WO1993005771A1 - Long-acting preparation - Google Patents
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- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
Definitions
- This invention relates to a novel sustained release formulation, and more specifically, to stabilize a drug by providing a partition layer between the drug layer and the swelling agent layer. It relates to a novel sustained-release formulation for the purpose of, for example,
- lag time By controlling the rupture time of the membrane covering the drug product, a delay time (hereinafter referred to as “lag time”) occurs in the elution of the drug, followed by the solubility of the drug itself.
- Formulations that can elute the drug without depending on the pH of the digestive fluid and the digestive fluid and maintain the medicinal effect for a long time are known (Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 62-30709). .
- the sustained release preparation of the present invention comprises a drug layer, a layer coated with an insulating substance on the outside, a layer coated with a swelling agent on the outside of the drug layer in an amount sufficient to rupture the membrane, and a water layer on the outside. Consists of a layer coated with an insoluble coating substance.
- Examples of the dosage form of the sustained-release preparation of the present invention include spherical particles, condyles, tablets and the like.
- the dosage form of the sustained-release preparation of the present invention is spherical granules or granules
- the preparation of one embodiment of the formulation is described below.
- spherical particles or condyles containing or containing a drug are produced by a conventional method.
- nonparelle granules sucrose spherical granules; trademark, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.
- Avicel globules crystalline cellulose granules; Asahi Kasei Corporation
- a binder for example, hydroxymethyl pill methylcellulose, methylcellulose
- a suitable solvent eg, water, ethanol, etc.
- drug such as lulose, ethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, tartaric acid, sodium alginate, etc. Turn it over.
- drugs eg, sucrose, lactose, mannite, microcrystalline cellulose, etc.
- additives commonly used in this field
- a method for producing granules containing an agent or the like by a conventional method is also used.
- spherical particles or granules containing or containing the drug produced as described above are coated with a sequestering substance by the same method as described above.
- Preferred examples of the sequestrant used here are organic acids such as tartaric acid and ascorbic acid, sodium metabisulfite, sodium sulfite, and sodium chloride. Examples thereof include inorganic salts such as lime, and amic acids such as glycin and alanine.
- the swelling agent used here is, for example, a disintegrant (for example, low-g conversion hydroxypropyl propyl cellulose, carboxymethyl cellulose cellulose) Shim, Ac — Di — So1 (Acquasol, Carboxymethyl Cellulose Natrim; Trademark, FMC Corporation), Exp1 0 tab (exprotab, sodium starch glycolate; trademark, manufactured by Edward Mendel Co., Ltd.) starch, agar, etc.]
- synthetic polymers for example, polyvinyl acetate, polyacrylic acid, acrylic copolymer, polyethylene glycol, etc.
- the low-substituted hydroxy-mouth pillose-lose refers to a hydroxy-hydroxyl group in which the weight-to-weight ratio of the hydroxypropyl group is 5 to 16%. Cellulose replaced with cypropropyl.
- the drug, the isolating layer and the swelling agent layer to be coated are not limited to one layer each.
- the amount of the drug in the spherical granules or granules thus produced is preferably about 0.1 to 50% by weight, but is not necessarily limited to this. And can vary depending on the dose of the drug.
- the sequestering substance may be about 1 to 50% by weight.
- the swelling agent needs to contain a sufficient amount of the swelling agent that has been swollen by water after a predetermined time has elapsed to break the membrane, and the swelling agent in the formulation must be contained.
- the content is usually about 5 to 80%, but this value depends on the type of the swelling agent, the material and the amount of the membrane used, or the amount of the swelling agent. It is determined as appropriate according to the set time of the game.
- water-insoluble coating substances and additives eg, talc, polyethylene
- talc e.g., polyethylene
- Coatings such as silicon glycol, silicon, methyl sebacate, titanium dioxide, etc.
- the above formulation is placed in a fluidized bed granulator, and is blown up and tumbled by air to form a suitable solvent (e.g., ethanol, dichloromethane, etc.).
- a suitable solvent e.g., ethanol, dichloromethane, etc.
- water-insoluble coating materials include ethylcellulose, hydroxypropyl cellulose, shellac, and polystyrene.
- Polymethylaminomethyl styrene, dimethylaminoethyl methacrylate-methyl methacrylate copolymer -Body for example, Eudragit E-30D, Eudragit RL and Eudragit RS (trademark; manufactured by ROHM PHARMA)] , Wax, etc., of which ethylcellulose is most preferred.
- the amount of the water-insoluble coating substance in the above-mentioned preparation is preferably about 1 to 50% by weight, but is not necessarily limited to this amount, and the required time Can be changed according to the situation.
- the preferred size of the sustained-release preparation of the present invention produced as described above is 0.5 to 20 mm in diameter.
- the sustained-release preparation of the present invention can significantly prevent the decomposition and coloring of the drug by providing a barrier layer between the drug layer and the swelling agent shield, thereby stabilizing the drug. Improve the performance.
- FK409 when used as a drug, the stability is remarkably improved.
- FK409 when FK409 is used as a drug or as a drug, tartaric acid, dried starch (eg, dried corn starch, etc.), cyclodextrin, etc. may be used as a stabilizer. Better results may be obtained when used to produce drug layers.
- each about 3 g of the cormorants yo was formulations and below that obtained was prepared in following Examples 1-6 to No. 2 white bottle, after not tight, the oven 7 0 e C Leave for a predetermined time. After standing for a predetermined time, the residual ratio (%) of FK409 and the degree of coloring of each preparation were measured.
- Example 1 Example 2
- Example 3 Example 4
- Example 5 Pair (partition layer component) (tartaric acid) (sulfurous acid (metabisulfurous acid (salt) (7.3 rubies: / ⁇ ))
- the granules (500 g :) coated with FK409 prepared in this way are put into a centrifugal granulator and rotated.
- the particles (100 g) prepared in this way are put into a fluidized bed granulator, and the particles are blown up by air and tumbled. Ethyl cellulose dissolved in ethanol and suspended talc are sprayed onto the above granules and coated (with a 7.0% by weight of ethyl cellulose in the granules). Yes), to obtain a control formulation.
- the dissolution test was performed on the preparation obtained in Example 1.
- the test method was based on the Dissolution Test Method II (Paddle Method) of the Pharmacopoeia of Japan on the 10th revision date.
