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WO1993001180A1 - Benzofuran derivative and pharmaceutical composition - Google Patents

Benzofuran derivative and pharmaceutical composition Download PDF

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Publication number
WO1993001180A1
WO1993001180A1 PCT/JP1992/000875 JP9200875W WO9301180A1 WO 1993001180 A1 WO1993001180 A1 WO 1993001180A1 JP 9200875 W JP9200875 W JP 9200875W WO 9301180 A1 WO9301180 A1 WO 9301180A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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compound
benzofuran
ethyl
tert
reaction
Prior art date
Application number
PCT/JP1992/000875
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Shoichi Chokai
Shinji Ohmachi
Masafumi Taira
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Shinyaku Co., Ltd. filed Critical Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Priority to EP19920914943 priority Critical patent/EP0601181A4/en
Priority to US08/175,383 priority patent/US5432195A/en
Publication of WO1993001180A1 publication Critical patent/WO1993001180A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms

Definitions

  • the present invention has the following general formula useful for treating and preventing coronary artery disease, cerebral infarction, hypolipidemia, arteriosclerosis, etc., which has a therapeutic effect on high L p (a) blood and a lipid-lowering effect.
  • the present invention relates to a novel benzofuran derivative represented by [I] and a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 represents chromium, halogen, or alkyl
  • R 2 represents alkoxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, carboxy, hydr XIalkyl, or acyloxyalkyl.
  • Z represents an acyl.
  • L p (a) was initially detected in the blood of patients with sclerosis and was considered a risk factor for arteriosclerosis.
  • Today it is known as a lipoprotein (Lipoprote in), which has the same apoprotein B-100 as the LDL molecule at the center and has an apoprotein ⁇ a) molecule attached thereto (modern medicine , No. 7 (1990)).
  • L p (a) Since L p (a) is found only in mammals above human primates, it has a property that is incompatible with animal experiments using rodents and so on. Was late. Since L p (a) has the same basic structure as brassinogen, it is expected that L p (a) is present in blood to suppress the degradation of fibrin and to inhibit thrombolysis.
  • L p (a) the distribution of L p (a) in the body, the distribution of L p (a) was found to be higher at the site where arteriosclerosis occurred, so it was speculated that L p (a) directly affected arteriosclerosis. In addition, L p (a) blood levels are not affected by conventional lipid-lowering agents, and arteriosclerosis may develop even in patients with low lipids. The relationship between (a) and the onset of arteriosclerosis was emphasized.
  • ⁇ L p (a) emia has been found to be largely determined by transgenic traits.
  • Nicotinic acid has been identified as a substance with a blood L p U) lowering effect (J. Internal Medici ne 226 271-276 (1989)), but side effects such as hot flush have been known. The above main effects were not satisfactory enough.
  • L p U blood lipid lowering effect
  • side effects such as hot flush have been known.
  • the above main effects were not satisfactory enough.
  • L p (a) lowering action substances that lower blood lipids are useful for the treatment of venous sclerosis according to the present invention. Therefore, it was presumed that a substance having a blood lipid lowering action in addition to the L p (a) lowering action would be more useful for treating the above-mentioned diseases.
  • the gist of the present invention lies in the structure itself of the compound represented by the general formula [I].
  • the compound according to the present invention is a novel compound not described in the literature.
  • Examples of the halogen represented by R 1 in the general formula [I] include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the alkyl is preferably a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 7 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-butyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-butyl -Pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-hexyl, isoheptyl and the like.
  • the alkyl moiety of the completion alkoxycarbonyl represented by R a may be mentioned exemplified alkyl such as in the R 1.
  • the aralkyloxycarbonyl represented by R 2 is preferably one having 8 to 14 carbon atoms, for example, penziloxycarbonyl, 2-methylzindioxycarbonyl, 3-methylzindioxycarbonyl, 4-methylpentyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, 3-phenylpropoxycarbonyl, 1-naphthylmethoxycarbonyl, 2-naphthylmethoxycarbonyl, 2- (1-naphthyl) ethoxycarbo Nil, 3- (l-naphthyl) propoxycarbonyl and the like.
  • hydroxyalkyl a straight-chain or branched alkyl having 1 to 7 carbon atoms, which is substituted with hydroxy, is preferred.
  • acyloxyalkyl a 0-acyl form of the above-mentioned hydroxyalkyl is preferred, and the preferred is an alkyl having 1 to L1 carbon atoms, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl. , Isobutyryl, pareryl, isono, * relyl, sec-norrelyl, penzyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc. be able to.
  • the acyl represented by Z is preferably one having 1 to 11 carbon atoms, for example, formyl, thiocetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pareryl, isonorelyl, sec-norrelyl, Benzyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like can be mentioned.
  • the compound of the present invention may be left as it is, but may be applied in the form of a pharmacologically acceptable salt by a known method.
  • the salt include alkali metal salts such as sodium salts and calcium salts, and alkaline earth metal salts.
  • Examples of the compound according to the present invention include the following compounds in addition to the compounds described in the examples relating to the production method described below, but these are listed to exemplify some of the compounds of the present invention. Therefore, the compound of the present invention is not limited to these.
  • the compounds of the present invention are all novel compounds not described in the literature, and can be produced, for example, by the following method.
  • R 1 , R 2 and Z are the same as above.
  • X represents halogen, alkylsulfonyloxy or alkylsulfonyloxy.
  • reaction 1 compound [E] and compound [ ⁇ ⁇ ] are reacted in the presence of a base to produce compound Ua] (reaction 1).
  • Compound [Ia] is reduced to produce compound [Ib] (reaction 2).
  • Compound [Ib] is acylated to produce compound [Ic] (reaction 3).
  • Compound [Ia] is reduced to Wolff-Kishner to produce compound [Id] (Reaction 4).
  • reaction 1 The reaction between compound [E] and compound [ ⁇ ] is usually carried out by using a non-pitonic solvent (for example, polar solvents such as cetonitrile, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, etc.)
  • bases eg, ether solvents such as hydrofuran and getyl ether, halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform and methylene chloride, and hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, and ⁇ -hexane
  • the reaction can be carried out in the presence of carbonated sodium, sodium carbonate, viridine, triethylamine, etc. at a temperature of 100 to 100: 1.
  • the reaction time varies depending on the type of the compound [ ⁇ ] and the compound [dish], and the reaction temperature, but usually 30 minutes to 24 hours is appropriate.
  • the amount of the compound [ ⁇ ] to be used is preferably about 1 to 1.2 times the molar amount of the compound [ ⁇ ].
  • the compound [Ib] having a different structure can be obtained depending on the difference in the compound [Ia] used as a raw material and the reduction method.
  • Reaction 2 will be described according to the structure of R 2 in compound [Ib].
  • R 2 alkoxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl and acyloxyalkyl
  • metal hydrogen complex compound as a reducing agent
  • a solvent for example, when sodium boron iodide or sodium borohydride cyanide is used as the reducing agent, e.g., methanol, ethanol, isobovano Suitable solvents are aqueous solvents such as ethanol, N, N-dimethylformamide and dimethylsulfoxide. When dipolane is used, tetrahydrofuran, getyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, etc. Are suitable.
  • reaction time varies depending on the compound [Ia], the type of the reducing agent, and the reaction temperature, but usually 30 minutes to 24 hours is appropriate.
  • the amount of the reducing agent used depends on the type of the reducing agent, but is preferably about 0.5 to 2.4 times the molar amount of the compound [Ia].
  • an appropriate solvent for example, an alcohol solvent such as methanol or ethanol, an alcohol solvent such as an alcoholic solvent, an ether solvent such as dioxane or tetrahydrofuran. It can be hydrogenated at normal temperature and normal pressure in the presence of a catalyst (eg, palladium carbon, platinum oxide, ruthenium carbon, Raney nickel, etc.) in a solvent.
  • a catalyst eg, palladium carbon, platinum oxide, ruthenium carbon, Raney nickel, etc.
  • reaction time varies depending on the type of compound [Ia] and the catalyst, but usually about 30 minutes to 24 hours is appropriate.
  • the amount of the catalyst used depends on the type of the catalyst, but is preferably from 1 to 20% based on the compound [Ia].
  • a metal hydride complex compound for example, sodium boron borohydride D room, sodium cyano borohydride sodium, etc.
  • the reaction can be carried out in the same manner as described above, or in the same manner as in the case of the contact hydrogenation in the above 1).
  • a metal hydride complex compound eg, sodium borohydride, cyanoborohydride
  • a metal hydride complex compound eg, sodium borohydride, cyanoborohydride
  • Use of tritium, lithium hydride, aluminum hydride, dimethoxysilane, or the like, or diborane, or a compound similar to the above [Ia] (where R 2 hydroxymethyl
  • the compound [Ib] can be obtained by the addition of a corrosion inhibitor.
  • the reducing agent may be, for example, lithium aluminum hydride, hydrated trimethoxyaluminum.
  • Metal arsenic complex compounds such as tritium can be used.
  • the reaction can be carried out in an appropriate solvent at -20 to 100 t.
  • a solvent for example, when lithium aluminum hydride, lithium trimethoxyaluminum hydride, or the like is used as a reducing agent, tetrafuran, dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, or the like is used.
  • An ether-based solvent can be used, and when sodium borohydride, sodium borohydride, diborane, or the like is used, the metal borohydride compound of the above 1) or diborane is used. The same solvent as in the case of the above can be applied.
  • the reaction time varies depending on the type of the compound [Ia], the reducing agent and the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 24 hours.
  • the amount of the reducing agent used varies depending on the type of the reducing agent, but is preferably about 0.5 to 2.4 times the molar amount of the compound [].
  • Compound Uc] can be obtained by acylating compound [Ib] with an acylating agent, or by subjecting compound [Ib] to degenerate condensation with a suitable carboxylic acid using a binder.
