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WO1993003025A1 - Compose de thiophene - Google Patents

Compose de thiophene

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Publication number
WO1993003025A1
WO1993003025A1 PCT/JP1992/001002 JP9201002W WO9303025A1 WO 1993003025 A1 WO1993003025 A1 WO 1993003025A1 JP 9201002 W JP9201002 W JP 9201002W WO 9303025 A1 WO9303025 A1 WO 9303025A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
mono
aryl
ring
Prior art date
Application number
PCT/JP1992/001002
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tohru Nakao
Yuji Ono
Hiroshi Tanaka
Minoru Obata
Yasuto Morimoto
Original Assignee
Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. filed Critical Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority to US08/039,100 priority Critical patent/US5466691A/en
Priority to EP19920916816 priority patent/EP0596120A4/en
Publication of WO1993003025A1 publication Critical patent/WO1993003025A1/ja

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    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel and pharmaceutically useful thiophene compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Tetrahedron 44 (1 8), 5 921 1-5 9 2 8 (1 988) at 5-Acetyl 3-Cyanol 2- (2-Jetylaminoethyl) Thio 4-Fue A method for synthesizing nilthiophene, 5-benzolyl 4-chloro-3-cyano-1-((2-dimethylaminoethyl) thio) thiophene is shown. Anti-Virus on birth Journal Journal of Chemistry Kimi's Therapeutics (Eur. J. Med. Chem. Chim.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-115558 / 1988 discloses an anti-diabetic effect of (2RS, 5R)-3- [2- (5- (l-rubumoyl-2-phenyl) ethyl) -15-phenyl.
  • Japanese Patent Publication No. 278-8 has a pain-killing effect of 1- [2- (2-Chenyl) ethyl]-4- (2-ethyl-1,3,4-oxoxadiazo-1-yl 5-yl) 1-4- (N-phenyl) (Lopionamide) Pipijin is shown.
  • Pharmaceutical Journal 104 (6), 680-690 (pp. 198 4) has anti-ulcer action 3- [2- (5-acetyl-2-one-chenyl) ethyl] 1-2,4-o Compounds such as xazolidinedione have been reported.
  • the present inventors have conducted intensive studies with the aim of developing a psychotropic drug with few side effects, and as a result, have found a novel thiophene compound having an excellent action, and have completed the present invention.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents hydrogen, halogen, nitro, amino, cyano, alkyl, mono- or disubstituted amino, formyl, formula COOR 3 (R 3 is hydrogen, alkyl or Indicates an ester residue that can be hydrolyzed.
  • A represents alkylene
  • T represents one NHR 4 (R 4 represents an optionally hydrogenated heteroarylalkyl.) Or a formula
  • R 5 represents hydrogen, a hydroxyl group, alkyl, alkoxy or carbamoyl
  • Y represents C (R 6 ) (R 7 ) (R 6 represents hydrogen, a hydroxyl group, Bamoyl, mono- or di-substituted rubamoyl or alkyl
  • R 7 is a hydroxyl group, alkyl, cyanoalkyl, hydroxyalkyl, aryl, arylalkyl, alkoxypropyl, diarylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylcarbonyl, Represents cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkanoyl, aroyl, aroylamino, amino, mono- or disubstituted amino, or cyclic amino, or R 6 and R 7 are bisarymethylene
  • R 8 is an alkyl, force Rubamoiru, mono- or disubstituted force Rubamoiru, Shianoarukiru, hydroxyalkyl, Ariru, ⁇ Li one Ruarukiru, alkoxycarbonyl, di ⁇ reel alkyl, Heteroariru, to heteroarylalkyl, heteroaryl Represents arylcarbonyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkanoyl, arylo or cinnamyl.).
  • the ring Am of the formula (2) has an amide bond in the ring, and further has an oxygen atom, a sulfur atom, carbonyl, and Z or N— Ra (R 8 represents hydrogen, alkyl or aryl). Represents a 5- to 7-membered ring, and ring Am can be further condensed with a 5- to 7-membered saturated or unsaturated ring. )
  • the group containing cycloalkyl, aryl and heteroaryl may have 1 to 5 substituents thereon.
  • a thiophene compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • R 1 and R 2 are the same or different and are hydrogen, halogen, nitro, amino,
  • R 3 represents hydrogen, alkyl or di-substituted amino, formyl, Formula I COOR 3 (R 3 represents hydrogen, alkyl or an ester residue capable of being hydrolyzed in vivo.), Alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkyl, alkanoyl, Araroyl, Arkayl, Arkanolamino, Arylalkanoylamino, Aloylamino, Alkanolaminoalkyl, Haloalkanoylaminoalkyl, Arylalkanoylaminoalkyl, Aloylaminoalkyl, Arylalk Rubamoyl, mono- or disubstituted rubamoyl, mono- or disubstituted rubamoylalkyl, aminoalkyl, mono- or disubstituted aminoalkyl, alkylsulfonylaminoalkyl, hydroxyiminoalkyl or Shows the alkoxide Cons
  • A represents alkylene
  • T represents one NHR 4 (R 4 represents an optionally hydrogenated heteroarylalkyl.) Or a formula
  • t represents an integer of 1 to 4, R 5 represents hydrogen or a hydroxyl group, Y represents C (R 6 ) (R 7 ) (R 6 represents hydrogen, a hydroxyl group, or rubamoyl, and R 7 represents aryl.
  • N—R 8 (where R 8 is alkyl, carbamoyl, mono- or disubstituted rubamoyl, aryl, arylalkyl, diaryl)
  • ⁇ ⁇ Represents reelalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylcarbonyl, alkanoyl or aroyl.
  • the ring Am of the formula (2) has an amide bond in the ring, and further has an oxygen atom, a sulfur atom, a carbonyl, and Z or N—R 9 (R 9 represents hydrogen, alkyl or aryl).
  • R 9 represents hydrogen, alkyl or aryl).
  • a group containing aryl and heteroaryl may have 1 to 5 substituents on the ring-;
  • R 8 represents alkyl, aryl, arylalkyl, heteroarylalkyl, diarylalkyl or aryloyl
  • R 1 and R 2 are the same or different and are hydrogen, halogen, cyano, alkyl, formyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, alkanoyl, aroyl, alkanoylamino, alkanoylaminoalkyl, haloalkanoylaminoalkyl, Lille alkanoylaminoalkyl, aroylaminoalkyl, carbamo Represents alkylalkyl, mono- or di-substituted rubamoylalkyl, aminoalkyl, mono- or di-substituted aminoalkyl, alkylsulfonylaminoalkyl or hydroxyiminoalkyl;
  • X is one S (0) n- (n represents 0, 1 or 2), one CO—, one CH (0 R 10 ) one (R 1 (1 represents hydrogen, alkyl or acyl) or one CH 2— indicates;
  • A represents alkylene
  • t represents an integer of 1 to 4, R 5 represents hydrogen or a hydroxyl group, Y represents C (R 6 ) (R 7 ) (R 6 represents hydrogen, a hydroxyl group, or rubamoyl, and R 7 represents aryl.
  • Arylalkyl, diarylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylcarbonyl, arylyl or cyclic amino, or R 6 , R 7 may form bisarylmethylene.
  • the ring Am of the formula (2) is A 5- to 7-membered ring which has an amide bond and may further have a carbonyl and / or N—R 9 (R 9 represents hydrogen or alkyl); Saturation or non-saturation It can also be condensed with a saturated ring.)
  • the group containing aryl and heteroaryl may have 1 to 5 substituents on its ring;
  • X represents —CO—, —CH (OR 10 ) one (R 10 represents hydrogen, alkyl or acyl) or one CH 2 —, T represents the formula (1), t represents 2 or 3, If R 5 is hydrogen and Y is then at least one of R 1 and R 2 is hydrogen,
  • Mochi is also ffl paper Represents a group other than halogen or alkyl
  • R 1 is formyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, alkanoyl, aroyl, alkanoylamino, alkanoylaminoalkyl, haloalkanoylaminoalkyl, aryarylalkanoylaminoalkyl, aroylaminoalkyl, divalmoylalkyl A mono- or di-substituted rubamoylalkyl, aminoalkyl, mono- or disubstituted aminoalkyl, alkylsulfonylaminoalkyl or hydroxyiminoalkyl;
  • R 2 represents hydrogen, halogen, nitro, cyano or alkyl
  • X represents one S (0) n— (n represents 0, 1 or 2), —CO—, —CH (0 R 10 ) one (R 10 represents hydrogen, alkyl or acyl) or one CH 2 — Show;
  • A represents alkylene
  • the ring Am of the formula (2) has an amide bond in the ring, and may further have a carbonyl and Z or N—R 9 (where R 9 represents hydrogen or alkyl). Wherein Ring Am can also be fused with a 5-7 membered saturated or unsaturated ring. ) Represents a group represented by:
  • the group containing aryl and heteroaryl may have 1 to 5 substituents on its ring;
  • Preferred compounds include 3- (4- (3-((5-acetyl-2-cell) thio) propyl) -1-piperazinyl) 1,1,2-benzisothiazol, 3- (1-1 (3 — ((5-acetyl-2-phenyl) thio) propyl) h ; beridin-41-yl) 1-6-fluoro-1,2-benzisoxazole, 3- (1- (3-((5-acetylacetylamine 2-Chenyl) thio) propyl) piperidine-1 4-yl) 1-6-fluoro-1,2-benzisoxazole, 3- (11- (3-((5-acetylaminomethyl-2-phenyl) ) Thio) propyl) piperidine-1-yl) -1-6-fluoro-1,2-benzisoxazole, 3- (1- (4- (5-acetylaminomethyl-2-phenyl) -14) 1-year-old butyl) piperidine 1 4 1)
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to the above 1 and a pharmaceutical additive
  • An antipsychotic drug comprising the compound of the above 1 as an active ingredient
  • R 1 and R 2 are the same or different and are hydrogen, halogen, nitro, amino, alkyl, mono- or di-substituted amino, formyl, formula COOR 3 (R 3 is hydrogen, alkyl or hydrolyzed in vivo Represents an ester residue that can be used:), alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkanoyl, aroyl, arylalkanol, alkanoyloxyalkyl, aroyloxyalkyl, formylamino, alkanoylamino, ⁇ Lylalkanoylamino, aroylamino, aralkyl, rubamoyl, mono- or disubstituted rubamoyl, hydroxyiminoalkyl, alkoxyiminoalkyl, aminoalkyl or mono- or di-substituted aminoalkyl.
  • A represents alkylene
  • T represents one NHR 4 (R 4 represents an optionally hydrogenated heteroarylalkyl.) Or a formula
  • R 5 represents hydrogen, a hydroxyl group, alkyl, alkoxy or carbamoyl
  • Y represents C (R 6 ) (R 7 )
  • R 6 represents hydrogen, a hydroxyl group, Bamoyl, mono- or di-substituted rubamoyl or alkyl
  • R 7 is hydroxyl, alkyl, cyanoalkyl, hydroxyalkyl, aryl, arylalkyl, alkoxycarbonyl, diarylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylcarbonyl, cyclo Alkyl, cycloalkylalkyl, alkanoyl, aroyl, aroylamino, amino, mono- or disubstituted amino, or cyclic amino, or R 6 and R 7 may form bisarylmethylene.
  • N- R 8 R 8 alkyl, Shianoarukiru, hydroxy Shiarukiru
  • the ring Am in 2) has an amide bond in the ring, and further has an oxygen atom, a sulfur atom, a carbonyl and or N— Ra (R 9 represents hydrogen, alkyl or aryl). Represents a 5-membered ring, and the ring Am can further condense a 5- to 7-membered saturated or unsaturated ring.)
  • groups containing aryl and heteroaryl may have 1 to 5 substituents on the ring.
  • a thiophene compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents hydrogen, halogen, nitro, amino, alkyl, mono- or di-substituted amino, formyl, formula — COOR 3 (R 3 is hydrogen, alkyl or hydrolyzed in vivo) Represents an ester residue that can be used:), alkoxy, hydroxyalkyl, haloalkyl, haloalkoxy, alkanoyl, aroyl, arylalkanol, alkanoyloxyalkyl, aroyloxyalkyl, formylamino, alkanoylamino, ⁇ Reel alkanoylamino, aroyl amino, formylaminoalkyl, alkanoylaminoalkyl, haloalkanoylaminoalkyl, aryl alkanoylaminoalkyl, aroylaminoalkyl, arylalkyl, divalmoyl, mono- or
  • A represents alkylene
  • T represents one NHR 4 (R 4 represents an optionally hydrogenated heteroarylalkyl.) Or a formula
  • R 5 represents hydrogen, a hydroxyl group, alkyl, alkoxy or carbamoyl
  • Y represents C (R 6 ) (R 7 )
  • R 6 represents hydrogen, a hydroxyl group, Vamoyl, mono- or di-substituted rubyl or alkyl
  • R 7 is hydroxyl, alkyl, cyanoalkyl, hydroxyalkyl, aryl, arylalkyl, alkoxycarbonyl, diarylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryl It may represent carbonyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkanol, aroyl, aroylamino, amino, mono- or disubstituted amino, or cyclic amino, or R 6 , R 7 may form bisarylmethylene.
  • R 8 is alkyl, cyanoalkyl, hydroxyalkyl, aryl , Arylalkyl, alkoxycarbonyl, diarylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylcarbonyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkanoyl, aroyl or cinnamyl.
  • the ring Am has an amide bond in the ring, and further has an oxygen atom, a sulfur atom, a carbonyl and Z or N—R 9 (R 9 represents hydrogen, alkyl or aryl).
  • a 5- to 7-membered ring, and the ring Am can be further condensed with a 5- to 7-membered saturated or unsaturated ring.
  • groups containing aryl and heteroaryl may have 1 to 5 substituents on the ring.
  • T represents the formula (1)
  • t is 2 or 3
  • R 5 is hydrogen
  • Y is the following
  • at least one of R 1 and R 2 is hydrogen, halogen, nitro, or alkoxy.
  • And represents a group other than alkyl.
  • the halogen in R 1 and R represents chlorine, bromine, iodine or fluorine.
  • the alkyl in R 1 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , and R 11 is a linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms. Examples thereof include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, heptyl, octyl and the like, and particularly those having 1 to 4 carbon atoms are preferable. .
  • the mono- or di-substituted amino in R 1 , R 2 , and R 7 is mono- or di-substituted with alkyl having 1 to 4 carbon atoms such as methylamino, dimethylamino, ethylamino, ethylamino, propylamino, dibutylamino, isopropylamino, and the like. Shows amino.
  • the alkoxy in R 1 , R 2 and R 5 is a linear or branched alkoxy having 1 to 8 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy and tertiary butoxy. And pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy and the like, and particularly preferably those having 1 to 4 carbon atoms.
  • hydroxyalkyl refers to those having 1 to 4 carbon atoms such as hydroxymethyl, 1-hydroxyl, 1-hydroxybutyr pill, 1-hydroxybutyl and the like
  • haloalkyl refers to chloromethyl, bromomethyl, fluoromethyl, It has 1 to 4 carbon atoms, such as dichloromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloroethyl, 2,2,3,3-tetrafluoropropyl, and 2,2,2-trifluoroethyl.
  • Alkoxy is chloromethoxy, bromomethoxy, fluoromethoxy, dichloromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chloroethoxy, 2,2,3,3-tetrafluoropropoxy, 2,2,2-trifluoro Shows those with 1 to 4 carbon atoms such as ethoxy.
  • the alkanoyl in R 1 , R 2 , R 7 , and R 8 is an alkanoyl having 2 to 5 carbon atoms such as acetyl, propionyl, butyryl, and vivaloyl, and aroyl is benzoyl, naphthoyl and the like.
  • the alkanol portion of the arylalkanol in R 1 and R 2 is an alkanol having 2 to 5 carbon atoms, such as phenylacetyl, phenylpropionyl, phenylbutyryl, etc.
  • the alkanol portion of the alkanolyldialkyl is An alkanol having 1 to 5 carbon atoms, wherein the alkyl part is an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, 1-formyloxypropyl, acetooxymethyl, propionyloxymethyl, 1- or 2-acetoxicetyl, 1 or 2 —Propionyloxyshethyl, 1- or 3-acetoxypropyl, 1- or 3-propionyloxypropyl, etc., wherein the alkyl part of aroyloxyalkyl is alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • Benzoyloxymethyl is an alkanol having 2 to 5 carbon atoms, such as acetylamino, propionylamino, butyrylamino, etc., and the alkanyl amino of an alkarylamino is carbon. 2 to 5 alkanols, such as phenylacetylamino, phenylpropionylamino, and phenylbutyrylamino.
  • the aroylamino in R 1 , R 2 and R 7 means benzoylamino, naphthoylamino and the like.
  • the alkyl part of formylaminoalkyl in R 1 and R 2 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as formylaminomethyl, formylaminoethyl, etc., and the alkanol aminoaminoalkyl moiety has 2 carbon atoms.
  • the alkyl moiety is an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and represents acetylaminomethyl, acetylaminoethyl, propionylaminomethyl, etc., and is a haloalkanoylaminoalkyl.
  • alkyl group having 2 to 5 carbon atoms and the alkyl moiety is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as trifluoroacetylaminomethyl, trifluoroacetylaminoethyl, etc.
  • Aryl alkanol The amino moiety of an aminoalkyl is an alkyl moiety having 2 to 5 carbon atoms, and the alkyl moiety has 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyl part of aryloaminoalkyl is alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as benzoylaminomethyl.
  • the alkyl part of arylalkyl in R 1 , R 2 , R 7 and R 8 is alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, diphenylmethyl and the like.
  • the mono- or di-substituted rubamoyl in R 1 , R 2 , R 6 , and R 8 is, for example, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propyllrubamoyl, dimethyllrubamoyl, getylcarbamoyl, dipropyllrubamoyl, cyclohexylcarbamoyl And C1-C4 alkyl such as phenylcarbamoyl, benzylcarbamoyl, and the like, and mono- or di-substituted rubamoyl substituted with cyclohexyl, phenyl or benzyl.
  • the alkyl moiety of R-bamoylalkyl in R 1 and R 2 is an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as R-bamoylmethyl, 2--r-rubamoylethyl, etc., and mono or disubstituted Disubstituted rubamoyl is carbamoyl mono- or disubstituted with alkyl having 1 to 4 carbon atoms or benzyl, and the alkyl portion is alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as methylcarbamoylmethyl.
  • the alkyl part of the aminoalkyl is an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as aminomethyl, aminoethyl, aminobutyl, etc., and the mono or disubstituted amino in the mono- or di-substituted aminoalkyl has the carbon number of ⁇ to 4 Is mono- or di-substituted amino, and the alkyl moiety is alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • the alkyl part of the alkylsulfonylaminoalkyl is Each represents an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and represents methanesulfonylaminomethyl, methanesulfonylaminoethyl, etc.
  • the alkyl part of hydroxyiminoalkyl is an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and 1-hydroxyiminoethyl , 1-hydroxyiminobu pill, 1-hydroxyiminobutyl, etc., wherein the alkoxy moiety and the alkyl moiety in the alkoxyiminoalkyl each have 1 to 4 carbon atoms, and 1-methoxy Shows im
  • the hydrolyzable ester residues in vivo in R 3 be those which can readily decompose to free carboxylic acid or a salt thereof in the living body, Asetokishimechiru, Viva Roy Ruo carboxymethyl, 1 Asetokishe Alkanoloxyalkyl esters such as tyl, 1-bivaloyloxetyl, etc., alkoxycarbonyloxyalkyl esters such as ethoxycarbonyloxymethyl, 1-ethoxycarbonyloxyethyl, esters such as phthalidyl and dimethoxyphthalidyl Alkyl alkyl esters such as carbamoylmethyl, carbamoylethyl, N-methylcarbamoylmethyl, N, N-dimethylcarbamoylmethyl, N, N-getylcarbamoylmethyl, etc., alkoxyalkyl esters such as methoxymethyl, methyomethyl Or 5-methyl-1,3-dio
  • the alkylene in A is a linear or branched alkylene having 1 to 10 carbon atoms, such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, octamethylene, decamethylene, propylene, 1 , 1-dimethylethylene, 2,2-dimethyltrimethylene and the like, particularly preferably having 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkyl part of the optionally substituted hydrogenated heteroarylalkyl for R 4 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and includes pyridylmethyl, furylmethyl, chenylmethyl, (1,4-benzodioxane-12-yl) ) Indicates methyl and the like.
  • the aryl in R 7 , R 8 and R 8 indicates phenyl, naphthyl and the like.
  • the alkyl part of the cyanoalkyl in R 7 and R 8 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as cyanomethyl, 2-cyanoethyl, 3-cyanobutyl pill, 4-cyanobutyl, etc., and the alkyl part of hydroxyalkyl has 1 carbon atom.
  • Heteroarylcarbonyl is nicotinol, isonicotinoyl, tenyl, floyl, pyrrolylcarbonyl, oxazolylcarbonyl, Indicate thiazolylcarbonyl, etc.
  • cycloalkyl is cyclopropyl Cycloalkyl, cyclobutyl, cyclopentyl; cyclohexyl, cycloheptyl, etc., which has 3 to 8 carbon atoms.
  • the cycloalkyl portion in cycloalkylalkyl is 3 to 8 carbon atoms, and the alkyl portion is 1 to 4 alkyl groups, such as cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclohexylmethyl, and cycloheptylmethyl.
  • the cyclic amino in R 7 includes pyrrolidinyl, piperidino, hexamethyleneimino, morpholino, thiomorpholino, piperazinyl, homopiperazinyl, 4-monosubstituted piperazinyl, 4-monosubstituted homopiperazinyl (substituted alkyls having 1 to 4 carbon atoms, aryl, Benzyl, alkanoyl or benzoyl having 2 to 5 carbon atoms).
  • Bisarylmethylene formed by R 6 and R 7 is diphenylmethylene
  • the acyl in R 10 and R 11 means alkanol or benzoyl having 25 carbon atoms, such as acetyl, propionyl, and butyryl.
  • Examples of the 5- to 7-membered ring Am having an amide bond in the ring in the formula (2) include thiazolidinone, imidazolidinone, virazolidinone, and pyrrolidinone, and the ring Am further includes an oxygen atom, a sulfur atom, Carbonyl and Z or N—R 9 (R 9 represents hydrogen, alkyl or aryl).
  • the ring Am can also be fused with a 5-7 membered saturated or unsaturated ring, such as 2-oxo-1,2,3,5,6,7,8,8a- Cutahydroimidazo [1,2-a] Pyridine-1 3-spiro-1 4'-piperidino, 2-oxo-1,2,3,5,6,7,8-hexahydroimidazo [1,2, a] pyridine-1 3 —Spillow 4'-piperidino.
  • R 1 Asechiru, Asechirua 'Mino, ⁇ Se chill aminomethyl, 2 ⁇ cetyl-aminoethyl, methyl, aminomethyl, benzo Iruamino, propionyloxy Rua amino methyl such as R 2 is Hydrogen, halogen, methyl and the like are particularly preferred.
  • One S- as preferred X one SO-, one S0 2 -, - CO-, one CH 2 -, one CH (0H) one.
  • A methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene Examples include methylene, hexamethylene, and 2-methyltrimethylene.