- Test solution distilled water, test sample: 200 mg capsule, 37 ° C, 200 r.p.m.
- FK409-coated granules 300 g are put into a centrifugal granulator and rotated.
- the FK409 coated granules (500 g) adjusted in this way are put into a centrifugal granulator and rotated.
- the particles (100 g) adjusted in this way are put into a fluidized bed granulator, and the particles are blown up and rolled with air. Ethanol cellulose dissolved in ethanol and suspended talc are sprayed onto the above particles to cover them (the concentration of ethyl cellulose in the particles is 7.
- Example 2 The purpose and purpose were exactly the same as in Example 1 except that sodium sulfite was used instead of tartaric acid as the sequestering substance. A long-lasting preparation is obtained.
- a long-acting preparation is obtained in exactly the same manner as in Example 1 except that sodium metabisulfite is used instead of tartaric acid as the sequestering substance.
- Example 2 In the same manner as in Example 1 except that sodium chloride (sodium chloride) was used instead of using tartaric acid as a sequestrant, a long-acting preparation to be used as a target was prepared. Get.
- sodium chloride sodium chloride
- the intended sustained-release preparation is obtained in the same manner as in Example 1 except that ascorbic acid is used instead of tartaric acid as the sequestering substance.
- the particles (300 g) coated with FK409 obtained in this way are put into a centrifugal granulator and rotated.
- the FK409 coated granules (500 g) adjusted in this way are put into a centrifugal granulator and rotated.
- spraying 500 g) of hydroxypropyl propylcellulose (swelling layer).
- the particles (100 g) adjusted in this way are put into a fluidized bed granulator, and the particles are blown up and rolled with air. Ethanolose dissolved in ethanol and suspended talc are sprayed on the above particles to cover them (; ethylcellulose with respect to the particles is 7.
- abicell globules 500 g into a centrifugal granulator and rotate. While spraying a solution of tartaric acid (75 g) and ethylcellulose (75 g) dissolved in ethanol (150 ml), the solution was sprayed with FK409 ( A mixed powder of 500 g) and a dehydrated (dried) sterilizing con- trol (150 g :) is coated on Avicel globules (drug debris).
- the FK409 coated granules (500 g) adjusted in this manner are put into an i-core granulator and rotated.
- Ethanol and dichlor Do not spray hydroxypropyl methylcellulose (0, 45 kg) dissolved in methane (85:15, volume ratio) (900 ml). However, it covers a low degree of substitution hydroxypropyl cellulose (500 g) (swelling layer).
- the particles (lQOg) adjusted in this way are put into a fluidized-bed granulator, and the particles are blown up and rolled with air. Ethyl cellulose dissolved in ethanol and suspended talc are sprayed onto the above particles to cover them (the concentration of ethylcellulose in the particles). Is 70% by weight;) (layer coated with a water-insoluble coating substance) to obtain the intended long-lasting preparation.
- the figure shows a cross-sectional view of the sustained release preparation of the present invention.
- the sustained-release preparation of the present invention remarkably prevents the decomposition and coloring of the drug by providing the separating layer between the drug layer and the swelling agent layer. As a result, drug stability can be improved.
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Abstract
A long-acting preparation comprising a medicated layer and, applied thereonto in order, a layer containing an isolating substance, a layer containing a swelling agent in an amount sufficient for breaking a coating, and a layer containing a water-insoluble coating substance.
Description
明 細 書 Specification
発 明 の名称 Name of the invention
持続性製剤 Sustained preparation
技術分野 Technical field
こ の発 明 は新規な持続性製剤に関す る も のであ り 、 さ ら に 詳細 に は、 薬物層 と 膨潤剤層 と の間に隔壁層を設け る こ と に よ り 、 薬物の安定化等を 目的 と し た新規な持続性製剤 に 関す る も のであ る 。 This invention relates to a novel sustained release formulation, and more specifically, to stabilize a drug by providing a partition layer between the drug layer and the swelling agent layer. It relates to a novel sustained-release formulation for the purpose of, for example,
背景技術 Background art
製剤 を 被覆 し て い る 膜の破裂時間 を制御す る こ と に よ り 、 薬物の溶出 に遅延時間 （ 以下ラ グタ イ ム と い う ） を生 じ さ せ 、 そ の後に薬物 自身の溶解度や消化液の p H に依存 せ ず に薬物 を溶出 さ せて 、 薬効を長時間持続で き る持続性 製剤は知 られて い る （ 特開昭 6 2 - 3 0 7 0 9 号公報 ） 。 By controlling the rupture time of the membrane covering the drug product, a delay time (hereinafter referred to as “lag time”) occurs in the elution of the drug, followed by the solubility of the drug itself. Formulations that can elute the drug without depending on the pH of the digestive fluid and the digestive fluid and maintain the medicinal effect for a long time are known (Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 62-30709). .
上記の持続性製剤において、 薬物と 配合禁忌があ る製剤 成分 を使用 し て製剤化を試みる場合、 通常は多層構造等に よ り 、 薬物 を配合禁忌成分 と の接触を回避す る &法が と ら れ る 。 し か し なが ら、 薬物あ るいは製剤成分を コーテ ィ ン グ あ る い は造粒等の： &法に よ り 成形す る際、 結合剤が必要 で あ り 、 ま た結合剤は何 らかの溶剤に溶か し 、 溶液 と し て 用 い る 。 従 って、 その溶剤への薬物の溶解性が高ければ、 た と え 多層構造等に よ り 接触を回避 し た と し て も配合禁忌 成分への薬物の浸透は防 ぎ得ず、 安定性の劣下は避け得な い 、 と い う 問題点があ っ た。 In the above-mentioned long-acting preparations, when attempting to formulate a drug using a drug and a formulation ingredient that is contraindicated, it is usually necessary to use a multilayer structure to avoid contact of the drug with the contraindicated ingredient. Be taken . However, a binder is required when forming a drug or pharmaceutical ingredient by coating or granulation by the & method, and a binder is required. Dissolve in some solvent and use as a solution. Therefore, if the solubility of the drug in the solvent is high, even if the contact is avoided by a multi-layer structure, etc., the penetration of the drug into the incompatible ingredients cannot be prevented, and There was a problem that inferiority was inevitable.