  • Acylating agents for example, carboxylic anhydrides such as acetic anhydride, propionic anhydride, benzoic anhydride, acetyl chloride, propionyl chloride,
  • carboxylic acid halide such as benzoyl chloride
  • a non-butanol solvent for example, a polar solvent such as cetonitrile, N, N-dimethylform amide, etc., De ⁇ -furan, ether solvents such as getyl ether, halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, methylene chloride, etc., and hydrocarbon-based solvents such as benzene, toluene, n-hexane, etc.
  • the compound [Ib] can be anti-JE with -20 to 100 in a solvent in the presence of a base (eg, carbon dioxide, sodium carbonate, pyridine, triethylamine, etc.).
  • the K during the reaction varies depending on the type of the compound [Ib], the acylating agent and the reaction temperature, but usually 30 minutes to 24 hours is appropriate.
  • the amount of the acylating agent to be used is preferably about 1 to L. 2 times the molar amount of the compound [Ib].
  • the above non-butane ⁇ can be reacted with an appropriate carboxylic acid (eg, diacid, brobionic acid, benzoic acid, etc.) in a tonic solvent at ⁇ 20 to 100 t.
  • an appropriate carboxylic acid eg, diacid, brobionic acid, benzoic acid, etc.
  • the reaction time varies depending on the compound [Ib], the type of the carboxylic acid and the condensing agent to be used, and the reaction temperature, but usually 30 minutes to 24 hours is appropriate.
  • the amount of the carboxylic acid and the combination agent used is preferably about 1 to about 1.2 times the molar amount of the compound [Ib].
  • Compound [] can be produced by oxidizing compound [Ib] using an appropriate oxidizing agent (for example, permanganate, manganese dioxide, chromic acid, N-halocarboxylic acid amide, dimethyl sulfoxide, etc.). Can also be.
  • an appropriate oxidizing agent for example, permanganate, manganese dioxide, chromic acid, N-halocarboxylic acid amide, dimethyl sulfoxide, etc.
  • R 2 is carboxy and hydroxycarboxylic alkyl, compound [Ia] diethylene glycol in ⁇ hydrazine, base (e.g., ice oxide Na Application Benefits um, permanent oxidative II ⁇ beam, etc.) and the 150 to 250 t
  • the compound [Id] in which Ra is carboxy or hydroxyalkyl is obtained by heating.
  • a compound [Id] in which R is carboxy can be obtained by performing the same reaction as described above using a compound [Ia] in which R 2 is an alkoxyl ruponyl and an aralkyloxycarbonyl.
  • a compound [Id] in which R 3 is hydroxyalkyl is obtained by performing the same reaction as described above using the compound [Ia] in which R 8 is acyloxyalkyl.
  • the compound [Id] in which R 2 is alkoxycarbonyl and aralkyloxycarbonyl can be obtained by esterifying a compound [Id] in which R 2 is carboxy, as described later.
  • the reaction solvent used is preferably an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, propanol or isobutanol, or an ethereal solvent such as tetrahydrofuran or dioxane.
  • the reaction is carried out at 88 atm.
  • the reaction is promoted by adding an acid catalyst such as hydrochloric acid or hydrochloric acid.
  • Such a hydrolysis reaction is carried out in the presence of a base such as carbon dioxide lime, sodium peroxide, hydroxide lime, or the like, usually in methanol, ethanol, or a mixed solvent thereof. 150, preferably 20 to 100.
  • a base such as carbon dioxide lime, sodium peroxide, hydroxide lime, or the like
  • the hydrolysis reaction is carried out in a suitable solvent (for example, methanol such as shale water, ethanol such as hydrated ethanol, acetic acid, etc.) in the presence of a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and the like. You can also do it at 80.
  • a suitable solvent for example, methanol such as shale water, ethanol such as hydrated ethanol, acetic acid, etc.
  • a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and the like. You can also do it at 80.
  • Such an esterification reaction can be carried out by a known esterification method, for example, diazomethane, an alcohol and an acid (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, P-toluenesulfonic acid and the like) or a thionyl chloride and an alcohol.
  • a known esterification method for example, diazomethane, an alcohol and an acid (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, P-toluenesulfonic acid and the like) or a thionyl chloride and an alcohol.
  • Metal salt can be obtained.
  • the corresponding alkaline earth metal salt can be obtained by dissolving the alkaline metal salt produced by the above method in water and adding one equivalent of calcium chloride or the like. it can.
  • the target compound [I] or a salt thereof thus obtained can be purified from the reaction mixture by a conventional separation and purification method, for example, extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography, thin-layer chromatography, and the like. Simple purification can be achieved by using a means such as torography.
  • Some of the compounds [I] of the present invention have two stereoisomers on the J axis because of having an asymmetric carbon, and each of these isomers and a mixture thereof are also included in the present invention.
  • the optically active compound based on the asymmetric carbon substituted with a hydroxy group in the compound (I) of the present invention can be obtained by converting the compound (Ia) into a rhodium complex using an asymmetric ligand such as MCCPM, BINAP, or BPPF0H. It can be produced by asymmetric reduction using a catalyst such as ruthenium complex.
  • the (R)- ⁇ or (S) -optically active form can be arbitrarily produced by appropriately selecting the enantiomer of the asymmetric ligand.
  • a reductase can also be used for asymmetric reduction.
  • the (R) -form or the (S) -form optically active form can be arbitrarily produced by appropriately selecting reduced selenium.
  • the above-mentioned optically active compound is prepared by converting a racemic mixture into an optically active resolving reagent (cis-penzamidocyclohexanecarbyl chloride, trans-pentamide cyclohexanehexanecarbyl chloride, trans-cyclohexanedicarboxylic anhydride) ) To give a diastereomer, fractionated by means of fractional crystallization or Kuguchi chromatography, and then hydrolyzed. If the diastereomer obtained is carboxylic acid, the diastereomer can be used as a diastereomer salt having good crystallinity by further using an appropriate base.
  • an optically active resolving reagent cis-penzamidocyclohexanecarbyl chloride, trans-pentamide cyclohexanehexanecarbyl chloride, trans-cyclohexanedicarboxylic anhydride
  • optically active substance is converted from a racemic mixture to an optically active column
  • optically active compounds those compounds in which R3 is carboxy are used to react the racemic mixture with an optically active base (such as brucine, quinine, ⁇ -methylpentylamine, etc.) to form a diastereomer salt by utilizing the acidity, and to perform fractional crystallization. After separation using such means as above, it can be obtained by acid treatment.
  • an optically active base such as brucine, quinine, ⁇ -methylpentylamine, etc.
  • the starting compound [ ⁇ ] used in the present invention can be produced, for example, by the following method. CHCU monohydroxide
  • the compound [11] as a starting material is a novel compound, it can be prepared by a method according to a known method.
  • the compound [ ⁇ ] is dissolved in an alcoholic solvent such as methanol or ethanol, and the solution is mixed with an aqueous solution of potassium hydroxide and alkaline peroxide (for example, sodium glacial oxide, lithium permanent oxide, etc.) aqueous solution.
  • Compound [VI] can be obtained by reacting at 80t. The reaction time varies depending on the type of the compound [W] and the reaction temperature, but usually from 30 minutes to 5:00 is appropriate.
  • the amount of the hydroxyl hydroxide used is preferably about 2 to 10 times the molar amount of the compound [iso].
  • compound [V] is reacted with a halogen (bromine, chlorine, iodine, etc.) in a suitable solvent (chloroform, carbon tetrachloride, getyl ether, ⁇ , dimethylformamide, etc.) with -20-80.
  • a halogen bromine, chlorine, iodine, etc.
  • a suitable solvent chloroform, carbon tetrachloride, getyl ether, ⁇ , dimethylformamide, etc.
  • the reaction time varies depending on the type of the compound [V] and the reaction temperature, but usually 30 minutes to 24 hours is appropriate, and the amount of halogen used is 0.9 to L. Double molar amounts are preferred.
  • the other starting compound [II] is a novel compound, it can be produced by a method according to a known method.
  • the compound of the present invention is effective for treating hyper-L p (a) blood disease and diseases caused by the same.
  • the compound of the present invention also has a blood lipid lowering effect apart from the above pharmacological effects. This is a feature of the compound of the present invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention shows that arterial sclerosis caused by hypolipidemia In addition to being effective in the treatment and prevention of keratosis, it can be effectively applied to the treatment of the following symptoms, for example.
  • Myocardial infarction including reocclusion after PTCA treatment, angina pectoris and ischemic heart disease due to coronary artery disease, cerebral infarction including cutaneous K infarction and perforator infarction, thrombosis and Atherosclerosis.
  • the compound of the present invention is administered as a medicament
  • the compound of the present invention is used as it is or in a pharmaceutically acceptable nontoxic and inert carrier, for example, 0.1 to 99.5%, preferably 0.5 to 9%. It is administered to animals including humans as a pharmaceutical composition containing 90%.
  • the carrier one or more solid, half-surface or wavy diluents, fillers, and other prescription auxiliaries are used.
  • the pharmaceutical compositions are preferably administered in dosage unit forms.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered intravenously, intravenously, intraosseously, topically (eg, percutaneously), or rectally. Needless to say, it is administered in a dosage form suitable for these administration methods. Perot administration is particularly preferred.
  • the dose of the pharmaceutical composition for the treatment of bloodemia is desirably set in consideration of the patient's condition such as age and weight, the administration route, the nature and extent of the disease, etc.
  • the amount of the active ingredient of the present invention ranges from 50 to 600 oig / human, preferably 100 to A range of 300 mg human is common.
  • lower doses may be sufficient and vice versa. It can also be administered in divided doses two to three times a day.
  • composition for treating arteriosclerosis and other compositions for preventing or treating arteriosclerosis can be applied using the doses according to the above.
  • Perforation is performed in solid or liquid dosage units, such as powders, powders, tablets, dragees, capsules, granules, suspensions, solutions, tablets, dro-v, sublingual tablets It can be performed by other dosage forms.
  • Powders are prepared by comminuting the active substance to an appropriate degree. Powders are prepared by mixing the active substance with a suitable powder and a finely divided pharmaceutical carrier, for example, edible carbohydrates such as starch and mannitol, and the like. If necessary, flavoring agents, preservatives, dispersing agents, coloring agents, flavors and the like may be added.