  • T 4-pyrimidinyl, 3-trifluorophenyl, 2-methoxyphenyl, 2,3-dimethylphenyl, 1,2-benzisothiazol-3-yl, methyl, 3 —Chlorophenyl, bis (4-chlorophenyl) methyl, 3-trifluoromethyl, 6-pyridyl, 1,2-benzisoxazoyl-3-yl, cyclohexylcarbamoyl, phen
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of general formula (I) include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, Salts with organic acids such as tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfonic acid, and compounds having a carboxyl group are metal salts such as sodium, potassium, and calcium, methylamine, and getyl. Examples include amine salts with amines and triethylamine, and salts with amino acids such as lysine, ordinine and arginine. In addition, hydrates (1Z dihydrate, monohydrate, 3Z dihydrate, etc.) and other solvates are also included.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, ni
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention has an asymmetric carbon atom, it exists as a racemate or an optical isomer. In the case of having an oxime, there are syn and anti isomers, and the present invention covers all of them.
  • the thiophene compound of the present invention can be produced by the following method.
  • the compound of the general formula (I) has the general formula
  • Z represents a hydroxyl group or a reactive atom or group derived from the hydroxyl group (eg, halogen, methanesulfonyloxy, paratoluenesulfonyloxy), and other symbols are as defined above. ]
  • the reaction with the compound of the general formula (II) can be carried out with a suitable solvent such as methanol, ethanol, propanol, benzene, In a solvent that does not hinder the reaction, such as toluene, dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetonitrile, and acetone, use a suitable deoxidizing agent (carbonated lime, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, hydroxylated water, pyridine, triethylamine).
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, propanol, benzene
  • a suitable deoxidizing agent carbonated lime, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, hydroxylated water, pyridine, triethylamine.
  • a compound wherein X represents -S (0) n- and n is 1 or 2 can be produced by subjecting a compound wherein n is 0 to an oxidation reaction.
  • the oxidation reaction can be usually performed in an appropriate solvent using an oxidizing agent (metachloro-perbenzoic acid, peracetic acid, sodium bromite, hydrogen peroxide, etc.).
  • the reaction solvent include chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, water and the like.
  • the reaction temperature is not 0 or up to the boiling point of the solvent, preferably 0 to 30.
  • R 1 or R 2 is R 12 —CONH— (R 12 is hydrogen, alkyl, aralkyl, aryl). Or R 12 —NHC0— (R 12 is The compound having the formula is, for example, a compound represented by the general formula
  • Oxidation is performed using hydroxyamine hydrochloride in a solvent such as water or ethanol in the presence of a base (sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.).
  • the reaction temperature is from 0 to around the boiling point of the solvent, preferably from 80 to 100 ° C. Performing Beckmann rearrangement by heating the thus obtained Okishimu body or sulfuric polyphosphate, to 7 0 ° C ⁇ 1 2 0 e C .
  • the compound wherein R 1 or R 2 is aminoalkyl can be obtained by reducing the oxime compound obtained as in Method 3.
  • the reduction reaction is carried out at 50 to 100 using a chemical reducing agent such as lithium aluminum hydride or sodium borohydride in a solvent such as tetrahydrofuran or ether.
  • the compound of the general formula (IV) has the general formula
  • the reaction is carried out at room temperature to 150 in the presence of a dehydrating agent such as polyphosphoric acid.
  • R 13 represents hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl or heteroaryl.
  • the reaction proceeds at room temperature to 150 in a suitable solvent (a solvent that does not inhibit the reaction, such as benzene or toluene) or without a solvent.
  • a suitable solvent a solvent that does not inhibit the reaction, such as benzene or toluene
  • This reaction proceeds even in the presence of a base, for example, triethylamine.
  • compounds in which X is —CH (OH) — or 1 CH 2 — can be obtained by converting a compound in which X is —CO— into a suitable reducing agent such as sodium borohydride. And can be obtained by reduction.
  • the reaction is carried out in a suitable solvent such as methanol, ethanol, brovanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dichloromethane, dichloroethane, etc., in a solvent that does not hinder the reaction, and a suitable reducing agent (lithium aluminum hydride, sodium borohydride, cyanohydride In the presence of polo hydride, trifluoroboron ethylate, triethylsilane, etc. at -10 ° C to 100 for 30 minutes to 10 hours.
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, brovanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dichloromethane, dichloroethane, etc.
  • a suitable reducing agent lithium aluminum hydride, sodium borohydride, cyanohydride
  • R 1 or R 2 is R 14 —C0NH—B— (R 14 represents hydrogen, alkyl, haloalkyl, aralkyl, aryl, and B represents a single bond or alkylene). Certain compounds have the general formula
  • the carboxylic acid represented by the following or a reactive derivative thereof (acid halide, acid anhydride) It is obtained by reacting.
  • Reaction is carried out in a suitable solvent, such as dichloromethane, Jikuroroetan, in a solvent that does not inhibit the reaction, such as black hole Holm, suitable acid scavenger (Toriechiruamin, Mechirumoru holin, pyridine, etc.) the presence of, 10 o ° from 0 e C Performed at c.
  • a suitable solvent such as dichloromethane, Jikuroroetan
  • a solvent that does not inhibit the reaction such as black hole Holm, suitable acid scavenger (Toriechiruamin, Mechirumoru holin, pyridine, etc.) the presence of, 10 o ° from 0 e C Performed at c.
  • Reaction is carried out in a suitable solvent, such as dichloromethane, Jikuroroetan, in a solvent that does not inhibit the reaction, such as black hole Holm, suitable acid scavenger (Toriechiruamin, Mechirumori holin, pyridine, etc.) the presence of, 1 00 ° from 0 e C Performed at C.
  • a suitable solvent such as dichloromethane, Jikuroroetan
  • a solvent that does not inhibit the reaction such as black hole Holm, suitable acid scavenger (Toriechiruamin, Mechirumori holin, pyridine, etc.) the presence of, 1 00 ° from 0 e C Performed at C.
  • B ′ represents alkylene, and other symbols are as defined above.
  • X is —CH (OR 10 ) 1 (R 10 ′ represents an alkyl or acyl), and the compound in which X is —CH (0H) 1 is represented by the general formula
  • the reaction is carried out in a suitable solvent such as methanol, ethanol, propanol, butanol, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, benzene, toluene, etc., which does not hinder the reaction, and a deoxidizing agent such as sodium hydride, sodium urea.
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, propanol, butanol, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, benzene, toluene, etc.
  • a deoxidizing agent such as sodium hydride, sodium urea.
  • the reaction is carried out in a suitable solvent (any solvent may be used as long as it does not hinder the reaction, but alcohols such as methanol, ethanol, brovanol, isopropyl alcohol, and butanol are preferred).
  • Hydroxamine or a salt thereof (hydrochloride, hydrogen bromide) Acid salts, sulfates, etc.) in the presence or absence of deoxidizing agents (organic bases such as tritylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline and inorganic bases such as sodium carbonate, carbonated lime, sodium hydrogencarbonate)
  • deoxidizing agents organic bases such as tritylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline and inorganic bases such as sodium carbonate, carbonated lime, sodium hydrogencarbonate
  • the reaction temperature and the reaction time are not particularly limited, and the reaction is usually carried out at room temperature to near the boiling point of the solvent for several hours to several tens of hours.
  • an appropriate catalyst for example, palladium carbon, Raney nickel, platinum, rhodium, etc.
  • an appropriate solvent any solvent may be used as long as the reaction is not inhibited; for example, methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, etc.
  • alcohols acids such as formic acid, acetic acid, etc.), and hydrogenation at normal pressure or under pressure.
  • the reaction temperature and reaction time are not limited either, and the reaction is usually carried out at room temperature to about 150 ° C for several hours to tens of hours, or a suitable reducing agent (for example, lithium aluminum hydride, hydrogen Tert-butoxyaluminum chloride) in a suitable solvent (any solvent may be used as long as it does not inhibit the reaction, but ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethylcellosolve are preferred).
  • a suitable reducing agent for example, lithium aluminum hydride, hydrogen Tert-butoxyaluminum chloride
  • any solvent may be used as long as it does not inhibit the reaction, but ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethylcellosolve are preferred.
  • the reaction is carried out under cooling or at room temperature or under heating for several hours to several tens of hours.
  • the reaction is non-aqueous solvent, for example ether, tetrahydrofuran, Jiokisan, benzene, toluene and a mixed solvent thereof, by a conventional method, after performing a more Richejiyon butyllithium, reacting the sulfur and further Z 2 - A - Z i [wherein, and Z 2 are a hydroxyl group or a reactive atom or group derived from a hydroxyl group (halogen, methanesulfonyloxy, balatoluenesulfonyloxy, etc.), but not a hydroxyl group at the same time.
  • A has the same meaning as described above.
  • reaction is carried out in a suitable solvent such as methanol, ethanol, propanol, N, N-dimethylformamide, benzene, toluene, tetrahydrofuran, acetate
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, propanol, N, N-dimethylformamide, benzene, toluene, tetrahydrofuran, acetate
  • the reaction can also be carried out by reacting a 2-mercaptothiophene derivative with, for example, a dialkylene dihalide in the presence of a metal, sodium metal and the like.
  • the reaction solvent include dimethylformamide, toluene, methanol, and ethanol.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to around the boiling point of the solvent, preferably from 0 ° C to 80 ° C.
  • oxidizing agent used in this oxidation reaction examples include perbenzoic acid, peroxyacetic acid, peracetic acid, sodium bromite, and hydrogen peroxide
  • solvents used in the reaction include chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethylphos. Lumamide, water and the like.
  • the reaction temperature is from 170 to around the boiling point of the solvent, preferably from 120 to 0 eC .
  • a carboxylic acid halide represented by the following formula:
  • the reaction is carried out in a suitable solvent such as benzene, toluene, chloroform, methylene chloride, dichloroethane, etc., in the presence of a Lewis acid (aluminum chloride, tin chloride, iron chloride, etc.) in a solvent that does not hinder the reaction. It is carried out by maintaining the temperature at 100 to 100 ° C for 5 minutes to 20 hours.
  • a suitable solvent such as benzene, toluene, chloroform, methylene chloride, dichloroethane, etc.
  • a Lewis acid aluminum chloride, tin chloride, iron chloride, etc.
  • a compound in which X is —CH (0H) or 1 CH 2 — is a compound in which X is —CO— It can be obtained by reduction with a suitable reducing agent such as lithium.
  • the reaction is carried out in a suitable solvent such as methanol, ethanol, propanol, isobutyl alcohol, tetrahydrofuran, dichloromethane, dichloroethane, etc., in a solvent that does not hinder the reaction, and a suitable reducing agent (lithium aluminum hydride, sodium borohydride, hydride In the presence of cyanopolohydride, trifluoroboron jettyrate, triethylsilane, etc.) at 110 ° C to 1 oo ° c for 30 minutes to 10 hours.
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, propanol, isobutyl alcohol, tetrahydrofuran, dichloromethane, dichloroethane, etc.
  • a suitable reducing agent lithium aluminum hydride, sodium borohydride, hydride
  • the thiophene compound of the general formula (I) thus produced can be, if necessary, an acid addition salt with the aforementioned inorganic acid and organic acid. Further, the compound having a carboxy group can be converted to a metal salt such as sodium, potassium or calcium, an amine salt with triethylamine or the like, or a salt with an amino acid such as lysine or ordinine. It also exists as a solvate such as a hydrate.
  • the compound of the present invention obtained as described above has an asymmetric center, it is usually produced as a racemate, which is optically resolved into optical isomers by a conventional method such as fractional recrystallization or chromatography. be able to. Further, an optical isomer can also be produced using an optically active starting compound. The syn 'anti-isomer is also separated by conventional methods.
  • D 2 dopamine 2
  • the reaction solution is suction-filtered through a Whatman G FZB glass filter, and the filter is washed with 5 OmM Tris-HCl buffer (pH 7.7). Then, the radioactivity remaining in the filter is measured by a liquid scintillation counter. Was measured. Non-specific binding was determined in the presence of 10 M (sat) -sulpiride. The 50% inhibitory concentration (IC 50 ) was determined graphically, and the inhibition constant (Ki value) was determined. The results are shown in Table 1.
  • the crude synabtosome fraction was isolated from the hippocampus of 9 to 10-week-old Wistar rats and suspended in 5 OmM Tris-HCl buffer (pH 7.4) containing 1 mM manganese chloride for use in the experiment.
  • 5 OmM Tris-HCl buffer pH 7.4 containing 1 mM manganese chloride for use in the experiment.
  • 8-OH-DPAT final concentration of 0.2 nM
  • the reaction was performed for 12 minutes.
  • the reaction solution was suction-filtered with a Whatman G FZB glass filter, and the filter was washed with 5 OmM Tris-HCl buffer (PH7.7).
  • a specific serotonin 2 (5-HT 2 ) receptor binding test was carried out according to the method described in Molecular Pharmacol. 21, 301 (1981).
  • the crude synabtosome fraction was isolated from the hippocampus of 9 to 10-week-old Wistar rats, and suspended in 5 OmM Tris-HCl buffer (pH 7.7) for use in the experiment. Next, several concentrations of the test compound and tritiated ketanserin (final concentration: 0.2 nM) were added to the synabtosome suspension, and reacted at 37 for 20 minutes. After the reaction, the reaction solution is suction-filtered through a Watman G FZB glass filter, and the filter is washed with 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.7). Was measured with a liquid scintillation counter. Was determined nonspecific binding 1 (T 5 M mianserin (Mi anserin) in the presence. 5 0% suppression concentration (IC 5 c) was determined graphically to determine the inhibition constant (K i values) The results are shown in Table 1.
  • mice Male dd mice were used as 3 mice per group. Apomorphine hydrochloride 0.1 mg SmgZkg was subcutaneously administered 60 minutes after the oral administration of the test drug, and the momentum for 20 minutes immediately after that was measured using Parimex (Columbus, USA). Each test group was repeated three times, and the test drug dose that reduced the control group's exercise by 50% was ED 5 . Values were obtained graphically. The results are shown in Table 1. Table 1 Test compound Binding (n) Anti-apomorphine
