンジォキシベン ジル） アミノー 6—クロ口キナゾリン
Figure imgf000138_0002
分子式 ； C19H14N304C1
収率 （％) ； 43
融点 （で） ： 11 〜115 • Ma s s ； 428(M-l+2Na) +
- NMR 6 (DMSO-ds) ；
4.7K2H, d, J=5.6Hz), 5.96(2H, s), 6.84C1H, d, J=8. OHz),
6.90 OH, dd, J=8. OHz, 1.6Hz), 6.99(1H. d, J=l.6Hz),
7.02(1H, d, J=15.6Hz), 7.23(1H, d, J=15.6Hz), 7.73(1H. d, J=9.2Hz), 7.78(1H, dd, J=9.2Hz, 2. OHz), 8.44(1H, d, J=2. OHz),
8.89(lH,brt, J=5.6Hz)
実施例 1 2 3
(Z) 一 2— （2—カルボキシー 1 —プロべニル） 一 4— ( 3, 4—メチレンジ ォキシベンジル） アミ ノー 6—ク a口キナゾリ ン
Figure imgf000139_0001
，分子式 ： C2。H】sN304Cl
•収率 （％) ；定量的
•融点 C) ； 195 〜196 (分解）
• Ma s s 398C +1)4
• NMR 5(D S0-d6) ；
2.10(3H. d, J=1.6Hz), 4.70(2H, d, J=5.6Hz), 5.97(2H, s),
6.56(1H, d, J=l.6Hz), 6.86(1H, d, J=8. OHz), 6.91(1H, dd, J=8. OHz, 1.6Hz),
7.00 (1H, d, J:l.6Hz), 7.65 (1H, d, J=9.2Hz), 7.81(1H, dd, J=9.2Hz, 2.4Hz),
8.46(1H, d, J=2.4Hz), 8.96(1H, brt, J=5.6Hz)
実施例 1 2 4 (E) 一 2— （2—カルボキシビニル） 一 4— ( 3—クロロー 4ーメ トキシベン ジル） アミノー 6—クロ口キナゾリン
Figure imgf000140_0001
*分子式 ； C19H15N303CI2
•収率 （ ） ；定量的
•融点 （。C) ； 109 〜110
• Ma s s ； 448CM-l+2Na) +
■ NMR 6 (DMS0-d6) ；
3.81C3H, s). 4.73C2H, d, J=5.6Hz), 6.95GH, d, J=15.6Hz),
7.05C1H, d, J=15.6Hz), 7.08(1H, d, J=8.4Hz),
7.37C1H, dd. J=8.4Hz, 2. OHz), 7.48(1H. d, J=2. OHz).
7.68C1H. d, J=8.8Hz), 7.73C1H, dd, J=8.8Hz.2. OHz),
8.42C1H, d. J=2. OHz). 8.91 (1H, brt, J=5.6Hz)
実施例 1 2 5
CE) - 2 - (2—カルボキシー 1一プロぺニル） — 4— (3—クロ口 4—メ トキシベンジル） ァミノ一 6 -クロ口キナゾリン
Figure imgf000140_0002
•分子式 ； CzoHirNsOsCh
•収率 （％) ；定量的
•融点 （。C) ； 151 〜152
• Ma s s ； 462( -l+2Na) +
• NMR δ (D S0-d6) ；
2.33(3H, d, J=1.2Hz), 3.82(3H, s), 4.72(2H, d, J=5.6Hz),
7.09(1H, d, J=8.4Hz). 7.20(1H, d, J=l.2Hz), 7.32 (1H, dd, J=8.4Hz, 2. OHz),
7.44C1H, d, J=2. OHz), 7.67(1H. d, J=8.8Hz), 7.74(1H, dd, J=8.8Hz, 2.4Hz),
8.43(1H, d, J=2.4Hz), 8.87(1H, brt. J=5.6Hz)
実施例 1 2 6
(Z) — 2— （ 2—力ルポキシ— 1一プロぺニル） 一 4— ( 3—クヨロ二 4一 ^ トキシベンジル） ア ミ ノー 6—クロ口キナゾリ ン
Figure imgf000141_0001
分子式 ；
Figure imgf000141_0002
収率 （％) ；定量的
融点 （で） ； 207 〜208 (分解）
Ma s s ； 418( +1) +
NMR δ (DMS0-d6) ；
2.10(3H,d, J=1.4Hz), 3.83(3H, s), 4.72(2H, d, J=5.2Hz),
6.54(lH, d, J=l.4Hz), 7.10(1H, d， J=8.4Hz), 7.38 (1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz),
7.49(1H, d, J=2.4Hz), 7.65(1H, d, J=8.8Hz), 7.81(1H. dd, J=8.8Hz, 2.4Hz), 8.44C1H, d, J=2.4Hz), 8.95(1H, brt, J=5.2Hz)
実施例 1 2 7
_(E) — 2— （2—カルボキシー 1—プロべニル） 一 4一 （3, 4ーメチレンジ ォキシベンジル） アミノー 6， 7, 8—卜リメ トキシキナゾリン
Figure imgf000142_0001
•分子式 ； C23H23N30T
•収率 （％) ； 91
•融点 （で） ； 200〜201 (分解）
• Ma s s ： 54(M+1) +
• NMR δ (DMS0-d6) ；
2.38C3H, s), 3.89C3H, s), 3.92 (3H. s), 4.01(3H, s),
4.71(2H,d, «1=5.6Hz), 5.97(2H, s), 6.85(2H, s), 6.93(1H. s),
7.37C1H. s), 7.53C1H, s), 8.53(2H, brt, J=5.6Hz), 12.55C1H, brs)
実施例 1 2 8
(Z) — 2— （2—カルボキジ一 1一プロぺニル） 一 4二 （ 3, 4—メチレンジ ォキシベンジル） アミノー 6, 7, 8—トリメ トキシキナゾリン
Figure imgf000142_0002
•分子式 ； C23H23N307
•収率 （％) ； 90
•融点 （ ） ； 237 〜238 (分解）
• Ma s s ； 454( +1) +
• NMR δ (D S0-d6) ；
2.1K3H, d, J=1.2Hz), 3.92(3H. s), 3.93(3H, s), 3.94(3H, s).
4.76C2H, d, J=5.6Hz), 5.98C2H. s), 6.8〜6.9(3H, m), 6.97(1H, s),
7.61(1H, s), 9.08(lH,brt, J=5.6Hz)
実施例 1 2 9
4一 （ —カルボキシ一 3, 4—メチレンジォキシベンジル） 了 ミ ノ一 6—クロ 口キナゾリ ン
Figure imgf000143_0001
4 - ( 一エトキシカルボニル一 3, 4—メチレンジォキシベンジル） ァミ ノ 一 6—クロ口キナゾリ ン lOOmgにエタノール 10ml、 水 5ml、 水酸化ナト リ ウム 20 mgを加え、 10分間還流した。 反応液を減圧濃縮し、 水 20mlを加えた後、 1 N塩酸 で中和した。 析出した結晶を濾取し、 標題化合物 45mgを得た。
•分子式 ； C17H12N304C1
•収率 （％) ； 49
•融点 (。C) ； 235 -236
• Ma s s m/e ； 358(M+1)
- NMR δ (DMSO-de) ； 5.75(1 H. d. J=6.4Hz), 6.0K2H. s), 6.89(1H, d, J=8.0Hz),
7.00 (1H, d, J=8.0Hz). 7.08(1H, s), 7.70(1H. d, J=8.8Hz).
7.75C1H, dd, J=1.6Hz, 8.8Hz), 8.49(1H, s), 8.59(1H, d, J=6.4Hz),
8.70C1H, d, J=l.6Hz)
実施例 1 3 0〜 1 3 1
実施例 1 2 9の方法に準じて以下の化合物を得た。
実施例 1 3 0
4 - CN- (カルボキシメチ レ） 一 C 3_, 4—メチレンジォキシベンジル) アミ ノ〕 一 6, 7, 8—トリメ トキシキナゾリン
Figure imgf000144_0001
•分子式 ； C21H2IN307
•収率 （％) ； 90
•融点 （で） ； 134〜136
• Ma s s ； 428(M+H) +
- NM 5CCDCU) ；
3. 3 (3H, s), 4.06C3H, s), 4.17(3H,s), 4.62(2H, s), 5.16(2H. s),
6.03C2H, s), 6.87C1H, s). 6.91(2H, s), 7.06QH, s), 8.87(1H, s)
実施例 1 3 1
4 - ( 3 , 4ーメチレンジォキシベンジル） ァミノ一 6—カルボキシキナゾリン
Figure imgf000145_0001
•分子式 ； C17H13N304
•収率 （％) ； 98
•融点 (。C) ； 247 -248 (分解）
• Ma s s ； 32 C +H)4
- N R δ (DMSO-ds) ；
4.86(2H, d, J=5.6Hz), 5.99(2H, s), 6.89(1H. d, J=8.0Hz),
6.92C1H, d, J=8.0Hz), 7.02(1H, s), 7.92(1H， d, J=8.8Hz),
8.46C1H, d, J=8.8Hz), 8.96(1H, s), 9.20(1H, s), 10.88(1H, brs)
実施例 1 3 2
4一 （ひ一力ルバモイルー 3， 4ーメチレンジォキシベンジル） アミノー 6—ク ロロキナゾリン
Figure imgf000145_0002
4一 （ひ一エトキシカルボ二ルー 3, 4—メチレンジォキシベンジル） ァミノ 一 6—クロロキナゾリン 200mgに 10%のアンモニアェタノ一ル溶液 20mlを加え、 室温で 3 日間攪拌した。 析出している結晶を濾取し、 標題化合物 60mgを得た。 •分子式 ； C17H13N403C1 •収率 {%) ； 32
•融点 （。C) ； 230 〜231
• Ma s s m/e ； 357C +1)
• NMR (JCCDC +DMSO-ds) ；
5.96C3H, m), 6.42(1H, brs), 6.79(1H, d, J=8.0Hz),
7.09C1H, dd, J=8. OHz.1.6Hz), 7, 14(1H, d, J=l.6Hz), 7.15(1H, brs), 7.67(1H. dd, J=8.8Hz.2. OHz), 7.75(1H, d, J=8.8Hz), 8.28(1 H, d, «1=2. OHz), 8.57C1H, s)
実施例 1 3 3〜 1 3 4
実施例 1 3 2の方法に準じて以下の化合物を得た。
実施例 1 3 3
4一 （3, 4—メチレンジォキシベンジル） アミノー 6—力ルバモイルキナゾリ ン
Figure imgf000146_0001
分子式 ； C17H14N403
Ma s s ； 323(M+H) +
NMR δ (DMS0-d6) ；
4.68 (2H, d, J=6. OHz), 5.97C2H, s), 6.85(1H, d, J=8. OHz),
6.88C1H, d, J=8. OHz), 6.97QH, s), 7.55(lH,brs), 7.70(1H, d, J=8.4Hz),
7.97C1H, brs), 8.18(1H, dd, J=8.4Hz, 1.6Hz), 8.50(1H. s),
8.840H, d, J=l.6Hz), 8.92(1H, brt, J=6. OHz) 実施例 1 3 4
2—力ルバモイルー 4— ( 3 , 4—メチレンジォキシベンジル） 了 ミ ノ一 6—ク ロロキナゾリ ン
Figure imgf000147_0001
•分子式 ； C17H13C1N403
•収率 （％) ； 71
•融点 （°C) ； 245 〜247 (分解）
• Ma s s ； 357C +1)
• NMR (5(D S0-d6) ；
4.77(2H, d, J=5.2Hz), 5.97(2H, s), 6.85(lH,d, J=8. OHz),
6.92C1H, d, J=8.0Hz), 7.04(1H, s), 7.66(lH,brs), 7.83(2H, m),
8.07(lH，brs), 8.49(1H, s), 8.99(lH,brs)
実施例 1 3 5
(ひ一ヒ ドロキシメチル一 3， 4ーメチレンジォキシベンジル） ア ミ ノ ー 6 一クロロキナゾリ ン
Figure imgf000147_0002
4一 （ 一エドキシカルボ二ルー 3 , 4—メチレンジォキシベンジル） ァ ミ ノ 一 6—クロ口キナゾリン 200mgにエタノール 10ml、 水素化ホウ素ナトリウム 197 mgを加え、 30分間還流した。 水 5 mlを加え、 溶媒を減圧濃縮した後、 再び水 10ml を加えた。 折出した結晶を滤取し、 標題化合物 30mgを得た。
•分子式 ： CI7H14N303C1
*収率 （％) ； 17
•融点 （で） ； 20 〜205
♦ Ma s s m/e ； 344 (M+1)
- MR dCCDCUC+DMSO-d ) ：
3.95(2H,m), 5.43C1H, q, J=4.4Hz), 5.92(1H, d, J=1.6Hz),
5.93(1H, d, J=l.6Hz), 6.76C1H, d, J=8.0Hz). 6.90(1H. dd, J=8.0Hz, 1.6Hz), 6.95QH, d, J=1.6Hz). 7.60(lH,brs). 7.65(1H. dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 7.74(lH,d, J=8.4Hz). 8.31C1H, d, J=2. Hz). 8.530H, s)
実施例 1 3 6 -
4一 〔 （3, 4—メチレンジォキシベンジル） ァ_ミノー 6一ヒ ドロキシメチルキ ナゾリン
Figure imgf000148_0001
実施例 1 35の方法に準じて標題化合物を得た <
分子式 ； CrHxsNsOa
収率 （％) ； 34
融点 （で） ： 176 〜177
Ma s s m/e ： 310CM+1) . N.MR δ (DMSO-de) ；
4.62(2H, d, J=5,6Hz), 4.65(2H, d, J=5.6Hz), 5.36(1H, t, J=5.6Hz),
5.94C2H, s), 6.82(1H, s), 6.82(1H. s), 6.92(lH,s),
7.63(1H, d, J=8.4Hz), 7.70(1H, d, J=8.4Hz), 8.20(1H, s), 8.41(1H, s),
8.74(1H, t, J=5.6Hz)
実施例 1 37
4— (3, 4—メチレンジォキシベンジル） アミノー 6—メチルスルフィニルキ ナゾリン
Figure imgf000149_0001
4一 （3, 4—メチレンジォキシベンジル） アミノー 6—メチルチオキナゾリ ン 1.80 g (5.53ミ リモル) のクロ口ホルム（100ml) 溶液に、 氷冷攪拌下、 m—ク ロロ過安息香酸 1.20g (6.95ミ リモル） のクロ口ホルム（30ml)溶液を滴下する。 数時間氷冷攪拌した後、 反応液を飽和重曹水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥する。 濾過後、 シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルーァセトン） にて精製し、 クロ口ホルム— n—へキサンより再結晶して、 標題化合物の淡黄色 晶 1.51 gを得た。
•分子式 ； CnH15N303S
•収率 （％) ； 80
•融点 （C) ； 15 〜155
• Ma s s ； 342CM+H)4
• NMR 5(CDC13) ； 2.75(3H,s), 4.80C2H, d. J=5.2Hz), 5.96(2H,s), 6.80(1H, d, J=8. OHz), 6.89(lH d, J=8.0Hz)r 6.91(lH,s), 7.06GH, brs), 7.64C1H, d, J=8.8Hz), 7.98C1H. d, J=8.8Hz)r 8.43(1H, s), 8.74QH, s)
実施例 1 3 8
4一 _(3， _4ーメチレンジォキシベンジル） アミノー 6ーメチルスルホニルキナ ゾリン
Figure imgf000150_0001
実施例 1 37で得られた 4一 （ 3 , 4—メチレンジォキシベンジル） ァミノ— 6—メチルス-ルフィニルキナゾリン l.OOg (2.93ミ リモル） のクロ口ホルム （50 ml) 溶液に、 室温攪拌下、 m—クロ口過安息香酸 0.65g(3.8ミ リモル） のクロ口 ホルム （20ml) 溶液を滴下する。 数時間室温攪拌した後、 反応液を飽和重曹水で 洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾過後、 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル） にて精製し、 クロ口ホルム一 n-へキサンより再結晶し て、 標題化合物の黄色晶 0.85 gを得た。
，分子式 ； G17H15N304S
•収率 （％) ； 81
•融点 （で） ； 192〜193
• Ma s s ； 358(M+H) +
• NMR d(CDCl3) ；
3.13(3H, s), 4.80C2H, d, J=5.2Hz), 5.95(2H, s), 6.79(1H, d, J=8.0Hz), 6.91QH, d, J=8. OHz), 6.95GH, s), 8.05QH, d, J=8.8Hz), 8.17(1H, d, J=8.8Hz), 8.72(1H, s), 8.81 (1H, brs), 8.98(1H, s)
実施例 1 3 9
2—ヒ ドロキシメチルー 4一 （ 3, 4—メチレンジォキシベンジル） ア ミ ノ ー 6 ーメ トキシキナゾリ ン
Figure imgf000151_0001
2—ベンジルォキシメチル一 4一 （ 3, 4—メチレンジォキシベンジル） ア ミ ノー 6—メ トキシキナゾリ ン 1.26g (2.93ミ リモル） の酢酸ェチル一ェタノ一ル 溶液 （20ml— 20ml) に 10%パラジウム一力一ボン粉末 1.5gを加え、 水素気流下 —昼夜室温攪拌する。 反応液をセライ ト濾過し、 熱酢酸ェチル—エタノールで洗 つて、 濾液と洗液とを減圧下溶媒留去し、 標題化合物の淡黄色晶 0.89gを得た。 •分子式 ； C18H17N304
収率 {%) ； 89
•融点 （で） ； 216 〜218
• Ma s s ； 340( +H) +
• NMR (5 (CDCU) ；
3.91(3H,s), 4.15(1H, brs), 4.68(2H, brs), 4.77(2H, d, J=5.6Hz),
5.95C2H, s), 6.79C1H, d, J=7.6Hz), 6.85(1H, brs),
6.88(1H, dd, J=7.6Hz, 1.6Hz), 6.92(1H, d, J=1.6Hz), 7.21(1H, d, J=2.8Hz),
7.37 (1H, dd, J=9.2Hz.2.8Hz), 7.72(1H, d, J=9.2Hz)
実施例 1 4 0
2—ヒ ド口キシー 4一 （ 3， 4—メチレンジォキシべンジル） ァ ミノ 一 6—メ ト キシキナゾリン
Figure imgf000152_0001
実施例 1 3 9の方法に準じて標題化合物を得た。
•分子式 ； G17HI5N304
•収率 （％) ； 16
•融点 （で） ； 215 〜217 (分解）
• Ma s s ； 326(M+H) +
• NMR δ (DMS0-de) ；
3.79 (3H, s), 4.62(2H, d, J=5.6Hz)r 5.98(2H, s), 6.84〜6.87(2H, ffl), 6.94C1H, s), 7.09C1H. d, J=8.8Hz), 7.22(1H, dd, J=8.8Hz, 2.8Hz), 7.60C1H, d, J=2.8Hz), 8, 65(1H, brt, J=5.6Hz), 10.55(1H, s)
実施例 1 4 1
2—ホルミル— 4— (3, 4ーメチレンジォキシベンジル） アミノー 6—メ トキ シキナゾリン
Figure imgf000152_0002
塩化ォキサリル 1.0ml (11ミリモル） の塩化メチレン 10ml溶液に、 一 78°C攪拌 下ジメチルスルホキシド 1.5mlの塩化メチレン 5ml溶液を滴下する。 一 78でにて 15分間攬拌後、 2—ヒ ドロキシメチル— 4一 （ 3, 4—メチレンジォキシベンジ ル） アミ ノー 6—メ トキシキナゾリ ン 0.74g(2.2ミ リモル） のジメチルスルホキ シド 7ml溶液を滴下する。 — 78eCにて 20分間攪拌後、 トリェチルァ ミ ン 5 mlを滴 下して室温まで昇温させながら 30分間攪拌する。 反応液に水を加え、 クロ口ホル ムで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過し、 濾液を減圧下溶 媒留去して、 標題化合物の粗茶褐色油状物 0.74gを得た。
•分子式 ； C18H1SN304
•収率 （ ） ；定量的
• NMR <5(CDC13) ；
3.93C3H, s), 4.86(2H, d, J=5.6Hz), 5.95(2H, s), 6.28(1H, brs),
6.78(1H, d, J=8.0Hz), 6, 89(1H, dd, J=8.0Hz, 1.6Hz),
6.92(1H, d, J=1.6Hz), 7.09C1H. d, J=2.8Hz), 7.47(1H, dd, J=9.2Hz, 2.8Hz),
7.97(1H, d, J=9.2Hz), 10.02(1H, s)
実施例 1 4 2
^一力ルボキシー 4— ( 3, 4—メチレンジォキシベンジル） ア ミ ノ ー 6—メ ト キシキナゾリ ン
Figure imgf000153_0001
実施例 1 4 1で得られた 2—ホルミル一 4一 ( 3 , 4 —メチレンジォキシベン ジル） アミ ノー 6—メ トキシキナゾリ ン 0.59g(1.8ミ リモル） の 1 , 4—ジォキ サン 20nil溶液に、 酸化銀 （ I ) 1.00g、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 15mlを加え. 60eCにて攪拌する。 30分後、 反応液をセライ トにて濾過し、 少量のジォキサン、 水で洗って、 濾液と法液とを 1 N塩酸にて中和し、 クロ口ホルム一エタノールで 抽出する。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過し、 濾液を減圧下溶媒 留去し-て、 得られる結晶を濾取し、 クロ口ホルムで洗い、 標題化合物の淡黄色晶 0.34 gを得た。
，分子式 ； C18H15N305
•収率 （％) ； 55
•融点 （で） ； 190〜191 (分解）
• Ma s s ； 354(M+H) +
• NMR δ (DMS0-de) r
3.90(3H,s), A.77 (2H, d, J=5.6Hz), 5.97 (2H, s), 6.86QH, d, J=8.0Hz), 6.92C1H, d, J=8.0Hz), 7.05(1H, s), 7.49C1H, dd, J=9.2Hz.2.8Hz),
7.76(1H, d, J=2.8Hz), 7.79(1H, d, J=9.2Hz), 8.91(1H, brt, J=5.6Hz) 実施例 1 4 3·〜： L 45
実施例 I 4 1~1 4 2の方法に準じて以下の化合物を得た。
実施例 1 4 3
4 - _( 3ーホルミルベンジル） _ァミノー 6， _7, —8—トリメ トキシキナゾリン
Figure imgf000154_0001
分子式 ； G13H19N304
収率 （％) ；定量的
融点 （で） ；油状物質
NMR ί CCDCh) ； 3.96(3H, s), 4.04(3H, s), 4.13(3H, s), 4.97(2H, d, J=5.6Hz),
5.97(1H, brt, J=5.6Hz), 6.76(1H, s), 7.53(1H, t, J=7.6Hz),
7.70 (1H, d. J=7.6Hz), 7.81(lH,d, J=7.6Hz), 7.9K1H, s), 8.64(1H, s), 10.00(1H, s)
実施例 1 4 4
4— ( 3—カルボキシベンジル） _ア ミ ノー 6 , 7, 8— ト リメ トキシキナゾリ ン
Figure imgf000155_0001
分子式 ； ClsH19N305
収率 （％) ； 45
融点 (。C) ； 245 〜246 (分解）
Ma s s ； 370(M+H) +
N R δ (D SO-de) ；
3.89C3H, s), 3.93C3H, s), 3.98(3H, s), 4.86(2H, d, J=5.6Hz),
7.46(1H, d, J=7.6Hz), 7.56(1H. s), 7.62(1H, d, J=7.6Hz),
7.83C1H, d, J=7.6Hz), 7.95(1H. s), 8.39(1H, s), 8.83(1H, brs)
実施例 1 4 5
4 - ( ーァセチルベンジル） アミ ノー 6—メ トキシキナゾリ ン
Figure imgf000155_0002
•分子式 ； C18H17N302
•収率 （·％) ； 41
•融点 （で〉 ； 204〜206
• Ma s s ； S08(M+H) +
• NMR d(CDCh) ；
2.60 (3H, s), 3.9K3H, s), 4.97 (2H, d, J=5.6Hz), 5.96(1H, brs),
6.98QH, s), 7.42(1H, d, J=9.2Hz), 7.50(2H, d, J=8.0Hz),
7.82(lH,d, J=9.2Hz), 7.94C2H, d, J=8.0Hz), 8.61 s)
実施例 1 4 6
2—ヒドロキシイミノメチルー 4一 （3， 4ーメチレンジォキシベンジル） ァ ノー 6—ク口口キナゾリン
Figure imgf000156_0001
2—ホルミル一 4— (3, 4—メチレンジォキシベンジル） アミノー 6—クロ 口キナゾリン l.OOg (2.93ミ リモル） のエタノール 30ml溶液に、 ヒ ドロキジルァ ミン塩酸塩 0.60g、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 3.0mlを加え、 60でにて 30分間 攪拌する。 放冷後、 析出晶を濾取し、 エタノール、 n—へキサンで洗って風乾し， 標題化合物の白色晶 1.00 を得た。
分子式
収率 （％) 96
融点 （で） 245〜246 (分解）
Ma s s 357CM+1) '匪 R 5(DMS0-d6) ；
4.69 (2H, d, J=6. OHz), 5.96(2H, s), 6.84(1H, d, J=7.6Hz),
6.91(1H, d, J=7.6Hz, 1.6Hz), 7.05(1H, d, J=l.6Hz),
7.72C1H, d, J=8.8Hz), 7.78(1H. dd, J=8.8Hz, 2. OHz), 7.96(1H, s),
8.45(1H, d, J=2. OHz), 8.91(1H, brt, J=6. OHz), 11.83(1H, s)
実施例 1 4 7〜； 1 4 9
実施例 1 4 6の方法に準じて以下の化合物を得た。
実施例 1 4 7
2—ヒ ドロキシィ ミ ノ メチルー 4一 （ 3, 4—メチレンジォキシベンジル） ァ ノー 6—メ トキシキナゾリ ン
Figure imgf000157_0001
•分子式 ； C18H16N404
•収率 （％) ； 46
•融点 ΓΟ ； 229 〜230 (分解）
• Ma s s ； 353(M+H) +
• NMR δ (DMS0-d6) ；
3.88C3H, s). 4.72C2H, d, J=5.6Hz), 5.96(2H, s), 6.85(1H, d, J=8. OHz), 6.9K1H, d. J=8. OHz). 7.05(lH.s), 7.40(1H, dd, J=9. Hz, 2.8Hz),
7.66(1H, d, J=9.2Hz). 7.69(1H. d, J=2.8Hz), 7.94(1H, s),
8.62(lH,brt, J=5.6Hz). 11.63(1H, s)
実施例 1 4 8 Δ - _( 3— _ヒ ドロキシィ ミ ノメチルベンジル） ァ _ミノ一 6, 7, 8— ト リ メ トキ シキナゾリ ン
Figure imgf000158_0001
，分子式 ； CISH2flN404
*収率 （％) ： 56
•融点 （。C) ； 231 〜232 (分解）
• Ma s s ： 369(M+H) +
• NMR δ (DMS0-d6) ；
3.88(3H,s), 3.91C3H, s), 3.98(3H, s), 4.80C2H, d, J=6. OHz),
7.3〜7.5(3H,m), 7.52C1H, s), 7.60(1H, s), 8. ll(l s), 8.35(lH,s), 8.60(lH,brs), 11.17(1H, s)
実施例 1 4 9
4— _〔 4一- ( 1 ーヒドロキシィ ミノェチル） ベンジル〕 アミノー 6—メ トキシキ ナゾリ ン
Figure imgf000158_0002
分子式 ； CI8H18N402
