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WO1993006834A1 - Preparation enterique destinee au traitement du cancer - Google Patents

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WO1993006834A1
WO1993006834A1 PCT/JP1992/001264 JP9201264W WO9306834A1 WO 1993006834 A1 WO1993006834 A1 WO 1993006834A1 JP 9201264 W JP9201264 W JP 9201264W WO 9306834 A1 WO9306834 A1 WO 9306834A1
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WO
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enteral
amino acid
cancer
preparation
present
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PCT/JP1992/001264
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English (en)
French (fr)
Inventor
Shozo Aoi
Goro Ebisu
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.
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Publication date
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
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    • A23L33/175—Amino acids
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    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/40—Complete food formulations for specific consumer groups or specific purposes, e.g. infant formula

Definitions

  • the present invention relates to a novel enteral preparation for cancer, and more particularly, to the above-mentioned treatment which is effective for the treatment and improvement of malnutrition of a cancer patient prepared in a form which can be administered orally or by tube based on the concept of amino acid imbalance.
  • the present invention relates to an enteral preparation for cancer.
  • the integrated amino acid preparation for nutritional supplementation When applied to a cancer patient, the integrated amino acid preparation for nutritional supplementation produces the original effect of nutritional supplementation to maintain the patient's physical strength, but at the same time, also provides nutrition to cancer cells in the body.
  • the fatal drawback is that, because it replenishes and promotes the growth of cancer cells, it only slows the patient's weight loss at best, but does not have the desired effect of improving symptoms or gaining weight. was there.
  • the present inventors have previously studied a new amino acid infusion for cancer that does not contain sulfur-containing amino acids such as methionine based on the concept of amino acid imbalance in order to solve the above-mentioned drawbacks. It was developed (see Japanese Patent Application Laid-Open No. 55-35049). However, in general, amino acid infusion for cancer is completely parenteral.
  • TPN complete vein nutrition
  • gastrointestinal mucosa atrophy is remarkable, and intravenous administration is disadvantageous in terms of maintaining gastrointestinal function. Therefore, for such patients, an enteral preparation capable of orally or tube-feeding nutrition has been desired more than the above-mentioned infusion.
  • an object of the present invention is to replace the above amino acid infusion for cancer with eating, drinking, and taking as an oral preparation, thereby supplying nutrients to cancer patients and suppressing the growth of cancer cells.
  • Another object of the present invention is to provide a new enteral preparation for cancer which can have a stable preparation form even when a protein source, fat and carbohydrate are mixed in the same preparation.
  • the present inventors have conducted intensive studies for the above purpose, and as a result, the powder obtained by emulsifying fat with amino acid and then spray drying does not produce insoluble solids even when added to water. And a stable emulsion, and this powder and granulated When mixed with a string, a nutritional composition having extremely good dispersibility in water is obtained, and the composition has an excellent nutritional supplementation effect and a cancer cell growth inhibitory effect that meet the above-mentioned purpose. Have been found to have synergistically enhanced antitumor effects when used in combination with anticancer drugs.
  • the present invention is obtained by spray-drying an oil-in-water emulsion obtained by emulsifying fat in an aqueous solution of amino acid as a protein source having the following composition on a free amino acid conversion basis.
  • the present invention relates to an enteral cancer formulation characterized by combining powder and granulated dextrin.
  • L-amino acid (g / 100 g) isoleucine 2.58 ⁇ : 10.0.3 leucine 4.2 1 ⁇ 1 6.82 lysine 3.26 ⁇ 1 3.06 Phenylenolanin 2.84 8.5 1 Threonine 1.89 9.5.6 7 Tributane 0.72 2.15 30 Histidine 1.46 6.38 Arginine 4.1 2 to 16.48 Alanine 2.15 8.58 Asparagine and / or Asparagine 6.18 to 24.7 2 Glutamine and / or Glutamin 10.3 1 to 4 1.22 Glycine 2.15 to 8.58 Pro Phosphorus 2.92 to 1 1.68 Serine 2.0 to 10.6 4 Tyrosin 03.0 Also according to the present invention, more preferably, the composition of amino acid is The enteral cancer preparation described above is provided below.
  • the amino acid composition described above was selected in consideration of the following points. That is, it is generally known that anticancer drugs cause damage to the digestive tract mucosa of cancer patients (see, for example, ⁇ ournai of Parenteral and Enteral Nutrition, vol. 1, No. 4, Supplement 100S to 105S). Intestinal preparations often contain an appropriate amount of glutamine, an amino acid having a protective effect on the gastrointestinal mucosa, and the above composition is determined in consideration of this point.
  • the amino acid is 40 to 100 g / formulation 200 kca1 and the fat is 11.1 :! to 66.6 g / formulation 200 kca Enteral formulation for cancer containing 2500 kcal 1 and dextrin 250-kg, and use of HLB 9--16 as an emulsifier.
  • the above enteral cancer preparation is provided in an amount of 2.5 to 10% by weight of the total weight of fat and amino acid.
  • the enteral preparation for cancer of the present invention can suppress the growth of cancer cells and improve the malnutrition of a cancer patient, and is stable without causing pain to the patient even by long-term administration thereof.
  • It can be dissolved simply by adding water at the hospital, and has excellent features such as no need to use a mixer, etc. as in the past, and it is particularly applicable to cancer patients in a form that can be administered orally or by tube.
  • such a preparation is unprecedented.
  • the enteral preparation for use in the present invention contains, as a protein source, an amino acid composition containing each amino acid of the above specific composition as an essential component.
  • This amino acid composition as a protein source is common to the invention of the applicant's earlier application in that it does not contain a sulfur-containing amino acid such as methionine, and is particularly preferred in terms of suppressing tumor cell growth.
  • Each of the amino acids constituting the above-mentioned protein source is L-integral, and these are preferably crystalline amino acids, which are usually used in the form of free amino acids, but need not be in the free form.
  • Pharmacologically acceptable salts for example, sodium metal salts, alkali metal salts such as potassium salts, mineral acid salts such as hydrochloride salts, sulfate salts, acetate salts, lactate salts, and phosphate salts And the like, or in the form of an ester which is hydrolyzed in vivo and converted into a free amino acid.
  • Specific examples of the above salts and esters are, for example,!
  • L-lysine hydrochloride L-lysine acetate, L-lysine lignoate, L-arginine hydrochloride, L-histidine hydrochloride monohydrate, L-phenylalanine methyl ester, L-phenylamine Eninolealanine ethyl ester can be exemplified.
  • the above-mentioned amino acid is partially or wholly an N-acyl derivative such as N-acetyl. — L — May be used in the form of a tripfan. Utilization in the form of a derivative is particularly effective in the case of amino acids, which have low solubility and risk danger of precipitation when used in the form of free amino acids.
  • the above-mentioned amino acids can also be used in the form of oligopeptides such as dipeptides in which two or more of the same or different types are bound by peptides.
  • examples of this include L-arginyl-L-leucine, L-threonyl-L-phenylananine, L-bite-syru L-lysine, L-aranyl-L-glutamine, L-gly
  • syl-L-glutamine is syl-L-glutamine.
  • non-essential amino acids such as alanine, glycine, aspartic acid, asparagine, guanoleic acid, glutamine, proline, and serine can be used.
  • the blending of the acid is advantageous for improving the taste, and the blending of a non-essential amino acid is preferred.
  • the enteral preparation of the present invention uses, as an essential component, a powder obtained by spray-drying an oil-in-water emulsion obtained by emulsifying a fat in an aqueous solution of amino acid as the above-mentioned specific protein source and emulsifying fat. This is very important.
  • the fat here is usually a heat source for nutrient capture
  • Various sources well-known as (energy sources) may be used, for example, vegetable oils such as soybean oil, corn oil, and coconut oil, and animal oils such as tallow, lard, fish oil, and the like. Can be listed. These may be used alone or in combination of two or more.
  • dextrin hereinafter sometimes simply referred to as saccharide
  • the mixing ratio of the protein source, fat and carbohydrate in the preparation of the present invention was calculated as amino acid 4 kcal Zg, fat 9 kcal 1 / g. Dextrin 4 kcal Zg,
  • the present formulation not only avoids the deficiency of essential fatty acids, but also has the advantage of having a smoother taste when used as an oral formulation, and is also excellent in terms of nutritional supplementation It will be.
  • the addition of the saccharides in the above range not only imparts sweetness but also improves nutrition.
  • the enteral preparation for cancer of the present invention contains the above protein source, fat and carbohydrate as essential components, and is usually added and blended in addition to the above.
  • Minerals, vitamins, stabilizers, bactericides, preservatives, etc. which are known to be used, can be added.
  • minerals include sodium, potassium, magnesium, phosphorus, iron, copper, manganese, zinc, and other electrolyte inorganic or organic salts such as sodium chloride, chloride chloride.
  • Vita Mi emissions for example bi evening Mi emissions A, Vita Mi emissions BJ, Vita Mi emissions B 2, Vita Mi emissions B 6, nicotinyl Nsan'a Mi de pan to manual phosphate, Vita Mi emissions B 1 2 , bitumin C, vitamin D, vitamin E, piotin, phytonadione, folic acid, calcium pantothenate, choline bitartrate and the like.
  • natural polysaccharides such as guar gum, galactin, oral bean gum, xanthan gum, tragacanth gum, and carrageenan are used as stabilizers.
  • Examples thereof include salts of benzoic acid, sorbic acid, propionic acid, dehydroacetic acid, and the like, salicylic acid, and parabenzoic acid ester, and examples of the pH regulator include citric acid.
  • the amount of the above-mentioned vitamins and minerals to be added and blended is not particularly different from the amount usually used, and it is appropriate to add and blend the required amounts nutritionally.
  • the preparation of the present invention when prepared in the form of an oral preparation, is further required to further improve its eating and drinking properties. Laver and the like can be added and blended.