  • a suitable powder for example, edible carbohydrates such as starch and mannitol, and the like.
  • a finely divided pharmaceutical carrier for example, edible carbohydrates such as starch and mannitol, and the like.
  • flavoring agents, preservatives, dispersing agents, coloring agents, flavors and the like may be added.
  • Force capsules are prepared by filling powdered powders, powders, or tablets as described above into granules as described in the section on capsules, for example, into capsules such as gelatin capsules.
  • Lubricants and glidants such as colloidal silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate, and planar polyethylene glycol are mixed with the powder.
  • the charging operation can be performed later.
  • Disintegrators and solubilizers for example, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, low-substitution "P-xip-pi-cellulose, croscarmellose sodium phosphate, carboxymethyl starch sodium, calcium carbonate, carbonate Addition of sodium and, can improve the usefulness of the medicine when the capsule is taken.
  • the fine powder of this product can be suspended and dispersed in vegetable oil, polyethylene glycol, glycerin, and a surfactant, and wrapped in a gelatin sheet to prepare a soft capsule.
  • Tablets are made by adding an excipient to make a powder mixture, granulating or slugging, then adding a disintegrant or lubricant and compressing.
  • the powder mixture may be obtained by mixing the appropriately powdered material with the above-mentioned diluents and pastes and, if necessary, using a binder (eg, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydr T3 xypropylmethylcellulose). , Gelatin, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol, etc.), dissolution retardant (eg, paraffin), resorbent (eg, tetrasalt) and adsorbent
  • a binder eg, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydr T3 xypropylmethylcellulose.
  • the powder mixture is first moistened with a binder, for example, syrup, starch paste, gum arabic, a cellulose solution or a high molecular substance solution, mixed with stirring, dried and pulverized to obtain granules. it can. Instead of granulating the powder in this way, it is also possible to first apply the powder to a tableting machine and then crush the imperfect slag obtained into granules.
  • a binder for example, syrup, starch paste, gum arabic, a cellulose solution or a high molecular substance solution
  • the granules thus produced can be prevented from adhering to one another by adding stearic acid, stearate, talc, mineral oil or the like as a lubricant.
  • the lubricated mixture is then tableted.
  • the uncoated tablets thus produced can be coated with a film or coated with sugar.
  • the drug should not go through the granulation / slagging process as described above.
  • tableting may be performed directly after mixing with a fluid inert carrier. Shi
  • Transparent or translucent protective coatings consisting of a sealed coating of X7, a coating of sugar molecular material, and a fine coating of ⁇ "NOX can also be used.
  • solutions, syrups, elixirs or the like can be in dosage unit form so that a given volume contains a fixed amount of the drug, which is prepared by dissolving the compound in an appropriate permanent solution.
  • the elixirs are prepared by using a non-toxic alcoholic carrier, and the suspension is formulated by dispersing the compound in a non-toxic carrier.
  • dosage unit formulations for microdose administration may be micronized.
  • the formulation can also provide a prolonged action or sustained release by coating or embedding in molecules, waxes and the like.
  • Intrathecal administration can be carried out by using a liquid dosage unit for subcutaneous, intramuscular or intravenous injection, for example, in the form of a solution or suspension. These are accomplished by suspending or dissolving a fixed amount of the compound in a non-toxic liquid carrier suitable for the purpose of injection, such as an aqueous or oily medium, and then sterilizing the suspension or solution. Manufactured. Non-toxic salts or salt solutions may be added to make the injection solution isotonic. Further, stabilizers, preservatives and emulsifiers can be used in combination.
  • Rectal administration involves administering the compound in a facet that is soluble or insoluble in low-grade ice, such as polyethylene glycol, cocoa butter, semi-synthetic oils and fats (eg, Witebsol®), high-esters (eg. (Myristyl palmitate) and suppositories produced by dissolving or disturbing a mixture thereof.
  • a facet that is soluble or insoluble in low-grade ice, such as polyethylene glycol, cocoa butter, semi-synthetic oils and fats (eg, Witebsol®), high-esters (eg. (Myristyl palmitate) and suppositories produced by dissolving or disturbing a mixture thereof.
  • the ether eyebrows were dried over anhydrous magnesium sulfate, reduced and concentrated, and the residue (220 g) was dissolved in 1.1 lb of isovvir ether, and extracted with 3 sodium peroxyoxide 1.1, followed by IX hydroxylation Extract with 550 mg of sodium. The ice layer was neutralized with hydrochloric acid, and the resulting oil was extracted with ethyl acetate.
  • a compound under JSI was produced in the same manner as in Reference Example.
  • p-Methyl hydroxybenzoate 72.lg to 800ml acetonitrile After dissolving, 65.54 g of anhydrous carbon dioxide rim is added, and an acetonitrile solution (lmrd) of 140 g of 2-bromoacetyl-5-tert-butylpentazofuran is added dropwise with stirring at room temperature under stirring at room temperature. After the dropwise addition, the mixture is stirred briefly for 2 hours, and the reaction solution is poured into a hydrochloric acid ice solution. The resulting crystals are collected and washed with water.
  • Example 4 5-tert-butyl-2- [2- (4-carboxyphenoxy) -1-hydroxyxethyl] benzofuran 5-tert-butyl-2- [1-hydroxyl obtained in Example 1 -2- -Methoxy Carbonyl phenoxy) ethyl benzofuran (112 g) was dissolved in 1.5 methanol, and a permanent solution of sodium peroxide (24.3 g) dissolved in 400 ml of water was added to methanol wave. Reflux for hours. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, ice water is added to the residue, and the mixture is acidified with concentrated hydrochloric acid to precipitate crystals.
  • Example 7 2- [2- (4-forcerboxif X-nonoxy) -1-hydroxydishethyl] benzofuran 2- [1-hydroxy-2-U-methoxycarbonyl prepared in the same manner as in Example 1 [Phenoxy] ethyl] benzofuran was used to obtain a crystal in the same manner as in Example 4. Melting point 153-155 t
  • D Bilpenzofuran sodium salt 37 Dissolve lg in 300 ml of water. To this solution was added a permanent solution of 5.55 g of chloride chloride in a volume of 50 m2, and the precipitated crystals were collected, washed with water and washed with acetone to obtain 34.6 g of crystals. More than Satoshiten 300 elemental ⁇ (as CwHwCaO ⁇ 2 ⁇ 3 0)
  • Example 11 (+)-5-tert-butyl-2- [2- (4-carboxyphenoxy) -1-hydroxicetyl] benzofuran Obtained in Example 1 4.16 g of 5-tert-butyl-2- [1-hydroxy-Doxy-2- -methoxycarbonylphenoxy) ethyl] benzofuran was suspended in 30 m of toluene, and 1.7 g of triethylamine was added. The mixture was stirred. (+)-Cis-2-Penzamide sigma-hexanecarbonyl chloride at room temperature 3. Drop Og and carry for 18 hours.
  • Example 15 5-tert-butyl -2 to [2- (4-carboxyphenyl c-noxy) -1-hydroxyshethyl] benzofuran sodium salt 5-tert-butyl -2-obtained in Example 4 Crystals were obtained in the same manner as in Example 8, using benzofuran [2--carboxyphenoxy-hydro- D- xicetil]. Melting point 300 t or more Elemental analysis ⁇ (as C 21 H ai Na0 5 1 / 4H 20 )
  • Serum total cholesterol (TC) lowering effect in normal red-haired monkeys Test method: 2-5 year old male red hair monkey ⁇ 3.0-6.4 kg body weight: experiment number 1) or 2-6 year old male red hair monkey ( 3.5-8.0 kg body weight: Experiment numbers 2, 3, and 4) were subjected to the experiment.
  • surface feed Oriental 150 g once a day.
  • the experimental group consisted of 2 to 6 animals per group.
  • the test drug is 0.5% methylcellulose in knee lysate at a dose of 30, 50 or 100 rag / kg? For one day (Experiment No. 1 and Experiment No. 2 2) or 28 days short (Experimental Ban No. 2 1 and Experimental Ban Nos. 3 and 4), they were administered using a rubber sonde.
  • Rate of change of serum TC (ATC-BTC) / BTC 100
  • ATC represents TC after administration of the test drug
  • BTC represents TC before administration of the test drug (mean ⁇ 1 week before and 1 week before administration).
  • Table 1 shows the results. The serum TC lowering effect of the compound of the present invention is apparent. table 1
  • Test method Male cynomolgus monkeys (2.5-6.6 kg body weight) were subjected to the experiment. In the orchid during the experimental period, a feed (Oriental Yeast Co., Ltd.) prepared to contain the compound of Example 4 in an amount of 0.1% (Experiment No. 1) or 0.3 (Experiment No. 2) was administered at a dose of 35 g / kg. Once daily for 5 weeks with 0.13 ⁇ 4 diet and 8 weeks with 0.3 diet. The control group received a normal monkey diet. Blood collection is performed immediately before drug administration in 0.1 diet administration and at 1, 2, and 5 weeks after drug administration, and immediately before drug administration in diet administration and at 2, 4, 6, and 8 weeks before drug administration before feeding. The serum TC was measured. The change rate of serum TC was calculated by the following formula.
  • ATC represents TC after administration of the test drug
  • BTC represents TC immediately before administration of the test drug.
  • Tables 2 and 3 show the results. The serum TC lowering effect of the compound of the present invention is apparent.
  • the L p (a) concentration in the plasma of the animals was measured by the following method at the start of the administration, after 13 days of administration, and 5 weeks after the administration. Table 4 shows the results. Table 4 Effect of the compound of the present invention (of Example 4) on blood Lp (a) lowering in monkeys
  • the number ⁇ indicates the average vegetation S.
  • a PET buffer and a sample buffer were prepared according to the procedure instructed by the kit.
  • One nig of the sample buffer was added to 20 JU of plasma, and to this dilution wave 10/1 £ or 20/1 i, the Samburu Strike Solution was further added by l. Olmi or 1 to dilute to 5202 times or 2601 times. Add 20 / ⁇ of this diluted sample to each module according to the instructions given in the kit.