収率 （ ） ；定量的 •融点 （て） ； 245 -246 (分解）
• Ma s s ； 323(M+H) +
• N R d(D S0-d6) ；
2.13(3H, s), 3.95(3H. s), 4.97(2H, d, J=5.6Hz), 7.44(2H. d, J=8.4Hz),
7.63 (2H, d, J=8.4Hz), 7.68(1H, dd, J=9.2Hz, 2.8Hz),
7.83C1H. d, J=9.2Hz), 8.14(1H, d, J=2.8Hz), 8.84(1H, s), JO.75(1H, brs),
11.18(1H, s)
実施例 1 5 0
2—ェトキシカルボニルメ トキシィ ミ ノ メチルー 4— ( 3, 4—メ レンジォキ シベンジル） アミ ノー 6—クロ口キナゾリ ン
Figure imgf000159_0001
2—ヒ ドロキシイ ミ ノ メチルー 4— ( 3, 4—メチレンジォキシベンジル） ァ ミ ノー 6—クロ口キナゾリ ン 0.50 g (1.4ミ リモル） のジメチルホルムア ミ ド 25ml 懸濁液に水素化ナト リウム 0.10g (2.5ミ リモル） を加え攪袢する。 30分後ブ口モ 酢酸ェチルの 25ml(2.3ミ リモル） を滴下し、 数時間室温攪拌した後、 反応液に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過 し、 濾液を減圧下溶媒留去する。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (酢酸ェチル - n—へキサン） にて精製し、 標題化合物の淡黄色晶 0.52gを得た c •分子式 ； C H NaOsCl
•収率 （ ） ; 8
•融点 （°C) ； 15 〜155 • Ma s s ； 443CM+1)
- MR ί (CDCh) ；
1.29 (3Η, t. J=7.2Hz), 4.23 (2H, q, J=7.2Hz). 4.7 (2H. d, J=5.2Hz),
4.88 (2H, s), 5.96C2H, s), 6.03(1H, brt, J=5.2Hz), 6.78 (1H, d. J=7.6Hz),
6.87C1H, d, J=7.6Hz, 1.6Hz), 6.93(1H. d, J=L 6Hz),
7.65C1H. dd, J=8.8Hz, 2. OHz), 7.70C1H. d, J=2. OHz), 7.84 (1H, d, J=8.8Hz), 8.25(1H. s)
実施例 1 5 1
4一 _( 3—アミノー 4一クロ口ベンジル） アミノー 6一クロロキナゾリン
Figure imgf000160_0001
4一 （4—クロ口一 3—二トロベンジル） アミノー 6—クロ口キナゾリン 1.00 g (2.86ミ リモル） 、 鉄粉 0.85g、 酢酸 10ml、 エタノール 50ralの混合物を数時間 加熱還流する。 減圧下溶媒留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (齚酸ェチルー n—へキサン） により精製し、 標題化合物の淡黄色晶 0.91 gを得 た。
•分子式 ； C15H12N4CI2
•収率 （％) ；定量的
•融点 （で） ； 226 〜229 (分解）
•Ma s s ； 319GWO +
- NMR ^(CDCh) ；
4.19(2H,brs), 4.73C2H. d, J=6. OHz), 6.71C1H, dd, J=8. OHz.2. OHz), 6, 83(1H, d, J=2.0Hz). 7.18(1H, d, J=8.0Hz), 7, 64(1H. dd, J=8.8Hz, 2, OHz),
7.72(1H. brs), 7.74(1H, d, J=8.8Hz), 8.19(1H, d, J=2. OHz), 8.60C1H, s) 実施例 1 5 2
(4—クロ口一 3—ホルムァミ ドベンジル) ァ ミ ノ一 6—ク口口キナゾリ
H
Figure imgf000161_0001
実施例 1 5 1で得られた 4— (3—アミ ノー 4—クロロベンジル） アミ ノー 6 —クロ口キナゾリ ン 0.90g (2.82ミ リモル） を蟻酸 15mlに溶解させ、 無水酢酸 1 mlを加えて数時間室温攪拌した。 減圧下溶媒留去し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチル） により精製後、 酢酸ェチルより再結晶して、 標 題化合物の淡黄色晶 0.64gを得た。
•分子式 ； C16H12N40C12
•収率 （％) ： 65
• 融点 （。C) ； 229 〜230
• Ma s s ； 347C +H)4
- NMR δ (DMSO-de) ；
4.7 (2H, d, J=5.6Hz), 7.15(1H, dd, J=8.4Hz, 2. OHz), 7.43(1H, d, J=8.4Hz),
7.72(1H, d, J=8.8Hz), 7.80(1H, dd, J=8.8Hz, 2. OHz), 8.16(1H, d, J=2. OHz),
8.32(lH. d, J=2. OHz), 8.45(1H. s), 8.46(1H, s), 8, 95(1H, brs),
9.83(lH，brs)
実施例 1 5 3
4一 （ 3—ホルムア ミ ドー 4ーメ トキシベンジル） ァミ ノ一 6—クロロキナゾリ ン
Figure imgf000162_0001
4— (3—ニトロ一 4ーメ トキシベンジル） アミノー 6—クロ口キナゾリン 1 g、 酢酸 4ml、 水 4nil、 エタノール 40mlの混合物をゆるやかに加熱還流しながら 鉄粉末 1 gを少量ずつ加え、 2時間加熱還流した。 反応液の不溶物を濾去し、 褐 色の濾液に濃塩酸を少しずつ加え黄色澄明液を得、 氷冷して析出した結晶を濾取， 乾燥して、 4一 （3—ァミノ一 4ーメ トキシベンジル） アミノー 6—クロロキナ ゾリン塩酸塩を l.lg得た。 この塩酸塩をエタノール一水に溶解し、 15%水酸化 ナトリウム水溶液を少しずつ加えアル力リ性にし、 次いで水を少しずつ加え、 生 じた結晶を璩取、 水洗、 乾燥して、 4一 （3—アミノー 4ーメ トキシベンジル） アミノー 6—クロ口キナゾリン （ァニリン体） 770ragを得た。 次に氷冷下無水酢 酸 2 mlに蟻酸 1 mlを滴下し、 その後 50°Cで 15分間加熱し、 直ちに氷冷し、 その混 合物に上記ァニリン体 200mgを結晶のまま加えた。 同温で 1時間、 次いで室温で I時間反応し、 水を加えて生じた結晶を滤取、 水洗、 乾燥し、 標題化合物を 130 mg得た。
•分子式 ； Ci7H15N402CI (342.786)
•収率 （ ） ； 60
•融点 （で） ； 208 〜209
• Ma s s ； 343 (MH) +
- NMR ί (DMSQ-ds) ；
3.82C3H, s), 4.68(2H,d, J=5.7Hz), 6.98C1H, d, J=8.2Hz), 7.09(1H, dd, J=2.0Hz, 8.2Hz), 7.71 (1H. d, J=9. OHz),
7.79(1H, dd, J=2.4Hz, 9. OHz), 8.23(1H， d, J=2. OHz),
8.27(1H, d, J=2.4Hz), 8.47(2H, s), 8.88(1H, t, J=5.7Hz), 9.62(lH,brs) 実施例 1 5 4
4一 _( 3—メタンスルホニルァミノ一 4ーク α口ベンジル） アミノー 6—クロ口 キナゾリン
Η
Figure imgf000163_0001
4 - ( 3—アミノー 4一クロ口ベンジル） ァミノ一 6—クロ口キナゾリン 100 mg、 ピリジン 3mlの混合物にメタンスルホニルクロリ ド 75〃 1を加え、 室温で 1.5 時間攪拌した。 反応混合物に水 20mlを少しずつ加え、 生じた結晶を濾取し、 水洗、 乾燥し、 標題化合物 109mgを得た。
•分子式 ； C16H14N402SC12 (397.284)
•収率 （％) ； 88
'融点 （。C) : 209 〜210
• Ma s s ； 397 (MH)4
. NMR δ (DMSO-ds) ；
3.0K3H. s), 4.75(2H,d, J=5.7Hz), 7.23(1H, dd, J=2.2Hz, 8.2Hz),
7.45(1H, d, J=8.2Hz), 7.46(1H, d, J=2.2Hz)， 7.73(1H, d, J=9. OHz),
7.81 (1H, dd, J=2.4Hz,9.0Hz), 8.45(1H, d, J=2.4Hz), 8.47(1H, s),
8.97C1H, brt. J=5.7Hz), 9.4(lH,brs)
実施例 1 5 5 ~ 1 6 1 実施例 1 5 1〜1 5 4の方法に準じて以下の化合物を得た <
実施例 1 5 5
4— ( 3—アミノー 4—ヒドロキシベンジル） ァミノ一 6， 8— トリメ トキ シキナゾリン
Figure imgf000164_0001
，分子式 ； C18H2。N404
•収率 （％) ；定量的
•融点 （。C) ： アモルファス
Ma s s ； 357(M+H) +
•匪 R ( CDC13) ；
3.68QH. brs), 3.82GH, brs), 3.95C3H, s), 4.02(3H,s), 4.11 (3H, s),
4.68 d, J=4. Hz), 6.61(1H, brs), 6.64(lH, d, J=7.6Hz),
6.77QH, d, J=7.6Hz), 7.01C1H, s), 8.50(1H, brs), 8.60(1H, s)
実施例 1 5 6
4 - ( 3一エトキシカルボニルァミノー 4一エトキシカルボニルォキシベンジル） アミノー 6 , 7， 8ートリメ トキシキナゾリン
H
NCOOEt
OCOOBt
Figure imgf000164_0002
•分子式 ； C24H28N408
•収率 （％) ； 54
•融点 （で） ； 229 〜230 (分解）
• Ma s s ； 501讓) +
• NMR <5(CDC13) ；
1.3K3H, t, J=7.2Hz), 1.40(3H, t, J=7.2Hz), 3.95(3H, s), 4.03(3H, s), 4.11(3H, s), 4.21(2H, q, J=7.2Hz), 4.35(2H, q, J=7.2Hz),
4.8 1H, d, J=5.2Hz), 5.80(1H, brt. J=5.2Hz), 6.74(1H. s), 6.87(1H, s)， 7.13C1H, d, J=8. OHz), 7.20(1H, d, J=8. OHz), 8.18(1H, brs), 8.64(1H, s) 実施例 1 5 7
4一 〔ベンズォキサゾールー 2 ( 3 H) 一オン一 5 -ィルメチル〕 アミ ノー 6 , 7 , 8— ト リ メ トキシキナゾリ ン
Figure imgf000165_0001
分子式 ； C19H18N405
収率 （％) ； 62
融点 (で) ； 232 -233 (分解)
M a s s ； 383C +H)4
NMR δ (DMSO-de) ；
3.87(3H, s), 3.90(3H, s), 3.96(3H, s), 4.78(2H, d, J=5.6Hz),
7.06(1H, s), 7.07C1H, d, J=8. OHz), 7.20(1H, d, J=8. OHz), 7, 50(1H, s), 8.35C1H, s). 8.58(lH,brt, J=5.6Hz), 11.48(1H, brs)
実施例 1 5 8
一 ぐ 4ーヒ ドロキシー 3—メタンスルホニルァミノベンジル） ァミノ一 6， 7 8— トリ メ トキシキナゾリ ン
H
Figure imgf000166_0001
分子式 C,9H22N406S
収率 （ ） 56
融点 （で） 215〜216 (分解）
Ma s s 435讓) +
* NMR δ (DMS0-de) ；
2.91C3H. s), 3.86C3H. s), 3.89 (3H, s), 3.96C3H, s),
4.65C2H, d, J=5.6Hz), 6.83(1H, d， J=8. OHz). 7.04(1H, dd, J=8. OHz.2. OHz). 7.22(1H, d, J=2. OHz), 7.50(1H, s), 8.34C1H, s), 8.52(1H. brt, J=5.6Hz), 8.66C1H. brs). 9.75QH, brs)
実施例 1 5 9
4— (3—アミノー 4一クロ口ベンジル） ァ_ミノー 6, 7, 8_— ト リ メ トキシキ ナゾリ ン - 3 9 ΐ -
89 : (%) ¾¾Ι iO^O^^H^O : 士^
Figure imgf000167_0001
Η
ベ 、
4 Γι ^ - 8 ' ί '9— ミ ( ί^ΟΛ 5 マ 一 S— αα^—，） 一
09 ΐ mn
(s'HI)99 ·8
'(ZHO ·8=Γ 'P ΉΙ)82 Ί '(， 'Ζ=ΐ 'Ρ ΉΙ)Ι8 ·9 '(， 'Ζ 'ΖΗΟ '8=Γ 'ΡΡ Ήΐ)2Ζ ·9
'(s Ήΐ)Ζ9 '9 '(SJq'H099 '9 '(ΖΗ9 *3=Γ 'Ρ Ή2)3 ^
'(s Ή8)8Ι ' *(SJq'H2)80^ '(s'HS)SO' '(s Ή8)96 Έ
·' (εΐθαθ) 9 Η Ν -
÷(Η+ίϊ)9 8 S S Β ΙΙ 98 (%)
ΐ0ε0»Νβ ιΗ8 ΐ0 士
Figure imgf000167_0002
8SZlO/Z6df/JDd W 0/€6 OAV •融点 （°C) ； 202 204 (分解）
• Ma s s ； 403( +H) +
• NMR δ (DMSO-de) ；
3.88C3H, s), 3.9 3H. s), 3.98(3 s), 4.75(2H, d, J=5.6Hz),
7.14ClH,dd, J=8.4Hz, 2. OHz), 7.42(2H, d, J=8.4Hz), 7.52(1H, s), 8.15C1H. d, J=2. OHz), 8.32(1H, s), 8.35C1H, s). 8.67(lH,brs),
9.8 (lH, brs)
実施例 1 6 1
4 - (3—ァセタミ ドー 4ークロロベンジル） _アミノー 6—クロ口キナゾリ ン
Figure imgf000168_0001
•分子式 ； C17H14N40C12 (361.232)
•収率 （％) ； 77
•融点 （。C) ； 267 268
• Ma s s ； 361 (MH) +
• NMR d CDMS0-de) ：
2.06C3H, s), 4.7 C2H, d, J=5.7Hz), 7.17QH, dd, J=2.0Hz,8.2Hz), 7.42(1H. d, J=8.2Hz), 7.69(1H, brs), 7.72C1H, d, J=9. OHz),
7.81 OH, dd, J=2.4Hz, 9. OHz). 8.45 OH, d, J=2.4Hz), 8.46(1H, s),
8.96(1H. brt, J=5.7Hz). 9.48 (1H, brs)
実施例 1 6 2
4一 （3, 4—ジヒ ドロキシベンジル） アミノー 6 7 8— トリ メ トキシキナ ゾリン 塩酸塩
Figure imgf000169_0001
4 - ( 3 , 4—メチレンジォキシベンジル） ァミノ一 6, 7, 8— トリメ トキ シキナゾリン 2. OOg (5.41ミ リモル） のクロ口ホルム 150ml溶液に、 三塩化ホウ 素の 1.0M塩化メチレン溶液 30mlを室温攪拌下滴下した。 2日間室温攪拌した後 にメタノールを加え、 減圧下溶媒留去した。 この操作を 3回繰り返した後、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一 n—へキサン） により 精製した。 溶出液に塩酸—エタノールを加えて、 減圧下溶媒留去後、 エタノール を加えて結晶を濾取し、 標題化合物の無色針状晶 0.59 gを得た。
，分子式 ； C18H19N305 · HC1
•収率 （％) ; 28
•融点 （で） ； 204 〜205 (分解）
• Ma s s ； 358( +H) +
vNMR d(DMS0-d6) ；
3.98 (3H, s), 3.99(3H,s), 3.99(3H,s), 4.78(2H, d, J=5.6Hz),
6.65〜7, 71(2H,ra), 6.79(1H, s), 7.94(1H, s). 8.71(1H, s),
8.90C2H, brs), 10.54(1H, brs), 14.06(1H, brs)
実施例 1 6 3
4 - ( 3 , 4ージヒ ドロキシベンジル） アミノー 6—クロ口キナゾリン 塩酸塩
Figure imgf000170_0001
4一 （3， 4—メチレンジォキシベンジル） ァミノ一 6—クロ口キナゾリン 2.00g- (6.37ミ リモル） のクロ口ホルム 150ral溶液に、 三塩化ホウ素の 1.0M塩 化メチレン溶液 4(½1を室温攪拌下滴下した。 2日間室温攪拌した後にメタノール を加え、 減圧下溶媒留去した。 この操作を 2回繰り返した後、 折出晶をメタノー ルで洗い、 エタノールより再結晶して、 標題化合物の黄色晶 1.53gを得た。
'分子式 ； C15HI2N302C1 · H 1
•収率 （ ） ； 71
•融点 CC) ■; 154〜155 (分解）
• Ma s s ； 302(M+H) +
- M δ (DMS0-d6) ；
4.7 (2H, dr J=5.6Hz), 7.67(1H, dd. J=8. OHz, 2. OHz), 6.70(1H, d, J=8.0Hz), 6.81 (1H, dr J=2. OHz), 7.87(1H, d, J=8.8Hz) , 8.02(1H, dd, J=8.8Hz, 2. OHz), 8.76C1H. d, J=2. OHz), 8.85(1H, s), 8.90(2H, brs), 10.42(lH,brs)
実施例 1 6 4
2— （2—メ トキシェトキシ） 一 4一 （3, 4ーメチレンジォキシベンジル） ァ ミノー 6—クロロキナゾリン
Figure imgf000170_0002
エチレングリコールモノメチルエーテル 20mlと 55%水素化ナトリゥム 70mgの混 合物を 100。Cに加熱し、 2, 6—ジクロロー 4一 （ 3, 4—メチレンジォキシベ ンジル） ァミノキナゾリ ン 500mgとェチレングリコールモノメチルエーテル 5 ml の混合物を加え、 2時間加熱還流した。 反応液を水 50ml中に注ぎ、 酢酸ェチル 50 mlで 2回抽出した。 有機層を塩化ナトリウム水溶液 70mlで 2回洗い、 硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧下濃縮して結晶性残渣を得た。 残渣を酢酸ェチル- n—へ キサンより再沈殿させ、 標題化合物を 420mg得た。
，分子式 ； C19H18N304C1
•収率 （％) ； 75
•融点 （°C) ； 138 〜139
• Ma s s ； 388 ( +l) +
. NMR δ (CDC") ；
3.43C3H, s), 3.78〜3.81(2Η,πι), 4.57~4.61(2Η, m),
4.73(2H,d, J=5.2Hz), 5.72(lH,br), 5.96(2H, s), 6.79〜6.87(3H, m), 7.52—7.58(3H, m)
実施例 1 6 5〜 1 7 7
実施例 1 6 2〜 1 6 4の方法に準じて以下の化合物を得た。
実施例 1 6 5
2—メ トキシ一 4一 （ 3, 4—メチレンジォキシベンジル） アミノー 6 -夕 a π キナゾリン
Figure imgf000171_0001
0
•分子式 ； C17H14N303CI
•収率（％) ； 15
•融点 （で） ； 187 -189
Ma s s ; 344 CM+1) +
• NMR dCCDC ) ：
4.03 (3H, s), 4.50C2H, d, J=5.6Hz), 5.91(lH,br), 5.96(2H, s),
6.78 (1H. d, J=7.6Hz), 6， 81 (1H. dd, J=7.6Hz, 1.6Hz), 6.82(1H, d, J=l.6Hz), 7.58〜7.60 (3H, m)
実施例 1 6 6
2—メ トキシ一 4— (3, 4—メチレンジォキシベンジル) _ ァミ ノ一 6—シァノ キナゾリ ン
Figure imgf000172_0001
分子式 ； d 03 (334)
収率 （％) ； 23
融点 （で） ； 224 (分解）
Ma s s ； 335 ( +l) +
NMR < 劃- ds) ：
3.87C3H, s), 4.60C2H, brs), 5.95 (2H, s), 6.8 (2H, s), 6.95(1H. s),
7.55C1H, d, J=8.8Hz), 7.94(1H, dd, J=8.8Hz, 1.6Hz). 8.83(1H, d, J=l.6Hz),
9.18(lH,br) 実施例 1 6 7
2, 6, 7, 8—テトラメ トキシー 4— ( 3 , 4—メチレンジォキシベンジル） ーァミ ノキナゾリ ン
Figure imgf000173_0001
分子式 レ 20H21N3O6
収率 （％) 28
融点 (。C) 128 〜129
a s s 400(M+H)+
- N R δ (CDC13) ；
3.9K3H, s), 4.04(3H, s), 4.07(3H, s), 4.14(3H, s),
4.75(2^(1, J=5.2Hz), 5.51(1H, brs), 5.97(2H, s), 6.60(1H, s),
6.80(1H, d, J=8. OHz), 6.87(1H, dd, J=8. OHz, 2. OHz), 6.90(1H, d, J=2. OHz) 実施例 1 6 8
2 - ( 2—ヒ ドロ シエトチシゥ 一 4— ( 3, 4—メチレンジォキジベンジル） アミノー 6—ク π口キナゾリ ン
Figure imgf000173_0002
分子式 ； Ci8H16N304Cl (373.5) •収率 （％) ； 97
•融点 CC) 191 〜193
• Ma s s ； 374 CM+1) +
- MR δ (DMS0-d6) ；
3.65〜3.69 (2H, ra), 4.27 (2H, dd, J=8.8Hz, 5.6Hz), 4.60 (2H, d, J=5.2Hz),
4.82C1H, t, J=5.6Hz), 5.95(2H, s), 6.81〜6.84(2H, m), 6.92(1H. s),
7.47C1H, d, J=8.8Hz), 7.65C1H, dd, J=8.8Hz, 2.2Hz), 8.3 C1H. d, J=2.2Hz),
8.82C1H. br)
実施例 1 6 9
2 - (？.ーヒドロキジエトキシ） 一 4 - (3, 4ーメチレンジォキシベンジル） アミノー 6—シァノキナゾリン
Figure imgf000174_0001
•分子式 ； C1SH1SN404 (364)
•収率 （ ） ； 94
•融点 (。C) ； 227 -229
• Ma s s ； 365 (M+l) +
• NMR δ (DMS0-d6) ；
3.68C2H, t, J=5.2Hz), 4.30 (2H, t. J=5.2Hz), 4.44C1H, br), 5.97(2H, s), 6.82C2H. s), 6.95(1H, s), 7.54(1H. d, J=8.4Hz),
7.95C1H. dd, J=8.4Hz, 1.6Hz), 8.78(1H, d, J=1.6Hz), 9.04(lH.br)
実施例 1 7 0 2 ( 2—メ トキシェトキシ） 一 4— ( 3, 4—メチレンジォキシベンジル） _ ミ ノー 6—メ トキシキナゾリ ン
Figure imgf000175_0001
分子式 CzoHziNsOs (383)
収率 （ ） 68
融点 （で） 118 〜119
Ma s s 384 ( +1)4
• NMR δ (D SO-de) ；
3.26C3H, s), 3.60(2H, t, J=4.8Hz), 3.61 (3H, s), 4.33(2H. t, J=4.8Hz), 4.63(2H, d, J=6.0Hz), 5.95(2H,s), 6.81(1H, d, J=7.6Hz),
6.84(1H, dd, J=7.6Hz, 0.4Hz), 6.91(1H. d, J=0.4Hz),
7.29(1H, dd, J=8.8Hz, 2.8Hz), 7.40(1H, d, J=8.8Hz), 7.63(1H, d, J=2.8Hz),
8.62(1H, br)
実施例 1 7 1
2— （ 2—メ トキシェトキシ） 一 4— (ベンズイ ミ ダゾールー 5—ィル） メチ ァミ ノ 一 6—シァノキナゾリ ン
Figure imgf000175_0002
分子式 C2OHisN602 (374)
収率 （％) 68
融点 （で） 267 (分解）
Ma s s 375 (M+l)+
•NMR ί (DMSO-ds) ；
3.21C3H. s), 3.60C2H, s), 4.40 (2H, s), 4.82(2H,s), 7.17〜7.66(4H, m)， 7.94C1H, d, J=9.6Hz), 8.16(1H, s), 8.81(1H, s), 9.15C1H, br)
実施例 1 7 2
？.—プロボキシー 4一 （ 3, 4—メチレンジォキシベンジル） アミノー 6， 7, 8—トリメ トキシキナゾリン
Figure imgf000176_0001
•分子式 ； C22H25N30s
•収率 （％) ； 6
•融点 （で） ； 122〜123
• Ma s s ； 428(MfH) +
- NMR ^CCDC ) ；
L05(3H, t, J=7.4Hz), 1.89C2H. m), 3.90(3H, s), 4.03(3H. s),
4.13(3H, s), 4.41C2H, t, J=7. OHz). 4.76(2H, d, J=5.2Hz), 5.49(1H, brs), 5.97 (2H. s), 6.60OH, s), 6.80(1H, d, J=8. OHz), 6.87(1H, d, J=8. OHz), 6.90(1H, s)
実施例 1 7 3 2— （ 3—ヒ ドロキシプロボキシ） — 4— ( 3， 4—ノチレンジォキニンベン':^) ァミノ一 6—クロ口キナゾリン
Figure imgf000177_0001
•分子式 ； d 04C1 (387.5)
.収率 （％) ； 60
•融点 （ ） ； 118 〜120
• Ma s s ； 388 ( +l) +
• NMR δ (CDCh) ；
2.02(2H, tt, J=5.6Hz, 5.6Hz), 3.70(2H, t, J=5.6Hz), 3.95(lH. br),
4.66(2H, t, J=5.6Hz). 4.71(2H,d, J=5.2Hz), 5.95 (2H, s), 6.08(1H, br),
6.77(1H, d, J=8.0Hz), 6.83(1H, d, J=8. OHz), 6.85(1H, s),
7.5K1H, d, J=8.8Hz), 7.56(1H. dd, J=8.8Hz, 2. OHz), 7.61 (1H, d, J=2. OHz) 実施例 1 Ί 4
2 - ( 4—ヒ ドロチシブト _キシ） 一 4一 （ 3, 4—メチレンジォキシベンジル) _ アミノー 6—クロ πキナゾリン
Figure imgf000177_0002
分子式 ： C20H20N3O4CI (401.5) •収率 （％) ： 23
•融点 （で） ； 121 〜124
• Ma s s ； 402 (M+l) +
- MR 5(CDC13) ；
1.47~L73(4H,m), 3.40〜3.47(2H, m), 4.20(2H. t, J=6.7Hz).
4.55(2H,d, J=5.2Hz), 5.72 (2H, s), 6.56(1H. d, J=8.0Hz),
6.66(1 H, dd, J=8. OHz, 1.6Hz), 6.71C1H, d, J=1.6Hz), 7.30 (2H, s),
7.88(1H, brt, J=5.2Hz), 7.99 (1H, s)
実施例 1 7 5
2 - (4ーメ トキシブトキシ） 一 4— (3, 4—メチレンジォキシベンジル) Ύ ミノー 6—クロロキナゾリン
Figure imgf000178_0001
分子式 ； C2IH22N304C1 (415.5)
収率 (%) ； 26
融点 （て） ； 120 -123
Ma s s ； 416 CM+1) +
NMR (^CCDCh) ；
1.77C2H, tt, J=8.8Hz, 6.8Hz). 1.90(2H, tt, J=8.8Hz, 6.8Hz), 3.34C3H. s),
3.44C2H, t, J=6.8Hz), 4.44(2H. t, J=6.8Hz), 4.72(2H, d. J=5.2Hz),
5.71 (lH.br), 5.96C2H, s). 6.79QH, d, J=8. OHz),
6.84QH. dd. J=8.0Hz,1.8Hz), 6.87(1H, d. J=1.8Hz), 7.53〜7.59(3H, m) 実施例 1 7 6
2 - ( 6—ヒ ドロキシへキシルォキシ） 一 4一 ( 3 , 4—メ レンジォキシベン _ ジル） ア ミ ノー 6—クロロキナゾリ ン
Figure imgf000179_0001
•分子式 ； C22H24N304C1 (429.5)
•収率 （％) ； 66
•融点 (°C) ; 144 -146 ·
• Ma s s ； 430 (M+l) +
- NMR <5 (CDC13) ；
1.14〜1.40(6H,m), 1.58-1.64(2H. m), 3.06(1H, br), 3.38 (2H. br).