  • the preparation of the present invention is prepared as follows. That is, first, an amount of amino acid having the above specific composition as a protein source is added to an appropriate amount of water and heated to completely dissolve it. The concentration at this time is usually preferably about 10 to 20% (v / ⁇ ). If necessary, other components other than saccharides, such as vitamin and mineral, can be added to the aqueous solution. Next, fats and emulsifiers having a specific composition are added to the aqueous solution and mixed and emulsified according to a conventional method to obtain an oil-in-water emulsion. As the emulsifier used here, typically, soybean lecithin, sucrose fatty acid ester (HLB about 9 to 16) and the like can be used.
  • the amount of the emulsifier used is preferably selected from the range of about 2.5 to 10% by weight of the total weight of fat and amino acid.
  • the liquid temperature at the time of the above-mentioned mixed emulsification is not particularly limited, but is generally preferably in a range of about 60 to 80 ° C.
  • the emulsion thus obtained is spray-dried to prepare a desired fatty amino acid mixed powder, and finally, a specific amount of saccharide is mixed into the mixed powder, and further, if necessary, other additive components, For example, a vitamin-mineral component or the like is added and mixed uniformly, and the resulting mixture is sealed in a suitable container, for example, an aluminum film container, preferably with a nitrogen purge.
  • a desired preparation of the present invention can be prepared.
  • the enteral cancer formulation of the present invention prepared as described above passes through PH. It can be diluted with water so as to be always in the range of about 5.5 to 7.0, preferably about 6.0 to 6.5, and administered in the form of a liquid preparation for eating, drinking, or tube administration. It can be taken in powder form as it is, or in solid form by appropriately shaping according to a conventional method, and thus can provide desired nutritional supplementation effects and anticancer effects.
  • the enteral pharmaceutical preparation for cancer of the present invention is capable of exhibiting an autonomous cancer effect.
  • the anticancer effect of the pharmaceutical preparation is used in combination with various anticancer drugs generally known as chemotherapy for cancer. This will further strengthen it. That is, the preparation of the present invention can enhance the anticancer effect of the anticancer drug. Therefore, the present invention also provides an enteral cancer preparation used in combination with such an anticancer agent and such a multidrug therapy.
  • Various known anticancer agents that can be used in combination with the cancer / enteral preparation of the present invention include, for example, 5-fluorouracinol (5-F—, manufactured by Kyowa Yeast Co., Ltd.), Futrafur (Futraiul, Taiho Pharmaceutical) ), BOF-A2 (manufactured by Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.), FUFT (UFT, manufactured by Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.), Fururon (Furtuion, manufactured by Roche), etc.
  • 5-fluorouracinol 5-F—, manufactured by Kyowa Yeast Co., Ltd.
  • Futrafur Flutraiul, Taiho Pharmaceutical
  • BOF-A2 manufactured by Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
  • FUFT UFT, manufactured by Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
  • Fururon Flutuion, manufactured by Roche
  • the enteral preparation for cancer of the present invention has a mechanism of action for significantly lowering the concentration of methionine in cancer cells, as shown in Test Example 14 described below.
  • Test Examples 2, 3, 5, and 6 described below the combination use of the enteral cancer preparation of the present invention and 5-- ⁇ can exert a synergistic anticancer effect or antitumor effect.
  • Test Examples 2 and 3 show the results when the enteral formulation for cancer of the present invention was continuously administered by gavage, and Test Example 5 showed the results when the enteral formulation for cancer of the present invention was orally freely fed.
  • Example 6 shows the results when the enteral cancer formulation of the present invention was forcibly and intermittently administered.
  • the anticancer agent can be mixed with the enteral preparation for cancer of the present invention in advance and administered as one agent, and the present invention also includes such an anticancer agent
  • the product is also provided.
  • the preparation of the combination preparation can be carried out in the same manner as described above, except that a pharmacologically effective amount of the active ingredient compound of the anticancer agent is added and blended.
  • the combination therapy also includes a method of administering an anticancer drug orally or intravenously separately from administration of the enteral cancer formulation of the present invention. Included. Also in this case, the dose of the anticancer agent or the combined amount thereof is a commonly used pharmacologically effective amount of each anticancer agent, which can be appropriately determined according to the type of the anticancer agent.
  • the enteral preparation for cancer of the present invention is prepared in a form that can be administered orally or by gavage, and when taken or administered to a cancer patient, can provide both a nutritional supplement and an anticancer effect.
  • the dose or dose can be appropriately determined depending on the disease state of the patient, the intended therapeutic effect, and the like, as well as the form of the preparation. There is no particular limitation. It can be the amount (about 50-70 g of protein) that can be consumed by about 150-200 kcal per person.
  • the administration concentration is preferably about 0.5 to 2.0 kca 1 / m1 for tube administration, but this is not the case for oral ingestion. It can be eaten and processed after processing into thick jelly.
  • FIG. 1 is a graph showing the effect of the enteral preparation for cancer of the present invention on tumor growth in accordance with Test Example 1.
  • c Figure 3 is a graph of obtaining the tumor growth inhibitory effect of the combination of the present invention the cancer for enteral formulations and anticancer drug according to Test Example 2
  • the present invention cancer for enteral formulation according to Test Example 3 and the anticancer drug 6 is a graph showing the tumor growth inhibitory effect of the combination use of.
  • Figure 4 shows the results of administration of the enteral cancer formulation of the present invention according to Test Example 4.
  • 1 is a graph showing the concentration of methionine in a tumor of a tumor-bearing animal.
  • FIG. 5 is a graph showing the tumor growth inhibitory effect of the combination use of the enteral cancer formulation of the present invention and an anticancer agent according to Test Example 5.
  • FIG. 6 is a graph showing the tumor growth inhibitory effect of the combined administration of the enteral cancer formulation of the present invention and an anticancer agent according to Test Example 6.
  • Amino acid having the composition shown in Table 1 below was added to 500 mi of purified water, and dissolved by heating to about 70 to 80 ° C.
  • enteral preparations for cancer of the present invention having the respective formulations shown in Table 4 below were prepared.
  • the same soybean oil (manufactured by NOF Corporation) and dextrin (manufactured by Matsutani Chemical Co., Ltd.) as in Example 1 were used as the fat and the saccharide, respectively.
  • 4 amino acids Cs / im Example 2 Example 3 ⁇ Example 4
  • Example 5 isoleucine 6.0 5.2 6. 4 3.7
  • Example 15 Total amino acid (g) 807 0 7 5 7 5 Fat (g) 3 2.5 5 8.1 3 8.0 27.0 Dextrin (g) 3 46.8 3 2 1.7 3 3 9 .5 3 6 4 .2 Fourth amino acid (g / 100 g total amino acid)
  • Example 16 Example 17
  • a predetermined amount of each amino acid shown in the following Table 5 was dissolved in water to prepare an aqueous solution (total enteral preparation for cancer of the present invention) of 70 g / 200 ml of total amino acid.
  • a total amount of 70 g of each amino acid having the same composition as in Example 18 was dissolved by heating in 100 ml of water at about 70 to 80 ° C., and sucrose fatty acid ester (DK- 160 g (Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.) was dissolved in 100 ml of water by heating in the same manner, and soybean oil (Nippon Yushi Co., Ltd.) 22.2 g was added as a fat to soybean lecithin (epiclone 10 0, manufactured by Nippon Sibel Hegner) 1 g was heated and dissolved in the same manner.
  • the three liquids were mixed and emulsified using an emulsifier (MANTON-Ganlin, manufactured by Doei Shoji).
  • the resulting mixture was mixed to a total volume of 2000 ml to prepare an emulsion (enteral preparation for cancer of the present invention). Table 5 shows the composition.
  • Example 2 4 Water was added to a total of 70 g of each amino acid having the same composition as in Example 18 and 380 g of dextrin (manufactured by Matsutani Chemical Industry Co., Ltd.) as sugar, and dissolved by adding water. A 0 ml aqueous solution (enteral preparation for cancer of the present invention) was prepared. The composition is shown in Table 5.
  • Example 2 4
  • Example 22 The emulsion obtained in the same manner as in Example 22 was further dexified.
  • An appropriate amount of string (380 g, manufactured by Matsutani Chemical Industry Co., Ltd.) and water were mixed and dissolved to prepare a total of 2000 ml of an emulsion (the enteral formulation for cancer of the present invention).
  • the composition is shown in Table 5. Comparative Example 1
  • Example 22 In the same manner as in Example 22, a comparative emulsion having the composition shown in Table 5 was prepared.
  • Example 23 In the same manner as in Example 23, a comparative aqueous solution having the composition shown in Table 5 was prepared.
  • Example 24 In the same manner as in Example 24, a comparative emulsion having the composition shown in Table 5 was prepared.
  • the dosage of the enteral formulation was 270 ml .
  • the vertical axis indicates the tumor weight (g), and the average value of each group is shown as a bar graph.
  • the enteral preparation for cancer of the present invention can significantly reduce the tumor weight of Yoshida's sarcoma tumor-bearing rat by enteral administration (65% of the control group). From this, it can be seen that a tumor growth inhibitory effect is exhibited.
  • the vertical axis represents tumor weight (g), and the average value of each group is shown as a bar graph.
  • the enteral preparation for cancer of the present invention can significantly reduce the tumor weight of Yoshida's sarcoma-bearing rat by co-administration with an anticancer agent. It can be seen that the enteral preparation for cancer of the invention particularly synergistically enhances the tumor growth inhibitory effect of the anticancer drug.
  • Test example 3
  • Example 4 group ”(n 6).
  • the group to which the commercial component nutrient is administered is referred to as a “control group”.
  • FIG. 3 shows the obtained results in the same manner as in FIG. From FIG. 3, it can be seen that all of the enteral preparations for cancer of the present invention show a significant tumor growth inhibitory effect as compared with commercially available nutrients.
  • Example 1 A test was conducted in which the enteral preparation for cancer of the present invention prepared in Example 1 was administered to a cancer-bearing rat in the same manner as in Test Example 1. The test animals were collected on Days 1, 3, 5, and 7 after the start of administration. After dissection, the methionine concentration in the tumor was measured (the present invention group).
  • FIG. 4 vertical axis: methionine concentration in tumor, n ⁇ / ⁇ , horizontal axis: days after administration start, days).
  • (1) shows the group of the present invention
  • (2) shows the group of FFs.
