WO1993003040A1

WO1993003040A1 - Thienopyrimidin-4-one derivative

Info

Publication number: WO1993003040A1
Application number: PCT/JP1992/000990
Authority: WO
Inventors: Minoru Taguchi; Tomomi Ota; Katsuo Hatayama
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1991-08-05
Filing date: 1992-08-04
Publication date: 1993-02-18
Also published as: AU2390792A

Description

明細睿

チエノピリミジン一 4—ォン誘導体

技術分野

本発明は、アンジォテンシン Π受容体遮断作用を有するチエノビリミジン一 4 一ォン誘導体に関する。従来、ピリミジン骨格を有するアンジォテンシン Π拮抗剤として、特開平 3— 1 1 5 2 7 1号公報、欧州特許出願公開 4 0 7 3 4 2号、同 4 1 9 0 4 8号、同 4 4 5 8 1 1号に記載の化合物が知られているが、チェノビリミジン骨格を有するものは知られていない。

本発明の目的は、新しい夕イブのアンジォテンシン Π受容体遮断作用を有する化合物を提供し、ひいては高血圧症、心不全症及び高眼内圧の治療に役立てること tしある。

発明の開示

本発明は、式

R3

[式中、

(式中、 R¹および R²は同一もしくは異なって水素原子、炭素原子数 1〜7個のアルキル基もしくはフ -二ル基を示すか、または R〗と R²が隣接する場台には、 R ¹と R ²が一接になって炭素原子数 3〜 5個のアルキレン基を示す。）で表される基を示し、 R ³は炭素原子数 1 ~ 7個のアルキル基または炭素原子数 1 ~ 7個のアルキルチオ基を示し、 Bは炭素一炭素単結合または式一 N H C O— で表される基を示し、 R ⁴はカルボキシル基、スルホキシル基またはテトラゾールー 5— ィル基を示し、 Xは水素原子またはハ D ゲン原子を示す] で表わされるチヱノビリミジン一 4ーォン誘導体およびその塩である。

本発明において、炭素原子数 1〜7個のアルキル基とは、メチル基、ヱチル基、プロビル基、イソプロビル基、ブチル基、イソブチル基などの直鎮状または分枝鑌状のアルキル基をいう。また、炭素原子数 1〜7個のアルキルチオ基とは、メチルチオ基、ェチルチオ基、プロビルチオ基、イソプロビルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基などの直鎮状または分枝鎮状のアルキルチオ基をいう。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子をいう。式（ I ) の化合物の塩とは、ナトリウム塩、力リウ厶塩などの金属塩をいう。本発明の化合物は、例えば以下のような方法により製造することができる。すなわち、公知であるかまたは公知の化合物から常法により得ることができる、式

R3人 N人。 ( π )

H

(式中、および R ³は前記と同意義である。）で表される化合物を出発

物質とし、この化合物を 1〜3当麓の塩基で処理した後、 1〜5当量の式

[式中、 R ⁵は二トロ基または 2— ( N - トリフエ二ルメチルーテトラゾール一5 一ィル) フ -ニル基を示し、 X ·はハロゲン原子を示す。 ] で表される 4位置換べンジルハライドと有接溶媒中、反応させることにより、式 R3

(式中、、 R ³および R ⁵は前記と同意義である。）で表される化合物

を製造することができる。

ここで、ハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を用いることができる。また、塩基としては水素化ナトリウムなどの金属水素化物、プチルリチウム、リチウムジイソプロビルアミドなどの有機塩基、ナトリウムメトキシドなどのアルコラート、水酸化カリウムなどの水酸化物、あるいは炭酸力リウムなどの炭酸塩を用いることができる。有機溶媒としては N， N—ジメチルホル厶アミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトンなどを用いることができる。反応温度は一 7 8で〜溶媒の還流温度である。

次いで、式（ΙΠ〉において R ⁵が 2— （N—トリフエニルメチルーテトラゾール一 5—ィル）フヱニル基である化合物のトリフユニルメチル基を溶媒中、酸で脱保護することにより、式（ I ) において Bが炭素一炭素単結合であり、 R ⁴がテトラゾールー ₅ーィル基である本発明の化合物を製造することができる。

本反応における酸としては、塩酸、齚酸、 p—トルヱンスルホン酸などを用いることができ、溶媒としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどを用いることができる。反応温度は、室温〜溶媒の還流温度である。

—方、式（ΠΙ ) において R ⁵がニトロ基である化合物は以下のように処理して本発明の化合物に導くことができる。

すなわち、初めに、式〈21 ) において R ⁵がニト口基である化合物の二トロ基を還元しァミノ基とする。

ここで、還元剤としては鉄 Z醉酸、二塩化スズ Z塩酸、塩化ニッケル Z水素化ホウ素ナトリウム、パラジゥム /炭素ノ水素などを用いることができる。溶媒としてはメタノールなどのアルコール、醉酸ェチル、水などを用いることができる < 反応温度は、室温〜溶媒の還流温度である。

次いで、ァミノ化合物を、式

(式中、 Xは前記と同意義であり、 R ⁶はカルボニル基またはスルホ二ル基を示す c ) で表される酸無水物と有機溶媒中反応させることにより、式（I ) において B がー N H C 0一であり、 R ⁴が力ルボキシル基またはスルホキシル基である本発明の化合物を製造することができる。

本反応は塩基存在下でも無塩基でも行うことができる。塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、ジィソブ πビルァミンなどの有撐塩基を用いることができ、有接溶媒はクロ oホルム、ジクロロメタン、 N， N—ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。反応温度は室温〜溶媒の還流温度である。

本発明の化合物は、経口的にまたは非轻ロ（例えば静脈内、直腸内、眼粘膜）的に、通常の製剤技術により各種剤型の製剤に調製して投与することができる。ここで、轾ロ投与製剤の剤型としては、錠剤、顆粒剤、カブセル剤などの固形製剤、または溶液剤、脂肪乳剤、リボソーム製剤などの液体製剤を用いることができる。また、静脈内投与製剤の剤型としては、水性もしくは非水性溶液剤、乳化剤、懸濁剤、または使用直前に溶解して使用する固形製剤などを用いることができる。直腸内投与製剤の剤型としては坐剤などを用いることができる。眼粘膜投与製剤の剤型としては溶液剤、乳化剤、懸蜀剤、钦膏などを用いることができる。これらの投与方法における本発明化合物の投与量は患者の症状、病気の種類、年齢、体重などにより異なるが、高血圧症や心不全症に対して投与する場合、通常 1 B当り l ~ 1 0 0 0 m gであり、これを 1 日 1回から数回に分けて投与する。産業上の利用可能性

- 本発明の化合物は、優れたアンジォテンシン Π受容体遮断作用を有するので、高血圧症、心不全症および高眼内圧の治療に役立てることができる。

発明を荬施するための最良の形態

以下、実施例および試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。

実施例 1.

2 -プロビル一 3 — i Γ.2_ ' - (テトラゾールー 5—ィル）ビフェン一 4 ーィルュメチル } 一 5— チルチエノ Γ 2, 3 - d ] ビリミジン一 4 ( 3 H ) —オン (化合物 1 )

( 1 ) 2—アミノー 4ーメチルー 3 —チォフェンカルボキシアミド 5 gのジクロロメタン 1 0 0 m 1溶液に、トリェチルァミン 9 m l ( 2当量）を加え、氷冷下酪酸クロライド 4. 3 m l ( 1. 3当量〉を 1 0分間で滴下した。室温下 1 晚撹拌後、水を加えジク口 πメタンで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒留去した。残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：醉酸ェチル = 7 : 3 ) に付し、 2 -ブチ口ィルァミノー 4ーメチルー 3—チォフェンカルボ丰シアミド 5. 6 2 gを得た。

ここで得られた化合物 5. 6 0 gをメタノール 8 0 m 1 に溶かし、水酸化カリゥム 1. 9 6 g ( l . 2当量）のメタノール 3 0 m 1 溶液を加え、 5時間加熱還流した。溶媒留去後、水を加え 1 0 %塩酸により p H 5〜 6 とした。析出した結晶を水で洗浄後、ジクロロメタン一へキサンより再結晶し 2—プロビル一 5 —メチルチエノ [ 2, 3 - d ] ビリミジン一 4 ( 3 H〉ーォンの無色結晶 3. 9 6 g を得た。

m. p. 2 2 0〜 2 2 2で

Ή - NMR ( C D C l s) δ p p m ；

1. 0 3 ( 3 H, t , J = 7 H z ) ,

1. 8 8 ( 2 H, s e x t, J = 7 H z ) ,

2. 5 8 ( 3 H, d, J = 1 H z ) , 2. 7 3 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 6. 7 7 ( 1 H, q, J = 1 H z ) , 1 1. 4 8〜： 1 1. 7 8 ( 1 H, b ) (2) 6 0 %油性水素化ナトリウム 3. 66 g ( 1. 1当量）をへキサン 5 m 1 で 2回法浄後 N, N—ジメチルホルムァミド 9 0 m 1を加え、氷冷下（ 1 ) で得た化合物 1 7. 3 g0N, N-ジメチルホルムアミド 20 0 m 1溶液を滴下した c 室温で 1時間撹拌後、一 1 0で冷却下、 N—トリフ - -ルメチルー 5— [2— ( 4，ーブロモメチルビフヱニル） ] テトラゾール 55. 6 g ( 1. 2当量）の N, N—ジメテルホルムァミド 1 5 0m 1溶液を 20分間で滴下し、同温度下 4時間撹拌後、室温にて一晩 ¾拌した。反応後、水を加え醉酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒留去した。残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：醉酸ェチル = 7 ： 1 ) に付した後、酢酸ェチルーへキサンより再結晶し 2—プロビル一 3— { [2' - ( N—トリフエ二ルメチルーテトラゾ—ルー 5—ィル）ビフェン一 4—ィル] メチル} 一 5—メチルチエノ [2, 3 -d] ビリミジン一 4 (3 H) 一才ンの無色結 29. & gを得た。

m. p. 1 62〜： L 64。C (d e c. )