4.17(2H, t, J=6.8Hz), 4.52(2H, d, J=5.6Hz), 5.73(2H, s),
6.56(1H, d, J=8.0Hz), 6.66(1H, dd, J=8.0Hz, 1.6Hz),
6.71C1H, d, J=1.6Hz), 7.30(2H, s), 7.85(lH,br), 7.96(1H, s)
実施例 1 7 7
2—ヒ ドロキシー 4— ( 3， 4—メチレンジォキシベンジル） ア ミ ノー 6—クロ ロキナゾリ ン
Figure imgf000179_0002
'分子式 ； C16H12N303C1 (329.5)
•融点 (。C) ： 257 (分解）
• NMR δ (DMS0-d6) ；
4.668C2H, A, J=5.6Hz). 5.967C2H, s)r 6.846〜6.905(2H, m),
6.995QH. s), 7.821〜7.859(2H,m), 8.508C1H. s), 10.103(1H. br), 11.916QH, s)
実施例 1 7 8
2— (2， 3—ジヒドロキシプロピル） ォキシ一 4一 （3, 4—メチレンジォキ シベンジル） アミノー 6—クロ口キナゾリ ン
Figure imgf000180_0001
5—ヒドロキシー 2—フエ二ルー 1， 3—ジォキサン 300ingとジメチルホルム ァミ ド 5 mlの混合物に水素化ナト リウム lOOmgを加え、 · 80でに加熱して発泡がお さまったら、 2, 6—ジクロル一 4一 （3, 4—メチレンジォキシベンジル） ァ ミノキナゾリン 300mgを結晶のまま加え、 その後 140で、 2時間加熱した。 冷後 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチルーベンゼン系溶媒でシリカゲルカラム クロマトグラフィーにより精製し、 2— （2—フエ二ルー 1， 3—ジォキサン一 5—ィル） ォキシ一 4一 （3， 4ーメチレンジォキシベンジル） アミノー 6—ク ロロキナゾリ ンを 118mg得た。 この化合物 lOOmgを常法により濃塩酸一エタノー ルで加水分解したところ、 転移して標題化合物 60mgを得た。
•分子式 ： CI9H18CIN305
•収率 （％) - 73 •融点 （eC) ： 106 〜107
• Ma s s ； 40麵 +)
- NMR δ (DMS0-d6) ；
3.42(2H, t, J=5.7Hz), 3.79(1H, sextet, J=5Hz),
4.17(1H, dd, J=6.6Hz, 11. OHz), 4.31 (1H, dd, J=4.2Hz, 11. OHz),
4.63(2H, d, J=5.7Hz), 4.66(1H, t, J=6. OHz), 4.94(lH,d, J=5.3Hz),
5.98C2H, s), 6.85(2H,s), 6.95(1H, s), 7.49(1H, d, J=9. OHz),
7.68(1H, dd, J=2.4Hz, 9. OHz), 8.37(1H, d, J=2.4Hz), 8.83(1H, t, J=5.7Hz) 実施例 1 7 9
2 - ( 3一カルボキシプロピル） ォキシ一 4一 ( 3 , 4ーメチレンジォキシベン ジル） アミノー 6—シァノキナゾリン
Figure imgf000181_0001
ォキザリルクロリ ド 150 1 と塩化メチレン 15mlの混合物をドライアイスーァ セトン浴で冷却しておき、 まずジメチルスルホキシド 250 1 をゆっ く り滴下し. 次いで 10分後同温で 2— （2—ヒ ドロキシェチル） ォキシ一 4一 ( 3, 4—メチ レンジォキシベンジル） ァミノ一 6—シァノキナゾリン 500mgのジメチルスルホ キシド 1 mlに溶解した溶液を滴下し、 さらに 10分後同温で N， N—ジイソプロピ ルェチルァミ ン 1.4mlを滴下した。 同温で 10分間攪拌した後、 室温に戻し、 20分 後にェトキシカルボ二ルメチレントリフエニルホスホラン 600mg を結晶のまま加 え、 30分間反応させた。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチルーべ ンゼン系溶媒でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 2— ( 3— エトキシカルボ二ルー 2—プロべニル） ォキシ— 4一 （3, 4—メチレンジォキ シベンジル） ァミノ一 6—シァノキナゾリン （cis/trans mixture)を 400mg得た c 上記化合物全量を酢酸ェチル 30mlに溶解し、 10%パラジウム一炭素を触媒に用 いて常圧接触還元し、 酢酸ェチル—ベン ン系溶媒でシリカゲルカラムクロマト グラフィ一により精製し、 2— ( 3—エトキシカルボニルプロビル） ォキシ一 4
— (3, 4—メチレンジォキシベンジル） アミノー 6—シァノキナゾリン （飽和 エステル） を 250mg得た。
上記飽和エステル 250mgをエタノール 50mlに溶解し、 1 N水酸化ナトリゥム水 溶液 1.7ralを加え、 室温で 10時間、 次いで 40eCで 2時間反応し、 冷後、 1 N塩酸 水 1.7mlを加えて中和し、 さらに水を加えて生じた結晶を滤取した。 これをエタ ノール一水で再結晶し、 標題化合物 200mgを得た。
•分子式 ； G21iilsN405 (406.398)
•収率 （％) -; 86
•融点 （で） ； >290
• Ma s s ： 407(ΜΗ+)
• NMR δ (DMS0)；
1.93C2H, quintet, J=7Hz). 2.35(2H, t, J=7.3Hz), 4.32(2H, t, J=6.6Hz), 4.64C2H, d, J=5.7Hz), 5.98C2H, s), 6.87(2H, s), 6.97(lH，s),
7.56C1H, d, J=8.8Hz), 7.96(1H, dd, J=l.8Hz, 8.8Hz), 8.80(1H, d, J=i.8Hz), 9.05C1H, t, J=5.7Hz)
実施例 1 80
2—メチルチオ一 4一 （3, 4ーメチレンジォキシベンジル） アミノー 6—クロ ロキナゾリン
Figure imgf000183_0001
2, 6—ジクロ口一 4一 （ 3， 4—メチレンジォキシベンジル） ァ ミ ノキナゾ リ ン 1 gに N, N—ジメチルホルムアミ ド 20ml、 ナト リ ウムチオメ トキシド 221 mgを加え 110°Cで 1時間攪拌した。 1 N塩酸を加え中和し、 室温で 1時間攪拌し た後、 水を加えた。 析出した結晶を濾取し、 標題化合物 780mgを得た。
•分子式 ： CI7H14C1N302S
•収率 （％) ； 76
•融点 （。C) ； 214 -216
• Ma s s m/e ； 360( +1)
• NMR ά (CDCh) ；
2.66(3H, s), 4.85(2H, d, J=5.6Hz), 5.93 (2H, s), 6.73(1H, d, J=8.0Hz), 6.89(lH,d, J=8.0Hz), 6.93(lH,s). 7.64(1H, dd, J=8.8Hz,2. OHz),
8.16(1H, d, J=8.8Hz), 8.77(1H. d, J=2. OHz)
実施例 1 8 1
2—モルホリ ノー 4— ( 3 , 4ーメチレンジォキシベンジル） ァミ ノ 一 6—シァ ノキナゾリ ン
Figure imgf000183_0002
2 —クロロー 4— ( 3 , 4—メチレンジォキシベンジル） アミノー 6—シァノ キナゾリン 338mg、 モルホリン 435mg及びィソブロピルアルコール 20mlの混合物 を 3時間加熱還流した。 加熱したまま水 30mlを加え、 沈殿物を濾取した。 沈殿物 を水 30ml及び酢酸ェチル 30mlで洗滌し、 穰題化合物を 310mg得た。
分子式 ： C2 1H1 8N503 (389)
収率 （％) ； 80
融点 (。C) ； 270 〜272 (分解）
M a s s ； 390 (M+l) +
固 R δ (DMS0-d6) ：
3. 57—3. 61 (4H. m), 3. 73-3. 79(4H, m), 4. 57C2H, d, J=5. 6Hz),
5.95C2H, s). 6. 82(1H, d, J=8. 0Hz), 6. 85(1H. d, J=8. 0Hz), 6. 93(1H, s), 7.27(1 H, d, J=8. 8Hz), 7. 74C1H. dd, J=8. 8Hz. 1. 6Hz). 8. 56(1H, d. J=L 6Hz), 8. 75C1H, brt, J=5. 6Hz)
実施例 1 8 2— 1 8 3
実施例 1 8 1の方法に準じて以下の化合物を合成した。
実施例 1 8 2
？-ーモルホリノー 4一 （3， 4—メチレンジォキシベンジル） 了ミノー 6—ク P 口キナゾリン
Figure imgf000184_0001
分子式 ； C20Hi 9N403Cl (398. 850) 収率 （％) 96
•融点 （°C) ； 208 〜209
• Ma s s ； 399 (MH) +
• NMR δ (DMS0-d6) ；
3.6K4H, t, J=5Hz), 3.72C4H, t. J=5Hz), 4.58(2H, d, J=5.7Hz),
5.97(2H,s), 6.85C2H, s), 6.95(1H. s), 7.28(1H, d, J=9. OHz),
7.51 (1H, dd, J=2.4Hz, 9. OHz), 8， 18(1H, d, J=2.4Hz), 8.60(1H, t, J=5.7Hz) 実施例 1 8 3
2—モルホリノ一 4一 _ ( 3—クロロー 4ーメ トキシベンジル） ア ミ ノー _6—シァ ノキナゾリ ン
Figure imgf000185_0001
分子式 ； C21H2。N502C1 (407.5)
収率 （％) ； 51
融点 （°C) ； 222 〜223
Ma s s ； 410 (M+l) +
N R 6 (DMSO-ds) ；
3.56〜3· 61(4H,m), 3.74-3.80(4Η, m), 3.80(3Η, s),
4.58 (2Η, d, J=5.2Hz), 7.27〜7.32(2H, m), 7.44(1H, d, J=1.6Hz),
7.75 (1H, dd, J=8.8Hz, 1.6Hz), 8.55(1H, d, J=l.6Hz),
8.80(lH, brt, J=5.2Hz) 2— （ 4—ヒドロキシピペリジノ） 一 4— ( 3 ,_ 4— ^チレンジォキシベンジル) ァミノ一 6—シァノキナゾリン
Figure imgf000186_0001
2—クロロー 4一 （3, 4—メチレンジォキシベンジル） アミノー 6—シァノ キナゾリン 339fflg、 4—ヒ ドロキシピペリジン 500mg及び N, N-ジメチルホル ムアミ ド 20mlの混合物を 5時間加熱還流した。 反応液を水 50ml中に注ぎ、 酢酸ェ チル 50ralを加え、 不溶物を濾去した。 漶液の有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下瀵縮して結晶性残渣を得た。 この残渣をクロ口ホルムで洗滌し、 標題化合 物を 145mg得た。
•分子式 ： C22H2】N503 (403)
•収率 （％) ； 36
•融点 （で） r 229
• Ma s s ； 404 (M+l) +
- NMR d(DMS0-de) ；
1.19〜1.30(2H,ra), 1.64〜1.77(2H, m), 3.21〜3.30(2H, m),
3.63〜3.75(lH,m), 4.34〜4.38(2H, m), 4.55(2H, d, J=5.6Hz),
4.66GH, d, J=4.0Hz), 5.9 (2H, s), 6.80〜6.86(2H, m),
6.93 (1H. d, J=0.8Hz), 7.2 (1H, d, J=8.4Hz). 7.70(1H. dd, J=8.4Hz, 1.6Hz). 8.52(lH, d( J=1.6Hz). 8.70(1H, br)
- 1 8 4 - 実施例 1 8 5〜 1 9 1
実施例 1 8 4の方法に準じて以下の化合物を得た。
実施例 1 8 5
2— ( 4—ヒ ドロチシピベリジ ） - ^(3, 4ーメチレンジォキシベンジル 一アミ ノー 6—クロロキナゾリ ン
Figure imgf000187_0001
•分子式 ； CzjHzi iOsCl (412.877)
•収率 （％) '； 56
•融点 (。C) ； 157 〜158
• Ma s s ； 413CMH4)
• NMR δ (DMS0-d6) ；
1.2〜1.3(2H,m), 1.6〜L8(2H,m), 3.1〜3.2(2H, m), 3.6〜3· 7(1H, m)， 4.3〜4.4(2H,m), 4.55(2H, d, J=5.7Hz), 4.65(1H, d, J=4.4Hz),
5.96(2H,s), 6.84(2H,s), 6.95(1H, s), 7.24(1H, d, J=9.0Hz),
7.47(1H, dd, J=2.4Hz, 9.0Hz), 8.13(1H, d, J=2.4Hz), 8.53 (1H, t, J=5.7Hz) 実施例 1 8 6
2— (4—ヒ ドロキシピペリ ジノ） 一 4一 （ 3—クロロ ー 4ーメ トキシベンジル） アミ ノー 6—シァノキナゾリ ン
Figure imgf000188_0001
•分子式 ； G22H22NS02C1 (423.5)
•収率 （％) ； 80
'融点 (。C) ： 207 〜208
• Ma s s ； 424 (M+l) +
• NMR δ (D SO-de) ；
1.18〜1.30(2H,m), 1.65〜1.76(2H, m), 3.21〜3.33(2fi, ra), 3.30 (3H, s), 3.64—3.72C1H, m), 4.29〜4.37(2H, m), 4.57(2H, d, J=5.6Hz),
4.66(IH.d. J=L8Hz), 7.07C1H. d, J=8.4Hz), 7.24(1H. d, J=8.8Hz), 7.29(1H, dd, J=8.4Hz, 2.0Hz), 7, 43 (1H, d, J=2.0Hz),
7.71 (1H, dd, J=8.8Hz, 2.0Hz) , 8.51 (IK, d, J=2.0Hz) ,
8.74(lH,brt, J=L 8Hz)
実施例 1 8 7
p. - (2—ヒドロキシェチル） アミノー 4— (3, 4ーメチレンジォキシベンジ ル） アミノー _6， 7, 8—トリメ トキシキナゾリン
Figure imgf000188_0002
分子式 C21H24N40s
収率 （％) 38
融点 rc) アモルファス
a s s 429( +H)+
• NMR 5(CDCI3) ；
3.60 (2H, m), 3.88(3H,s & lH,m), 3.99(3H，s)， 4.01(3H, s),
4.67(2H, d, J=5.6Hz), 5.32(1H, brs), 5.53(1H, brs), 5.97(2H, s),
6.55(1H, s), 6.80(1H, d. J=8. OHz), 6.85(1H, d, J=8. OHz), 6.89(1H, s) 実施例 1 8 8
2— ( 2—ヒ ド口キシェチル） アミ ノー 4一 ( 3 , 4 —メチレンジォキシベンジ ル） アミ ノー 6—クロ πキナゾリ ン
Figure imgf000189_0001
•分子式 ； C18H17N403C1
•収率 （％) ； 47
•融点 (。C) ； 138 -139
• Ma s s m/e ； 373C +1)
• NMR 5 (CDChC+DMSO-de)) ；
3.60 (2H, m), 3.79(2H, t, J=4.8Hz), 4.65(2H, d, JF5.2HZ), 5.9 (2H, s),
6.76(lH, d, J=8. OHz), 6.85(1H, dd, J=8. OHz, 2. OHz), 6.90(1H, d, J=2. OHz),
7.34(1H, d, J=8.8Hz), 7.44(1H. dd, J=8.8Hz,2.4Hz), 8.02(2H, brs) 実施例 1 8 9 2 - CN- (2—ヒドロキシエ^ル） 一 N—メチルァミノ〕 一 4一 （3, 4—メ チレンジォキシベンジル） アミノー 6—クロロキナゾリン
Figure imgf000190_0001
•分子式 ； G13H19N403C1
*収率 （％) ； 48
•融点 （°C) ； 146〜148
• Ma s s m/e ； 387(M+1)
• NMR d(CDCI3(+DMSO-d6)) ；
3.27(3H,s), 3.82C2H. t, J=4.8Hz), 3.89(2H, t, J=4.8Hz),
4.67C2H, d, J=5.6Hz), 5.95 (2H, s), 6.77(1H. d, J=8. OHz),
6.86C1H, dd, J=8.0Hz.1.6Hz), 6.90C1H, d, J=1.6Hz), 7.43 (2H, in),
7.76C1H, brs)
実施例 1 9 0
？. - (2—ヒドロキシメチルピロリジン一 1一ィル） 一 4— ( 3, 4—メチレン ジォキシベンジル） アミノー 6—クロ口キナゾリン
Figure imgf000190_0002
•分子式 ； C21H2 03C1 (412.877)
•収率 （ ） ； 70
•融点 （°C) ； 182 〜183
• Ma s s ； 413( H+)
- NMR δ (DMSO-de) ；
1,8〜2.0(4H, br 2 peaks), 3.4 ~3.7(3H, br 2 peaks),
4. l〜4.2(lH,brs), 4.58(2H, d, J=5.8Hz), 5.96(2H, s),
6.84(1H, d, J=8. OHz), 6.88(1H, dd, J=L3Hz,8. OHz),
6.96(1H, d, J=1.3Hz), 7.23(1H, d, J=8.8Hz),
7.47C1H, dd, J=2.4Hz, 8.8Hz), 8.15(1H, d, J=2.4Hz), 8.4〜8.6(1H, brs) 実施例 1 9 1
2—ビス （ 2—ヒ ドロキシェチル） アミ ノー 4— ( 3, 4—メチレンジォキシベ ンジル） アミヅー 6—クロ口キナゾリ ン
Figure imgf000191_0001
分子式 ； C2。H21N404C1 (416.865)
収率 (% ； 56
融点 （°C) ； 167 〜168
Ma s s ； 417(MH+)
NMR δ (DMSO-de) ；
3.5〜3.7(8H, br 2 peaks), 4.56(2H, d, J=5.7Hz), 5.96(2H, s),
6.85(2H, s), 6.93C1H, s), 7.22(1H, d, J=9. OHz), 7.47C1H, dd, J=2.4Hz, 9. OHz), 8.15(1 d, J =2.4Hz),
8.55(lH,brt, J=5.7Hz)
実施例 I 9 2
2— ( 1—イミダゾリル） 一 4一 （3， 4ーメチレンジォキシベンジル) ァミノ 一 6—クロロキナゾリン
Figure imgf000192_0001
水素化ナトリゥム 66mgのジメチルホルムァミ ド 6 ml懸濁液に 0ででィミダゾ一 ル 103mgを加え 10分間攪拌した。 室温にて 2, 6—ジクロロ— 4— (3, 4—メ チレンジォキンベンジル） アミノー 6—クロ口キナゾリン 500nigを加え、 100で で 20分間攪捽した。 水を加え、 折出した結晶を濾取し、 水、 エタノール—ァセト ンで順次法浄し、 標題化合物 325mgを得た。
，分子式 ； C13H14NS02C1
•収率 （％) ； 59
•融点 ΓΟ ； 275〜276 (分解）
• Ma s s m/e r 380C +1)
- NMR δ (DMSO-de) ；
4.74C2H, d, J=5.6Hz), 5.96(2H, s), 6.85QH, d, J=8.0Hz),
6.95C1H, dd, J=8. OHz.1.6Hz), 7.03QH, d, J=l.6Hz), 7.08(1H. d, J=l.2Hz),
7.68(1H, d, J=8.8Hz), 7.78(1H, dd, J=8.8Hz, 2.4Hz), 7.94(1H, d, J=l.2Hz), 8.47C1H, d, J=2.4Hz), 8.58(1H, t, J=2.4Hz), 9.28(1H. t, J=5.6Hz) 実施例 1 9 3〜 1 9 7
実施例 1 9 2の方法に準じて以下の化合物を得た <
実施例 1 9 3
(イ ミ ダゾールー 1一ィル） 一 4一 （ 3， 4—メチレン
アミ ノー 6—シァノキナゾリ ン
Figure imgf000193_0001
•分子式 ： C2eH14N602 (370)
•収率 （％) ·; 81
•融点 （。C) ； 〉290
• Ma s s ； 371 ( +l) +
• NMR <5(DMS0-d6) ；
4.74(2H, d, J=6.0Hz), 5.95(2H, s), 6.86(1H. d, J=8. OHz),
6.95 (1H, dd, J=8. OHz, 1.6Hz)， 7.04(1H, d, J=l.6Hz),
7.09(1H, d, J=l.6Hz), 7.73(1H, d, J=8.4Hz), 7.95(1H, d, J=l.6Hz),
8.06(1H, dd, J=8.4Hz, 1.6Hz), 8.61(1H, d, J=l.6Hz), 8.87(1H, d, J=l.6Hz), 9.470H, brt, J=6. OHz)
実施例 1 9 4
2—ペンチルァ ミ ノー 4— ( 3 , 4ーメチレンジォキシベンジル） アミ ノー 6— クロロキナゾリ ン
Figure imgf000194_0001
•分子式 ； C21H23N402C1
'収率 （％) ； 97
•融点 （。C) ； 19 〜195
• a s s m/e ； 399( +1)
- MR ^CCDCh) ；
0.86(3H, t, J=7.2Hz), 1.29(4H, m), 1.58(2H. quintet, J=6.8Hz).
3.47(2H, q, J=6.8Hz), 4.78 (2H, d, J=5.6Hz), 5.87(2H, s),
6.66QH, d, J=8. OHz) , 6.89(1H, d, J=8. OHz) , 6.94(1H, s) ,
7.26QH, d. J=8.8Hz), 7.41QH, d, J=8.8Hz), 7.90(1H, t, J=5.6Hz), 8.55QH.S), 9.53C1H, brs)
実施例 1 9 5
？. - (？.一アミノエチル） アミノー 4一 （3, 4ーメチレンジォキシベンジル） アミノー 6, 7, 8—トリメ トキシキナゾリン
Figure imgf000194_0002
，分子式 ； C21H25N505
•収率 (96) ； 87
• 融点 （°C) ； アモルファス
• Ma s s ； 428(M+H) +
- NMR 5(CDC13) ；
1.44(2H, s), 2.93C2H, t, J=6. OHz), 3.57(2H, brs), 3.88(3H, s), 4.00C3H, s), 4.07(3H, s), 4.70(2H, d. J=4.8Hz), 5.16(1H, brs), 5.51(lH,brs), 5.96(2H, s), 6.56(1H, s), 6.80(1H, d, J=8.0Hz), 6.86C1H, d, J=8. OHz), 6.90(1H. s)
実施例 1 9 6
？.—ヒ ドラジノー 4一 （ 3， 4—メチレンジォキシベンジル） ア ミ ノー 6， 8— ト リ メ トキシキナゾリ ン
Figure imgf000195_0001
分子式 ； C19H2iN505
収率 （％) ； 12
融点 （て） ；油状物質
a s s ； 400(M+H) +
NM R 6 (CDCI3) ；
3.88(3H, s), 3.99 (3H, s), 4.05(3H, s), 4.66(2H, d, J=3.6Hz),
5.92(2H, s), 6.75(1H, d, J=8. OHz), 6.83(1H, d, J=8. OHz), 6.87(1H, s),
7.04(2H, brs) 実施例 1 9 7
?.一 ぐ力ルバモイルメチル） アミノー 4一 (3, 4—メチレンジォキシベンジル アミノー 6—クロロキナゾリン
Figure imgf000196_0001
•分子式 ： C,gHi6N503Cl
•収率 （ ） ； 63
•融点 （で） ； 259〜260 (分解）
• Ma s s m/e ； 386CM+1)
- NMR δ CDMS0-df) ；
4.02(2H, d. J=4.8Hz), 4.66C2H, d, J=5.6Hz), 5.97(2H, s),
6.86C1H, d, J=8.0Hz), 6.91QH, d, J=8.0Hz), 6, 99(1H, s), 7.19(1H, s), 7.50QH, d. J=8.8Hz). 7.61 OH, s), 7.-83QH, d, J^8.8Hz), 8.09C1H, brs), 8.49C1H, brs). 10.03(1H, brs)
実施例 1 9 8
2— （3， 4ーメチレンジォキシベンジル） アミノー 4 , 6, 7 , 8—テトラメ トキシキナゾリン
Figure imgf000196_0002
2—クロ口一 4, 6 , 7, 8—テトラメ トキシキナゾリン l.OOg (3.51ミ リモ ル） 、 ピぺロニルァミ ン 0.60g (3.97ミ リモル） 、 炭酸ナトリウム 0.60gをイソ プロピルアルコール 30mlに混合し、 一昼夜加熱還流する。 反応液を減圧下溶媒留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルー n—へキサン） により精製し、 標題化合物の油状物質 0.12gを得た。
，分子式 ； C2。H21N30e
，収率 （％) ； 9
•融点 （で） ；油状物質
• NMR δ (CDCh) ；
3.9K3H, s), 4.02(3H, s). 4.04(6H, s), 4.63(2H, d, J=6.0Hz),
5.30(1H, brs), 5.93(2H, s), 6.75(1H, d, J=8.0Hz),
6.86(lH, dd, J=8.0Hz, 1.6Hz), 6.92(1H, d, J=1.6Hz), 7.06(1H, s)
実施例 1 9 9·
2—クロロー 4, 6, 7, 8—テトラメ トキシキナゾリン
Figure imgf000197_0001
2 , 4ージク σ口一 6, 7， 8— トリメ トキシキナゾリン 5.00 g (17.3ミ リモ ル） をメタノール 100mlに懸濁させ、 水素化ナトリウム 1.5gを徐々に加えた後- 加熱還流する。 数時間後、 反応液を減圧濃縮し、 水を加えて析出晶を濾取し、 水 で洗い、 風乾して、 標題化合物の淡桃色晶 4.80 gを得た。
収率 （ ） 97
融点 （°C) 119 〜120
Ma s s 285G1+1) + • NMR ^CCDCU) ；
3.98C3H, s), 4.06C3H. s), 4.12(3H,s), 4.19(3H,s), 7.17C1H. s)
実施例 20 0
2ーァミノ一 4 -_( 3 , _4ーメチレンジ-ォキシベンジル） アミノー 6—クロロキ ナゾリン
Figure imgf000198_0001
2, 6—ジクロロー 4一 （3, 4—メチレンジォキシベンジル） アミノキナゾ リン 2.0gを圧力容器内のエタノール性アンモニア 50ml中、 120°Cで 18時間加熱 した。 冷却後-、 減圧下反応液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付した。 クロ口ホルム一メタノール （9 ： 1 ) で溶出し、 標題化 合物を 830mg得た。
•分子式 ； G1SH13N402C1
•収率 （％) ； 44
•融点 （で） ； 285 (分解）
• Ma s s ； 329 ( ） +
• NMR ddCdClz ；
.67(2H,d, J=5.6Hz), 4.98(2K, br)， 5.74(lH,br), 5.96(2H, s),
6.78(1H. d, J=7.6Hz), 6.83(1H, dd. J=7.6Hz, 1.6Hz), 6.86(1H, d, J=l.6Hz),
7.38C1H, d, J=9.6Hz). 7.46〜7.49 (2H, m)
実施例 2 0 1
2—アミノー 4 - ( 3, 4—メチレンジォキシベンジル） アミノー 6—シァノキ ナゾリ ン
Figure imgf000199_0001
実施例 1 9 9〜2 0 0の方法に準じて標題化合物を得た,
•分子式 ； Ci7H13N502 (319)
H
.収率 (96) ； 60
•融点 （て） ； 284 (分解）
• Ma s s ； 320 ( +l) +
• N R δ (CDCh) ；
4.3K2H, d, J=5.6Hz), 5.25(2H, brs), 5.58(2H, s), 6.40(1H, d, J=7.6Hz),
6.5K1H, dd, J=7.6Hz, 1.2Hz), 6.57(1H, d, J=l.2Hz)， 6.95(1H, d, J=8.4Hz),
7.25(1H, dd, J=8.4Hz,1.6Hz), 8. OO(lH.br), 8.20C1H, d, J=l.6Hz)
実施例 2 0 2
2— （メチルカルバモイル） ア ミ ノー 4一 （ 3， 4—メチレンジォキシベンジル） ア ミ ノー 6—クロ口キナゾリ ン
Figure imgf000199_0002
2—ァミ ノ一 4一 （ 3, 4—メチレンジォキシベンジル） アミ ノー 6—クロ口 キナゾリ ン 500mgにジメチルスルホキシド 4ml、 イソシアン酸メチル 260mgを加 え、 50°Cで 3時間攪拌した。 過剰のイソシアン酸メチルを減圧留去後、 クロロホ ルム、 水を加え、 瀘過し、 その濾液をクロ口ホルムで 2回抽出した。 合わせた有 機層を水で 2回洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 '(ベンゼンーァセトン） で精製し、 さら に再結晶 （ベンゼン一クロ口ホルム一エタノール） し、 標題化合物 72mgを得た。
'分子式 ； C1SH16N50301
•収率 （％) ； 12
•融点 （で） ； 245〜
• Ma s s m/e ； 386CM+1)
• NMR δ (DMS0-d6) ；
2.75 (3H, d, J=4. Hz), 4.56(2H, d, J=6. OHz), 5.95 (2H, s),
6.82C1H. d, J=8.4Hz), 6.92C1H, d, J=8.4Hz), 7.11(1H. s),
7.56C1H, d, J=8.8Hz), 7.67(1H, dd, J=8.8Hz, 1.6Hz). 8.27(1H, d, J=l.6Hz), 8.90QH, t, J=6. OHz), 9.20C1H, s), 9.38(1H, d, J=4.4Hz)
実施例 2 0 3〜 20 4
実施例 2 0 2の方法に準じて以下の化合物を得た。
実施例 2 0 3
2—ビス （メチルカルバモイル） アミノー 4一 （3, 4—メチレンジォキシベン ジル） アミノー 6—クロ口キナゾリン
Figure imgf000200_0001
Me
l 9 8 ，分子式 ： C2。H1SN604C1
•収率 （％) ； 8
•収量 (mg) ； 45
•融点 （°C) ； 243 〜245
• a s s m/e ； 443(M+1)
- N R δ (D SO-ds) ；
2.7K6H, d, J=4.8Hz), 4.53(2H, d， J=6. OHz), 5.94(2H, s),
6.80C1H, d, J=8. OHz), 6.85(1H, d, J=8. OHz), 6.95(1H, s),
7.66(1H, d, J=8.8Hz), 7.72(1H, dd, J=8.8Hz, 2. OHz),
8.32(1H, dd, J=2. OHz). 8.85(1H, dd, J=4.8Hz), 9.01 (1H, t, J=6. OHz) 実施例 2 0 4
2 - (n—ブチルカルバモイル） ア ミ ノー 4一 （ 3, 4—メチレンジォキシベン ジル） ア ミ ノ ー 6—クロ口キナゾリ ン
Figure imgf000201_0001
Me
H H 分子式 ； CZ 1H22N5O3CI
収率 （％) ： 40
融点 （。C) ； 209 〜210
Ma s s m/e ； 428(M+1)
NMR 5(DMS0-d6) ；
G.89(3H, t, J=7.2Hz), 1.33(2H, sextet, J=7.2Hz),
1.45(2H， quintet, J=7.2Hz), 3.18(2H, t, J=7.2Hz), 4.56(2H, d, J=6. OHz), 5.95C2H, s), 6.83C1H, d, J=8.0Hz), 6.91(1H, d, J=8.0Hz), 7.09(1H, s), 7.46C1H, d, J=8.8Hz), 7.66(1H, dd, J-8.8Hz, 2. OHz), 8.27QH, d, J=2. OHz), 8.90QH, t, J=6. OHz), 9.17QH. s), 9.58(1H, t, J=7.2Hz)
実施例 2 0 5
2 - ぐ 4—エトキシカルボ二ルビペリジノ） - 4 - ( 3, 4—メチレンジォキシ ベンジル） アミノー 6—クロ口キナゾリン
Figure imgf000202_0001
実施例 9 2で得られた 2， 6—ジクロロ- 4ー （3, 4—メチレンジォキシベ ンジル） アミノキナゾリン 1 gにイソ二ペコチン酸メチル 3.61 g、 トリェチルァ ミン 2.32g及び 2—プロパノール 5 mlを加え、 100分間還流した。 クロ口ホルム で 2回抽出し、 合わせた有機層を水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶 媒を留去後、 残渣を再結晶 （エタノール—水） し、 標題化合物 1.31 gを得た。
•分子式 ； C24H2SC1N404
•収率 （ ） ； 97
•融点 （°C) ： 118 〜119
• Ma s s ： 469CM+1)
• NMR δ (DMS0-d6) ：
-
1.18C3H, t, J=7.2Hz), 1.42(2H, m), 1.82C2H, m), 2.58(1H, ra),
2.98C2H, m). 4.06 C2H, q, J=7.2Hz). 4.56C2H, d, J=5.6Hz), 4.62 (2H, m), 5.96C2H. s), 6.82C1H, d, J=8. OHz), 6.86C1H, dd. J=8. OHz, 1.6Hz), 6.94C1H, d, j=l.6Hz), 7.26(1H, d, J=9.2Hz), 7.48 (1H, dd, J=9.2Hz, 2.4Hz), 8.15(1H, d, J=2.4Hz), 8.56(1H, brt, J=5.6Hz)
実施例 2 0 6
2 - ( 4一エトキシカルボ二ルビペリ ジノ） 一 4一 （_3， 4—メチレンジォキシ ベンジル） アミ ノー 6—クロ口キナゾリ ン _塩酸塩
Figure imgf000203_0001
実施例 2 0 5で得られた 2— ( 4—ェトキシカルボニルピぺリ ジノ） 一 4一
( 3, 4—メチレンジォキシベンジル） アミ ノー 6—クロ口キナゾリ ンから、 ェ タノ一ルー塩酸—エーテルを用い、 標題化合物を得た。
，分子式 ； C24H25C1N404 · HC1
'収率 （％ ) ； 97
•融点 （で） ； 17 〜175
' NMR δ (D SO-ds) ；
1.20(3H, t, J=7.2Hz), 1.59(2H, m), 1.97(2H,m), 2.75 (1H, m),
3.31 (2H, m), 4.09(2H, q， J=7.2Hz), 4.53(2H, ra), 4.67(2H, d, J=5.6Hz), 5.98(2H, s), 6.86(1H, d, J=8. OHz). 6.90(1H, dd, J=8. OHz.1.6Hz),
7. OKIH, d, J=l.6Hz), 7.83(1H, dd, J=8.8Hz, 2. OHz), 7.91 (1H, d, J=8.8Hz), 8.52(1H, d, J=2. OHz), 10.15(1H, brs), 12.28(1H, brs)
実施例 2 0 7
2 - ( 4—エトキンカルボ二ルビペリ ジノ） 一 4— ( 3， 4—メチレンジォキシ Z 0 z -
：^ ー 一 αα 一 S) — ー {f ^ (^ Λί-^Λ(^ ^ -τ- ） 一 Z
8 0 2隱
(sjq ' 8 Ί ' (ΖΗ9 ·Ι 'ΖΗ8 ·8=Γ 'ΡΡ 'ΗΙ) 19 Ί
'(sjq 'HDZi' Ί '(2Η9·ΐ-Γ'Ρ'ΗΙ)88·9 '(ΖΗ9 ·Γ 0 ·8=ΓΡΡ 'HI)S8 ·9
'(ZH0'8=f 'Ρ Ή06Ζ '9 '(s'H2)96'9 '(ΖΗ9 "8 'ΖΕ3 '8Τ=Γ 'ίΡ Έ2)28 ^ '(ΖΗΖ·3=ΓΡ'Η¾ 9· · =Γ 'ί>Ή2)3ΐ 'ί' '(2Η0 '2ΐ=Γ '4Jq'H2)2T'S
'(in Ήΐ)63 ·2 '(ω'ΗΖ)66Ί '(ω TO 'I '(ΖΗ2 " =f Ή8)92'ϊ
(Ι+Ο09 ' s s . S6I〜 S6T ' (0.) . ·
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Figure imgf000204_0001
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8SCI0/Z6df/JDd 10 6 ΟΛ\
Figure imgf000205_0001
COOEt
2—クロ口一 4— ( 3—クロロー 4—メ トキシベンジル） ァ ミ ノ一 6—シァノ キナゾリ ン 1 gにイソ二ペコチン酸ェチル 3,5g、 ト リェチルァ ミ ン 2.25g及び 2—プロパノール 30mlを加え、 30分間還流した。 反応液を室温まで冷やした後、 析出した結晶を滤取し、 水、 エタノールで順次洗浄し、 標題化合物 1.13gを得た c ，分子式 ； C25H2eN503Cl
•収率 （％) ； 85
•融点 （eC) ·: 202 〜203
• Ma s s ； 480C +1)
• NMR δ (CDCh) ；
1.26 3H, t, J=7.2Hz), 1.72(2H,m), 1.99(2H, m), 2.59(1H, m),
3.13(2H,brt, J=11.2Hz), 3.90(3H, s), 4.15(2H, q, J=7.2Hz),
4.69(2H, d, J=5.6Hz), 4.80(2H, m), 6.91 (1H, d, J=8.4Hz),
7.25C1H, dd, J=8.4Hz,2.4Hz), 7.42(1H, d, J=2.4Hz), 7.43(1H, brs),
7.6K1H. dd, J=8, 8Hz, 1.6Hz), 7,87(lH,brs)
実施例 2 0 9
2— 〔N— （ 3—エトキシカルボニルプロピル） — N—メチルァ ミ ノ〕 一 4 一 ( 3， 4ーメチレンジォキシベンジル） ア ミ ノ ー 6—シァノキナゾリ ン
Figure imgf000206_0001
2—クロロー 4一 （3, 4—メチレンジォキシベンジル） アミノー 6—シァノ キナゾリ ン 400mgに N—メチルー 4ーァミノ酪酸ェチル塩酸塩 858mg、 トリェチ ルァミ ン 238mg及び 2—プロパノール 4ml、 , N—ジメチルホルムアミ ド 2 ml を加え、 1時間還流した。 室温まで冷やした後、 反応液を濾過し、 濾液を減圧下 溶媒留去した。 残渣を再結晶 （エタノール—水） し、 標題化合物 410mgを得た。 ，分子式 ； C24H25N504
.収率 （％) ·； 78
•融点 （。C) ； 152 〜153
• Ma s s ； 448 (M+1)
. NMR <5-(CDCl3) ；
1.22C3H, t, J=6.8Hz), 1.97C2H, brs), 2.30(2H, brs), 3.24(3H, s).
3.75(2H,t)rs), 4.10(2H, q, J=6.8Hz), 4.68(2H, d, J=5.2Hz), 5.96(2H, s), 6.79QH, d, J=8. OHz), 6.84(1H, d, J=8. OHz), 6.87(1H, s), 7.42C1H, brs), 7.60(lH,d, J=8.8Hz). 7.81 (1H, brs)
実施例 2 1 0— 22 1
実施例 20 5〜2 0 9の方法に準じて以下の化合物を得た。
実施例 2 1 0
2 - (4一エトキシカルボ二ルビペリジノ） 一 4一 （3, 4ーメチレンジォキシ ベンジル） ァミノ一 6， 7, 8— ト リ メ トキシキナゾリ ン—塩酸塩
Figure imgf000207_0001
'分子式 ： C27H32N407 · HC1
•収率 （％) ; 65
•融点 （。C) ； 148 〜 0
• Ma s s ； 525 (M+l)
• NMR dCCDCh) ；
1.275C3H, t, J=7.2Hz), 1.76(2H, m), 2.03(2H,m), 2.63(1H, m),
3.38(2H,m), 3.99(3H, s), 4.08(3H, s), 4.12(3H, s),
4.17(2H, q, J=7.2Hz), 4.28(2H, m), 4.63 (2H, d, J=6. OHz), 5.88 (2H, s).