  • the remaining ice layer was acidified with 6N hydrochloric acid, extracted with petroleum ether, and the radioactivity of the petroleum ether layer was measured to determine the fatty acid synthesis activity.
  • Servant were expressed as percentage of control ⁇ after calculating in moles of 1 4 C monoacetate incorporated per protein amount (nroo l / mg).
  • Table 5 shows the results. The effect of the compound of the present invention on inhibiting fatty acid synthesis and cholesterol 13-yl synthesis is apparent.

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Description

明 細 香
ベンゾフラ ン誘導体及び医薬組成物 技 ·ΡΠΓ 分 野
本発明は、 高 L p (a) 血症治療作用及び血中脂質.低下作用を示し， 冠動脈疾患、 脳梗塞、 髙脂血症及び動脈硬化症等の治療及び予防に 有用な次の一般式 〔 I〕 で表される新規なペンゾフラ ン誘導体、 及 びその薬理学的に許容される塩に関する。
Figure imgf000003_0001
式中、 R 1 は、 氷素、 ハロゲン又はアルキルを表し、 R 2 はアル コキシカルボニル、 ァラルキルォキシカルボニル、 カルボキシ、 ヒ ド XIキシアルキル又はァシルォキシアルキルを表す。 Υは、 > CHOH > CHOZ、 > CH8 、 又は > C=0 を表す。 Zはァシルを表す。
背 景 技 術
L p (a) は初め、 勐脤硬化症の患者の血中から検出されたもので 動脈硬化症の危険因子と考えられてきた。 今日ではりポ蛋白質 ( L ipoprote i n ) であって L D L分子と同じアポ蛋白 B-100 を中心部 に有しこれにアポ蛋白《a) 分子が結合しているものとして知られて いる （現代医療 ， No. 7 (1990) ) 。
L p (a) はヒ トを舍む霊長類以上の哺乳類にしか認められないこ とから、 ゲッ歯類等を用いた動物実験になじまない性踅を有し、 こ れまでその動態の研究が遅れていた。 L p (a) はブラス ミノ一ゲンと同じ基本構造を有することから、 血中にあってフィ ブリ ンの分解抑制に蘭与し血栓溶解の阻害作用が あることが予想されている。
L p (a) の体内分布をみると、 動脈硬化を起こす部位に他より髙 い分布がみられることから、 動脈硬化に直接闋与していることが推 察されていた。 また、 L p (a) の血中濃度がこれまでの脂質低下作 用剤により影黎を受けることがないこと、 脂質が低い患者でも動脈 硬化症が発症することがあること等から、 L p (a) と動脈硬化発症 との関係が重要視されていた。
動脈硬化症又は髙脂血症患者の食事療法によっては、 L p (a) 血 中濃度が決して下がらないことが判っていた。
髙 L p (a) 血症は、 その多くが逭伝的形質に支配されて決定さ tl ていることが判明している。
£1上の断片的知見から、 L P ) は動脈硬化発症と直接的に闋与 していること、 及びこの関与が血栓溶解阻害作用に基づく ものであ ることが容易に推察できる状況であった。
発 明 の 開 示
L p (a) が動脈硬化促進性リポ蛋白であることがほぼ間違いない 事実であることが判明して以来、 髙 L p (a) 血症を治療することに よってこれらの疾患を未然に防止することが考えられた （
ARTBRI OSCLBROSI S Vol. 10, No 5, 672-679 (1990) ) 。 血中 L p U) 低下作用を有する物質としてニコチン酸がっきとめられているが （ J. I nternal Med ici ne 226 271-276 (1989) ) 、 顔面紅潮等の副作 用が知られしかも上記主作用も満足しうるほど充分ではなかった。 ところで、 上記の L p (a〉 低下作用とは別に、 血中脂質の低下作 用を る物煑が本発叨に係る勳脈硬化症治療に有用である とは 広く知られているところであった。 従って、 上記 L p (a) 低下作用 に加えて、 血中脂質低下作用を併せて有する物質があれば、 上記疾 病の治療に更に有用であると推察された。
本発明者らは、 鋭意研究の結果、 ±に示した一般式 〔 I〕 の化合 物が上記目的に適合することを見出し、 本発明を完成した。
本発明の要旨は、 一般式 〔 I〕 で表される化合物の構造そのもの にある。 本発明に係る化合物は、 文献未記載の新規化合物である。 一般式 〔 I〕 において R 1 で示されるハロゲンとしては、 フッ素、 ,塩素、 臭素又はヨウ素等を挙げることができる。
アルキルとしては、 直鎖又は分技状の炭素数 1 〜 7のものが好ま しく、 例えば、 メチル、 ェチル、 n-ブ ビル、 イ ソプロ ピル、 n-ブ チル、 イ ソブチル、 tert- ブチル、 n-ペンチル、 イ ソペンチル、 n- へキシル、 イ ソへキシル、 n-へブチル、 イ ソへプチル等を挙げるこ とができる。
R a で示される了ルコキシカルボニルのアルキル部分としては、 前記 R 1 で例示したアルキル等を挙げることができる。
R 2 で示される了ラルキルォキシカルボニルとしては炭素数 8〜 14のものが好ましく、 例えば、 ペンジルォキシカルポニル、 2-メチ ルぺンジルォキシカルポニル、 3-メチルぺンジルォキシカルポニル、 4-メチルペンジルォキシカルボニル、 フヱネチルォキシカルボニル、 3 -フ ニルプロポキシカルボニル、 1-ナフチルメ トキシカルボニル、 2 -ナフチルメ トキシカルボニル、 2- (1- ナフチル） エ トキシカルボ ニル、 3-(l- ナフチル） プロポキシカルボ二ル等を挙げることがで きる。
ヒ ドロキシアルキルとしては、 直鎖又は分技妆の炭素数 1 〜 7の アルキルにヒ ドロキシが置換したものが好ましく、 例えば、 ヒ ドロ ヰシメチル、 2-ヒ ドロキシェチル、 1-ヒ ドロヰシェチル、 3-ヒ ドロ キシプ ビル、 1-ヒ ド Dキシプ α ビル、 4-ヒ ドロキシブチル、 1-ヒ ドロキシブチル、 5-ヒ ドロキシペンチル、 1-ヒ ドロキシペンチル、 6-ヒ ドロキシへヰシル、 1-ヒ ド ϋキシへキシル、 7-ヒ ドロヰシへブ チル、 1-ヒ ドロキシへプチル等を挙げることができる。
ァシルォキシアルキルとしては前記のヒ ドロキシアルキルの 0-ァ シル体が好ましく、 その了シルとしては炭素数 1〜： L1のものが好ま しく、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロ ピオニル、 ブチ リル、 ィ ソブチ リル、 パレりル、 ィ ソノ、 *レ リル、 sec-ノ レリル、 ペンゾィル、 2-メチルペンゾィ ル、 3-メチルペンゾィ ル、 4-メチルペンゾィ ル、 1-ナフ トイル、 2-ナフ トイル等を挙げることができる。
Zで示されるァシルとしては、 炭素数 1〜： 11のものが好ましく、 例えば、 ホルミ ル、 了セチル、 プロ ピオニル、 ブチ リル、 イ ソブチ リル、 パレ リル、 ィ ソノ レ リル、 sec-ノ レリル、 ベンゾィル、 2-メ チルペンゾィル、 3-メチルペンゾィル、 4-メチルペンゾィル、 1-ナ フ トイル、 2-ナフ トイル等を挙げることができる。
2 がカルボキシの場合、 本発明化合物は遊雜のままでもよいが、 公知の方法により薬理上許容される塩の形にしても適用することが できる。 塩としては、 ナ ト リ ウム塩、 カルシゥ厶塩等のアル力 リ金 属塩又はアル力 リ土類金属塩等を挙げることができる。 本発明に係る化合物としては、 後記する製法に係る実施例に記述 する化合物に加えて、 以下の化合物を挙げることができるが、 これ らは本発明化合物の一部を例示するために掲げるものであって、 本 発明化合物はこれらに限定されるものではない。
5-tert- プチル- 2-[2- (3- カルボキシフヱノキシ）-1-ヒ ドロキシ ェチル] ペンゾフラ ン
5-tert- ブチル -2- [2- (2- 力ルポキシフ ノキシ） -1-ヒ ド口キシ ェチル] ペンゾフラン
5-tert- ブチル -2-[1-ヒ ド キシ -2- U-ヒ ドロキシメチルフヱノ キシ） ェチル] ペンゾフラ ン
5-tert- ブチル -2-[1-ヒ ドロキシ -2- (3-ヒ ド キシメチルフエノ キシ） ェチル] ペンゾフラ ン
2 - [2- (4-ェ トキシカルボニルフエノキシ） -1-ヒ ドロキシェチル] - 5-フルォ口ペンゾフラン
5 -ク 口口- 2-[1-ヒ ドロキシ -2- (3-プロ ビルォキシカルボ二ルフヱ ノキシ） ェチル] ペンゾフラ ン
5-ブ Ώモ- 2- [1-ヒ ドロキシ- 2- -ィ ソプ ビルォキシ力ルポニル フエノキシ） ェチル] ペンゾフラ ン
2-[2- (3-ブトキシカルボニルフ *ノキシ〉 -1-ヒ ドロキシェチル] - 5-ョー ドベンゾフラ ン
2 - [2 -（3 - tert- ブトキシカルボニルフユノキシ） 1-ヒ ドロキシェ チル] -5-メチルペンゾフラ ン