JH- NMR ( C D C I 3) <!> p p m ;

0. 9 0 (3 H, t , J = 7 H z ) ,

1, 72 (2 H, s e x t, J = 7 H z ) ,

2. 5 8 (3 H， d, J = 1 H z ) , 2. 5 9 (2 H, t, J = 7 H z ) ,

5. 2 7 (2 H, b s ) , 6. 77 ( 1 H, q, J = 1 H z ) ,

6. 8 2〜7. 02 ( 8 H, m) , 7. 1 1 (2 H, d , J = 8 H z ) , 7. 1 5〜7. 56 ( 1 2 H, m) , 7. 85〜7. 98 ( 1 H， m)

(3) (2) で得た化合物 29. 8 gのテトラヒドロフラン 6 00 m i溶液に 4 N塩酸 6 0 mlを加え、室温にて一晚撹拌した。反応後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え pH5〜6とし、齚酸ェテルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去し残留物を、クロ口ホルムで洗浄し標記化合物の無色結晶 1 5. 1 gを得た。

m. p. 222〜 223で（d e c. ) 】H— NMR (DMS O— d₆) 5 p p m ;

0. 8 7 ( 3 H, t, J = 7 H z) ,

1. 6 5 ( 2 H, s e x t , J = 7 H z ) ,

2. 4 7 ( 3 H, d, J = 1 H z ) , 2. 6 8 ( 2 H, t, J = 7 H z ) , 5. 3 6 (2 H, b s ) , 7. 0 9 ( 4 H, s ) ,

7. 1 2 ( 1 H, q, J = 1 H z ) , 7. 5 0〜 7. 7 6 ( 4 H, m) 実施例 2.

2—ブチルー 3 — ί_[ 2 ' - (テトラゾールー 5—ィル）ビフェン一 4一ィル] メチル } — 5—メチルチエノ「 2, 3 - d ] ビリミジン一 4 ( 3 H) 一オン (化合物 2 )

( 1 ) 2—アミノー 4ーメチルー 3—チォフェンカルボキシアミド 2 0 gのジクロロメタン 2 0 0 m l溶液に、トリェチルァミン 3 6 m 1 ( 2当量）を加え、氷冷下吉草酸クロライド 1 9. 8 m l ( 1. 3当置）を 1 0分間で滴下した。室温下 3時間撹拌後、水を加えジク n _Dメタンで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒留去した。残留物をィソプロビルエーテルで洗浄し 2—バレロィルアミノー 4 ーメチルー 3—チォフエンカルボキシァミド 2 6 gを得た。

ここで得られた化合物をメ夕ノール 2 1 0 m l に溶かし、水酸化力リウム 9. 2 g ( 1. 3当量）のメタノール 5 0 m 1溶液を加え、 5時間加熱還流した。溶媒留去後、水を加え 1 0 %塩酸により p H 5〜6 とした。析出した結晶を水および酢酸ェチルで洗浄し、 2—プチルー 5 —メチルチエノ [2, 3 - d ] ピリミジンー 4 ( 3 H) —才ンの結晶 2 1. 3 gを得た。この結晶をメタノールより再結晶し無色結晶を得た。

融点； 1 7 5〜： I 7 6で

Ή-NMR (DMS O - de) δ p p m；

0. 8 8 ( 3 H, t , J = 7 H z ) ,

1. 3 2 ( 2 H, s e x t , J = 7 H z ) ,

1. 6 7 ( 2 H, q u i n t, J = 7 H z ) , 2. 43 (3 H, d, J = 1 H z ) , 2. 5 8 (2 H, t， J = 7 Hz) ， 7. 0 3 ( 1 H, Q, J = 1 H z ) , 1 2. 1 5〜； 1 2. 3 5 (1 H, b )

(2) 6 0 %油性水素化ナトリウム 1 7 6mg (l. 1当量）をへキサン 1 m i で 2回洗浄後、 N, N—ジメチルホルムアミド 1 0 m 1を加え、氷冷下（ 1 ) で得た化合物 888 m gの N， N—ジメチルホルムアミド 1 2 m 1溶液を滴下した _c 室温で 1時間撹拌後、一 1 0。C冷却下、 N—トリフ -ニルメチルー 5— [2— （ 4 ' 一プロモメチルビフエ-ル） ] テトラゾ一ル 2. 46 g ( 1. 1当量）の N, N—ジメチルホルムアミド 1 2 m 1溶液を 5分間で滴下し、同温度下 4時間撹拌後、室温にて一晩撹拌した。反応後、水を加え酔酸ェテルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 7 : 1) に付し、 2—ブチルー 3— { [ 2 ' 一（N—トリフエ二ルメチルーテトラゾールー 5—ィル）ビフェン一 4一ィル] メチル } 一 5—メチルチエノ [2, 3 - d ] ピリミジンー 4 ( 3 H) 一オンの結晶 1. 41 gを得た。この結晶を詐酸ェチルーへキサンより再結晶し無色結晶を得た。

m. p. 1 1 9〜： 1 2 2 'C (d e c. )

— NMR ( C D C 13) 5 p p m ;

0. 8 7 (3 H， t, J = 7 H z) ,

1. 3 0 (2 H, s e x t, J = 7 H 2 ) ,

1. 6 7 (2 H, q u i n t, J = 7 H z)

2. 5 9 ( 3 H, d, J = 1 H 2 ) , 2. 62 (2 H, t, J = 7 H z ) ,

5. 27 (2 H, b s ) , 6. 76 ( 1 H, q, J = 1 H z ) ,

6. 8 5〜7. 02 ( 8 H, m) , 7. 1 1 ( 2 H, d, J = 8 H z ) , 7. 1 8— 7. 3 7 ( 1 0 H, m) , 7. 3 7〜7. 54 ( 2 H, m) ,

7. 8 7— 7. 9 7 ( 1 H, m)

(3) (2) で得た化合物 1. 40 gのテトラヒドロフラン 28 m 1溶液に 4 N 塩酸 2. 8m lを加え、室温にて一晩撹拌した。反応後、炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え p H 5〜 6 とし、酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した _c 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムク πマトグラフィー（溶出溶媒；ジクロロメタン：メタノール = 9 9 ： 1 ) に付し、標記化合物の結晶 0. 7 9 gを得た。この結晶をクロ口ホルム一へ牛サンより再結晶し無色結晶を得た。

m. p. 1 9 4〜： 1 9 7。C ( d e c. )

^JH- NMR ( C D C 1₃) <5 ρ ρ m；

0. 9 2 ( 3 H, t, J = 7 H z ) ,

1. 4 2 ( 2 H, s e x t , J = 7 H 2 ) ,

1. 8 7 ( 2 H, q u i n t, J = 7 H z ) ,

2. 4 8 ( 3 H, d, J = 1 H z ) , 2. 7 6 ( 2 H, t, J = 7 H 2 ) ,

5. 3 3 ( 2 H, s ) , 6. 7 8 ( 1 H, q, J = 1 H z ) ,

7. 1 1 (2 H， d, J = 8 H z ) , 7. 1 6 ( 2 H, d, J = 8 H z ) ,

7. 4 0 ( 1 H, d d, J = 2 H z, 7 H z ) ,

7. 5 2 ( 1 H, d t, J = 2 H z， 7 H z ) ,

7. 5 9 ( 1 H, d t, J = 2 H z, 7 H z ) ,

8. 0 6 ( 1 H, d d, J = 2 H z, 7 H z ) 実施例 3.

2—ェチルー 3— { 「 2 ' - (テトラゾールー 5—ィル）ビフェ _~ 4一ィル L メチル）一 5—メチルチエノ Γ2. 3 - d 1 ビリミジン一 4 ( 3 H) 一オン (化合物 3 )

( 1 ) 実施例 2 〈 1 ) と同様にして 2—ェチルー 5—メチルチエノ [ 2, 3 - d ] ビリミジン一 4 ( 3 H〉一才ンを得た。

m. p. 2 3 8〜2 4 0。C

¹ H— N M R ( C D C 1 3) δ p p m ;

I . 4 0 ( 3 H, t, J = 7 H z ) , 2. 5 8 ( 3 H, d, J = 1 H z ) , 2. 7 9 (2 H, q, J = 7 H 2 ) , 6. 7 7 ( 1 H, q, J = 1 H z ) ,

I I . 8 3 ( 1 H, b s ) (2 ) ( I〉で得た化合物を用い、実質的に実施例 2 ( 2 ) と同様にして 2—ェチルー 3 — { [2 ' — （N—トリフエ二ルメチルーテトラゾール一 5—ィル）ビフェン一 4一ィル] メチル）一 5—メチルチエノ [2, 3 - d ] ビリミジン一 4

( 3 H) —オンを得た。

!H-NMR ( C D C 1₃) 5 p P m；

1. 1 8 3 H, t, J = 7 H z) ， 2. 6 0 ( 3 H, d, J = l H z ) , 2. 6 1 (2 H, q, J = 7 H z) , 5. 2 7 (2 H, b s ) ,

6. 7 8 ( 1 H, q, J = 1 H z) , 6. 8 6〜6. 9 8 ( 7 H, m) , 7. 1 1 (2 H, d, J = 8 H z) , 7. 1 8〜 7. 3 7 ( 1 1 H, m) ,

7. 4 3〜7. 5 2 ( 2 H, m) , 7. 9 0〜7. 9 7 ( 1 H, m)

( 3 ) ( 2) で.得た化合物を用い、実質的に実施例 2 (3 ) と同様にして標記化合物を得た。

m. p. 2 40〜 2 4 2で（d e c* )

iH-NMR (DMS O - de) <5 p p m；

1. 1 5 ( 3 H, t, J = 7 H z) , 2. 4 8 ( 3 H, d, J = l H z) ，

2. 7 5 (2 H, q, J = 7 H z ) , 5. 3 5 ( 2 H, b s ) ,

7. 0 2〜7. 3 8 ( 5 H， m) , 7. 5 0〜7. 7 4 (4 H, m) 実施例 4.