  • the values in parentheses for the number of days after the start of each administration are The test animal population (n) is shown.
  • the methionine concentration in the tumor was maintained at a very low level after the start of administration of the preparation of the present invention 3 and thereafter, which exhibited an excellent tumor growth inhibitory effect as shown in Test Example 1. It is considered to be a factor that
  • Dongryu male rats (7 weeks old) were preliminarily fed on a commercial nutritional supplement (Elental, Morishita Pharmaceutical).
  • the in preliminary feeding start day 5 the Yoshida sarcoma 1 0 6 Nora Tsu preparative implanted subcutaneously on the back, the powder after the preliminary finishing the feeding (8 ⁇ ), the present invention cancer for enteral formulations prepared with real Example 1
  • the animals were allowed to feed freely for 7 days, and the animals were bred.
  • 5-FU was injected intraperitoneally into each rat (1).
  • control group, n 7
  • the vertical axis indicates the tumor weight (g), and the average value of each group is shown as a bar graph.
  • the tumor weight of Yoshida's sarcoma-carrying rat can be significantly reduced by free feeding of the enteral preparation for cancer of the present invention and concurrent administration of an anticancer agent. It is clear that the enteral preparations for cancer can synergistically enhance the tumor growth inhibitory effect of anticancer drugs not only by continuous enteral administration but also by oral administration (free feeding). -Test example 6
  • the dosage of the enteral preparation for cancer of the present invention was 600 ml of Zkg for 2 hours x 4 times (2 hours of administration + 4 hours of 4 hours off). The doses were set to 50% on the first day, 75% on the second day, and 100% on the third to seventh days, with the concentration of lkcal Zml being 100%.
  • each rat was intraperitoneally injected (10 mg / kg, once a day) with 5-FU. The rats were bred for 7 days under the above test, dissected after completion of the breeding, and the average tumor weight (mean g) of the test rats was measured.
  • the vertical axis represents tumor weight (g), and the average value of each group is shown as a bar graph.
  • the intermittent administration of the enteral preparation for cancer of the present invention and the concurrent administration of the anticancer agent can significantly reduce the tumor weight of the Yoshida's sarcoma-bearing rat.
  • the enteral preparation for cancer of the present invention can synergistically enhance the tumor growth inhibitory effect of the anticancer agent not only by continuous enteral administration but also by intermittent administration, that is, oral administration.
  • Example 1 Each amino acid aqueous solution prepared in 8 to 21 The amino acid fatty acid emulsion prepared in Example 22; the amino acid / sugar aqueous solution prepared in Example 23; and the amino acid / fat / sugar emulsion prepared in Example 24, respectively.
  • the enteral powder formulation for cancer of the present invention obtained in Example 1 was compared with the comparative powder formulations a and b prepared as described below, and the appearance, solubility, emulsification state, etc. of each formulation were observed in the following manner. did.
  • soybean oil manufactured by NOF Corporation
  • 10 g of soybean lecithin epiclone 100; manufactured by Nippon Sibelhegner
  • sucrose fatty acid ester DK-F160
  • HLB 15
  • Example 1 450 g of granulated dextrin was added to 450 g of the obtained powder.
  • An amino acid mixture (provided that the amount is 1 Z twice as much as the composition of Example 1), and minerals and vitamins having the same composition as in Example 1 were added to 100 g of granulated dextrin.
  • the resulting mixture was mixed and homogenized to obtain a powdered nutritional composition (comparative powder preparation a).
  • Example 1 380 g of dextrin (Matsuya Chemical Co., Ltd.) in purified water 50,000 ml, an amino acid mixture, mineral and vitamin having the same composition as in Example 1 (provided that mineral and vitamin (The amount of bismuth was twice as much as in Example 1) and dissolved by heating.
  • Emulsified state Uniformly stable Insoluble matter force Uniformly stable emulsified particle 1 90 nm 4 5 nm 2 0 0 D DI
  • Liquid state is uniform and stable