6-ェチル -2- [1-ヒ ドロキシ -2- (2-ペンチルォキシカルボエルフェ ノキシ） ェチル] ペンゾフラン 2-[2-(4 -へヰシルォキシカルボニルフ ノヰシ） -1-ヒ ドロキシェ チル】 -5-プ π ビルペンゾフラ ン
2-[2-(3-ヘプチルォキシカルボニルフヱノキシ）-1-ヒ ドロキシェ チル] -5-ィ ソブロ ビルペンゾフラン
5-ブチル -2-[1-ヒ ド πキシ -2- -ヒ ドロキシメチルフ ノキシ） ェチル] ペンゾフラ ン
2-C1- ヒ ド口キシ -2-[2- (1- ヒ ドロキシェチル） フヱノキシ] ェ チル] -6-ぺンチルペンゾフラン
5-へキシル -2-[1-ヒ ド πキシ -2-[4-(3- ヒ ドロキシブ π ピル） フ エノキシ] ェチル] ベンゾフラン
6-へブチル -2-[1 -ヒ ドロキシ -2-[4-(1- ヒ ドロキシプロ ビル） フ エノキシ] ェチル] ベンゾフラン
2-C1- ヒ ドロキシ -2-[2- - ヒ ドロキシブチル） フヱノ キシ] ェ チル] ベンゾフラ ン
6-フルォ π-2-[1-ヒ ドロキシ -2-[4-(1- ヒ ドロキシブチル） フエ ノキシ] ェチル] ペンゾフラン
2-C1- ヒ ドロキシ -2-[4-(2- ヒ ドロヰシェチル） フユノキシ] ェ チル] -6-メチルペンゾフラン
5-ク 口- 2-[1-ヒ ドロキシ— 2-[4-(1- ヒ ドロキシペンチル） フエ ノキシ] ェチル] ペンゾフラ ン
5 -ブロモ ヒ ドロキシ -2-[3-(1- ヒ ドロキシへキシル） .フヱ ノキシ] ェチル〗 ペンゾフラン
2-C1- ヒ ド πキシ -2-[2-(6- ヒ ドロキジへキシル） フヱノキシ] ェチル ]-5-プ π ビルペンゾフラ ン 5-ィ ソプロ ビル- 2 - [1-ヒ ドロヰシ -2-[4- (7- ヒ ドロキシヘプチル ) フエノキシ〗 ェチル] ペンゾフラン
6- tert- ブチル -2-[1-ヒ ドロキシ- 2-[4- (1- ヒ ドロヰシへブチル ) フユノキシ】 ェチル] ペンゾフラ ン
2-C1- ァセ トキシ- 2- (4-メ トキシカルボニルフヱノキシ） ェチル ]-5-tert- ブチルペンゾフラ ン
2 - [1- ァセ トキシ -2- (4-力ルポキシフヱノキシ） ェチル] - 5-tert - ブチルペンゾフ ラ ン
2 - [1- ペンゾィ 口キシ- 2- (4-メ トキシカルボニルフュノキシ） ェ チル ]-5 - tert- ブチルベンゾフラン
2- E1- ペンゾイ ロヰシ- 2- (4-力ルポキシフ Xノキシ） ヱチル] -5 - tert- ブチルペンゾフラ ン
5-tert- ブチル -2- [2- (4- メ トキシカルボ二ルフヱノキシ）-1-プ 口 ピオニルォキシェチル] ペンゾフラ ン
5-teF-t- ブ^ Jレ -2-[2- (4- 力ルポキシフエノキシ） -1-プロ ピオュ ルォキシェチル] ペンゾフラン
5-tert- ブチル -2-[1-プチ ！）ルォキシ- 2- U-メ トキシカルボニル フ Xノキシ） ェチル] ペンゾフラン
5-tert- プチル -2-[1-ブチ ΰルォキシ -2- (4-力ルポキシフエノ キ シ） ェチル] ペンゾフラ ン
5-tert- ブチル -2- [2- (4- メ トキシカルボニルフ ノキシ）-1- (1 - ナフ トイ ルォキシ） ェチル] ペンゾフラ ン
5-tert- ブチル -2- [2- (4- カルボキシフユノキシ） - ナフ ト ィルォヰシ） ェチル] ペンゾフラ ン 5-tert- ブチル- 2 - [2- (4- メ トキシカルボニルフユノキシ） -1- (2 - ナフ トイルォキシ） ェチル〗 ペンゾフラン
5-tert- ブチル -2-[2- (4- カルボキシフヱノキシ） -1- (2- ナフ ト ィルォキシ） ェチル] ベンゾフラ ン
5-tert- ブチル -2- (4-ヒ ド πキシメチルフエノキシァセチル） ぺ ンゾフラン
2- (4- ァセ トキシメテルフエノキシ了セチル） -5-ter t- ブチルぺ ンゾフラ ン
2- [1- ァセ トキシ -2- (4-ァセ トキシメチルフヱノキシ） ェチル] - 5-tert- ブチルペンゾフラ ン
5-tert- ブチル -2-[2- (4- 力ルポキシフエノ キシ） ェチル] ベン ゾフラン
5-tert- ブチル -2-[2 -（4- メ トキシカルボニルフヱノキシ） ェチ ル] ペンゾフラ ン
2- [2- (4-ヒ ドロキシメチルフユノキシ） ェチル] - 5-ィ ソプ σ ピル ペンゾフラン
2 - [2- U-了セ トキシメチルフヱノキシ） ェチル ] -5-ク 口 τρペンゾ フラ ン
本発明化合物は、 いずれも文献未記載の新規化合物であり、 例え ば、 次に示す方法によって製造することができる。
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
η>3
ァシル化剤
咖)
Figure imgf000011_0003
Dc] (则
Figure imgf000011_0004
〔式中、 R 1 、 R 2 、 Zは前記と同じ。 Xはハロゲン、 了ルキルス ルホニルォキシ又は了 リ一ルスルホニルォキシを表す。 〕
即ち、 化合物 〔E〕 と化合物 〔ΠΠ とを塩基の存在下、 反応させ て化合物 Ua〕 を製造する （反応 1) 。 化合物 〔Ia〕 を還元して化 合物 〔Ib〕 を製造する （反応 2) 。 化合物 〔Ib〕 を 0 ァシル化して 化合物 〔Ic〕 を製造する （反応 3) 。 化会物 〔Ia〕 をヴオルフーキ シュナ一 （Wolff-Kishner)還元して、 化合物 〔Id〕 を製造する （反 応4) 。
(反応 1 ) 化合物 〔E〕 と化合物 〔Π〕 との反応は、 通常、 非プ π ト ン性溶 媒 （例えば、 了セ トニ ト リル、 Ν, Ν-ジメチルホルムァ ミ ド等の極性 溶媒、 テ ト ラ ヒ ド フラ ン、 ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、 クロ Τ3ホルム、 塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 ベン ゼン、 トルエン、 π-へヰサン等の炭化水素系溶媒等） 中、 塩基 （例 えば、 炭酸力 リ ゥ厶、 炭酸ナ ト リ ウム、 ビリ ジン、 ト リェチルァミ ン等） の存在下に一 20〜100 :で行うことができる。
反応時間は、 化合物 〔Π〕 や化合物 〔皿〕 の種類、 反応温度によ つて異なるが、 通常、 30分〜 24時間が適当である。 化合物 〔Π〕 の 使用量は化合物 〔Ε〕 に対して 1〜： I. 2 倍モル量程度が好ましい。
(反応 2 )
原料として使用する化合物 〔Ia〕 や還元方法の違いにより、 異な る構造の化合物 〔Ib〕 が得られる。 以下に、 化合物 〔Ib〕 における R 2 の構造別に反応 2を説明する。
1) R 2 ==アルコキシカルボニル、 ァラルキルォキシカルボ二ル及ぴ ァシルォキシアルキルの場合
化合物 〔Ia〕 としてエステル （R 2 -アルコキシカルボニル、 了 ラルキルォキシ力ルポニル及びァシルォキシアルキル） を使用し、 還元剤として金属水素錯化合物 （例えば、 永素化ホウ素ナ ト リ ウム、 水素化シ了ノホウ素ナ ト リ ウム等） 又はジボラン等を使用するか、 又は、 前記と同様の化合物 〔 〕 （ただし、 R 2 =ペンジルォキシ カルボニルを除く。 ） を使用し接触水素添加により化合物 〔Ib〕 を 得ることができる。
金属永素錯化合物、 又はジボラ ン等を用いる場合には、 適当な溶 媒中、 -2！)〜 100 tで行うことができる。 このような溶媒としては、 例えば、 還元剤として永素化ホウ素ナ ト リ ウ厶、 氷素化シァノ ホウ 素ナ ト リ ウムを用いる場合には、 永、 メタノール、 エタノ ール、 ィ ソブ バノ ール、 N, N-ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド等の棰性溶媒が適当であり、 ジポランを用いる場合には、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジェチルエーテル、 ジエチレングリ コールジメチル エーテル等のエーテル系溶媒が適当である。
反応時間は、 化合物 〔I a〕 や還元剤の種類、 反応温度によって異 なるが、 通常、 30分〜 24時簡が適当である。
還元剤の使用量は還元剤の種類によって異なるが、 化合物 〔Ia〕 に対して、 0. 5 〜2. 4 倍モル量程度が好ましい。
接触永素添加を行う場合には、 適当な溶媒 （例えば、 メタノ ール、 エタノール等のアルコ ール系溶媒、 会永アルコ ール系溶媒、 ジォキ サン、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン等のエーテル系溶媒等） 中、 触媒 （例え ば、 パラジウム炭素、 酸化白金、 ルテニウム炭素、 ラネーニッケル 等） の存在下、 常温常圧で水素添加することができる。 この場合、 化合物 〔Ia〕 や触媒の種類によっては冷却、 加熱又は加圧してもよ い o
反応時簡は、 化合物 〔Ia〕 や触媒の種類によって異なるが、 通常、 30分〜 24時間程度が適当である。
触媒の使用量は触媒の種類によって異なるが、 化合物 〔I a〕 に対 して、 1 〜20%量が好ましい。
2) R 2 =カルボキシの場合