こ の発 明者等は、 上記問題点を解決す る ため銳意研究の
結果、 製剤を被覆 してい る膜を破裂さ せ る充分な量の膨潤 剤を含む製剤において、 薬物層 と 該膨潤剤屠 と の間に隔離 物質 を被覆 し た隔壁層 （ こ の明細書においては、 隔離眉 と 記載す る こ とがあ る ） を設ける こ と に よ り 、 該問題点を解 決で き る こ と を見出 した。 This inventor, etc. has been conducting an in-house research in order to solve the above problems. As a result, in a preparation containing a sufficient amount of a swelling agent to rupture the membrane covering the preparation, a partition layer coated with an isolating substance between the drug layer and the swelling agent (in this specification, May be described as an isolated eyebrow), which can solve this problem.
発明の開示 Disclosure of the invention
こ の発明の持統性製剤は、 薬物層、 その外側に隔離物質 を被覆 し た層、 その外側に膜を破裂するのに充分な量の膨 潤剤を被覆 し た層およびその外側に水不溶性の被覆物質で 被覆 し た層か ら構成される。 The sustained release preparation of the present invention comprises a drug layer, a layer coated with an insulating substance on the outside, a layer coated with a swelling agent on the outside of the drug layer in an amount sufficient to rupture the membrane, and a water layer on the outside. Consists of a layer coated with an insoluble coating substance.
こ の発明の持続性製剤の剤型と しては例えば球型粒、 顆 粒、 錠剤等が挙げ られる。 Examples of the dosage form of the sustained-release preparation of the present invention include spherical particles, condyles, tablets and the like.
こ の発明の持続性製剤に適用さ れる薬物の代表例 と し て 、 血管拡張作用等を有する こ と が知られてい る （ 特開昭 δ 9 一 1 5 2 3 6 6 号公報参照 ） 次式で示される化合物が 挙げ られる 。 As a typical example of the drug applied to the sustained-release preparation of the present invention, it is known that it has a vasodilatory effect (see Japanese Patent Application Laid-Open No. δ 9-115 366). Examples include the compound represented by the formula:
ΝΟΗ IIΝΟΗ II
CH — CH— C = CH— C一 CONH— N02 CH2 CH3 CH — CH— C = CH— C-CONH— N0 2 CH 2 CH 3
こ の う ち 、 最も好ま しい化合物と して、 （ 土 ） 一 （ E ) 一 4 ー ェ チ ル ー 2 — [ ( E ) — ヒ ド π キ シ ィ ミ ノ ] 一 5 — 二 ト ロ ー 3 - へキセ ンア ミ ド （ 以下、 F K 4 0 9 と称す ） を挙げ る こ とができ る。 Among them, the most preferred compounds are (Sat) 1-1 (E) 14-ethyl-2 — [(E) —Hid π-kisimimino] 15—2-Troll 3-Hexen amide (hereinafter referred to as FK409) can be mentioned.
こ の発明 の持続性製剤で剤型が球型粒または顆粒であ る
製剤のひ と つの実施態様の製法を以下に説明する。 The dosage form of the sustained-release preparation of the present invention is spherical granules or granules The preparation of one embodiment of the formulation is described below.
まず最初に薬物を被覆あ る いは含有 し た球型粒または顆 粒 を 常法 に よ り 製造す る。 First, spherical particles or condyles containing or containing a drug are produced by a conventional method.
例 え ば ノ ンパ レ ル粒 （ シ ョ 糖の球型粒 ； 商標、 フ ロ イ ン ト 産業株式会社製 ） または ア ビ セ ル小球 （ 結晶セ ル ロ ー ス の球型粒 ； 旭化成工業株式会社製 ） を遠心造粒機の中に入 れ回転さ せ るか、 または流動層造粒機の中に入れ、 空気で 粒 を吹 き 上げて転動す る。 For example, nonparelle granules (sucrose spherical granules; trademark, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.) or Avicel globules (crystalline cellulose granules; Asahi Kasei Corporation) Into a centrifugal granulator and rotate it, or into a fluidized bed granulator and blow up the granules with air to roll.
こ の粒 を核 と し て適当 な溶媒 （ 例え ば水、 タ ノ ー ル 等 ） に溶解 し た結合剤 （ 例えば ヒ ド ロ キ シブ 口 ピル メ チ ル セ ル ロ ー ス 、 メ チ ル セ ル ロ ー ス 、 ェ チ ル セ ル ロ ー ス 、 ポ リ ビ ニ ル ピ ロ リ ド ン 、 酒石酸、 ア ル ギ ン酸ナ ト リ ウ ム等 ） を 噴霧 し なが ら薬物を粒に被覆す る 。 A binder (for example, hydroxymethyl pill methylcellulose, methylcellulose) dissolved in a suitable solvent (eg, water, ethanol, etc.) using these particles as nuclei. Drug, etc.) while spraying on the powder while spraying on the drug, such as lulose, ethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, tartaric acid, sodium alginate, etc. Turn it over.
別の方法 と し て 、 薬物、 賦形剤 （ 例 え ば、 シ ョ 糖、 乳 糖、 マ ン ニ ッ ト 、 微結晶セ ル ロ ー ス等） お よび こ の分野で 通常用 い られる添加剤等を含む顆粒を常法に よ り 製造す る 方法 も 用い られる 。 Alternatively, drugs, excipients (eg, sucrose, lactose, mannite, microcrystalline cellulose, etc.) and additives commonly used in this field A method for producing granules containing an agent or the like by a conventional method is also used.
次 に上記 に よ り 製造さ れた薬物を被覆 し あ る いは含有 し た球型粒 ま たは顆粒に上記 と 同様の方法に よ り 隔離物質 を 被覆す る 。 こ こ で使用さ れる隔離物質の好適な例 と し て 、 酒石酸、 ァ ス コ ル ビ ン酸等の有機酸、 メ タ重亜硫酸ナ ト リ ゥ ム 、 亜硫酸ナ ト リ ウ ム、 塩化ナ ト リ ウ ム等の無機塩、 グ リ シ ン 、 ァ ラ ニ ン等のァ ミ ノ 酸等が挙げ られる 。 Next, spherical particles or granules containing or containing the drug produced as described above are coated with a sequestering substance by the same method as described above. Preferred examples of the sequestrant used here are organic acids such as tartaric acid and ascorbic acid, sodium metabisulfite, sodium sulfite, and sodium chloride. Examples thereof include inorganic salts such as lime, and amic acids such as glycin and alanine.