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Description

明 細 書
癌用経腸製剤
技 術 分 野
本発明は新しい癌用経腸製剤、 より詳しく はア ミ ノ酸 イ ンバラ ンスの概念に基づいて経口乃至経管投与できる 形態に調製された癌患者の治療及び低栄養状態の改善に 有効な上記癌用経腸製剤に関する。
背 景 技 術
栄養補給用の総合型ア ミ ノ酸製剤は、 これを癌患者に 適用するこ とによって本来の栄養捕給効果による患者の 体力維持作用が発現される反面、 同時に体内の癌細胞に も栄養を補給するかたちとなり、 癌細胞の増殖を助長す るこ とから、 せいぜい患者の体重減少速度が遅延される だけで、 症状の改善や体重増加等の所望の効果は認めら れないという致命的欠点があった。
本発明者らは以前に上記欠点を解消すべく、 ア ミ ノ酸 イ ンバラ ンスの概念に基づいて、 メ チォニン等の含硫ァ ミ ノ酸を含まない新しい癌用ア ミ ノ酸輸液を研究開発し た （特開昭 5 5 — 3 5 0 4 9号公報参照） 。 しかしなが ら、 一般に癌用ア ミ ノ酸輸液は、 完全静脈栄養法
( T P N ) により投与されるため、 病院内での感染のお それがあるだけでなく 、 通常 2週間程度の期間連続投与 されるため、 この投与期間中患者はカテ一テルを体内に 留置した状態を維持しなければならず、 著しく その動き が抑制されるという不利がある。 しかもこの完全静脈栄 養法 （T P N ) は、 1ヶ月程度の休薬期.間をおいて数回 操返されるため、 患者の苦痛は非常に大きいものである。 また T P N法では消化管粘膜の萎縮が著しく、 消化管機 能維持の面で静脈投与は不利である。 従って、 かかる患 者に対しては上記輸液より も、 経口的乃至経管的に栄養 捕給のできる経腸剤が切望されていた。 また上記輸液剤 には溶解度や安定性等の点から一定の制限があり、 多種 の栄養素を充分には添加配合できない不都合があり、 患 者への栄養捕給面を考慮すると、 糖質、 脂質、 ビタ ミ ン 類、 ミネラル類等の多く の栄養素を同時に添加配合でき る経腸剤の開発が望まれている現状にある。
従って、 本発明の目的は、 上記癌用アミ ノ酸輸液に代 わり、 経口剤等と しての飲食、 服用が可能で、 これによ つて癌患者への栄養捕給と癌細胞の増殖抑制とを図り得、 しかも蛋白源、 脂肪及び糖質を同一製剤中に配合する時 にも安定な製剤形態を有し得る新しい癌用経腸製剤を提 供することにある。
本発明者らは、 上記目的より鋭意研究を重ねた結果、 脂肪をアミ ノ酸と共に乳化後、 噴霧乾燥して得られる粉 末は、 これを水に加えても不溶の固形物を生じることな く、 安定な乳化液となり、 またこの粉末と造粒したデキ ス ト リ ンとを混合する時には、 水への分散性が極めて良 好な栄養組成物が得られ、 しかも該組成物は上記目的に 合致する優れた栄養補給効果と癌細胞増殖抑制効果とを 合わせ持つこと、 更に制癌剤との併用によりその抗腫瘍 効果を相乗的に増強することを見出し、 こ こ に本発明を
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発 明 の 開 示
即ち、 本発明は遊離ア ミ ノ酸換算基準で下記組成を有 する蛋白源と してのァ ミ ノ酸の水溶液中に脂肪を乳化さ せた水中油滴型乳液を噴霧乾燥して得られる粉末と、 造 粒したデキス ト リ ンとを配合したことを特徵とする癌用 経腸製剤に係わる。
L—ア ミ ノ酸 ( g / 1 0 0 g ) イ ソ ロイ シ ン 2. 5 8〜： 1 0. 3 0 ロイ シ ン 4. 2 1〜 1 6. 82 リ ジン 3. 2 6〜 1 3. 0 6 フ ェ二ノレァラニン 2. 84 8. 5 1 ス レオニン 1. 8 9 5. 6 7 ト リ ブ トフ ァ ン 0. 7 2 2. 1 5 ノくリ ン 2. 5 8〜 1 0. 3 0 ヒスチ ジ ン 1. 4 6 4. 3 8 アルギニン 4. 1 2〜 1 6. 4 8 ァラニン 2. 1 5 8. 5 8 ァスパラギン接及び/又はァスパラギン 6. 1 8〜 2 4. 7 2 グルタ ミ ン接及び/又はグルタ ミ ン 1 0. 3 1〜 4 1. 2 2 グリ シ ン 2. 1 5〜 8. 5 8 プロ リ ン 2. 9 2〜 1 1. 6 8 セ リ ン 2. 0 0 〜 1 0. 6 4 チロシ ン 0 3. 0 また本発明によれば、 より好ま し く はァ ミ ノ酸の組成 が下記のも のである上記癌用経腸製剤が提供される。
L一 / ノ酸 C g / 10 u g) 好適範囲 最適範囲 イ ソ ロ イ シ ン 2.58· ~ 7.73 3.86- - 6. , 44 ロ イ シ ン 4.21' -12.62 6.31' -10. 51 リ ジ ン 3.26' - 9.80 4.90' " 8. 16 フ エニスレア ラ ニ ン 2.84- - 8.51 4.25- - 7. 09 ス レオニ ン 1, 89' 5.67 2.8 - 4. 73 ト リ ブ ト フ ァ ン 0, 72' ^ 2.15 1.0 - 1. 79 リ ン 2.5 ' 7.73 3.86- ' 6. 44 ヒ スチジ ン 1. 6- ' 4.38 2.19- ' 3. 65 アルギニ ン 4.12へ '12.36 6.18へ '10. 30 ァ ラニ ン 2.1ト ' 6.44 3.22へ • 3. 36 ァスバラギン g及び/又はァスパラギン 6.18- ■IL 54 9. Ϊト 15. 45 グルタ ミ ン接及び/又はグルタ ミ ン 10.3ト '30.92 15.46- 25. 76 グリ シ ン 1, 15- 6.44 3.2ト 36 プロ リ ン 2. 92- 8.76 4. 3ト 7. 30 セ リ ン 2.66- 7.98 3. 99- 6. 65 チロ シン 0 〜 2. 0 1. 0
上記ァ ミ ノ酸組成は特に以下のことを考慮して選択さ れている。 即ち、 一般に制癌剤は癌患者の消化管粘膜に 障害を引き起こすことが知られている （〗ournai of Parenteral and Enteral Nutrition, vol. 1 , No.4, Supplement 100S 〜105S等参照） から、 癌用経腸製剤は 消化管粘膜保護作用を有するア ミ ノ酸であるグルタミ ン の適当量を配合されているのがよ く 、 上記組成はこの点 を考慮して決定されている。
更に本発明によれば、 ア ミ ノ酸を 4 0〜 1 0 0 g /製 剤 2 0 0 0 k c a 1 、 脂肪を 1 1. ：!〜 6 6. 6 g /製 剤 2 0 0 0 k c a 1 及びデキス ト リ ンを 2 5 0〜 4 3 5 gノ製剤 2 0 0 0 k c a 1 含有する上記癌用経腸製剤、 乳化剤と して H L B 9〜 1 6の範囲のものを用い、 その 使用量が脂肪とア ミ ノ酸との合計重量の 2. 5〜 1 0重 量％である上記癌用経腸製剤がそれぞれ提供される。
本発明の癌用経腸製剤は、 癌細胞の増殖を抑制し且つ 癌患者の低栄養状態を改善でき、 しかもその長期投与に よっても患者に苦痛を与える こ となく 、 安定であり更に 粉末製剤と した場合には溶解性の点で優れているので病 院で水を加えるだけで溶解でき、 従来のようにミ キサー 等を使用する必要がない等の優れた特徵を有しており、 特に経口乃至経管投与できる形態で癌患者に適用可能で あり、 かかる製剤は従来例を見ないものである。
本発明瘙用経腸製剤は、 上記特定組成の各ア ミ ノ酸を 必須成分とするァ ミ ノ酸組成物を蛋白源と して含有する。 この蛋白源としてのア ミ ノ酸組成は、 メチォニン等の含 硫アミ ノ酸を含まない点で本出願人の先の出願に係わる 発明と共通し、 腫瘍細胞増殖抑制の面で特に好ま しい。
上記蛋白源を構成する各アミ ノ酸は L一体であり、 之 等は結晶状アミ ノ酸であるのが好ましく、 通常遊離アミ ノ酸の形態で用いられるが、 特に遊離形態である必要は なく、 薬理的に許容される塩、 例えばナ ト リ ウム塩、 力 リ ゥム塩等のアル力 リ金属塩、 塩酸塩、 硫酸塩等の鉱酸 塩、 酢酸塩、 乳酸塩、 リ ンゴ酸塩等の有機酸塩等の形態 で、 又は生体内で加水分解されて遊離ァミ ノ酸に変換さ れるエステルの形態で用いることもできる。 上記塩及び エステルの具体例としては、 例えば！ 一リ ジン塩酸塩、 L 一 リ ジン酢酸塩、 L 一 リ ジン リ ンゴ酸塩、 L 一アルギ ニン塩酸埠、 L 一 ヒスチジン塩酸塩一水和物、 L —フヱ 二ルァラニンメ チルエステノレ、 L 一フ エニノレアラニンェ チルエステル等を例示できる。 また上記アミ ノ酸はその —部又は全部を N—ァ シル誘導体、 例えば N—ァセチル — L — ト リ プ トファ ン等の形態で用いてもよい。 之等誘 導体の形態での利用は、 遊離ア ミ ノ酸形態での利用では 溶解度が低く沈殿が生じる危険のあるア ミ ノ酸の場合に 特に有効である。 更に上記ア ミ ノ酸は同一又は異なる 2 種以上をペプチ ド結合させたジペプチ ド等のオ リ ゴぺプ チ ドの形態で利用すること もできる。 この例と しては、 例えば L 一アルギニル- L — ロイ シン、 L — ト レオニル — L —フエ二ルァラニン、 L 一 口イ シルー L — リ ジン、 L —ァラニル一 L ーグルタ ミ ン、 L —グリ シル一 L ーグ ルタ ミ ン等を例示できる。 上記の如き遊離ア ミ ノ酸以外 の形態で各ア ミ ノ酸を利用する場合、 之等の使用量は遊 離ァミ ノ酸に換算した値が上記特定範囲に入るように決 定されるものとする。
特に本発明経腸製剤を経口剤と して調製する場合、 ァ ラニン、 グリ シン、 ァスパラギン酸、 ァスパラギン、 グ ノレ夕 ミ ン酸、 グルタ ミ ン、 プロ リ ン、 セ リ ン等の非必須 アミ ノ酸の配合が味の改善に有利であり、 之等非必須ァ ミ ノ酸の配合が好適である。
本発明経腸製剤は、 上記特定の蛋白源と してのァ ミ ノ 酸の水溶液中に脂肪を乳化させた水中油滴型乳液を噴霧 乾燥して得られる粉末をその必須成分と して用いるこ と が重要である。