2一ェ_チルチォー 3— ( 「2 ' — （テトラゾールー 5—ィル）ビフェン一 4一ィル Ί メチル } 一 5. 6. 7. 8—テトラヒドロ「11 ベンゾチエノ Γ2, 3— d l ビリミジン一 4 (3 H) —オン

( 1 ) 2—ェチルチオ一 5， 6, 7, 8—テトラヒドロ [ 1 ] ベンゾチエノ [2, 3 - d] ビリミジン一 4 (3 H) —オンを用い、実質的に実施例 2 ( 2 ) と同様にして 2 —ェチルチオ一 3— { [ 2 ' 一（N—トリフュルメチルーテトラゾールー 5—ィル）ビフ -ンー 4一ィル] メチル } - 5 , 6, 7， 8—テトラヒドロ

「 1 ] ベンゾチエノ [2, 3 - d] ビリミジン一 4 ( 3 H) 一オンを得た。 ^JH- NMR ( C D C l a) 5 p P m ;

1. 3 0 ( 3 H , t , J = 7 H z ) , 1. 7〜 2. 0 ( 4 H, m) ,

2. 7〜 2. 8 ( 2 H, m) ， 2. 9〜 3. 1 ( 2 H, m) ,

3. 1 3 ( 2 H, q, J = 7 H z ) , 5. 2 1 ( 2 H, s ) ，

6. 8〜 7. 5 ( 2 2 H, m) ， 7. 8 9 ( 1 H, d d, J = 1 H z, 8 H z )

( 2 ) ( 1 ) で得た化合物を用い、実質的に実施例 2 ( 3 ) と同様にして標記化合物を得た。

^JH - NMR ( DM S O - d e) <5 P P m ；

1. 2 8 ( 3 H, t , J = 7 H z ) ， 1. 7〜 2. 0 ( 4 H, m) ,

2. 7〜 3. 0 ( 4 H, m) , 3. 1 6 ( 2 H, q, J = 7 Η ζ ) ,

5. 2 5 ( 2 Η, s ) , 7. 0 5 ( 2 Η, d, J = 8 Η ζ ) ,

7. 1 4 ( 2 Η, d, J = 8 Η ζ ) , 7. 5〜 7. 8 ( 4 Η, m) 実施例 5.

2—プロビルチオ一 3— 「 2， - (テトラゾールー 5—ィル）ビフェン一 4 一ィル" I メチル } 一 5 , 6. 7， 8—テトラヒドロ「 1 1 ベンゾチェ / 「 2, 3 - d ] ビリミジン一 4 ( 3 H) 一オン

( 1 ) 2—メルカブト一 5 , 6, 7， 8—テトラヒドロ [ 1 ] ベンゾチエノ [ 2, 3 - d ] ビリミジン一 4 ( 3 H) —オンのカリウム塩 2. 0 0 gの N， N— ジメチルホルムアミド 2 0 m 1懸闺液にヨウ化プロビル 1. 4 8 g ( l . 2当量）を加え、室温下 4時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸ェチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去し残留物を、メタノールで洗浄し 2 —プロビルチォー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [ 1 ] ベンゾチエノ [ 2, 3 — d ] ビリミジン一 4 ( 3 H) 一オンの結晶 0. 6 2 gを得た。

m. p. 2 1 6〜 2 1 7 *C

Ή- NMR ( CD C I 3) <5 p p m；

1. 0 5 ( 3 H, t , J = 7 H z ) ,

1. 7 7 ( 2 H, s e x t, J = 7 H z ) , 1. 8〜 2. 0 ( 4 H, m) ， 2. 7〜 2. 8 (2 H, m) , 2. 9〜3. 1 ( 2 H, m) ,

3. 2 1 (2 H, t, J = 7 H z ) ， 1 1. 0 0 ( 1 H, b s )

( 2) ( 1 ) で得た化合物を用い、実質的に実施例 2 ( 2 ) と同様にして 2—ブ口ビルチォー 3— { [ 2 ' 一（N—トリフエ二ルメチルーテトラゾールー 5 —ィル）ビフェン一 4一ィル] メチル } 一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ [ 1 ] ベンゾチエノ [2, 3 - d ] ピリミジン一 4 (3 H) —才ンを得た。

Ή- NMR C D C 1₃) 5 p P m；

0. 9 8 (3 H， t, J = 7 H 2 ) ,

1. 6 8 (2 H, s e χ t, J = 7 H z ) , 1. 7 3 - 1. 9 6 ( 4 H, m) ,

2. 6 8〜 2. 8 4 ( 2 H, m) , 2. 9 0〜 3. 0 3 ( 2 H, m ) ,

3. 1 1 ( 2 H, t, J = 7 H z) , 5. 2 2 (2 H, b s〉，

6. 8 2〜7, 0 0 ( 6 H, m) , 7. 0 7 ( 2 H, d, J = 8 H z ) ,

7. 1 3 (2 H， d, J = 8 H z ) , 7. 1 8〜7, 5 2 ( 1 2 H, m) ,

7.. 8 4〜 7. 9 4 ( 1 H, m)

( 3 ) ( 2 ) で得た化合物を用い、実質的に実施例 2 ( 3 ) と同様にして標記化合物を得た。

^JH-NMR (DMS O - de) 5 p p m；

0. 9 3 (3 H， t, J = 7 H 2 ) ,

1. 6 6 (2 H, s e x t, J = 7 H z ) , 1. 6 8〜： L. 9 1 ( 4 H, m) ,

2. 6 2〜 2. 7 9 ( 2 H， m) , 2. 7 9〜 2. 9 4 ( 2 H, m) ,

3. 1 6 (2 H, t, J = 7 H z ) , 5. 2 8 ( 2 H, b s ) ,

7. 0 7 ( 2 H, d_f J = 8 H Z ) , 7. 1 3 ( 2 H, d , J = 8 H z ) ,

7, 4 8〜7, 7 3 ( 4 H, m) 実施例 6.

2—プロビル一 3— { 「2 ' —（テトラールー 5—ゴル）ビフェン一 4 ーィル JJ メチル j チエノ 3 2— d 1ビリミジン一 4 ( 3 H ) —オン（化合物 4 ) ( 1 ) ナトリウム 2. 2 g ( 3当量）の 2 -メトキシエタノール 5 O m l溶液にメチル 3—アミノー 2—チォフェンカルボキシレート 5. O gおよびブチァミジン塩酸塩 4. 3 g ( 1. 1当量）を順次加え、 5時間加熱還流した。反応後、 1 0 %塩酸を加ぇ《14〜5とし、析出した結晶を濾過、この粗生成物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ジクロロメタン：メタノール = 99 ： 1 ) に付し、 2—プロビルチェノ [3, 2 - d ] ビリミジン一 4 ( 3 H) —ォンの結晶 1. 64 gを得た。この結晶をメタノールより再結晶し無色結晶を得た。 m. p. 237〜23 9。C

¹ H - N M R 〈 D M S 0 - d 6) δ ( p p m ) ；

0. 9 2 ( 3 H, t， J = 8 H z ) ,

1. 7 2 (2 H, s e x t, J = 8 H z) ,

2. 6 0 ( 2 H, t, J = 8 H z) ，

7. 3 4 ( 1 H, d, J = 5 H z ) ,

8. 1 4 ( 1 H, d, J = 5 H z ) , 1 2. 2〜： 1 2. 5 ( 1 H, b)

(2) 6 0 %油性水素化ナトリウム 86 m g ( 1. 1当量）をへキサン； I m 1で 2回洗浄後 N， N—ジメチルホルムァミド 5 m 1を加え、氷冷下（ 1 ) で得た化合物 0. 38 g0N, N—ジメチルホルムアミド 4 m 1溶液を滴下した。室温で 30分間撹拌後、氷冷下、 N—トリフユ二ルメチルー 5— [2— （4，一ブロモメチルビフ -ニル） ] テトラゾール 1. 20 g ( 1. 1当量）の N, N—ジメチルホルムアミド溶液 5 m lを滴下し、室温で 4時間撹拌した。反応後、水を加え酢酸ェチルで抽出、有機眉を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル =4 : 1 ) に付し、 2—プロビル一 3— { [ 2 ' 一（N— トリフユ二ルメチルーテトラゾールー 5—ィル）ビフ - ンー 4一ィル] メチル } チエノ [3, 2 - d ] ビリミジン一 4 (3 H) —オン 0. 39 gを得た。