  • the compounds of the present invention have the necessary pharmacologic actions as antipsychotics, such as automotility, anti-apomorphine action, methamphetamine antagonism, and tetrabenazine-induced pituitary ptosis, and in particular, hed-t induced by serotonin. It exhibited a strong inhibitory effect on wich.
  • affinity for the receptor was measured using a tritium-labeled ligand, it showed high affinity for the dopamine (D 2 ) receptor and the serotonin (5-HT 2 ) receptor.
  • the compound of the present invention was used as an antipsychotic drug with few extrapyramidal side effects.
  • serotonin 5- ⁇ 1 ⁇
  • the compound of the present invention is usually mixed with excipients, diluents, solubilizing agents, etc., and administered to patients in the form of tablets, powders, granules, capsules, injections, infusions, etc. It can be safely administered.
  • the dose may vary depending on the condition, weight, age, etc. of the patient, but it is usually in the range of 1 to 50 mg / adult and administered once a day or in divided doses.
  • 2-formyl-1-5- (3-chloropropylpropylthio) thiophene was obtained by the same reaction as in Reference Example 1 except that 2- (ethylenedioxymethyl) thiophene was used instead of 2- (1-1ethylenedioxethyl) thiophene.
  • 2- (ethylenedioxymethyl) thiophene was used instead of 2- (1-1ethylenedioxethyl) thiophene.
  • 100 ml of an ethanol solution of 11 g of hydroxylamine hydrochloride was neutralized with an aqueous solution of sodium hydroxide, and 10 g of 2-formyl-15- (3-clopropylpropylthio) thiophene was added thereto. After stirring at C for 30 minutes, the mixture was concentrated.
  • Tana 4'-one (6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl 3-yl) piperidine 2.7 g, potassium carbonate 3.0 g, potassium iodide 1.6 g, dimethylformamide 2 Oml
  • a mixture of toluene and 2 Oml was stirred for 6 hours at 6 (TC.
  • the reaction solution was poured into water, and the precipitated crystals were collected by filtration and recrystallized from ethanol to give white crystals of 3- (1-(4- ( 0.9 g of 5-acetylaminomethyl-2-cynyl) 1-4-oxobutyl) piperidine-1-41) -1-6-fluoro-1,2-benzisoxabul was obtained.
  • the compound of the general formula (I) is pulverized with an atomizer into fine powder having an average particle diameter of 10 or less, and lactose, corn starch and crystalline cellulose are sufficiently mixed in a kneading machine to give Knead using a glue solution. 2 0

Landscapes

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Description

明 細 書
チォフェン化合物
「技術分野」
本発明は、 新規かつ医薬として有用なチォフエン化合物またはその製薬上許容 される塩に関する。
「背景技術」
現在に至るまで、 不安神経症、 精神分裂病、 躁病などの治療のために多くの向 精神病薬が開発されてきているが、 これら薬物の大多数は連続投与などにより種 々の副作用 （過度の鎮静、 耽溺性、 ジスキネジァ、 パーキンソン氏病など） を生 じ、 十分に満足のいくものではなかった。
ところで、 テトラへドロン （Tetrahedron) 44 ( 1 8) 、 5 92 1 - 5 9 2 8 ( 1 9 8 8 ) に 5—ァセチルー 3—シァノー 2— （2—ジェチルァミノエチル） チォー 4—フエ二ルチオフェン、 5—べンゾィルー 4一クロロー 3—シァノ一 2 一 ( (2—ジメチルアミノエチル） チォ） チオフヱンの合成法が示されている。 ョ一口ビアン ·ジャーナル ·ォブ ·ケミストリー ·キミ力 'セラピューティ力 （ Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. ) 1 2 (6) 、 5 57— 5 6 3 ( 1 9 77) に 抗ウィルス作用を有する 2— ( (2—ピベリジノエチル） チォ） チオフヱン、 2 一 （ （2—モルホリノエチル） チォ） チオフヱンなどが示されている。 特開昭 5
2 - 1 33 9 8 9号公報により降圧作用を有する 1一 〔2— （2—チェ二ルチオ） ェチル〕 一 4一 （N—フエ二ルー N—プロピオニルァミノ） ピぺリジンなどの化 合物が示されている。 特開昭 5 6 - 8 1 5 82号公報によりヒス夕ミン H2 拮抗 作用を有する化合物の合成中間体として N— 〔3— 〔 〔5— （ジメチルァミノ） メチルー 4ーメチルー 2—チェニル〕 チォ〕 プロピル〕 一イソインドールー 1,
3 (2H) —ジオンが示されている。 また、 ケミカル 'アブストラクッ 1 1 2 (9 ) : 77 1 37 に 1ー 〔2— （2—チェ二ルチオ） ェチル〕 一 2—ォキソ 一 5—ヒドロキシピロリジンが示されている。 しかしながら、 これらの化合物に ついて、 中枢神経系に対する作用は何ら報告されていない。
また、 特開昭 6 0 - 1 1 5 5 6 8号公報に抗糖尿病効果を有する （2RS, 5 R) — 3— 〔2— （5—力ルバモイルー 2—チェニル） ェチル〕 一 5—フヱニル
新た な用紙 一 2—ォキサゾリジンカルボン酸メチルなどが示されている。 特開平 1— 2 1 3
2 7 8号公報に縝痛作用を有する 1一 〔2— （2—チェニル） ェチル〕 — 4一（2 ーェチルー 1 , 3 , 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル） 一 4— (N—フエニルプ ロピオンアミ ド） ピぺひジンなどが示されている。 薬学雑誌 1 0 4 ( 6 )、 6 8 0〜6 9 0頁 （1 9 8 4 ) に抗潰瘍作用を有する 3— 〔2— （5—ァセチルー 2 一チェニル） ェチル〕 一 2 , 4—ォキサゾリジンジオンなどの化合物が報告され ている。 さらに、 特開昭 6 0— 1 8 5 7 7 7号、 特開平 1一 4 5 3 8 1号、 米国 特許第 4 0 3 2 5 3 1号、 特開昭 5 2 - 1 5 1 1 8 3号、 特開昭 4 9 - 9 3 3 3 4号、 特開昭 5 0 - 4 0 5 8 2号、 米国特許第 3 9 1 9 2 4 3号、 特公昭 4 2— 1 4 5 5 7号、 米国特許第 3 1 7 1 8 3 8号、 イギリス特許第 1 2 9 4 7 2 0号、 特開昭 4 8 - 8 5 5 7 6号、 特開昭 4 8 - 8 5 5 7 8号および特開昭 5 8 - 2 0 6 5 5 8号などによりチォフェン化合物が知られているが、 これらの化合物につ レ、て、 中枢神経系に対する作用は何ら報告されていない。
—方、 向精神病作用を有する化合物としては特開昭 5 2— 1 5 6 8 7 9号に 4 一 2— （4ーァセチルァミノメチルフエニル） ェチルー 1一フエ二ルビペラジン が報告されている。
Γ発明の開示 J
本 明者らは、 副作用の少ない向精神病薬の開発を目的として鋭意研究を重ね た結果、 すぐれた作用を有する新規なチォフェン化合物を見出し、 本'発明を完成 させるに至った。
すなわち、 本発明は
1 . 一般式
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R 1 , R2 は同一または異なって、 水素、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 シァノ、 アルキル、 モノまたはジ置換アミノ、 ホルミル、 式 一 C O O R 3 (R3 は水素、 アルキルまたは生体内で加水分解されうるエステル残基を示.す。 ） 、 ァ ルコキシ、 ヒドロキシアルキル、 ハロアルキル、 ハロアルコキシ、 アルカノィル、 ァロイル、 ァリールアルカノィル、 アルカノィルォキシアルキル、 ァロイルォキ シアルキル、 ホルミルァミノ、 アルカノィルァミノ、 ァリールアルカノィルアミ ノ、 ァロイルァミノ、 ホルミルアミノアルキル、 アルカノィルァミノアルキル、 ハロアルカノィルァミノアルキル、 ァリールアルカノィルァミノアルキル、 ァロ ィルァミノアルキル、 ァリールアルキル、 力ルバモイル、 モノまたはジ置換カル バモイル、 力ルバモイルアルキル、 モノまたはジ置換力ルバモイルアルキル、 ァ ミノアルキル、 モノまたはジ置換アミノアルキル、 アルキルスルホニルアミノア ルキル、 ヒドロキシィミノアルキルまたはアルコキシィミノアルキルを示す。
Xは一 S (0) n— （nは 0、 1または 2を示す）、 一 CO—， — CH (0 R10) - (R10は水素、 アルキルまたはァシルを示す） 、 — CH2 —， — C ( = NORM) 一 （R11は水素、 アルキルまたはァシルを示す） または一 CH ( NH2 ) 一を示す。
Aはアルキレンを示す。
Tは一 NHR4 (R4 は水素添加されていてもよいへテロアリールアルキルを 示す。 ） または式
Figure imgf000005_0001
(式中、 tは 1〜4の整数を示し、 R5 は水素、 水酸基、 アルキル、 アルコキシ または力ルバモイルを示し、 Yは C (R6)(R7) (R6 は水素、 水酸基、 カル バモイル、 モノまたはジ置換力ルバモイルまたはアルキルを、 R7 は水酸基、 ァ ルキル、 シァノアルキル、 ヒドロキシアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 アルコキシ力ルポニル、 ジァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリール アルキル、 ヘテロァリールカルボニル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキ ル、 アルカノィル、 ァロイル、 ァロイルァミノ、 ァミノ、 モノまたはジ置換アミ ノ、 または環状アミノを示すか、 または R6、 R7 はビスァリールメチレンを形
fjf た な ¾ 成してもよい。 ） または N— R8 (R8 はアルキル、 力ルバモイル、 モノまたは ジ置換力ルバモイル、 シァノアルキル、 ヒドロキシアルキル、 ァリール、 ァリ一 ルアルキル、 アルコキシカルボニル、 ジァリールアルキル、 ヘテロァリール、 へ テロアリールアルキル、 ヘテロァリールカルボニル、 シクロアルキル、 シクロア ルキルアルキル、 アルカノィル、 ァロイルまたはシンナミルを示す。 ） を示す。 式 （2)の環 Amは環中にアミ ド結合を有し、 さらに酸素原子、 硫黄原子、 カル ボニルおよび Zまたは N— Ra (R8 は水素、 アルキルまたはァリールを示す。 ） を有していてもよい 5〜7員環を示し、 環 A mはさらに 5〜 7員の飽和または不 飽和環と縮合することもできる。 ）
により表される基を示す。
上記定義中、 シクロアルキル、 ァリール、 ヘテロァリールを含む基にあっては、 その璟上に 1〜 5個の置換基を有していてもよい。
ただし、 Xがー CO—， -CH (OR10) 一 （R1。は水素、 アルキルまたは ァシルを示す）、 一 CH2 —， 一 C (=N0R11) 一 （R"は水素、 アルキル またはァシルを示す） または— CH (NH2)—を示し、 Tが式 （1) を示し、 t が 2または 3、 R6 が水素であって、 かつ Yが次の場合、 R1 , R2 の少なくと も 1つは水素、 ハロゲン、 ニトロ、 アルコキシ、 アルキル以外の基を示す。
(i) Yが C (R6)(R7) (R6 は水酸基、 R7 はァリールまたはァリール アルキルを示す） のとき、 '
(ii) Yが C (Re)(R7) (R6 は水素、 R7 はジァリールアルキルを示す） のとき、
(iii) Yが C (Re)(RT) (Re , R7 はビスァリールメチレンを形成する） のとき、 および
(iv) Yが N— R8 (R8 はアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロ ァリールアルキル、 ジァリールアルキル、 シクロアルキルアルキルまた はァロイルを示す） のとき。 〕
により表されるチォフェン化合物またはその製薬上許容される塩、
2. R1 , R2 は同一または異なって、 水素、 ハロゲン.、 ニトロ、 ァミノ、 シ
靳たな ¾ ァノ、 アルキル、 モノまたはジ置換アミノ、 ホルミル、 式 一 COOR3 (R3 は水素、 アルキルまたは生体内で加水分解されうるエステル残基を示す。 ） 、 ァ ルコキシ、 ヒドロキシアルキル、 ハロアルキル、 アルカノィル、 ァロイル、 ァリ —ルアルカノィル、 アルカノィルァミノ、 ァリールアルカノィルァミノ、 ァロイ ルァミノ、 アルカノィルァミノアルキル、 ハロアルカノィルァミノアルキル、 ァ リールアルカノィルァミノアルキル、 ァロイルァミノアルキル、 ァリールアルキ ル、 力ルバモイル、 モノまたはジ置換力ルバモイル、 力ルバモイルアルキル、 モ ノまたはジ置換力ルバモイルアルキル、 アミノアルキル、 モノまたはジ置換アミ ノアルキル、 アルキルスルホニルァミノアルキル、 ヒドロキシィミノアルキルま たはアルコキシィミノアルキルを示す；
Xは一 S (0) n— （nは 0、 1または 2を示す）、 一 CO—， 一 CH (0 R10) 一 （R10は水素、 アルキルまたはァシルを示す）、 一 CH2 ―, — C ( = N0Rn) 一 （R11は水素、 アルキルまたはァシルを示す） または— CH ( NH2 ) 一を示す；
Aはアルキレンを示す；
Tは一 NHR4 (R4 は水素添加されていてもよいへテロアリールアルキルを 示す。 ） または式
Figure imgf000007_0001
(式中、 tは 1〜4の整数を示し、 R5 は水素または水酸基を示し、 Yは C (R6) (R7) (R6 は水素、 水酸基または力ルバモイルを、 R7 はァリール、 ァリ一 ルアルキル、 ジァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロァリールカルボニル、 アルカノィル、 ァロイル、 ァロイルァミノ、 ァミノ、 モノまたはジ置換アミノ、 または環状アミノを示すか、 または R6、 R7 はビス ァリールメチレンを形成してもよい。 ） または N— R8 (R8 はアルキル、 カル バモイル、 モノまたはジ置換力ルバモイル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ジァ
靳た な ¾ リールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロァリ一ルカ ルポニル、 アルカノィルまたはァロイルを示す。 ） を示す。 式 （2) の環 Amは 環中にアミ ド結合を有し、 さらに酸素原子、 硫黄原子、 カルボニルおよび Zまた は N— R9 (R9 は水素、 アルキルまたはァリールを示す。 ） を有していてもよ い 5〜 7員環を示し、 環 Amはさらに 5〜 7員の飽和または不飽和環と縮合する こともできる。 ）
により表される基を示す；
上記定義中、 ァリール、 ヘテロァリールを含む基にあっては、 その環上に 1〜 5個の置換基を有していてもよい -;
ただし、 Xがー CO—， -CH (OR10) 一 （R1。は水素、 アルキルまたは ァシルを示す） 、 -CH2 一， 一 C (=N0Ru) 一 （R11は水素、 アルキル またはァシルを示す） または一 CH (NH2)—を示し、 Tが式 （1) を示し、 t が 2または 3、 R5 が水素であって、 かつ Yが次の場合、 R1 , R2 の少なくと も 1つは水素、 ハロゲン、 ニトロ、 アルコキシ、 アルキル以外の基を示す；
(i) Yが C (Re)(R7) (R6 は水酸基、 R7 はァリールまたはァリール アルキルを示す） のとき、
(ii) Yが C (Re)(R7) (R6 は水素、 R7 はジァリールアルキルを示す） のとき、
(iii) Yが C (R6)(R7) (R6 , R7 はビスァリールメチレンを形成する） のとき、 および
(iv) Yが N— R8 (R8 はアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 へテ ロアリールアルキル、 ジァリールアルキルまたはァロイルを示す） のと き ；
である前記 1記載のチォフエン化合物またはその製薬上許容される塩、
3. R1 , R2 は同一または異なって、 水素、 ハロゲン、 シァノ、 アルキル、 ホルミル、 ヒドロキシアルキル、 ハロアルキル、 アルカノィル、 ァロイル、 アル カノィルァミノ、 アルカノィルァミノアルキル、 ハロアルカノィルアミノアルキ ル、 ァリールアルカノィルァミノアルキル、 ァロイルァミノアルキル、 カルバモ ィルアルキル、 モノまたはジ置換力ルバモイルアルキル、 アミノアルキル、 モノ またはジ置換ァミノアルキル、 アルキルスルホニルァミノアルキルまたはヒドロ キシィミノアルキルを示す；
Xは一 S (0) n- (nは 0、 1または 2を示す）、 一 CO—， 一 CH (0 R10) 一 （R1(1は水素、 アルキルまたはァシルを示す） または一 CH2 —を示 す；
Aはアルキレンを示す；
Tは式
Figure imgf000009_0001
(式中、 tは 1〜4の整数を示し、 R5 は水素または水酸基を示し、 Yは C (R6) (R7) (R6 は水素、 水酸基または力ルバモイルを、 R7 はァリール、 ァリー ルアルキル、 ジァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロァリールカルボニル、 ァロイルまたは環状アミノを示すか、 または R6、 R7 はビスァリールメチレンを形成してもよい。 ） または N— R8 (R8 はアル キル、 力ルバモイル、 モノまたはジ置換力ルバモイル、 ァリール、 ァリールアル キル、 ジァリールアルキルまたはへテロアリールを示す。 ） を示す。 式 （2) の 環 Amは環中にアミ ド結合を有し、 さらにカルボニルおよび/または N— R9 ( R9 は水素またはアルキルを示す。 ） を有していてもよい 5〜7員環を示し、 環 Amはさらに 5〜了員の飽和または不飽和環と縮合することもできる。 ）
により表される基を示す；
上記定義中、 ァリール、 ヘテロァリールを含む基にあっては、 その環上に 1〜 5個の置換基を有していてもよい；
ただし、 Xがー CO—, — CH (OR10) 一 （R10は水素、 アルキルまたは ァシルを示す） または一 CH2 —を示し、 Tが式 （1) を示し、 tが 2または 3、 R5 が水素であって、 かつ Yが次の場合、 R1 , R2 の^なくとも 1つは水素、
7 餅も な ffl紙 ハロゲン、 アルキル以外の基を示す；
(i) Υが C (Re)(R7) (R6 は水酸基、 R7 はァリールまたはァリール アルキルを示す） のとき、
(ii) Yが C (Re)(R7) (R6 は水素、 R7 はジァリールアルキルを示す） のとき、
(iii) Yが C (R6)(R7) (R6， R7 はビスァリールメチレンを形成する） のとき、 および
(iv) Yが N— R8 (R8 はアルキル、 ァリール、 ァリールアルキルまたは ジァリールアルキルを示す） のとき；
である前記 1記載のチオフヱン化合物またはその製薬上許容される塩、
4. R1 はホルミル、 ヒドロキシアルキル、 ハロアルキル、 アルカノィル、 ァ ロイル、 アルカノィルァミノ、 アルカノィルァミノアルキル、 ハロアルカノィル アミノアルキル、 ァリールアルカノィルァミノアルキル、 ァロイルアミノアルキ ル、 力ルバモイルアルキル、 モノまたはジ置換力ルバモイルアルキル、 アミノア ルキル、 モノまたはジ置換ァミノアルキル、 アルキルスルホニルァミノアルキル またはヒドロキシィミノアルキルを示す；
R2 は水素、 ハロゲン、 ニトロ、 シァノまたはアルキルを示す；
Xは一 S (0) n— （nは 0、 1または 2を示す) 、 —CO—, -CH (0 R10) 一 （R10は水素、 アルキルまたはァシルを示す） または一 CH2 —を示 す；
Aはアルキレンを示す；
Tは式
Figure imgf000010_0001
(式中、 tは 1〜4の整数を示し、 Rs は水素または水酸基を示し、 Yは C ( 6)
斩たな用紙 (R7) (R6 は水素、 水酸基または力ルバモイルを、 R7 はァリール、 ァリー ルアルキル、 ジァリールアルキル、 ヘテロァリ一ル、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロァリールカルボニル、 ァロイルまたは環状アミノを示すか、 または R6 、 R7 はビスァリールメチレンを形成してもよい。 ） または N— R8 (R8 はアル キル、 力ルバモイル、 モノまたはジ置換力ルバモイル、 ァリール、 ァリールアル キル、 ジァリールアルキルまたはへテロアリールを示す。 ） を示す。 式 （2) の 環 Amは環中にアミ ド結合を有し、 さらにカルボニルおよび Zまたは N— R9 ( R9 は水素またはアルキルを示す。 ） を有していてもよい 5〜7員環を示し、 環 A mはさらに 5〜 7員の飽和または不飽和環と縮合することもできる。 ） により表される基を示す；
上記定義中、 ァリール、 ヘテロァリールを含む基にあっては、 その環上に 1〜 5個の置換基を有していてもよい；
である前記 1記載のチォフエン化合物またはその製薬上許容される塩、
5. 好ましい化合物として、 3— （4一 （3— ( (5—ァセチルー 2—チェ二 ル） チォ） プロピル） 一 1ーピペラジニル） 一 1, 2—べンズイソチアゾ一ル、 3— （1一 （3— （ （5—ァセチルー 2—チェニル） チォ） プロピル） ヒ;ベリジ ンー 4一ィル） 一 6—フルオロー 1 , 2—べンズイソキサゾール、 3— （ 1ー（3 一 （ （ 5—ァセチルァミノー 2—チェニル） チォ） プロピル） ピぺリジン一 4一 ィル） 一 6—フルオロー 1, 2—べンズイソキサゾ一ル、 3— （ 1一 （3— （ （ 5—ァセチルアミノメチルー 2—チェニル） チォ） プロピル） ピぺリジン一 4— ィル） 一 6—フルオロー 1, 2—べンズイソキサゾール、 3— （ 1一 （4一 （5 ーァセチルアミノメチルー 2—チェニル） 一 4一才キソブチル） ピぺリジン一 4 一ィル） 一 6—フルオロー 1， 2—べンズイソキサゾ一ル、 3— （ 1一 (4 - (5 ーァセチルアミノメチルー 2—チェニル） ブチル） ピぺリジン一 4一ィル） — 6 一フルオロー 1, 2—べンズイソキサゾール、 3— ( 1 - (2— （5—ァセチル アミノメチルー 2—チェニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルォロ 一 1, 2—べンズイソキサゾ一ル、 3— （ 1一 （2— （5—ァセチルアミノメチ ルー 4ーメチルー 2—チェニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルォ
鲚た な用 ロー 1, 2—べンズイソキサゾール、 3— （1一 （2— （5—ァセチルアミノメ チルー 2—メチルー 3—チェニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一6—フル オロー 1, 2—べンズイソキサゾ一ル、 3— （1一 （2— （5— （2—ァセチル アミノエチル） 一 2—チェニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルォ 口一 1, 2—べンズイソキサブール、 3— （1一 (2- (5 - (2-ァセチルァ ミノェチル） 一 4—ブロモー 2—チェニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） ― 6—フルオロー 1, 2—べンズイソキサゾール、 および 3— （1一 （4一 (5 - ァセチルアミノー 2—チェニル） ブチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルォ ロー 1 , 2—べンズィソキサゾールから選ばれる前記 1記載のチォフエン化合物 またはその製薬上許容される塩、
6. 前記 1記載の化合物と医薬用添加剤とからなる医薬用組成物、
7. 前記 1記 f の化合物を有効成分として含有してなる抗精神病薬、
8. —般式
Figure imgf000012_0001
〔式中、 R1 , R2 は同一または異なって、 水素、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 アルキル、 モノまたはジ置換アミノ、 ホルミル、 式 一 COOR3 (R3 は水素、 アルキルまたは生体内で加水分解されうるエステル残基を示す。 ） 、 アルコキシ、 ヒドロキシアルキル、 ハロアルキル、 ハロアルコキシ、 アルカノィル、 ァロイル、 ァリールアルカノィル、 アルカノィルォキシアルキル、 ァロイルォキシアルキル、 ホルミルァミノ、 アルカノィルァミノ、 ァリールアルカノィルァミノ、 ァロイル ァミノ、 ァラルキル、 力ルバモイル、 モノまたはジ置換力ルバモイル、 ヒドロキ シィミノアルキル、 アルコキシィミノアルキル、 アミノアルキルまたはモノまた はジ置換ァミノアルキルを示す。
1 0 靳たな用絍 nは 0, 1または 2を示す。
Aはアルキレンを示す。
Tは一 NHR4 (R4 は水素添加されていてもよいへテロアリールアルキルを 示す。 ） または式
(1)
Figure imgf000013_0001
(式中、 tは 1〜4の整数を示し、 R5 は水素、 水酸基、 アルキル、 アルコキシ または力ルバモイルを示し、 Yは C (R6)(R7) (R6 は水素、 水酸基、 カル バモイル、 モノまたはジ置換力ルバモイルまたはアルキルを、 R7 は水酸基、 ァ ルキル、 シァノアルキル、 ヒドロキシアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 アルコキシカルボニル、 ジァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリール アルキル、 ヘテロァリールカルボニル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキ ル、 アルカノィル、 ァロイル、 ァロイルァミノ、 ァミノ、 モノまたはジ置換アミ ノ、 または環状アミノを示すか、 または R6 、 R7 はビスァリールメチレンを形 成してもよい。 ) または N— R8 (R8 はアルキル、 シァノアルキル、 ヒドロキ シアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 アルコキシカルボ二ル、 'ジァリール アルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロァリールカルボ二 ル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 アルカノィル、 ァロイルまたは シンナミルを示す。 ） を示す。 式 （2) の環 Amは環中にアミ ド結合を有し、 さ らに酸素原子、 硫黄原子、 カルボニルおよび または N— Ra (R9 は水素、 了 ルキルまたはァリールを示す。 ） を有していてもよい 5〜了員環を示し、 環 Am はさらに 5〜 7員の飽和または不飽和環を縮合することもできる。 ）
により表される基を示す。
上記定義中、 ァリール、 ヘテロァリールを含む基にあっては、 その環上に 1〜 5個の置換基を有していてもよい。 〕
により表されるチォフェン化合物またはその製薬上許容される塩、 および
1 1 靳た.な用舭 9. 一股式
Figure imgf000014_0001
〔式中、 R1 , R2 は同一または異なって、 水素、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 アルキル、 モノまたはジ置換アミノ、 ホルミル、 式 — COOR3 (R3 は水素、 アルキルまたは生体内で加水分解されうるエステル残基を示す。 ） 、 アルコキシ、 ヒドロキシアルキル、 ハロアルキル、 ハロアルコキシ、 アルカノィル、 ァロイル、 ァリールアルカノィル、 アルカノィルォキシアルキル、 ァロイルォキシアルキル、 ホルミルァミノ、 アルカノィルァミノ、 ァリールアルカノィルァミノ、 ァロイル ァミノ、 ホルミルアミノアルキル、 アルカノィルァミノアルキル、 ハロアルカノ ィルァミノアルキル、 ァリールアルカノィルァミノアルキル、 ァロイルアミノア ルキル、 ァリールアルキル、 力ルバモイル、 モノまたはジ置換力ルバモイル、 力 ルバモイルアルキル、 モノまたはジ置換力ルバモイルアルキル、 アミノアルキル またはモノまたはジ置換ァミノアルキル、 アルキルスルホニルァミノアルキルを 示す o
Xは一 CO—， 一 CH (OR10) 一 （Rlflは水素、 アルキルまたはァシルを 示す）、 一 CH2 —， 一 C (=N0R1!) 一 （Ruは水素、 アルキルまたはァ シルを示す） または一 CH (NH2 ) 一を示す。
Aはアルキレンを示す。
Tは一 NHR4 (R4 は水素添加されていてもよいへテロアリールアルキルを 示す。 ） または式
Figure imgf000014_0002
1 2 な ¾ (式中、 tは 1〜4の整数を示し、 R5 は水素、 水酸基、 アルキル、 アルコキシ または力ルバモイルを示し、 Yは C (R6)(R7) (R6 は水素、 水酸基、 カル バモイル、 モノまたはジ置換力ルバ乇ィルまたはアルキルを、 R7 は水酸基、 ァ ルキル、 シァノアルキル、 ヒドロキシアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 アルコキシカルボニル、 ジァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリール アルキル、 ヘテロァリールカルボニル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキ ル、 アルカノィル、 ァロイル、 ァロイルァミノ、 ァミノ、 モノまたはジ置換アミ ノ、 または環状アミノを示すか、 または R6 、 R7 はビスァリ一ルメチレンを形 成してもよい。 ） または N— R8 (R8 はアルキル、 シァノアルキル、 ヒドロキ シアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 アルコキシカルボニル、 ジァリール アルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロァリールカルボ二 ル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 アルカノィル、 ァロイルまたは シンナミルを示す。 ） を示す。 式 （2) の環 Amは環中にアミ ド結合を有し、 さ らに酸素原子、 硫黄原子、 カルボニルおよび Zまたは N— R9 (R9 は水素、 ァ ルキルまたはァリールを示す。 ） を有していてもよい 5〜7員環を示し、 環 Am はさらに 5〜 7員の飽和または不飽和環と縮合することもできる。 ）
により表される基を示す。
上記定義中、 ァリール、 ヘテロァリールを含む基にあっては、 その環上に 1〜 5個の置換基を有していてもよい。
ただし、 Tが式 （1) を示し、 tが 2または 3、 R5 が水素であって、 かつ Y が次の場合、 R1 , R2 の少なくとも 1つは水素、 ハロゲン、 ニトロ、 アルコキ シ、 アルキル以外の基を示す。
(i) Yが C (R6)(R7) (R6 は水酸基、 R7 はァリールまたはァリール アルキルを示す） のとき、
(ii) Yが C (R6)(R7) (R6 は水素、 R7 はジァリールアルキルを示す） のとき、
(iii) Yが C (R6)(R7) (Re , R7 はビスァリールメチレンを形成する） のとき、 および
1 3 斩たな P (iv) Yが N— R8 (R8 はアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 へテ ロアリールアルキル、 ジァリールアルキル、 シクロアルキルアルキルま たはァロイルを示す） のとき。 〕
により表されるチォフェン化合物またはその製薬上許容される塩に関する。
上記一般式 （I) に関し、 R1 , R におけるハロゲンとは塩素、 臭素、 ヨウ 素、 フッ素を示す。
R1 ， , R3 , R5 , R6 , R7 , R8 , R9 ， R10, R11におけるアル キルとは炭素数 1〜 8個の直鎖または分技鎖状のアルキルであって、 たとえばメ チル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 第 3級ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチルなどを示し、 とりわけ 炭素数 1〜 4個のものが好ましい。 .