こ こで脂肪と しては、 通常栄養捕給を目的とする熱源 (エネルギー源） としてよく知られている各種のもので よく、 その例と しては例えば大豆油、 コーン油、 やし油 等の植物性油脂や牛脂、 豚脂、 魚油等の動物性油脂を挙 げることができ。 之等はその 1種を単独で用いても 2種 以上を併用してもよい。
また本発明では上記粉末と共に造粒したデキス ト リ ン (以下単に糖質という場合がある） を配合することを必 須とする。
本発明製剤における上記蛋白源、 脂肪及び糖質の配合 割合は、 アミ ノ酸 4 k c a l Zg、 脂肪 9 k c a 1 / g . デキス ト リ ン 4 k c a l Zgとして計算して、 製剤
2 0 0 0 k c a 1 当り蛋白源 4 0〜： L 0 0 g、 脂肪
1 1. 1〜 6 6. 7 g、 糖質 2 5 0〜 4 3 5 gの範囲、 好ま しく は蛋白源 5 0〜 8 0 g、 脂肪 1 1. 1〜
4 4. 4 g、 糖質 3 2 0〜 4 2 5 gの範囲から選択され るのがよい。 上記範囲の脂肪の添加配合によって、 本発 明製剤は必須脂肪酸の欠乏を免れるだけでなく、 経口剤 とした場合に味が円やかとなる利点があり、 他に栄養捕 給の面でも優れたものとなる。 また上記範囲の糖質の添 加配合によって、 甘味が付与されるだけでなく 、 栄養面 でも優れたものとなる。
本発明の癌用経腸製剤は、 上記蛋白源、 脂肪及び糖質 をその必須成分と して、 更に之等以外に通常添加配合さ れることの知られている ミ ネラル、 ビタ ミ ン、 安定化剤、 殺菌剤、 保存剤等を添加するこ とができる。 該ミ ネラル と しては、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウム、 マグネシウム、 リ ン、 鉄、 銅、 マ ンガン、 亜鉛等を供給できる電解質無機乃至 有機塩類、 例えば塩化ナ ト リ ウム、 塩化力 リ ゥム、 硫酸 マグネシウム、 硫酸マンガン、 硫酸亜鉛、 硫酸鉄、 硫酸 銅、 グリセ口 リ ン酸カルシウム、 コハク酸クェン酸鉄ナ ト リ ウム等を例示できる。 ビタ ミ ンと しては、 例えばビ 夕 ミ ン A、 ビタ ミ ン B J 、 ビタ ミ ン B 2 、 ビタ ミ ン B 6 、 ニコチ ン酸ア ミ ド、 パン ト テ ン酸、 ビタ ミ ン B 1 2、 ビ夕 ミ ン C、 ビタ ミ ン D、 ビタ ミ ン E、 ピオチン、 フ ィ ト ナ ジオ ン、 葉酸、 パン トテ ン酸カルシウム、 重酒石酸コ リ ン等を例示できる。 また安定化剤と しては、 グァ一ガム、 ぺク チ ン、 口一カス ト ビー ンガム、 キサ ンタ ンガム、 卜 ラガン 卜ガム、 カラギ一ナン等の天然多糖類を、 保存剤 と しては、 安息香酸、 ソルビン酸、 プロ ピオン酸、 デヒ ドロ酢酸、 之等の塩類やサリチル酸、 パラ安息香酸エス テル等を、 p H調節剤と してはクェン酸等をそれぞれ例 示できる。 上記ビタ ミ ン及びミ ネラルの添加配合量は、 通常それらの利用される量と特に異なる訳ではなく、 栄 養学的にそれらの必要量が添加配合されるのが適当であ る。 経口剤の形態に調製される場合の本発明製剤には、 更にその飲食性をより一層好適なもの とするために、 フ レーバー等を添加配合することもできる。
本発明製剤は、 以下のごと く して調製される。 即ち、 まず蛋白源と しての上記特定組成となる量のァ ミ ノ酸を 適量の水中に加えて加温して完全に溶解させる。 この時 の濃度は通常約 1 0〜 2 0 % ( v/νϋί) とするのが好ま し い。 この水溶液中には、 必要に応じてビタ ミ ンゃミ ネラ ル等の糖質以外の他の成分を添加することができる。 次 に、 上記水溶液に特定組成となる量の脂肪及び乳化剤を 加えて常法に従い混合乳化させて水中油滴型乳液を得る。 ここで用いられる乳化剤と しては、 代表的には大豆レシ チン、 ショ糖脂肪酸エステル （H L B約 9 〜 1 6 ) 等を 使用できる。 之等乳化剤の使用量は脂肪とァミ ノ酸との 合計重量の約 2 . 5 〜 1 0重量％程度の範囲から選択さ れるのがよい。 上記混合乳化の際の液温は、 特に限定さ れるものではないが、 一般には約 6 0 〜 8 0 °C程度の範 囲とするのがよい。 かく して得られる乳液を噴霧乾燥し て所望の脂肪アミ ノ酸混合粉末を調製し、 最後にこの混 合粉末に特定量の糖質を混合し、 更に必要に応じて他の 添加剤成分、 例えばビタ ミ ンゃミネラル分等を加えて均 一に混合し、 得られる混合物を適当な容器、 例えばアル ミ ラ ミネ一 ト フィ ルム容器等に、 好ま しく は窒素置換し て封入する。 かく して、 所望の本発明製剤を調製できる。 上記で調製される本発明の癌用経腸製剤は、 P Hを通 常 5. 5〜 7. 0、 好ま し く は 6. 0〜 6. 5程度の範 囲となるように水で希釈して液剤の形態で飲食乃至経管 投与することができ、 またこれをそのまま粉末形態で、 も しく は常法に従い適当に賦形して固剤形態で、 服用す ることもでき、 かく して所望の栄養補給効果及び制癌効 果を奏し得る。
本発明癌用経腸製剤は、 それ自体制癌効果を奏し得る ものであるが、 該製剤の制癌効果は、 これを通常癌の化 学療法剤として知られている各種の制癌剤と併用するこ とによって一層強化される。 即ち、 本発明製剤は、 土記 制癌剤の制癌効果を増強するこ とができる。 従って、 本 発明はかかる制癌剤と併用される癌用経腸製剤及びかか る多剤併甩療法をも提供するものである。
本発明癌甩経腸製剤と併用できる制癌剤としては、 公 知の各種のもの、 例えば 5—フルォロウラ シノレ （ 5— F ϋ、 協和餘酵工業社製） 、 フ ト ラ フール （Futraiul、 大鵬薬品工業社製） 、 B O F— A 2 (大塚製薬社製） 、 ュ—エフティ （U F T、 大鵬薬品工業社製） 、 フルッロ ン （Fur t uion, ロシュ社製） 等のフッ化ピリ ミ ジン系制 癌剤や、 シスブラチン （商品名 ： ラ ンダ注、 日本化薬社 製） 、 オンコ ビン （Oncovin,塩野義製薬社製） 、 マイ 卜 マイ シン （Mi myc i ii,協和鲩酵工業社製） 等を.例示でき る。 之等の内では特にフ ッ化ピリ ミ ジン系制癌剤の併用 が好適である。 即ち、 本発明癌用経腸製剤は後記する試 験例一 4に示すように癌細胞内のメチォ二ン濃度を著し く低下させる作用機序を奏するものであり、 これに伴い 癌細胞内の葉酸代謝に影響を与え、 腫瘍内のメチレン葉 酸量を上昇させ、 5 — F Uの活性体である F d ϋΜΡ と チミ ジレー ト シン夕一ゼ ( T S ) との ternary com lex 形成をより高率に形成させ、 T S活性を抑制し、 5 — F ϋの抗腫瘍作用を相乗的に增強するこ とができる。 また 後記する試験例 2、 3、 5及び 6に示すよ う に本発明癌 用経腸製剤と 5— ; Ρ ϋとの併用によれば、 相乗的な制癌 効果乃至抗腫瘍効果が発揮できる。 尚、 試験例 2及び 3 は本発明癌用経腸製剤を経管持続投与した時の結果を、 試験例 5は本発明癌用経腸製剤を経口自由摂食させた時 の結果を、 試験例 6は本発明癌用経腸製剤を強制間欠投 与した時の結果を、 それぞれ示している。
上記各種制癌剤との多剤併用療法の実施に当り、 制癌 剤は予め本発明癌用経腸製剤と混合して一剤と して投与 することができ、 本発明はかかる制癌剤をも含有する製 剤をも提供する。 該併用製剤の調製は、 制癌剤有効成分 化合物の薬理有効量を添加配合することを除いて、 前記 した方法と同様にして実施できる。
また、 上記多剤併用療法には、 本発明癌用経腸製剤の 投与とは別個に制癌剤を経口、 経静脈投与する方法も包 含される。 この場合も、 制癌剤の投与量乃至併用量は、 各制癌剤の通常用いられている薬理有効量とされ、 これ は制癌剤の種類に応じて適宜決定できる。
本発明癌用経腸製剤は、 経口又は経管投与できる形態 に調製され、 癌患者に服用乃至投与されるこ とによって 栄養補給と'共に制癌効果を奏し得るものである。 その服 用量乃至投与量は、 その製剤形態は勿論のこと、 患者の 疾患状態や目的とする治療効果等に応じて適宜決定でき. 特に制限されるものではないが、 成人では一般には 1 日 1人当り約 1 5 0 0〜 2 0 0 0 k c a l が摂取される量 (蛋白量 5 0〜 7 0 g) とするこ とができ る。 また、 投 与濃度は経管投与の場合は約 0. 5〜 2. 0 k c a 1 / m 1 とするこ とが望ま しいが、 経口摂取の場合はこの限 りでなく、 濃厚溶液のまま又は濃厚ゼリ 一状等に加工し て飲食する こ とができ る。
図面の簡単な説明
図 1 は、 試験例 1 に従い本発明癌用経腸製剤の腫瘍増 殖抑制効果を求めたグラフである。
図 2は、 試験例 2 に従い本発明癌用経腸製剤と制癌剤 との併用による腫瘍増殖抑制効果を求めたグラフである c 図 3は、 試験例 3に従い本発明癌用経腸製剤と制癌剤 との併用による腫瘍増殖抑制効果を求めたグラフである。
図 4は、 試験例 4に従い本発明癌用経腸製剤の投与に よる担癌動物の腫瘍中メチォニン濃度を求めたグラフで ある。
図 5は、 試験例 5に従い本発明癌用経腸製剤と制癌剤 との併用による腫瘍増殖抑制効果を求めたグラフである。 図 6は、 試験例 6に従い本発明癌用経腸製剤と制癌剤 との併用投与による腫瘍增殖抑制効果を求めたグラフで め な o
発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を更に詳しく説明するため、 本発明癌用 経腸製剤の調製例を実施例として挙げ、 次いで本発明製 剤につき行なわれた試験例を挙げる。
実施例 1
精製水 5 0 0 0 m i中に、 下記第 1表に示す組成のァミ ノ酸を加え、 約 7 0〜 8 0 °Cに加熱して溶解させた。
1 表 [ァ ミ ノ酸組成] ( g )