¹ H - N M R ( C D C l s) δ ( p p m) ；

0. 9 2 ( 3 H, t , J = 8 H z) ，

1. 7 3 (2 H, s e x t, J = 8 H z) , 2. 65 ( 2 H, t, J = 8 Hz) ， 5. 3 2 ( 2 H, s ) ,

6. 8 5〜 7. 55 ( 23 H, m) , 7. 78 < 1 H_f d, J = 5 H z ) ,

7. 90〜8. 00 ( 1 H, m)

(3) (2〉で得た化合物 0. 38 gのテトラヒドロフラン 1 0 m 1溶液に 4 N 塩酸 l m lを加え、室温にてー晚撹拌した。反応後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え p H5〜6とし、酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し標記化合物の結晶 0. 3 3 gを得た。この锆晶をジクロロメタンより再結晶し無色結晶を得た。

m. p. 21 3〜21 5^eC ( i e c.. )

!H- NMR (DMS O- de) δ ( p p m) ；

0. 8 8 (3 H， t, J = 8 H 2 ) ,

1, 6 8 (2 H, s e x t, J = 8 H z ) ,

2. 7 2 ( 2 H, t， J = 8 H z ) , 5. 41 (2 H, s) ,

7. 0 8 ( 2 H, d, J = 8 H z) , 7. 1 0 ( 2 H, d , J = 8 H z ) ,

7. 3 8 (1 H, d, J = 5 H z) , 7. 48〜7. 75 ( H, m) ，

8. 2 0 ( 1 H, d, J = 5 H z) 実施例 7.

2 -ブチルー 3— f 「2，一（テトラゾールー 5—ィル）ビフェン一 4ーィル 1 メチル）チエノ「3. 2 - dl ビリミジン一 4 (3 H) —オン (化合物 5 )

(1) メチル 3—ハ *·レロイルァミノー 2—チォフェンカルボ牛シレート 5. 0 gのメタノール 5 0 m 1溶液に、氷冷下アンモニアを飽和させ、室温下 1 8曰間擾拌した。反応後、溶媒を留去し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー

(溶出溶媒；へキサン：砟酸ェテル- 2 : 1 ) に付し、 2—プチルチエノ [3, 2 - d ] ピリミジン一 4 ( 3 H) 一オンと 3—バレロィルアミノー 2—チォフエンカルボキシァミドの混合物（NMR積分値比 2： 7 ) を得た。

ここで得られた混合物をメ夕ノール 70 m 1に溶かし、水酸化力リウム 1. 1 9 β (1. 2当量）を ¾え、室温下ー晚撹拌した。反応後、 1 0 %塩酸を加ぇ H 7〜 8 とし、析出した結晶を水で洗浄し 2—ブチルチエノ [ 3, 2 - d ] ピリミジン一 4 ( 3 H) —ォンの結晶 2. 7 9 gを得た。この結晶をメタノールより再結晶し無色結晶を得た。

m. p. 1 9 1〜 1 9 3で

¹ H - N M R ( D M S 0 - d e) δ ( ρ ρ m) ；

0. 8 9 ( 3 H, t , J = 7 H z ) ,

1. 3 3 ( 2 H, s e x t , J = 7 H z ) ,

1. 6 8 ( 2 H, q u i n t , J = 7 H z ) ,

2. 6 3 ( 2 H, t , J = 7 H z ) ,

7. 3 3 ( 1 H, d, J = 5 H z ) ,

8. 1 3 ( 1 H, d, J = 5 H z ) , 1 2. 3 5 ( 1 H, b s )

( 2 ) 6 0 %油性水素化ナトリウム 8 8 m g ( l . 1 当量）をへキサン 1 m 1 で 2回洗浄後 N, N—ジメチルホルムアミド 5 m l を加え、氷冷下、（ 1 ) で得た化合物 4 1 6 m gの N, N— ジメチルホルムアミド 5 m 1溶液を滴下した。室温で 1時間撹拌後、一 1 0で冷却下、 N - トリフユ二ルメチルー 5 — [ 2— ( 4 ' ーブロモメチルビフエ二ル） ] テトラゾール 1. 2 3 g ( l . 1当量）の N, N 一ジメチルホルムァミド溶液 5 m 1 を 5分間で滴下し、同温度下 4時間撹拌後、室温にて一晚撹拌した。反応後、水を加え酢酸チルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = ： 1 ) に付し、 2 —ブチルー 3 — { [ 2，一（N—トリフ二ルメチルーテトラゾールー 5—ィル）ビフェン一 4一ィル] メチル } チエノ [ 3， 2 - d ] ビリミジン一 4 ( 3 H) 一オン 0. 7 9 gを得た。

¹ H - N M R ( C D C 1 3) 5 ( p p m) ；

0. 8 7 ( 3 H, t , J = 7 Η ζ ) ,

1. 3 2 ( 2 Η, s e t , J = 7 Η ζ ) ,

1. 6 8 ( 2 Η, q u i n t , J = 7 Η ζ ) ,

2. 6 7 ( 2 Η, t , J = 7 Η ζ ) , 5. 3 2 ( 2 Η, b s ) , 6. 8 4 ~ 7. 0 2 ( 8 H, m) , 7. 1 0 (2 H， d, J = 8 H z) , 7. 1 8〜 7. 3 8 ( 1 1 H, m) , 7. 3 8〜7. 5 3 ( 2 H,' m) ,

7, 7 8 ( 1 H, <1, J = 5 H z ) , 7. 8 8 ~ 7. 9 8 ( 1 H, m)

< 3 ) ( 2 ) で得た化合物 0. 7 S gのテトラヒドロフラン 1 5 m 1 溶液に 4 N 塩酸 2 m lを加え、室温にて一晚撹拌した。反応後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え p H4〜5とし、 ^酸ェチルで抽出、有接層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し標記化合物 0. 6 6 gを得た。

JH-NMR (DMS O - d e) 5 ( P P m) ；

0. 8 3 ( 3 H, t, J = 7 H z ) ,

1. 2 9 ( 2 H, s e x t , J = 7 H z ) ,

1. 6 3 ( 2 H, q u i n t, J = 7 H z ) ,

2. 7 2 ( 2 H, t, J = 7 H z) , 5. 4 1 ( 2 H， s ) ,

7. 0 8 ( 2 H, d, J = 8 H z ) , 7. 1 0 (2 H, d , J = 8 H z ) ,

7. 3 8 ( 1 H, d, J = 5 H z ) , 7. 4 5〜7. 7 5 ( 4 H, m) ,

8. 2 0 ( 1 H, d, J = 5 H z ) 実施例 8.

2—プロビル一 3— { Γ 2· ' — （テトラゾールー 5—ィル）ビフェン一 4ーィル 1 メチル } 一 7 —メチルチエノ Γ3. 2 - d 1 ビリミジン一 4 ( 3 H) 一オン (化合物 6 )

( 1 ) メチル 3—アミノー 4一メチル一 2—チォフェンカルボキシレート 5.

0 gの 4 N塩化水素ジォキサン 5 0 m 1溶液に、ブチロニトリル 2. 8 m 1 ( 1.

1当量）を加え、室温下 1週間撹拌した。水を加え^酸ェチルで洗浄後、水層に水酸化力リウムを加え中和し^酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン： ^酸ェチル = 3 ： 1 ) に付し 2—ブロビルー 7—メチルチエノ [ 3, 2 - d ] ビリミジン一 4 (3 H) —オンの結晶 0 - 2 6 gを得た。 m. p. 2 1 6 ~ 2 1 7 °C

'H-NMR (DMS O- de) δ ( p p m ) ；

0. 9 3 ( 3 H, t , J = 7 H z ) ,

1. 7 3 ( 2 H, s e x t , J = 7 H z ) , 2. 2 8 < 3 H, s) ，

2. 6 2 ( 2 H, t, J = 7 H z ) , 7. 7 8 ( 1 H, s) ,

1 2. 25〜1 2. 40 ( 1 H, b )

(2) ( 1 ) で得た化合物を用い、実質的に実施例 7 (2) と同様にして 2—プ口ピル一 3— { [2，一（N—トリフエ二ルメチルーテトラゾールー 5—ィル）ビフェン一 4一ィル] メチル } 一 7—メチルチエノ [ 3， 2 - d ] ピリミジン一 4 ( 3 H ) —オンを得た。

m. p. 1 85〜 1 8 7。C (d e c. )

Ή-NMR ( C D C I 3) δ ( ρ ρ m) ；

0. 9 3 ( 3 Η, t, J = 7 Η ζ ) ,

1. 7 6 ( 2 Η, s e x t, J = 7 Η ζ ) ,

2. 3 9 (3 Η, d, J = l H z) , 2. 64 ( 2 Η, t, J = 7 Η ζ ) ,

5. 3 2 ( 2 Η, b s ) , 6. 85〜 7. 0 2 ( 8 Η, m) ,

7. 0 9 ( 2 Η, d, J = 8 Η ζ ) , 7. 1 8〜7. 37 ( 1 0 Η, m ) ,

7. 3 8〜7. 5 2 ( 3 Η, m) , 7. 88〜7. 96 ( 1 Η, m)

(3) ( 2) で得た化合物を用い、実質的に実施例 7 (3) と同様にして標記化合物を得た。

"H-NMR (DMS O- de) δ ( ρ p m ) ；

0. 9 1 ( 3 H, t, J = 7 H z ) ,

1. 7 0 ( 2 H, s e x t, J = 7 H z ) ,

2. 3 2 ( 3 H, d, J = 1 H z ) , 2. 7 2 ( 2 H, t , J = 7 H z) ， 5. 4 1 ( 2 H, s ) , 7. 08 ( 4 H, s ) ,

7. 4 8〜7. 73 ( 4 H, m) , 7. 84 ( 1 H, q, J = 1 H 2 ) 実施例 9.