化合物 〔Ia〕 としてカルボン酸 （R 2 =カルボキシ） を使用する 場合には、 還元剤として金属水素錯化合物 （例えば、 永素化ホウ素 ナ ト D ゥ厶、 永素化シァノ ホウ素ナ ト リ ゥム等） を使用し、 前記 1) の金属水素錯化合物の場合と同様に反応させるか、 又は前記 1)の接 触水素添加の場合と同様に反応させることができる。
化合物 〔Ia〕 としてペンジルエステル （R 2 ==ペンジルォキシカ ルポニル） を使用する場合には、 前記 1)の接触氷素添加の場合と同 様に反応させることができる。
3) R 2 =ヒ ドロキシ丁ルキルの場合
化合物 〔Ia〕 としてヒ ドロキシアルキル体 （R a == ヒ ドロキシァ ルキル） を使用する場合には、 還元剤として金属水素錯化合物 （例 えば、 水素化ホウ秦ナト リ ウム、 水素化シァノホウ素ナ ト リ ウム、 水素化リチゥ厶了ルミニゥ厶、 永素化ト リメ トキシアルミ ノ リチウ ム等） 又はジボラ ン等を使用するか、 又は、 前記と同様の化合物 〔Ia〕 （ただし、 R 2 =ヒ ドロキシメチルを除く。 ） を使用し、 接 蝕永素添加により化合物 〔Ib〕 を得ることができる。
化合物 〔Ia〕 としてエステル （R 2 =アルコキシカルボニル、 了 ラルキルォキシカルボニル又はァシルォキシアルキル） を使用する 場合には、 還元剤として、 例えば、 水素化リチウムアルミニウム、 氷素化ト リメ トキシアルミ ノ リチウム等の金属永素錯化合物を使用 することができる。
化合物 〔Ia〕 としてカルボン酸 （R 2 =カルボキシ） を使用する 場合には、 還元剤として金属永素錯化合物 （例えば、 永素化リチウ ムアルミニウム、 水素化ト リ メ トキシアルミ ノ リチウム等） 又はジ ボラ ン等を便 δすること^できる。 また、 化合物 〔 〕 として、 化合物 〔Π〕 と化合物 〔ΙΠ〕 ( R 8 =ォキソアルキル） を用いた反応 1 により得られるォキソアルキル 体 〔I a〕 ( R 2 二ォヰソ了ルキル） を使用し、 前記のヒ ド σキシァ ルキル体 （R 3 =ヒ ドロキシアルキル） を使用する場合と同様にし て化合物 〔Ib〕 を得ることもできる。
金属氷素錯化合物、 又はジボラ ン等を用いる場合には、 適当な溶 媒中、 -20〜100 tで反応させることができる。 このような溶媒と しては、 例えば、 還元剤として水素化リチウムアルミニウム、 水素 化ト リメ トキシアルミ ノ リチウム等を用いる場合には、 テ トラヒ ド フラン、 ジェチルエーテル、 ジエチレングリ コールジメチルエー テル等のエーテル系溶媒を適用することができ、 永素化ホウ素ナ ト リ ゥム、 水素化シ了ノホウ素ナ ト リウム、 ジボラン等を用いる場合 には、 前記 1)の金属永素錯化合物、 又はジボラ ンの場合と同様の溶 媒を適用することができ。
反応時間は、 化合物 〔Ia〕 や還元剤の種類、 反応温度によって異 なるが、 通常、 30分〜 24時間が適当である。
還元剤の使用量は、 還元剤の種類によって異なるが、 化合物 〔 〕 に対して、 0. 5〜2. 4 倍モル量程度が好ましい。
(反応 3 )
化合物 〔Ib〕 を了シル化剤を用いてァシル化するか、 又は、 化合 物 〔Ib〕 を適当なカルボン酸と緒合剤により脱永縮合させることに より化合物 Uc〕 を得ることができる。
ァシル化剤、 例えば、 無水酢酸、 プロ ビオン酸無水物、 安息香酸 無永物等のカルボン酸無永物、 塩化ァセチル、 塩化プロ ピオニル、 塩化ペンゾィル等の力ルボン酸ハロゲン化物等を用いる場合には、 非ブ o ト ン性溶媒 （例えば、 了セ トニ ト リル、 N, N-ジメチルホルム 了 ミ ド等の極性溶媒、 テ ト ラ ヒ ド πフラ ン、 ジェチルエーテル等の エーテル系溶媒、 クロ口ホルム、 塩化メチレン等のハロゲン化炭化 水素系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 n-へキサン等の炭化永素系溶媒 等） 中、 又は無溶媒で、 塩基 （例えば、 炭酸力 リ ゥム、 炭酸ナ ト リ ゥ厶、 ピリ ジン、 ト リ ェチルァミ ン等） の存在下、 -20 〜100 で 化合物 〔Ib〕 を反 JEさせることができる。
反応時 Kは、 化合物 〔I b〕 やァシル化剤の種類、 反応温度によつ て異なるが、 通常、 30分〜 24時間が適当である。 ァシル化剤の使用 量は化合物 〔Ib〕 に対して 1〜： L. 2 倍モル量程度が好ましい。
化合物 〔Ib〕 として R 3 がヒ ドロキシアルキルの化合物を用いる 場合、 了シル化剤を化合物 〔Ib〕 に対して 2倍モル量以上使用する ことにより、 化合物 〔I c〕 ( R 3 =ァシルォキシアルキル） を得る ことができる。
縮合剤 （例えば、 N, N -ジシク口へキシルカルポジィ ミ ド、 2-ク口 n -N- メチルピリ ジニゥム · ョージド、 ト ひ フヱニルホスフィ ンと 四塩化炭素等） を用いる場合には、 前記の非ブ π ト ン性溶媒中、 -20 〜： 100 tで化合物 〔I b〕 と適当なカルボン酸 （例えば、 齚酸、 ブロ ビオン酸、 安息香酸等） を反応させることができる。
反応時間は、 化合物 〔I b〕 、 用いるカルボン酸や縮合剤の種類、 反応温度によって異なるが、 通常、 30分〜 24時簡が適当である。 力 ルボン酸及び綰合剤の使用量は化合物 〔I b〕 に対して 1〜； 1. 2 倍モ ル量程度が好ましい。 化合物 〔Ib〕 として R3 がヒ ドロキシアルキルの化合物を用いる 場合、 カルボン酸及び縮合剤を化合物 〔Ib〕 に対して 2倍モル量 £1 上使用することにより、 化合物 〔Ic〕 (R2 =了シルォキシアルキ ル） を得ることができる。
化合物 〔 〕 は、 化合物 〔Ib〕 を適当な酸化剤 （例えば、 過マン ガン酸塩、 二酸化マンガン、 クロム酸、 N-ハロカルボン酸アミ ド、 ジメチルスルホキシド等） を用いて酸化することにより製造するこ ともできる。
(反応 4)
R2 がカルボキシ及びヒ ドロキシアルキルである化合物 〔Ia〕 を ジエチレングリ コール中抱永ヒ ドラジン、 塩基 （例えば、 氷酸化ナ ト リ ウム、 永酸化力 IIゥム等） と 150〜250 tに加熱することによ り、 Ra がカルボキシ及びヒ ドロキシ了ルキルである化合物 〔Id〕 が得られる。
R 2 がアルコキシ力ルポニル及びァラルキルォキシカルボニルで ある化合物 〔Ia〕 を用いて、 前記と同様の反応をすることにより、 R がカルボキシである化合物 〔Id〕 が得られる。
R8 がァシルォキシアルキルである化合物 〔Ia〕. を用いて、 前記 と同様の反応をすることにより、 R3 がヒ ドロキシアルキルである 化合物 〔Id〕 が得られる。
R 2 がアルコキシカルポニル及びァラルキルォキシカルボニルで ある化合物 〔Id〕 は、 後記するように、 R2 がカルボキシである化 合物 〔Id〕 をエステル化することにより得られる。
R2 がァシルォキシアルキルである化合物 〔Id〕 は、 R2 がヒ ド nキシアルキルである化合物 〔Id〕 を、 反応 3 と同様に反応させる ことにより得られる。
また、 化合物 〔Id〕 （ただし、 R 3 =ヒ ドロキシメチル、 及びべ ンジルォキシカルボニルを除く。 ） は、 化合物 〔Ib〕 又は 〔I c〕 を 使用し、 接触水素添加することにより製造することもできる。
用いる反応溶媒は、 メタノ ール、 エタノール、 ブロパノール、 ィ ソブ口パノ ールのようなアルコール系溶媒、 テ ト ラ ヒ ド πフラ ン、 ジォキサンのようなエーテル系溶媒が好ましく、 通常常圧乃至 2 〜 8気圧下で行われ、 酌酸、 塩酸のような酸触媒を加えることにより 反応は促進される。
本発明化合物 〔 I〕 のうち R 2 がカルボキシの化合物は、 前記方 法により製造したエステル （R 2 =アルコキシカルボニル、 ァラル キルォキシカルボ-ル） を加永分解することによつても製造するこ とができる。
かかる加水分解反応は、 炭酸力 リ ゥム、 永酸化ナ ト リ ウム、 水酸 化力 リ ゥム等の塩基の存在下に永、 メタノール、 ェタノ ール又は、 その混合溶媒中で通常 0~ 150 で、 好ましく は 20〜100 :で行うこ とができる。
アル力 リの使用量は、 エステル （R 2 =了ルコキシカルボニル、 ァラルキルォキシカルボニル） 1モルに対して 1〜5 モル、 好まし く は、 2〜3 モルが良い。
本加水分解反応は、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等の鉱酸の存在下、 適当な溶媒 （例えば、 舍水メタノール、 含水エタノ ール等の舍水ァ ルコール、 酢酸等） 中、 室温〜 80でで行うこともできる。 酸の使用量は、 エステル （R 3 ==アルコキシカルボニル、 ァラル キルォキシカルボニル） 1モルに対して 0. 1〜10モル、 好ましく は、 0. 2〜3 モルが良い。
本発明化合物 〔 I〕 のうち R a がアルコキシカルボニル又はァラ ルキルォキシカルボニルの化合物は、 前記方法により製造したカル ボン酸 （R 2 =カルボキシ） をエステル化することによつても製造 することができる。
かかるエステル化反応は、 公知のエステル化法、 例えば、 ジァゾ メタ ン、 アルコールと酸 （例えば、 塩酸、 硫酸、 P-トルエンスルホ ン酸等） 又は塩化チォニルとアルコール等により行うことができる。 前記方法で得られた本発明化合物 〔 I〕 が遊離のカルボン酸 （R 2 =カルボキシ） である場合、 常法により薬理上許容される塩基との 塩を形成させることができる。