L —イ ソ ロイ シ ン 3 6
L —アルギニ ン 5 &
L 一 口イ シ ン 5 9
L —ァラニ ン 3 0
L 一 リ ジン酢酸塩 6 5
L —ァスパラギン酸 N a 1 1 3
L —フ ヱニルァラニン 4 0
L―グルタ ミ ン 1 4 4
L ース レオニ ン 2 7 グ リ シ ン 3 0
L — ト リ ブ ト フ ァ ン 1 0
L 一プロ リ ン 4 1
L - ノ リ ン 3 6
L ーセ リ ン 3 7
L 一 ヒスチジ ン塩酸塩 2 8
(総ァ ミ ノ酸量 7 5 4 ) 一方、 大豆油 （日本油脂社製） 2 2 2 g に大豆レ シチ ン （ェピク ロ ン 1 0 0、 日本シ一ベルヘグナー社製） 1 0 gを加えて加熱溶解させ、 またシ ョ糖脂肪酸エステ ル （D K— F 1 6 0、 第一工業製薬社製、 H L B = 1 5 3 0 g'を精製水 1 0 0 0 m lに加熱溶解させた。 1.6 上記のそれぞれ得られた 3液を混合し、 ホモジナイザ 一 (MAiiTOff-GAUIfi ：同栄商事社製） を用いて乳化した。 得られた乳液を噴霧乾燥器 ANHYDRQ 社製） で乾燥 して、 脂肪アミ ノ酸混合粉末 9 1 0 g (1 0 0 % = 1 0 1 6 g) を得た。 '
次に、 上記混合粉末 5 1 0 g、 造粒デキス ト リ ン （松 谷化学社製） 1 8 0 0 g、 並びに下記第 2表及び第 3表 に示す組成のミ ネラル及びビタ ミ ンを予め上記と同一の デキス ト リ ン 1 0 0 g中に均一に混合したものを混ぜ合 わせて均一化し、 得られた混合物をアルミ ラ ミネ一 トフ ィルム製容器 2 5袋中に窒素置換下に封入して、 本発明 の癌用経腸製剤 （A O O k c a l Zl O O g袋） を得た。
第 2 表 [ミ ネラル組成] (g) 塩化力 リ ウム 1 8
硫酸亜鉛 0. 3
グリセ口 リ ン酸カノレシゥム 2 6. 2 2
硫酸鉄 0. 3
硫酸マグネシゥム 1 5
iik酸銅 0. 0 4
硫酸マンガン 0. 0 5 5
「
ソルビン酸力 リ ゥム 2. 0 3 表 [ビタ ミ ン組成]
パル ミ チ ン酸レチノ 一ル 2万 I U
醉酸 ト コ フ ェ ローノレ 2 0 0 in p
ビスベンチア ミ ン 2 2 m g
フ ィ ト ナジォン 1 0 m g
リ ボフ ラ ビン 1 ¾ m 5 P
ニコチ ン酸ァ ？ ド 2 n Π i川n 5 p
塩酸 ド リ ドキシ ン 2 A 5 m p
乙 川 5
シ了 ノ コ ラ ミ ン 0 0 2 5 パン ト テ ン酸カルシウム 8 2 m g
ァス コノレビン酸ナ ト リ ゥム 1 1 2 5 ra g
ビォチ *ン 0 . 3 m g コ レカノレシフ ェ ノレ 2 0 0 0 I U
重酒石酸コ リ ン 8 3 5 m g 実施例 2 1 7
実施例 1 と同様にして、 下記第 4表に示す各処方の本 発明癌用経腸製剤を調製した。 但し、 脂肪及び糖質と し ては、 それぞれ実施例 1 と同一の大豆油 （日本油脂社製） 及びデキス ト リ ン （松谷化学社製） を用いた。 4 アミノ酸 Cs/i m 実施例 2 実施例 3 麵例 4 実施例 5 —イソロイシン 6. 0 5. 2 6. 4 3. 7
L一口イシン 9. 5 7. 3 1 0. 3 9. 7
L一リジン 7 ο Q «J . 7 A 7 1丄 n u . n u (L一リジン酢酸塩）
L一フエニノレアラニン 6. 5 6. 8 7. 4 4. 5
L—スレオニン 4. 8 4. 2 2. 8 2. 6
L一トリプ卜ファン 1. 7 1. 2 0. 8 0. 8
L一パリン 7. 8 5. 7 5. 1 7. 3
L一ヒスチジン 9 7 o Q . n u 1丄《 o . q (L一ヒスチジン塩酸塩）
L一アルギニン 6. 3 7. 5 8. 6 6. 8
Lーァラニン 6. 7 7. 3 3. 7 5. 0
Lーァスパラギン酸 4. 6 1 1. 0 1 4. 1 3. 5 (Lーァスパラギン麼 N a塩）
L—ァス /、フキン υ . ο Q n u u a u . n u τ ーノグ レノタ ヽ - ソ酸
U ( . U u 1 u . 9
(Lーグルタミン g fi a · H 2 0)
L一グルタミン 1 4. 5 8. 6 2 0. 0 1 0. 7 グリシン 3. 9 4. 上 Δ . 9 2. 8
L―ゾ πリ ノ 3. 9 5. 1 4. 3 7. 6
L—セリン 7. 0 9. 4 6. 8 4. 2
Lーチロシン 0 0. 9 0. 6 0 製剤 2 0 0 O k c a 1中
総アミノ酸量 (g) 7 0 8 0 6 5 4 0 脂肪 (g) 2 2. 2 1 1. 1 4 4. 4 5 5. 6 デキス卜リン （g) 3 8 0 3 9 5 3 3 5 . 1 3 3 4 . 9 第 4
マ ノノ ¾酸fc " /1 Π Π ft铋マ Ϊ /¾、
ノ ノ ¾J 実施例 β 実施例 Ί 実施例 8 実施例 9
T L— ノ 、 π ノ 、、
ノ u ノノ 3. 7 8. 0 7. 0 4. 2
L— ノ /
ンノ 4. 5 4. 8 4. 8 4. 5 リジン 6. 7 9. 6 6. 3 4. 3 L リンノ 酸 リ
_Lーノェ ノレ/ フ / 3. 0 3. 3 3. 3 3. 2
L— Xレオ / 1 . 9 2. 0 2. 0 2. 0
L—トリブトファン 0. 8 1 . 7 1. 7 1 . 8 τ «、,·， ，
L —ノヽリ ノ 2. 6 3. 0 3. 0 2. 9
—ヒスチンノ 1. 7 1. 5 1. 5 1. 7
Figure imgf000021_0001
JL ルキ / 6. 5 5. 0 5. 0 4. 5 し― fつ / 2. 5 2. 3 2. 2 6. 2
•L一 スハフ十ノ酸 1丄 ム 9 . o p 丄 丄 . 1丄 Δ 丄 U . π υ
U一マスマハ、' ；フ ゼ ', お M
ヤ ノ E N a ¾ヽリ
Lーァスパラギン 1 1 . 8 0 0 0
L一グル夕ミン酸 1 5. 7 3 0. 0 3 9. 0 1 0. 0
L一グルタミン 1 ί . Z (J υ S υ . 9 グリシン 2. 3 5. 4 4. 4 4. 5 ί T-ιープ :π 1ソ) ノ 3. 1 9. 6 6. 6 6. 3
L—セリン 2. 7 2. 7 3. 0 2. 8
Lーチロシン 0. 5 0 0 0. 2 製剤 2 0 0 0 k c a 1中
総アミノ酸量 （g ) 8 0 6 0 6 5 8 0 脂肪 ( g) 6 0. 5 4 0. 3 5 2. 1 2 4. 6 デキストリン （g) 2 8 3 . 8 3 4 9 . 3 3 I 7 . 7 3 6 4 . 6 4
アミノ酸 d/nu im 実施例 10 難例 12 実施例 13
L一イソロイシン 9. 9 8. 9 7. 9 6. 1
L一口イシン 5. 2 4. 3 4. 3 1 5. 0 —リジン 4 3 3. 4 3. 4 3. 4 (L一リジン酢酸塩）
L—フヱニルァラニン 3. 1 4. 0 2. 9 2. 9
Lースレオニン 2. 0 2. 1 2. 0 2. 0
L—トリプ卜ファン 1. 5 0. 8 0. 8 0. 8
Lーパ、リン 2. 8 2. 6 5. 3 2. 6
L一ヒスチジン 1 6 1 6 1 6 1 6 (L一ヒスチジン塩酸塩）
アルギニン 4. 6 4. 3 1 0. 0 7. 9
L—ァラニン 4. 0 5. 4 3. 4 4. 7
L—ァスハ °ラギン酸 2 0. 6 1 5. 9 1 0. 9 1 0. 1 ーァスバラギン接 fi a 0
丁 一ァスノ '"？ラギ、 0 8. 0 5. 2 0
L—グルタミン酸 1 0. 0 8. 0 1 0. 2 0
L一グルタミン 1 8. 2 1 3. 2 4. 2 2 3. 0
Q I
グリシン 4. 0 4. O . 4 4. D
L—プロリン 3. 0 5. 8 9. 0 8. 5
； Lーセリン 4. 5 6. 4 1 0. 5 6. 8
Lーチロシン 0. 1 0. 4 0 0 製剤 2 0 0 0 k c a 1中
総アミノ酸量 （g) 8 0 7 0 7 5 7 5 脂肪 (g) 3 2. 5 4 8. 1 3 8. 0 2 7. 0 デキス卜リン （g) 3 4 6 . 8 3 2 1 . 7 3 3 9 . 5 3 6 4 . 2 第 4 アミノ酸 （g/100g総アミノ酸） 実施例" 実施例 15 実施例 16 実施例 17
L—イソロイシン 5. 4 9. 3 9. 3 6. 3
L—ロイシン リ · η 1 1 0 9 0 8. 0
L一リジン 1 3. 0 —3. 8 3. 4 ό . 4
(L一リジン酔酸塩）
L—フエ二ルァラニン 2. 9 3. 0 2. 9 2. 9
L—スレオニン 9 η 9 n 2 o 2. 0
L—トリブトファン n 1 8 0. 8 0. 8
L一バリン 9 6 9 6 2. 6 5. 8
L一ヒスチジン 1. 6 1. 6 1. 6 1. 6
(L—ヒスチジン塩酸塩）
L— ン ' A
アルギニ -ί · ο A 1 fi 1 2 3
Lーァラニン ο Q . 4 8 3 7 8
L—ァスパラギン酸 7. 0 6. 5 7. 9 1 2. 1
(Lーァスパラギン酸 N a塩）
L—ァスパラギン 3. 0 0 0 1. 5
L—グル夕ミ ン酸 υ O Q n u 丄
L—7ノレグ ^ ノ 3 0. 0 1 7. 0 1 7. 1 1 2. 1 ノゲ Πソ 、 zン、 / 2. 3 7. 1 5. 2 5. 2
L—プロリン 5. 1 1 0. 0 9. 0 3. 0
Lーセリン 3. 6 3. 6 4. 6 6. 1
Lーチロシン 0 0 0 0 製剤 2 0 0 O k c a 1中
総アミノ酸量 （g) 8 0 6 0 8 0 8 0 脂肪 ( g) 6 0. 0 1 4. 6 2 0. 0 4 6. 5 デキストリン （g) 2 8 5 4 0 7 . 1 3 7 5 3 1 5 3 実施例 1 8〜 2 1