6.68 (1H, d, J=8. OHz), 6.92(1H, dd. i=S. OHz, 1.6Hz), 6.97(1H, d, J=l.6Hz),
8.23(1H, s), 9.38(lH,brs), 11.K1H, s)
実施例 2 1 1
？. - ( 4—ェトキシカルボニルピペリジノ） 一 4— ( 3—クロロー 4—メ トキシ ベンジル） アミノー 6, 7, 8—トリメ トキシキナゾリン 塩酸塩
HC1
Figure imgf000207_0002
•分子式 ； C27H33N40eCl · HC1
.収率 （％) ； 93
，融点 （で） ； 177〜178
-Ma s s ； 545C +1)
. MR ^ CCDCls) ；
1.27C3H, t, J=7.2Hz), 1.80(2H. m), 2.06 (2H, m), 2.67(1 H, m),
3.40C2H, m), 3.82(3H, s), 3.98(3H, s), 4.07(3H. s), 4.11 (3H, s),
4.17C2H, q, J=7.2Hz). 4.27 (2H, m), 4.65 (2H. d, J=6. OHz),
6.84C1H, d, J=8.8Hz), 7.40(1H, d, J=2. OHz), 7.48(1H, dd, J=8.8Hz, 2. OHz), 8.23C1H, s), 9.26QH, s), 1L27QH. brs)
実施例 2 1 2
?. - ( 4—エトキシカルボ二ルビべリ ジノ） 一 4一 （ 3—クロロー 4ーメ トキシ ベンジル） アミノー 6—クロ口キナゾリ ン 塩酸塩
Figure imgf000208_0001
分子式 ； C24H2SN403G12 · HC1
収率 （％) ； 97
融点 （。C) ； 201 〜204
Ma s s ； 489CM+1)
匪 R δ (DMS0-d6) ：
1.17C3H, t, J=7.2Hz), L56(2H, m), 1.93(2H, m), 2.71 (1H, m), 3.30(2H. m). 3.80(3H. s), 4.06(2H, q, J=7.2Hz), 4.48(2H.m),
4.66 (2H, d, J=5.2Hz) , 7.09(1H, d, J=8.4Hz) , 7.34(1H, dd， J=8.4Hz, 2.0Hz) , 7.49C1H, d, J:2.0Hz), 7.83(2H, brs), 8.48(1H, brs), 10.8(1H, brs) 実施例 2 1 3
2 - (エトキシカルボニルメチル） ァミノ一 4一 ( 3, 4—メチレンジォキシベ ンジル） アミノー 6—クロ口キナゾリン
Figure imgf000209_0001
H
，分子式 ； C2。H19N404C1
•収率 （％) ； 55
•融点 （°C) ； 218 〜219 (分解）
• Ma s s m/e ； 415( +1)
• NMR δ (麵 -ds) ；
1.13(3H, t, J=7.2Hz), 4.07(2H, q, J=7.2Hz), 4.18(2H, brs),
4.63(2H, brd, J=4.0Hz), 5.97(2H, s), 6.85〜6.92(3H， m), 7.53(1H, brs), 7.84(lH(brd, J=8.0Hz). 8.35(1H, brs), 8.50(2H, m)
実施例 2 1 4
2 ( 3—エトキンカルボニルプロピル） アミノー 4 ( 3, 4—メチレンジォ キシべンジル） アミノー 6—クロ口キナゾリン
Figure imgf000210_0001
'分子式 ； G22H23N404C1
•収率 （％) ； 44
•融点 （で） ； 96〜98
» Ma s s m/e ； 443 (M+1)
• NMR 5(CDC13) ；
1.2 (3H, t， J=6.8Hz), 1.96(2H, quintet, J=7.2Hz), 2.41(2H, t, J=7.2Hz), 3.54C2H, q, J=7.2Hz), 4.12(2H, q, J=6.8Hz), 4.66(2H, q, J=5.2Hz), 5.97C2H, s), 6.79C1H, d, J=8.0Hz), 6.84GH, d, J=8. OHz), 6.87(1H, s), 7.30C1H. d, J=8.0Hz), 7.44C1H, s). 7.47(1H, d, J=8. OHz)
実施例 2 1 5
2 - CN- (3—エトキシカルボニルプロ _ピル） 一!^ーメ fルァミノ〕 一 4一 ( 3 , 4ーメチレンジォキシベンジル） _ァミノー _6—クロ口キナゾリン —塩酸塩
Figure imgf000210_0002
分子式 ： C23H25N404C1 · HC1
収率 （％) ； 67 •融点 （°C) ； 182 〜183
• Ma s s ； 457C +1)
• NMR δ (CDGh+DMSO-de) ；
1.23C3H, t, J=7.2Hz), 1.90(2H, brs), 2.25(2H,brs), 2.84(3H, brs), 3.56(2H, brs), 4.10(2H, q. J=7.2Hz), 4.70(2H, d, J=5.6Hz), 5.9 (2H. s), 6.76C1H, d, J=7.6Hz), 6.87(2H, m), 7.54(1H, dd, J=9.2Hz,2. OHz),
8.40C1H, d, J=2.0Hz), 8.66(1H, d, J=9.2Hz), 9.69(1H, brs)
実施例 2 1 6
2 - ( 5—ェトキシカルボ二ルペンチル） ァミノ一 4— _ ( 3 , 4—メチレンジォ キシベンジル） アミノー 6—クロ口キナゾリン
COOEt
Figure imgf000211_0001
分子式 C24H27N C1
収率 （％) 46
融点 （で） 109 〜110
• Ma s s m/e ； 471 ( +1)
• NMR dCCDCh) ；
1.25(SH. t, J=7.2Hz), 1. 3(2H, quintet, J=7.6Hz), 1.66(4H,m),
2.3K2H, t, J=7.6Hz)I 3.49(2H, q, J=7.6Hz), 4.12(2H, q, J=7.2Hz),
4.68(2H,d, J=5.2Hz), 5.97(2H, s), 6.79(1H, d, J=8.0Hz),
6.84(1H, d, J=8.0Hz), 6.87(1H. s), 7.43(3H, m)
実施例 2 1 7 (S) — 2— （N— 2—ェトキシカルボニルピロリジン— 1—ィル） 一 4一 （3 4ーメチレンジォキシベンジル） アミノー 6—クロ口キナゾリン—塩酸塩
Figure imgf000212_0001
•分子式 ； C23H23N404CI · HCI
•収率 （％) ； 52
•融点 （で） ； 206 〜208
• Ma s s ； 455C +1)
- NMR dCCDCh) ；
1.19(3H. t, J=7.2Hz). 2.17(3H. m), 2.32(1 H, m), 4.12(2H. m).
4.24C2H, in), 4.62C2H, m). 4.670 H. ffl). 5.93(2H,s),
6.77C1H, d. J=8. OHz), 6.86(1H. dd, J=8. OHz, 1.6Hz), 6.89(1H, d. J=l.6Hz),
7.54(1H, d, J=8.8Hz), 8.38(1H, s), 8.64(lH,d, J=8.8Hz), 9.67(IH，brs)， 13.38(lH,brs)
実施例 2 1 8
2一 (N—エトキシカルボ二ルメチルー N—メチルァミノ） 一 4：^3， 4ーメ チレンジォキシベンジル） アミノー 6—シァノキナゾリン
Figure imgf000213_0001
•分子式 ； C22H21N504
.収率 （％) ; 75
，融点 （で） ； 171 〜172
• Ma s s ； 420C +1)
• NMR δ (DMSO-ds) ；
1.12(3H, m), 3.18(3H, s), 4.03(2H,m), 4.38(2H, m). 4.51(2H,m), 5.95 (2H, s), 6.84(3H. m), 7.30(1H, m), 7.76(1H, m), 8.58(1H, s), 8.79(1 H, m)
実施例 2 1 9
？. - 〔N—ェチル— N— ( 3—エトキシカルボニルプロピル） ァ ミ ノ〕 一 4 ( 3 , 4—メチレンジォキシベンジル） ア ミ ノー 6—シァノキナゾリ ン
Figure imgf000213_0002
分子式 ； C25H27N5O4 (461.522)
収率 (%) ； 61 •融点 （で） ； 142〜143
' Ma s s ； 462CM+1)
- N R i(DMS0-d6) ；
1.0〜I.15C3H. br 2 peaks), 1.13(3H, t, J=7.1Hz),
1.65〜1.9(2H,br 2 peaks), 2.15〜2.35(2H, br 2 peaks), 3.58(4H,brs), 4.0lC2H,qf J=7.1Hz), 4.58 (2H, d, J=5.7Hz), 5.96C2H, s), 6.84(2H,s), 6.93(1H, s), 7.25(1H, brs), 7.72(1H, dd, J=l.8Hz, 8.8Hz),
8.56C1H, d, J=l.8Hz), 8.72(1H, t, J=5.7Hz),
実施例 220
？. - CN- (3—エトキシカルボニルプロピル） 一 N—メチルァミノ〕 一 4一 (3—クロロー 4ーメ トキシベンジル） アミノー 6—シァノキナゾリ ン
Figure imgf000214_0001
COOBt
Me 分子式 ； G24H2SN503C1
収率 （％) ； 72
融点 （で） ； 127〜128
Ma s s ； 468 (M+1)
NMR d CDMS0-ds) ；
1.1K3H, t, J=7.2Hz), L74C2H, brs), 2.14(2H, brs), 3.09(3H, s),
3.62C2H, brs), 3.81(3H, s), 3.98(2H, q, J=7.2Hz). 4.61 (2H, d. J=6. OHz),
7.07C1H, d, J=8.8Hz), 7.20〜7.36(2H, m), 7.42(1H, s), 7.72C1H. d, J=8, 8Hz), 8.55C1H, s), 8.75(1H, t, J=6.0Hz)
実施例 2 2 1
(S) — 2— (N— 2—エトキシカルボニルピロ リ ジン一 1一ィル） — 4 ( 3
4—メチレンジォキシベンジル） ァ ミ ノ一 6—シァノキナゾリ ン 塩酸塩
Figure imgf000215_0001
分子式 C"H2 04 · HC1
収率 （％) 44
融点 （て） 231 〜232
Ma s s 446CM+1)
. NMR 6 (CDC") ；
1.2K3H, t, J=7.2Hz), 2.19(3H,m), 2.36(lH,m), 4.15(2H, m)，
4.28C2H, m), 4.62(2H, m), 4.76(1H, m), 5.95(2H, s),
6.79(lH, d, J=8.0Hz), 6.86(1H, d, J=8.0Hz), 6.88(1H, s),
7.80(1H, dd, J=8.8Hz, 1.6Hz), 8.82(1H, d, J=l.6Hz), 8.87(1H, d, J=8.8Hz), 9.85C1H. brs), 13.8K1H, s)
実施例 2 2 2
2 - ( 4—力ルボキシピペリジノ） 一 4一 （ 3 , 4—メチレンジォキシベンジル） アミ ノー 6—クロ口キナゾリ ン
Figure imgf000216_0001
2— （4一エトキシカルボ二ルビペリジノ） — 4— (3, 4—メチレンジォキ シベンジル） アミノー 6—クロロキナゾリン 1 gにエタノール 10ml、 水 5 ml及び 水酸化ナトリウム 820mgを加え、 20分間還流した。 溶媒を減圧濃縮した後、 1 N 塩酸を加え中和し、 析出した結晶を濾取し、 標題化合物 920mgを得た。
'·分子式 ； G22H2IN404C1
•収率 （％) ； 98
•融点 CO -; 221 -222
• Ma s s m/e ； 44KM+1)
• NMR δ (DMS0-d6) ；
L38C2H, m), 1.80(2H, dd, J=13.2Hz,2.4Hz), 2.48QH, ra),
2.96C2H, t, J=12.0Hz), 4.54 (2H, d, J=5.6Hz),
4.56C2H, d J=12.0Hz, 3.2Hz), 5.9 (2H, s), 6.8K1H, d. J=8.0Hz).
6.84C1H, d, J=8.0Hz), 6.93QH, s), 7.24(1H, d, J=9.2Hz),
7.46(1H, dd, J=9.2Hz, 2.0Hz), 8.13( , d. J=2.0Hz), 8.55(1H, t, J=5.6Hz) 実施例 2 2 3
2— （ 4—カルボキシピベリジノ—） - 4 - (3, 4ーメチレンジォキシベンジル) アミノー 6—クロ口キナゾリン ナトリウム塩
Figure imgf000217_0001
実施例 2 2 2で得られた 2— ( 4—カルボキシピペリジノ） 一 4— ( 3, 4 - メチレンジォキシベンジル） アミノー 6—クロ口キナゾリン 5.00 g (11.3ミ リモ ル） に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 12ml、 水 40mlを加え、 加熱溶解させた後、 放 冷する。 析出晶を吸引濾取し、 少量の水で洗った後、 五酸化リ ン存在下減圧乾燥 し、 標題化合物 4.34 gを得た。
，分子式 ； C22H2。ClN404Na
•収率 （％) ; 83
- NMR 6 (DMSO-de) ；
1.42(2H.m), 1.73(2H, m), 2.06(lH,m), 2.95(2H, m), 4.52(2H, m),
4.56C2H, d, J=5.6Hz), 5.95(2H, s)， 6.81(lH,d, J=8. OHz),
6.86(1H. dd, J=8. OHz, 1, 6Hz), 6.95(1H, d, J=l.6Hz), 7.22(1H, d, J=9.2Hz),
7.44(1H, dd, J=9.2Hz, 2, 4Hz), 8.13(1H, d, J=2.4Hz),
8.58(lH, brt, J=5.6Hz)
実施例 2 2 4
2— （ 4一カルボキシピペリジノ） 一 4一 ( 3 , 4—メチレンジォキシベンジル) アミノー 6—クロ口キナゾリ ン カリウム塩
Figure imgf000218_0001
実施例 222で得られた 2— （4—カルボキシピベリジノ） 一 4— (3' 4 - メチレンジォキシベンジル） アミノー 6 -クロロキナゾリン 5.50g (12.5ミ リ乇 ル） に 1 N水酸化カリウム水溶液 12.5ml、 水 40mlを加え、 加熱溶解させ、 濾過し た後、 反応液を減圧下濃縮する。 残渣にエタノール、 エーテルを加えて析出する 結晶を濾取し、 エーテルで洗った後、 五酸化リン存在下減圧乾燥し、 標題化合物 4.69 gを得た。
•分子式 C22K2。C1N404K
•収率 （％) ； 78
•融点 （で） ； 230〜234 (分解）
• NMR δ (DMS0-d6) ；
1.39(2H,m), 1.69 (2H, m), 1.96C1H, m), 2.9 (2H, m), 4.48 (2H, m),
4.55(2H, d, J=5.6Hz), 5.96C2H, s), 6.81(1H, d, J=8. OHz),
6.86(1H, dd, J=8. OHz, 1.6Hz), 6.94(1H, d, J=l.6Hz). 7.22(1H, d, J=8.8Hz),
7.43(1H, dd, J=8.8Hz, 2, 4Hz) , 8.11 (1H, d, J=2.4Hz)，
8.50(1H, brt, J=5.6Hz)
実施例 225
2— ( 4—カルボキシピペリジノ） 一 4一 (3, 4ーメチレンジォキシベンジル) アミノー 6—クロ口キナゾリン 塩酸塩
Figure imgf000219_0001
実施例 2 2 2で得られた 2— （ 4—カルボキシピペリジノ） — 4一 （ 3， 4 - メチレンジォキシベンジル） アミノー 6—クロ口キナゾリン 2.00 g (4.54ミ リモ ル） をテトラヒ ドロフラン一エタノール（25ml— 25ml)に加熱溶解させ、 8 M HC1 エタノール溶液 1.0mlを滴下する。 放冷後、 析出する結晶を濾取し、 テトラヒ ド 口フランで洗い、 通風乾燥して、 標題化合物 1.87gを得た。
，分子式 ； C22H21N404CI · HC1
•収率 （％) ·; 86
•融点 （°C) ； 284 〜286
• NMR δ (DMSO-de) ；
1.58(2H, m), 1.96(2H. m), 2.65(1H, m), 3.3(2H, m), 4.47(2H, m),
4.67(2H, d. J=5.6Hz), 5.98(2H，s), 6.87(1H, d, J=8.0Hz),
6.90(1H, dd, J=8. OHz, 1.6Hz), 7.00(1H, d, J=1.6Hz), 7.83(2H, brs),
8.49(lH, brs), 10.09(1H, brs), 12.11(1H, brs), 12.40(1H, brs)
実施例 2 2 6
2— (4—カルボキシピペリジノ） 一 4一 （ 3, 4—メチレンジォキシベンジル) アミノー 6—クロロキナゾリン メタンスルホン酸塩
Figure imgf000220_0001
実施例 22 2で得られた 2— ( 4—カルボキシピベリジノ） — 4一 (3, 4 - メチレンジォキシベンジル） アミノー 6—クロロキナゾリン 2.00g (4.54ミ リモ ル） をテトラヒドロフラン一エタノール （25ral— 25ml) に加熱溶解させ、 メタン スルホン酸 0.31ml (4.78ミ リモル） を滴下する。 放冷後、 折出する結晶を濾取し、 テトラヒドロフランで洗い、 通風乾燥して、 標題化合物 2.21 gを得た。
•分子式 ； C22H2i 404Cl - CH403S
•収率 （ ） ■； 91
•融点 （で） ： 265〜266
- N R δ (DMS0-d6) ；
I.59C2H. ra). L97C2H, m), 2.32(3H, s). 2.65(1H, m), 3.3C2H, m),
4.40 (2H, ra), 4.68 (2H, d. J=5.6Hz). 5.98C2H, s), 6.87 OH. d. J=8. OHz), 6.90C1H, dd, J=8.0Hz, 1.6Hz), 6.98(1H, d, J=l.6Hz), 7.67C1H, d, J=8.8Hz), 7.84C1H. dd, J=8.8Hz, 2. OHz). 8. 2C1H, d, J=2. OHz), 9.95(lH,brs),
II.76(lH,brs), 12.37(1H, brs)
実施例 2 27
2— （ 4—カルボキシピペリジノ） 一 4— (3, 4ーメチレンジォキシべ ジゾ^ _ アミノー 6—シァノキナゾリン
Figure imgf000221_0001
2— (4—エトキシカルボニルピペリジノ） 一 4一 ( 3 , 4—メチレンジォキ シベンジル） アミノー 6—シァノキナゾリン 318mgにエタノール 20ml、 1 N水酸 化ナトリウム水溶液 2. Omlを加え、 50°Cで 30分間攪拌した。 I N塩酸で中和した 後、 析出した結晶を濾取し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム—メタノール） で精製し、 標題化合物 116mgを得た。
分子式 C23H21N504
収率 （％) 39
融点 (°C) 269 〜271
• Ma s s m/e ； 432 (M+l)
• NMR δ (DMSO-de) ；
1.40(2H, m), L79C2H, m). 2.4K1H, m), 3.04(1H, dt, J=l 1.2Hz, 1.2Hz), 4.55C2H, d, J=5.6Hz), 4.57(2H, m), 5.95(2H,s), 6.82(1H, d, J=8. OHz),
6.84(lH, d, J=8.0Hz). 6.94(1H, s), 7.25(1H, d, J=8， 8Hz),
7.71 (1H, d, J=8.8Hz), 8.53(1H, s), 8.72(1H, t, J=5.6Hz)
実施例 2 2 8
2 - ( 4—カルボキシピぺリジノ ) - - ( 3—クロ口一 4—メ トキシベンジル） アミノー 6—シァノキナゾリ ン
Figure imgf000222_0001
2 - (4—エトキシカルボ二ルビペリジノ） 一 4— (3—クロロー 4ーメ トキ シベンジル） アミノー 6—シァノキナゾリン 1. Ogにテトラヒ ドロフラン 30ml、 エタノール 30ml、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 14mlを加え、 室温で 16時間攪拌し た。 1 N塩酸で中和し、 水 100mlを加え、 折出した結晶を濾取した。 結晶をテト ラヒド πフラン一エタノール-水で再結晶し、 標題化合物 860mgを得た。
•分子式 ； G23H22N503C1
，収率 （％) ·; 91
•融点 （で） ； 277〜278 (分解）
• Ma s s m/e ； 452(M+1)
'匪 R δ (DMSO-ds) ；
1.40(2H, ra), 1.84C2H, m), 2.5K1H, m), 3.05C2H, dt. J=12Hz, 2.4Hz), 3.82(3H, s), 4.59 (2H, d, J=5.6Hz), 4.63(2H, ra), 7.08(1H, d, J=8.4Hz), 7.28C1H, d, J=8.8Hz). 7.32(1H, dd, J=8.4Hz, 2. OHz), 7.45(1H, d, J=2. OHz), 7.74C1H. dd. J=8.8Hz.2. OHz), 8.54C1H, d, J=2. OHz), 8.79(1H, t, J=5.6Hz) 実施例 22 9
？. - ( 4一力ルボキシピベリジノ） 一 4一 （ 3二クロロー 4_ーメ トキシベンジル） アミノー 6—シァノキナゾリン —ナトリウム塩
Figure imgf000223_0001
実施例 2 2 8で得られた 2— （ 4一力ルポキシピペリジノ） — 4一 （ 3—クロ ロ ー 4ーメ トキシベンジル） ァミノ一 6—シァノキナゾリン l.OOg (2.21ミ リモ ル） をテトラヒ ドロフラン—エタノール （30ml— 40ml) に加熱溶解させ、 1 N水 酸化ナトリウム水溶液 2.3ml、 水 100mlを加え、 減圧下濃縮する。 析出する結晶 を滤取し、 水で洗い、 通風乾燥して、 標題化合物 0.45gを得た。
•分子式 ； C23H2iNB03ClNa
•収率 （％) ； 43
• N R 5(D S0-d6) ；
1.45(2H,m), 1.75(2H, m), 2.12(1H. m). 3.06(2H, m), 3.81(3H, s),
4.52(2H, m), 4.58C2H, d, J=5.6Hz), 7.07(1H, d, J=8.8Hz),
7.24(1H， d, J=8.4Hz), 7.32 (1H, dd, J=8.4Hz, 2, 0Hz), 7.45(1H, d, J=2.0Hz), 7.69(1H, dd, J=8.8Hz.2, 0Hz), 8.54(1H, d, J=2.0Hz),
8.86C1H. brt, J=5.6Hz)
実施例 2 3 0
2— CN- ( 3—カルボキシプロピル） 一N—メチルァミノ〕 一 4一 （ 3, 4 — メチレンジォキシベンジル） アミノー 6—シァノキナゾリン
Figure imgf000224_0001
2— 〔N— (3—エトキシカルボニルプロピル） 一 N—メ トキシァミノ〕 一 4 — (3, 4—メチレンジォキシベンジル） アミノー 6—シァノキナゾリン 389mg にエタノ一ル 20ml、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 2.61mlを加え、 室温で 4時間、 50。Cで 10分閭攪拌した。 1 N塩酸で中和し、 析出した結晶を濾取した。 結晶をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタノール） で精製し、 更 にエタノール一アセトン一水で再結晶し、 標題化合物 305mgを得た。
•分子式 ·； C22H2iN504
•収率 （％) ； 84
•融点 （で) ； 138 〜140
•Ma s s m/e ； 420 (M+1)
• NMR
Figure imgf000224_0002
；
1.96(2H.brs). 2.31 (2H, brs), 3.24(3H, s), 3.76(2H， brs),
4.67C2H, d, J=5.6Hz), 5.94(2H. s), 6.77(1H. d, J=8. OHz),
6.86C1H, d, J=8.0Hz), 6.91(lH,s), 7.58(1H, brs), 7.6 1H. d, J=8.4Hz), 8.48 (2H, m)
実施例 23 1〜 24 5
実施例 222〜23 0の方法に準じて以下の化合物を得た。
実施例 2.3 1
2— （4—カルボキシピペリジノ） 一 4一 （3, 4—メチレンジォキシベンジル） —ア ミ ノー 6， 7, 8— ト リ メ トキシキナゾリ ン
Figure imgf000225_0001
，分子式 ： C25H28N407
•収率 （％) ； 73
•融点 （°C) ； 216〜217
• Ma s s m/e ； 297( +1)
• NMR 5 (CDCh) ；
1.80(2H, m), 2.05 (2Η, m), 2.65(1H, m), 3.39(2H, dt. J=10.8Hz, 2.8Hz), 3.98(3H， s), 4.07(3H, s), 4.13(3H, s), 4.26(2H, m),
4.70C2H, d, J= 6.0Hz), 5.88(2H, s), 6.69(1H, d, J=7.6Hz),
6.95(1H, dd, J=7.6Hz, 1.6Hz), 7.02(1H, d, J=1.6Hz), 8.38(lH,'s), 9.36C1H, s), 11.24(1H, t, J=6.0Hz)
実施例 2 3 2
2— （ 4—力ルボキシピぺリ ジノ） 4 - (3—ク — 4ーメ
ミ ノー 6， 7, 8— トリ メ トキシキナゾリ ン
Figure imgf000225_0002
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8SriO/Z6df/JDd PllL0/£6 OM 5.78 (2H, s), 6.85(1H, d, J=7.6Hz), 6.89(1H. d, J=7.6Hz),
6.99(1H, s), 7.42(1H. dd, J=9.2Hz, 1.6Hz), 7.72(1H, d， J=9.2Hz),
7.86C1H. d. J=1.6Hz), 10.02(1H， br), 11.89(1H, s)
実施例 2 3 4
？. - ( 4—力ルボキシピペリ ジノ） 一 4— ( 3—クロロー 4ーメ トキシべンジル） ア ミ ノー 6—メ トキシキナゾリ ン
Figure imgf000227_0001
•分子式 ； C23H25N404C1 (456,930)
•収率 （％) ； 81
•融点 （°C) ； 245 (分解）
• Ma s s ； 457 (冊つ
• NMR ；
1.3 〜1.5(2H,m)， 1.79(2H, d, J=10Hz), 2.4〜2.5(1H, m),
2.9K2H, t, J=llHz), 3.8K3H. s), 4.56(2H, d, J=13Hz),
4.60(2H, d, J=5.7Hz)， 7.09(1H, d， J=8.6Hz), 7.18(1H, dd, J=2.7Hz, 9.2Hz), 7.24(1H, d, J=9.2Hz), 7.32(1H, dd, J=2.2Hz， 8.6Hz), 7.45(1H, d, J=2.2Hz), 7.49 (1H, d, J=2.7Hz), 8.42(1H, t, J=5.7Hz), 12.15(1H, brs)
実施例 2 3 5
2— （4—カルボキシピペリ ジノ） 一 4 — ( 3—クロロー 4ーメ トキシベンジル） ア ミノー 6—クロ口キナゾリ ン
Figure imgf000228_0001
，分子式 ； G22H22N403C12
•収率 （％) ； 92
•融点 （で） ； 280〜281
• Ma s s m/e ； 461CM+1)
. NMR δ (DMS0-de) ；
1.59(2H,ro), 1.94(2H, brd, J=ll.6Hz), 2.62(lH,brs), 3.32(2H, m), 3.79 (3H. s), 4.52(2H, d, J=13.6Hz), 4.6 (2H, d, J=4.8Hz),
6.99(1H, d, J=8.4Hz) , 7.30(1H, d. J=8.4Hz) , 7.42(1H. s) ,
7.69(lH, d, J=8.8Hz), 8.00(1H, d, J=8.8Hz), 8.51(1H, s), 10.24(lH, s), 12.42(1H, s)
実施例 23 6
2 - (4一カルボキシピペリジノ） 一 4— (ベンズイミダゾールー 5—ィル） メ チルァミノー 6—クロロキナゾリン
Figure imgf000228_0002
'分子式 ； C22H21N602C1 (436.903)
•収率 （ ） ； 99
•融点 （て） ； 230 (分解）
• Ma s s ； 437 ( H) +
• NMR δ (DMSO-de) ；
1.3〜1.5(2H,m), 1.82(2H, d, J=10Hz), 2.4〜2.5(1H, m),
2.98(2H, t, J=llHz), 4.60(2H, d, J=13Hz), 4.77(2H, d, J=5.7Hz),
7.2 ~7.3(2H,m), 7.45 ~7, 6(3H,m), 8.16(1H, s), 8.19(1H, d, J=2.4Hz), 8.68(1H, t, J=5.7Hz), 12.17(1H, brs), 12.33(lH,brs)
実施例 2 3 7
2 - (カルボキシメチル） アミ ノー 4一 （ 3， 4—メチレンジォキシベンジル） アミ ノー 6—クロ口キナゾリ ン
Figure imgf000229_0001
H 分子式 ； C18HI 5N404C1
収率 （％) ; 64
融点 （で） ； 260 〜261 (分解）
a s s m/e ； 387(M+1)
NMR δ (D S0-d6) ；
4.00(2H. brs), 4.57(2H, d, J=5.6Hz), 5.93(2H, s), 6.79(1H, d, J=8. OHz), 6.86C1H, d, J=8.0Hz), 6.95(lH,s), 7.35(lH,brs), 7.50(lH,brs),
8.30〜8.50(2H,m) 実施例 23 8
2 - (3—カルボキシプロピル） アミノー 4一 （3, 4—メチレンジォキシベン ジル） アミノー 6—クロ口キナゾリン
Figure imgf000230_0001
•分子式 ； C2。H19N404CI
•収率 （％) ； 88
'融点 （で） ； 170 〜172
• Ma s s m/e r 415CM+1)
- NMR ί (DMS0-d6) ；
1.7K2H. brs), 2.23(2H,brs), 3.27(2H, brs), 4.56(2H, d, J=5.6Hz), 5.95 (2H, s), 6.82(3H,ra), 6.95C1H, s), 7.20(1H, brs),
7.46C1H, dd, J=8.8Hz, 1.6Hz) . 8.12(1H, d. J=l.6Hz)
実施例 2 3 9
2 - ( 5—カルボキシベンチル） アミノー 4_— ( 3_, 4一メチレンジォキシベン ジル） ァミノ一 6—クロ口キナゾリン
Figure imgf000230_0002
，分子式 ： C22H23N404C1
•収率 （ ） ； 80
•融点 （で） ； 190〜192
• Ma s s m/e ； 443(M+1)
•龍 R 5(D S0-d6) ；
1.25C2H, brs), 1.47(4H, brs), 2.16(2H, brs), 3.31 (2H, brs),
4.60(2H,brs), 5.94(2H, s), 6.84(2H, s), 6.96(1H, s), 7.33(1H, brs), 7.60(1H, brs), 8.25(lH,brs)
実施例 2 4 0
2 - 〔N— ( 3—カルボキシプロピル） 一 N—メチルァ ミ ノ〕 一 4一 （3， 4 - メチレンジォキシベンジル） アミ ノー 6—クロ口キナゾリ ン
Figure imgf000231_0001
分子式 ； C21H21N404C1
収率 （％) ； 92
融点 (。C) ； 143 -144
Ma s s m/e ； 429 (M+1)
NMR δ (D S0-d6(+CD30D)) ；
1.79(2H,brs), 2.20(2H, brs), 3.21(3H, s), 3.7K2H, t, J=7.2Hz), 4.65(2H, s), 5.95 (2H, s), 6.81(1H, d, J=8.0Hz), 6.86(1H, d, J=8.0Hz)， 6.95GH, s), 7.79(1H, d, J=8.8Hz), 7.85(1H, d, J=8.8Hz), 8.49(1H, s) 実施例 2 1
？. - (N—カルボキシメチルー N—メチルァミノ） 一 4— (3, 4—メチレンジ ォキシベンジル） アミノー 6—シァノキナゾリン
Figure imgf000232_0001
Me
•分子式 ； C2。H17N504
•収率 （％) ； 68
•融点 （で） ； 268〜270
• Ma s s m/e ； 392CM+1)
- MR δ (D S0-de) ：
3.1K3H, s). 4.1SC2H, brs), 4.56(2H,m), 5.94(2H, s), 6.83(2H,m), 6.93C1H, d, J=14.4Hz), 7.20QH, m), 7.66(1H, m), 8.51(lH，s),
8.62C1H, m)
実施例 24 2
2 - 〔N—ェチルー！^一 （3— _カルボキシプロピル） ァミノ〕 一 _4— (3， 4 - メチレンジォキシベンジル） アミノー 6—シァノキナゾリン
Figure imgf000232_0002
Bt •分子式 ； C23H23N504 (433.468)
•収率 （％) ； 96
•融点 （で） ； 186 〜187
• Ma s s ； 434C +1)
• NMR δ (讓- ds)
1.0〜1.15(3H, br 2 peaks), 1.65 ~1.85(2H, br 2 peaks),
2. l~2.25(2H,br 2 peaks), 3.57(4H, brs), 4.58(2H, d, J=5.7Hz), 5.96(2H,s), 6.84(2H, s), 6.93(lH,s), 7.26(1H, d, J=8.8Hz),
7.72(1H. dd, J=1.8Hz,8.8Hz), 8.56(1H, d, J=l.8Hz)， 8.71(lH,brs) 実施例 2 4 3
2 - CN- ( 3 '—カルボキシプロピル） 一 N—メチルアミ ノ〕 - 4 - ( 3—クロ π— 4ーメ ア ミ ノー 6—シァノキナゾリ ン
Figure imgf000233_0001
分子式 ： C22H22N503C1
収率 （％) ； 88
融点 （°C). ; 108 〜109
Ma s s ； 440C +1)
NMR 6 (DMSO-de) ；
1.73(2H. brs), 2.13(2H, brs), 3.11 (3H, s), 3.63(2H, brs), 3.82(3H, s), 4.6K2H, d, J=5.6Hz), 7.07(1H, d, J=8.4Hz), 7.27(1H, d, J=8.8Hz), 301 4
7.31QH, d, J=8.4Hz), 7.43(1H, s), 7.72(1H, s), 8.55C1H. s).