2—ブチルー 3 — ( 「 2 ' 一 (テトラゾールー 5—ィル）ビフェン一 4ーィル 1 メチル } 一 7—メチルチエノ「 3, 2 - d 1 ピリミジン一 4 ( 3 H) 一オン (化合物 7 )

( 1 ) 実施例 8 ( 1 ) と実質的に同様にして ² —ブチル一 7—メチルチエノ [ 3, 2 - d] ビリミジン一 4 (3 H) —オンを得た。

m. p. 1 9 0〜： 1 9 2。C

JH-NMR (DMS O - d e) δ (ρ p m) ；

0. 9 Ό (3 Η, t, J = 7 Η ζ) ,

1. 3 5 ( 2 Η, s e χ t , J = 7 Η ζ ) ,

1. 7 0 ( 2 Η, q u i n t, J = 7 Η ζ ) ,

2. 2 8 (3 Η, d, J = 1 Η ζ ) , 2. 6 3 ( 2 Η， t , J = 7 Η ζ ) , 7. 7 7 ( 1 Η, q, J = 1 Η ζ ) , 1 2. 3 3 ( 1 Η, b s )

(2 ) ( 1 ) で得た化合物を用い、実質的に実施例 7 (2 ) と同様にして 2—ブチルー 3 — { [ 2 ' 一（N— ·リフエ -ルメチルーテトラゾールー 5—ィル）ビフン一 4一ィル] メチル } 一 7—メチルチエノ [ 3, 2 - d ] ビリミジン一 4 ( 3 H) 一オンを得た。

JH-NMR ( C D C 1 3) δ ( p p m) ；

0. 8 8 <3 H, t, J = 7 H z) ,

1 · 3 3 ( 2 H, s e x t , J = 7 H z ) ,

1. 7 1 ( 2 H, q u i n t, J = 7 H ,

2. 3 9 (3 H, d, J = 1 H z ) , 2. 6 7 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 5. 3 2 ( 2 H, b s ) , 6. 8 6〜 7. 0 0 ( 8 H, m) ,

7. 0 8 ( 2 H, d, J = 8 H z ) , 7. 1 8〜 7. 5 0 < 1 3 H, m) ， 7. & 8〜7. 9 6 ( 1 H， m)

( 3 ) ( 2 ) で得た化合物を用い、実質的に実施例 7 (3 ) と同様にして標記化合物を得た。 m. p. 2 0 8〜 2 0 9て（ d e c. )

!H— NMR ( DM Sひ一 d₆) δ ( p p m) ；

0. 8 3 ( 3 H, t , J = 7 H z ) ,

1. 3 3 ( 2 H, s e x t, J = 7 H z ) ,

1. 6 7 ( 2 H, q u i n t, J = 7 H z ) , 2. 3 1 ( 3 H, s ) ,

2. 7 4 ( 2 H, t, J = 7 H z ) , 5. 4 1 ( 2 H, b s ) ,

7. .0 9 ( 4 H, s〉， 7. 4 8〜7. 7 4 ( 4 H, m) ,

7. 8 4 ( 1 H, s ) 実施例 1 0.

2— ブチルー 3— { C 2，一 (テトラゾールー 5一 _ィル）ビフェン一 4—ィル] メチル } 一 6— t—プチルチエノ「3, 2 - d ] ビリミジン一 4 ( 3 H) —オン (化合物 8 )

( 1 ) 実施例 2 ( 1 ) と同様にして 2—プチルー 6— tーブチルチエノ [ 3, 2 - d ] ビリミジン一 4 ( 3 H) 一オンを.得た。

m. p. 1 9 3〜： 1 9 6。C

¹ H - N M R ( D M S 0 - d ₆) δ ( p p m) ；

0. 8 8 ( 3 H, t , J = 7 H z ) ,

1. 2 9 ( 2 H, s e x t, J = 7 H z) , 1. 3 8 ( 9 H, s ) ,

1. 6 7 (2 H， q u i n t, J = 7 H z ) ,

2. 5 9 (2 H, t , J = 7 H z ) , 7. 1 3 ( 1 H, s ) ,

1 2. 2 5 ( 1 H, b s )

( 2 ) ( 1 ) で得た化合物を用い、実質的に実施例 7 ( 2 ) と同様にして 2 —ブチルー 3 — { [ 2 ' 一（N—トリフエ二ルメチルーテトラゾールー 5 -ィル）ビフェン一 4一ィル] メチル } 一 6— t一プチルチエノ [ 3 , 2 - d ] ビリミジン - 4 ( 3 H) 一才ンを得た。

¹ H - N M R ( C D C 1 ₃) δ ( p p m) ；

0. 8 7 (3 H， t, J = 7 H z ) , I . 3 2 (2 H, s e x t, J = 7 H z ) , 1. 6 ( 9 H, s ) ,

1 , 6 6 ( 2 H, q u i n t, J = 7 H z ) ,

2. 6 3 (2 H， t， J = 7 H z ) , 5. 3 1 ( 2 H， b s ) ,

6. 8 2〜 7. 0 1 ( 9 H, m) , 7. 0 7 ( 2 H, d, J = 8 H z ) ,

7. 1 4〜7. 5 5 ( 1 2 H, m) , 7. 8 8〜7. 9 8 ( 1 H, m)

〈3 ) ( 2 ) で得た化合物を用い、実質的に実施例 7 (3 ) と苘様にして標記化合物を得た。

!H— NMR (DMS O - "） δ ( ρ p m) ；

0. 8 2 (3 H, t, J = 7 H z ) ,

1. 2 8 (2 H, s e x t, J = 7 H z ) , 1. 4 0 ( 9 H, s〉，

1. 6 2 ( 2 H, q u i n t, J = 7 H z ) ,

2. 7 0 (2 H, t, J = 7 H z ) , 5. 3 8 ( 2 H, b s ) ,

7. 0 8 (4 H, s ) , 7. 2 0 ( 1 H, s ) ,

7. 4 7〜7. 74 ( 4 H, m) , 実施例 1 1.

2 -プチル 3 - { 「 2，一（テトラゾール一 5—ィル）ビフェン一 4ーィル 1 メチル } 一 6—フエュルチエノ「3， 2 - d 1 ビリミジン一 4 (3 H) —オン ( 化合物 9 )

( I ) 実施例 2 ( 1 ) と同様にして 2—ブチルー 6—フニルチエノ [ 3, 2— d ] ビリミジン一 4 (3 H) 一オンを得た。

m. p. 2 2 1〜 2 2 2 'C

^JH-NMR (DMS 0 - d$) δ ( p p m) ；

0. 9 1 (3 H， t, J = 7 H z) ,

1. 3 4 ( 2 H, s e t, J = 7 H 2 ) ,

1. 7 1 (2 H, q u i n t, J = 7 H z ) ,

2. 6 3 ( 2 H, t, J = 7 H z ) , 7. 4 2〜7. 5 8 ( 3 H, m) , 7. 7 8 ( 1 H, s ) ， 7. 7 8〜7. 9 3 (2 H, m) , 1 2. 38 ( 1 H, b s )

(2) ( 1 ) で得た化合物を用い、実質的に実施例 7 (2) と同様にして 2—ブチル一 3— { [2，一（N—トリフエ二ルメチルーテトラゾールー 5—ィル）ビフェン一 4一ィル] メチル } 一 6—フエニルチエノ [ 3, 2 - d ] ピリミジン一 4 ( 3 H ) —オンを得た。

'H- NMR ( C D C l s) δ ( p p m) ；

0. 8 8 (3 Η, t, J = 7 Η ζ ) ,

1. 3 4 ( 2 Η, s e x t, J = 7 Η ζ ) ,

1. 7 0 ( 2 Η, q u i n t, J = 7 Η ζ ) ,

2. 6 7 (2 Η, t , J = 7 Η ζ ) , 5. 3 3 ( 2 Η, b s ) ,

6. 8 0〜 7. 60 ( 26 Η, m) , 7. 6 5〜7. 80 ( 2 Η， m) ,

7. 8 8〜 7. 98 ( 1 Η， m)

(3〉（2) で得た化合物を用い、実質的に実施例 7 (3) と同様にして標記化合物を得た。

m. p. 23 8〜 23 9。C (d e c. )

¹ H - N M R ( D M S 0 - d ₆) δ ( p p m) ；

0. 8 4 ( 3 H, t, J = 7 H z ) ,

1. 3 2 ( 2 H, s e t, J = 7 H z ) ,

1. 6 5 ( 2 H, q u i n t, J = 7 H z ) ,

2. 7 5 (2 H, t , J = 7 H z ) , 5. 4 2 ( 2 H, s) ,

7. 0 8 ( 2 H, d, J = 8 H 2 ) , 7. 1 3 ( 2 H, d， J = 8 H z ) ,

7. 4 4〜7. 75 ( 7 H, m) , 7. 82〜7. 95 ( 3 H, m ) 実施例 1 2.