下記第 5表に示す各ァミ ノ酸の所定量を水に溶解させ て総ァミ ノ酸 7 0 g / 2 0 0 0 m 1 の水溶液 （本発明癌 用経腸製剤） を調製した。
実施例 2 2
実施例 1 8 と同一組成となる各ァミ ノ酸の総量 7 0 g を水 1 0 0 0 m l に約 7 0〜 8 0 °Cにて加熱溶解し、 ま たショ糖脂肪酸エステル （D K— 1 6 0、 第一工業製薬 社製） 3 gを水 1 0 0 m l に同様に加熱溶解させ、 更に 脂肪として大豆油 （日本油脂社製） 2 2. 2 gに大豆レ シチン （ェピクロン 1 0 0、 日本シ一ベルヘグナー社製） 1 gを同様に加熱溶解させ、 之等 3液を混合し、 乳化機 (MANTON-Gan l in 、 同栄商事社製） を用いて乳化し、 水 を適量加えて混合して全量を 2 0 0 0 m l と して乳液 (本発明癌用経腸製剤） を調製した。 その組成を第 5表 に示す。
実施例 2 3
実施例 1 8 と同一組成となる各ァミ ノ酸の総量 7 0 g と糖と してデキス ト リ ン （松谷化学工業社製） 3 8 0 g に水を加えて溶かし、 全量 2 0 0 0 m l の水溶液 （本発 明癌用経腸製剤） を調製した。 その組成を第 5表に示す。 実施例 2 4
実施例 2 2 と同様にして得られた乳化液に、 更にデキ ス ト リ ン （松谷化学工業社製） 3 8 0 g及び水を適量加 えて混合溶解して、 全量 2 0 0 0 m l の乳液 （本発明癌 用経腸製剤） を調製した。 その組成を第 5表に示す。 比較例 1
実施例 1 8 と同様にして、 第 5表に示すア ミ ノ酸組成 の比較水溶液を調製した。
比較例 2
実施例 2 2 と同様にして、 第 5表に示す組成の比較乳 液を調製した。
比較例 3
実施例 2 3 と同様にして、 第 5表に示す組成の比較水 溶液を調製した。
比較例 4
実施例 2 4 と同様にして、 第 5表に示す組成の比較乳 液を調製した。
5
Figure imgf000026_0001
5 (続き） 実施例 N 0, 比 例 No. アミノ酸 (g/lOOgアミノ酸） 23 24 1 2 3 4
L一イソロイシン 5. 2 7. 4
L—ロイシン 8. 4 16. 6
jL一リジン 6. 5 20. 1 比 比 比
L一フヱニルァラニン 5. 7 11. 7
Lースレオニン 3. 8 同 7. 3 較 較
L一トリブトファン 1. 4 2. 4
L—チロシン 0 0 例 例 例
Lーバリン 5. 2 8. 2 -
L—ヒスチジン 2. 9 4. 0 1 1 1
L—アルギニン 8. 2 « Q U
Lーァラニン A Q 0 に に に
L—ァスパラギン酸 12. A 左 0
Lーァスパラギン 0 0 同 同 同
L—グル夕ミン酸 0 0
L—グルタミン 20. 5 0 じ じ じ. グリシン 4. 3 13. 5
■L一フロリノ 5. 8 0
L—セリン 5. 3 0 アミノ酸 (g/2000ml) 70 70 70 70 70 70 脂肪 (g/2000mi) 0 22. 2 0 22. 2 0 22. 2 糖 (g/2000ml) 380 380 0 0 380 380 試験例 1
吉田肉腫 1 06 個 Zラ ッ トを ドンリ ュウ系雄ラッ ト (7週齢） の背部皮下に移植し、 移植 2 日目に一夜絶食 させた後、 移植後 3 日目に十二指腸内カテーテル留置術 を施し、 実施例 1で調製した本発明癌用経腸製剤を十二 指腸より投与した （本発明群、 n = 8 ) 。
経腸製剤の投与量は 2 7 0 m 1 gと した。 また投 与濃度は 1 k c a 1ノ m 1 を 1 0 0 %濃度と して、 1 曰 目 5 0 %、 2 曰目 7 5 %、 3〜 7 日目 1 0 0 %とした。 上記試験下にラ ッ トを 7 日間飼育し、 飼育終了後、 解剖 を行なって、 供試ラッ 卜の平均腫瘍重量 （n = 8、 平均 g) を測定した。
対照として、 本発明癌用経腸製剤に代えて、 市販成分 栄養剤 （エレンタール、 森下製薬社製） を同様にして投 与した群を設けた （対照群、 π == 8 ) 。
得られた結果を第 1図に示す。 該図は縦軸に腫瘍重量 ( g) をとり、 各群の平均値を棒グラフで示したもので あ O o
該図より、 本発明の癌用経腸製剤は、 経腸投与によつ て、 吉田肉腫担癌ラッ 卜の腫瘍重量を、 有意に低減させ 得る （対照群の 6 5 %) こ とが明らかであり、 このこと から、 腫瘍増殖抑制効果を奏するこ とが判る。
試験例 2 試験例 1 と同様にして、 実施例 1で調製した本発明癌 用経腸製剤の 3 0 0 m 1 / k gを同投与スケジュールに て十二指腸投与して供試ラ ッ トを 7 日間飼育すると共に、 飼育 1、 2、 3、 4、 5及び 6 日目に、 それぞれ 5— F ϋを各ラ ッ トに腹腔内注射 （ 1 日 1回、 1 0 m g /k g) した （本発明群、 n = 8 ) 。
上記飼育終了後、 解剖を行なって、 供試ラ ッ 卜の平均 腫瘍重量を測定した。 '
本発明癌用経腸製剤に代えて市販成分栄養剤 （エレ ン タール、 森下製薬社製） を同様にして投与した群を設け た （対照群、 n = 8 ) 。 また、 市販固型飼料 （ C R F— 1、 オ リエンタル酵母社製） を与えた自由摂食群 （ 5— F U無投与群、 n = 8、 「F F群」 とする） 及び同自由 摂食群 （ 5— F U投与群、 n = 8、 「 5 F U群」 とする） をも設けた。
得られた結果を第 2図に示す。 該図は縦軸に腫瘍重量 ( g ) をとり、 各群の平均値を棒グラフで示したもので あ
該図より、 本発明の癌用経腸製剤は、 制癌剤との併用 投与によって、 吉田肉腫担癌ラ ッ トの腫瘍重量を、 有意 に低減させ得るこ とが明らかであり、 このことから、 本 発明癌用経腸製剤は、 制癌剤の腫瘍増殖抑制効果を、 特 に相乗的に増強するこ とが判る。 試験例 3
試験例 2 と同様にして、 実施例 1、 2及び 4で調製し た各本発明癌用経腸製剤及び対照と して市販成分栄養剤 (エレンタール） を用いて同一試験を繰り返した。 実施 例 1の製剤投与群を 「実施例 1群」 （n = 8 ) 、 実施例 2の製剤投与群を 「実施例 2群」 （n = 7 ) 、 実施例 4 の製剤投与群を 「実施例 4群」 （n = 6 ) とする。 また 市販成分栄養剤投与群を 「対照群」 とする。
得られた結果を第 2図と同様にして第 3図に示す。 第 3図より、 本発明癌用経腸製剤はいずれも市販成分 栄養剤に比して有意に腫瘍増殖抑制効果を示すことが判 る。
試験例 4
試験例 1 と同様にして、 実施例 1で調製した本発明癌 用経腸製剤を担癌ラ ッ 卜に投与する試験を行ない、 投与 開始 1、 3、 5及び 7 日目に供試動物を解剖して、 腫瘍 中のメチォニン濃度を測定した （本発明群） 。
対照と して、 前記市販固型飼料を自由摂食させた群
( 「F F群」 とする） を設けた。
得られた結果を第 4図 （縦軸 ： 腫瘍中メチォニン濃度、 n ιηο ΐ / ι 、 横軸 ： 投与開始後日数、 日） に示す。 図に おいて （ 1 ) は本発明群を、 （2 ) は F F群をそれぞれ 示す。 また各投与開始後日数における括弧内数値は解剖 した供試動物個体数 （n ) を示す。
該図より、 本発明群では、 本発明製剤投与開始 3 曰目 以降の腫瘍中メチォニン濃度が非常に低いレベルを維持 しており、 これが試験例 1に示す通りの優れた腫瘍増殖 抑制効果を発揮する要因であると考えられる。
試験例 5
吉田肉腫担癌ラ ッ トにおける本発明経腸粉末製剤自由摂 取時の腫瘍増殖抑制効果試験
ドンリ ュウ系雄ラ ッ ト （ 7週齢） を市販成分栄養剤 (エレンタール、 森下製薬社製） にて自由摂食予備飼育 した。 該予備飼育開始 5 日目に、 吉田肉腫 1 06 個ノラ ッ トを背部皮下に移植し、 予備飼育終了 （ 8曰） 後、 実 施例 1で調製した本発明癌用経腸製剤を粉末のまま 7 曰 間自由摂食させて本飼育し、 該本飼育開始後 1、 2、 3、 4、 5及び 6 日目に、 それぞれ 5— F Uを各ラ ッ 卜に腹 腔内注射 （ 1 日 1回、 l O m g Zk g) した （本発明群、 n = 7 ) 。
上記飼育終了後、 解剖を行なって、 供試ラ ッ 卜の平均 腫瘍重量 （平均 g) を測定した。
対照と して、 本発明癌用経腸製剤に代えて、 市販成分 栄養剤 （エレ ンタール、 森下製薬社製） を同様に投与し た群を設けた （対照群、 n = 7 ) 。 また、 上記市販成分 栄養剤のみを投与し、 5— F Uの投与は行なわなかった 群を設けた （市販品群、 11 = 7 ) 。
得られた結果を第 5図に示す。 該図は縦軸に腫瘍重量 ( g) をとり、 各群の平均値を棒グラフで示したもので め o
該図より、 本発明癌用経腸製剤の自由摂食と制癌剤の 併用投与によって、 吉田肉腫担癌ラッ 卜の腫瘍重量を、 有意に低減させ得ることが明らかであり、 このことから、 本発明癌用経腸製剤は経腸持続投与のみならず、 その経 口投与 （自由摂食） によっても、 制癌剤の腫瘍増殖抑制 効果を相乗的に増強させ得ることが判る。 - 試験例 6
吉田肉腫担瘙ラッ トにおける本発明経腸製剤間欠投与時 の腫瘍増殖抑制効果試験
吉田肉腫 （1 06 個 Zラ ッ ト） を ドンリ ュウ系雄ラ ッ ト （ Ί週齢） の背部皮下に移植し、 移植後 2 日目に一夜 絶食させた後、 移植後 3 日目に前胃カテーテル留置術を 施し、 実施例 1で調製した本発明癌用経腸製剤を胃より 投与した （本発明間欠投与群、 n = 7) 。
上記本発明癌用経腸製剤の投与量は、 6 0 0 m l Zk gを 2時間 x 4回投与 （2時間投与 + 4時間休薬を 4回 緩り返す） 。 また投与濃度は l k c a l Zm l を 1 0 0 %濃度として、 1 日目 5 0 %、 2 日目 7 5 %、 3〜 7日 目 1 0 0 %と した。 飼育開始後 1、 2、 3、 4、 5及び 6 日目に、 それぞ れ 5 — F Uを各ラ ッ トに腹腔内注射 （ 1 日 1回、 1 0 m g / k g ) した。 上記試験下にラ ッ トを 7 日間飼育し、 飼育終了後、 解剖を行なって、 供試ラ ッ 卜の平均腫瘍重 量 （平均 g ) を測定した。