次 に上記 に よ り 製造さ れた隔離物質を被覆 し た球型粒ま たは顆粒に 、 さ ら に上記 と 同様の方法に よ り 膨潤剤を被覆
す る 。 こ こ で用い られ る膨潤剤 と し て は 、 例え ば崩壊 剤 [ 例え ば低 g換度 ヒ ド ロ キ シプ ロ ピルセ ル ロ ー ス 、 カ ルボ キ シ メ チ ル セ ル ロ ー ス カ ル シ ウ ム 、 A c — D i — S o 1 ( ァ ク ー ジー ゾル、 カ ルボキ シ メ チル セ ル ロー ス ナ ト リ ゥ ム ； 商標、 エ フ エ ム シー株式会社製 ） 、 E x p 1 0 t a b ( ェ ク ス プ ロ タ ブ、 デ ン プ ン グ リ コ ール酸ナ ト リ ウ ム ； 商標、 エ ド ワ ー ド メ ン デル株式会社製 ） デ ン プ ン 、 寒 天 等 ] 、 合成ポ リ マ一 （ 例えばポ リ ビニルアセテー ト 、 ポ リ ア ク リ ル酸、 ァ ク リ レ ー ト 共重合体、 ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ール等 ） 等が挙げ られる。 こ こ で低置換度 ヒ ド ロ キ シプ 口 ピ ル セ ル ロ ー ス と は、 ヒ ド ロ キ シプ ロ ポ キ シ基の重-量比 が 5 ~ 1 6 %で あ る ヒ ド ロ キ シプ ロ ピルで置換さ れたセル ロ ー ス であ る。 Next, the spherical granules or granules coated with the sequestering substance produced as described above are coated with a swelling agent in the same manner as above. You The swelling agent used here is, for example, a disintegrant (for example, low-g conversion hydroxypropyl propyl cellulose, carboxymethyl cellulose cellulose) Shim, Ac — Di — So1 (Acquasol, Carboxymethyl Cellulose Natrim; Trademark, FMC Corporation), Exp1 0 tab (exprotab, sodium starch glycolate; trademark, manufactured by Edward Mendel Co., Ltd.) starch, agar, etc.] And synthetic polymers (for example, polyvinyl acetate, polyacrylic acid, acrylic copolymer, polyethylene glycol, etc.). Here, the low-substituted hydroxy-mouth pillose-lose refers to a hydroxy-hydroxyl group in which the weight-to-weight ratio of the hydroxypropyl group is 5 to 16%. Cellulose replaced with cypropropyl.
こ の癸明の持続性製剤において、 被覆さ れる薬物、 隔離 層お よ び膨潤剤の層はそれぞれ一層に限定さ れる も のでは ない。 In this long-acting preparation of Kaki, the drug, the isolating layer and the swelling agent layer to be coated are not limited to one layer each.
こ の よ う に して製造さ れた球型粒または顆粒に おける薬 物の量は好ま し く は 0 . 1 ~ 5 0 重量％程度であ るが、 必 ず し も こ れに限定さ れずその薬物の用量に応 じて変え る こ と がで き る 。 The amount of the drug in the spherical granules or granules thus produced is preferably about 0.1 to 50% by weight, but is not necessarily limited to this. And can vary depending on the dose of the drug.
隔離物質は 1 ~ 5 0 重量％程度で よ い。 また、 膨潤 剤 は 、 所定時間経過後に水分に よ り 膨潤 した膨潤剤が膜を破 裂さ せ る の に充分な量含まれている こ と が必要であ り 、 製 剤中の膨潤剤の含量は通常 5 〜 8 0 %程度であ るが、 この 数値は膨潤剤の種類、 膜の材質および使用量、 あ る いは ラ
グ タ ィ ム の設定時間等に よ り 適宜定め られる 。 The sequestering substance may be about 1 to 50% by weight. In addition, the swelling agent needs to contain a sufficient amount of the swelling agent that has been swollen by water after a predetermined time has elapsed to break the membrane, and the swelling agent in the formulation must be contained. The content is usually about 5 to 80%, but this value depends on the type of the swelling agent, the material and the amount of the membrane used, or the amount of the swelling agent. It is determined as appropriate according to the set time of the game.
最後 に 、 上記の各製法 に よ り 製造さ れた各製剤 （ 球 型 粒、 顆粒お よび錠剤 ） の表面に水不溶性の被覆物質お よび 添加剤 （ 例 えばタ ル ク 、 ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル 、 シ リ コ ン 、 ジ ェ チ ル セバケー ト 、 二酸化チ タ ン等 ） を水不溶性の 膜 を つ く る ため に常法に よ り 被覆する 。 Finally, water-insoluble coating substances and additives (eg, talc, polyethylene) are applied to the surface of each preparation (spherical granules, granules, and tablets) produced by each of the above manufacturing methods. Coatings such as silicon glycol, silicon, methyl sebacate, titanium dioxide, etc.) in a conventional manner to form a water-insoluble film.
す な わ ち例えば上記の製剤を流動層造粒機の中に入れ、 空気 に よ り 吹き 上げ転動 し なが ら、 適当な溶媒 （ エ タ ノ ー ル 、 ジ ク ロ ル メ タ ン等 ） に溶解 し た水不溶性の被覆物質お よ び溶解 ま たは懸濁 し た添加剤を被覆す る こ と に よ って製 造さ れ る 。 That is, for example, the above formulation is placed in a fluidized bed granulator, and is blown up and tumbled by air to form a suitable solvent (e.g., ethanol, dichloromethane, etc.). ) Is produced by coating a water-insoluble coating substance dissolved in) and a dissolved or suspended additive.
水不溶性の被覆物質 と し て は 、 例え ばェ チ ル セ ル ロ ー ス 、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス 、 シ ェ ラ ッ ク 、 ポ リ メ チ ル ス チ レ ン 、 ポ リ ジ ェ チ ル ア ミ ノ メ チ リレ ス チ レ ン 、 ジ メ チ ル ア ミ ノ エ チ ル メ タ ク リ レ ー ト ー メ チ ル メ タ ク リ レ ー ト 酸共重合-体 [ 例えばオ イ ド ラ ギ ッ ト E - 3 0 D、 オ イ ド ラ ギ ッ ト R L お よ びオ イ ド ラ ギ ッ ト R S ( 商標 ； ロ ー ム フ ァ ー マ社製 ） ] 、 ワ ッ ク ス等が挙げ られるが、 こ の中で ェ チ ル セ ル ロー スが最も好ま し い。 Examples of water-insoluble coating materials include ethylcellulose, hydroxypropyl cellulose, shellac, and polystyrene. , Polymethylaminomethyl styrene, dimethylaminoethyl methacrylate-methyl methacrylate copolymer -Body [for example, Eudragit E-30D, Eudragit RL and Eudragit RS (trademark; manufactured by ROHM PHARMA)] , Wax, etc., of which ethylcellulose is most preferred.