一プロビルチオ一 3— { Γ 2，一（テトラゾールー 5—ィル）ビフェン一 4 ーィル 1 メチル } チエノ「3, 2 - d 1 ビリミジン一 4 ( 3 H) 一オン

( 1 ) 2—メルカブトチェノ [3, 2 - d ] ビリミジン一 4 ( 3 H) — オン 3. 64 gN, N—ジメチルホルムアミド 5 0 m 1溶液に、水酸化力リウ厶 1. 1 1 g (1当置）を加え、 1時間拨拌した。次いで、ヨウ化プロビル 3. 36 g (1 当童）を加えて、室温で 8時間撹拌した。反応溶液を水にあけ、析出した結晶を濾過し猱圧乾燥して、 2—ブロビルチオチェノ [3， 2— d] ビリミジンー 4 ( 3 H) —オン 3. 89 gを得た。

m. p. 16 1〜： 1 6 3 ^eC (d e c. )

】H - NMR (DMSO- de) δ ( p p m) ；

0. 9 9 ( 3 H, t, J = 7 H z ) ,

1. 7 1 (2 H, s e x t , J = 7 H z) ,

3. 1 8 { 2 H, t_f J = 7 H z ) ,

7. 3 0 (1 H, d, J = 5 H z) ,

8. 1 3 ( 1 H, d, J = 5 H z ) , 1 2. 72 ( 1 H, b s )

〈2) (1) で得た化合物を用い、実施例 7 (2) と実質的に同様にして 2—プロビルチオ一 3— { [ 2 ' 一（N—トリフエ二ルメチルーテトラゾールー 5—ィル）ビフヱンー 4一ィル] メテル）チエノ [3, 2 - d] ビリミジン一 4 ( 3 H) 一オンを得た。

Ή-NMR ( C D C I ₃) δ ( p p m) ；

1. 0 0 (3 H, t, J = 7 H z) ,

1. 7 1 ( 2 H, s e x t, J = 7 H z) ,

3. 1 5 (2 H, t, J = 7 H z) , 5. 29 (2 H, s) ,

6. 9 0〜7. 50 ( 23 H, m) , 7. 73 ( 1 H, d, J = 5 H z ) ,

7. 9 0 ( 1 H, d d, J = 1 H z, 8 H 2 )

(3) (2) で得た化合物を用い、実施例 7 (3) と実質的に同様にして標記化合物を得た。

!H— NMR (DMS O-de) δ ( p p m) ；

0. 9 6 (3 H, t, J = 7 H z) ,

1. 6 9 (2 H, s e x t, J = 7 H z ) , 3. 2 0 ( 2 H, t , 7 H z ) 5. 3 4 ( 2 H， s ) ,

7. 0 6 ( 2 H, d, J = 8 H z ) 7. 1 8 ( 2 H, d, J = 8 H z )

7. 3 4 ( 1 H, d, = 5 H z ) 7. 5 0〜 7. 7 0 ( 4 H, m ) ,

8. 2 0 ( 1 H, d, = 5 H z ) 実施例 1 3.

2 -ェチルチオ一 3— [J 2 ' - (テトラゾ一ルー 5—ィル）ビフェン一 4一ィルメチル } チエノ「 3. 2 - d 1 ビリミジン一 4 ( 3 H) —オン

( 1 ) 2 —ェチルチオチエノ [ 3, 2 - d ] ピリミジン一 4 ( 3 H) 一オンを用い、実質的に実施例 7 〈 2 ) と同様にして 2—ェチルチオ一 3 — { [ 2 ' 一（N 一トリフエュルメチルーテトラゾールー 5—ィル）ビフユン一 4—ィル] メチル } チエノ [ 3， 2 - d ] ビリミジン一 4 ( 3 H) 一オンを得た。

¹ H - N M R ( C D C 1 a) δ ( p p m) ；

1. 3 3 ( 3 H, t, J = 7 H z ) , 3. 1 7 ( 2 H, q, J = 7 H z ) ,

5. 2 8 ( 2 H, s ) , 6. 8 0〜 7. 6 0 ( 2 3 H, m) ,

7. 7 4 ( 1 H, d, J = 5 H z ) ,

7. 9 0 ( 1 H, d d, J = l H z, 8 H z )

( 2 ) ( 1〉で得た化合物を用い、実質的に実施例 7 ( 3 ) と同様にして標記化合物を得た。

¹ H - N M R ( D M S 0 - d ₆) δ ( ρ p m ) ；

1. 3 1 ( 3 H, t , J = 7 H z ) , 3. 2 2 (2 H, q, J = 7 H z ) , 5. 3 3 (2 H， s ) , 7. 0 6 ( 2 H, d, J = 8 H z ) ,

7. 1 8 ( 2 H, d, J = 8 H z ) , 7. 3 5 ( 1 H, d, J = 5 H z ) , 7. 5 0〜7. 7 0 ( 4 H, m) , 8. 2 0 ( 1 H, d, J = 5 H z ) 実施例 1 4.

2—ブチルチ—す一 3— { 「2，一（テトラゾールー 5一ィ Hビフェン一 4. ィル; 1 メチル } チエノ _3_t 2 - d J ビリミジン一 4 C3 H) 一オン (1〉 2—メルカプトチェノ [3, 2 - d ] ピリミジン一 4 (3 H) —オン 5. 52 gの N, N—ジメチルホルムアミド 60 m lおよびメタノール 6 0m lの混合溶液に、水酸化力リウム 1. 68 g ( 1当量）を加え、室温下 1時間撹拌した。次いで、ヨウ化ブチル 6. 62 g (1. 2当量）を加えて、室温下一晚拨拌した。反応後、溶媒を留去し水を加え、析出した結晶を港過し減圧乾燥して 2—ブチルチォチエノ [3, 2— d] ピリミジン一 4 (3 H) —オンの結晶 5. 55 gを得た o

m. p. 13 9〜 14 1 'C

】H— NMR (DMS O-de) δ ( ρ p m) ；

0, 9 6 ( 3 Η, t, J = 7 Η ζ ) ,

1. 49 ( 2 Η, s e x t, J = 7 Η ζ ) ,

1. 76 (2 Η, q u i n t, J = 7 Η ζ ) ,

3. 2 & (2 Η, t, J = 7 Η ζ ) , 7. 2 6 ( 1 Η, d , J = 5 Η ζ ) , 7. 79 ( 1 Η, d, J = 5 Η ζ ) , 1 1. 73 ( 1 Η, b s )

(2) ( 1) で得た化合物を用い、実質的に実施例 7 (2) と同様にして 2—ブチルチオ一 3— { [ 2 ' 一（N—トフエ二ルメチルーテトラゾールー 5—ィル）ビフェン一 4一ィル] メチル } チエノ [3, 2 - d] ビリミジン一 4 ( 3 H) - ォンを得た。

'H-NMR (CD C l s) δ (ρ ρ m) ；

0. 9 3 (3 H, t, J = 7 H 2 ) ,

1. 43 (2 H， s e t, J = 7 H 2 ) ,

1. 6 1 (2 H， q u i t, J = 7 H z ) ,

3. 1 6 (2 H, t， J = 7 H z ) , 5. 28 ( 2 H, s) ,

6. 8 0〜7. 50 ( 23 H_r m) , 7. 73 ( 1 H， d, J = 5 H 2 ) ,

7. 8 9 ( 1 H， d d, J = 2 H z, 8 H z )

(3) (2) で得た化合物を用い、実質的に実施例 7 (3) と同様にして標記化合物を得た。 ^JH- NMR ( D S 0 - d ₆) δ ( p p m ) ：

0. 8 9 ( 3 H, t， J = 7 H z ) ,

1. 3 8 ( 2 H, s e x t, J = 7 H z ) ,

1. 6 5 ( 2 H, q u i n t, J = 7 H z ) ,

3. 2 2 ( 2 H, t, J = 7 H 2 ) , 5. 3 3 (2 H， s ) ,

7. ϋ 6 ( 2 H, d, J = 8 H z ) , 7. 1 8 ( 2 H, d , J = 8 H z ) ,

7. 3 4 ( 1 H, d, J = 5 H z ) , 7. 5 0〜7. 7.0 ( 4 H， m) ,

8. 2 0 ( 1 H, d, J = 5 H z ) 実施例 1 5.