例えば、 アル力 リ金属塩の場合、 前記方法により製造したエステ ル （R 2 =アルコキシカルボニル、 ァラルキルォキシカルボニル） を了ルコール中又は舍水了ルコール中で、 水酸化ナ ト リ ウム又は氷 酸化力 ゥムを用いて前記と同じ方法で加氷分解することにより得 ることができる。 又は、 カルボン酸 （R a =カルボキシ） に、 好ま しくはアルコール系溶媒中で、 1 当 Sの氷酸化ナ ト リ ウム、 水酸化 カ リ ウム又は金属ナ ト リ ゥム等を加えることにより対応するアル力 リ金属塩を得ることができる。
アル力 り土類金属塩の場合、 前記方法により製造したアル力 リ金 属塩を水に溶解し 1当量の塩化カルシウム等を加えることにより対 応するアル力 ίί土類金属塩を得ることができる。 かく して得られた目的化合物 〔 I〕 又は、 その塩は、 反応混合物 から通常の分雜精製手段、 例えば、 抽出、 濃縮、 中和、 攄過、 再結 晶、 カラムクロマ トグラフィー、 薄層クロマ トグラフィ一等の手段 を用いることにより単雜精製することができる。
本発明化合物 〔 I〕 の中には不斉炭素を有するため 2個 J¾上の立 体異性体が存在するものもあるが、 それらの各異性体、 及びそれら の混合物も本発明に含まれる。
本発明化合物 〔 I〕 のうちヒ ドロキシ基で置換された不斉炭素に 基づく光学活性体は、 化合物 〔I a〕 を、 MCCPM 、 BINAP 、 BPPF0H等 の不斉配位子を用いたロジウム錯体、 ルテニウム錯体等の触媒を使 用して不斉還元することにより製造することができる。 これらの反 応においては、 不斉配位子の対掌体を適切に選択することにより、 (R) -钵又は（S) -体の光学活性体を任意に製造することができる。 不斉還元には還元酵素を用いることもできる。 この反応において は、 還元薛素を適切に選択することにより、 （R) -体又は（S) -体の光 学活性体を任意に製造することができる。
また上記光学活性体は、 ラセミ混合物を光学活性な分割試薬 （ ci s-ペンズアミ ドシク ロへキサンカルボユルク ライ ド、 trans-ぺ ンズアミ ドシクロへキサンカルボユルク ライ ド、 trans-シクロへ キサンジカルボン酸無水物等） と反応させてジァステレオマーとし、 分別結晶又はク口マ トグラフィ一等の手段を用いて分雜した後に加 水分解することにより得ることができる。 得られたジ了ステレオマ 一が力ルボン酸の場合、 ジ了ステレオマーをさらに適当な塩基を作 用させて結晶性の良いジァステレオマー塩として用いることもでき る o
さらに上記光学活性体は、 ラセミ混合物より光学活性カラム （
CH I RALCE L OD、 CH I RAL CEL O F等） を用い た髙速液体クロマ トグラフィ一を使用して得ることができる。
上記光学活性体のうち R3 がカルボキシの化合物は、 その酸性を 利用してラセミ混合物を光学活性な塩基 （ブルシン、 キニーネ、 α ーメチルペンジルアミ ン等） と反応させてジァステレオマー塩とし、 分別結晶等の手段を用いて分雜した後に酸処理により得ることがで きる。
本発明に用いる原料化合物 〔π〕 は、 例えば、 以下こ示す方法に より製造することができる。 CHCU一水酸化アル力リ
Figure imgf000021_0001
tvn] [VI]
。
Figure imgf000021_0002
〔式中、 R1 、 Xは前記と同じ。 〕
出発原料である化合物 〔11〕 が新規化合物の場合には、 公知方法 に準じた方法により 造することができる。
化合物 〔¥〕 をメタノ ール、 ェタノール等のアルコール系溶媒に 溶解し、 ク id口ホルム及び永酸化アルカ リ （例えば、 氷酸化ナ ト リ ゥム、 永酸化力 リ ウム等） 水溶液と 50〜80tで反応することにより 化合物 〔VI〕 を得ることができる。 反応時間は、 化合物 〔W〕 の種類、 反応温度によって異なるが、 通常、 30分〜 5 時 が適当である。 水酸化アル力 リの使用量は化合 物 〔孤〕 に対して 2〜10倍モル量程度が好ましい。
次に、 化合物 〔VI〕 とハロゲノアセ トン （例えば、 ク πァセ ト ン、 ブロモアセ ト ン、 ョードアセ ト ン等） を用いて、 前記の化合物 〔II〕 と化合物 〔Π〕 との反応と同様にして化合物 〔V〕 を得るこ とができる。
次に、 化合物 〔V〕 を適当な溶媒 （クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジェチルエーテル、 Ν, ジメチルホルムアミ ド等） 中、 ハロゲン （ 臭素、 塩素、 ヨウ素等） と -20〜80でで反応することにより化合物 〔Ε〕 （Χ =ハロゲン） を得ることができる。
反応時間は、 化合物 〔V〕 の種類、 反応温度によって異なるが、 通常、 30分〜 24時間が適当であり、 ハ σゲンの使用量は化合物 〔V〕 に対して 0. 9〜： L. 2 倍モル量が好ましい。
化合物 〔 Π〕 （Χ =アルキルスルホニルォキシ又はァ リ ールスル ホニルォキシ） は、 前記方法により製造した化合物 〔 Π〕 （Χ =ハ ロゲン） を原料とし公知方法に準じた方法により製造することがで きる 0
もう一方の原料化合物 〔II〕 が新規化合物の場合には、 公知方法 に準じた方法により製造することができる。
本発明化合物は、 高 L p (a) 血症及びこれを原因とする疾患の治 療に有効である。 本発明化合物は、 上記薬理作用とは別に、 血中脂 質低下作用をも有する。 このことが、 本発明化合物の特徴である。
このことから、 本発明医薬組成物は、 髙脂血症に起因する動脈硬 化症の治療及び予防にも有効であるほか、 例えば、 以下の症伏の治 癍に有効に適用することができる。
心筋梗塞、 P T C A処理後の再閉塞を含む冠動脈疾患、 冠動脈疾 患を原因とする狭心症及び虚血性心疾患、 皮 K技梗塞及び穿通枝梗 塞を含む脳梗塞、 血栓及びこれを原因とする動脈硬化症。
本発明化合物に係る血中脂質低下作用を有する化合物はこれまで 種々知られているが、 本発明化合物が基本骨格として有する 2- (1 - ヒ ド πキシ -2 - フエノキシェチル） ベンゾフラ ン及び 2- (フヱノキ シァセチル） ベンゾフラ ン構造を有する化合物は、 全く知られてい ない。
本発明化合物を医薬として投与する場合、 本発明化合物は、 その まま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、 例えば 0. 1〜99. 5 %、 好ましく は 0. 5〜90 %含有する医薬組成物として、 人を含む動物に投与される。
担体としては、 固形、 半面形、 又は波状の希釈剤、 充琪剤、 及び その他の処方用の助剤一種以上が用いられる。 医薬組成物は、 投与 単位形態で投与することが望ましい。 本発明医薬組成物は、 静脈内 投与、 柽ロ投与、 組織内投与、 局所投与 （柽皮投与等） 又は経直腸 的に投与することができる。 これらの投与方法に適した剤型で投与 されるのはもちろんである。 柽ロ投与が特に好ましい。
髙 L p (a) 血症治療用医薬組成物としての用量は、 年齢、 体重等 の患者の状態、 投与柽路、 病気の性質と程度等を考慮した上で設定 することが望ましいが、 通常は、 成人に対して本発明の有効成分量 として、 1 日あたり、 50〜600oig /ヒ トの範囲、 好ましく は 100〜 300 mg ヒ トの範囲が一般的である。
場合によっては、 これ 下で足りるし、 また逆にこれ J¾上の用量 を必要とすることもある。 また 1 日 2〜 3回に分割して投与するこ ともできる。
動脈硬化症治療用組成物及びその他の予防用又は治療用組成物と しても、 上記に準じた用量を用いて適用することができる。
柽ロ投与は固形又は液钛の用量単位、 例えば、 末剤、 散剤、 錠剤、 糖衣剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 懸濁剤、 液剤、 シ口 ッブ剤、 ドロ V ブ剤、 舌下錠その他の剤型によって行うことができる。
末剤は活性物質を適当な細かさにすることにより製造される。 散 剤は活性物質を適当な钿かさと成し、 ついで同様に細かく した医薬 用担体、 例えば澱粉、 マンニトールのような可食性炭水化物その他 と混合することにより製造される。 必要に応じ風味剤、 保存剤、 分 散剤、 着色剤、 香料その他のものを混じてもよい。
力プセル剤は、 まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤 又は錠剤の項で述べるように顆粒化したものを、 例えばゼラチン力 プセルのようなカブセル外皮の中へ充填することにより製造される。 滑沢剤や流動化剤、 例えばコ口ィ ド状のシリカ、 タルク、 ステアリ ン酸マグネシウム、 ステア リ ン酸カルシウム、 面形のポ リ エチレン グリ コールのようなものを粉末状態のものに混合し、 然るのちに充 塡操作を行うこともできる。 崩壊剤や可溶化剤、 例えばカルボキシ メチルセルロース、 カルポキシメチルセルロースカルシウム、 低置 換度ヒ ド "Pキシプ π ピルセルロース、 クロスカルメ ロースナ ト ひ ゥ 厶、 カルポキシメチルスターチナ ト リ ウム、 炭酸カルシウム、 炭酸 ナ ト リ ウム、 を添加すれば、 カプセル剤が摂取されたときの医薬の 有劲性を改善することができる。