R1 , R2 , R7 におけるモノまたはジ置換ァミノとはメチルァミノ、 ジメチ ルァミノ、 ェチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ブロピルアミノ、 ジブ口ピルァミノ、 イソプロピルァミノなどの炭素数 1〜 4個のアルキルでモノまたはジ置換された ァミノを示す。
R1 , R2 , R5 におけるアルコキシとは炭素数 1〜8個の直鎖または分枝鎖 状のアルコキシであって、 たとえばメトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロ ポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 第 3級ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシル ォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチルォキシなどを示し、 とりわけ炭素数 1〜4個 のものが好ましい。
R1 , R2 におけるヒドロキシアルキルとはヒドロキシメチル、 1ーヒドロキ シェチル、 1ーヒドロキシブ口ピル、 1ーヒドロキシブチルなどの炭素数 1〜4 個のものを示し、 ハロアルキルとはクロロメチル、 ブロモメチル、 フルォロメチ ル、 ジクロロメチル、 ジフルォロメチル、 トリフルォロメチル、 クロロェチル、 2, 2， 3, 3—テトラフルォロプロピル、 2, 2, 2—トリフルォロェチルな どの炭素数 1〜4個のものを示し、 ハロアルコキシとはクロロメトキシ、 ブロモ メトキシ、 フルォロメトキシ、 ジクロロメトキシ、 ジフルォロメトキシ、 トリフ ルォロメトキシ、 クロ口エトキシ、 2, 2, 3, 3—テトラフルォロプロボキシ、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシなどの炭素数 1〜4個のものを示す。
1 鲚たな用紙 R 1 ， R 2 , R 7 , R 8 におけるアルカノィルとはァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 ビバロイルなどの炭素数 2〜 5個のアルカノィルを示し、 ァロイルと はべンゾィル、 ナフトイルなどを示す。
R 1 , R 2 におけるァリ一ルアルカノィルのアルカノィル部は炭素数 2〜5個 のアルカノィルであって、 フヱニルァセチル、 フヱニルプロピオニル、 フヱニル プチリルなどを示し、 アルカノィルォキジアルキルのアル力ノィル部は炭素数 1 〜5個のアルカノィルで、 アルキル部は炭素数 1〜4個のアルキルであって、 1 一ホルミルォキシプロピル、 ァセトキシメチル、 プロピオニルォキシメチル、 1 一または 2—ァセトキシェチル、 1一または 2—プロピオニルォキシェチル、 1 一または 3—ァセトキシプロピル、 1一または 3—プロピオニルォキシプロピル などを示し、 ァロイルォキシアルキルのアルキル部は炭素数 1〜4個のアルキル であって、 ベンゾィルォキシメチル、 ベンゾィルォキシェチル、 ベンゾィルォキ シプロピル、 ベンゾィルォキシブチルなどを示し、 アルカノィルァミノのアル力 ノィル部は炭素数 2〜 5個のアルカノィルであって、 ァセチルァミノ、 プロピオ ニルァミノ、 ブチリルァミノなどを示し、 ァリールアルカノィルァミノのアル力 ノィル部は炭素数 2〜5個のアルカノィルであって、 フヱニルァセチルァミノ、 フェニルプロピオニルァミノ、 フヱ二ルブチリルァミノなどを示す。
R 1 , R 2 , R 7 におけるァロイルァミノとはべンゾィルァミノ、 ナフトイル ァミノなどを示す。
R 1 , R 2 におけるホルミルアミノアルキルのアルキル部は炭素数 1〜4個の アルキルであって、 ホルミルアミノメチル、 ホルミルアミノエチルなどを示し、 アルカノィルァミノアルキルのアル力ノィル部は炭素数 2〜 5個のアル力ノィル であり、 アルキル部は炭素数 1〜4個のアルキルであって、 ァセチルアミノメチ ル、 ァセチルアミノエチル、 ブロピオニルァミノメチルなどを示し、 ハロアルカ ノィルァミノアルキルのアル力ノィル部は炭素数 2〜 5個のアル力ノィルであり、 アルキル部は炭素^ 1〜4個のアルキルであって、 トリフルォロアセチルァミノ メチル、 トリフルォロアセチルアミノエチルなどを示し、 ァリールアルカノィル ァミノアルキルのアル力ノィル部は炭素数 2〜 5個のアル力ノィルであり、 アル キル部は炭素数 1〜4個のアルキルであって、 フエ二ルァセチルァミノメチルな
1 5 な 用紙 ど—を示し、 ァロイルァミノアルキルのアルキル部は炭素数 1〜4個のアルキルで あって、 ベンゾィルァミノメチルなどを示す。
- R 1 ， R 2 , R7 , R 8 におけるァリールアルキルのアルキル部は炭素数 1〜 6個のアルキルであって、 ベンジル、 フエニルェチル、 フエニルプロピル、 ジフ ェニルメチルなどを示す。
R 1 , R 2 , R 6 , R 8 におけるモノまたはジ置換力ルバモイルとは、 たとえ ばメチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 プロピル力ルバモイル、 ジメチル 力ルバモイル、 ジェチルカルバモイル、 ジプロピル力ルバモイル、 シクロへキシ ルカルバモイル、 フエ二ルカルバモイル、 ベンジルカルバモイルなどの炭素数 1 〜4個のアルキル、 シグロへキシル、 フエニルまたはベンジルでモノまたはジ置 換された力ルバモイルを示す。
R 1 , R 2 における力ルバモイルアルキルのアルキル部は炭素数 1〜4個のァ ルキルであって、 力ルバモイルメチル、 2—力ルバモイルェチルなどを示し、 モ ノまたはジ置換力ルバモイルアルキルにおけるモノまたはジ置換力ルバモイルと は炭素数 1〜 4個のアルキルまたはベンジルでモノまたはジ置換されたカルバモ ィルであり、 アルキル部は炭素数 1〜4個のアルキルであって、 メチルカルバモ ィルメチルなどを示し、 ァミノアルキルのアルキル部は炭素数 1〜 4個のアルキ ルであり、 アミノメチル、 アミノエチル、 アミノブ口ピルなどを示し、 モノまた はジ置換ァミノアルキルにおけるモノまたはジ置換了ミノとは炭素数 ί〜4個の ァルキルでモノまたはジ置換されたァミノであり、 ァルキル部は炭素数 1〜 4個 のアルキルであり、 メチルアミノメチル、 ジメチルアミノメチル、 メチルァミノ ェチル、 ジメチルアミノエチル、 ェチルアミノメチル、 ジェチルアミノメチル、 ブロピルァミノメチル、 メチルァミノブ口ピル、 ジメチルァミノプロピルなどを 示し、 アルキルスルホニルァミノアルキルのアルキル部はそれぞれ炭素数 1〜4 個のアルキルであり、 メタンスルホニルアミノメチル、 メタンスルホニルァミノ ェチルなどを示し、 ヒドロキシィミノアルキルのアルキル部は炭素数 1〜 4個の アルキルであり、 1ーヒドロキシイミノエチル、 1ーヒドロキシイミノブ口ピル 、 1—ヒドロキシィミノブチルなどを示し、 アルコキシィミノアルキルにおける アルコキシ部およびアルキル部はそれぞれ炭素数 1〜4個であり、 1ーメトキシ イミノエチル、 1一エトキシイミノエチル、 1 ーメ トキシィミノプロピル、 1— イソプロボキシィミノェチルなどを示す。
R 3 における生体内で加水分解されうるエステル残基とは生体内で容易に分解 して遊離のカルボン酸またはその塩としうるものであって、 ァセトキシメチル、 ビバロイルォキシメチル、 1ーァセトキシェチル、 1一ビバロイルォキシェチル などのアルカノィルォキシアルキルエステル、 エトキシカルボニルォキシメチル、 1ーェトキシカルボニルォキシェチルなどのアルコキシカルボニルォキシアルキ ルエステル、 フタリジル、 ジメ トキシフタリジルなどのエステル、 力ルバモイル メチル、 力ルバモイルェチル、 N—メチルカルバモイルメチル、 N, N—ジメチ ルカルバモイルメチル、 N, N—ジェチルカルバモイルメチルなどの力ルバモイ ルアルキルエステル、 メ トキシメチル、 メ ト午シェチルなどのアルコキシアルキ ルエステルまたは 5—メチルー 1 , 3—ジォキソレン一 2—オン一 4—ィルメチ ルエステルをあげることができる。
Aにおけるアルキレンとは炭素数 1〜 1 0個の直鎖または分技鎖状のァルキレ ンであって、 たとえばメチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ぺ ンタメチレン、 へキサメチレン、 ォクタメチレン、 デカメチレン、 プロピレン、 1 , 1ージメチルエチレン、 2， 2—ジメチルトリメチレンなどを示し、 とりわ け炭素数 1〜 6個のものが好ましい。
R 4 における水素添加されていてもよいへテロアリールアルキルのアルキル部 は炭素数 1〜4個のアルキルであり、 ピリジルメチル、 フリルメチル、 チェニル メチル、 （ 1 , 4一べンゾジォキサン一 2—ィル） メチルなどを示す。
R 7 , R 8 , R 8 におけるァリールとはフヱニル、 ナフチルなどを示す。
R 7 , R 8 におけるシァノアルキルのアルキル部は炭素数 1〜4個のアルキル であり、 シァノメチル、 2—シァノエチル、 3—シァノブ口ピル、 4ーシァノブ チルなどを示し、 ヒドロキシアルキルのアルキル部は炭素数 1〜4個のアルキル であり、 ヒドロキシメチル、 2—ヒドロキシェチル、 3—ヒドロキシブ口ピル、 4ーヒドロキシブチルなどを示し、 アルコキシカルボニルにおけるアルコキシと は炭素数 1〜4個のアルコキシであり、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボ二 ル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、
1 7 靳た な 用 ^ ィ―ソブトキシカルボニル、 第 3級ブトキシカルボニルなどを示し、 ジァリールァ ルキルのアルキル部とは炭素数 1〜 4個のアルキルであり、 ジフエニルメチル、 2 , 2—ジフエニルェチルなどを示し、 ヘテロァリールとはピリジル、 チェニル、 フリル、 ピリミジニル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 インドリル、 ベンゾチアゾ リル、 ベンズイミダゾリル、 1 , 2—べンズイソチアブリル、 1 , 2—べンズィ ソキサゾリル、 ベンゾチォフェン一 2—または 3—ィル、 ベンゾフラン一 2また は 3—ィル、 キノリル、 イソキノリル、 ベンズォキサゾリル、 ピラジニル、 ピリ ダジニル、 イミダゾリル、 チエノ 〔3 , 2— c〕 ピリジン一 4一ィル、 フロ 〔3 , 2— c〕 ピリジン一 4一ィル、 7 , 8—ジヒドロ一 5 H—チォピラノ 〔4 , 3— b〕 ピリジン一 2—ィル、 1 , 2—べンズイソチアゾリルー S , S—ジォキシド、 2—ォキソ一 1一べンズィミダゾリル、 2—チォキソー 1一べンズイミダゾリル、 2 , 4—ジォキソへキサヒドロピリミジン一 1一ィル、 ヒダントインー 1ーィル などを示し、 ヘテロァリールアルキルとは水素添加されていてもよく、 そのアル キル部は炭素数 1〜4個のアルキルであり、 たとえばピリジルメチル、 フリルメ チル、 チェニルメチル、 ピロリルメチル、 ォキサゾリルメチル、 チアゾリルメチ ル、 （1 , 2—べンゾジォキサン一 2—ィル） メチルなどを示し、 ヘテロァリー ルカルボ二ルとはニコチノィル、 イソニコチノィル、 テノィル、 フロイル、 ピロ リルカルボニル、 ォキサゾリルカルポニル、 チアゾリルカルポニルなどを示し、 シクロアルキルとはシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル； シクロへ キシル、 シクロへプチルなどの炭素数 3〜8個のシクロアルキルを示し、 シクロ アルキルアルキルにおけるシクロアルキル部は炭素数 3〜 8個のシクロアルキル であり、 アルキル部は 1〜 4個のアルキルであり、 シクロプロピルメチル、 シク ロブチルメチル、 シクロへキシルメチル、 シクロへプチルメチルなどを示す。
R 7 における環状ァミノとはピロリジニル、 ピペリジノ、 へキサメチレンイミ ノ、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ピペラジニル、 ホモピペラジニル、 4一置換 ピペラジニル、 4一置換ホモピペラジニル （置換基としては炭素数 1〜4個のァ ルキル、 ァリール、 ベンジル、 炭素数 2〜5個のアルカノィルまたはベンゾィル を示す。 ) などを示す。
R 6 , R7 により形成されるビスァリールメチレンとはジフエニルメチレン、
1 8
靳た な用紙 ビス （4一フルオロフェニル） メチレン、 ビス （4—クロ口フエニル） メチレン などを示す。
R10, R11におけるァシルとは、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリルなどの炭 素数 2 5個のアルカノィルまたはべンゾィルなどを示す。
式 （2) における環中にアミ ド結合を有する 5〜 7員の環 Amとしてはチアゾ リジノン、 イミダゾリジノン、 ビラゾリジノン、 ピロリジノンなどがあげられ、 環 Amは環中にさらに酸素原子、 硫黄原子、 カルボニルおよび Zまたは N— R9 (R9 は水素、 アルキルまたはァリールを示す。 ） を有していてもよい。 また環 Amはさらに 5〜 7員の飽和または不飽和環と縮合することもでき、 このような 例としては 2—ォキソ一 1， 2, 3, 5, 6, 7, 8， 8 a—才クタヒドロイミ ダゾ 〔1， 2— a〕 ピリジン一 3—スピロ一 4' —ピペリジノ、 2 -ォキソ一2, 3， 5, 6, 7， 8—へキサヒドロイミダゾ 〔 1 , 2— a〕 ピリジン一 3—スピ ロー 4' ーピペリジノなどがあげられる。
上記定義中、 シクロアルキル、 ァリール、 ベンジル、 ベンゾィルまたはへテロ ァリールを含む基にあっては 1〜5個、 好ましくは 1〜3個の置換基 （ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 シァノ、 炭素数 1〜4個のハロアルキル、 水酸基、 炭素数 1〜 4個のアルキル、 炭素数 1〜4個のアルコキシ、 炭素数 2〜4個のアルケニル、 フエニルなど） を有していてもよい。
上記一般式 （ I ) において、 R1 としては、 ァセチル、 ァセチルァ'ミノ、 ァセ チルアミノメチル、 2—ァセチルアミノエチル、 メチル、 アミノメチル、 ベンゾ ィルァミノ、 プロピオニルァミノメチルなど、 R2 としては水素、 ハロゲン、 メ チルなどが特に好ましい。 好ましい Xとしては一 S—， 一 SO—， 一 S02 —， — CO—， 一 CH2 —， 一 CH (0H) 一が挙げられ、 Aとしては、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 2—メチルトリメチレンなどが挙げられる。 Tとしては、 4位に 2—ピリ ミジニ ル、 3—トリフルオロフェニル、 2—メ トキシフエ二ル、 2, 3—ジメチルフエ ニル、 1, 2—べンズイソチアゾールー 3—ィル、 メチル、 3—クロ口フエニル、 ビス （4一クロ口フエニル） メチル、 3—トリフルォロメチル、 6—ピリジル、 1, 2—べンズイソキサゾ一ルー 3—ィル、 シクロへキシルカルバモイル、 フエ
1 9 靳た な用紙 二ルカルバモイルなどが置換した 1ーピペラジニル、 または 4位に 4ーフルォロ ベンゾィル、 6—フルオロー 1 , 2—べンズイソキサゾ一ルー 3—ィル、 1 , 2 一べンズイソチアゾールー 3—ィルなどが置換したピぺリジノなどが好ましく、 とりわけ 4一 （1 , 2—べンズイソチアゾールー 3—ィル） 一 1—ピペラジニル、 4一 （6—フルオロー 1 , 2—べンズイソキサゾ一ルー 3— fル） ピペリジノな どがより好ましい。
一般式 ( I ) の化合物の製薬上許容される塩とは塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 燐 酸、 硝酸などの無機酸との塩、 酢酸、 コハク酸、 グリコール酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 ァスコルビン酸、 マレイン酸、 フマール酸、 メタンスルホン 酸、 ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩、 またカルボキシル基を有する化合 物はナトリウム、 カリウム、 カルシウムなどの金属塩、 メチルァミン、 ジェチル ァミン、 トリェチルァミンなどとのアミン塩、 リジン、 オル二チン、 アルギニン などのアミノ酸との塩があげられる。 さらに、 水和物 （1 Z 2水和物、 1水和物、 3 Z 2水和物等） やその他の溶媒和物も包含される。
本発明化合物中、 不斉炭素原子を有する場合は、 ラセミ体または光学異性体と して存在する。 また、 ォキシムを有する場合はシン、 アンチ異性体が存在するが、 本発明はこれらをすベて包含する。
本発明のチォフエン化合物は、 以下の方法により製造することができる。
方法 1 '
一般式（I ) の化合物は一般式
Figure imgf000022_0001
〔式中、 Zは水酸基または水酸基から誘導される反応性の原子または基 （ハロゲ ン、 メタンスルホニルォキシ、 パラトルエンスルホニルォキシなど） を示し、 他 の各記号は前記と同義である。 〕
により表される化合物と一般式
H- T (III)
2 0 靳た な用紙 式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物とを反応させることによって得られる。
一般式 （II) の化合物中、 Zが水酸基から誘導される反応性の原子または基で ある場合、 一般式 （ΠΙ)の化合物との反応は適当な溶媒、 たとえばメタノール、 エタノール、 ブロパノール、 ベンゼン、 トルエン、 ジメチルホルムアミ ド、 テト ラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 アセトンなどの反応を阻害しない溶媒中、 適 当な脱酸剤 （炭酸力リゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化力リ ゥム、 ピリジン、 トリェチルァミン、 酢酸ナトリウム、 酢酸カリウムなど） の存 在下、 20~150でにて 30分間から 30時間反応させることにより進行する c また、 一般式 （II) の化合物中、 Zが水酸基である場合、 反応は適当は溶媒、 たとえばジメチルホルムアミ ド、 ベンゼンなどの反応を阻害しない溶媒中、 アミ ノホスホニゥム試薬 （N, N—メチルフエニルァミノ トリフエニルホスホニゥム、 ョーダイドなど） の存在下、 20〜15 (TCにて 30分間から 5時間反応させる ことにより進行する。
方法 2
一般式 （I) の化合物のうち、 Xがー S (0) n—を示し、 nが 1あるいは 2 の化合物は、 nが 0の化合物を酸化反応に付すことにより製造することができる。 酸化反応は、 通常適当な溶媒中、 酸化剤 （メタクロ口過安息香酸、 過酢酸、 亜 臭素酸ナトリウム、 過酸化水素など） を用いて行うことができる。 反応溶媒とし てはクロ口ホルム、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 水などがあげられ、 反応 温度は 0でないし溶媒の沸点付近までであり、 好ましくは 0で〜 30 である。 方法 3
—般式 （I) の化合物のうち、 R1 または R2 が R12— CONH— （R12は水 素、 アルキル、 ァラルキル、 ァリールを意味する。 ） または R12— NHC0— ( R 12は前記と同義である。 ） である化合物は、 たとえば一般式
Figure imgf000023_0001
2 1 靳た な ¾舭 (—式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物をォキシム体に誘導したのち、 べックマン転位を行うこと によつて製造することができる。
ォキシム化は、 塩基 （水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 炭酸水素ナトリウ ム、 炭酸水素カリウムなど） の存在下、 水、 エタノールなどの溶媒中、 ヒドロキ シルァミン塩酸塩を用いて行う。 反応温度は 0で乃至溶媒の沸点付近までであり、 好ましくは 8 0で〜1 0 0 °Cである。 このようにして得られたォキシム体をポリ リン酸あるいは硫酸中、 7 0 °C〜1 2 0 eCに加熱することによりベックマン転位 を行う。
方法 4
一般式 （I ) の化合物のうち、 R 1 または R 2 がァミノアルキルである化合物 は、 方法 3のようにして得られるォキシム体を還元することによって得られる。 還元反応はテトラヒドロフラン、 エーテルなどの溶媒中、 水素化アルミニウム リチウム、 水素化ホウ素ナトリウムなどの化学的還元剤を用いて、 5 0で〜 1 0 0でで行われる。
方法 5
一般式（IV)の化合物は一般式
Figure imgf000024_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物と一般式
R 1 2 C O O H (VI)
(式中、 R 1 2は前記と同義である。 ）
により表されるカルボン酸またはその反応性誘導体（酸ハライド、 酸無水物、 混 合酸無水物、 活性エステルなど） を反応させることによって得られる。
一般式 (V[)の化合物が遊雜のカルボン酸である場合、 反応はポリリン酸などの 脱水剤の存在下、 室温から 1 5 0でで行われる。
2 2 靳たな用紙 一般式 (VI)の反応性誘導体として、 酸ハライド （塩化物、 臭化物、 ヨウ化物な ど） を用いる場合、 反応は適当な溶媒、 たとえばベンゼン、 トルエン、 クロロホ ルム、 塩化メチレン、 ジクロロェタンなどの反応を阻害しない溶媒中、 ルイス酸
(塩化アルミニウム、 塩化スズ、 塩化鉄など） の存在下、 一 10°Cから 10 o°c に 5分間から 20時間保つことにより行われる。
方法 6
一般式（IV)の化合物を適当な溶媒、 たとえばメタノール、 エタノール、 プロパ ノール、 ブタノール、 酢酸などの反応を阻害しない溶媒中、 水素化ホウ素ナトリ ゥム、 水素化アルミニウムリチウム、 トリェチルシランなどの化学的還元法ある いは適当な触媒、 たとえばパラジウム、 ロジウム、 白金などの存在下、 接触還元 法などで、 一 10°Cから 1 50°Cに 5分間から 20時間保つことにより、 一般式
Figure imgf000025_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。
方法 7 - 一般式 （VII)の化合物と一般式
R13COOH (VIII)
(式中、 R 13は水素、 アルキル、 ァリール、 ァラルキルまたはへテロアリールを 示す。 ）
により表されるカルボン酸もしくはその酸無水物とを反応させることによって一 般式
Figure imgf000025_0002
2 3 靳た な用紙 (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物が得られる。
反応は、 適当な溶媒（ベンゼン、 トルエンなどの反応を阻害しない溶媒） 中も しくは無溶媒で、 室温から 150でにて進行する。 また本反応は塩基、 たとえば トリェチルァミン等の共存下でも進行する。
方法 8
—般式（I) の化合物のうち、 Xがー CH (OH) —あるいは一 CH2 —であ る化合物は、 Xがー CO—の化合物を、 水素化ホウ素ナトリウムなどの適当な還 元剤で還元することによって得ることができる。
反応は適当な溶媒、 たとえばメタノール、 エタノール、 ブロバノール、 イソプ 口ピルアルコール、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 ジクロロェタンなど の反応を阻害しない溶媒中、 適当な還元剤 （リチウムアルミニウムハイドライド、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シァノポロハイドライド、 トリフルォロホウ素 ジェチラート、 トリェチルシランなど） の存在下、 —10°Cから 100でにて、 30分から 10時間で行われる。
方法 9
一般式（I) の化合物のうち、 R1 または R2 が R14— C0NH— B— (R14 は水素、 アルキル、 ハロアルキル、 ァラルキル、 ァリールを、 Bは単結合または アルキレンを意味する。 ） である化合物は、 一般式
Figure imgf000026_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物と一般式
R"C00H (XI)
(式中、 R 14は前記と同義である。 ）
により表されるカルボン酸またはその反応性誘導体 （酸ハライド、 酸無水物） を 反応させることによって得られる。
反応は適当な溶媒、 たとえばジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム などの反応を阻害しない溶媒中、 適当な脱酸剤 （トリエチルァミン、 メチルモル ホリン、 ピリジンなど） の存在下、 0eCから 10 o°cにて行われる。
方法 10
一般式 （I) の化合物のうち、 R1 または R2 が R15— S02 NH-B- (R15 はアルキル、 ァリールを、 Bは単結合またはアルキレンを意味する。 ） である化 合物は、 一般式 （X) の化合物と一般式
R,5S03 H (XII)
(式中、 R15は前記と同義である。 ）
により表されるスルホン酸またはその反応性誘導体 （酸ハライド） を反応させる ことによって得られる。
反応は適当な溶媒、 たとえばジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム などの反応を阻害しない溶媒中、 適当な脱酸剤 （トリエチルァミン、 メチルモリ ホリン、 ピリジンなど） の存在下、 0eCから 1 00°Cにて行われる。