上記の製剤に対す る水不溶性の被覆物質の量は好ま し く は 1 〜 5 0 重量％程度であ るが、 必ず し も こ の量に限定さ れ ず 、 必要 と さ れる ラ グタ イ ム に応 じて変え る こ と がで き る 。 The amount of the water-insoluble coating substance in the above-mentioned preparation is preferably about 1 to 50% by weight, but is not necessarily limited to this amount, and the required time Can be changed according to the situation.
こ の よ う に し て製造さ れた こ の発明の持続性製剤の好ま し レ 大 き さ は直径 0 . 5 〜 2 0 m mであ る 。
こ の発明の持続性製剤は、 薬物層 と膨潤剤盾と の間に隔 難層 を設けたこ と に よ り 、 薬物の分解、 着色等を顕著に防 ぐ こ と がで き 、 薬物の安定性の向上がはか られる。 The preferred size of the sustained-release preparation of the present invention produced as described above is 0.5 to 20 mm in diameter. The sustained-release preparation of the present invention can significantly prevent the decomposition and coloring of the drug by providing a barrier layer between the drug layer and the swelling agent shield, thereby stabilizing the drug. Improve the performance.
と く に 、 薬物と して F K 4 0 9 を使用 した場合にはその 安定性の向上が著 しい。 さ ら に または薬物と して F K 4 0 9 を使用す る場合にはその安定化剤と して、 酒石酸、 乾燥 でん粉 （ 例えば、 乾燥コーン ス ターチ等） 、 シク ロ デキ ス ト リ ン等を使用 して薬物層を製造する と よ り よい結果が得 られ る こ と があ る。 In particular, when FK409 is used as a drug, the stability is remarkably improved. In addition, when FK409 is used as a drug or as a drug, tartaric acid, dried starch (eg, dried corn starch, etc.), cyclodextrin, etc. may be used as a stabilizer. Better results may be obtained when used to produce drug layers.
次 に こ の癸明の効果を試験例に よ り示す。 Next, the effect of this mash is shown by test examples.
試験例 1 Test example 1
後記実施例 1 ~ 6 で得られた製剤および下記のよ う に し て調製 し た対照薬剤各約 3 g を 2 号白色びんに入れ、 密せ ん し た後、 7 0 eCのオーブンに所定時間放置する。 所定時 間放置後、 各製剤について、 F K 4 0 9 の残存率 （ ％ ) お よ び着色の程度を測定 した。 Put control agent each about 3 g of the cormorants yo was formulations and below that obtained was prepared in following Examples 1-6 to No. 2 white bottle, after not tight, the oven 7 0 e C Leave for a predetermined time. After standing for a predetermined time, the residual ratio (%) of FK409 and the degree of coloring of each preparation were measured.
結果は次表に示す通 り であ る。
The results are as shown in the following table.
製 剤 実施例 1 実施例 2 実施例 3 実施例 4 実施例 5 対 (隔壁層成分） (酒石酸〉 (亜硫酸 (メタ重亜硫酸 (食塩） ( 7ス 3ルビ：/ ^ ) (な Preparation Example 1 Example 2 Example 3 Example 4 Example 5 Pair (partition layer component) (tartaric acid) (sulfurous acid (metabisulfurous acid (salt) (7.3 rubies: / ^))
ナトリウム ) ナトリウム ) 着着着若著ィ 色の程度 Sodium) Sodium)
70。C ， 4 日 間 色千色二し. 70. C, 4 days.
残存率 99.7 102.9 98.7 99.3 98.2 87 が着がシく Survival rate 99.7 102.9 98.7 99.3 98.2 87
認色認着ァ Color recognition
着色の程度 土 土 土 土 土 + Degree of coloring Sat Sat Sat Sat +
70。C , 9 日 間 が色ルめめ 70. C, 9 days color
残存率 98.0 99.6 101.0 98.7 96.1 70 Survival rate 98.0 99.6 101.0 98.7 96.1 70
認がとらら Acknowledgment
れ比れ認め Acknowledgment
定量法 ： H P L C法 Quantitative method: HPLC method
ベなめるら カ ラ ム ： T S Kゲル 1 2 0 T ( 東ソ 社製 ） てれいら Licking column: TSK gel 120 T (Toso)
内 経 ： 1 5 c m X 4 . 6 m m Internal meridian: 15 cm x 4.6 mm
+ 、れる +
移動相 ： 3 0 %ァセ ト ニ ト リ ル Mobile phase: 30% acetonitrile
+ + る 流 速 ： 1 m 1 ノ分 + + Flow speed: 1 m 1 min
検出器 ： U V 2 5 4 n m
Detector: UV254 nm
対照製剤 ： Control formulation:
ノ ン パ レ ル粒 （ 1 k S ) を遠心造粒機 に入れ回転さ せ る 。 水 （ 7 0 0 g ) に溶解 し た酒石酸 （ 3 0 0 g ) を噴霧 し なが ら F K 4 0 9 C 5 0 0 g ) を ノ ンパ レ ル粒の上に被 覆す る 。 Place the nonparelle granules (1 kS) in a centrifugal granulator and rotate. Spray with tartaric acid (300 g) dissolved in water (700 g) and coat FK409C500 g) on the nonparelle granules.
こ の よ う に し て調製 し た F K 4 0 9 を被覆 し た粒 （ 5 0 0 g ：) を遠心造粒機に入れ回転さ せる。 エ タ ノ ール と ジク 口 ル メ タ ン の混液 （ 8 5 : 1 5 容量比 ） （ 9 0 0 m l ) に 溶解 し た ヒ ド ロ キ シプ ロ ピル メ チルセル ロー ス （ 4 5 0 g ) を噴霧 し なが ら低置換度 ヒ ド ロ キ シプ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス C 5 0 0 g ：) を上記の粒に被覆する。 The granules (500 g :) coated with FK409 prepared in this way are put into a centrifugal granulator and rotated. Hydroxypropyl propyl methylcellulose (450 g) dissolved in a mixture of ethanol and dimethicane methane (85:15 by volume) (900 ml) While spraying, coat the above particles with low-substituted hydroxypropyl cellulose (C500g :).