2—ブロビルチォ一 3— 「4一（2—カルボキシ一 3. 6—ジクロ口べンズァミド）ベンジル "1 チエノ「3, 2 - d ] ビリミジン一 4 (3 H) —オン

( 1 ) 実施例 1 2 ( 1 ) で得た 2—ブロビルチオチエノ [ 3， 2 - d ] ピリミジン一 4 ( 3 H) 一オンを用い、実質的に実施例 7 (2 ) と同様にして 2—プロピルチオ一 3— （4一二トロベンジル）チエノ [3, 2 - d ] ビリミジン一 4 (3 H) —ォンを得た。

m. ρ. 1 30〜： 1 3 2*C

¹ H - N M R ( C D C I 3) δ ( p p m) ；

1. 0 2 ( 3 H, t , J = 7 H z) ,

1. 7 5 ( 2 H, s e x t, J = 7 H z ) ,

3. 2 3 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 5. 48 ( 2 H, s) ,

7. 2 3 ( 1 H, d, J = 5 H z ) , 7. 49 (2 H, d , J = 8 H z ) ,

7. 7 8 ( 1 H, d, J = 5 H z ) , 8. 1 8 ( 2 H, d, J = 8 H 2 )

(2) ( 1 ) で得た化合物 1. 1 0 gのメタノール 1 00 m 1溶液に酢酸 1. 3 m l及び鉄 0. 6 0 gを加え、 8時間加熱還流した。反応溶液をセライト濾過後溶媒を留去し、残留物に水を加え飽和炭酸水素ナトリゥム水で中和、次いで酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：詐酸ェテル- 9 ： 1 ) に付し 2—ブロビルチオ一 3— （4ーァミノベンジル）チエノ [3, 2 - d ] ビリミジン一 4 ( 3 H) —ォンの結晶 0. 72 gを得た。この結晶をジクロロメタンより再結晶し無色結晶を得た。

m. p. 1 58〜： I 5 9。C

^!H-NMR ( C D C 1 s) δ (p p m) ；

1. 0 3 ( 3 H, t, J = 7 H z) ,

1. 76 ( 2 H, s e x t , J = 7 H z ) ,

3. 3 0 (2 H, t, J = 7 H z) , 5. 3 2 ( 2 H, s) ,

6. 8 1 (2 H, d, J = 8 H z ) , 7· 1 8 ( 1 H, d , J = 5 H z ) ,

7. 2 8 ( 2 H, d, J = 8 H z ) , 7. 7 1 ( 1 H, d, J = 5 H 2 )

(3) (2) で得た化合物 0. 30 gのメチレンクロライド 2 0 m 1溶液に無水 3, 6—ジクロロフタル酸 0. 22 g ( l. 1当量）を加え室温下一晚撹拌した。析出した結晶を澳過し、標記化合物の結晶 0. 48 gを得た。この結晶をァセトンーへキサンより再锆晶し無色結晶を得た。

m. p. 1 53〜： I 54で

^JH- NMR (DMS 0 - d₆) δ ( p p m) ；

0. 9 7 (3 H, t, J = 7 H z ) ,

1. 7 0 (2 H, s e x t, J = 7 H z ) ,

3. 20 ( 2 H, t, J = 7 H z) , 5· 32 ( 2 H, s ) ,

7, 24 (2 H, d, J = 8 Hz) , 7. 34 ( 1 H, d, J = 5 Hz) ,

7. 5 8 ( 2 H, d, J = 8 H 2 ) , 7. 67 (2 H, s) ,

8. 1 9 ( 1 H, d, J = 5 H z ) 実施例 1 6.

2—プロピルチオ一 3— 4一 ( 2 -スルホベンズァミド）ベンジル 1 チェ Γ3, 2 - d 1 ビリミジン一 4 ( 3 H) 一オン

実施例 1 5 (2) で得た化合物を用い、実質的に実施例 1 5 (3) と同様にして標記化合物を得た。 ¹ H - N M R ( DMS O— ds) δ ( p p m ) ；

0. 9 7 ( 3 H, t, J = 7 H z ) ,

1. 7 1 ( 2 H, s e x t, J = 7 H z ) ,

3. 2 0 ( 2 H, t, J = 7 H z ) , 5. 3 3 ( 2 H, s ) ，

7. 2 2 ( 2 H, ύ, J = 8 H z ) , 7. 3 4 ( 1 H, d, J = 5 H z ) ,

7. 4 3〜 7. 5 4 ( 2 H, m) , 7. 6 0 ( 2 H, d , J = 8 H z ) ,

7. 6 5〜 7. 7 6 ( 1 H, m) , 7. 84〜 7. 9 3 ( 1 H, m ) ,

8. 1 9 ( 1 H, d, J = 5 H z ) 実施例 1 7.

2 -プロビル一 3— { 「 2 ' - (テトラゾールー 5—ィル）ビフェン一 4 ーィル] メチル } チエノ「 3， 4 - d ] ピリミジン一 4 ( 3 H) 一オン (化合物 ] 0 ) ( 1 ) 6 0 %油性水素化ナトリウム 4 2 g ( l . 1当量）をへキサン 1 m 1 で 2 ϋ洗浄後 N , Ν— ジメチルホルムァミド 1 5 m l を加え、氷冷下 2—プロビルチエノ [3, 4 - d ] ビリミジン一 4 ( 3 H) 一オン 1. 8 5 gの N, N—ジメチルホルムアミド 2 5 m 1溶液を滴下した。室温で 1時間撹拌後、一 1 0 °C冷却下 N - トリフエニルメテル一 5— [2 — ( 4 ' ーブロモメチルビフユニル） ] テトラゾール 6. 3 7 g ( 1. 2当量）の N， N— ジメチルホルムアミド溶液 2 0 m 1 を 2 0分間で滴下し、同温度下 4時間撹拌後、室温にて一晚撹拌した。反応後、水を加え酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシゥムで乾燥、溶媒留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：鲊酸ェチル = : 1 ) に付し、 2 —プロビル一 3 — { [ 2 ' - (N—トリフ二ルメチルーテトラゾールー 5一ィル〉ビフェン一 4一ィル] メチル } チエノ [ 3 , 4 - d ] ビリミジン一 4 ( 3 H ) —オン 5. 2 0 gを得た。ここで得られた結晶を醉酸ェチルーへキサンより再結晶し無色結晶を得た。

m. p. 1 4 9 - 1 5 1 ^eC

^JH-NMR ( C D C 1 3) <5 p P m ;

0. 9 3 ( 3 H, t, J = 7 H z ) ,

1. 7 2 ( 2 H, s e t, J = 7 H z ) , 2. 5 7 (2 H, t, J = 7 H z ) , 5. 2 2 (2 H, b s ) ,

6. 8 2〜7. 0 2 ( 8 H, m) , 7. 0 9 ( 2 H, d , J = 8 H z ) , 7. 1 8〜7. 5 7 ( 1 3 H, m) , 7. 8 8〜7. 9 7 ( 1 H, m) ,

8. 2 9 ( 1 H, d, J = 3 H z )

( 2 ) ( 1 ) で得た化合物 5. 1 2 gのテトラヒドロフラン 1 0 0 m 1溶液に 4 N塩酸 1 i) m Iを加え、室温にて一晚攛拌した。反応後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え p H 5 ~6とし、齚酸ェテルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去し残留物を詐酸ェチルで洗浄し標記化合物の無色結晶 2. 1 7 gを得た。

m. ρ. 2 0 0〜 2 0 2 ^CC ( d e c. )

'H-NMR (DM S O - d₆) δ p p

0. 8 8 (3 H, t, J = 7 H z ) ,

1. 6 7 (2 H, s e x t, J = 7 H z ) ,

2. 6 2 (2 H， t, J = 7 H z ) , 5. 3 0 (2 H， b s ) ,

7. 0 9 (4 H, S ) , 7. 4 8〜7. 7 3 (4 H, m) ,

7. 7 7 ( 1 H, d, J = 3 H z) , 8. 5 0 ( 1 H, d, J = 3 H z )

実施例 1 8.

2 -ブチル一3— U 2 ' 一（テトラゾールー 5—ィル）ビフヱンー 4ーィル Ί メチル）チエノ「 3, 4 - d l ビリミジン一 4 C3 H) 一オン (化合物 1 1 ) ( 1 ) メチル 3—ノ<レロイルァミノー 4ーチォフェンカルボキシレート 5. 8 4 gのメタノール 6 0 m l溶液に、氷冷下アンモニアを飽和させ、室温にて 6 曰間撹拌した。溶媒留去後、残留物をメタノールより再結晶し、 3—バレロィルァミノー 4一テオフェンカルポキシアミド 4. 7 7 gを得た。

ここで得られた化合物 2. O gをメタノール 4 0 m l に溶かし、水酸化力リゥム 0. 7 0 g ( l . 2当量〉を加え、 1 0時間加熱還流した。反応後、 1 0 %塩酸を加え p H 7〜8とし、析出した結晶を水で洗浄し 2—プチルチエノ [ 3， 4 一 C！】ビリミジン一 4 ( 3 H) —オンの锆晶 1 , 7 1 gを得た。この结晶をメタノール水溶液より再結晶し無色結晶を得た。

m. p. 1 8 5〜： I 8 7 °C

1 H - N MR ( DM S O - d e) δ p p m；

0. 9 0 ( 3 H, t , J = 7 H z ) ,

1. 3 3 ( 2 H, s e x t , J = 7 H z ) ,

1. 6 7 ( 2 H, q u i n t , J = 7 H z ) ,

2. 5 3 ( 2 H， t , J = 7 H z ) ， 7. 6 6 ( 1 H, d, J = 3 H z ) , 8. 4 1 ( 1 H, d, J = 3 H z ) , 1 1. 4 4〜： 1 1. 6 6 ( 1 H, わ〉

( 2 ) < 1 ) で得た化合物を用い、実施例 1 7 ( 1〉と実質的に同様にして 2 - ブチルー 3 — { [ 2 ' - (N— トリフエニルメチル一テトラゾールー 5—イソレ）ビフヱン一 4一ィル] メチル } チエノ [ 3 , 4 - d ] ビリミジン一 4 ( 3 H ) 一ォンを得た。

¹ H - N M R ( C D C 1 3) δ p p m；

0. 8 7 ( 3 H, t , J = 7 Η ζ ) ,

1. 3 2 ( 2 Η, s e x t , J = 7 Η ζ ) ,

1. 6 8 ( 2 Η， q u i n t , J = 7 Η ζ ) ,

2. 5 8 ( 2 Η, t , J = 7 Η ζ ) , 5. 2 3 ( 2 Η, b s ) ,

6. 8 2 ~ 7. 0 2 ( 8 Η, m) , 7. 0 8 ( 2 Η, d , J = 8 Η ζ ) ,

7. 1 7〜 7. 5 8 ( 1 3 Η, m) , 7. 8 5〜 8. 0 0 ( 1 Η, m) ,

8. 2 9 ( 1 Η, d, J = 3 Η ζ )

( 3 ) ( 2 ) で得た化合物を用い、実質的に実施例 1 7 ( 2 ) と同様にして標記化合物を得た。

^JH - N M R ( DM S O - d ₆) δ p p m ；

0. 8 2 ( 3 H, t， J = 7 H z ) ,

1. 3 0 ( 2 H, s e x t , J = 7 H z ) ,

1. 6 2 ( 2 H, q u i n t , J = 7 H z ) ,

2. 6 3 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 5. 3 0 ( 2 H, b s ) , 7. 0 8 (4 H, s ) , 7. 4 8〜7. 7 3 ( H, m) ,

7. 7 6 ( 1 H, d， J = 3 H z ) , 8. 5 0 ( 1 H, d, J = 3 H z )

実施例 1 9.