また、 上記本発明癌用経腸製剤の間欠投与に代えて、 本発明癌用経腸製剤の 2 0 0 m 1 / k gを 2 4時間持続 投与し、 上記試験と同様にして 7 日間飼育した群 （本発 明持続投与群、 n = 7 ) を設けた。
更に、 本発明癌用経腸製剤の投与に代えて、 市販固型 試料 （ C R F— 1、 オ リエンタル酵母社製） を自由摂食 させた群 （ 5 — F U群、 n = 7 ) を対照と して設けた。
得られた結果を第 6図に示す。 該図は縦軸に腫瘍重量 ( g ) をと り、 各群の平均値を棒グラフで示したもので ある。
該図より、 本発明癌用経腸製剤の間欠投与と制癌剤の 併用投与によって、 吉田肉腫担癌ラ ッ 卜の腫瘍重量を、 有意に低減させ得るこ とが明らかであり、 このこ とから も、 本発明癌用経腸製剤は経腸持続投与だけでなく 、 間 欠投与、 即ち経口投与によっても、 制癌剤の腫瘍増殖抑 制効果を相乗的に増強させ得るこ とが判る。
試験例 7
実施例 1 8〜 2 1で調製した各ア ミ ノ酸水溶液、 実施 例 2 2で調製したァミ ノ酸 ' 脂肪乳液、 実施例 2 3で調 製したア ミ ノ酸 · 糖水溶液及び実施例 2 4で調製したァ ミ ノ酸 · 脂肪 · 糖乳液のそれぞれと、 比較例 1〜 4で調 製したそれぞれの比較水溶液及び乳液について、 それら の官能試験を次の通り実施した。
即ち、 健常人 1 0人をパネラーとして、 上記各製剤 (本発明及び比較） の臭、 味及び経口飲料と しての総合 判定を、 よい （全く気にならない） を 5点、 悪い （非常 に気になる） を 1点とする 5点評価法により判定させ、 各製剤の評点の平均値を算出した。 得られた結果を下記 第 6表に示す。 但し、 実施例 2 2〜 2 4及び之等に対応 する比較例 2〜 4は総合評価のみを表に示す。
6
Figure imgf000035_0001
供 試 試 料 総合判定 実施例 22の製剤 3. 4±0. 5** 比較例 2 の製剤 1. 2±0. 4 実施例 23の製剤 3. 7±0. 5 比較例 3 の製剤 1. 4±0. 5 実施例 24の製剤 3. 9±0. 6** 比較例 4 の製剤 1. 4±0. 5 尚、 表中、 * *印は P < 0. 0 1 (対各対応比較例） を示す。
上記表より、 各実施例で得られた本発明製剤は、 いず れも対照とする比較例で得られたそれらに比して、 官能 的に有意に優れており、 味、 臭に全く 問題のない経口投 与に適した経腸栄養製剤であることが明らかである。 試験例 8
本発明経腸製剤の製剤安定性試験
実施例 1で得られた本発明癌用経腸粉末製剤と、 下記 に従い調製した比較粉末製剤 a及び bについて、 以下の 要領で之等各製剤の外観、 溶解性、 乳化状態等を比較観 察した。
比較粉末製剤 aの調製
精製水 5 0 0 0 m l 中にデキス 卜 リ ン （松谷化学社製） 6 0 0 gを加えて溶解させた。
次に、 大豆油 （日本油脂社製） 22 2 gに大豆レシチ ン （ェピクロン 1 0 0 ； 日本シ一ベルヘグナー社製） 1 0 gを加熱溶解し、 ショ糖脂肪酸エステル （D K— F 1 6 0 ;第一工業製薬社製、 H L B = 1 5 ) 3 0 gを精 製水 1 0 0 0 m l に加熱溶解し、 3液を混合して、 実施 例 1 と同様に噴霧乾燥を行ない、 粉末 7 8 0 g (1 0 0 %= 8 6 2 g) を得た。
得られた粉末 4 3 0 gに造粒デキス ト リ ン 1 5 0 0 g、 ア ミ ノ酸混合物 （但し実施例 1 の組成の 1 Z 2倍量とす る） 、 並びに実施例 1 と同一組成の ミ ネラル及びビタ ミ ンを造粒デキス ト リ ン 1 0 0 g中に均一に混合したもの を混ぜ合わせて均一化して、 粉末栄養組成物 （比較粉末 製剤 a ) を得た。
比較粉末製剤 bの調製
精製水 5 0 0 0 m 1 中にデキス ト リ ン （松谷化学社製） 3 8 0 0 g、 実施例 1 と同一組成のア ミ ノ酸混合物、 ミ ネラル及びビタ ミ ン （但し ミ ネラル及びビ夕 ミ ンは実施 例 1の 2倍量とする） を加えて加熱溶解させた。
次に、 大豆油 （日本油脂社製） 2 2 2 gに大豆レシチ ン （ェピク ロ ン 1 0 0 ； 日本シ一ベルヘグナー社製） 1 0 gを加熱溶解し、 ショ糖脂肪酸エステル （D K— F 1 6 0 ； 第一工業製薬社製、 H L B = 1 5 ) 3 0 gを精 製水 1 0 0 0 m 1 に加熱溶解し、 3液を混合して、 実施 例 1 と同様に噴霧乾燥を行ない、 粉末栄養組成物 （比較 粉末製剤 b ) を得た。
各製剤の外観、 溶解性、 乳化状態は次の通り試験した。 即ち、 まず各粉末の外観を、 各製剤の調製直後に観察し、 次に、 それぞれの製剤各 2 5 0 gを経腸投与バッ グ （ポ リ塩化ビ二ル製） に入れ、 水 8 8 0 m 1 を加えて約 1分 間振り混ぜた後、 溶解の様子を観察した。 また得られた 液の乳化状態を目視観察し、 乳化粒子の大きさをレーザ 一粒子分析器 （大塚電子社製） で測定した。 更に、 混合 液をそのまま室温で 4 8時間放置した後、 液の状態を目 視観察した。 結果を下記第 7表に示す。 第 7 表 実 施 例 1 比 較 粉 末 比 較 粉 末 の 製 剤 製 剤 a 製 剤 b 粉末の外観 淡 黄 色 淡 黄 色 黄 色 速やかに 不溶の小塊 ママコが 溶解の程度 分散均一 が液面に
化した 浮遊した 生じた · 乳化状態 均一安定 不溶物力 均一安定 乳 化 粒 子 1 9 0 n m 4 5 0 n m 2 0 0 D DI
48時間後の 不溶の小塊
液の状態 均一安定 が ίこ
浮遊した

Claims

請 求 の 範 囲
. 遊離ア ミ ノ酸換算基準で下記組成を有する蛋白源と してのア ミ ノ酸の水溶液中に脂肪を乳化させた水中油 滴型乳液を噴霧乾燥して得られる粉末と、 造粒したデ キス ト リ ンとを配合したことを特徴とする癌用経腸製 剤
L —ア ミ ノ酸 ( g 1 0 0 g ) イ ソ ロ イ シ ン 2. 5 8〜 1 0. 3 0 ロ イ シ ン 4. 2 1〜 1 6. 8 2
ID リ ジ ン 3. 2 6〜： L 3. 0—6 フ エ二ルァ ラニ ン 2. 8 4 8. 5 1 ス レオニ ン 1. 8 9 5. 6 7 ト リ プ ト フ ァ ン 0. 7 2 2. 1 5 バ リ ン 2. 5 8〜； L 0. 3 0
15 ヒ スチ ジ ン 1. 4 6 4. 3 8 ァルギニ ン 4. 1 2〜： L 6. 4 8 ァ ラニ ン 2. 1 5 8. 5 8 ァスパラギン酸及び/又はァスパラギン 6. 1 8 - 2 4. 7 2 グルタ ミ ン接及び/又はグルタ ミ ン 1 0. 3 1〜 4 1. 2 2 0 グ リ シ ン 2. 1 5〜 8. 5 8 プロ リ ン 2. 9 2〜 1 1. 6 8 セ リ ン 2. 6 6〜； L 0. 6 4 チ ロ シ ン 0 3. 0
2. ア ミ ノ酸の組成が下記のものである請求の範囲第 1 項に記載の癌用経腸製剤。
L一ア ミ ノ酸 ( g Z丄 0 0 g ) イ ソ ロイ シン 2. 5 8〜 7. 7 3 ロイ シン 4 - 2 1〜 1 2. 6 2 リ ジン 3. 2 6〜 9. 8 0 フエ二ルァラニン 2. 8 4〜 8. 5 1 スレオニン 1. 8 9〜 5. 6 7 ト リ プ トフ ァ ン 0. 7 2〜 2. 1 5 バリ ン 2， 5 8〜 Ί . 7 3 ヒスチジン 1. 4 6〜 4. 3 8 アルギニン 4. 1 2〜 1 2. 3 6 ァラニン 2. 1 5〜 6. 4 4 ァスパラギン接及び/又はァスパラギン 6. 1 8〜 1 8. 5 4 グルタミン釐及び/叉はグルタミ ン 1 0. 3 1〜 3 0. 9 2 グリ シン 2. 1 5〜 6. 4 4 プロ リ ン 2. 9 2〜 8. 7 6 セ リ ン 2. 6 6〜 7. 9 8 チロ シン 0 〜 2. 0 3. ア ミ ノ酸の組成が下記のものである請求の範囲第 1 項に記載の癌用経腸製剤。
Lーァ ミ ノ酸 ( gノ 1 0 0 g ) イ ソロイ シン 3. 8 6 6. 4 4 ロイ シ ン 6. 3 1〜： I 0. 5 1 リ ジ ン 4. 9 0 8. 1 6 フ エニノレアラニン 4. 2 5 7. 0 9 ス レ才ニ ン 2. 8 4 4. 7 3 ト リ ブ ト フ ァ ン 1. 0 7 1. 7 9 バ リ ン 3. 8 6 6 · 4 4 ヒスチ ジ ン 2. 1 9 3. 6 5 アルギニン 6. 1 8〜 1 0. 3 0 ァラニ ン 3. 2 2〜 5. 3 6 ァスパラギン酸及び/又はァスパラギン 9. 2 7〜 1 5. 4 :5 グルタ ミ ン酸及び/又はグルタ ミ ン 1 5. 4 6〜 2 5. 7 6 グ リ シ ン 3. 2 2〜 5. 3 6 プロ リ ン 4. 3 8〜 7.
3 0 セ リ ン 3. 9 9〜 6. 6 5 チロ シ ン 0 〜 1. 0
4. アミ ノ酸を 4 0〜 1 0 0 g Z製剤 2 0 0 0 k c a 1 脂肪を 1 1. 1〜 6 6. 6 g Z製剤 2 0 0 0 k c a 1 及びデキス ト リ ンを 2 5 0〜 4 3 5 g /製剤 2 0 0 0 k c a l 含有する請求の範囲第 1項に記載の癌用経腸 製剤。
5. 乳化剤と して H L B 9〜 1 6の範囲のものを用い、 その使用量が脂肪とア ミ ノ酸との合計重量の 2. 5〜 1 0重量％である請求の範囲 1〜 4のいずれかに記載 34
4 0 の癌用経腸製剤。
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