こ の よ う に し て調製 し た粒 （ 1 0 0 g ) を流動層造粒機 に入れ、 空気に よ り 粒を吹き上げ転動する。 エ タ ノ ール に 溶解 し た ェ チルセ ル ロ ー スおよび懸濁 し た タ ル ク を上記の 粒に噴霧 し て被覆 し （ 粒に対する ェチルセル ロ ー ス の澳度 it 7 . 0 重量％であ る ） 、 対照の製剤を得る。 The particles (100 g) prepared in this way are put into a fluidized bed granulator, and the particles are blown up by air and tumbled. Ethyl cellulose dissolved in ethanol and suspended talc are sprayed onto the above granules and coated (with a 7.0% by weight of ethyl cellulose in the granules). Yes), to obtain a control formulation.
試験例 2 Test example 2
実施例 1 で得 られた製剤について溶出試験を行っ た。 試験法は第 1 0 改正日 本薬局法溶出試験法 I I ( パ ドル 法 ） に基づ き 行った。 The dissolution test was performed on the preparation obtained in Example 1. The test method was based on the Dissolution Test Method II (Paddle Method) of the Pharmacopoeia of Japan on the 10th revision date.
[ 試験液 ： 蒸留水、 試験試料 ： 2 0 0 m g カ プセ ル ， 3 7 °C , 2 0 0 r . p . m . ] [Test solution: distilled water, test sample: 200 mg capsule, 37 ° C, 200 r.p.m.]
結果は次表の通 り で、 表中の値は溶出率 （ ％ ) であ る。
061 X6d 6d卜 S0/ O£6AV The results are as shown in the following table, and the values in the table are the dissolution rates (%). 061 X6d 6d S0 / O £ 6AV
¾ Λ ft ： ¾ ¾ c % )¾ Λ ft: ¾ ¾ c%)
X 001 g 66 T 66 Z 66 T ε ' X8 0 ε 03 6 z 0 • 0 X 001 g 66 T 66 Z 66 T ε 'X8 0 ε 03 6 z 0 • 0
m m
0 ' L 2 •9 0 • 9 Q • g 0 • 2 g • 0 2 •ε 0 - ε 9 • Z
0 'L 2 • 9 0 • 9 Q • g 0 • 2 g • 0 2 • ε 0-ε 9 • Z
試験例 3 Test example 3
後記実施例 6 と 7 で得 られた製剤約 2 0 0 m g を 2 号 力 ブセ ル に封入 し 、 該 カ プ セ ル 1 0 個ずつ を 2号白色びん に 入れ、 密せん し た後、 4 0 。Cの オー ブン に所定時間放置す Approximately 200 mg of the preparations obtained in Examples 6 and 7 described below were enclosed in a No. 2 power bottle, and each of the 10 capsules was placed in a No. 2 white bottle and tightly sealed. 4 0. Leave for a predetermined time in oven C
5 る 。 所定時間放置後、 各製剤 について、 試験例 1 と 同様の ^法で F K 4 0 9 の残存率 （ ％ ) お よ び着色の程度を測定 し / 1 5 After standing for a predetermined time, the residual ratio (%) of FK409 and the degree of coloration of each preparation were measured by the same ^ method as in Test Example 1.
結果は次表に示す通 り であ る 。 The results are as shown in the following table.
10 Ten
15
Fifteen
温 4 0 。C Temperature 40. C
製 剤 Formulation
3ヶ月 6ヶ月 1ヶ月 2ヶ月 3ヶ月 ， 4ヶ月 5ヶ月 6ヶ月 着色の程度 土 3 months 6 months 1 month 2 months 3 months, 4 months 5 months 6 months Degree of coloring Sat
実施例 6 Example 6
残存率 （ ％ ) 100 100 98.7 101.5 99.3 101.3 96. 着色の程度 Residual rate (%) 100 100 98.7 101.5 99.3 101.3 96. Degree of coloring
実施例 7 Example 7
残存率 （ ％ ) 99.2 96.7 98.8 97.
Survival rate (%) 99.2 96.7 98.8 97.
次に こ の発明の実施例を示す。 Next, examples of the present invention will be described.
実施例 1 ' Example 1 '
ノ ンバ レ ル （ 1 k g 〕 を遠心造粒.機に入れ、 回転さ せ る 。 水 （ 7 0 0 g ) に溶解 した酒石酸 （ 3 0 0 g ) を噴霧 し なが ら F K 4 0 9 ( 5 0 0 g ) を ノ ンノ、· レル粒上に被覆 する （ 薬物屠 ） 。 Put Novarrel (1 kg) into a centrifugal granulator and rotate it.Spray tartaric acid (300 g) dissolved in water (700 g ) while spraying FK409 ( 500 g) is coated on non-negative and perilla granules (drug-killed).
こ の よ う に し て得られた F K 4 0 9 を被覆 し 粒 （ 3 0 0 g ) を遠心造粒機に入れ、 回転さ せる。 水 （ 5 0 0 s ) に溶解 し た酒石酸 （ 隔離物質 ） （ 2 0 0 g ：) 溶液を噴霧す る （ 隔壁層 ） 。 The thus obtained FK409-coated granules (300 g) are put into a centrifugal granulator and rotated. Spray a solution of tartaric acid (sequestering substance) (200 g :) in water (500 s) (partition layer).
こ の よ う に し て調整 し た F K 4 0 9被覆粒 （ 5 0 0 g ) を遠心造粒機に入れ、 回転さ せ る。 エ タ ノ ール と ジク ロ ル メ タ ン （ 8 5 ： 1 5 、 容量比 ） （ 9 0 0 m l ) に溶解 した ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピル メ チル セル ロ ー ス （ 0 . 4 5 k g ) を 噴霧 し なが ら低置換度 ヒ ドロ キ シプ ロ ピル セ ル ロ ー ス （ 5 0 0 £ ) を被覆する （ 膨潤層 ） 。 The FK409 coated granules (500 g) adjusted in this way are put into a centrifugal granulator and rotated. Hydroxypropyl methylcellulose (0.45) dissolved in ethanol and dichloromethane (85:15, volume ratio) (900 ml) kg) while spraying low-substituted hydroxypropylcellulose (500 £ ) (swelling layer).