ヌーブ口ビル一 3 - ( Γ 2， - (テトラゾールー 5 —ィル）ビフェン一 4ーィル Ί メチル } チエノ「3. 4 - d 1 ビリミジン一 4 ( 3 H) —オンカリウム塩実施例 1 7で得た 2—プロビル一 3— { [2，一（テトラゾールー 5—ィル）ビフェン一 4一ィル] メチル } チエノ [ 3, 4 - d ] ビリミジン一 4 ( 3 H) - オン 0. 8 7 gのメタノール 1 0 m l溶液に、水酸化力リウム 1 1 4 m g ( 1当量）のメタノール 2 m 1 溶液を加え、室温下 1時間撹拌した。氷冷下エーテル 1 0 0 m l を加え、析出物を濾過し、標記化合物 0. 8 4 gを得た。

】H— NMR (DM S 0— ） δ p p m；

0, 9 1 (3 H, t, J = 7 H z ) ,

1. 7 0 ( 2 H, s e x t, J = 7 H z) ,

2. 6 € (2 H, t, J = 7 H z ) , 5. 2 6 〈2 H, b s ) ,

6. 9 7 ( 2 H, d, J = 8 H z ) , 7. 0 9 (2 H, d, J = 8 H z ) ,

7. 2 3〜7. 4 0 ( 3 H, m) , 7. 4 8〜7. 5 8 ( 1 H, m) , 7. 7 5 ( 1 H, d, J = 3 H z ) , 8. 4 9 ( 1 H, d, J = 3 H z )

実施例 2 0.

2—プロビル一 3 - ί 「2，一（テトラゾールー 5—ィル）ビフェン一 4 ーィル 1 メチル } 一 5—メチルチエノ Γ2, 3 - d 1 ビリミジン一 4 ( 3 H) 一オン力リウム塩

実施例 1で得た 2—プロビル一 3 — { [ 2 ' — （テトラゾールー 5—ィル）ビフェン一 4一ィル] メチル } 一 5—メチルチエノ [2, 3 - d ] ビリミジン一 4 ( 3 H) —オン 1 4. 9 gのメタノール 3 0 m 1溶液に、水酸化カリウム 1. 8 9 g ( 1当量）のメタノール 2 0 m 1溶液を加え、室温下 1時間撹拌した。氷冷下エーテル 3 0 0 m lを加え、析出物を通過し、標記化合物 1 4. 8 gを得た。 ¹ H - N M R ( C D₃0 D) δ p p m ;

0. 9 4 ( 3 H, t , J = 7 H z ) ,

1. 7 3 ( 2 H, s e x t , J = 7 H z ) ,

2. 5 2 ( 3 H, d, J = 1 H z ) , 2. 7 2 ( 2 H, t , J = 7 H z ) ,

5. 3 2 ( 2 H, ti s ) , 6. 9 8 ( 2 H, d , J = 8 H z ) ,

7. 0 9 ( 2 H, d， J = 8 H z ) , 7. 1 0 ( 1 H, q, J = 1 H z ) ,

7. 2 5〜7. 4 0 ( 3 H, m) , 7. 5 ひ〜 7. 6 0 ( 1 H, m) 実施例 2 1.

2—ブチル - 3一 { [ 2 ' - (テトラゾールー 5—ィル）ビフェン一 4 ーィル 1 メチノレ } — 5 —メチルチエノ「 2， 3 - d 1 ビリミジン一 4 ( 3 H ) —オン力リウム塩

実施例 2で得た 2—プチルー 3 — { [ 2 ' 一（テトラゾール— 5—ィル）ビフェンー 4一ィル] メチル } — 5—メチルチエノ [ 2， 3 - d ] ビリミジン一 4 { 3 H) 一オン 0. 5 3 gのメタノール 5 m l溶液に、水酸化力リウム 6 5 m g ( 1 当量）のメタノール 2 m 1溶液を加え、室温下 1時間撹拌した。氷冷下エーテル 1 0 0 m 1 を加え、析出物を濾過し、標記化合物 0. 4 8 gを得た。

iH— NMR ( C DsO D) δ p p m；

0. 8 9 ( 3 H, t , J = 7 Η ζ ) ,

1. 3 7 ( 2 Η, s e x t, J = 7 Η ζ ) ,

1. 6 8 ( 2 Η, q u i n t, J = 7 Η ζ ) ,

2. 5 2 ( 3 Η, d, J = l H z ) , 2. 7 4 ( 2 H, ' t , J = 7 Η ζ ) , 5. 3 8 ( 2 Η, b s ) , 6. 9 3 ( 1 Η, q, J = 1 Η ζ ) ,

7. 0 2 ( 2 Η, d, J = 8 Η ζ ) , 7. 1 1 ( 2 Η, d , J = 8 Η ζ ) , 7. 3 5〜 7. 5 6 ( 4 Η, m) 試験例

本発明化合物のアンジォテンシン Π受容体結合反応の測定は、 J . P h a r m a c o 1. E x . T h e r . 、第 2 4 7巻、第 1頁（ 1 9 8 8年、 P. C. o n gら）に記截された方法に従い以下のように行なった。

[受容体標品の調製]

ラットを断頭した後、副腎を摘出し皮質を分離した。副腎皮質を 5 0倍量の 5

0 mMトリス塩酸緩衝液 (ρ H 7. 5 ) でホモジナイズした。ホモジヱネートを 1 0 0 0 X gで 5分間遠心し、上澄みをさらに 4 8 0 0 0 x gで 1 0分間 2 超遠心した。沈渣をタンパク質濃度 0. 4〜0. 6 mg m 1 となるように 5 0 m M ト I；ス塩酸緩衝液（p H 7. 5 ) に懸濁し受容体標品とした。

[受容体结合反応]

受容体標品 1. 0 m l に、 3 0 0 nM [³H] アンジォテンシン E 〈 6 7. 6 C

1 /mm o 1 ) 水溶液 1 0 # 1、および検体（本発明化合物）の 1 (J -⁸〜； I ΰ一⁴ Μジメチルスルホ丰シド溶液 1 0 # 1 を添加し、 0. 5 Μ塩化マグネシウム水溶液および 2 5 %ゥシ血清アルブミン水溶液それぞれ 1 0 # 1加え、 2 6でで 1時間反応させた。反応終了後ガラスフィルター（G F Bヮットマン社）で急速濾過し、フィルターを 5 0 mMトリス塩酸緩衝液（ρ Η 7. 5) 3 m l で 3回洗浄した。フィルタ一上の放射活性は、 1 0 m 1 のアクアゾール 2 シンチレ一夕一とともに液体シンチレー 'ンヨンカウンターで測定した。非特異的結合は 1 00 n M

[³H] アンジォテンシン E水溶液 1 0 /i 1存在下で得られるカウントとし、これを差し引くことにより、検体の各瀵度での特異的結合を求めた。

[データ処理]

データは検体存在下に得られる特異的結合力ゥントよりコントロールに対する割合を求め、これより各検侔の阻害率を計算した。 5 0 %阻害濃度（ I CSB) はコンビューターを用いたカーブフイツティング法により求めた。結果は表 1 に示す。検体 I C 50値 ( β Μ) 化合物 1 Ό. 0 3 4 化合物 2 0. 0 2 9 化合物 3 0. 0 3 7 化合物 4 0. 0 1 9 化合物 5 0. 0 2 2 化合物 6 0. 0 1 8 化合物 7 0. 0 4 9 化合物 8 0. 0 5 2 化合物 9 0， 0 6 4 化合物 1 0 0. 0 1 0 化合物 1 1 0. 0 1 7

Claims

請求の範囲

(1 ) 式

[式中、

(式中、 R¹および R²は同一もしくは異なって水素原子、炭素原子数 1〜7個のアルキル基もしくはフ二ル基を示すか、または R¹と R²が隣接する場合には、 R¹と R²が一緒になって炭素原子数 3〜5個のアルキレン基を示す。）で表される基を示し、 R³は炭素原子数 1〜7個のアルキル基または炭素原子数 1 ~7個のアルキルチオ基を示し、 Bは炭素一炭素単锆合または式一 NHCO— で表される基を示し、 R⁴はカルボキシル基、スルホキシル基またはテトラゾールー 5— ィル基を示し、 Xは水素原子またはハロゲン原子を示す] で表わされるチェノビリミジン一 4ーォン誘導体およびその塩。