方法 1 1
一般式 （I) の化合物のうち、 R1 または R2 がァミノアルキルである化合物 は、 一般式
R
CH3 C0NH-B'- X-A-T (XIII)
Sノ
(式中、 B' はアルキレンを示し、 他の各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物を加水分解することにより得られる。
方法 12
一般式 （I) の化合物において Xがー CH (OR10' ) 一 (R10' はアルキル またはァシルを示す） である化合物は、 Xがー CH (0H) 一である化合物と一 般式
R10' 一 Z1 (XIV) 2 5
^た な用維 (式中、 Z1 はハロゲンを示し、 Rie' は前記と同義である。 ） により表される化合物を反応させることによって得られる。
反応は適当な溶媒、 たとえばメタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノ ール、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフラン、 ベンゼン、 トルェ ンなどの反応を阻害しない溶媒中、 脱酸剤たとえば水素化ナトリウム、 ナトリウ ムァミ ド、 ナトリウムメトキシド、 ナトリゥムエトキシド、 水酸化力リゥム、 水 酸化ナトリゥムなどの存在下、 室温から 150 eCにて 1時間から 20時間反応さ せることにより進行する。
方法 13
—般式 （I) の化合物において、 Xがー C (=NOH) —である化合物は、 X がー CO—である化合物にヒドロキシルアミンを反応させることにより製造する ことができる。
反応は適当な溶媒 （反応を阻害しない限りいかなるものでもよいがメタノール、 エタノール、 ブロバノール、 イソプロピルアルコール、 ブタノールのようなアル コール類が望ましい） 中、 ヒドロキシルァミンまたはその塩 （塩酸塩、 臭化水素 酸塩、 硫酸塩など） を脱酸剤 （トリヱチルァミン、 ピリジン、 N, N—ジメチル ァニリンなどの有機塩基や炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリウム などの無機塩基） の存在または非存在下において反応させることにより行われる。 反応温度、 反応時間も特に限定されるものではなく、 通常、 室温から溶媒の沸点 付近で数時間から数十時間反応させることにより行われる。
方法 14
一般式 （I)の化合物において、 Xがー C (-N0R11' ) 一 (R11' はアル キルまたはァシルを示す） である化合物は、 Xがー C (=N0H) 一である化合 物と一般式
R1" -Z1 (XV)
(式中、 Z1 はハロゲンを示し、 R11' は前記と同義である。 ）
により表される化合物を方法 12と同様に反応させることによって得られる。 方法 15
—般式 （I)の化合物において Xがー CH (NH2 ) 一である化合物は一般式
2 6 靳たな用紙 ( I ) の化合物において Xがー C ( = N O H) 一である化合物を適当な還元剤を 用レ、て還元反応に付すことにより製造することができる。
還元反応としては適当な触媒 （たとえばパラジウム炭素、 ラネーニッケル、 白 金、 ロジウムなど） を用い、 適当な溶媒 （反応を阻害しない限りいかなるもので もよく、 たとえばメタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロピルアルコ ールなどのアルコール類、 ギ酸、 酢酸等の酸類など） 中、 常圧または加圧下に接 触水素化することにより行われる。
反応温度、 反応時間も限定されるものでなく、 通常、 室温から 1 5 0 °C前後で 数時間から数十時間で行われるか、 あるいは適当な還元剤 （たとえば水素化リチ ゥムアルミニウム、 水素化トリー t e r t一ブトキシアルミニウムなど） を用い て適当な溶媒 （反応を阻害しない限りいかな,るものでもよいが、 たとえばジェチ ルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルセルソルブなどのエー テル類が望ましい） 中、 冷却下または室温あるいは加温下に数時間から数十時間 反応させることにより行われる。
方法 1の一般式 （I I) で表される原料化合物のうち Xがー S (0) n—を示し、 n = 0の化合物は次に式示される方法により製造することができる。
Figure imgf000029_0001
この反応は非水溶媒中、 たとえばエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエンおよびそれらの混合溶媒中、 常法に従い、 ブチルリチウムに よりリチェージヨンを行ったのち、 硫黄を反応させ、 さらに Z 2 - A - Z i 〔式 中、 ， Z 2 は水酸基または水酸基から誘導される反応性の原子または基 （ハ ロゲン、 メタンスルホニルォキシ、 バラトルエンスルホニルォキシなど） である が、 同時に水酸基ではない。 Aは前記と同義である。 〕
により表される化合物とを反応させることによって得られる。
反応は、 適当な溶媒、 たとえばメタノール、 エタノール、 ブロパノール、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ベンゼン、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 ァセト
2 7 斩た な用紙 トリルなどの反応を阻害しない溶媒中、 適当な塩基 （ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム tーブトキシド、 水素化ナトリウム、 水素化力 リゥム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリゥムな ど） の存在下、 一 2 0でから 1 5 0でで 3 0分間から 5時間で進行する。
また、 一般式 (II) で表される原料化合物のうち、 Xがー S (0) n—であつ て、 n = 0の化合物は塩基 （水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 水素化ナトリ ゥム、 金属ナトリウムなど） の存在下、 2—メルカブトチォフェン誘導体と、 た とえばジアルキレンジハライドとを反応させることによつても得られる。 反応溶 媒としてはジメチルホルムアミ ド、 トルエン、 メタノール、 エタノールなどがあ げられ、 反応温度は 0 °Cから溶媒の沸点付近までであり、 好ましくは 0 °C〜8 0 でである。
一般式 （ ） で表される原料化合物のうち、 Xがー S (0) n—であって、 n = 1および 2の化合物は n = 0の化合物を酸化することにより製造することがで o
この酸化反応で用いられる酸化剤としてはメタクロ口過安息香酸、 過酢酸、 亜 臭素酸ナトリウム、 過酸化水素などがあげられ、 反応に用いられる溶媒としては クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルホ ルムアミド、 水などがあげられる。 反応温度は一 7 0でから溶媒の沸点付近まで であり、 好ましくは一 2 0で〜 0 eCである。
方法 1の一般式 (II) で表される原料化合物のうち、 Xがー C O—の化合物は、 一般式
Figure imgf000030_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物と一般式
Z -A- C 0 - Z 1 (XVII) (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表されるカルボン酸ハライドを反応させることによって得られる。 反応は 適当な溶媒、 たとえばベンゼン、 トルエン、 クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジク ロロェタンなどの反応を阻害しない溶媒中、 ルイス酸 （塩化アルミニウム、 塩化 スズ、 塩化鉄など） の存在下、 一 1 0でから 1 00°Cに 5分間から 20時間保つ ことにより行われる。
方法 1の一般式 （II) で表される原料化合物のうち、 Xがー CH (0H) 一あ るいは一 CH2 —である化合物は、 Xがー CO—の化合物を、 水素化ホウ素ナト リウムなどの適当な還元剤で、 還元することによって得ることができる。
反応は適当な溶媒、 たとえばメタノール、 エタノール、 ブロパノール、 イソブ 口ピルアルコール、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 ジクロロェタンなど の反応を阻害しない溶媒中、 適当な還元剤 （リチウムアルミニウムハイドライ ド、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シァノポロハイドライド、 トリフルォロホウ素 ジェチラ一ト、 トリェチルシランなど） の存在下、 一 1 0°Cから 1 o o°cにて、 30分から 1 0時間で行われる。
このようにして製造される一般式 （I) のチオフユン化合物は、 必要により前 記した無機酸および有機酸との酸付加塩とすることができる。 また、 カルボキシ ル基を有する化合物はナトリウム、 カリウム、 カルシウムなどの金属塩、 トリエ チルァミンなどとのアミン塩、 リジン、 オル二チンなどのアミノ酸との塩にする ことができる。 また、 水和物等の溶媒和物としても存在する。
以上のようにして得られる本発明の化合物に不斉中心が存在する場合、 通常、 ラセミ体として製造されるが、 これは分別再結晶、 クロマトグラフィーなどの常 法により光学異性体に光学分割することができる。 また、 光学活性な原料化合物 を用いて光学異性体を製造することもできる。 シン 'アンチ異性体も常法により 分離される。
試験例 1 ： ドーパミン 2受容体への親和性
特異的ドーパミン 2 (D2 ) 受容体結合試験をョ一口ピアン ·ジャーナル ·ォ づ、ファーマコロジー （Eur. J. Pharmacol.) 46, 377 (1 977) に記載 の方法に準じて行った。
2 g 斩たな ¾紙 — 9〜10週令のウィスターラット線条体よりシナブトソーム面分を分離し、 1 20mM塩化ナトリウム、 5 mM塩化カリウム、 2mM塩化カルシウム、 1 mM 塩化マグネシウム、 10 Mパージリン （pargyline)および 0. 1%ァスコルビ ン酸を含む 5 OmMトリスー塩酸緩街液 (pH7. 1) に懸濁して実験に用いた。 次にシナブトソー厶懸濁液に数種類の濃度の試験化合物とトリチウム化したス ピペロン （終濃度 0. 2 M) を加えて、 37でで 20分間反応させた。 反応後、 反応液をワットマン （Whatman) G FZBグラスフィルターで吸引濾過し、 5 OmMトリスー塩酸緩衝液 （pH7. 7)でフィルターを洗ったのち、 フィル ターに残つた放射能活性を液体シンチレーシヨンカウンターで測定した。 非特異 的結合を 10 M (土） ースルピリ ド存在下で決定した。 50%抑制濃度 （I C50) をグラフ的に決定し、 阻害定数 （Ki値） を求めた。 結果を第 1表に示す。
試験例 2：セロトニン 1 A受容体への親和性
特異的セロトニン 1 A (5— HT1A)受容体結合試験をジャーナル 'ォブ '二 ユーロケミストリー U. Neurochem.) 44、 1685 (1985) に記載の方法 に準じて行った。
9〜10週令のウィスターラット海馬より粗シナブトソーム画分を分離し、 1 mM塩化マンガンを含む 5 OmMトリスー塩酸緩衝液 （pH7. 4) に懸濁して 実験に用いた。 次にシナブトソーム懸濁液に数種類の濃度の試験化合物とトリチ ゥム化した 8—ヒドロキシー 2—ジブ口ピルァミノテトラリン （8— OH— DP AT:終濃度 0. 2nM) を加え、 37でで 12分間反応させた。 反応後、 反応 液をホワットマン （Wha tman) G FZBグラスフィルターで吸引濾過し、 5 OmMトリスー塩酸緩衝液 （PH7. 7)でフィルターを洗ったのち、 フィル ターに残つた放射能活性を液体シンチレーシヨンカウンターで測定した。 非特異 的結合を 10_51^セ口トニン （5— HT)存在下で決定した。 50%抑制濃度 （ I C60)をグラフ的に決定し、 阻害定数（K i値） を求めた。 結果を第 1表に示 す。
試験例 3：セロトニン 2受容体への親和性
特異的セロトニン 2 (5-HT2 ) 受容体結合試験をモレキュラー ·ファーマ コロジ一 （Mol. Pharmacol. )21, 301 ( 1981 ) に記載の方法.に準じて行
3 0 靳たな用紙 つた o
9〜1 0週令のウィスターラット海馬より粗シナブトソーム画分を分離し、 5 OmMトリスー塩酸緩衝液 （pH7. 7) に懸濁して実験に用いた。 次に、 シナ ブトソーム懸濁液に数種類の濃度の試験化合物とトリチウム化したケタンセリン (終濃度 0. 2 nM) を加え、 37でで 20分間反応させた。 反応後、 反応液を ホヮットマン （Wh a tma n) G FZBグラスフィルタ一で吸引濾過し、 5 0 mMトリスー塩酸緩衝液 （pH7. 7) でフィルターを洗ったのち、 フィルタ一 に残つた放射能活性を液体シンチレーシヨンカウンターで測定した。 非特異的結 合を 1 (T5Mミアンセリン （Mi a n s e r i n) 存在下で決定した。 5 0 %抑 制濃度 （I C5c) をグラフ的に決定し、 阻害定数 （K i値） を求めた。 結果を第 1表に示す。
試験例 4 ：抗アポモルヒネ作用 （マウス）
d d系雄性マウスを 1群 3匹として使用した。 試験薬を経口投与して 6 0分後 に塩酸アポモルヒネ 0. SmgZk gを皮下投与し、 直後から 20分間の運動量 をパリメックス （米国コロンバス社製） を用いて測定した。 各群 3回の繰り返し を行い、 対照群の運動量を 50%低下させる試験薬用量を、 ED5。値としてグラ フ的に求めた。 結果を第 1表に示す。 第 1 表 試験化合物 Binding (n ) 抗アポモルヒネ
(実施例番号） D2 5-HT1A 5-HT2 ED so (mg/kg p.o.)
2 1 1.3 0.12 0.59 35
36 0.61 0.75 1.3 3.4
40 0.71 0.35 0.45 1.0
93 0.8 26 0.79 2.9
95 2.5 140 0.059 2.6
1 0 8 2.0 56 2.1 0.41
3 1 鲚 'た 用瘢 1 1 9 3.8 14 0.65 0.16
1 5 1 3.8 15 0.099 0.76
1 55 1.4 >100 0.37 1.2
1 58 0.94 16 0.13 0.14
1 5 9 0.5 12 0.047 0.53
1 65 0.69 1.7 1.3 0.24 試験例 5 ：急性毒性
雄性 d dYマウスを一群 5匹として用い、 実施例 4の化合物 1 O OmgZkg を腹腔内投与したところ、 投与後 5日間まで死亡例は認められなかった。 また同 様にして 30 Omg kgを経口投与したところ、 投与後 5日間死亡例は認めら れなかった。
本 明化合物は自動運動抑制作用、 抗アポモルヒネ作用、 メタフエタミン拮抗 作用、 テトラべナジン誘発眼臉下垂増強作用などの抗精神病薬として必要な薬理 作用を有するほかに、 特にセロトニンで誘発した h e a d- t wi c hに対し、 強い抑制作用を示した。 また、 トリチウムラベルしたリガンドを用い、 受容体に 対する親和性を測定したところドーパミン （D2 ) 受容体、 セロトニン （5—H T2 ) 受容体に高い親和性を示した。 さらに、 錐体外路系副作用を知る上での指 標となるラットのカタレブシー惹起作用を検討したところ非常に弱い作用を示し たことから、 本発明化合物は錐体外路系副作用の少ない抗精神病薬として有用で あり、 同時に、 セロトニン （5— ΗΤ1Α) 受容体に対する親和性が高く、 抗不安 活性も示すことから、 非べンゾジァゼピン型の抗不安薬としても有用である。 本発明の化合物を医薬として用いる場合、 通常、 賦形剤、 希釈剤、 溶解補助剤 などと混合して錄剤、 散剤、 顆粒剤、 カブセル剤、 注射剤、 点滴用剤などの形態 で患者に安全に投与されうる。 投与量は患者の症状、 体重、 年齢などにより変わ りうるが、 通常成人 1人当たり 1〜50 Omgの範囲で、 かつ 1日 1回または数 面に分けて投与される。
以下、 参考例および実施例により本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれ らに限定されるものではない。
3 2 新たな用紙 考例 1
2— （ 1一エチレンジォキシェチル） チォフェン 3 0 gとテトラヒドロフラン 25 0 m lの溶液に、 一 5 0°Cで n—ブチルリチウム 1 1 0m lを滴下したのち、 硫黄 5. 6 gを加え、 2時間攪拌した。 さらに一 5 (TCで 1一プロモー 3—クロ 口プロパン 28 gを加えたのち、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出したのち、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した 残渣をテトラヒドロフラン 300 m lに溶解したのち、 希塩酸 1 0 Om lを加え、 室温で 1 5時間攪拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出したのち、 硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トにて精製し、 2.—ァセチルー 5— （3—クロ口プロピルチオ） チォフェン 1 5 gを得た。
参考例 2
2— （ 1一エチレンジォキシェチル） チォフェンの代わりに 2— （エチレンジ ォキシメチル） チオフヱンを用いて参考例 1 と同様の反応により 2—ホルミル一 5 - (3—クロ口プロピルチオ） チオフヱンを得た。 ヒドロキシルァミン塩酸塩 1 1 gのエタノール溶液 1 00m lを水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、 2 一ホルミル一 5— （3—クロ口プロピルチオ） チォフェン 1 0 gを加え、 4 5。C で 30分間攪拌した後、 濃縮した。 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗 乾燥後、 溶媒を留去した。 残渣 1 1 gを酢酸 3 6m 1、 無水酢酸 1 2m lに溶解 し、 4 0でで亜鉛末 1 1 gを加えた後、 30分間攪拌した。 反応溶液を濾過した 後、 濾液を濃縮して、 2—ァセチルアミノメチルー 5— （3—クロ口プロピルチ ォ） チオフヱン 6. 4 gを得た。
実施例 1
2—ァセチルー 5— （4一クロロブチルチオ） チォフェン 5 g、 2—ピリミジ 二ルビペラジン塩酸塩 5 g、 炭酸カリウム 8. 3 g、 ヨウ化カリウム 3. 3 g、 ジメチルホルムアミ ド 50m l、 トルエン 5 0m lの混合液を 9 0°Cで 4時間攪 拌する。 反応液を水で冷却したのち、 水を加え酢酸ェチルで抽出する。 有機層を 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトにて精製後、 エタノール一塩酸を加え塩酸塩とし、 これを 夕ノール
3 3 斩た な用紙 ら再結晶すると、 白色結晶の 1一 （4一 （ （5—ァセチルー 2—チェニル） チ ォ） ブチル） 一 4一 （2—ピリミジニル） ピぺラジン塩酸塩 5 . 6 gを得た。 融 点 1 8 0〜 1 8 1で
実施例 2
2—ァセチル一 5— （4一クロロブチルチオ） チォフェンの代わりに 2—ァセ チルー 5— （2—クロロェチルチオ） チオフヱン、 2—ピリミジニルビペラジン 塩酸塩の代わりに 1一 （3·—トリフルォロメチルフヱニル） ピぺラジンを用いて 実施例 1と同様に処理して 1一 （2— （ （5—ァセチルー 2—チェニル） チォ） ェチル） 一 4一 （3—トリフルォロメチルフエニル） ピぺラジン塩酸塩を得た。 融点 1 7 5〜1 7 7 V
実施例 3
2—ァセチルー 5— （4一クロロブチルチオ） チオフヱンの代わりに 2—ァセ チルー 5— （3—クロ口プロピルチオ） チォフェン、 2—ピリミジニルビペラジ ン塩酸塩の代わりに 1一 （3—トリフルォロメチルフヱニル） ピぺラジンを用い て実施例 1と同様にして 1一 （3— （ （5—ァセチルー 2—チェニル） チォ） ブ 口ピル） 一 4一 （3—トリフルォロメチルフエニル） ピぺラジン塩酸塩を得た。 融点 1 6 2〜1 6 4で
実施例 4
1一ァセチルー 5— （4一クロロブチルチオ） チォフェンの代わりに 2—ァセ チルー 5— （3—クロ口プロピルチオ） チォフェン、 2—ピリミジニルビペラジ ン塩酸塩の代わりに 1一 （2 , 3—ジメチルフエニル） ピぺラジンを用いて実施 例 1と同様にして 1— ( 3— （ （5—ァセチルー 2—チェニル） チォ） プロピル） 一 4一 ( 2 , 3—ジメチルフエニル） ピぺラジン塩酸塩を得た。 融点 2 1 5〜2 1 7 °C
実施例 5
1 - ( 2 - ( ( 5—ァセチルー 2—チェニル） チォ） ェチル） 一 4一 （3—ト リフルォロメチルフエニル） ピぺラジン塩 ¾塩 2 . 5 g、 ヒドロキシルァミン塩 酸塩 0 . 7 g、 重炭酸水素ナトリウム 1 . 2 g、 エタノール 5 O m lの混合液を 8時間加熟還流する。 反応液を濃縮し、 残渣に水を加えクロ口ホルムで抽出し、 フ J洗後、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去する。 残渣をイソプ 口ピルアルコールから再結晶すると、 白色結晶の 1一 （2— （ （5— （ 1ーヒド 口キシィミノェチル） 一 2—チェニル） チォ） ェチル） 一 4一 （ 3—トリフルォ ロメチルフエニル） ピぺラジン 1 . 8 gを得た。 融点 1 4 0〜 1 4 7 °C
実施例 6
1 - ( 2 - ( ( 5一ァセチルー 2—チェニル） チォ） ェチル） 一 4一 （ 3—ト リフルォロメチルフエニル） ピぺラジン塩酸塩の代わりに 1一 （3— （ （5—ァ セチルー 2—チェニル） チォ） プロピル） 一 4一 （3—トリフルォロメチルフエ ニル） ピぺラジン塩酸塩を用いて実施例 5と同様にして淡褐色油状物の 1一 （3 一 （ （5— （ 1ーヒドロキシィミノェチル） 一 2—チェニル） チォ） プロピル） — 4— ( 3—トリフルォロメチルフヱニル） ピぺラジンを得た。
実施例 7
1一 （3— （ （5— （ 1ーヒドロキシイミノエチル) 一 2—チェニル） チォ） プロピル） ー 4一 （3—トリフルォロメチルフエニル） ピぺラジン 1 . 8 g、 ポ リリン酸 2 0 gの混合液を 7 5でにて 3 0分間加熱攪拌する。 反応液に水を加え、 炭酸カリウムにてアルカリ性にしたのち、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を食塩 水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトにて精製後、 酢酸ェチルーイソプロピルエーテルにて再結晶すると、 白色 結晶の 1一 （ 3— （ （ 5—ァセチルァミノー 2—チェニル） チォ） プロピル） 一 4一 （3—トリフルォロメチルフエニル） ピぺラジン 1 3水和物 0 . 3 gを得 た。 融点 1 2 7〜1 2 8 eC
実施例 8
1 - ( 3 - ( ( 5一ァセチルー 2—チェニル） チォ） プロピル） 一 4一 ( 3 - トリフルォロメチルフエニル） ピぺラジン 1 1 gと酢酸 2 0 O m lの溶液へ室温 下、 メタ過ヨウ素酸ナトリウム 3 gと水 1 5 m lの溶液を攪拌下加える。 1時間 室温で攪拌したのち、 反応液を水にあけ、 炭酸カリウムでアルカリ性にしたのち、 分離した油状物を酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を集め亜硫酸水素ナトリゥ ム水溶液で洗浄したのち、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製した。 得られ^油状物にエタノール—
3 5 靳た な用紙 酸を加え塩酸塩とし、 これをエタノールから再結晶すると、 白色結晶の 1一 （ 3— ( (5—ァセチルー 2—チェニル） スルフィニル） プロピル） 一 4一 （3— トリフルォロメチルフエニル） ピぺラジン塩酸塩 2. 8 gを得た。 融点 1 83〜 1 84°C
実施例 9
2—ァセチルー 5— (3—クロ口プロピルスルホニル） チォフェン 5. 3 g、
2—ピリミジニルビペラジン塩酸塩 6. 2 g、 炭酸カリウム 6 g、 ヨウ化力リウ ム 1. 3 g、 ジメチルホルムアミ ド 5 Om 1、 トルエン 5 Omlの混合液を 9 0 でで 4時間攪拌する。 反応液を水で冷却したのち、 水を加え酢酸ェチルで抽出後、 有機曆を食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトにて精製後、 エタノール一塩酸を加え塩酸塩とし、 これをェ タノ一ルから再結晶すると、 白色結晶の 1一 （3— （ （5—ァセチルー 2—チェ ニル） スルホニル） プロピル） 一 4一（2—ピリミジニル） ピぺラジン塩酸塩 1.2g を得た。 融点 204〜205°C
実施例 1 0
1一 （3— （ （5—ァセチルー 2—チェニル） チォ） プロピル） 一 4一 (2,