こ の よ う に し て調整 した粒 （ 1 0 0 g ) を流動層造粒機 に入れ、 空気で粒を吹き上げ転動する。 エ タ ノ ール に溶解 し たェ チ ル セル ロ ー スおよび懸濁 し たタ ル ク を上記粒に噴 霧 て被覆 し （ 粒に対する ェ チルセ ル ロ ー ス の濃度は 7 . The particles (100 g) adjusted in this way are put into a fluidized bed granulator, and the particles are blown up and rolled with air. Ethanol cellulose dissolved in ethanol and suspended talc are sprayed onto the above particles to cover them (the concentration of ethyl cellulose in the particles is 7.
0 重量％であ る ） （ 水不溶性の被覆物質で被覆 し た眉 ） 、 目 的 と す る持続性製剤を得る。 0% by weight) (eyebrows coated with a water-insoluble coating substance) to obtain the intended long-lasting preparation.
実施例 2 Example 2
隔離物質 と して酒石酸を使用する代わ り に亜硫酸ナ ト リ ゥ ム を使用 し た以外は実施例 1 と全 く 同様に して、 目的 と
す る持続性製剤を得る 。 The purpose and purpose were exactly the same as in Example 1 except that sodium sulfite was used instead of tartaric acid as the sequestering substance. A long-lasting preparation is obtained.
実施例 3 Example 3
隔離物質 と し て酒石酸を使用す る代わ り に メ タ重亜硫酸 ナ ト リ ゥ ム を使用 し た以外は実施例 1 と 全 く 同様に し て、 目 的 と す る持続性製剤を得る 。 A long-acting preparation is obtained in exactly the same manner as in Example 1 except that sodium metabisulfite is used instead of tartaric acid as the sequestering substance.
実施例 4 Example 4
隔離物質 と し て酒石^を使用す る代わ り に食塩 （ 塩化ナ 卜 リ ゥ ム ） を使用 し た以外は実施例 1 と 全 く 同様に し て、 目 的 と す る持続性製剤を得る 。 In the same manner as in Example 1 except that sodium chloride (sodium chloride) was used instead of using tartaric acid as a sequestrant, a long-acting preparation to be used as a target was prepared. Get.
実施例 5 Example 5
隔離物質 と し て酒石酸を使用す る代わ り に ァ ス コ ル ビ ン 酸 を使用 し た以外は実施例 1 と 全 く 同様に し て、 目的と す る 持続性製剤を得る。 The intended sustained-release preparation is obtained in the same manner as in Example 1 except that ascorbic acid is used instead of tartaric acid as the sequestering substance.
実施例 6 Example 6
ア ビ セ ル小球 （ 5 0 0 g ) を遠心造粒機に入れ、 回転さ せ る 。 エ タ ノ ー ル （ 7 5 0 g ) および水 （ 7 5 g ) に溶解 し た酒 石酸 （ 4 5 g ：) お よ び ヒ ド ロ キ シプ ロ ピル メ チ ル セ ル ロ ー ス （ 3 0 g ：) の溶解溶液を噴霧 し なが ら F K 4 0 9 C 5 0 0 g ) お よび脱水 （ 乾燥 ） 殺菌コ ー ン ス タ ー チ （ 1 5 0 g の混合粉体 を ア ビ セ ル小球上 に被覆す る （ 薬 物 層 〕 。 Put Abicell globules (500 g) in a centrifugal granulator and rotate. Tartaric acid (45 g) dissolved in ethanol (750 g) and water (75 g) and hydroxypropyl methylcellulose ( Spray the dissolving solution of 300 g :) on the FK409C500g) and dehydrate (dry) the sterilizing contaunch (150 g of the mixed powder). Coating on cell globules (drug layer).
こ の よ う に し て得 られた F K 4 0 9 を被覆 し た粒 （ 3 0 0 g ) を遠心造粒機に入れ、 回転さ せ る 。 水 （ 5 0 0 g ) に 溶解 し た酒石酸 （ 隔離物質 ） （ 2 0 0 g ) 溶液を噴霧す る （ 隔壁層 ） 。
こ の よ う に して調整 した F K 4 0 9 被覆粒 （ 5 0 0 g ) を遠心造粒機に入れ、 回転さ せ る。 エ タ ノ ール と ジク ロ ル メ タ ン （ 8 5 : 1 5 、 容量比 ） （ 9 0 0 m i ) に溶解 した ヒ ド ロ キ シプ π ピル メ チル セ ル ロー ス ( 0 · 4 5 k g ) を 噴霧 し なが ら低置換度 ヒ ドロ キ シプ ロ ピルセル ロ ー ス （ 5 0 0 g ) を被覆する （膨潤層 ） 。 The particles (300 g) coated with FK409 obtained in this way are put into a centrifugal granulator and rotated. Spray a solution of tartaric acid (sequestering substance) (200 g) dissolved in water (500 g) (partition layer). The FK409 coated granules (500 g) adjusted in this way are put into a centrifugal granulator and rotated. Hydroxip π-pill-methylcellulose (0.45 kg) dissolved in ethanol and dichloromethane (85:15, volume ratio) (900 mi) ) While spraying (500 g) of hydroxypropyl propylcellulose (swelling layer).
こ の よ う に し て調整 した粒 （ 1 0 0 g ) を流動層造粒機 に入れ、 空気で粒を吹き上げ転動する。 エ タ ノ ール に溶解 し た ェ チ ル セ ル ロ ー スおよび懸濁 したタ ル ク を上記粒に噴 霧 し て被覆 し （； 粒に対する ェ チルセ ル ロ ー ス の澳度は 7 . The particles (100 g) adjusted in this way are put into a fluidized bed granulator, and the particles are blown up and rolled with air. Ethanolose dissolved in ethanol and suspended talc are sprayed on the above particles to cover them (; ethylcellulose with respect to the particles is 7.
0 重量％であ る ） （ 水不溶性の被覆物質で被覆 し た屑ゥ 、 目 的 と す る持続性製剤を得る。 0% by weight) (waste coated with a water-insoluble coating substance, and a long-lasting preparation to be obtained.