8.74(1H, brt, J=5.6Hz). 12.02(1H, brs)
実施例 24 4
2 - (4—カルボキシピベリジノ） 一 4一 (ベンズイ ミダゾールー 5—ィル） メ チルァミノー &ーシァノキナゾリン
Figure imgf000234_0001
分子式 C23H2IN702 (427)
収率 （％) 50
融点 （で） >290
Ma s s 428 (M++l)
- NMR δ (DMS0-de) ；
1.29〜ί.42(2ίί,πι), L76〜2.20(2H,m), 2.39〜2.51(2H, m),
2.99〜3.07(3H,m), 4.60〜4.64(211, m), 4.76 (2H, d, J=5.6Hz),
7.23C1H, d. J=8.4Hz). 7.25QH, d, J=8.8Hz), 7.5K1H, d, J=8.4Hz),
7.56QH, s), 7.71 (IK, dd, J=8.4Hz, 1.6Hz), 8.14(lH,s),
8, 57C1H, d, J=l.6Hz). 8.82(1H, brt J=5.6Hz)
実施例 24 5
2— (4—カルボキシピベリジノ） 一 4一 （3, 4—メチレンジォキシベンジル） アミノー 6—力ルバモイルキナゾリン
Figure imgf000235_0001
•分子式 ； C23H23N505 (449)
•収率 （％) ； 6
•融点 (。C) ； 180 〜182 (分解)
• a s s ； 450CM+1)
. NMR δ (薦 0- ) -；
1.39(2H,m), 1.81(2H. m), 2.48(1H, m), 2.99(2H,m),
4.55C2H, d. J=5.6Hz), 4.62(2H. m), 5.93(2H, s), 6.81 (1H. d, J=7.6Hz), 6.85(1H, dd, J=7.6Hz, 1.6Hz), 6.95(1H, d, J=l.6Hz), 7.20(1H, d, J=8.8Hz), 7.27(lH,br), 7.7K1H, br), 7.92(1H, dd， J=8.8Hz， 2.0Hz)，
8.57(1H. d, J=2.0Hz). 8.59C1H, brt, J=5.6Hz). 12.09(1H, br)
実施例 2 4 6
2—ベンジルォキシメチルー 4一クロロー 6—メ トキシキナゾリン
Figure imgf000235_0002
2—ベンジルォキシメチル一 6—メ トキシキナゾリン一 4 ( 3 H) 一オン 1.50 g (5.06ミ リモル） のァセトニトリル 75ml懸濁液にォキシ塩化リ ン 30πι1を加え、 加熱還流する。 1時間後、 反応液を減圧下溶媒留去し、 得られる残渣をクロロホ 9307124 ルムに溶鋅させ、 飽和重曹水で洗う。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾過し、 濾液を減圧下溶媒留去する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (酉 t酸ェチルー n—へキサン） により精製し、 標題化合物の黄色晶 1.10 gを得
7*—
•収率 （％) ； 69
•融点 （で） ： 49〜50
• Ma s s ； 315(M+1) +
- NMR dCCDC ) ；
3.98(3H, s), 4.79C2H, s), 4.8 C2H, s), 7.42(1H, d, J=2.8Hz),
7.26〜7.46(5H,ra), 7.57(1 H, dd, J=9.2Hz, 2.8Hz), 8.01QH, d, J=9.2Hz) 実施例 24 7
2—べンジルォキシメチルー 4一 （3, 4ーメチレンジォキシベンジル） 一アミ ノー 6—メ トキシキナゾリン
Figure imgf000236_0001
実施例 24 6で得られた 2—べンジルォキシメチルー 4一クロロー 6—メ トキ シキナゾリン 0.74g(2.4ミ リモル） 、 ピぺロニルアミ ン 0.55 g (3.6ミ リモル） 、 炭酸ナトリゥム 0 50 gをィソプロピルアルコール 20ralに混合し、 加熱還流する。 6時間後反応液を減圧下溶媒留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (酢酸ェチルー n—へキサン） により精製後、 クロ口ホルム一 n—へキサンよ り再結晶して、 標題化合物の黄色晶 1.01 gを得た。 •分子式 ； C25H23N304
•収率 （％) ；定量的
•融点 （。C) ； 158 〜159
• NMR δ (CDCh) ；
3.91(3H, s), 4.69(2H, s), 4.77(2H, s), 4.79(2H, d, J=5.6Hz),
5.94C2H, s), 6.77(1H, d, J=7.6Hz), 6.90(1H, dd, J=7.6Hz, 1.6Hz),
6.94C1H, d, J=1.6Hz), 7.10(lH,brs), 7.25~7.35(5H,m),
7.41〜7.44(2H,m), 7.81(1H, d, J=9.2Hz)
実施例 2 4 8〜 2 5 2
実施例 2 2 2〜2 3 0の方法に準じて以下の化合物を得た。
実施例 2 4 8
2 , 6—ジクロ口一 4 一 （3, 4—メチレンジォキシベンジル） ォキシキナゾリ ン
Figure imgf000237_0001
分子式 ； CeHioC NzOs
収率 （％) ； 55
融点 （°C) ； 141 〜142
Ma s s m/e ； 349C +1)
NMR (5 (CDCh) ；
5.5 (2H, s), 6.01 (2H, s), 6.86(1H, d, J=8.8Hz), 7. OKlH, d. J=8.8Hz).
7.02(1H, s), 7.76(1H, dd, J=8. OHz, 2.4Hz), 7.81 (1H, dd, J=8. OHz, 0.8Hz), 8.09CIH, dd, J=2.4Hz, 0.8Hz)
実施例 24 9
2— （4一カルボキシピベリジノ） 一 4— (3, 4—メチレンジォキシベンジル) ォキシ一 6—クロ口キナゾリン
Figure imgf000238_0001
•分子式 ： C22H2。C1N305
•収率 （ ） ； 84
•融点 （で） -; 145〜147
• Ma s s m/e ； 442( +1)
- NMR δ (DMS0-d6) ；
L 7C2H, m), 1.88(2H. ra), 2.49(1H, ra), 3.10(2H, brt, J=13.2Hz),
4.60(2H,brd, J=13.2Hz), 5.43(2H, s), 6.01(2H, s),
6.9K1H, d, J=8. OHz), 7.02QH, d, J=8. OHz), 7. ll(lHs),
7.39 (IH, i, J=8.8Hz), 7.61 (IH, dd, J=8.8Hz, 2.4Hz),
7.77(1H. d, J=2.4Hz)
実施例 250 -
2, 6—ジクロロ一 4一 （3, 4—メチレンジォキシベンジル） チォキナゾリン
Figure imgf000239_0001
分子式
収率 （％)
融点 （ec)
Figure imgf000239_0002
• a s s m/e ； 365 (M+l)
• NMR δ (CDCh) ；
4.55(2H,s), 5.96C2H, s), 6.77(1H, d, J=8.4Hz), 6.96(lH,s),
6.96(1H, d, J=8.4Hz), 7.77(1H, dd, J=8.8Hz, 2. OHz),
7.82(1H, d, J=8.8Hz), 7.99(1H, d, J=2. OHz)
実施例 2 5 1
?. - ( 4—カルボキシピペリ ジノ） 一 4— ( 3 , 4ーメチレンジォキシベンジル） チォー 6—クロ口キナゾリ ン
Figure imgf000239_0003
分子式 ； C22H2。C1N304S
収率 （％) ； 98
融点 (。C) ； 153 -154 • Ma s s m/e ； 458 ( ）
• NMR δ (D S0-d6) ；
1.50 2H, ra), 1.82C2H, ra), 2.39ClH.brs), 3.18(2H, m), 4.48 (2H, s), 4.55(2H, brs), 5.96(2H,s)， 6.82(1H, d, J=8.0Hz), 6.92C1H. d. J=8.0Hz), 6.99ClH,s), 7.41(lH,brd, J=8.8Hz), 7.62(1H, brd, J=8.8Hz),
7.69(1H, brs)
実施例 25 2
- ( 4—ニトロキシビペリ ジノ） 一 ー （3, 4ーメチレンジォキシベンジル） アミノー 6—クロロキナゾリ ン
Figure imgf000240_0001
分子式 ； C2 1H2。C1N505
収率 （％) ； 11
融点 （で） ；油状物質
Ma s s m/e ； 458 (MH+)
NMR dCCDCh) ；
1.71〜1.82(2H,m), 2.02〜2· 10(2H, m), 3.56〜3.63(2H, m),
4.39〜4.44(2H.m), 4.66(2H, d, J=5.2Hz), 5.18〜5.22(1H, m),
5.61(lH,brtr J=5.2Hz), 5.96C2H, s). 6.79 (IH. d, J=7.6Hz),
6.84(1H. dd, J=7.6Hz, 1.2Hz), 6.87(1H, d, J=L2Hz),
7.39C1H, d. J=8.8Hz) , 7.43〜7.47 (2H. m) 実施例 2 5 3
2, 6—ジクロロー 4— ( 3, 4—メチレンジォキシベンジル） ァミノキノ リン
Figure imgf000241_0001
a ) 2, 4， 6— トリ _ク口 αキノ_リ
5—クロロアントラニル酸メチルエステルから出発して、 ジャーナル ·ォブ · アメ リカン . ケミカル · ソサイァティ一， 68巻， 1285頁 （1946年） と同様な方法 で標題化合物を得た。
- N R <5(CDC13) ；
7.55(1H, s), 7.74(1H. dd, J=9. OHz, 2.2Hz), 7.98(1H, d, J=9.0Hz),
8.19(1H, d, J=2.2Hz)
b ) 2, 6—ジクロロー 4一 （ 3, 4—メチレンジォキシベンジル） アミノキ ノ リン
a ) で得られた化合物 500mg、 3 , 4—メチレンジォキシベンジルァミ ン 350 mg、 N, N—ジィソプロピルェチルァミ ン 1 ml、 N—メチルー 2—ピロリ ドン 4 mlの混合物を 130eCの油浴中 10時間反応させた。 反応液に水を加え、 酢酸ェチル で抽出し、 酢酸ェチル層は水、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 5~20%酢酸ェチ ルノへキサン） に付し、 高極性成分として標題化合物 430mgを得た。
'分子式 ； C17H12C12N203
•融点 （。C) ； 198 〜199 。C
• Ma s s m/e ； 347CM+1) 30124
- N R ί (CDC13) ；
4.39C2H, d, J=4.9Hz), 5.2K1H. t, J=4.9Hz), 6.00(2H,s), 6.47(lH,s),
6.82〜 87C3H, m), 7.58(1H, dd, «1=9. OHz, 2.2Hz), 7.65(1H. d, J=2.2Hz),
7.84C1H. d. J=9. OHz)
同時に低極性成分として 4, 6—ジクロロー 2— （3, 4—メチレンジォキシ ベンジル） ァミノキノリン 190mgを得た。
• NMR ^(CDCIs) ；
.58 (2H, d, J=5.7Hz), 5.00(lH.brt, J=5.7Hz), 5.94(2H, s), 6.74C1H, s).
6.77C1H, d, J=7.9Hz), 6.84(1H, dd, J=7.9Hz, 1.6Hz), 6.88(1H, d, J=l.6Hz),
7.50(1H, dd, J=9. OHz, 2.4Hz) , 7.62C1H, d, J=9. OHz) , 7.96(1H, d, J=2.4Hz) 実施例 254
2, 6—ジクロ口一 4一 （3—クロ口一 4—メ トキシベンジル） ァミノキノリン
Figure imgf000242_0001
実施例 25 3の方法に準じて標題化合物を得た。
分子式 ； C17H13CI3N20
収率 （％) ； 59
融点 （で） 20 〜205
NMR dCCDCh) ；
3.91(3H,s), 3.40(3H, s), 4.38C2H, d, J=5.1Hz), 4.97C1H, t, J=5. IHz).
5.93( ,s), 6.93C1H. d, J=8.4Hz), 7.24C1H. dd, J=8.4Hz.2.2Hz),
7.40C1H. d, J=2.2Hz), 7.50(1H, dd, J=8.8Hz, 2.2Hz), 7.59(1H, d, J=2.2Hz), 7.71C1H, d, J=8.8Hz)
実施例 25 5
？. - (4一カルボキシピペリ ジノ） 一 4— ( 3， 4—メチレンジォキシベン _ジル ア ミ ノー 6—クロ口キノ リ ン
Figure imgf000243_0001
a ) 2— (4—エトキシカルポ二 _ルピペリ ジノ） 一 4一 （ 3 , 4—メチレン "_ ォキシベンジル） アミ ノー 6—クロ口キノ リ ン
2 , 6—ジクロロ一 4— ( 3 , 4—メチレンジォキシベンジル） ア ミ ノキノ リ ン 130mg、 イソ二ペコチン酸ェチルエステル 500 Π 、 Ν—メチル— 2—ピ口 リ ドン l mlの混合物を 150eCの油浴中 3時間加熱した。 反応液を冷却後、 水を加え 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層は水、 飽和食塩水で洗った後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ一 （20 ~50%酢酸ェチルズへキサン） で精製し、 標題化合物 150mgを得た。
- NMR δ (CDCls) ；
1.26C3H, t, J=7.1Hz), 1.70〜1· 81 (2H, m), 1.95〜2.02(2H, m),
2.54(1H, tt, J=ll.2Hz.3.8Hz), 2.97~3.06(2H, m), 4.1 (2H, q, J=7.1Hz),
4.32〜4.39(4H,m), 4.86(1H, t, J=5.5Hz), 5.98(3H, s),
6.81(lH, d, J=7.7Hz), 6.84〜6.89(2H, m), 7.39(1H, dd, J=9.0Hz, 2.4Hz),
7.47(1H, d, J=2.4Hz), 7.55(1H, d， J=9.0Hz)
b ) 2 - ( 4 -カルボキシピペリ ジノ） 一 4一 （ 3, 4—メチレンジォキシベ ンジル） アミノー 6—クロロキノ リ ン
a) で得られた化合物 150mg、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 1 ral、 エタノール
10mlの混合物を 60での油浴中 2時間加熱した。 反応液を濃縮し、 水を加え、 さら に 1 N塩酸 lmlを加え中和し、 生じた結 を溏取し、 水洗、 乾燥することにより、 標題化合物 130mg を得た。
•分子式 ； C23H22C1N304
•収率 （％) ； 92
•融点 （で） ： 235 〜237
• Ma s s m/e ； 440 ( +1)
• NMR ί (DMS0-de) ；
1.37〜1.50(2H,m), 1.77〜L 86(2H, ra), 2.89〜3.00(2H, br, 3 peak), 4.20〜4.28(2H, br,2 peak), 4.42(2H, d, J=5.7Hz), 5.96(2H, s),
5.97C1H. s), 6.85(1H, d, J=7.9Hz), 6.92(1H, dd, J=7.9Hz, 1.5Hz),
6.98C1H. d, J=L5Hz), 7.42C2H, brs), 7.58(1H, brs), 8.15(lH,brs)
実施例 25 6
2 - ( 4一力ルボキシピベリ ジノ） 一 4一 （_3—クロ π— ーメ トキシベンジル） アミノー 6—クロ口キノ リ ン
Figure imgf000244_0001
実施例 25 5の方法に準じて標題化合物を得た <
分子式 ； CzsHzsClzNsOs •融点 （°C) ； 282 〜283
• a s s m/e ； 460(M+1)
• NMR δ (D SO-de) ；
1.36〜1.48(2H,m), 1.76~1.84(2H, in), 2.43-2.53(lH, m),
2.91 (2H, t, J=ll.2Hz), 4.26(2H. brd, J=13.2Hz), 4.4 (2H, d, J=5.9Hz), 5.97(1H, s), 7.10(1H, d， J=8.6Hz), 7.36(1H, dd, J=8.6Hz,2.2Hz),
7.38(2H, s), 7.50(2H,brs and d, J=2.2Hz), 8.11(1H, s)
実施例 2 5 7
？.—メ トキシー 4— ( 3—クロ口一 4ーメ トキシべンジル） ァミ ノ一 6—クロ口 キノ リ ン
Figure imgf000245_0001
2, 6—ジクロロー 4一 （ 3—クロロー 4ーメ トキシべンジル） ア ミ ノキノ リ ン 200mg、 メタノール 0.5ml、 カリ ウム t—ブトキシド 200mg、 1， 4ージォ キサン 3 mlの混合物を 1時間加熱還流した。 反応液を冷却後、 水を加え、 酢酸ェ チルで抽出し、 酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 濃縮した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （10〜30%酢酸ェチル//へ キサン） で精製後、 酢酸ェチル-へキサンから再結晶して、 標題化合物 150mgを 得た。
-、■
•分子式 ； C18H16C12N202
• 収率 （％ ) ； 76
•融点 （°C) ； 170 〜171 • NMR <5(CDCI3) ；
3.93C3H, s), 4.42 (2H, d, J=5.2Hz), 5.22(1H, t, J=5.2Hz), 6.46(1H, s),
6.96C1H, d, J=8.4Hz), 7.25(1H. dd, J=8.4Hz, 2.2Hz), 7.41 (IH, d, J=2.2Hz),
7.59QH, dd, J=9. OHz, 2.2Hz), 7.66(1H. d, J=2.2Hz), 7.85 (IH, d, J=9. QHz) 実施例 25 8
?. - _( 3 , 4ーメチレンジォキシベンジル） _ZJノー 4一 (4—カルボキシピぺ リジノ） 一 6—クロ口キノリン
COOH
Figure imgf000246_0001
実施例 253の b) で副生した 4， 6—ジクロ口- 2 - (3, 4—メチレンジ ォキシベンジル） ァミノキノ リン 140mgを用いて実施例 25 5と同様の操作を行 い、 標題化合物 130mgを得た。
•分子式 ； C23H22C1N304
•収率 （％) ； 99
•融点 （で） ί 270〜272
• Ma s s m/e ： 440 (M+1)
• NMR δ (DMSO-de) ；
1.78〜1.89(2H,m), 1.96—2.04(2H,m), 2.70〜2.79(2H, πθ,
3,26〜3.36(2H,m)， 4.49 (2H. d, J=5.7Hz)t 5.96(2H, s), 6.37(1H, s).
6.85C2H, s), 6.94(lH, s), 7.37(1H. t. J=5.7Hz), 7.4K1H, dd, J=8.8Hz, 2.4Hz), 7.46(1H, d. J=8.8Hz), 7.60 (1H, d, J=2.4Hz) 実施例 2 5 9
2—クロロー 4— ( 3—ク Dロ ー 4ーメ トキシベンジル） ア ミノー 6—シァノキ ノ リ ン
Figure imgf000247_0001
a ) 4 -ヒ_ド _キシチノ一、)ンー 2—オン一 6—力ルボン酸
4ーァミ ノベンゼン一 1 , 4ージカルボン酸ジメチルエステルから出発し、 ジ ヤーナル · ォブ . アメ リカン . ケミ カル · ソサイァティ一， 68巻， 1285頁 （1946 年） と同様の操作で標題化合物を得た。
， NMR δ (DMS0-d6) ；
5.79(lH, s), 7.3K1H. d, J=8.6Hz). 8.02(1H, dd, J=8.6Hz, 2.0Hz),
8.39C1H, d. J=2. OHz), 11.5K1H, s), 11.63(1H. brs), 12.86(1H, brs) b) 2, 4ージクロ口キノ リ ン一 6—カルボキサミ ド
a) で得られた化合物 9 g、 ォキシ塩化リン 50mlの混合物を 1時間加熱還流し た。 反応液を濃縮し、 残渣に酢酸ェチルーアセ トンを加えて均一の懸濁液とし、 氷冷した濃アンモニア水の中に攪拌しながらゆつく り注いだ。 30分後、 析出した 結晶を濾取し、 水、 酢酸ェチルで洗った後、 乾燥して、 標題化合物 8.96gを得た。 • NMR δ (DMSO-de) ；
7.72(lH, brs), 8.06(lH, s), 8.10(1H. d, J=8.8Hz),
8.34(1H, dd, J=8.8Hz, 2. OHz), 8.43(1H, brs), 8.73(1H, d, J=2. OHz) c ) 2 , 4—ジクロ口一 6—シァノキノ リ ン b) で得られた化合物 3 g、 塩化リチウム 300mg、 ォキシ塩化リン 30mlの混合 物を 2時間加熱還流した。 反応液を瀵縮し、 ベンゼン 120ΙΏ1を加え、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液で洗い、 ベンゼン層は飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 シリカゲルベッ ドを通して澳過後、 シリカゲルはさらにベンゼン で洗い、 合わせて濃縮し、 残渣を酢酸ェチル—へキサンから再結晶して、 標題化 合物 2.15 gを得た。
- MR δ (CDC13) ；
7,65(1H, s), 7.95(lH,dd，J=8,8Hz, 1.8Hz), 8.14(1H, d, J=8.8Hz),
8.60 (1H, d, J=1.8Hz)
d) ？.一クロロー 4— (3—クロロー 4ーメ トキシベンジル） アミノー 6—シ ァノキノリン
c) で得られた化合物 1 g、 3—クロロー 4ーメ トキシベンジルァミン 塩酸 塩 1 g、 N, -N—ジィソプロピルェチルァミン 2.4ml、 N—メチルー 2 -ピロリ ドン lOmlの混合物を 130で油浴で 1時間加熱、 反応させた。 冷後、 水、 齚酸ェチ ルを加え、 生じた結晶を滤取し、 水、 齚酸ェチルで洗った後、 乾燥して、 標題化 合物 610mg を得た。
'分子式 ； C18H13G12N30
-収率 （％) ； 38
•融点 （°C) ； 254〜255
• NMR ^CCDCU) ；
3.94C3H, s)r 4.45 (2H. d, J=4.9Hz), 5.41C1H, d, J=4.9Hz), 6.54(lH,s),
6.98C1H. d, J=8.4Hz), 7.26(1H, dd, J=8.4Hz, 2.2Hz), 7.41 d, J=2.2Hz),
7.80 (1H, dd, J=8.8Hz, 1.6Hz), 7.97C1H, d, J=8.8Hz), 8.08(1H, d, J=l.6Hz) 実施例 26 0
2— （ 4一力ルボキシピペリジノ） 一 4— ( 3—クロ _ロ一 4ニメ トキ':^ベンジル） ァミノ— 6一シァノキノ リン
Figure imgf000249_0001
a) 2— ( 4—エトキシカルボ二ルビペリジノ） 一 4— ( 3—クロロー 4—メ トキシベンジル） アミノー 6—シァノキノ リン
2—クロ口一 4一 （ 3—クロ口一 4—メ トキシベンジル） アミノー 6—シァノ キノ リン 750mg、 イソ二ペコチン酸 1.6ml、 N—メチルー 2—ピロリ ドン 5 の 混合物を 130で油浴中 3時間加熱した。 冷後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで 抽出し、 酢酸ェチル層は水、 飽和食塩水で洗った後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （20〜40%酢酸ェ チルズへキサン） に付し、 次いで酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 標題化 合物 860mgを得た。
• NMR 5(CDC13) ；
1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.68〜1.79(2H, m), 1.95〜2.03(2H, m),
2.58(1H, tt, J=11.0Hz,4.0Hz), 3.03〜3.12(2Η, m), 3.92(3H, s),
4.15(2H, q, J=7. IHz), 4.36〜4.43(4H, m), 5.08(1H, t, J=5.1Hz),
5.94(1H, s), 6.95 (1H, d, J=8.4Hz), 7.26(1H, dd, J=8.4Hz, 2.2Hz),
7.42(lH,d, J=2.2Hz), 7.55〜7.61(2H, m), 7.88(lH,s)
*
b ) 2— ( 4—カルボキシピぺリジノ） 一 4一 （ 3—クロ口— 4ーメ トキシべ . ンジル） アミノー 6—シァノキノ リン
a) で得られた化合物 500mg、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 2 ml、 テトラヒ ド 口フラン 20ml、 エタノール 25mlの混合物を 50てで 2時間反応させた。 1 N塩酸 2 9307124 mlを加え、 約 20ral程留去すると、 結晶が析出してきた。 この結晶を濾取し、 水、 薛酸ェチルで洗った後、 乾燥して、 標題化合物 460ragを得た。
，分子式 ； C24H23C1N303
.収率 （％) ； 98
•融点 （で） ； 27 〜276 (分解）
• NMR δ (DMS0-d6) ；
1.35〜1.47(2H,m), 1.78〜1.87(2H, m), 2.47〜2.56(1Η， m),
2.95〜3.04(2H,m), 3.8K3H, s), 4.30〜4.39(2H, m), 4. 6C2H, d, J=5.7Hz), 6.0K1H, s), 7.11C1H, d, J=8.6Hz), 7.37(1H, dd, J=8.6Hz, 2.2Hz),
7.40 (IH, d, J=8.8Hz), 7.52 (IH, d. J=2.2Hz), 7.65(1H, dd, J=8.8Hz, 1.6Hz), 7.68 (IH, t. J=5.7Hz). 8.55(1H, d, J=l.6Hz), 12.20(1H. brs)
実施例 2 6 1
2—クロロー- 8— (3, 4—メ トキシジォキシベンジル） アミ ノ ビリ ド 〔2， 3 一 d〕 ピリ ミジン
Figure imgf000250_0001
2, 8—ジクロ口ピリ ド 〔 2， 3— d〕 ピリ ミ ジン 118mgの 20mlテトラヒ ドロ フラン溶液にトリェチルァミ ン 66mg、 ピぺロニル了ミ ン 89mgを加え、 室温で 16時 間攪拌した。 水を加え、 析出した結晶を濾取し、 標題化合物 166mg を得た。
•分子式 ： C^H Gl^Oa
•収率 （％) ； 89
•融点 （で） ； 200〜202 • Ma s s m/e ； 315( +1)
• NMR dCDMSO-de) ；
4.64(1H, d, J=5.6Hz), 5.97(2H, s), 6.85(1H, d, J=8.0Hz),
6.870H, d, J=8.0Hz), 6.96(1H, s), 7.55(1H, dd, J=8.0Hz,4.4Hz),
8.73C1H, dd, J=8. OHz, 1.6Hz), 8.96(1H, dd, J=4.4Hz, 1.6Hz),
9.460H, t, J=5.6Hz)
実施例 2 6 2
2— （ 4一カルボキシピペリ ジノ） 一 8— （ 3 , 4—メチレンジォキシベンジル） アミ ノビリ ド 〔 2 , 3— d〕 ピリ ミ ジン
Figure imgf000251_0001
a) 2— (4—エトキシカルボ二ルビペリジノ） 一 8— （ 3, 4—メチレンジ ォキシベンジル) アミ ノ ビリ ド 〔2, 3— d〕 ピリ ミ ジン
Figure imgf000251_0002
2—クロロー 8— ( 3, 4—メチレンジォキシベンジル） ア ミ ノ ビリ ド 〔 2, 3 - d) ピリ ミ ジン 127mgの 8 mlテトラヒ ドロフラン溶液にト リェチルァミ ン 41 9 7124 mg、 イソ二ペコチン酸ェチル 190mg を加え、 2時間還流する。 反応液に水を加え. クロ口ホルムで 2回抽出し、 合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 標題化合物 175mg (収率 100%) を得た。
b) 2 - ( 4一カルボキシピペリジノ） 一 8— （_3 , 4ーメチレンジォキジべ ンジル） アミノビリ ド 〔 2 , 3— d〕 _ピリ ミジン
Figure imgf000252_0001
2— (4—エトキシカルボ二ルビペリジノ） 一 8— （3, 4—メチレンジォキ シベンジル） アミノビリ ド 〔2, 3— d〕 ピリ ミジン 170mgの 10mlエタノール溶 液に 1 N水酸化ナトリウム 1.56mlを加え、 室温で 6時間攪拌した。 1 N塩酸、 水 を加えて中和した後、 析出した結晶を濾取し、 標題化合物 121mgを得た。
•分子式 ； C21H21N504
•収率 （％) ； 76
•融点 （で） ： 255〜256
• Ma s s m/e ； 408 (M+1)
- NMR δ (DMS0-d6) ；
1.39C2H, m), L80(2H, ra), 2.51(lH,m), 3.01(2H, brt, J=ll.2Hz),
4.56C2H, d, J=5.6Hz), 4.61C2H, brd, J=12.8Hz), 5.94(2H. s),
6.82(lH,d, J=8.0Hz), 6.84GH, d, J=8.0Hz), 6.93(lH.s),
7.03C1H. dd. J=8.0Hz, 4.4Hz), 8.38(1H, dd, J=8.0Hz, 1.6Hz), 8.61 (1H. dd, J=4.4Hz, 1.6Hz), 8.70(1H, t, J=5.6Hz), 12.16(1H, brs)
実施例 2 6 3
5—クロ口 一 2—メタンスルホニル一 1 — ( 3, 4—メチレンジォキシベンジル） ベンズイミダゾ一ル
Figure imgf000253_0001
6一クロロー 2—メルカプトべンズイミダゾール 8.89 gをジメチルホルムアミ ド 150mlに溶解し、 氷冷下、 炭酸カリウム 6.65gとヨウ化メチル 6.15gを加え、 同温で 50分間攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 乾燥後、 減圧下濃縮 し、 粗 6—クロロー 2—メチルチオべンズィミダゾールを得た。
上で得られた粗精製物を塩化メチレン 100mlに溶解し、 80%m— C P BA 17.3 gを氷冷下加え、 室温で一夜攬袢した。 チォ硫酸ナト リウム 7 gを加え、 室温で 30分間攪捽し、 水を加えた。 有機層を分取し、 乾燥後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付して 6—クロロー 2—メタンスルホニルベンズィミダゾ一ル 10 gを得た。
6—クロロー 2—メタンスルホニルベンズィ ミダゾール 2.3gをジメチルホル ムアミ ド 30mlに溶解し、 氷冷下 60%水素化ナト リウム 480rog、 ピぺロニルクロリ ド 2.04gを加え、 80でで 4時間加熱した。 室温で一夜放置後、 不溶物を濾去し、 減圧下濃縮した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 標題化合物を得 た。
•分子式 ； C16Hi3ClN204S •収率 （％) ； 25
•融点 CC) ； 129 -131
• Ma s s m/e ； 365(MH+)
- NMR dCCDCls) ；
3.48C3H, s), 5.6 (2H, s), 5.91(2H, s), 6.73〜6.76(3H, ID),
7, 27C1H, d, J-8.8Hz) , 7.3K1H, dd, J=8.8Hz, 2. OHz) ,
7.80 (1H, d, J=2. OHz)
実施例 2 6 4
6—クロロー 2—メタンスルホニル一 1一 （3, 4—メチレン^ォキ ベン _ジル） ベンズイミダゾール
Figure imgf000254_0001
実施例 2 6 3において、 5—クロロー 2—メタンスルホ二ルー 1 — ( 3, 4 - メチレンジォキシベンジル） ベンズィミダゾール溶出後に更に溶出することによ り、 標題化合物を得た。
•分子式 ； C,6H13C1N204S
•収率 O) ； 22
•融点 （で） ； 140 〜142
* M a s s m/e ； 365(MH+)
• NMR ^(CDC ) ；
3. 8 (3H. s), 5.62C2H, s), 5.93 (2H, s), 6.73〜6.77(3H, m), 7.32 (IH, d, J=8.4Hz), 7.33 (IH, d， J=l.2Hz)， 7.74(1H, dd. J =8.4Hz, 1.2Hz) 実施例 2 6 5
5—クロ口一 2—メ トキシ一 1 一 （ 3, 4—メチレンジォキシベンジル） ベンズ イミダゾ一ル
Figure imgf000255_0001
5—クロロー 2—スルホ二ルメチルー 1 一 （3， 4ーメチレンジォキシベンジ ル） ベンズィミダゾールと 6—クロロー 2—スルホ二ルメチルー 1 一 （ 3 , 4 - メチレンジォキシベンジル） ベンズイミダブールの混合物 448mgをメタノール 20 mlに溶解し、 28%ナトリウムメ トキシド 10mlを加え、 1.5時間加熱還流した。 氷 冷し、 10%塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 乾燥後、 減圧下濃縮し、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付して標題化合物を得た。
•分子式 ； C16H] 3C1N203
.収率 （％) ； 31
•融点 （。C) ； 117 〜118
• a s s m/e ； 317(MH+)
- NMR d(CDCl3) ；
4.2K3H, s), 5.01(2H, s)， 5.92(2H, s), 6.65(1H, d, J=1.6Hz),
6.68(1H, dd, J=8. OHz, 1.6Hz), 6.73(1H, d, J=8. OHz),
6.96(1H, d, J=8.4Hz), 7.05(1H, dd, J=8.4Hz, 2. OHz),
7.5K1H, d, J=2. OHz) O 93/07124 実施例 2 6 6
6—ク σロー 2—メ トキシー 1—一（ 3， —4— ベンズ ィミダゾール
Figure imgf000256_0001
実施例 2 6 5において、 5 -クロ口一 2—メ トキシ一 1— (3, 4—メチレン ジォキジベンジル） ベンズイ ミダゾール溶出後に更に溶出することにより、 標題 化合物を得た。
•分子式 ·： CeH!sClNaOs
•収率 （ ） ； 26
•融点 （°C) ： 133 〜134
• Ma s s ra/e ； 317(ΜΙΓ)
.醒 R dCCDCls) ；
4.21(3H,s), 4.99(2H,s), 5.92(2H. s), 6.65C1H, d, J=1.6Hz).