3—ジメチルフエニル） ピぺラジン 0. 9 g、 水素化ホウ素ナトリウム 0. 3 g、 メタノール 50mlの混合液を室温にて 1時間攪拌する。 反応液に水を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製した。 得られた油状物をマレ イン酸塩とし、 イソプロピルアルコールから再結晶すると、 白色結晶の 1一 （3 一 ( (5 - ( 1ーヒドロキシェチル） 一 2—チェニル） チォ） ブロピル） 一 4一
(2, 3—ジメチルフヱニル） ピぺラジンマレイン酸塩を得た。 融点 1 26〜1 28°C
以下、 同様にして製造した化合物を示す。
(11) 1一 （3— （ （5—ァセチルー 2—チェニル） チォ） プロピル） 一 4一（2 ーメトキシフエ二ル） ピぺラジン塩酸塩、 融点 1 68〜1 71°C
(12) 1— （3— （ （5—ァセチルアミノー 2—チェニル） チォ） プロピル） 一 4一 （2—メトキシフヱニル） ピぺラジン塩酸塩' 1水和物、 融点 1 8 6〜1 8 8。C
(13) . 1— （3— ( ( 3—ァセチル" 5—メチルー 2—チェニル） チォ） プロピ ル） 一 4一 （3—トリフルォロメチルフエニル） ピぺラジン塩酸塩、 融点 1 9 2 〜 1 9 5 °C
(14) 1 - ( 3 - ( ( 5—メチルー 2—チェニル） チォ） プロピル） 一 4一 （ 3 一トリフルォロメチルフエニル） ピぺラジン塩酸塩、 融点 1 5 5〜 1 5 7 °C
(15) 1一 （3— （ （5— （ 1ーヒドロキシィミノェチル） 一 2—チェニル） ス ルホニル） プロピル） 一 4一 （ 3—トリフルォロメチルフエニル） ピぺラジン、 融点 1 5 2〜 1 5 5 °C
(16) 1一 （3— （ （5—ァセチルー 2—チェニル） チォ） プロピル） 一 4— (2 一ピリ ミジニル） ピペラジン . 2塩酸塩、 融点 2 1 4〜 2 1 6で
(17) 1— （3— （ （5— （ 1ーヒドロキシィミノエチル） 一 2—チェニル） チ ォ） プロピル） 一 4— ( 2 , 3—ジメチルフエニル） ピぺラジン、 融点 1 4 7〜 1 4 9。C
(18) 1— ( 3— （ （5—メチルー 2—チェニル） スルホニル） プロピル） 一 4 一 （3—トリフルォロメチルフヱニル） ピぺラジン、 融点 8 2〜8 3 °C
(19) 1一 （3— （2—チェ二ルチオ） プロピル） 一 4一 （3—トリフルォロメ チルフヱニル） ピぺラジン ·塩酸塩、 融点 1 5 5〜1 5 7 °C
(20) 1一 （3— （ （5—メチルー 2—チェニル） スルフィニル） プ ピル） 一 4一 （3—トリフルォロメチルフエニル） ピぺラジン、 融点 9 2〜9 4 °C
(21) 3— （4一 （3— （ （5—ァセチルー 2—チェニル） チォ） プロピル） 一 1ーピペラジニル） 一 1 , 2—べンズイソチアゾール '塩酸塩、 融点 2 0 2〜2 0 3 °C
(22) 1— （4一 （ （5—ァセチルー 2—チェニル） チォ） プチル） 一 4一 （3 一トリフルォロメチルフエニル） ピペリジン '塩酸塩、 融点 1 2 9〜1 3 1 °C
(23) 1 - ( 3 - ( ( 5—ァセチルー 2—チェニル） チォ） プロピル） 一 4一（4 一フルォ口べンゾィル） ピぺリジンマレイン酸塩、 融点 1 2 8〜1 3 0 °C
(24) 1— （3— （ （3—ァセチルー 5—メチルー 2—チェニル） チォ） プロピ ル） 一 4ーメチルビペラジン · 2塩酸塩、 融点 2 4 2〜2 4 6。C
3 7 新たな (25) 1一 （3— （ （5—メチルー 2—チェニル） チォ） プロピル） 一 4一 （2 一メトキシフヱニル） ピペラジン ·塩酸塩 · 1水和物、 融点 1 9 0〜 1 9 5 °C
(26) 1ー （3— （ （3—べンゾィルー 5—メチルー 2—チェニル） チォ） プロ ピル） 一 4ーメチルピペラジン · 2塩酸塩、 融点 2 0 8〜 2 1 1で
(27) 1 - ( 3 - ( ( 3—べンゾィルー 5—メチルー 2—チェニル） チォ） プロ ピル） 一 4一 （3—トリフルォロメチルフエニル） ピぺラジン ' 2塩酸塩、 融点 1 4 8〜 1 5 0。C
(28) 1一 （3— （ （5—メチルー 2—チェニル） チォ） プロピル） 一 4一 （2 一ォキソ一 1一べンズィミダゾリニル） ピペリジン、 融点 1 1 1〜1 1 3 °C
(29) 1一 （3— （ （3—べンゾィルー 5—メチルー 2—チェニル） チォ） プロ ピル） 一 4一 （2—ォキソ一 1一べンズイミダゾリニル） ピぺリジン、 融点 1 8 6〜 1 9 0。C
(30) 1— （3— （ （3—ァセチルー 5—メチルー 2—チェニル） チォ） プロピ ル） 一 4一 （2—メトキシフエニル） ピぺラジン、 融点 1 0 4〜1 0 6 °C
(31) 1— （4一 （ （5—ァセチルー 2—チェニル） チォ） プチル） 一 4一 （2 ーメトキシフエニル） ピぺラジン · 2塩酸塩、 融点 2 1 9〜2 2 0で
(32) 1— （2— （ （5—ァセチルアミノー 2—チェニル） チォ） ェチル） 一 4 一 （2—メトキシフエニル） ピべラジン、 融点 1 4 0〜1 4 2で
(33) 1— （3— （ （5—ァセチルー 2—チェニル） チォ） プロピル'） 一 4一（3 一クロ口フエニル） ピペラジン '塩酸塩' 3 Z 2水和物、 融点 1 7 0〜1 7 3 °C
(34) 1— （2— （ （5—ァセチルー 2—チェニル） チォ） ェチル） 一 4一 （2 ーメトキシフエ二ル） ピぺラジン · 2塩酸塩、 融点 2 0 1〜2 0 2で
(35) 3— （1一 （2— （ （5—ァセチルー 2—チェニル） チォ） ェチル） ピぺ リジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1， 2—べンズイソキサゾール、 融点 9 8 〜 1 0 1。C
(36) 3— （1一 （3— （ （5—ァセチルー 2—チェニル） チォ） プロピル） ピ ペリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1 , 2—べンズイソキサゾール '塩酸塩、 融点 1 8 3〜 1 8 5で
(37) 3— （1一 （4一 （ （5—ァセチルー 2—チェニル） チォ） ブチル） ピぺ リジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1, 2—べンズイソキサゾ一ル 'シユウ酸 塩、 融点 1 37〜 1 4 1で
(38) 1一 （4一 （ （5—ァセチルー 2—チェニル） チォ） プチル） 一 4一 （ビ ス （4一クロ口フエニル） メチル） ーピペラジン · シユウ酸塩 '融点 1 3 3〜1
37。C
(39) 1一 （3— （ （5—ァセチルアミノー 2—チェニル） スルホニル） プロピ ル） 一4一 （3—トリフルォロメチルフエニル） ピぺラジン、 融点 1 64〜1 6 6。C
(40) 3— （ 1一 （3— （ （5—ァセチルアミノー 2—チェニル） チォ） プロピ ル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1, 2—べンズイソキサゾ一ル ' シユウ酸塩、 融点 1 1 4〜1 1 7で
(41) 1一 （6— ( (5—ァセチルー 2—チェニル） チォ） へキシル） 一 4一（2 —メ トキシフヱニル） ピぺラジン · 2塩酸塩、 融点 1 8 2〜1 84°C (分解）
(42) 3— （ 1一 （3— （ （5—ァセチルアミノー 2—チェニル） チォ） プロピ ル） ピぺリジン一 4一ィル） — 1, 2—べンズイソチアブール '塩酸塩 ' 1/2 水和物、 融点 227〜229°C (分解）
(43) 1 - (3 - ( (5ーァセチルァミノー 2—チェニル） チォ） プロピル） 一
4一 (2, 3—ジメチルフエニル） ピぺラジン、 融点 1 1 2〜1 1 3°C
同様に、 以下に示す化合物が得られる。
(44) 3— （4一 （6— ( (5—ァセチルー 2—チェニル） チォ） へキシル） 一 1ーピペラジニル） ー 1, 2—べンズイソチアゾール
(45) 3— （ 1一 （6— （ （5—ァセチルー 2—チェニル） チォ） へキシル） ピ ペリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1, 2—べンズイソキサゾール
(46) 3— (1— （3— （ （5—ベンブイルー 2—チェニル） チォ） プロピル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1, 2—べンズイソキサゾール
(47) 3— (4- (3— ( (5—べンゾィルー 2—チェニル） チォ） プロピル） 一 1ーピペラジニル） 一 1, 2—べンズイソチアゾール
(48) 5— （ （2— （4一 （6—フルオロー 1, 2—べンズイソキサゾ一ルー 3 一ィル） ピペリジノ） ェチル） チォ） チオフヱンー 2—力ルボン酸
3 9 斩た な用紙 (49) 5— （ （3— ( 4— （6—フルオロー 1 , 2—べンズイソキサゾ一ルー 3 一ィル） ピペリジノ） プロピル） チォ） チォフェン一 2—力ルボン酸
(50) 5— （ （4一 （4一 （6—フルオロー 1 , 2—べンズイソキサゾ一ルー 3 一ィル） ピペリジノ） ブチル） チォ） チオフヱンー 2—カルボン酸
(51) 5— （ （ 6— （4一 （6—フルオロー 1 , 2—べンズイソキサゾ一ルー 3 一ィル） ピペリジノ） へキシル） チォ） チォフェン一 2—力ルボン酸
(52) 3— （1— ( 2— （ （5—ホルミル一 2—チェニル） チォ） ェチル） ピぺ リジン一 4一 Tル） 一 6—フルオロー 1 , 2—べンズイソキサゾール
(53) 3— （1一 （3— （ （5—ホルミル一 2—チェニル） チォ） プロピル） ピ ペリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1 , 2—べンズイソキサゾール
(54) 1一 （3— （ （5—ホルミル一 2—チェニル） チォ） プロピル） 一 4一 ( ( 4一フエ二ルー 2—ピロリル） カルボニル） ピぺラジン
(55) 3 - ( 1 - ( 4 - ( ( 5—ホルミル一 2—チェニル） チォ） プチル） ピぺ リジン一 4一 > Tル） 一 6—フルオロー 1， 2—べンズイソキサゾール
(56) 1一 （4一 （ （5—ホルミル一 2—チェニル） チォ） プチル） 一 4一 （（4 一フエ二ルー 2—ピロリル） 力ルポニル） ピぺラジン
(57) 3— （1一 （6— （ （5—ホルミル一 2—チェニル） チォ） へキシル） ピ ペリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1 , 2—べンズイソキサゾ一ル
(58) 1一 （6— （ （5—ホルミル一 2—チェニル） チォ） へキシル） 一 4一 ( ( 4ーフェニルー 2—ピロリル） カルボニル） ピペラジン
(59) 3— （4一 （2— （ （5—プロモー 2—チェニル） チォ） ェチル） 一 1一 ピペラジニル） 一 1 , 2—べンズイソチアブール
(60) 1一 （2— （ （5—プロモー 2—チェニル） チォ） ェチル） 一 4一 （ （4 一フエ二ルー 2—ピロリル） カルボニル） ピぺラジン
(61) 3— （ 1一 （3— （ （5—プロモ一2—チェニル） チォ） プロピル） ピぺ リジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1 , 2—べンズイソキサゾール
(62) 1一 （3— （ （5—プロモー 2—チェニル） チォ） プロピル） 一 4一 （（4 一フエ二ルー 2—ピロリル） カルボニル） ピぺラジン
(63) 3— （ 1一 （4 - ( ( 5—ブロモー 2—チェニル） チォ） プチノレ） ピペリ ン一 4—ィル） 一 6—フルオロー 1， 2—べンズイソキサゾール
(64) 1一 （4一 （ （5—プロモー 2—チェニル） チォ） プチル） — 4一 （ （4 一フエ二ルー 2—ピロリル） カルボニル） ピぺラジン
(65) 3— （ 1一 （6— （ （5—プロモー 2—チェニル） チォ） へキシル） ピぺ リジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1 , 2—べンズイソキサブール
(66) 1一 （6— （ （5—プロモー 2—チェニル） チォ） へキシル） 一 4一 （（4 一フエ二ルー 2—ピロリル） カルボニル） ピぺラジン
(67) 3— （ 1一 （2— （ （5—二トロー 2—チェニル） チォ） ェチル） ピペリ ジン一 4—ィル） 一 6—フルオロー 1 , 2—べンズイソキサブール
(68) 1一 （2— （ （5—二トロー 2—チェニル） チォ） ェチル） 一 4一 （ （4 一フヱニルー 2—ピロリル） カルボニル） ピぺラジン
(69) 3 - ( 1一 ( 3 - ( ( 5—二トロー 2—チェニル） チォ） プロピル） ピぺ リジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1 , 2—べンズイソキサゾール
(70) 1一 （3— （ （5—二トロー 2—チェニル） チォ） プロピル） 一 4— ( (4 一フエ二ルー 2—ピロリル） カルボニル） ピぺラジン
(71) 3 - ( 1 - ( 4 - ( ( 5—二トロー 2—チェニル） チォ） プチル） ピペリ ジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1 , 2—べンズイソキサゾール
(72) 1一 （4一 （ （5—二トロー 2—チェニル） チォ） プチル） 一 4一 （ （4 一フエ二ルー 2—ピロリル） カルボニル） ピぺラジン '
(73) 3— （ 1一 （6— （ （5—二トロー 2—チェニル） チォ） へキシル） ピぺ リジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1 , 2—べンズイソキサゾ一ル
(74) 1 - ( 6 - ( ( 5—二トロー 2—チェニル） チォ） へキシル） 一 4一 （（4 一フエ二ルー 2—ピロリル） カルボニル） ピぺラジン
(75) 1 一 （2— （ （5—アミノー 2—チェニル） チォ） ェチル） 一 4一 （2— メ トキシフエニル） ピぺラジン
(76) 3— （ 1一 （2— （ （5—アミノー 2—チェニル） チォ） ェチル） ピペリ ジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1 , 2—べンズイソキサゾ一ル
(77) 1一 （2— （ （5—アミノー 2—チェニル） チォ） ェチル） 一 4一 （ （4 一フエ二ルー 2—ピロリル） カルボニル） ピぺラジン
4 1 新た な 用紙 (78) 3— （1一 （3— （ （5—アミノー 2—チェニル） チォ） プロピル） ピぺ リジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1, 2—べンズイソキサゾール
(79) 1— （3— （ （5—アミノー 2—チェニル) チォ） プロピル） 一 4一 （2 ーメトキシフエ二ル） ピぺラジン
(80) 1一 （3— （ （5—アミノー 2—チェニル） チォ） プロピル） 一 4一 （（4 一フエ二ルー 2—ピロリル） カルボニル） ピぺラジン
(81) 1一 （4一 （ （5—アミノー 2—チェニル） チォ） プチル） 一 4一 （2— メトキシフエ二ル） ピぺラジン
(82) 3— （1一 （4一 （ （5—アミノー 2—チェニル） チォ） ブチル） ピペリ ジン一 4一 Γル） 一 6—フルオロー 1, 2—べンズイソキサブール
(83) 3— （1一 （6— （ （5—アミノー 2.—チェニル） チォ） へキシル） ピぺ リジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1, 2—べンズイソキサゾール
(84) 1一 （6— （ （5—アミノー 2—チェニル） チォ） へキシル） 一 4一 （2 ーメトキシフエニル） ピぺラジン
(85) 3— （1一 （2— （ （5—ァセチルアミノー 2—チェニル） チォ） ェチル ) ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1, 2—べンズイソキサゾ一ル
(86) 3— （ 1一 （2— ( (5—メチルカルバモイルー 2—チェニル） チォ） ェ チル） ピぺリジン一 4一^ Tル） 一 6—フルオロー 1， 2—べンズイソキサゾ一ル
(87) 4一 （4一フルオロフェニル） 一 2— （4一 （3— （ （5—ァセチルー 2 一チェニル） チォ） プロピル） ピぺラジン一 1一ィル） 一 7, 8—ジヒドロー 5 H—チォピラノ 〔4, 3— b〕 ピリジン ·シユウ酸塩 ' 1Z2水和物、 融点 1 0 3〜 1 06。C
(88) 2—ァセチルー 5— （4一 （2—ォキソ一 2, 3, 5, 6, 7, 8—へキ サヒドロイミダゾ 〔1, 2— a〕 ピリジン一 3—スピロ一 4' ーピペリジノ） ブ チルチオ） チオフヱン · 2塩酸塩 · 1Z2水和物、 融点 245— 25 0°C (分解）
(89) 2—ァセチルー 5— （4一 （4一力ルバモイルー 4ーピペリジノピベリジ ノ） プチルチオ） チォフェン ' 2塩酸塩' 1Z2水和物、 融点 240〜243 °C
(分解）
(90) 3— （1一 （3— （ （5—ホルミル一 2—チェニル） チォ） プロピル） ピ リジン一 4—ィル） 一 6—フルオロー 1 , 2—べンズイソキサゾ一ル ·シユウ 酸塩， 1 2水和物、 融点 1 4 8〜 1 5 0
(91) 3— （ 1一 （3— （ （5—シァノ— 2—チェニル） チォ） プロピル） ピぺ リジン— 4—ィル） 一 6—フルオロー 1， 2—べンズイソキサゾ一ル ' シユウ酸 塩 · 1 2水和物、 融点 1 4 9〜 1 5 1で
(92) 3 - ( 1 - (3 - ( (5—ァセチルアミノメチルー 2—チェニル） スルフ ィニル） ピロピル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1 , 2—べンズィ ソキサゾ一ル ' シユウ酸塩 ·水和物、 融点 1 2 8〜1 3 0。C
(93) 3— （ 1— (3— （ （5—ァセチルアミノメチルー 2—チェニル） チォ） プロピル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1 , 2—べンズイソキサゾ ール ·フマル酸塩 - 1 /2水和物、 融点 9 8〜 1 0 0 °C
(94) 3 - ( 1一 （3— （5—ァセチルアミノメチルー 2—チェニル） チォー 2 一メチルピロピル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1 , 2—べンズィ ソキサゾール ·シユウ酸塩 · 1ノ 2水和物、 融点 77〜7 9で
参考例 3
2—ァセチルァミノメチルチオフェン 1 5 g、 4一クロロブチリルクロライド 1 7. 7 g、 ジクロロェタン 1 5 0m lの混合液に、 氷冷下塩化アルミニウム 3 2 gを加え、 4時間攪拌した。 反応液を氷水中にあけ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 2'—ァセチル アミノメチルー 5— （4一クロロブチリル） チォフェン 2 5 gを得た。
参考例 4
2ーァセチルアミノメチルー 5— （4一クロロブチリル） チオフヱン 1 5 g、 トリェチルシラン 2 1. 6m 1、 トリフルォロ酢酸 7 Om 1の混合液を室温で 1 0時間攪拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出したのち、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精 製し、 2—ァセチルアミノメチルー 5— （4—クロロブチル） チオフヱン 1 O g を得た。
実施例 9 5
2—ァセチルアミノメチルー 5— （4一クロロブチリル） チォフエ.ン 2. 6 g、
4 3 たな 4'一 （6—フルオロー 1, 2—べンズイソキサゾ一ルー 3—ィル） ピぺリジン 2. 7 g、 炭酸カリウム 3. 0 g、 ヨウ化カリウム 1. 6 g、 ジメチルホルムアミ ド 2 Om l、 トルエン 2 Omlの混合液を 6 (TCで 6時間攪拌した。 反応液を水に あけ、 析出した結晶を濾取し、 エタノールから再結晶して白色結晶の 3— ( 1 - (4一 （5—ァセチルアミノメチルー 2—チェニル） 一 4一ォキソプチル） ピぺ リジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1, 2—べンズイソキサブール 0. 9 gを 得た。 融点 1 40 ~ 1 42で
.実施例 96
2—ァセチルアミノメチルー 5— （4一クロロブチリル） チォフェン 3 g、 1 一 （3—トリフルォロメチルフヱニル） ピペラジン '臭化水素酸塩 4 g、 炭酸力 リウム 3. 5 g、 ヨウ化カリウム 2 g、 ジメチルホルムアミ ド 25m 1、 トルェ ン 25mlの混合液を 60でで 7時間攪拌した。 反応液を水にあけ、 トルエンで 抽出したのち、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトにて精製後、 フマール酸塩とし、 これをアセトンから再結 晶すると、 白色結晶の 1一 （4一 （5—ァセチルアミノメチルー 2—チェニル） 一 4一才キソブチル） 一 4一 （3—トリフルォロメチルフエニル） ピペラジン ' フマール酸塩 0. 9 gを得た。 融点 1 35〜1 37。C
実施例 97
4一 （6—フルオロー 1， 2—べンズイソキサゾ一ルー 3—ィル） 'ピペリジン の代わりに 1一 （1， 2—べンズイソチアブール- 3—ィル） ピぺラジンを用い て、 実施例 1と同様に処理して 3— （1一 （4一 （5 -ァセチルアミノメチルー 2—チェニル） 一 4ーォキソブチル） ピぺラジン一 4一ィル） 一 1, 2—ベンズ イソチアゾールを得た。 融点 1 1 1〜1 1 4eC
実施例 98
3— (1 - (4一 （5—ァセチルアミノメチルー 2—チェニル） 一 4一ォキソ ブチル） ピぺラジン一 4一ィル） 一 1, 2—べンズイソチアゾール 0. 3 g、 水 1 0mlの水溶液に讒硫酸 0. 3mlを加え、 2時間還流した。 反応液を水にあ け、 炭酸カリウムでアルカリ性にした後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシユウ酸塩とし、 エタ ノールから再結晶して、 白色結晶の 3— （ 1一 （4一 （5—アミノメチル— 2— チェニル） 一 4ーォキソブチル） ピぺラジン一 4一ィル） 一 1, 2—べンズイソ チアゾ一ル · シユウ酸塩 0. 1 gを得た。 融点 20 0〜202°C
実施例 9 9
2—ァセチルアミノメチルー 5— （4一クロロブチリル） チォフェンの代わり に 2—ァセチルアミノメチルー 5— （4一クロロブチル） チォフェン、 4一 （6 一フルオロー 1, 2—べンズイソキサゾ一ルー 3—ィル） ピぺリジンの代わりに 1 - ( 1， 2—ベンズイソチアゾールー 3—ィル） ピぺラジンを用いて実施例 1 と同様にして 3— （ 1一 （4一 （5—ァセチルアミノメチルー 2—チェニル） ブ チル） ピぺラジン一 4一ィル） — 1, 2—べンズイソチアブールを得た。 融点 1 0 9〜 1 1 ド C
実施例 1 0 0
3— （ 1一 （4一 （5—アミノメチルー 2—チェニル） 一 4一才キソブチル） ピぺラジン一 4一ィル） 一 1 , 2—べンズイソチアゾール 1. 5 g、 トリェチル ァミン 5m l、 テトラヒドロフラン 1 Om lの混合液に、 氷冷下べンゾィルクロ ライド 2m lを加え、 30分間攪拌した。 反応液を水にあけ、 析出した結晶を濾 取し、 イソプロピルアルコールから再結晶して白色結晶の 3— （ 1一 （4一 (5 一 （2—ベンゾィルアミノメチル） 一 2—チェニル） 一 4一才キソブチル） ピぺ ラジン一 4一ィル） 一 1, 2—べンズイソチアゾ一ル 1. 4 gを得た。 融点 1 0 7〜 1 0 9で
以下、 同様にして製造した化合物を示す。
(101) 3— ( 1 - (4一 （5—メチルカルバモイルメチルー 2—チェニル） 一 4 一才キソブチル） ピぺラジン一 4一ィル） 一 1, 2—べンズイソチアゾ一ル、 融 点 1 1 8〜 1 20。C
(102) 1一 （4一 （5—ァセチルアミノメチルー 2—チェニル） 一 4ーォキソブ チル） 一 4一 (5 -トリフルォロメチルー 2—ピリジル） ピぺラジン、 融点 1 7 6〜 1 78。C
(103) 3— （ 1一 （4一 (5 - ( 1ーァセチルアミノエチル） 一 2—チェニル） — 4一ォキソプチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1, 2—べンズ
4 5
靳たな ¾s ソキサゾール、 融点 1 24〜 1 27で
(104) 3— （1— (4一 （5— （2—ァセチルアミノエチル） 一 2—チェニル） 一 4ーォキソブチル） ピぺラジン一 4一ィル） 一 1, 2—べンズイソチアゾ一ル 塩酸塩' 1Z2水和物、 融点 207〜208 °C (分解）
(105) 3— （1一 （4一 (5 - (2—ァセチルアミノエチル） 一 2—チェニル） 一 4ーォキソブチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1, 2—べンズ ィソキサブール、 融点 1 3 9〜 1 40で