実施例 7 Example 7
ァ ビ セ ル小球 （ 5 0 0 g ) を遠心造粒機に入れ、 回転さ せ る 。 エ タ ノ ール （ 1 5 0 0 m l ) に溶解 した酒石酸 （ 7 5 g ：) お よ びェチルセ ル ロ ー ス （ 7 5 g ) の溶解溶液を噴 霧 し なが ら F K 4 0 9 ( 5 0 0 g ) および脱水 （ 乾燥 ） 殺 菌 コ ー ン ス タ ーチ （ 1 5 0 g ：) の混合粉体をア ビセ ル小球 上に被覆す る （薬物屑 ） 。 Put abicell globules (500 g) into a centrifugal granulator and rotate. While spraying a solution of tartaric acid (75 g) and ethylcellulose (75 g) dissolved in ethanol (150 ml), the solution was sprayed with FK409 ( A mixed powder of 500 g) and a dehydrated (dried) sterilizing con- trol (150 g :) is coated on Avicel globules (drug debris).
こ の よ う に して得 られた F K 4 0 9 を被覆 し た粒 （ 3 0 The particles coated with FK409 obtained in this way (30
0 g ) を遠心造粒機に入れ、 回転さ せる。 水 （ 5 0 0 g ) に溶解 し た酒石酸 （ 隔離物質 ） （ 2 0 0 g ) 溶液を噴霧す る （ 隔壁層 ） 。 0 g) into a centrifugal granulator and rotate. Spray a solution of tartaric acid (sequestrant) (200 g) dissolved in water (500 g) (partition layer).
こ の よ う に して調整 した F K 4 0 9 被覆粒 （ 5 0 0 g ) を i 心造粒機に入れ、 回転さ せる。 エ タ ノ ール と ジク ロ ル
メ タ ン （ 8 5 : 1 5 、 容量比 ） （ 9 0 0 m l ) に溶解 し た ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピル メ チ ル セ ル ロ ー ス （ 0 ， 4 5 k g ) を 噴霧 し なが ら低置換度 ヒ ド ロ キ シプ ロ ピル セ ル ロ ー ス （ 5 0 0 g ) を被覆す る （ 膨潤層 ） 。 The FK409 coated granules (500 g) adjusted in this manner are put into an i-core granulator and rotated. Ethanol and dichlor Do not spray hydroxypropyl methylcellulose (0, 45 kg) dissolved in methane (85:15, volume ratio) (900 ml). However, it covers a low degree of substitution hydroxypropyl cellulose (500 g) (swelling layer).
こ の よ う に し て調整 し た粒 （ l Q O g ) を流動層造粒機 に 入れ、 空気で粒を吹き 上げ転動す る。 エ タ ノ ール に溶解 し た ェ チ ル セ ル ロ ー スお よび懸濁 し た タ ルク を上記粒に噴 霧 し て被覆 し （ 粒に対す る ェ チ ル セ ル ロ ー ス の濃度は 7 · 0 重量％で あ る ；） （ 水不溶性の被覆物質で被覆 し た層 ） 、 目 的 と す る持続性製剤を得る。 The particles (lQOg) adjusted in this way are put into a fluidized-bed granulator, and the particles are blown up and rolled with air. Ethyl cellulose dissolved in ethanol and suspended talc are sprayed onto the above particles to cover them (the concentration of ethylcellulose in the particles). Is 70% by weight;) (layer coated with a water-insoluble coating substance) to obtain the intended long-lasting preparation.
図面の簡単な説明 BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
図は こ の発明の持統性製剤の断面図を示す。 The figure shows a cross-sectional view of the sustained release preparation of the present invention.
符号の説明 Explanation of reference numerals
1 シ ョ 糖の粒 核 ） 1 sugar sugar kernel)
2 薬物 2 Drug
3 · 隔離物質 3 · Isolation substance
4 膨潤剤 4 Swelling agent
5 水不溶性の被覆物質 5 Water-insoluble coating substances
産業上の利用可能性 Industrial applicability
以上の よ う に、 こ の発明の持続性製剤は、 薬物層 と 膨潤 剤層 と の間に隔離層を設けた こ と に よ り 、 薬物の分解、 着 色等 を顕著 に防 ぐ こ と がで き 、 薬物の安定性向上がはか ら れ る 。
As described above, the sustained-release preparation of the present invention remarkably prevents the decomposition and coloring of the drug by providing the separating layer between the drug layer and the swelling agent layer. As a result, drug stability can be improved.
Claims
1 . 薬物層、 その外側に隔離物質を被覆した僭、 その外側 に膜を破裂させるの に充分な量の膨潤剤を被覆した展およ びその外側に水不溶性の被覆物質で被覆 した湣か らなる持 統性製剤。 1. The drug layer, the outer side of which is coated with a sequestering substance, the outer side of which is coated with a sufficient amount of a swelling agent to rupture the membrane, and the outer side of which is coated with a water-insoluble coating substance. Long-acting preparations.
2 . 薬物が次式で示される化合物である請求の範囲 1 記載 の持続性製剤。 2. The sustained-release preparation according to claim 1, wherein the drug is a compound represented by the following formula.
NOH II NOH II
d— CH— C = CH— C一 CONH d— CH— C = CH— C-CONH
0 f I " 0 f I "
N02 CH2CH3 N0 2 CH 2 CH 3
3 . 薬物が （ 土 ） 一 （ E ) - 4 — ェ チル ー 2 - [ ( E ) — ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ] ー 5 — 二 ト ロ ー 3 — へ キ セ ン ア ミ ド、 隔離物質が酒石酸、 膨潤剤が低置換度ヒ ドロ キ シプロ ピル セ ル ロ ー ス 、 水不溶性の被覆物質がェチル セ ル ロ ー スであ る請求の範囲 1 記載の.持続性製剤。
3. The drug is (Sat) 1-(E)-4-ethyl-2-[(E)-hydroxyminino]-5-nitro-3-xenamide, 2. The sustained-release preparation according to claim 1, wherein the sequestering substance is tartaric acid, the swelling agent is low-substituted hydroxypropylcellulose, and the water-insoluble coating substance is ethylcellulose.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP50595793A JP3456211B2 (en) | 1991-09-27 | 1992-09-18 | Long-acting formulation |
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- 1992-09-18 JP JP50595793A patent/JP3456211B2/en not_active Expired - Fee Related
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase | ||
| NENP | Non-entry into the national phase |
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