6.68 (1H, dd, J=8.0Hz.1.6Hz), 6.74(1H, d, J=8.0Hz), 7.05(1H, d, J=l.6Hz), 7.10(1H, dd, J=8.8Hz, 1.6Hz), 7.43(1H, d, J=8.8Hz)
実施例 2 6 7〜 28 0
実施例 26 3〜26 6の方法に準じて以下の化合物を得た。
実施例 2 67
1— ( 3, 4—メチレンジォキシベンジル） ベンズィミダゾール
Figure imgf000257_0001
•分子式 ； C15H12N202
•収率 （％) ； 34
•融点 （で） ； 107 -108
• a s s m/e ； 253(MH+)
- NMR (5(CDC13) ；
5.23C2H, s), 5.92(2H, s), 6.63(1H, d, J=l.6Hz),
6.70 (1H, dd, J =8. OHz, 1.6Hz), 6.76(1H, d, J=8. OHz), 7.23-7.32(3H, m),
7.80〜7.83(lH,m), 7.92(1H, s)
実施例 2 6 8
1 - ( 2一プロポキシベンジル） ベンズィ ミダゾ一ル
Figure imgf000257_0002
分子式 CI7H18N20
収率 （％) 89
融点 （°C) 85〜86 • Ma s s m/e ； 267 (MH+)
• NMR d(CDCl3) ：
1.02C3H, t, J=7.4Hz), 1.78~1.86(2H. m). 3.95C2H, t, J=6.6Hz), 5.35(2H,s), 6.86〜6.90(2H,m), 7.06〜7.09(1H, m),
7.23〜7.28(3H,m), 7.40-7.43(1H. m), 7.79~7.82(1H. m),
7.99C1H, s)
実施例 2 6 9
2— （ 3 , 4—メチレンジォキシベンジル） ベンズイミダゾ一ル
Figure imgf000258_0001
，分子式 ； 015Η12Ν202
•収率 （％) ； 62
•融点 （で） ： 143〜146 - • Ma s s m/e ； 253 (MH+)
• NMR δ (DMS0-d6) ；
4.43 (2H. s), 5.99C2H, s), 6.89〜6.94(2H. m), 7.09(lH，s)，
7.48〜7.52 (2H, m) , 7.72-7.76 (2H, ra)
実施例 27 0
1— (3, 4—メチレンジォキシベンジル） 一 6—メ トキシベンズィミダゾール
Figure imgf000259_0001
•分子式 ； C16H14N203
•収率 （ ) ； 70
•融点 （eC) ； 13 〜135
• Ma s s m/e ； 283(M+1) +
. NMR (CDCh) ；
3.82(3H, s), 5.2K2H.S), 5.95(2H, s), 6.64(1H, d, J=l.8Hz),
6.71 (1Ή, dd, J=7.6Hz, 1.8Hz), 6.75(1H, d, J=2.4Hz), 6.78 (1H, d, J=7.6Hz), 6.93C1H, dd, J=8.8Hz, 2.4Hz), 7.70(1H, d, J=8.8Hz), 7.90(1H, s)
実施例 2 7 1
} 一 _( 2— _クロロ一 4， _5—メチレンジォキシベンジル） 一 6—メ トキシベンズ イ ミ ダゾール
Figure imgf000259_0002
分子式 ； C1SH13C1N203
収率 （％) ； 81 •融点 （で） ： 108〜109
• Ma s s ra/e ； 317(M+1) +
- NMR 5(CDC13) ；
3.84C3H, s), 5.322C2H. s), 5.97 (2H, s), 6.40C1H, s), 6.80(1H, s), 6.9K1H. s), 6.95(1H, d, J=8.8Hz), 7.72(1H, d, J=8.8Hz), 7.96(1H, s) 実施例 272
J - 2 - (3, 4—メチレンジォキシフエニル） ェチル〕 一 6—メ トキシベン ズィミダゾール
Figure imgf000260_0001
•分子式 ： C17K1SN203
•収率 （％) ； 69
•融点 （で） ；油状物質
• Ma s s m/e ； 297(M+1) +
• NMR ^(CDCIs) r
3.04C2H, t, J=6.8Hz), 3.87(3H, s), 4.3K2H, t, J=6.8Hz),
5.93(2H,s), 6. 3C1H, dd, J=8. OHz, 2. OKz), 6.52(1H, d, J=2. OHz),
6.68(1H, d. J=8. OHz). 6.77(1H, d, J=2.4Hz), 6.92(1H, dd, J=8.8Hz, 2.4Hz), 7.57C1H, s) , 7.67C1H, d, J=8.8Hz)
実施例 273
6—クロ口一 1一 （3, 4—メチレンジォキシベンジル） ベンズイミダゾ一ル
Figure imgf000261_0001
•分子式 ； CI 6HI:C1N202
•融点 （。C) ； 122 〜123
• Ma s s m/e ; 287 ( H+)
- NMR δ (CDCls) ；
5.18(2H, s), 5.94(2H,s), 6.61(1H, d, J=l.2Hz),
6.68(1H, dd. J=8. OHz, 1.2Hz), 6.77(1H, d, J=8. OHz), 7.22〜7.40(2H, m),
7.71(lfl, d, J=8.8Hz), 7.90(1H, s)
実施例 2 7 4
5—クロ口一 1 — ( 3, _4—メチレンジォキシベンジル） ベンズィ ミ ダゾール
Figure imgf000261_0002
分子式 CisHiiClNzOz
収率 （％) 83
融点 （°C) 113 〜114
Ma s s m/e ； 287( H+) - NMR ( CDCI3) ；
5.20 (2H, s). 5.93C2H, s), 6.60C1H, d, J=1.6Hz),
6.67 (IH, dd, J=7.6Hz, 1.6Hz), 7.76QH, d, J=7.6Hz), 7.18-7.20 (2H, m), 7.78C1H, s), 7.93C1H, s)
実施例 275
6—クロロー 〔3— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル） プロピル〕 ベンズィ ミダゾール
Figure imgf000262_0001
'分子式 ； C17H15G1N202
•収率 （％) ； 40
-融点 （で） ； 107〜109
• Ma s s ra/e ； 315(ΜΗ+)
• NMR dCCDCh) ；
2.13〜2.21(2H,m), 2.54C2H, t, J=7.4Hz), 4.1 2H, t, J=7.2Hz),
5.9 (2H, s), 6,59(1H, dd, J=8. OHz, 1.6Hz), 6.64QH, d, J=l.6Hz),
6.75C1H, d, J=8. OHz). 7.24(1H, dd, J=8.4Hz, 2. OHz) ,
7.3K1H. d, J=2. OHz), 7.71QH, d, J=8.4Hz), 7.84(1H, s)
実施例 276
6—クロロー 2—ホルミル一 1一 （3, 4ーメチレンジォキシベンジル） ベンズ ィ ミ ダゾール
Figure imgf000263_0001
'分子式 ； C H!
Figure imgf000263_0002
•収率 （％) ； 55
•融点 （。C) 120 〜122
• a s s m/e ； 315(MH+)
• NMR d(CDCl3) ；
5.7K2H, s), 5.93(2H, s), 6.64(1H, d, J=l.6Hz),
6.70(1H, dd, J=7.6Hz, 1.6Hz), 6.75(1H, d. J=7.6Hz),
7.36C1H, dd, J=8.8Hz, 2. OHz), 7.46(1H， d, J=2. OHz), 7.86(1H， d, J=8.8Hz), 10. IKIH, s)
実施例 2 7 7
2—ァミ ノ一 6—クロロー 1 — ( 3, 4—メチレンジォキシベンジル） ベンズィ ミ ダゾ一ル
Figure imgf000263_0003
4
，分子式 ； C15H12C1N302
*収率 （％) 10
•融点 （。C) ； 223 〜224
• Ma s s m/e ； 302 (MH+)
• NMR δ (DMS0-d6) r
5.13C2H, s), 5.95C2H, s). 6.68〜6.71(3Η, m), 6.77(1H, d, J=l.6fiz), 6.84C1H, d, J=7.6Hz), 6.90(1H, dd, J=8.4Hz.2.4Hz), 7.07(1H, d, J=8.4Hz), 7.18C1H, d, J=2. Hz)
実施例 2 7 8
6—クロ口一 2— （イミダゾール一 1 一ィル） ： 1 — (3, 4ーメチレンジォキ シベンジル） ベンズィミダゾール
Figure imgf000264_0001
•分子式 ； C18HI3CIN402
•収率 （％) ； 41
•融点 （で） ； 127 〜129
• Ma s s m/e ； 353 (MH+)
^ NMR 5(CDC13) ；
5.20 (2H. s), 5.97C2H, s), 6.48〜6.50(2H, m), 6.76C1H, d, J=7.2Hz).
7.23〜7.35(4H,m), 7.72 OH, d, J=8.4Hz), 7.890H, s)
実施例 2 7 9 2— （4—カルボキシピペリジノ） 一 5—クロロー 1一 （3, 4—メチレンジォ キシベンジル） ベンズイミダゾール
Figure imgf000265_0001
•分子式 ； C21H2。C1N304
•収率 （％) ； 8
•融点 （。C) ； 201 〜202
• Ma s s m/e ； 41確 +)
'龍 R 5(DMS0-d6) ；
l，64〜1.77(2H,m), 1.84〜1.90(2H, m), 2.40-2.46(1H, m),
2.92~3.00 (2H, m), 3.43-3.47(2H, m), 5.15(2H, s), 5.96(2H, s),
6.60(1H, dd, J=8.0Hz, 1.6Hz), 6.72(1H, d, J=l.6Hz), 6.82(1H, d, J=8.0Hz),
7.03C1H, dd, J=8.4Hz, 2.0Hz), 7.18(1H, d, J=8.4Hz), 7.42 (lH, d, J=2.0Hz) 実施例 2 8 0
2 - ( 4—カルボキシピペリジノ） 6—ク ππ— 1 — ( 3, 4 メチレンジォ キシベンジル） ベンズィ ミダゾール
Figure imgf000265_0002
9307124
'分子式 ； C21H2。C1N304
•融点 （。C) ： アモルファス
• Ma s s m/e ； 41雍 +)
- N R δ (D S0-d6) ；
1.70〜1.79(2Η,π , 1.80〜1.89(2Η, πι), 2.31〜2, 42(1H, in),
2.90〜2.97(2H,m), 3.39〜3.45(2Η, m), 5.15(2Η, s), 5.96(2Η, s),
6.6 1H, dr J=8. OHz), 6.73(1H, s), 6.83(1H, d, J=8. OHz),
7.06C1H, dd, J=8.4Hz, 2. OHz), 7.30(1R, d, J=2. OHz), 7.38(1H, d, J=8.4Hz) 実施例 2 8 1〜 2 9J_
実施例 8 8〜9 4の方法に準じて以下の化合物を得た。
実施例 2 8 1
？. - ( 4—カルボキシピペリジノ） 一 4 - (_3， 5—二ジクロロ_一 4ーメ トキシべ ンジル） アミヅー 6—シァノキナゾリン
Figure imgf000266_0001
分子式 ； C23H21C12N503
収率 （％) ： 98
融点 (X ； 255〜256 (分解）
· Ma s s m/e ； 486(M+1) +
NMR δ (D S0-d5) ；
1.36(2H.brm), 1.80C2H, brm), 2.52(1H. m), 3.03(2H. m), 3.78(3H, s), 4.59C2H, d. J=6. OHz), 4.59 (2H, brm), 7.29C1H, d, J=8.8Hz), 7.50(2H, s),
7.75 (1H, dd, J=8.8Hz, 1.6Hz), 8.53(1H， d, J=l.6Hz),
8.85(lH,brt, J=6. OHz), 12.18(1H, brs)
実施例 2 8 2
2, 6—ジクロロー 4一 （4一エトキシカルボニルピぺリ ジノ） キナゾリ ン
COOEt
Figure imgf000267_0001
，分子式 ； C16H17C12N302
•収率 （％) ·; 100
•融点 （。C) ； 101 〜103
• Ma s s m/e ； 354CM+1)
• NMR dCCDCh) ；
1.30(3H. t, J=7.2Hz). 1.99C2H, m), 2.14(2H,m), 2.69(1H. m),
3.35(2H, dt, J=11.2Hz, 2.4Hz), 4.20(2H, q, J=7.2Hz),
4.31 (2H, dt, J=13， 6Hz, 3.6Hz), 7.67(1H, dd, J =8.8Hz, 2.2Hz),
7.76(1H, d, J=8.8Hz), 7.79(1H, d, J=2.2Hz)
実施例 2 8 3
2 - 〔N— 〔 2— （ 2_—ピリジル） ェチル〕 〕 メチルァミ ノー 4一 （ 3, 4—メ チレンジォキシベンジル） アミノー 6—クロ口キナゾリ ン 二塩酸塩
Figure imgf000268_0001
Me
•分子式 ： C24H22C1N602 · 2HC1
•収率 （ ） ； 94
•融点 （で） ； 23 〜236 (分解）
• Ma s s m/e ； 448(M+1) +
- NMR <5(DMS0-d6) ；
3.2〜3.3(5H,br), 4.12(2Hrbr), 4.61(2Hr br), 5.97C2H, s),
6.82(lH,brd), 6.88(lH,brd), 7.00(lH,s), 7.74(2H,br),
7.86(lH.dd, J=9.2Hz.2. OHz), 8.01C1H, br), 8.26(1H, br),
8.57C1H, d, J=2. OHz). 8.740H,br), 10, 16(1H, brs), 12.12(1H, brs) 実施例 284
2 - C4 - (カルボキシピペリジノ） 一 4一 (3, 4—ジヒ ドロキシベンジル） アミノー 6—クロ口キナゾリ ン
Figure imgf000268_0002
分子式 •収率 （％) ； 95
•融点 (。C) ； 216 -218 (分解)
• a s s m/e ； 429(MH+)
- N R δ (DMSO-de) ；
1.38〜1.47(2H, m), 1.80〜1.84(2H, m), 2.44〜2.49(1H, m)，
2.93〜3.00(2H,m), 4.48(2H, d, J=5.6Hz), 4.57〜4.61(2H, m), 6.60-6.65(2H, m), 6.74(1H, d, J=1.6Hz), 7.24(1H. d. J=8.8Hz), 7.46(lH, dd, J=8.8Hz, 2. OHz), 8.15(1H, d, J=2. OHz), 8.48(lH,brs), 8.675C1H, s), 8.75(1H, s), 12.14(1H, brs)
実施例 2 8 5
2 , 6—ジクロロー 4一 （ 5—ヒ ドロキシペンチル） ァ ミ ノキナゾリ ン
Figure imgf000269_0001
•分子式 ； C13HI 5C12N30
•収率 （％) ； 82
•融点 （で：） ； 134 〜135
• Ma s s m/e ； 300(M+1) +
- NMR δ (CDC13) ；
1.53C2H, m), 1.65(2H,m), 1.76(2H, m), 3.63(2H,m), 3.66(2H, m), 7.6K1H, dd, J=8.8Hz, 2.4Hz), 7.67(1H, d, J=8.8Hz), 7.85(1H, brs), 8.20(1H, d, J=2.4Hz)
実施例 2 8 6 714
2 - (4—カルボキシピペリ ジノ） — 4— ( 5—二トロキシペンチル） ァミノ 6—クロロキナゾリ ン
Figure imgf000270_0001
•分子式 ； C1SH24C1N505
•収率 （ ） ； 80
•融点 （で） ； 176〜179 (分解）
• Ma s s m/e ； 438(ΜΗ+)
• NMR ^ DMS0-d6) ；
1.34〜2.00(10H,m), 2.57〜2.64(lfi, m), 3.18〜3.59(4H, m),
4.44〜4.58(4H,m), 7- 72〜7.86(2H, m), 8.39〜8.41(1Η, m),
12.3K2H, brs)
実施例 28 7
2— （カルボキシメチル） メチルァミ ノ 一 4一 (3—ピリジルメチル） ァミ ノ 6一クロロキナゾリ ン
Figure imgf000270_0002
Me 分子式 C17H16ClNs02
収率 （ ） 97
融点 rc) 222 〜223
Ma s s m/e ； 358C +1)
NMR 6 (DMSO-de) ；
3.10(3H, s), 4.22(2H, brs), 4.63(2H, brs), 7.31(2H，m), 7.48(1 H, m), 7.72(lH,m), 8.14(1H, d, J=2.4Hz), 8.43(1H, d, J=4.8Hz), 8.59(1H, ra), 8.66(lH,brs)
実施例 2 8 8
2— 〔N— （ 3—力ルポキシプ iピル） —N—メチルァ ミ ノ〕 一 4一 （3— リ ジルメチル） アミ ノー 6—クロ口キナゾリ ン
Figure imgf000271_0001
分子式 ； Ci9H2oClN502
収率 （％) ； 41
融点 （。C) ； 110 〜112
a s s m/e ； 386CM+1)
NMR δ (D S0-d6) ；
1.67(2H, brs), 2.09(2H,m), 3.02(3H, s), 3.53(2H, t, J=6.8Hz),
4.67 (2H, d, J=5.6Hz), 7.24 (2H, d, J=8.8Hz), 7.31 (1H, dd, J =8.0Hz, 4.8Hz), 7. 7C1H, dd, J=8.8Hz, 2. OHz), 7.73(1H, d, J=8. OHz), 8.13(1H, d, J=2. OHz), 8. 1C1H. d. J=4.8Hz), 8.58(1H, s)， 8.62(1H, brs), 12.04(1H, brs)
実施例 2 8 9
2 - ( 4一カルボキシピベリジノ） 一 4一 （2—ピリジルメチル） アミ ノー 6— クロロキナゾリ ン
Figure imgf000272_0001
，分子式 ； C2。H2。C1N502
•収率 （％) ； 92
•融点 （で） ； 235 〜237
• Ma s s m/e ； 398( +1)
- NMR δ (D S0-d6) ；
i.25〜L45(2H,m), 1.71〜1.83(2H, m), 2.45〜2.54(1H, m),
2.93〜3.10(2H.m), 4.37〜4.48(2H, ra), 4.77 (2H, d. J=5.5Hz),
7.25C1H, dd, J=7.7Hz, 5. OHz). 7.37(1H, d, J=7.7Hz), 7.48ClH,brs),
7.63C1H, brs), 7.73(1H, td, J=7.7Hz,L6Hz), 8.34C1H, brs),
8.51 (1H. brd, J=5. OHz) , 12.23(1H, brs)
実施例 2 9 0
2— ぐ 4一カルボキシピペリ ジノ） 一 4一 （ 3—ピリジルメチル） アミノー 6— クロ口キナゾリ ン
Figure imgf000273_0001
分子式 2 οπ20 ΙΝΒΟΣ
収率 （％) 93
融点 （て） 〉250
• Ma s s m/e ； 398(M+1)
- N R (5(DMS0-d6) ；
1.45〜1.60(2H,m), 1.84〜1.97(2H, m), 2.58〜2.68(1H, m),
3.25〜3.45(2H，m), 4.45〜4.54(2H, m), 4.80(2H, d, J=5.7Hz),
7.4K1H, dd, J=7.9Hz, 4.8Hz), 7.82(1H, dd, J=9. OHz, 2. OHz),
7.86〜7.96(2H.m), 8.50(1H, d, J=4.8Hz), 8.55(1H, d, J=1.6Hz),
8.69(1H， s)
実施例 2 9 1
2 - ( 4一カルボキシピペリジノ） 一 4— ( 4 -ピリジルメチル） ァミ ノ一 6一 クロ πキナゾリ ン
Figure imgf000273_0002
•分子式 ； C2。H2。G1NS02
•収率 （％) ； 89
•融点 （。C) ： 167〜168
• Ma s s m/e ； 398CM+1)
• NMR δ (DMS0-d6) ；
1.24〜1.36(2H,m), 1.68〜1.77(2K, m), 2.40〜2.49(1H, m),
2.86〜2.96(2H,ra), 4.42〜4.50(2H. m), 4.66C2H, d, J=5.7Hz),
7.28C1H, d. J=9.0Hz), 7.3 (2H, d, J=6.0Hz), 7.51 (1H, dd, J=9. OHz.2.4Hz). 8.18C1H, d, J=2.4Hz) , 8.47C2H, d, J=6. OHz) , 8.74C1H, t, J=5.7Hz)
実施例 2 9 2
—2— （6—二トロキシへキシルォキシ） 一 4一 （3， _4ーメチレンジォキシベ ンジル） アミノー 6—クロ口キナゾリン
Figure imgf000274_0001
2 - ( 6—ヒドロキシへキシルォキシ） 一 4一 （3, 4—メチレンジォキジべ ンジル） アミノー 6—クロ口キナゾリン 860mgをピリジン I5mlに溶解し、 氷冷下 メチルクロリ ド 570mgを加え、 10時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 乾燥後、 溶媒を濃縮し、 粗 2— （6—トシルォキシへキシルォキシ） - - (3, 4 -メチレンジォキシベンジル） アミノー 6—クロ口キナゾリン 1 • 2gを得た。
この粗生成物にヨウ化ナトリウム 3 g、 ジメチルホルムアミ ド 30mlを加え、 60 でで 1時間加熱した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を塩化ナトリウ ム水溶液で洗い、 乾燥後、 濃縮した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製し、 2— （6—ョードへキシルォキシ） 一 4— ( 3, 4—メチレンジォキシベ ンジル） アミノー 6—クロ口キナゾリン 450mgを得た。
2— ( 6—ョードへキシルォキシ） 一4一 （3， 4ーメチレンジォキシベンジ ル） アミノー 6—クロ口キナゾリン 410mgをァセトニトリル 15mlに懸濁し、 硝酸 銀 900mgを加え、 60。Cで 1時間加熱した。 水、 酢酸ェチルを加え、 不溶物をセラ イ ト濾去し、 有機層を分取し、 乾燥後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに 付し、 標題化合物を 340mg得た。
•分子式 ； C22H23C1N406 (474,5)
•収率 （％) : 95
•融点 （。C) ； 121 〜122
• Ma s s ； 475 ( H+)
'匪 R diCKlz) ；
1.42〜1.59(4H.m), 1.70〜1.89(4H, m)， 4.43(4H. q, J=6.8Hz),
4.73C2H, d, J=4.4Hz), 5.95(2H, s). 6.28C1H, br), 6.77(1H. d, J=8.0Hz),
6.83C1H, d, J=8.0Hz), 6.85(1H, s), 7.54(1H, d, J=8.8Hz),
7.58(1H, d, J=8.8Hz), 7.66(1H, s)
実施例 2 9 3
2 - ( 3—スルホキンプロボキシ） — 4— ( 3, 4—メチレンジォキシべンジル） アミノー 6—クロ口キナゾリン ナトリウム塩
Figure imgf000275_0001
2— （3—ヒドロキシプロボキシ） ー 4一 （3， 4ーメチレンジォキシベンジ ル） アミノー 6—クロロキナゾリン 1 g、 三酸化硫黄トリメチルァミン錯体 540 mgをピリジン 10mUこ懸濁し、 室温で一夜攪拌する。 醉酸ェチルを加え、 結晶を濾 取する。 結晶をメタノールに懸濁し、 1 N水酸化ナトリウムを加え溶解する。 こ の溶液にエーテルを加えると結晶が析出する。 これを濾取して標題化合物を 400 rag (32%) 得た。
，分子式 ； C,9HnClN3Na07S C489.5)
*収率 （％) ； 32
•融点 （で） ； 190〜192 (分解）
• Ma s s ； 490 (MH+)
- NMR 6 (DMS0-d6) ：
I.90〜1.95(2H,m), 3.82(2H, t. J=6.4Hz), 4.28C2H, t, J=6.8Hz),
4.61(2H, d, J=5.6Hz), 5.95 (2H, s), 6.8 (2H, s), 6.98(1H, s),
7.50C1H, d, J=8.8Hz), 7.64(1H, dd, J=8.8Hz, 2. Hz), 8.84(1H, d, J=2.4Hz),
8.79C1H, t, J=L 6Hz)
実施例 294
？. - (4一エトキシカルボ二ルビペリジノ） カルボ二ルー 4— (3, 4ーメチレ ンジォキシベンジル） アミノー 6—クロ口キナゾリン 塩酸塩
Figure imgf000276_0001
2—カルボキシー 4一 （3, 4—メチレンジォキシベンジル） アミノー 6—ク ロロキナゾリン 0.78 g (2, 2ミ リモル） 、 ィソニペコチン酸ェチル 0.50 g (3.2ミ リ モル） のジメチルホルムアミ ド 7 1溶液に、 氷冷攪拌下、 シァノ リン酸ジェチ ル 0.50mK3.3ミ リモル） のジメチルホルムアミ ド 3 ml溶液、 トリェチルァミ ン
0.50ml (3.6ミ リモル） を順次滴下し、 30分間氷冷攪拌した後、 室温にて 3時間攪 拌した。 反応液に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 濾過後、 減圧下溶媒を留去し、 塩酸—エタノール一エーテルより結晶化さ せ、 標題化合物 0.96 gを得た。
•分子式 ； C25H25C1N405 · HC1
'収率 （％) ; 82
•融点 （。C) ； 205〜206 (分解）
• Ma s s m/e ； 497CM+1)4
- N R δ (DMS0-d6) ；
1.18(3H, t, J=7.2Hz), 1.5K2H, m), 1.70(1H, m), 1.95(1H. m), 2.66(lH,m), 3.02C1H, m), 3. ll(lH,m), 3.62(lH,m), 4.08(2H, q, J=7.2Hz), 4.31(lH,m),
4.71(1H. dd, J=14.9Hz, 6.0Hz), 4.78(1H, dd, J=14.9Hz, 6.0Hz),
5.97(2H, s), 6.84(1H. d, J=8.0Hz), 6.87(1H, dd, J=8. OHz, 1.2Hz),
6.97 (1H, d, J=l.2Hz), 7.82(1H, d, J=9.2Hz), 7.97(1H, dd, J=9.2Hz, 2.0Hz), 8.67(1H, d, J=2.0Hz), 10.13(1H. brs)
実施例 2 9 5
2 - CN- (2—又ルホェチル） 力ルバモイル〕 一 4一 （ 3， 4—メチレンジォ キンベンジル） アミノー &ークロ口キナゾリン 塩酸塩
Figure imgf000277_0001
2—カルボキン一 4一 （3, 4—メチレンジォキシベンジル） アミノー 6—ク ロロキナゾリン 0.50g(1.4ミ リモル） 、 タウリンナトリゥム塩 0.28g(1.9ミ リモ ル） のジメチルホルムアミ ド 15ral溶液に、 氷冷攪掙下、 シアノ リン酸ジェチル 0.60ml(3，8ミ リモル） 、 トリェチルアミシ 0.90ml(6.4ミ リモル） を順次滴下し、 数日間室温攪拌した。 反応液に 1 N塩酸 10mlを加え、 水を加え、 析出晶を滹取し、 水で洗った後、 風乾し、 標題化合物 0.61 gを得た。
'分子式 ； CieH17CIN406S · HG1
•収率 （％) ； 93
'匪 R δ (DMS0-de) ；
2.76 (2H. J=6.4Hz), 3.67(2H, q, J=6.4Hz), 5.0 2H, d, J=5.6Hz),
5.99 (2H, s), 6.88 OH, d, J=7.6Hz), 7.05(1H, dd, J=7.6Hz, 1.6Hz),
7. IIQH, d, J=l.6Hz), 8.09(1H, dd, J=8.8Hz, 2.0Hz),
8.13(1H, d. J=8.8Hz), 8.68C1H, d, J=2.0Hz), 9.97(1H, t. J=5.6Hz),
10.55(lH,tirs)
実施例 2 9 6
2—_( 4—シス一カルボキシシクロへキシル） 一 4— (3， 4ーメチレンジォキ シベンジル） アミノー 6—クロロキナゾリン
Figure imgf000278_0001
a) 2— ( 4—エトキシカルボニルシクロへキシルカルボニル） アミノー 5— クロ口ベンツアミ ド
2—アミノー 5—クロ口ベンツアミ ド 塩酸塩 1.23g、 N， N—ジイソプロビ ルェチルァミ ン 3ml、 テトラヒドロフラン 100mlの混合物に、 室温で、 4一エト キシカルボニルシクロへキサンカルボニルクロリ ド 1.5gを加え、 室温で一晚反 応させた。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗った後、 硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 濃縮した。 残渣 シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(30〜35%酢酸ェチル へキサン） に付し、 標題化合物 1.5gを得た。 （シス、 トランスの混合物）
b ) 2— （ 4一エトキシカルボ二ルンクロへキシル） 一 6—グロ口キナゾリン 一 4一オン
a) で得た化合物 1.3 gをエタノール 20mlに懸濁し、 そこへ室温でカリウム t一ブトキシド 320mgを 3回に分けて加え、 室温でー晚反応させた。 反応液を一 部濃縮し、 水を加え、 次いで 1 N塩酸 3.5mlを加え、 析出した結晶を濾取し、 水 洗後、 五酸化リ ン上で真空乾燥し、 標題化合物 1.16gを得た。 （シス、 トランス の混合物）
c ) 2— （ 4—シス一エトキシカルボニルシクロへキシル） 一 4， 6—ジクロ ロキナゾリン
b) で得た化合物 l.Ogにォキシ塩化リン 20mlを加え、 2時間加熱還流した。 反応液を濃縮し、 残渣にク α口ホルム 50mlを加えて溶解し、 氷冷した飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液に注ぎ、 クロ口ホルム層を取り、 水層をクロ口ホルム 30mlで 抽出し、 合わせたクロ口ホルム層は飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥 後、 シリカゲルベッ ドを通して濾過した。 シリカゲルは 10%酢酸ェチルノへキサ ンで洗い、 濾液を合わせて濃縮し、 残渣をシリカゲ.ルカラムクロマ トグラフィー ( 5 %·酢酸ェチル /へキサン） に付し、 標題化合物 145mgを得た。
• 龍 R 5(CDC13) ；
1.28(3H, t, J=7.2Hz), 1.69〜1.78(2H, m), 1.92〜2.02(2H, m),
2.05〜2.21(4H,m), 2.61〜2.68(1H, m), 3.05〜3.13(1H, m), 4. 17(2H, q. J=7.2Hz). 7. 83(1H, dd, J=9. 2Hz, 2. 4Hz), 7. 94(1H, d, J=9. 2Hz) , I9(1H, d, J=2. Hz)
同時により極性の高い成分として 2— （4 - トランスーェトキシカルボニルシ クロへキシル） 一4， 6—ジクロ口キナゾリン 470mgを得た。
• NM R ί (CDCh) ；
1.28C3H. t, J=7. 2Hz), 1. 57〜1. 69(2H, m), 1. 71〜1. 84(2K, m),
2. 13〜2.24(4ίί, πΟ, 1. 4K1H, tt, J=12.2Hz, 3. 5Hz),
2. 990H, tt, J-12. 2Hz, 3. 5Hz) , 4. 15(2H, q, J=7. 2Hz),
7. 84(1H, dd. J=9. 2Hz, 2. 4Hz), 7. 94(1H, d, J=9. 2Hz), 8. 20(1H, d, J=2. 4Hz) d ) 2— ( 4—シス一エトキシカルボニルシクロへキシル） 一 4— ( 3， 4— メチレンジォキシベンジル） アミノー 6—クロロ^ナ リ
c ) で得た化合物 145mg、 3 , 4—メチレンジォキシベンジルァミ ン 80mg、 ト リエチルァミ-ン 20 1、 イソプロピルアルコール 5 mlの混合物を 80。Cで 3時間反 応させ、 反応液を濃縮し、 酢酸ェチルー水で抽出した。 酢酸ェチル層は、 水、 飽 和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （15%酢酸ェチルノへキサン） に付し、 標題化合物 190mg を得た。
- NM R d CCDCU) r '·
1.25C3H, t, J=7. 2Hz), I. 66〜1, 75(2ίί, m), 1. 84〜1. 72(2H, m),
2. 05〜2.23(4H, ra), 2. 60〜2. 66(1H, m), 2. 85〜2. 93(1H, m),
4. 15C2H, q, J=7.2Hz), 4. 7 (2H, d, J=5. 6Hz), 5. 72(1 H, t, J=5. 6Hz),
5.96C2H, s), 6. 79 (1H. d. J=8. 0Hz), 6. 85〜6. 90(2H, m), 7. 58〜7. 62(2H, m) , 7. 74C1H, d, J=9. 6Hz)
e ) 2— （4—シス一カルボキシシクロへキシル） 一 4一 （3 , 4—メチレン ジォキシベンジル） アミノー 6—クロ口キナゾリン d) で得られた化合物にエタノール 25ml、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 2mlを 加え、 60でで 8時間、 さらに加熱還流で 3時間反応させた。 反応液を室温まで冷 却し、 1 N塩酸水溶液 2mlを加え、 部分濃縮した。 析出した結晶を濾取した後、 水、 ジェチルエーテルで洗い、 五酸化リン上で真空乾燥し、 標題化合物 138mgを 得た。
，分子式 ； C23H22C1N304
•収率 （ ） ； 77
•融点 （で） ； 152〜153
• Ma s s m/e ； 440CM+1)
•題 R ( DMS0- d6) ；
1.54〜1.64(2H,m), 1.66〜： I.76(2H, m), 1.89〜2.02 H, m),
2.69〜2.77(lH,m), 4.63(2H. d, J=5.6Hz), 5.96(2H, s),
6.84C1H, d, J=8.0Hz) 6.89(1H, dd, J=8.0Hz, 1.6Hz), 6.95(1H, d, J=l.6Hz),
7.63(1H, d, J=8.8Hz), 7.71 (1H, dd, J=8.8Hz.2.4Hz), 8.36(1H, d， J=2.4Hz), 8.7K1H, t, J=5.6Hz)
実施例 2 9 7
2 - ( 4—トランス一カルボキシンクロへキシル） 一 4一 （ 3, 4—メチレンジ ォキシベンジル） アミノー 6—クロ口キナゾリン
Figure imgf000281_0001
a ) 2— ( 4—トランス一ェトキシカルボニルシクロへキシル） 一 4一 （ 3 4ーメチレンジォキシベンジル） アミノー 6—クロロキナゾリン 実施例 2 9 6の c) で得られたトランス異性体 145fflgを用い、 実施例 2 9 6の d) と同様の操作を行い、 標題化合物 180mgを得た。
• NMR 5 (CDCh) ；
1.27C3H, t, J=7.2Hz), 1.54〜1.67(2H, m), 1· 70〜1.83(2H, m),
2.08〜2.17C4H, π ' 2.39(1Η, tt, J=12.2Hz, 3.2Ηζ),
2.79C1H. tt. J=12.2Hz, 3.2Ηζ), 4.14C2H, q, J=7.2Hz), 4, 76(2Η, d, J=5.5Hz), 5.82C1H, t. J=5.5Hz) , 5.96(2Η, s) , 6.79C1H, d, J=7.9Hz) ,
6.86C1H, dd, J=7.9Ηζ, 1.6Ηζ), 6.90(1Η, d, J=1.6Hz), 7, 59〜7· 63(2Η, m), 7.73(1Η, d, J=7.9Hz)
b) 2 - (4一トランス一カルボキシシクロへキシル） 一 4一 （3， 4ーメチ レンジォキシベンジル） アミノー 6—クロロキナゾリン
a) で得られた化合物を実施例 2 9 6の e) と同様に加水分解し、 標題化合物 163m を得た Ό
，分子式 ； C23H22GIN304
•収率 （ ） ； 96
•融点 （で） ； 245〜246
• Ma s s ra/e ； 440(M+1)
• NMR δ CDMS0-d6) ；
1.38〜1.50(2H,m), 1.55〜1.68(2H, m), 1.94〜2.04(4H, πι),
2.34C1H. tt, J=ll.9Hz, 3.1Hz). 2.60C1H, tt, J=ll.9Hz, 3.1Hz),
4.66C2H.d, J=5.7Hz), 5.97(2H,s), 6.85GH, d, J =8. IHz),
6.88(1H, dd, J=8. IHz, 1.5Hz), 6.98(1H, d, J=l.5Hz), 7.63 (1H. d, J=9.0Hz), 7.72C1H, dd, J=9.0Hz, 2.4Hz) , 8.37(1H. d, J=2. Hz) .