(106) 3 - (1 - (4一 （5—メチルカルバモイルメチルー 2—チェニル） 一 4 ーォキソブチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1， 2—べンズイソ キサゾール、 融点 1 47〜1 48eC
(107) 3— （1一 （3— （5—ァセチルアミノメチルー 2—チェニル） 一 3—才 キソプロピル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1, 2—べンズイソキ サゾール、 融点 1 4 9〜1 50で
(108) 3— （1一 （4一 （5—ァセチルアミノメチルー 2—チェニル） ブチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1, 2—べンズイソキサブール、 融点 73〜75°C
(109) 3- (1— (4一 (5 - (3—フルォロベンゾィルアミノメチル） 一 2— チェニル） 一 4ーォキソブチル） ピぺリジン一 4一^ Tル） 一 6—フルオロー 1, 2—べンズイソキサゾ一ル'シユウ酸塩' 1/2水和物、 融点 1 55 -〜 1 5 7て
(110) 3— （1一 （4一 （5—力ルバモイルメチルー 2—チェニル） 一 4ーォキ ソブチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1, 2—べンズイソキサゾ ール ·水和物、 融点 1 46〜147°C
(111) 3— （1一 （2— （5—ァセチルアミノメチルー 2—チェニル） 一 2—才 キソェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1, 2—べンズイソキサ ゾール、 融点 I 32〜1 34eC
(112) 3— （1一 （4一 （5—トリフルォロアセチルアミノメチルー 2—チェ二 ル） 一 4ーォキソブチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1, 2—べ ンズイソキサブール、 融点 1 1 3〜1 1 5で
(113) 3— （1一 （4一 （5—プロピオニル了ミノメチルー 2—チェニル） 一 4 一ォキソブチル） ピぺラジン一 4一ィル） 一 1 , 2—べンズイソチアゾール、 融 点 7 5〜 7 7 °C
ひ 14) 3 - ( 1一 （4一 （5—メシルアミノメチルー 2—チェニル） 一 4ーォキ ソブチル） ピぺラジン— 4一ィル） 一 1 , 2—べンズイソチアゾール塩酸塩 -水 和物、 融点 2 1 6〜 2 1 9 C
(115) 3— ( 1 - (4一 （5—プチルー 2—チェニル） 一 4一ォキソプチル） ピ ペリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1 , 2—べンズイソキサゾール塩酸塩、 融点 2 0 2〜 2 0 3で
(116) 3— （ 1 一 （4一 （2—チェニル） 一 4一ォキソプチル） ピペリジン一 4 一ィル） 一 6—フルオロー 1， 2—べンズイソキサゾ一ル、 融点 9 7〜9 9°C
(117) 3— ( 1— （6— （ 5—ァセチルァミノメチル一 2—チェニル） 一 6—ォ キソへキシル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1， 2—べンズイソキ サゾール、 融点 1 0 7〜1 0 9で
(118) 3— ( 1 - (5 - (5—ァセチルアミノメチルー 2—チェニル） 一5—才 キソペンチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1 , 2—べンズイソキ サゾール、 融点 1 5 4〜1 5 6°C
(119) 3— （ 1一 （2— （5—ァセチルアミノメチルー 2—チェニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） — 6—フルオロー 1, 2—べンズイソキサゾール、 融点 9 8〜 9 9 °C
(120) 3— （ 1— (2— （5—ァセチルアミノメチルー 2—チェニル） 一 2—ヒ ドロキシェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1 , 2—べンズイソ キサゾール塩酸塩 1 / 2水和物、 融点 1 0 2〜 1 0 4で
(121) 3— （ 1一 （2— （5—ァセチルメチルアミノメチルー 2—チェニル） 一 2—ォキソェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1 , 2—べンズィ ソキサゾール塩酸塩 1Z4水和物、 融点 1 1 2〜1 1 4eC
以下、 同様にして次の化合物が得られる。
(122) 3— （ 1 一 （4一 （5—プロモー 2—チェニル） 一 4一才キソブチル） ピ ペラジン一 4一ィル） 一 1 , 2—べンズイソチアゾール
(123) 3— （ 1一 （4一 （5—二トロー 2—チェニル） 一 4一ォキソプチル） ピ
4 7 新た な 用紙 ペラジン一 4—ィル） 一 1, 2—べンズイソチアゾール
(124) 3— （1一 （4一 （5—アミノー 2—チェニル） 一 4—ォキソブチル） ピ ペラジン一 4一ィル） 一 1 , 2—べンズイソチアゾール
(125) 3— （1一 （4一 （5—ホルミル一 2—チェニル） 一 4一才キソブチル） ピぺラジン一 4一ィル） 一 1, 2—べンズイソチアゾール
(126) 5 - (4一 （4— (1, 2—べンズイソチアゾールー 3—ィル） 一 1ーピ ペラジニル） ブチリル） チオフヱンー 2—力ルボン酸
(127) 3— （1一 (4- (5—メチルー 2—チェニル） 一 4一ォキソプチル） ピ ペラジン一 4—ィル） 一 6—フルオロー 1, 2—べンズイソキサゾール
(128) 3— (1 - (4- (5—ァセチルアミノメチルー 3—メチルー 2—チェ二 ル） 一 4ーォキソブチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1, 2—べ ンズイソキサゾール
(129) 3 - (1一 （4一 （5—ァセチルー 2—チェニル） ブチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1, 2—べンズイソキサゾール
(130) 3— （1一 （4一 （5—ァセチルアミノメチルー 2—チェニル） 一 4ーヒ ドロキシブチル） ピぺリジン一 4一 > Tル） 一 6—フルオロー 1， 2—ベンズイソ キサゾール
(131) 3— (1 - (4一 （5—ァセチルアミノメチルー 2—チェニル） 一 4ーヒ ドロキシブチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 1， 2—べンズイソチアゾール
(132) 3— （1一 （4一 （5—べンゾィルー 2—チェニル） プチル） ピぺリジン 一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1, 2—べンズイソキサゾール
(133) 1— (4 - (5—ヒドロキシメチルー 2—チェニル） ブチル） 一 4一 （3 一トリフルォロメチルフエニル） ピぺラジン
(134) 1一 （4一 （5—ァセトキシメチル一 2—チェニル） ブチル） 一 4一 （3 一トリフルォロメチルフヱニル） ピぺラジン
(135) 1一 （4一 （5—ァセチルアミノー 2—チェニル） 一 4ーォキソブチル） 一 4 - (3-クロ口フエニル） ピぺラジン
(136) 1一 （4一 （5—べンゾィルォキシメチルー 2—チェニル） プチル） 一 4 一 (2—メトキシフエ二ル） ピぺラジン (137) 1— ( 3— （ 5—フエニルァセチルアミノー 2—チェニル） プロピル） 一
4―フエ二ルビペラジン
(138) 3— ( 1— （3— （5—ベンゾィルアミノー 2—チェニル） プロピル） ピ ペラジン一 4一ィル） 一 1 , 2—ベンズイソチアゾール
(139) 3 - ( 1一 （3— （5—ホルミルアミノメチルー 2—チェニル） 一 3—ォ キソプロピル） ピぺラジン一 4一ィル） 一 1 , 2—べンズイソチアゾ一ル
(140) 1 ' 一 （4一 （5—ァセチルアミノメチルー 2—チェニル） ー 4一ォキソ プチル） 一 2 , 3 , 5 , 6 , 7 , 8—へキサヒドロー 2—ォキソイミ夕ゾ 〔 1， 2— a〕 ピリジン一 3—スピロ一 4 ' ーピペリジン
(141) 1 一 （2— （5—べンジルー 2—チェニル） 一 2—才キソェチル） 一4一 ( 4—クロ口フエニル） 一 4ーヒドロキシピペリジン
(142) 3— （ 1— ( 4— ( 5—ァセチルアミノメチルー 2—チェニル） 一 4一才 キソブチル） ピぺラジン一 4一ィル） 一 1 , 2—べンズイソチアゾ一ル S， S ージォキシド
(143) 2— ( 1 - ( 4一 （5—ァセチルアミノメチルー 2—チェニル） 一 4ーォ キソブチル） ピぺラジン一 4一ィル） 一 4一フヱニルチアゾール
(144) 3— （ 1 一 （4一 （5—ァセチルアミノメチルー 2—チェニル） 一 4一才 キソブチル） ピぺラジン一 4一ィル） インドール
(145) 1一 （4一 （5—ァセチルアミノメチルー 2—チェニル） 一 2', 2—ジメ チルー 4一ォキソプチル） 一 4一 （2—メ トキシフエ二ル） ピぺラジン
(146) 1ー （4一 （5—ァセチルアミノメチルー 2—チェニル） 一 4ーォキソブ チル） 一 4一 （ 2—ピリ ミジニル） ピペラジン
(147) 1 - ( 4一 （5—ァセチルアミノメチルー 2—チェニル） 一 4ーォキソブ チル） 一 4一 （5—フルオロー 2—ピリ ミジニル） ピぺラジン
(148) 1一 （4一 （5—ァセチルアミノメチルー 2—チェニル） 一 4ーォキソブ チル） ー 4一フエ二ルカルバモイルビペラジン
(149) 1一 （4一 （5—ァセチルアミノメチルー 2—チェニル） 一 4ーォキソブ チル） 一 4ーェチルカルバモイルビペラジン
(150) 3— （ 1 一 （4一 （5—ァセチルアミノメチルー 2—チェニル） 一4ーヒ
4 9 斩た ¾用« ドロキシブチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1, 2—べンズイソ キサゾ一ル ·シユウ酸塩、 融点 1 1 7〜1 20eC
(151) 3— （1一 （2— （5—ァセチルアミノメチルー 4ーメチルー 2—チェ二 ル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1, 2—べンズイソキサ ゾール、 融点 1 39〜1 40で
(152) 1一 （2— （5—ァセチルアミノメチルー 2—チェニル） ェチル） 一 4一 (2—ピリ ミジニル） ピぺラジン、 融点 1 03〜1 05。C
(153) 1一 （2— （5—ァセチルアミノメチルー 2—チェニル） ェチル） 一 4一 ( 4ークロロフェニル） 一 4ーヒドロキシピぺリジン、 融点 1 3 1〜 1 34 "C
(154) 3— （4一 （2— （5—ァセチルアミノメチルー 2—チェニル） ェチル） ピぺラジン一 1一ィル） 一 1, 2—べンズイソキサゾール、 融点 9 9〜1 0 Q°C
(155) 3— （1一 (2- (5—ァセチルアミノメチルー 2—メチルー 3—チェ二 ル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1, 2—べンズイソキサ ゾール、 融点 14 1〜1 43で
(156) 1一 （2— （5—ァセチルァミノメチル— 2—チェニル） ェチル） 一 4一 (ビス （4一フルオロフェニル） メチレン） ピペリジン 'シユウ酸塩、 融点 1 3 7〜1 38。C
(157) Γ — (2— （5—ァセチルアミノメチルー 2—チェニル） ェチル） 一 4 一 （2—ォキソ一 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 8 a—ォクタヒド口'イミダゾー ル 〔1， 2— a〕 ピリジン一 3—スピロ） ピペリジン ' 2塩酸塩' 1Z2水和物、 融点 247〜249°C
(158) 3- (1一 （2— （5— （2—ァセチルアミノエチル） 一 2—チェニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1， 2—べンズイソキサゾ一 ル ' 1Z2水和物、 融点 1 0 1〜1 03で
(159) 3— （1一 （2— (5- (2—ァセチルアミノエチル） 一 4一プロモー 2 一チェニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1, 2—べンズ イソキサゾール、 融点 1 1 9〜1 2 1°C
(160) 4一 （2— （5—ァセチルアミノメチルー 2—チェニル） ェチル） 一 N— シクロへキシルー 1ーピペラジンカルボキサミ ド、 融点 1.8 8〜1 9 0°C (161) 4— (2— （5—ァセチルアミノメチルー 2—チェニル） ェチル） — N— フエ二ルー 1—ピペラジンカルボキサミ ド、 融点 1 8 2〜1 8 4°C
(162) 3 - ( 1一 （2— （5—フエニルァセチルアミノメチルー 2—チェニル） ェチル） ピぺリジン一 4—ィル） 一 6—フルオロー 1 , 2—べンズイソキサゾ一 ル、 融点 1 1 7〜 1 1 9。C
(163) 4一 （2— （5—ァセチルアミノメチルー 2—チェニル） ェチル） 一 N— ェチルー 1ーピペラジンカルボキサミ ド、 融点 1 5 5〜1 5 7。C
(164) 3— （ 1一 （2— （5—アミノメチルー 2—チェニル） ェチル） ピペリジ ンー 4一ィル） 一 6—フルオロー 1 , 2—べンズイソキサゾール、 融点 8 0〜8 2。C
(165) 3 - ( 1一 (4 - (5—アミノメチルー 2—チェニル） ブチル） ピペリジ ンー 4—ィル） 一 6—フルオロー 1 , 2—べンズイソキサゾール '塩酸塩' 1 2水和物、 融点 2 5 5で以上
(166) 3— （ 1一 （2— （5—ジメチルアミノメチルー 2—チェニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1 , 2—べンズイソキサゾール 'シュ ゥ酸塩、 融点 1 22〜1 2 5°C
製剤処方例
一般式 （ I) の化合物 1 Omgを含有する錠剤は、 以下の処方により調製される c
一般式 （ I ) の化合物 1 0. Omg
乳糖 58.5 mg
とうもろこしでんぷん 25.0 mg
結晶セルロース 20. Omg
ポリビニルピロリ ドン K一 3 0 2. Omg
タルク 4.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
1 20.0 mg
—般式 （ I ) の化合物をァトマィザ一で粉砕し、 平均粒子径が 1 0 以下の微 粉末にし、 これと、 乳糖、 とうもろこしでんぷんおよび結晶セルロースを練合機 中で十分に混合し、 ポリビニルピロリ ドン糊液を用いて練合する。 練合物を 2 0
5 1 靳たな照紙 0メッシュの篩に通し、 5 0 °Cで乾燥し、 さらに 2 4メッシュの篩に通す。 タル クおよびステアリン酸マグネシウムを混合し直径 8難の杵を用いて重量 1 2 0. 0 mgの錠剤を得る。 この錠剤は必要により糖衣またはフィルムコ一ト処理すること ができる。
本発明を上述の明細書およびこれに含まれる実施例により適切かつ十分に説明 したが、 それらは本発明の精神および範囲を逸脱することなく変更または修飾す ることができる。

Claims

請求の範囲
1. 一般式
Figure imgf000055_0001
〔式中、 R1 ， R2 は同一または異なって、 水素、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 シァノ、 アルキル、 モノまたはジ置換アミノ、 ホルミル、 式 — COOR3 (R3 は水素、 アルキルまたは生体内で加水分解されうるエステル残基を示す。 ） 、 ァ ルコキシ、 ヒドロキシアルキル、 ハロアルキル、 ハロアルコキシ、 アルカノィル、 ァロイル、 ァリールアルカノィル、 アルカノィルォキジアルキル、 ァロイルォキ シアルキル、 ホルミルァミノ、 アルカノィルァミノ、 ァリールアルカノィルアミ ノ、 ァロイルァミノ、 ホルミルアミノアルキル、 アルカノィルァミノアルキル、 ハロアルカノィルァミノアルキル、 ァリールアルカノィルァミノアルキル、 ァロ ィルァミノアルキル、 ァリールアルキル、 力ルバモイル、 モノまたはジ置換カル バモイル、 力ルバモイルアルキル、 モノまたはジ置換力ルバモイルアルキル、 ァ ミノアルキル、 モノまたはジ置換アミノアルキル、 アルキルスルホニルアミノア ルキル、 ヒドロキシィミノアルキルまたはアルコキシィミノアルキルを示す。
Xは一 S (0) n— （nは 0、 1または 2を示す）、 一 CO—, — CH (0 R10) 一 （R10は水素、 アルキルまたはァシルを示す） 、 —CH2 —， 一 C ( = N0Ru) 一 （R11は水素、 アルキルまたはァシルを示す） または—CH ( NH2 ) 一を示す。
Aはアルキレンを示す。
Tは一 NHR4 (R4 は水素添加されていてもよいへテロアリールアルキルを 示す。 ） または式
5 3
靳た な ^
Figure imgf000056_0001
(式中、 tは 1〜4の整数を示し、 R5 は水素、 水酸基、 アルキル、 アルコキシ または力ルバモイルを示し、 Yは C (Re)(R7) (R6 は水素、 水酸基、 カル バモイル、 モノまたはジ置換力ルバモイルまたはアルキルを、 R7 は水酸基、 ァ ルキル、 シァノアルキル、 ヒドロキシアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 アルコキシカルボニル、 ジァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリール アルキル、 ヘテロァリールカルボニル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキ ル、 アルカノィル、 ァロイル、 ァロイルァミノ、 ァミノ、 モノまたはジ置換アミ ノ、 または環状アミノを示すか、 または R6、 R7 はビスァリールメチレンを形 成してもよい。 ） または N— R8 (R8 はアルキル、 力ルバモイル、 モノまたは ジ置換力ルバモイル、 シァノアルキル、 ヒドロキシアルキル、 ァリール、 ァリ一 ルアルキル、 アルコキシカルボニル、 ジァリールアルキル、 ヘテロァリール、 へ テロァリールアルキル、 ヘテロァリールカルボニル、 シクロアルキル、 シクロア ルキルアルキル、 アルカノィル、 ァロイルまたはシンナミルを示す。 ) を示す。 式 （2) の環 Amは環中にアミ ド結合を有し、 さらに酸素原子、 硫黄原子、 カル ボニルおよび Zまたは N— R8 (R9 は水素、 アルキルまたはァリールを示す。 ） を有していてもよい 5〜7員環を示し、 環 Amはさらに 5〜 7員の飽和または不 飽和環と縮合することもできる。 ）
により表される基を示す。
上記定義中、 シクロアルキル、 ァリール、 ヘテロァリールを含む基にあっては、 その環上に 1〜 5個の置換基を有していてもよい。
ただし、 Xがー CO—， -CH (OR10) 一 （R10は水素、 アルキルまたは ァシルを示す）、 一 CH2 —， — C (=N0R ) 一 （R11は水素、 アルキル またはァシルを示す） または一 CH (NH2)—を示し、 Tが式 （1) を示し、 t が 2または 3、 R5 が水素であって、 かつ Yが次の場合、 R1 , R2 の少なくと
5 4 靳た な用 も 1つは水素、 ハロゲン、 ニトロ、 アルコキシ、 アルキル以外の基を示す。
(i) Yが C (R6)(R7) (R6 は水酸基、 R7 はァリールまたはァリール アルキルを示す） のとき、
(ii) Yが C (R6)(R7) (R6 は水素、 R7 はジァリールアルキルを示す） のとき、
(iii) Yが C (R6)(R7) (R6 , R7 はビスァリールメチレンを形成する） のとき、 および
(iv) Yが N— R8 (R8 はアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロ ァリールアルキル、 ジァリールアルキル、 シクロアルキルアルキルまた はァロイルを示す） のとき。 〕
により表されるチォフェン化合物またはその.製薬上許容される塩。
2. R1 , R2 は同一または異なって、 水素、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 シ ァノ、 アルキル、 モノまたはジ置換アミノ、 ホルミル、 式 一 COOR3 (R3 は水素、 アルキルまたは生体内で加水分解されうるエステル残基を示す。 ） 、 ァ ルコキシ、 ヒドロキシアルキル、 ハロアルキル、 アルカノィル、 ァロイル、 ァリ —ルアルカノィル、 アルカノィルァミノ、 ァリールアルカノィルァミノ、 ァロイ ルァミノ、 アルカノィルァミノアルキル、 ハロアルカノィルァミノアルキル、 ァ リールアルカノィルァミノアルキル、 ァロイルァミノアルキル、 ァリールアルキ ル、 力ルバモイル、 モノまたはジ置換力ルバモイル、 力ルバモイルアルキル、 モ ノまたはジ置換力ルバモイルアルキル、 アミノアルキル、 モノまたはジ置換アミ ノアルキル、 アルキルスルホニルァミノアルキル、 ヒドロキシィミノアルキルま たはアルコキシィミノアルキルを示す；
Xは一 S (0) n— （nは 0、 1または 2を示す）、 一 CO—， -CH (0 R10) 一 （R1。は水素、 アルキルまたはァシルを示す）、 一 CH2 —， 一 C ( = N0RH) — （R11は水素、 アルキルまたはァシルを示す） または一 CH ( NH2 ) 一を示す；
Aはアルキレンを示す；
Tは一 NHR4 (R4 は水素添加されていてもよいへテロアリールアルキルを
5 5 靳た な'用《 示す。 ） または式
Figure imgf000058_0001
(式中、 tは 1〜4の整数を示し、 R5 は水素または水酸基を示し、 Yは C (R6) (R7) (R6 は水素、 水酸基または力ルバモイルを、 R7 はァリール、 ァリー ルアルキル、 ジァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロァリールカルボニル、 アルカノィル、 ァロイル、 ァロイルァミノ、 ァミノ、 モノまたはジ置換アミノ、 または環状アミノを示すか、 または R6、 R7 はビス ァリールメチレンを形成してもよい。 ） または N— R8 (R8 はアルキル、 カル バモイル、 モノまたはジ置換力ルバモイル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ジァ リールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロァリール力 ルボニル、 アルカノィルまたはァロイルを示す。 ） を示す。 式 （2)の環 Amは 環中にアミ ド結合を有し、 さらに酸素原子、 硫黄原子、 カルボニルおよび Zまた は N— Rs (R9 は水素、 アルキルまたはァリールを示す。 ） を有していてもよ い 5〜 7員環を示し、 環 Amはさらに 5〜 7員の飽和または不飽和環と縮合する こともできる。 ） '
により表される基を示す；
上記定義中、 ァリール、 ヘテロァリールを含む基にあっては、 その環上に 1〜 5個の置換基を有していてもよい；
ただし、 Xがー CO—， -CH (OR10) 一 （R10は水素、 アルキルまたは ァシルを示す）、 一 CH2 —， 一 C (=N0Rn) 一 （R11は水素、 アルキル またはァシルを示す） または一 CH (NH2)—を示し、 Tが式 （1) を示し、 t が 2または 3、 Rs が水素であって、 かつ Yが次の場合、 R1 , R2 の少なくと も 1つは水素、 ハロゲン、 ニトロ、 アルコキシ、 アルキル以外の基を示す；
(i) Yが C (Re)(R7) (R8 は水酸基、 R7 はァリールまたはァリール
アルキルを示す） のとき、
5 6
^た な相《 (ii) Yが C (R6)(R7) (R6 は水素、 R7 はジァリールアルキルを示す） のとき、
(iii) Yが C (R6)(R7) (R6 , R7 はビスァリールメチレンを形成する） のとき、 および
(iv) Yが N— R8 (R8 はアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 へテ ロアリールアルキル、 ジァリールアルキルまたはァロイルを示す） のと さ ；
である請求の範囲第 1項記載のチォフユン化合物またはその製薬上許容される塩
3. R1 , R2 は同一または異なって、 水素、 ハロゲン、 シァノ、 アルキル、 ホルミル、 ヒドロキシアルキル、 ハロアルキル、 アルカノィル、 ァロイル、 アル カノィルァミノ、 アルカノィルァミノアルキル、 ハロアルカノィルアミノアルキ ル、 ァリールアルカノィルァミノアルキル、 ァロイルァミノアルキル、 カルバモ ィルアルキル、 モノまたはジ置換力ルバモイルアルキル、 アミノアルキル、 モノ またはジ置換ァミノアルキル、 アルキルスルホニルァミノアルキルまたはヒドロ キシィミノアルキルを示す；
Xは一 S (0) n— （nは 0、 1または 2を示す） 、 —CO—， -CH (0 R10) 一 （R10は水素、 アルキルまたはァシルを示す） または一 CH2 —を示 す； -
Aはアルキレンを示す；
Tは式
Figure imgf000059_0001
(式中、 tは 1〜4の整数を示し、 R5 は水素または水酸基を示し、 Yは C (R6) (R7) (R6 は水素、 水酸基または力ルバモイルを、 R7 はァリール、 ァリー ルアルキル、 ジァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、