8.71 C1H, brt. J=5.7Hz). 12.04(1H, s)
実施例 2 9 8 2— （ 4— トランス一カルボキシシクロへキシル） 一 4一 ( 3， 4—メチレンジ ォキシベンジル） アミノー 6 -シァノキナゾリン
Figure imgf000283_0001
a ) 4— ( 4—メ トキシカルボニルシクロへキサン ルポニル） ァミノべンゼ ン一 1. 3—ジカルボキサミ ド
4ーァミノベンゼン一 1 , 3—ジカルボキサミ ド 3.6g、 N, N—ジメチルァ 二リン 5ml、 テトラヒ ドロフラン 50mlの混合物に 4—メ トキシカルボニルシクロ へキサンカルボニルクロリ ド 5. lgを室温で加え、 そのまま一晚反応させた。 反 応液に水を加え、 析出した結晶を濾取し、 水、 ジェチルエーテルで洗った後、 乾 燥して、 標題化合物 5.77gを得た。
b ) 2— ( 4—メ トキシカルボニルシクロへキシル） 一 6一力ルバモイルキナ ゾリン一 4—オン.
a ) で得た化合物 5.7gをメタノール 200mlに懸濁し、 カリウム t—ブトキ シド 1.84gを加え、 室温で一晚反応させた。 反応液に水、 濃塩酸を加え、 酸性に して、 生じた結晶を濾取した後、 水、 ジェチルエーテルで洗い、 乾燥し、 標題化 合物 5.04 gを得た。
c ) 2— ( 4— トランスーメ トキシカルボニルシクロへキシル） 一 4—クロ口 ーシァノキナゾーリン
b ) で得た化合物 2.0g、 塩化リチウム 2.0g、 ォキシ塩化リ ン 40mlの混合物 を 6時間加熱還流した。 反応液中の不溶物を濾去した後、 濃縮し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （10%酢酸ェチルズへキサン） に付し、 トランス 体とシス体と分離し、 標題化合物を 180mg得た。
• NMR ί (CDCU) ；
1.57〜1.70(2H.m), 1.72〜1.84(2H, m), 2.12〜2· 26(4Η, π ,
2. 3C1H, tt. J=I2. SHz, 3.2Hz), 3.03C1H, tt, J=ll.9Hz, 3. OHz).
3.71 (3H, s) , 8.04C1H, dd, J=8.8Hz, 1.6Hz) ,
8.08CIH, dd, J=8.8Hz, 0.5Hz), 8.62(1H, dd, J=l.6Hz, 0.5Hz)
d) 2 - C4 -トランスーメ トキシカルボニルシクロへキジル） 一4一 （3， 4—メチレンジォキシベンジル） アミノー 6—シァノキナゾリン
c) で得られた化合物 180mg、 3， 4ーメチレンジォキシベンジルァミン 100 nig、 トリェチルァミ ン 200 1、 イソプロピルアルコール 5 mlの混合物を 80eCで 1時間反広させた。 反応液を濃縮し、 酢酸ェチルー水で抽出した。 酢酸ェチル層 は飽和食塩水で洗った後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （10%酢酸ェチル Zベンゼン） に付し、 標題 化合物 157mgを得た。
- NMR ^CCDCh) ：
1.55〜L68(2H,m), 1.70〜1.82(2H, ro), 2.10〜2.18(4H, m),
2.42(1H, tt, J=12.3Hz, 3.2Hz), 2.81QH, tt, J=ll.9Hz, 3. OHz), 3.70 (3H, s), 4.78 (2H, d, J=5.5Hz), 6.96(2H, s), 6.20C1H, t, J=5.5Hz),
6.80(1H, d, J=7.9Hz), 6.88(1H, dd, J=7.9Hz, 1.6Hz), 6.90(1H, d, J=l.6Hz), 7.82C2H, s), 8.11QH, s)
e) 2 - (4一トランス一カルボキシシクロへキシル） 一 4一 （3， 4—メチ レンジォキシベンジル） アミノー 6—シァノキナゾリン
d) で得られた化合物 157mg、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 1 ral、 メタノール 3mU テトラヒドロフラン 6 mlの混合物を室温で 24時間反応させた。 1 N塩酸 1 mlを加え、 さらに水 5 mlを加えて析出した結晶を滤取し、 水洗後、 乾燥して、 標 題化合物 138mgを得た <
，分子式 ； C24H22N404
•収率 （ ） ； 91
•融点 （ C) ； 269 〜270
• Ma s s m/e ； 43 1)
• N R <5(D S0-d6) ；
1.38~1.50(2H.ra), 1.55-1.68(2H. m), 1· 95〜2· 04(4H， m),
2.24(1Η, tt, J=ll.9Hz, 3.1Hz), 2.63(1H, tt, J=ll.9Hz, 3. IHz),
4.68(2H,d, J=5.7Hz), 5.97(2H,s), 6.86(lH,d, J=7.9Hz),
6.90(1H, dd, J=7.9Hz, 1.5Hz), 6.99(1H, d, J=l.5Hz), 7.71 OH, d, J=8.8Hz), 8, 01 (1H, dd, J=8.8Hz, 1.6Hz), 8.82C1H, d, J=l.6Hz), 8.95(1H, t, J=5.7Hz) 実^例 2 9 9
2—力ルバモイルメチルー 4— ( 3, 4—メチレンジォキシベンジル） ァ ミ ノ一
6—クロロキナブリ ン
Figure imgf000285_0001
a ) 2—エトキシカルボニルメチル一 4一 （ 3 , 4—メチレンジォキシベンジ ル） アミ ノ ー 6—クロ口キナゾリ ン
実施例 2 9 6と同様の操作で標題化合物を得た。
• NMR (5(CDC13) ；
1.27C3H, t, J=7.1Hz), 3.93(2H, s), 4.22(2H, q, J=7.1Hz), 4. 71 (2H. d, J=5. 5Hz), 5. 830H, t. J=5. 5Hz), 5. 96(2H, s) ,
6, 78 (1H. d, J=7. 9Hz), 6. 85(1H, dd, J=7. 9Hz, 1. 6Hz),
6. 89C1H, d, J=l. 6Hz), 7. 60〜7. 65 (2H, m), 7. 74 (1H. d, J=9. OHz)
b ) 2—力ルバモイルメチル - 4 - ( 3，—4ーメチレンジォキシベンジル） 了 ミノー 6—クロロキナ、 リ
a ) で得られた化合物 200mg、 エタノール 20mlの混合物を氷冷し、 ここにアン モニァガスを通じて飽和させ、 ゆつく り室温に戻して 3日間反応させた。 反応液 を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （0 ~20%エタノール Z 酢酸ェチル） に付し、 標題化合物 24mgを得た。
実施例 3 0 0
2 - ( 4—シァノ ビペリジノ） 一 4 - ( 3 , 4—メ f レンジォキシベンジル） ァ ミノー 6—クロロキナゾリン
Figure imgf000286_0001
2— （4一力ルバモイルビペリ ジノ） 一 4— ( 3 , 4ーメチレンジォキシベン ジル） ァミノ一 6—クロ口キナゾリン 3. 8 g (0. 0086モル） に塩化チォニル 75ml、 ァセトニトリル 150mlを加え、 1時間加熱還流した。 反応液を減圧下溶媒留去し、 残渣に飽和重曹水、 トリヱチルァミ ンを加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を 飽和食塩水で洗った後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過、 減圧下溶媒留去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルー n—へキサン） にて精製後、 クロ口ホルム一 n—へキサンより再結晶して、 標題化合物 3. 1 gを 得た。'
•分子式 C22H2oClN502
•収率 （ ） 85
•融点 Γ ； 169 〜170
- NMR δ (CDCh) ；
1.88(2H,m), 1.95(2H,m), 2.87(1H, m), 3.73 (2H, m), 4.25(2H, m), 4.67(2H, d, J=5.6Hz), 5.65(1H, t, J=5.6Hz), 5.97(2H, s),
6.79(1H, d, J=8.0Hz), 6.84(1H, dd, J=8.0Hz, 1.6Hz),
6.87(1H. d. J=l.6Hz), 7.39(1H, d, J=8.8Hz), 7.44(1H, d, J=2.4Hz), 7.46C1H. dd, J=8.8Hz, 2.4Hz)
実施例 3 0 1
2 - C 4 - ( 1 H-テトラゾールー 5—ィル） ピペリ ジノ〕 一 4一 （ 3， 4ーメ チレンジォキシベンジル） アミ ノー 6—クロ口キナゾリ ン 塩酸塩
Figure imgf000287_0001
2— （4ーシァノ ビペリ ジノ） 一4一 （ 3， 4ーメチレンジォキシベンジル） ァ ミ ノ一 6—クロ口キナゾリ ン 0.50g (0.0012モル） 、 ト リ メチルスタニルアジ ド 0.50g (0.0024モル） にトルエン 10mlを加え、 二昼夜加熱還流した。 反応液を 減圧下溶媒留去し、 残渣をエタノール 10mlに懸濁させ、 1 N塩酸 10mlを加え、 数 時間室温にて攪拌した。 結晶を濾取、 水で洗った後、 風乾し、 標題化合物 0.60g を得た。
'分子式 ； C22H21C1N802 · HCI
•収率 （ ） ；定量的
•融点 (。C) ； 212—214
• Ma s s m/e 465(M+1) +
- N R δ (DMS0-d6) ；
L80C2H. m), 2.17(2H. m), 3.45C2H, ra), 4.62C2H, m), 4.69(2H, d, J=5.6Hz), 5.97(2H,s), 6.86C1H, d, J=7.6Hz), 6.91 (IH, dd, J=7.6Hz,1.6Hz),
7.01 (IiL d, J=L 6Hz), 7.84 (IH, dd, J=8.8Hz, 1.6Hz), 7.88(1H, d, J=8,8Hz), 8.5K1H, d, J=L6Hz), 10.13(1H, brs), 12.28(1H, brs)
実施例 30 2
2 - ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル〉 一 4— _( 3 , 4—メチレンジォキシベン ジル） ァミノ-一 6—クロ口キナゾリン 塩酸塩
Figure imgf000288_0001
実施例 3 0 1の方法に準じて標題化合物を得た <
分子式 ； ιίί1201Ν702 · HC1
収率 （ ） ； 37
融点 （で） ； 201 〜204 (分解）
Ma s s m/e ； 382(MH) + - NMR δ (DMSO-de) ；
4.90(2H, d, J=5.6Hz), 5.97(2H. s), 6.87(1H, d, J=8.0Hz),
6.98 (1H, dd， J:8.0Hz, 2. OHz), 7.11 (1H, d, J=2. OHz), 7.92〜7.94(2H. m), 8.60(1H, d, J=l.6Hz), 9.53(1H, brs)
実施例 3 0 3 ~4 1 0
前記のいずれかの方法で、 以下に示す化合物を合成した。
実施例 3 0 3
2—クロロ ー 4— ( 3, 4—メチレンジォキシベンジル） アミ ノー 6—メ トキシ — アーシクロペンチルォキシキナゾリ ン
Figure imgf000289_0001
分子式 ； C22H22C1N304
収率 （％) ; 88
融点 （で） ； 176 〜177
Ma s s ； 428( +1) +
NMR SCCDC ) ；
1.6 (2H, m), 1.82(2H, m), 1.93(2H, m), 2.02 (2H. m), 3.90(3H, s),
4.74(2H, d, J=5.6Hz), 4.85(lH,m), 5.72(1H, t, J=5.6Hz), 5.96(2H, s), 6.79(1H, d, J=7.6Hz), 6.79(1H, s), 6.87(1H. dd, J=7.6Hz.1.6Hz),
6.90(1H, d, J=1.6Hz), 7.11(1H, s) 表 7
Figure imgf000290_0001
融 点 収率
施 3 R5 Re a s s NMR 備 例 ( % )
6 (DMSO-d, ) ；
1.70(2H, brs), 1.90(2H,m), 2.54(lH,m)
264- 3.1K2H, m), 3.98(2H,m)
304 C1 一 N ^-COOH 265 97 44KM+1) 4.40(2H. d, J=6.4Hz), 5.93(2H. s)
6.80C2H, brs), 6.84(lHrbrs)
7.02(lH,m), 7.28(lH，m), 7.44C1H, brs) 7.68C1H, d' J=8.8Hz), 12.24C1H, brs) δ (DMSO-d,) ；
1.36C2H, m), 1.79(2H,m), 2.47(lH,ra) 2.96(2H. t,J=l 1.2Hz)
258- 4.55C2H, d, J=5.6Hz), 4.58(2H.m)
305 C1 -ΝΛ -000Η "rex：〉 259 97 441 (M+1) 5.93(2H, s), 6.82(2H, s) 6.92(lH,s)
7.05OH, dd. J=8.8Hz, 2.4Hz)
7.23C1H, d. J=2.4Hz)
8.00C1H, d, J=8.8Hz)
8.58C1H, t, J=5.6Hz)， 12.15(1H, brs)
表 8
Figure imgf000291_0001
融 収率
施 R2 R5 Re Ma s s NMR 備 例 CO (%)
<5(CDC13)
1.25 (3H, t, J=7.2Hz), 1.64-1.77(2H, ra) 1.94-2.0K2H, m), 2.52- 2.61(1H, m)
Me CI 3.04-3.14(2H.m). 3.25(3H,s)
3.91(3H,s), 4.14C3H. q. J=7.2Hz)
306 CN 一/" >-C00Et 7 93 494(MH+) 4.72-4.81(2H.m), 4.74(2H, s)
6.93(1H, d, J=8.4Hz)
7.19C1H, dd, J=8.4Hz,2. OHz)
7.37(1H, d, J=2. OHz)
7. 3(1H, d, J=8.4Hz)
7.58(1H, dd, J=8.4Hz.2. OHz)
8.06(1H， d, J=2. OHz)
δ (DMS0-de)
1.35-1.50(2H,m), 1.79- 1.86(2H, m) 2.50- 2.55 (lH,m), 2.99-3.08(2H, m) 3.30(3H,s), 4.54-4.62(2H, m)
4.8K2H, s), 5.98C2H. s)
307 CN -N -C00H 196- 44 446(MH+) 6.82C1H, dd, J=8. OHz, 1.6Hz)
198 6.87(lH,d, J=8.0Hz)
6.92(lH,d, J=1.6Hz)
7.33(1H, d. J=2.4Hz)
7.7K1H, dd, J=8.4Hz.1.6Hz)
8.27(lH.d, J=1.6Hz)
表 9
Figure imgf000292_0001
ssno/zedf
Figure imgf000293_0001
0 t 拏
8/0Sdf/.S s卜ミ £6 OAV
Figure imgf000294_0001
Figure imgf000294_0002
«^ 表 1 2
Figure imgf000295_0001
収率
施 R2 R5 R6 Ma s s NMR 備 例 CO (%)
6 (DMSO-de) ；
1.75(2H,brm). 1.94(2H, brm)
0 2.56(lH,m)， 3.14(2H, brm)
3.99 (2H, brm), 4.43(2H, d, J=6.4Hz)
314 C1 - Ν ト C謹 238- 68 441(M+1)+ 5.94C2H.S). 6.8 2H. brs)
239 6.9K1H, brs), 7.34(1H, brd, J=8.8Hz)
7.43(lH,brs)
(分解点) 7.51(1H, dd, J=8.8Hz.2.4Hz)
7.62(1H, d， J=2.4Hz) δ (DMSO)；
L 22-1.33 (2H. m), 1.36-1.51 (4H, m) 1.69-1.82(4H.m). 2.25-2.81 (1H, m)
Η0 2.97-3.06C2H, m). 3.32-3.52(4H, m)
315 C1 170 68 527(MH+) 4.29-4.52(3H,m). 4.72(2H, brs)
Figure imgf000295_0002
5.98(2H.s), 6.80-6.92(2H, m)
(分解点) 7.29C1H. d, J=9.2Hz),
7.45C1H. dd, J=9.2Hz, 1.2Hz)
7.60(1H, d, J=1.2Hz)
s卜 S6 β
Figure imgf000296_0001
Figure imgf000296_0003
Figure imgf000296_0002
8 I ¾
∞ 3,0/ε6 OM
Figure imgf000297_0002
Figure imgf000297_0001
Figure imgf000298_0001
Figure imgf000298_0003
9 1
Figure imgf000298_0002
表 1 6
Figure imgf000299_0001
βίι , 収率
施 R2 R5 6 M & s s 薩 R 備 例 (。c) (%)
5(CDC13) ；
1.26C3H, t, J=7.2Hz), 1.72(2H. m) 1.98(2H. m), 2.56(lH,m), 3.05 (2H, m)
173- 3.88C3H, s), 4.15(2H, q, J=7.2Hz)
320 C1 -N VCOOEt 174 78 471(M+1)+ 4.68(2H. d, J=5.2Hz), 4.82(2H. m)
5.56(1H. t, J=5.2Hz), 5.65 (IH. brs) 6.90(3H,m), 7.39(1H, d, J=8.8Hz) 7.42(1H. d, 1=2.4Hz)
7.44(1H. dd, J=8.8Hz,2.4Hz)
5(CDC13) ；
1.26C3H, t, J=7.2Hz), 1.72(2H,m) 1.97(2H.m). 2.55C1H, m), 3.04(lH,m) 3.90(3H, s), 4.15(2H, q, J=7.2Hz)
170- 4.66(2H, d, J=5.2Hz). 4.80 (2H, m)
321 C1 一 ΝΛ -C00Et 171 91 471(M+1)+ 5.57(1H, t. J=5.2Hz), 5.68(1H, brs)
6.83(1H, d. J=8. OHz)
6.87(1H, dd, J=8.0Hz.2. OHz)
6.97(1H. d, J=2. OHz).
7.38C1H, d, J=8.8Hz)
7.4K1H. d, J=2.4Hz
7.43C1H, dd, J=8.8Hz, 2.4Hz)
o
Λ
Figure imgf000300_0001
8szs/z6d/f.Gd/卜 0ε6 OM
Figure imgf000301_0002
Figure imgf000301_0001
8 ΐ 峯
Figure imgf000302_0001
表 2 0
Figure imgf000303_0001
融 点 収率
施 R2 5 R6 Ma s s 龍 R 備 例 (。c) (%)
6 (DMSO-de) ：
1.20C3H. t. J=7.2Hz), 1.51(2H.m)
1.89C2H, m). 2.72(lH,m), 3.27(2H,m) 4.08(2H, q， J=7.2Hz), 4.44(2H.m)
4 82 2H d J=5 6Hz)
328 C1 -Ν V-COOEt 231 73 50泰 1)+ 7.73C1H. d. J=8.4Hz) inn
'A ci 7.76(1H, dd, J=8.4Hz,2. OHz)
7.85C1H, dd. J=8.8Hz,2. OHz)
7.92(1H, d, J=8.8Hz)
8.14(1H, d. J=2. OHz)
8.52(1H, d. J=2. OHz), 10.35(1H, brs) 12.35(1H. brs)
6 (DMSO-de) ；
1.58(2H.m), 1.95(2H,m). 2.63(lH.m) 3.32 (2H. m), 4.45(2H,m)
4.62(2H, d, J=5.2Hz), 5.33(2H, brs)
329 C1 - " 画 >260 65 446 (M+1 )+ 6.58 (1H, dd, J=8. OHz.2. OHz)
6.79(1H. d. J=2. OHz) ίαα 7.13(1H, d, J=8. OHz)
7.85(1H, d, J=8.8Hz)
7.89(lH,d. J=8.8Hz). 8.51(lH.s)
10.14C1H. brs). 12.22(1H, brs)
8s§/zea/fd s卜 0/£6 OM
Figure imgf000304_0001
sod/fJDd
sio/
(ZH8 '8=Γ 'P 'Ηΐ)0丄 'L
(ZHO 2 ZH8 8=f PP HD99 L
(ZHO '2=Γ 'P 'H089 -L
cm -8=f 'P 'HD '9
(SJq 'Hi)2i ·9 '(ΖΗ8 =ΐ 'P 'Hl)9S ·9 丄 8 6 10 10 8SS (ZH8 ·2'ΖΗ 8=Γ'ΡΡ 'Ηΐ)68·9 -81Ί
(s 'mn '9 '(ZH^-g=f 'ϊ ΉΖ)9ΐ '
( 'H 88'S '(ui *ΗΖ)ΐΖ·3
: (sioao)s>
(s-iq 'Ηΐ) 0 ·Ζ\
(S q Ή069-6 '(SJq'HI) ·8
(s-iq Ή2) 18 'ί '(ZH ·8=Γ 'Ρ 'ΗΙ 丄 ·9
(ΖΗ ·Ζ=ΐ 'Ρ Ήΐ)39 ·9
-Yi Z ZHt' 8=f PP Hi)62 9
(s Ή3)ΐ6·9
翻 f ("1 ' '(ZHZ ·ί=ΐ 'b ΉΖ)10 T t(I+W)819 i.6 S8l
(ZHO V9=f Ί Ή2)86 '8 -n\ 。ガ J» 13 Z89 (f H2) 8 H2)8 8
(iu'Hl)Z丄 '(IU 'HZ)SO 'Z '(ui'HZ)S6'I
(m Ή2)69Ί '(ΖΗ2 'ί=ΐ Ή8)8Ι -ϊ
: (9p-osna) 9
(%) (0。）
^ H丽 S S B JAI 9a
Figure imgf000305_0001
^將 8S§/Z6jf/ 31卜 0/ε6 OM
Figure imgf000306_0002
Figure imgf000306_0001
2 z
s/of/Iod/卜 0£ O6M
Figure imgf000307_0001
z
s卜 β/ Oε6AV
Figure imgf000308_0002
Figure imgf000308_0001
S 3' 拏
表 2 6
Figure imgf000309_0001
収率
施 R2 R5 R6 a s s NMR 備 例 CO (%)
δ (DMSO-de) ；
1.20C3H. t. J=7.2Hz), 1.67 (2H, m) 2.0K2H. m), 2.77(1H. m)
2.89(2H. t. J=7.2Hz). 3.39 (2H, m) 3.75(2H,m), 4.10(2H, q. J=7.2Hz)
173 - 4.56C2H. m). 5.96(2H.s)
340 - _C00Et 。〉 174 8« 483fM+l + 6 69ΠΗ dd 1=8 OHz 1 6Hz")
6.80(lH,d, J=8.0Hz)
1 6.86C1H. d, J=1.6Hz)
7.83C1H, dd. J=8.8Hz.2.4Hz)
7.95C1H. d. J=8.8Hz)
8.44C1H, d, J=2. Hz). 9.69(1H. brs) 12.34(1H, brs)
6 (DMSO-de) ；
1.50C2H, m), 1.88C2H, m), 2.52(1H, m)
2.86C2H, t. J=7. Hz), 3.03(2H. m)
186- 3.63 (2H, m). 4.65 (2H, m), 5.96(2H. s)
341 C1 ~C00H 187 75 455(M†1)+ 6.69(1H, d. J=8. OHz)
6.82QH, d, J=8. OHz). 6.83QH. s)
1 7.27(1H, d, J=9.2Hz)
7.48C1H, dd, J=9.2Hz.2.4Hz)
8.10(lH.d, J=2.4Hz), 8.17(1H, brs) 12.19(1H brs)
* «
Figure imgf000310_0001
Figure imgf000310_0003
L Z %
Figure imgf000310_0002
83/0zedf/.Gdε60Αν、
Figure imgf000311_0002
Figure imgf000311_0001
8 z
83
Figure imgf000312_0002
Figure imgf000312_0001
Figure imgf000313_0001
表 3 1
：例
Figure imgf000314_0001
Figure imgf000314_0002
表 32
Figure imgf000315_0001
収率
施 2 R3 R4 Re Ma s s NMR 備 例 (°c) (%)
5(CDCls) ；
H o 1.77(2H. ni), 1.80(2H,m). 1.97(2H,m)
143- 2.07C1H. m). 3.64 (2H, m). 3.98(3H.s)
353 MeO MeO MeO 144 24 376(M+1)+ 4.03(3H, s), 4.10(3H. s). 4.58(2H. m)
4.83C1H. s). 5.12(lH,s). 6.24(1H. brs) H 6.92(1H, s), 8.60(1H, s)
5(CDC1S) ；
2.16(2H. quintet, J=6.8Hz)
139- 2.52(1H, t, J=6.8Hz)
354 MeO MeO MeO HN/X XCN 140 88 303(M+1)+ 3.85C2H. dt, J=6.8Hz, 6. OHz)
1 3.99(3H. s), 4.03(3H.s). 4.10(3H,s)
6.29(1H. brs), 6.90(lH,s). 8.60(1H, s)
5(CDCls) ；
1.81(2H,m), 1.94(2H, m)
160- 2.47 (2H, t, J=6.8Hz)
355 MeO MeO MeO 八 八 ノ CN 161 94 317(M+1)+ 3.75(2H, dt,J=6.8Hz, 6. OHz)
4.00(3H, s), 4.03(3H,s), 4.11(3H. s)
1 5.9 1H, brs), 6.82(1H, s), 8.60(1H, s)
表 3 3
Figure imgf000316_0001
融 点 収率
施 R2 R3 4 Ma s s NMR 備 例 (。c〉 (%)
5(CDC ) ；
1.6-1.8(6H, n , 2.40(2H, t, J=7. OHz)
155- 3.70(2H.dt, J=7. OHz, 5.6Hz)
356 MeO MeO MeO HN/\/\ \CN 156 75 331(M+1)+ 4.00(3H,s), 4.03(3H,s), 4.11(3H, s)
1 6. OOCIH. brs), 6.84(1H,S), 8.60(1H, s)
-
表 3 4
Figure imgf000317_0001
収率
施 R2 R5 a s s NMR 備 例 CO (%)
6 (DMS0-d6) ；
0.93 (2H, m), 1.18(2H,m), 1.44(lH,m)
225- 1.51 (2H, m). 1.64(2H, brd, J=12. OHz)
357 C1 227 85 483 (M+1) 2.18C2H, t, J=7.6Hz), 2.75 (2H. brt, J=12. OHz)
4.53(2H, d, J=5.6Hz). 4.73 (2H, brd, J=12.8Hz) 5.94(lH.s), 6.83(2H,s), 6.93(1H. s)
7.22C1H, d. J=8.8Hz)
7.45C1H, dd. J=8.8Hz.2.4Hz)
8. IKlH.d, J=2.4Hz). 8.50(1H, t. J=5.6Hz)
5(DMS0-d6) ；
0 1.90-1.95 (2H, m), 3.82(2H. t, J=6.4Hz)
/\ へ II 190- 4.28 (2H, t, J=6.8Hz), 4.61 (2H， d. J=5.6Hz)
358 C1 一 0 ^ \ 0-S-ONa 192 32 490 (MH+) 5.95(2H,s), 6,04(2H,s), 6.13(lH,s)
II 7.50(1H, d. J=8.8Hz)
0 (分解点) 7.64(1H, dd, J=8.8Hz.2.4Hz)
8.54(lH. d. J=2.4Hz). 8.75(1H, t, J=1.6Hz)
表 3 5
Figure imgf000318_0001
融 点 収率
施 R2 R5 Ma s s 曜 R
例 CO (%)
5(CDC1,) ；
1.42-1.59(4H, m), 1.70-1.89(4H, m),
へ へ ^ .0N02 121 - 4.43C4H, q, J=6.8Hz), 4.73(2H, d, J=4.4Hz)
359 C1 122 95 475(MH+) 5.95C2H, s), 6.28C1H, br)
6.77C1H, d, J=8.0Hz), 6.83(1H, d, J=8. OHz)
6.85(1H, s), 7.54C1H, d, J=8.8Hz)
7.58V.1H, Q, J一=o.8Hzヽf ヮ 7. faUH, Sヽ
5 (DMS0-de) ；
Γ 2.66(4H, t, J=4.8Hz), 3.66(1H, t, J=4.8Hz)
360 C1 一 N NH 173- 98 398 (M+l) 4.54C2H, d. J=6. OHz), 5.94(2H, s)
175 6.83C2H, s), 6.92C1H, s), 7.22(1H, d, J=8.8Hz)
7.46C1H, dd, J=8.8Hz.2.4Hz)
8.12(1H, d, J=2.4Hz), 8.51(1H, t, J=6. OHz)
5(DMS0-d6) ；
1.58(2H,m), 1.95(2H,m), 2.75(1H, m)
3.3(2H,m), 3.61C3H, s), 4.46(2H, m)
233 - 4.65(2H,d, J=5.6Hz), 5.96(2H, s)
361 C1 -N' OOMe 234 93 455(M+1)+ 6.84(lH,d. J=8. OHz) 塩酸
6.87C1H, dd, J=8. OHz, 1.2Hz)
6.97(1H, d, J=l.2Hz), 7.78(1H, brd, J=8.8Hz)
7.8K1H, brd, J=8.8Hz), 8.45(1H, brs)
10.05C1H. brs), 12.05(1H， brs)
Figure imgf000319_0001
Figure imgf000319_0003
9 ε
Figure imgf000319_0002
80/Z6af/.C1 s卜 0 OAV
Figure imgf000320_0002
Figure imgf000320_0001
1 8
n/ ssosdr/IDd so/ O£6M
Figure imgf000321_0002
Figure imgf000321_0001
8 s
Figure imgf000322_0001
« 表 4 0
Figure imgf000323_0001
収率
施 R2 5 Ma s s NMR 備 例 (°C) (%)
δ (DMSO-de) ：
3.37 (2H, q, J=6. OHz), 3.53(2H, q, J=5.8Hz)
223- 4.75 (2H. d, J=6. OHz), 4.82(1H, t. J=5.4Hz)
371 C1 - C0NH 八 225 42 401 (MH+) 5.97(2H.s), 6.86C1H, d. J=8. OHz)
^ 0H 6.94(1H, dd, J=8. OHz.1.6Hz)
(分解点) 7.04C1H, d, J=l.6Hz), 7.81-7.88(2H. m)
8.50(1H, d. J=2. OHz). 8.64(1H. t. J=6. OHz)
9.04(1H, t, J=6. OHz)
6 (DMS0-d6) ；
0.99(3H, t, J=7.4Hz), 1.79-1.84 (2H, m)
-C-0' 199- 4.41 (2H, t, J=6.6Hz), 4.83 (2H. d. J=5.6Hz)
372 C1 II 201 424(MH+) 5.97(2H, s). 6.85(1H. d, J=28. OHz)
N 6.93(1H. dd. J=8. OHz.1.6Hz)
1 (分解点) 7.03(1H, d, J-l.6Hz). 7.87(1H, d, J=8.8Hz)
CN 7.9K1H, dd, J=8.8Hz.2.2Hz)
8.56(1H, d, J=2.2Hz). 8, 727 (1H, brt, J=5.6Hz)
表 4 1
Figure imgf000324_0001
融 点 収率
施 R2 6 Ma s s N R 備 例 CO (%)
δ (DMS0-de) ：
213-
373 Br CI 214 80 392CM+1)+ 6.97C1H, s), 7.57(1H, d, J=8.8Hz)
7.92(1H, dd, J=8.8Hz, 2. OHz)
8.61(lHr d, J=2.0Hz), 9.26(1H, t, J=5.6Hz)
6 (DMSO-de) ；
374 F CI 192- 80 332 (M十 1)+ 4.65(2H,d, J=5.6Hz), 5.99(2H, s), 6.87(2H,s)
193 6.97(1H. s), 7.71(2H.m), 8.17(lH.m)
9.14C1H, t, J=5.6Hz)
δ (DMS0-de) ；
1.17(3H, t, J=7.2Hz), 1.56(2H,m), l,94(2H.m) 2.72(lH,m), 3.3(2H, m), 4.06(2H, q, J=7.2Hz)
239- 4.49(2H, m), 4.64(2H, d, J=6.0Hz), 5.95(2H, s)
375 Br 240 80 513(M+1)+ 6.83(lH,d, J=8.0Hz) 塩酸
Figure imgf000324_0002
6.87C1H, dd. J=8.0Hz, 1.6Hz)
6.97C1H, d, J=l.6Hz), 7.80(1H, d. J=8.8Hz)
7.9K1H, dd, J=8.8Hz, 2. OHz)
8.60(1H, d, J=2.0Hz), 10.10(1H, brs)
12.22(1H. brs)
表 4 2
Figure imgf000325_0001
収率
施 R2 R5 Ma s s NMR 備 例 (°C) (%)
6 (DMS0-d6) ；
1.38(2H,m), 1.79(2H, m). 2.46(1H, m)
2.95 (2H. m), 4.53(2H. d, J=6. OHz), 4.58(2H, m)
209- 5.93(2H,s), 6.80(1H, d. J=8. OHz)
376 Br -N^^-COOH . 210 96 485(M+1)+ 6.83(1H, dd,J=8.0Hz, 1.6Hz)
6.91 (1H, d, J=l.6Hz), 7.16(1H, d, J=9.2Hz)
7.55C1H, dd. J=9.2Hz, 2.4Hz)
8.24(1H, d. J=2.4Hz). 8.52(1H. t. J=6. OHz) 12.13C1H, brs)
5(CDC13) ；
1.62(2H,m), 1.73(4H,m), 3.21 (4H, t, J=5.4Hz)
4.76(2H, d. J=5.2Hz), 5.80(1H, t, J=5.2Hz)
377 o- CI 200- 36 397( +1)+ 5.97(2H, s), 6.76(1H. d, J=2.4Hz)
201 6.81C1H, d, J=8.0Hz)
6.88(1H, dd. J=8. OHz, 1.2Hz)
6.9 1H, d. J=1.2Hz)
7.48(1H, dd, J=9.2Hz, 2.4Hz)
7.66(1H, d, J=9.2Hz)
Figure imgf000326_0001
8zss/z6d/fIOCI
Figure imgf000327_0002
v
Figure imgf000327_0001
表 4 5
Figure imgf000328_0001
Figure imgf000328_0002
Z6d 6d/卜 0ε6 ΟΛν
Figure imgf000329_0001
Figure imgf000329_0002
9
堤^ ミ £6 ΟΜ
Figure imgf000330_0001
表 4 8
Figure imgf000331_0001
表 4 9
Figure imgf000332_0001
融 点 収率
施 R5 a s s NMR 備 例 CO (%)
δ (DMSO-d.) ；
1.39(2H,m), 1.69(2H,m), 2.31(1H, in)
2.54C2H, t, J=7.2Hz), 2.82(2H, m)
230 3.3K2H, m), 4.56(2H,dr J=5.6Hz)
392 CI 51 4.74(2H,m). 5.96(2H,s), 6.83(1H, d, J'=8. OHz)
~N_/YN / S0, a (分解点) 6.86(1H, dd, J-8.0Hz， 1.6Hz)
0 6.94(1H, d， J=l.6Hz). 7.26(1H, d, J=8.8Hz)
7.47(lH.dd, J=8.8Hz.2.4Hz)
7.72(1H, t, J=5.6Hz), 8.14C1H, d. J=2. Hz) 8.54C1H, t, J=5.6Hz)
δ (DMS0-d6) ；
1.01 (2H, m), 1.66 (2H, brd, J=13.2Hz)
1.90(lH,brs), 2.12(2H, d, J=7.2Hz)
255- 2.79(2H.brt, J=12. OHz)
393 CI n0^cooh 256 96 455 (M+1) 4.53 (2H, d, J=5.6Hz), 4.71 (2H, brd, J=13.2Hz)
一 5.94(2H, s), 6.82(2H,m), 6.92(1H, s)
7.22C1H, d, J=8.8Hz)
7.45C1H, dd, J=8.8Hz, 2.4Hz)
8.1K1H, d, J=2.4Hz), 8.5 1H, t, J=5.6Hz)
Figure imgf000333_0001
Figure imgf000333_0003
o s
Figure imgf000333_0002
表 5 1
Figure imgf000334_0001
表 5 2
Figure imgf000335_0001
Figure imgf000336_0001
Figure imgf000337_0001
sz.0/£6 OAV
Figure imgf000338_0002
Figure imgf000338_0001
S 9 ¾
表 5 6
Figure imgf000339_0001
収率
施 R2 R5 Ma s s NMR 備 例 (。C) ( % )
6 (DMSO-de) ；
1.98C2H, quintet. J=7.4Hz)
2.29 (2H, t. J=7.4Hz). 2.75 (2H, t. J=7.4Hz) ヽ 八 C00H 245- 4.68(2H, d. J=5.7Hz), 5.97(2H, s)
406 CN 246 55 39KM+1) 6.85C1H. d. J=7.9Hz)
6.89(lH,dd, J=7.9Hz, 1.6Hz)
6.98C1H. d, J=8.6Hz), 7.72(1H. d. J=8.6Hz) 8.02C1H. dd, J=8.6Hz, 1.6Hz)
8.84C1H, d, J=l.6Hz), 8.96(1H, t, J=5.7Hz)
6 (DMSO-de) ：
2.71 (2H, t, J=7.1Hz), 2.96(2H. t, J=7.1Hz) 4.65C2H, d, J=5.7Hz). 5.97(2H,s)
407 G1 201- 99 386CM+1) 6.85(1H. d, J=7.9Hz)
N/S C00H 202 6.89C1H, dd, J=7.9Hz, 1.6Hz)
6.98(1H, d, J=l.6Hz), 7.62(1H, d, J=9. OHz) 7.73C1H. dd, J=9. OHz, 2.2Hz)
8.39C1H, d, J=3.2Hz), 8.73(1H. t. J=5.7Hz)
8sz/szedf/Jod
Figure imgf000340_0002
Figure imgf000340_0001
L s
表 5 8
Figure imgf000341_0001
Figure imgf000341_0002

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式（1) で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容で
Figure imgf000342_0001
〔式（1) 中、 璟 Aはベンゼン璟、 ピリジン環又はシクロへキサン璟を意味する, 環 Bはピリジン環、 ピリ ミジン環又はィミダゾール環を意味する。
ただし、 環 Aと環 Bは 2つの原子を共有して結合しており、 その共有する原 子は炭素原子でも窒素原子でもよい。
なお、 環 Aがピリジン環の場合であって、 このピリジン環の窒素原子を環 B
R1
が共有して結合している場合以外のときは、 環 Aは で示される
Figure imgf000342_0002
ものとする。
R1. R R3及び！?4は同一又は栢異なる水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン原 子で置換されていてもよい低級アルキル基、 置換されていてもよいシクロアル キル基、 低級アルコキシ基、 ハイドロキジアルキル基、 ニトロ基、 シァノ基、
(0)„
II
ァシルァミノ基、 保護されていてもよいカルボキシル基、 式一 S— R7 (式中、 R7は低級アルキル基を意味し、 nは 0又は 1〜2の整数を意味する。 ） で示さ れる基、 又は、 式一 (式中、 R45、 46 は同一又は相異なる水素原子 ヽ R"
あるいは低級アルキル基を意味する。. R45と R" が、 それらが結合している窒 素原子と一緒になつて、 別の窒素原子や酸素原子を含んでいてもよい環を形成 することができる。 また、 この環は置換されていてもよい。 ） で示される基を 意味する。 また、 R R . R3及び R4のうちの 2つが一緒になってメチレンジォ キシ、 ェチレンジォキシ又はフヱニル環を形成してもよい。
R5は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ヒ ドラジノ基、 低級アルキル基、 置 換されていてもよいシクロアルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルケニル基、 保護されていてもよいカルボキシアルキル基、 保護されていてもよいカルボキ シアルケニル基、 ハイドロキシアルキル基、 保護されていてもよいカルボキシ
(0)m
II
ル基、 式一 S— R8 (式中、 R8は低級アルキル基を意味し、 mは 0又は 1 ~ 2の 整数を意味する。 ） で示される基、 式一 0-R9 (式中、 R8は保護されていてもよ いハイ ド πキジアルキル基、 保護されていてもよいカルボキシアルキル基又は 置換されていてもよいベンジル基を意味する。 ） で示される基、 式
Figure imgf000343_0001
(式中、 R23 は水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハイ ドロキシァ ルキル基又はハイ ドロキシアルキルォキシ基を意味する。 ） で示される基、 置 換されていてもよいへテロアリール基、 置換されていてもよい 1 , 3—べンズ ジォキソリル基、 置換されていてもよい 1 , 4一ベンズジォキシル基、 置換さ れていてもよい 1 , 3—ベンズジォキソリルアルキル基、 置換されていてもよ い 1 , 4—ベンズジォキシルアルキル基、 式一 C(R24) = X 〔式中、 Xは酸素原 子、 硫黄原子又は式 = N-Rlfl (式中、 Ri eは水酸基、 シァ 基又は保護されて いてもよいカルボキシアルキルォキシ基を意味する。 ） で示される基を意味し、
R24は水素原子又は低級アルキル基を意味する。 〕 で示される基、 又は式 一 NR1 1!?1 ^式中、 R" 、 1 2 は同一又は栢異なる水素原子、 低級アルキル基、 ハイドロキシアルキル基、 アミノアルキル基、 保護されていてもよいカルボキ シアルキル基、 アルキル力ルバモイル基、 保護されていてもよいカルボキシァ ルキルカルバモイル基、 置換されていてもよいへテコアリールアルキル基、 1， 3一べンズォキソリルアルキル基又は 1， 4一ベンズジォキシルアルキル基を 意味する。 さらに、 R1 1と R1 2 が、 それらが結合している窒素原子と一鍺にな つて、 別の窒素原子や酸素原子を含んでいてもよい璟を形成することができる。 また、 この環は置換されていてもよい。 ） で示される基を意味する。
Rsは水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 低級アルケニル基、 1 , 3—べンズジォキソリルアルキルォキシ 基、 1 , 4—ベンズジォキシルアルキルォキシ基、 置換されていてもよいフエ ニルアルキルォキシ基、 式一 (式中、 R1 3 、 R1 4 は同一又
Figure imgf000344_0001
は栢異なる水素原子、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味する。 さら に、 R1 3 、 R1 は一緒になってメチレンジォキシ又はエチレンジォキシを形成
R1 5
していてもよい。 ） で示される基、 式一 N ] で示される基、
式一 N I ； 基、
Figure imgf000344_0002
式— で示される基 （これらの式中、 R1 5、 R1 6は、 同一又は相異
Figure imgf000345_0001
なる水素原子、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味する。 さらに R1 5 と R1 6は一緒になってメチレンジォキシ又はェチレンジォキシを形成レていて もよい。 ） 、 ピぺリジン— 4ースピロ一 2'—ジォキサン一 1 ーィル基、 式
- Z-(CH2) s -</ （式中、 R4 8、 R4 9 は同一又は枏異なる水素原子、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味する。 さらに、 R4 8と 9は、 一鍺 になってメチレンジォキシ又はエチレンジォキシを形成していてもよい。 Zは 硫黄原子又は酸素原子を意味する。 ） で示される基、 式一 N J (式中、
R5 0 は水酸基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 保護され ていてもよいカルボキシル基、 シァノ基、 ハイ ドロキシアルキル基又はカルボ
I
キシアルキル基を意味する。 ） で示される基、 式一 N— Y— R1 8 〔式中、 R1 7 は水素原子、 低級アルキル基、 ァシル基、 低級アルコキシアルキル基、 保護さ れていてもよいカルボキシアルキル基又はハイ ドロキシアルキル基を意味す る。 Yは式- (CH2)。- （式中、 qは 0又は 1〜8の整数を意味する） で示され
0
II
る基、 又は式一 C一で示される基を意味する。 さらに式- (CH2)。- で示される基 において、 qが 1〜8の整数のとき、 それぞれの炭素は 1〜 2個の置換基を有 していてもよい。 R1 8 は水素原子、 水酸基、 保護されていてもよいカルボキシ ル基、 シァノ基、 ァシル基、 置換されていてもよいへテロアリール基又は置換 されていてもよいシクロアルキル基を意味する。 〕 で示される基、 又は 式 一 (式中、 R】e は水素原子、 低級アルキル基、 低級
Figure imgf000346_0001
アルコキシアルキル基、 ァシル基、 保護されていてもよいカルボキシアルキル 基又はハイドロキシアルキル基を意味する。 E2 fl、 R2 1. R22は同一又は栢異 なる水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシアルキル基、 低級アルケニル基、 ァシル基、 ァシルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 ハイド口キシィミノアルキル 基、 アルキルォキシカルボニルァミノ基、 アルキルォキシカルボニルォキシ基 又は置換されていてもよいへテロアリール基を意味する。 また、 R2 fl、 R2 1、 ί?22のうち 2つが一緒になって窒素原子、 硫黄原子又は酸素原子を含んでいて もよい飽和又は不飽和の環を形成することができる。 rは 0又は 1〜 8の整数 を意味する。 ） で示される基を意味する。 〕
2. 下記一般式 (2) で表される請求項 1記載の含窒素複素環化合物又はその薬理 学的に許容できる塩。
Figure imgf000346_0002
〔式（2) 中の I？1、 R2、 R3、 R\ R5及び Rsは、 各々、 式（1) 中の R R R3、 R R5及び Rsと同様の意味を有する。 〕
3. 下記一般式 （ I ) で表される請求項 1記載の含窒素複素璟化合物又はその薬 理学的に許容できる塩。
Figure imgf000347_0001
〔式 （ I ) 中、 I？1、 R2、 R3及び は同一又は相異なる水素原子、 ハロゲン原子, 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハイ ドロキシアルキル基、 シァノ基、 ァ
(0) »
II
シルァミノ基、 保護されていてもよいカルボキシル基、 式一 S— (式中、 R7 は低級アルキル基を意味し、 nは 0又は 1〜2の整数を意味する。 ） で示され る基を意味する。 また、 、 R2、 R3及び！?4のうちの 2つが一緒になつてメチレ ンジォキシ、 ェチレンジォキシ又はフエ二ル環を形成してもよい。
は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ヒ ドラジノ基、 低級アルキル基、 低 級アルコキシ基、 低級アルケニル基、 保護されていてもよいカルボキシアルキ ル基、 保護されていてもよいカルボキシアルケニル基、 ハイ ドロキシアルキル
(0) m
II
基、 保護されていてもよいカルボキシル基、 式一 S— R8 (式中、 R 8は低級アル キル基を意味し、 mは 0又は 1〜2の整数を意味する。 ） で示される基、 式 - 0-R9 (式中、 R9は保護されていてもよいハイ ドロキシアルキル基、 保護され ていてもよいカルボキシアルキル基又はベンジル基を意味する。 ） で示される 基、 式 (式中、 R2 3 は水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ
Figure imgf000347_0002
基、 ハイ ドロキシアルキル基又はハイ ドロキシアルキルォキシ基を意味する。 ） で示される基、 置換されていてもよいへテロアリール基、 置換されていてもよ い 1 , 3—ベンズジォキソリル基、 置換されていてもよい 1 , 4一ベンズジォ キシル基、 置換されていてもよい 1 , 3—べンズジォキソリルアルキル基、 置 換されていてもよい 1 , 4一ベンズジォキシルアルキル基、 式一 C(R24)=X
〔式中、 Xは酸素原子又は式 =N-Rlfl '(式中、 1?"は水酸基又は保護されてい てもよいカルボキシアルキルォキシ基を意味する。 ） で示される基を意味し、 R24は水素原子又は低級アルキル基を意味する。 〕 で示される基、 又は式 — NRHR12 (式中、 R11 、 R12 は同一又は栢異なる水素原子、 低級アルキル基、 ハイ ドロキシアルキル基、 アミノアルキル基、 保護されていてもよいカルポキ シアルキル基、 アルキル力ルバモイル基、 1, 3—べンズォキソリルアルキル 基又は 1, 4 -ベンズジォキシルアルキル基を意味する。 さらに、 R11と R12 が、 それらが結合している窒素原子と一緒になって、 別の窒素原子や酸素原子 を含んでいてもよい環を形成することができる。 また、 この環は置換されてい てもよい。 ） で示される基を意味する。
Rsは水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 1 , 3—ベンズジォキソリルアルキルォキシ基、 1， 4一べンズ ジォキシルアルキルォキシ基、 置換されていてもよいフエニルアルキルォキシ 基、 (式中、 β13 、 Rli は同—又は相異なる水素原子、
Figure imgf000348_0001
低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味する。 さらに、 R13 、 R14 は一鍺 になってメチレンジォキシ又はエチレンジォキシを形成していてもよい。 ） で
R15 R15
示される基、 式— N く： で示される基、 式— ] で示される基、 式一 される基 （これらの式
Figure imgf000349_0001
中、 R1 5、 R1 6は、 水素原子、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味す る。 さらに R1 5と R1 6は一緒になってメチレンジォキシ又はエチレンジォキシ を形成していてもよい。 ） 、 ピぺリジン一 4ースピロ— 2'—ジォキサン一 1 一
R1 7
I
ィル基、 式— N— Y— R1 8 〔式中、 R1 7 は水素原子、 低級アルキル基、 ァシル 基、 低級アルコキシアルキル基、 保護されていてもよいカルボキシアルキル基 又はハイ ドロキシアルキル基を意味する。 Yは式- (CH2) fl- (式中、 qは 0又
0
II
は 1〜8の整数を意味する） で示される基、 又は式— C-で示される基を意味 する。 さら-に式- (CH2) で示される基において、 qが 1〜8の整数のとき、 それぞれの炭素は 1〜 2個の置換基を有していてもよい。 R1 8 は水素原子、 水 酸基、 保護されていてもよいカルボキシル基、 シァノ基、 ァシル基、 置換され
ていてもよいへテロァリール基又は式 で示される基を意味する。
Figure imgf000349_0002
R1
で示される基、 又は式 一 N-(CH2) r (式中、 Rl s は水素原子、 低級
R2 2
アルキル基、 低級アルコキシアルキル基、 ァシル基、 保護されていてもよい力 ルポキシアルキル基又はノ、ィ ドロキシアルキル基を意味する。 R2 fl、 R2 1、 R2 2は同一又は栢異なる水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 ニトロ 基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシアルキル基、 低級ァ ルケニル基、 ァシル基、 ァシルァミノ基、 アルキルスルホニルァミノ基、 ノヽィ ドロキシィミノアルキル基、 アルキルォキシ力ルポニルァミノ基、 アルキルォ キシカルボニルォキシ基又は置換されていてもよいへテロァリ一ル基を意味す る。 また、 I？2。、 R2 1、 R2 2のうち 2つが一緒になって窒素原子、 硫黄原子又 は酸素原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和の環を形成することができる。 rは 0又は 1〜8の整数を意味する。 ） で示される基を意味する。 〕
4. 下記一般式 (3) で表される請求項 1記載の含窒素複素環化合物又はその薬理 学的に許容できる塩。
Figure imgf000350_0001
〔式（3) 中の R R2、 R3、 R4、 Rs及び!?5は、 各々、 式（1) 中の R R2、 R R4- R5及び^と同様の意味を有する。 〕
5. 下記一般式（4) で表される請求項 1記載の含窒素複素環化合物又はその薬理 学的に許容できる塩。
R6
Figure imgf000350_0002
〔式（4) 中の!?1、 R2、 β3、 R4、 R5及び Rsは、 各々、 式（1) 中の！?1、 R R3、 R\ R5及び Reと同様の意味を有する。 〕
6. 下記一般式（5) で表される請求項 1記載の含窒素複素環化合物又はその薬理 学的に許容できる塩。
Figure imgf000351_0001
〔式（5) 中の I？1、 R2、 R3、 R5及び R6は、 各々、 式（1) 中の!? 1、 R2. \ R5及び R6と同様の意味を有する。 〕
7. 前記一般式（1) において、 R R R3及び R4が同一又は相異なる水素原子、 シァノ基、 ハロゲン原子又は低級アルコキシ基である請求項 1記載の含窒素複 素環化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
8. 前記一般式（1) において、 I？1、 R R3及び R4のうちの 1つがシァノ基、 塩素 原子又はメ トキシ基である請求項 1記載の含窒素複素環化合物又はその薬理学 的に許容できる塩。
9. 前記一般式 （ I ) において、 、 Rz R3及び R4が同一又は相異なる水素原子、 シァノ基、 ハ口ゲン原子又は低級アルコキシ基である請求項 3記載の含窒素複 素環化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
10. 前記一般式 （ I ) において、 R R2、 R3及び R4のうちの 1つがシァノ基、 塩 素原子又はメ トキシ基である請求項 3記載の含窒素複素環化合物又はその薬理 学的に許容できる塩。
11. 前記一般式 （ I ) において、 R2がシァノ基である請求項 3記載の含窒素複素 環化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
12. 前記一般式 （ I ) において、 R2がハロゲン原子である請求項 3記載の含窒素 複素環化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
13. 前記一般式 （ I ) において、 R2が塩素原子である請求項 3記載の含窒素複素 環化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
14. 前記一般式 （ I ) において、 R2が低級アルコキシ基である請求項 3記載の含 窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
15. 前記一般式 （ I ) において、 R2がメ トキシ基である請求項 3記載の含窒素複 素環化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
16. 前記一般式 （ I ) において、 R5が式一 NRHR1 2 (式中、 R1 1 、 R1 2 は同一又 は栢異なる水素原子、 低級アルキル基、 ハイドロキシアルキル基、 アミノアルキ ル基、 保護されていてもよいカルボキシアルキル基、 アルキル力ルバモイル基、 1 , 3—べンズジォキソリルアルキル基又は 1 , 4一ベンズジォキシルアルキ ル基を意味する。 さらに、 R1 1と R1 2 が、 それらが結合している窒素原子と一 鍺になって、 別の窒素原子や酸素原子を含んでいてもよい環を形成することが できる。 また、 この環は置換されていてもよい。 ） で示される基である請求項
3記載の含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
17. 前記一般式 （ I ) において、 R6が式 (式中、 R1 8
Figure imgf000352_0001
は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシアルキル基、 ァシル基、 保護さ れていてもよいカルボキシアルキル基又はハイドロキシアルキル基を意味する。
R2\ R2 1、 R22は同一又は相異なる水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミ ノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシアルキ ル基、 低級アルケニル基、 ァシル基、 ァシルァミノ基、 アルキルスルホニルァ ミノ基、 ハイド口キシィミノアルキル基、 アルキルォキシカルボニルァミノ基、 アルキルォキシカルボニルォキシ基又は置換されていてもよいへテロアリール 基を意味する。 また、 R2 fl、 R2 I？2 2のうち 2つが一緒になつて窒素原子、 硫黄原子又は酸素原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和の環を形成することが できる。 rは 0又は 1〜8の整数を意味する。 ） で示される基である請求項 3記 載の含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
18. 前記一般式 （ I ) において、 R5が式—N ) (式中、 R6 ° は保護されてい てもよい水酸基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 保護されていてもよいカルボキシル基、 ハイ ドロキシアルキル基、 カルボキシァ ルキル基又はへテロアリール基を意味する。 ） である請求項 3に記載の含窒素複 素環化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
19. 前記一般式 （ I ) において、 R5が式一 N ^- 6 1 (式中、 R6 1 は保護されてい てもよいカルボキシル基又はへテロアリール基を意味する。 ） で示される基であ る請求項 3記載の含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
CH3
20. 前記一般式 （ I ) において、 R5が式— N-(CH2)U- R6 1 (式中、 R6 1 は保護されて いてもよいカルボキシル基、 uは 3又は 4を意味する。 ） で示される基である請 求項 3記載の含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
21. 前記一般式 （ I ) において、 R6が式 で示される基である
Figure imgf000353_0001
求項 3記載の含窒素複素璟化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
22. 前記一般式 （ I ) において、 Rsが式— で示される基である
Figure imgf000353_0002
請求項 3記 t¾の含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容できる塩 (
2S. 前記一般式 （ I ) において、 R 及び R4が水素原子であり、 R2が塩素原子で あり、
Figure imgf000354_0001
で示される基である請求項 3記載の含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容 し る
24. 前記一般式（I ) において、 R β3及び R4が水素原子であり、 R2がシァノ基で あり、 R5が式一
Figure imgf000354_0002
で示される基である請求項 3記載の含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容
25. 前記一般式 （ I ) において、 Rl、 R3及び R4が水素原子であり、 R2がシァノ基で
CH3
あり、 E5が式— N-(CH2)U-R" (式中、 R" は保護されていてもよいカルボキシル 基を意味する。 ） で示される基であり、 が式 で示される
Figure imgf000354_0003
基である請求項 3記載の含窒素複素璟化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
26. 請求項 1又は 3記载の含窒素複素環化合物及び Z又はその薬理学的に許容でき る塩を有効成分とするホスホジエステラーゼ阻害作用が有効な疾患の予防 ·治療 剤。
27. 請求項 1又は 3記載の含窒素複素環化合物及び Z又はその薬理学的に許容でき る塩を有効成分とするサイクリック— G M Pホスホジエステラーゼ阻害作用が有 効な疾患の予防 ·洽療剤。
28. 請求項 1又は 3記載の含窒素複素環化合物及び Z又はその薬理学的に許容でき る塩を有効成分とする虚血性心疾患予防 ·治療剤。
29. 請求項 1又は 3記載の含窒素複素璟化合物及び Z又はその薬理学的に許容でき る塩を有効成分とする狭心症予防 ·治療剤。
30. 請求項 1又は 3記載の含窒素複素環化合物及び Z又はその薬理学的に許容でき る塩を有効成分とする高血圧予防 ·治療剤。
31. 請求項 1又は 3記載の含窒素複素環化合物及び Z又はその薬理学的に許容でき る塩を有効成分とする心不全予防 ·治療剤。
32. 請求項 1又は 3記載の含窒素複素環化合物及び/又はその薬理学的に許容でき る塩を有効成分とする喘息予防 ·治療剤。
33. 治療有効な量の請求項 1又は 3記載の含窒素複素環化合物及び 又はその薬理 学的に許容できる塩と、 薬理学的に許容される賦形剤とからなる医薬組成物。
34. ホスホジエステラーゼ阻害作用が有効な疾患の治療薬を製造するという請求項
1又は 3記載の含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容できる塩の用途。
35. ホスホジエステラーゼ阻害作用が有効な疾患に罹患している患者に、 請求項 1 又は 3記載の含窒素複素環化合物及びノ又はその薬理学的に許容できる塩を、 治 療に有効な量投与することからなる疾患の治療方法。
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