5 7
^たな用紙 ヘテロァリールカルボニル、 ァロイルまたは環状アミノを示すか、 または R 6、
R7 はビスァリールメチレンを形成してもよい。 ） または N— R 8 (R 8 はアル キル、 力ルバモイル、 モノまたはジ置換力ルバモイル、 ァリール、 ァリールアル キル、 ジァリールアルキルまたはへテロアリールを示す。 ） を示す。 式 （2 ) の 環 Amは環中にアミ ド結合を有し、 さらにカルボニルおよび Zまたは N— R 9 ( R9 は水素またはアルキルを示す。 ） を有していてもよい 5〜7員環を示し、 環 Amはさらに 5〜 7員の飽和または不飽和環と縮合することもできる。 ） により表される基を示す；
上記定義中、 ァリール、 ヘテロァリールを含む基にあっては、 その環上に 1〜 5個の置換基を有していてもよい；
ただし、 Xがー C O—， - CH (O R 1 0) 一 （R 10は水素、 アルキルまたは ァシルを示す） または一 CH2 —を示し、 Tが式（1 ) を示し、 tが 2または 3、 R 5 が水素であって、 かつ Yが次の場合、 R 1 ， R 2 の少なくとも 1つは水素、 ハロゲン、 アルキル以外の基を示す；
(i) Yが C (R 6)(R7) (R 6 は水酸基、 R 7 はァリールまたはァリール アルキルを示す） のとき、
(ii) Yが C (Re)(R7) (R 6 は水素、 R7 はジァリールアルキルを示す） のとき、
Ciii) Yが C (R e)(R7) (R6， R7 はビスァリールメチレンを形成する） のとき、 および
(iv) Yが N— R8 (R8 はアルキル、 ァリール、 ァリールアルキルまたは ジァリールアルキルを示す） のとき；
である請求の範囲第 1項記載のチォフユン化合物またはその製薬上許容される塩。
4. R 1 はホルミル、 ヒドロキシアルキル、 ハロアルキル、 アルカノィル、 ァ ロイル、 アルカノィルァミノ、 アルカノィルァミノアルキル、 ハロアルカノィル アミノアルキル、 ァリールアルカノィルァミノアルキル、 ァロイルアミノアルキ ル、 力ルバモイルアルキル、 モノまたはジ置換力ルバモイルアルキル、 アミノア ルキル、 モノまたはジ置換アミノアルキル、 アルキルスルホニルアミ,ノアルキル
5 8 新たな甩 * . またはヒドロキシィミノアルキルを示す；
R2 は水素、 ハロゲン、 ニトロ、 シァノまたはアルキルを示す
Xは一 S (0) n— （nは 0、 1または 2を示す） 、 一 C 0 ， -CH (0
R10) 一 （R1Cは水素、 アルキルまたはァシルを示す） または CH2 一を示 す；
Aはアルキレンを示す；
Tは式
Figure imgf000061_0001
(式中、 tは 1〜4の整数を示し、 R5 は水素または水酸基を示し、 Yは C (R6) (R7) (R6 は水素、 水酸基または力ルバモイルを、 R7 はァリール、 ァリ一 ルアルキル、 ジァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロァリールカルボニル、 ァロイルまたは環状アミノを示すか、 または R6 、 R7 はビスァリールメチレンを形成してもよい。 ） または N— R8 (R8 はアル キル、 力ルバモイル、 モノまたはジ置換力ルバモイル、 ァリール、 ァリールアル キル、 ジァリールアルキルまたはへテロアリールを示す。 ） を示す。 式 （2) の 環 Amは環中にアミ ド結合を有し、 さらにカルボニルおよび Zまたは N— R9 ( R9 は水素またはアルキルを示す。 ） を有していてもよい 5〜7員環を示し、 環 Amはさらに 5〜了員の飽和または不飽和環と縮合することもできる。 ）
により表される基を示す；
上記定義中、 ァリール、 ヘテロァリールを含む基にあっては、 その環上に 1〜 5個の置換基を有していてもよい；
である請求の範囲第 1項記載のチォフユン化合物またはその製薬上許容される塩。
5. 3— （4一 （3— （ （5—ァセチルー 2—チェニル） チォ） プロピル） 一 1ーピペラジニル） 一 1， 2—べンズイソチアゾール、 3— （ 1一 （3— （ （5
5 9 たな用紙 ーァセチル一 2—チェニル） チォ） プロピル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フ ルオロー 1, 2—べンズイソキサゾール、 3— （ 1一 （3— （ （5—ァセチルァ ミノー 2—チェニル） チォ） プロピル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルォロ 一 1, 2—べンズイソキサゾール、 3— （1一 （3— （ （5—ァセチルアミノメ チルー 2—チェニル） チォ） プロピル） ピぺリジン— 4一ィル） 一 6—フルォロ 一 1, 2—べンズイソキサゾール、 3— （1一 （4一 （5—ァセチルアミノメチ ルー 2—チェニル） 一 4ーォキソブチル） ピぺリジン一 4一^ Tル） 一 6—フルォ ロー 1， 2—べンズイソキサゾール、 3— （1一 （4 - (5—ァセチルアミノメ チルー 2—チェニル） ブチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1, 2 一べンズイソキサゾール、 3— （1一 (2 - (5—ァセチルアミノメチルー 2— チェニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1, 2—べンズィ ソキサゾール、 3— （1— (2— （5—ァセチルアミノメチルー 4ーメチルー 2 一チェニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1, 2—べンズ イソキサゾール、 3— (1 - (2— (5—ァセチルアミノメチルー 2—メチルー 3—チェニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1, 2—ベン ズイソキサゾール、 3— （1一 （2— (5 - (2—ァセチル了ミノエチル） 一 2 一チェニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1, 2—べンズ イソキサゾ一ル、 3— （1一 （2— (5 - (2—ァセチルアミノエチル） 一 4一 ブロモー 2—チェニル） ェチル） ピぺリジン一 4一ィル） 一 6—フルオロー 1, 2—べンズイソキサゾール、 および 3— (1 - (4一 （5—ァセチルアミノー 2 一チェニル） ブチル） ピぺリジン一 4一 Γル） 一 6—フルオロー 1, 2—べンズ ィソキサゾールから選ばれる請求の範囲第 1項記載のチォフエン化合物またはそ の製薬上許容される塩。
6. 請求の範囲第 1項記載の化合物と医薬用添加剤とからなる医薬用組成物。
7. 請求の範囲第 1項記載の化合物を有効成分として含有してなる抗精神病薬。
8. 一般式
6 0 たな用敏 R — T
Figure imgf000063_0001
〔式中、 R 1 ， R 2 は同一または異なって、 水素、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 アルキル、 モノまたはジ置換アミノ、 ホルミル、 式 一 C O O R 3 (R 3 は水素、 アルキルまたは生体内で加水分解されうるエステル残基を示す。 ） 、 アルコキシ、 ヒドロキシアルキル、 ハロアルキル、 ハロアルコキシ、 アルカノィル、 ァロイル、 ァリールアルカノィル、 アルカノィルォキシアルキル、 ァロイルォキシアルキル、 ホルミルァミノ、 アルカノィルァミノ、 ァリールアルカノィルァミノ、 ァロイル ァミノ、 ァラルキル、 力ルバモイル、 モノまたはジ置換力ルバモイル、 ヒドロキ シィミノアルキル、 アルコキシィミノアルキル、 アミノアルキルまたはモノまた はジ置換ァミノアルキルを示す。
nは 0、 1または 2を示す。
Aはアルキレンを示す。
Tは一 NHR 4 (R 4 は水素添加されていてもよいへテロアリールアルキルを 示す。 ） または式
Figure imgf000063_0002
(式中、 tは 1〜4の整数を示し、 R 5 は水素、 水酸基、 アルキル、 アルコキシ または力ルバモイルを示し、 Yは C (R 6)(R 7) (R 6 は水素、 水酸基、 カル バモイル、 モノまたはジ置換力ルバモイルまたはアルキルを、 R 7 は水酸基、 ァ ルキル、 シァノアルキル、 ヒドロキシアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 アルコキシカルボニル、 ジァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリール アルキル、 ヘテロァリールカルボニル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキ
新た な 用敏 ル、 アルカノィル、 ァロイル、 ァロイルァミノ、 ァミノ、 モノまたはジ置換アミ ノ、 または環状アミノを示すか、 または R 6、 R 7 はビスァリールメチレンを形 成してもよい。 ） または N— R 8 (R 8 はアルキル、 シァノアルキル、 ヒドロキ シアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 アルコキシカルボニル、 ジァリ一ル アルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロァリールカルボ二 ル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 アルカノィル、 ァロイルまたは シンナミルを示す。 ） を示す。 式 （2 ) の環 Amは環中にアミ ド結合を有し、 さ らに酸素原子、 硫黄原子、 カルボニルおよび または N— R s (R 9 は水素、 ァ ルキルまたはァリールを示す。 ） を有していてもよい 5〜7員環を示し、 環 Am はさらに 5〜 7員の飽和または不飽和環と縮合することもできる。 ）
により表される基を示す。
上記定義中、 ァリール、 ヘテロァリールを含む基にあっては、 その環上に 1〜 5個の置換基を有していてもよい。 〕
により表されるチォフェン化合物またはその製薬上許容される塩。
9 . -般式
Figure imgf000064_0001
〔式中、 R 1， R 2 は同一または異なって、 水素、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 アルキル、 モノまたはジ置換アミノ、 ホルミル、 式 一 C O O R 3 (R 3 は水素、 アルキルまたは生体内で加水分解されうるエステル残基を示す。 ） 、 アルコキシ、 ヒドロキシアルキル、 ハロアルキル、 ハロアルコキシ、 アルカノィル、 ァロイル、 ァリールアルカノィル、 アルカノィルォキシアルキル、 ァロイルォキシアルキル、 ホルミルァミノ、 アルカノィルァミノ、 ァリールアルカノィルァミノ、 了ロイル ァミノ、 ホルミルアミノアルキノレ、 アルカノィルァミノアルキル、 ハロアルカノ ィルァミノアルキル、 ァリールアルカノィルァミノアルキル、 ァロイルアミノア ルキル、 ァリールアルキル、 力ルバモイル、 モノまたはジ置換力ルバモイル、 力
6 2 斩たな W敏 ルバモイルアルキル、 モノまたはジ置換力ルバモイルアルキル、 アミノアルキル またはモノまたはジ置換ァミノアルキル、 アルキルスルホニルァミノアルキルを 示す。
Xは— CO—， -CH (OR10) 一 （R10は水素、 アルキルまたはァシルを 示す）、 一 CH2 —， 一 C ( = N0R ) 一 （R11は水素、 アルキルまたはァ シルを示す） または一 CH (NH2 ) —を示す。
Aはアルキレンを示す。
Tは一 NHR4 (R4 は水素添加されていてもよいへテロアリールアルキルを 示す。 ） または式
(1)
Figure imgf000065_0001
(式中、 tは 1〜4の整数を示し、 R5 は水素、 水酸基、 アルキル、 アルコキシ または力ルバモイルを示し、 Yは C (R6)(R7) (R6 は水素、 水酸基、 カル バモイル、 モノまたはジ置換力ルバモイルまたはアルキルを、 R7 は水酸基、 ァ ルキル、 シァノアルキル、 ヒドロキシアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 アルコキシカルボニル、 ジァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリール アルキル、 ヘテロァリールカルボニル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキ ル、 アルカノィル、 ァロイル、 ァロイルァミノ、 ァミノ、 モノまたはジ置換アミ ノ、 または環状アミノを示すか、 または R6、 R7 はビスァリールメチレンを形 成してもよい。 ） または N— R8 (R8 はアルキル、 シァノアルキル、 ヒドロキ シアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 アルコキシカルボニル、 ジァリール アルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロァリールカルボ二 ル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 アルカノィル、 ァロイルまたは シンナミルを示す。 ） を示す。 式 （2)の環 Amは環中にアミ ド結合を有し、 さ らに酸素原子、 硫黄原子、 カルボニルおよび Zまたは N— R9 (R9 は水素、 ァ ルキルまたはァリールを示す。 ） を有していてもよい 5 7員環を示し、 環 Am
6 3 新たな用紙 はさらに 5〜 7員の飽和または不飽和環と縮合することもできる。 ）
により表される基を示す。
上記定義中、 ァリール、 ヘテロァリールを含む基にあっては、 その環上に 1〜 5個の置換基を有していてもよい。
ただし、 Tが式（1 ) を示し、 tが 2または 3、 R 5 が水素であって、 かつ Y が次の場合、 R 1 , R の少なくとも 1つは水素、 ハロゲン、 ニトロ、 アルコキ シ、 アルキル以外の基を示す。
(0 Yが C (R 6)(R7) (R 6 は水酸基、 R7 はァリールまたはァリール アルキルを示す） のとき、
(ii) Yが C (R 6)(R7) (R e は水素、 R7 はジァリールアルキルを示す） のとき、
(iii) Yが C (R 6)(R7) (R 6 , R7 はビスァリールメチレンを形成する） のとき、 および
(iv) Yが N— R 8 (R8 はアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロ ァリールアルキル、 ジァリールアルキル、 シクロアルキルアルキルまた はァロイルを示す） のとき。 〕
により表されるチォフェン化合物またはその製薬上許容される塩。
6 4
S た な照粧 補正された請求の範囲
[1992年 12月 3日（03.12.92)国際事務局受理；出願当初の請求の範囲 1,2及び 9は補正され た;他の請求の範囲は変更なし。 （5頁)】
1. (補正後） 一般式
Figure imgf000067_0001
〔式中、 R1 , R2 は同一または異なって、 水素、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 シァノ、 アルキル、 モノまたはジ置換アミノ、 ホルミル、 式 一 COOR3 (R3 は水素、 アルキルまたは生体内で加水分解されうるエステル残基を示す。 ） 、 ァ ルコキシ、 ヒドロキシアルキル、 ハロアルキル、 ハロアルコキシ、 アルカノィル、 ァロイル、 ァリールアルカノィル、 アルカノィルォキシアルキル、 ァロイルォキ シアルキル、 ホルミルァミノ、 アルカノィルァミノ、 ァリールアルカノィルアミ ノ、 ァロイルァミノ、 ホルミルアミノアルキル、 アルカノィルァミノアルキル、 ハロアルカノィルァミノアルキル、 ァリールアルカノィルァミノアルキル、 ァロ ィルァミノアルキル、 ァリールアルキル、 力ルバモイル、 モノまたはジ置換カル バモイル、 力ルバモイルアルキル、 モノまたはジ置換力ルバモイルアルキル、 ァ ミノアルキル、 モノまたはジ置換アミノアルキル、 アルキルスルホニルアミノア ルキル、 ヒドロキシィミノアルキルまたはアルコキシィミノアルキルを示す。
Xは一 S (0) n— （nは 0、 1または 2を示す）、 一 CO—， 一 CH (0 R10) 一 （R10は水素、 アルキルまたはァシルを示す）、 一 CH2 -, 一 C ( = N0RM) 一 （R11は水素、 アルキルまたはァシルを示す） または一 CH ( NH2 ) 一を示す。
Aはアルキレンを示す。
Tは式 も 1つは水素、 ハロゲン、 ニトロ、 アルコキシ、 アルキル以外の基を示す。
(1) Yが C (Re)(R7) (R6 は水酸基、 R7 はァリールまたはァリール アルキルを示す） のとき、
(ii) Yが C (R6)CR7) (R6 は水素、 RT はジァリールアルキルを示す） のとき、
(iii) Yが C (R6)(R7) (R6 , R7 はビスァリールメチレンを形成する） のとき、 および
Civ) Yが N— R8 (R8 はアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ヘテロ ァリールアルキル、 ジァリールアルキル、 シクロアルキルアルキルまた はァロイルを示す） のとき。 〕
により表されるチォフェン化合物またはその製薬上許容される塩。
2. (補正後） R1， R2 は同一または異なって、 水素、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 シァノ、 アルキル、 モノまたはジ置換アミノ、 ホルミル、 式 一 COO R3 (R3 は水素、 アルキルまたは生体内で加水分解されうるエステル残基を示 す。 ） 、 アルコキシ、 ヒドロキシアルキル、 ハロアルキル、 アルカノィル、 ァロ ィル、 ァリールアルカノィル、 アルカノィルァミノ、 ァリールアルカノィルアミ ノ、 ァロイルァミノ、 アルカノィルァミノアルキル、 ハロアルカノィルアミノア ルキル、 ァリールアルカノィルァミノアルキル、 ァロイルァミノアブレキル、 ァリ ールアルキル、 力ルバモイル、 モノまたはジ置換力ルバモイル、 力ルバモイルァ ルキル、 モノまたはジ置換力ルバモイルアルキル、 アミノアルキル、 モノまたは ジ置換ァミノアルキル、 アルキルスルホニルァミノアルキル、 ヒドロキシィミノ アルキルまたはアルコキシィミノアルキルを示す；
Xは一 S (0) n- (nは 0、 1または 2を示す）、 一 CO—， 一 CH (0 R10) 一 （R1。は水素、 アルキルまたはァシルを示す）、 一 CH2 —， 一 C ( -NOR11) — （R11は水素、 アルキルまたはァシルを示す） または一 CH ( NH2 ) 一を示す；
Aはアルキレンを示す；
Tは式 (1)
Figure imgf000069_0001
(式中、 tは 1〜4の整数を示し、 R5 は水素または水酸基を示し、 Yは C (R6) (R7) (R6 は水素、 水酸基または力ルバモイルを、 R7 はァリール、 ァリ一 ルアルキル、 ジァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロァリールカルボニル、 アルカノィル、 ァロイル、 ァロイルァミノ、 ァミノ、 モノまたはジ置換アミノ、 または環状アミノを示すか、 または R6 、 R7 はビス ァリ一ルメチレンを形成してもよい。 ） または N— R8 (R8 はアルキル、 カル バモイル、 モノまたはジ置換力ルバモイル、 ァリール、 ァリールアルキル、 ジァ リールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロァリ一ルカ ルポニル、 アルカノィルまたはァロイルを示す。 ） を示す。 式 （2) の環 Amは 環中にアミ ド結合を有し、 さらに酸素原子、 硫黄原子、 カルボニルおよび また は N— Rs (R9 は水素、 アルキルまたはァリールを示す。 ） を有していてもよ い 5〜 7員環を示し、 環 Amはさらに 5〜 7員の飽和または不飽和環と縮合する こともできる。 ）
により表される基を示す；
上記定義中、 ァリール、 ヘテロァリールを含む基にあっては、 その環上に 1〜 5個の置換基を有していてもよい；
ただし、 Xがー CO—， -CH (OR10) 一 （R1。は水素、 アルキルまたは ァシルを示す） 、 一 CH2 —， 一 C ( = NOR ) 一 （R11は水素、 アルキル またはァシルを示す） または一 CH (NH2)—を示し、 Tが式 （1) を示し、 t が 2または 3、 R5 が水素であって、 かつ Yが次の場合、 R1 , R2 の少なくと も 1つは水素、 ハロゲン、 ニトロ、 アルコキシ、 アルキル以外の基を示す；
(i) Yが C (R6)(R7) (R6 は水酸基、 R7 はァリールまたはァリール アルキルを示す） のとき、 ル、 了ルカフィル、 ァコイル、 ァロイルァミノ、 ァミノ、 モノまたはジ置換アミ ノ、 または環状アミノを示すか、 または R 6 、 R7 はビスァリールメチレンを形 成してもよい。 ） または N— R 8 (R 8 はアルキル、 シァノアルキル、 ヒドロキ シアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 アルコキシカルボニル、 ジァリール アルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロァリールカルボ二 ル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 アルカノィル、 ァロイルまたは シンナミルを示す。 ） を示す。 式 （2 ) の環 Amは環中にアミ ド結合を有し、 さ らに酸素原子、 硫黄原子、 カルボニルおよび Zまたは N— R 9 (R 9 は水素、 ァ ルキルまたはァリールを示す。 ） を有していてもよい 5〜 7員環を示し、 璟 Am はさらに 5〜 7員の飽和または不飽和環と縮合することもできる。 ）
により表される基を示す。
上記定義中、 ァリール、 ヘテロァリールを含む基にあっては、 その璟上に 1〜 5個の置換基を有していてもよい。 〕
により表されるチォフェン化合物またはその製薬上許容される塩。 9. (補正後） 一般式
Figure imgf000070_0001
〔式中、 R 1 , R 2 は同一または異なって、 水素、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 アルキル、 モノまたはジ置換アミノ、 ホルミル、 式 一 C O O R 3 (R 3 は水素、 アルキルまたは生体内で加水分解されうるエステル残基を示す。 ） 、 アルコキシ、 ヒドロキシアルキル、 ハロアルキル、 ハロアルコキシ、 アルカノィル、 ァロイル、 ァリールアルカノィル、 アルカノィルォキシアルキル、 ァロイルォキシアルキル、 ホルミルァミノ、 アルカノィルァミノ、 ァリールアルカノィルァミノ、 ァロイル ァミノ、 ホルミルアミノアルキル、 アルカノィルァミノアルキル、 ハロアルカノ ィルァミノアルキル、 ァリールアルカノィルァミノアルキル、 ァロイルアミノア ルキル、 了リールアルキル、 力ルバモイル、 モノまたはジ置換力ルバモイル、 力 ルバモイルアルキル、 モノまたはジ置換力ルバモイルアルキル、 アミノアルキル またはモノまたはジ置換ァミノアルキル、 アルキルスルホニルァミノアルキルを 示す。
Xは一 CO—， -CH (OR10) 一 （R10は水素、 アルキルまたはァシルを 示す）、 一 CH2 —， -C ( = N0R11) 一 （R11は水素、 アルキルまたはァ シルを示す） または一 CH (NH2 ) 一を示す。
Aはアルキレンを示す。
Tは式
Figure imgf000071_0001
(式中、 tは 1〜4の整数を示し、 R5 は水素、 水酸基、 アルキル、 アルコキシ または力ルバモイルを示し、 Yは C (Re)(R7) (Re は水素、 水酸基、 カル バ乇ィル、 モノまたはジ置換力ルバモイルまたはアルキルを、 R7 は水酸基、 ァ ルキル、 シァノアルキル、 ヒドロキシアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 アルコキシカルボニル、 ジァリールアルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリール アルキル、 ヘテロァリールカルボニル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキ ル、 アルカノィル、 ァロイル、 ァロイルァミノ、 ァミノ、 モノまたはジ置換アミ ノ、 または環状アミノを示すか、 または R6、 R7 はビスァリールメチレンを形 成してもよい。 ） または N— R8 (R8 はアルキル、 シァノアルキル、 ヒドロキ シアルキル、 ァリール、 ァリールアルキル、 アルコキシカルボニル、 ジァリール アルキル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロァリールカルボ二 ル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 アルカノィル、 ァロイルまたは シンナミルを示す。 ） を示す。 式 （2) の環 Amは環中にアミ ド結合を有し、 さ らに酸素原子、 硫黄原子、 カルボニルおよび または N— R9 (R9 は水素、 ァ ルキルまたはァリールを示す。 ） を有していてもよい 5〜7員環を示し、 環 Am
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