また、 本品の微粉末を植物油、 ポ リ エチレングリ コール、 グリセ 9 ン、 界面活性剤中に懸濁分散し、 これをゼラチンシー トで包んで 軟カプセル剤とすることができる。 錠剤は賦形剤を加えて粉末混合 物を作り、 顆粒化もしく はスラグ化し、 ついで崩壊剤又は滑沢剤を 加えたのち打錠することにより製造される。 粉末混合物は、 適当に 粉末化された物質を上述の希釈剤やペースと混合し、 必要に応じ結 合剤 （例えば、 カルボキシメチルセルロースナ ト リ ウム、 メチルセ ル Π—ス、 ヒ ド T3キシプロ ビルメチルセルロース、 ゼラチン、 ポ リ ビニルビ口 リ ドン、 ポリ ビュルアルコールなど） 、 溶解遅延化剤 （ 例えば、 パラフィ ンなど） 、 再吸収剤 （例えば、 四极塩） や吸着剤
(例えばペン トナイ ト、 カオ II ン、 リ ン酸ジカルシウムなど） をも 併用してもよい。 粉末混合物は、 まず結合剤、 例えぱシロ ップ、 澱 粉糊、 アラビアゴム、 セルロース溶液又は髙分子物質溶液で湿らせ、 攙拌混合し、 これを乾嫫、 粉砕して顆粒とすることができる。 この ように粉末を顆粒化するかわりに、 まず打錠機にかけたのち、 得ら れる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能である。
このようにして作られる顆粒は、 滑沢剤としてステア リ ン酸、 ス テアリ ン酸塩、 タルク、 ミネラルオイルその他を添加することによ り、 互いに付着することを防ぐことができる。 このように滑沢化さ れた混合物をついで打錠する。 こう して製造した素錠にフィルムコ 一ティ ングや糖衣を施すことができる。
また薬物は、 上述のように顆粒化ゃスラグ化の工程を柽ることな く、 流動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠してもよい。 シ
X 7 ックの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、 糖ゃ髙分 子材料の被覆、 及び、 ヮ "ノクスよりなる磨上被覆の如きも用いうる, 他の柽ロ投与剤型、 例えば溶液、 シロップ、 エ リキシルなどもま たその一定置が薬物の一定量を含有するように用量単位形態にする ことができる。 シロ ップは、 化合物を適当な番昧永溶液に溶解して 製造され、 またエリキシルは非毒性のアルコール性担体を用いるこ とにより製造される。 懸濁剤は、 化合物を非毒倥担体中に分散させ ることにより処方される。 可溶化剤や乳化剤 （例えば、 エ トキシ化 されたイ ソステア リル了ルコール類、 ポ リ オキシエチレンソルビト ールエステル類） 、 保存剤、 風昧賦与剤 （例えば、 ぺパミ ント油、 サッカ リ ン） その他もまた必要に応じ添加することができる。
必要とあらば、 柽ロ投与のための用量単位処方はマイ ク πカブセ ル化してもよい。 該処方はまた被覆をしたり、 髙分子 · ワ ッ クス等 中にうめこんだりすることにより作用時間の延長や持続放出をもた らすこともできる。
組織内投与は、 皮下 ·筋肉又は静脈内注射用としたところの液状 用量単位 ¾態、 例えば溶液ゃ懸蜀剤の形態を用いることによって行 うことができる。 これらのものは、 化合物の一定量を、 注射の目的 に適合する非毒倥の液 担体、 例えば水性や油性の媒体に懸濁し又 は溶解し、 ついで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造され る。 注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加してもよ い。 更に、 安定剤、 保存剤、 乳化剤のようなものを併用することも できる。 直腸投与は、 化合物を低翻点の氷に可溶叉は不溶の面体、 例えば ポ リ エチレングリ コール、 カカオ脂、 半合成の油脂 （例えば、 ウイ テブゾール、 登録商標） 、 高极エステル類 （例えばパルミチン酸ミ y スチルエステル） 及びそれらの混合物に溶解叉は懸痴させて製造 した坐剤等を用いることによって行うことができる。
発明を実施するための最良の形態
以下に本発明化合物に係る参考例、 実施例、 試験例及び本発明医 薬の製造例を掲げて本発明を更に詳しく鋭明する。
参考例 2-ブロモアセチル -5-tert-ブチルペンゾフラン
工程 1 5-tert- ブチルサ リチルアルデヒ ド
4- tert- プチルフヱノ ール 180. 3gを エタノ ールに溶解後、 永 酸化ナ ト リ ゥム 345. 6gを 800πι£の永に溶解して加え、 撹拌下、 反応 温度を 65〜75 *Cに保ちながらク口口ホルム 229. 2gを滴下する。 滴下 後反応温度を 70〜75 tに保ち 1時間撹拌する。 反応液を冷却後、 塩 酸永溶液中に注ぎ生じた油状物を 1. 5 ίのエーテルで抽出し 2回永 洗する。 エーテル眉を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減压濃縮し、 残留物（220g)をィ ソブ ビルエーテル 1. 1 £に溶解し、 3 永酸化ナ ト リ ウム 1. 1 で抽出、 さらに IX水酸化ナ ト リ ウム 550mgで抽出す る。 氷層を瀵塩酸で中和し、 生じた油状物を酢酸ェチルで抽出後、
2回永洗する。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 减圧 濃縮後、 残留物を減圧蒸留し 97. 45gの油状物を得た。
沸点 129 〜135 t / 5minHg
工程 2 2-ァセチル -5-tert-ブチルペンゾフラ ン
5- tert- ブチルサ リチル了ルデヒ ド 163gを 1. 5 ^のァセ トニ ト リ ルに溶解し、 無永炭酸力 リ ゥム 252. 5gを加え室温にて撹捽下、 ク口 口アセ ト ン 84. 6g を滴下する。 滴下後 8時間撹拌し不溶物を據去す る。 滤液を減圧濃綰後、 残留物を醉酸ェチルに溶解し 2回永洗する, 齚酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾嫫、 減圧瀵綰後、 残留物 にイ ソプロ ビルエーテルを加え結晶化、 攄取し 120. 5gの結晶を得た c 融点 99〜： 101 t
工程 3 2-ブ Dモアセチル -5-tert-ブチルペンゾフラ ン
2-ァセチル -5-tert-ブチルペンゾフラ ン 86. 5g を 800 のエーテ ルに溶解し室温にて撹拌下、 臭素 63. 9g を滴下する。 結晶が析出し 始めると反応液を氷氷で冷却する。 滴下後 30分撹拌し反応液を氷水 に注ぎ結晶が溶解するまで齚酸ェチルを加える。 有機層を 3回水洗 し無永硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮後、 残留物に n-へキサン を加え結晶化、 瀘取し 100. lgの結晶を得た。
融点 100 〜： 102 t
参考例と同様の方法で JSI下の化合物を製造した。
2-ブ πモアセチル -5- クロ Dベンゾフラ ン
2-ブ口モ了セチル -5- イ ソプロ ビルペンゾフラ ン
2-ブ ϋモアセチルペンゾフラ ン
実施例 1 5-tert- ブチル -2- (4-メ トキシカルボニルフヱノキシァ セチル） ペンゾフラン及び 5-tert- ブチル -2- [1-ヒ ドロキシ
メ トキシカルボニルフヱノキシ） ェチル] ベンゾフラ ン
1) 5-tert- ブチル -2- (4-メ トキシカルボユルフェノキシァセチル ) ペンゾフラ ン
p -ヒ ドロキシ安息香酸メチル 72. lg を 800m£のァセ トニ ト リ ルに 溶解し、 無水炭酸力 リ ゥム 65. 54gを加え室温にて撹拌下、 2-ブロモ ァセチル -5 - tert -プチルペンゾフラ ン 140gのァセ トニ ト リル溶液 ( lmrd ) を 2時簡で滴下する。 滴下後 2時簡撹拌し反応液を塩酸 氷溶液に注ぎ、 生じた結晶を攄取し水洗する。 結晶を酢酸ェチルに 溶解し 2回水洗後、 酢酸ェチル層を無氷硫酸マグネシゥムで乾燥、 減圧瀵縮し、 残留物にエーテルを加え濾取し 124gの結晶を得た。 融点 148 〜150 Ό
I R ( K B r ) cor 1 : 2940, 1700, 1600, 1545, 1510
2) 5-tert-_ブチル ^-[1-ヒ ト ' キシ -2- (4-メ トキシカ ^ ボニルフ エノキシ） ェチル] ペンゾフラ ン
5-tert - ブチル -2- (4 -メ トキシカルボユルフェノキシ了セチル） ベンゾフ ラ ン 124e も 980>« のメタ ノ一ルに膝箱し、 攪拌下-永 素化ホウ素ナ ト リ ゥム 30g を少量ずつ添加する。 2時間撹拌後、 氷 素化ホウ素ナ ト リ ゥム 8. 8gを加え室温にて 4時 M撹拌する。 反応波 を塩酸酸性の氷永 10 に注ぎ、 生じた結晶を據取する。 結晶をクロ 口ホルムに溶解し 2回氷洗後、 クロ口ホルム眉を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥、 減圧濃縮し、 120. lgの結晶を得た。 融点 110 〜： 112 元素分析値 （C2 2H3 405として）
計算楦 （％) C: 71. 72 H: 6. 57
実測楦 （％) C: 71. 59 H: 6. 43 実施例 1 と同様の方法で以下の化合物を製造した。 実施例 2 5-クロ口 - 2- (4-メ トキシカルボニルフヱノキシァセチル
) ぺンヅフ 及び 5 -ク口口- 2-[1-ヒ ド Pキシ -2- -メ トキシ力 Jと ボニルフヱノキシ） ェチル] ペンゾフラ ン 1) 5-ク ロ口- 2-(4-メ トキシカルボニルフエノキシァセチル） ペン ゾフラン 戡点 145 〜： 7 t
I R (KB r) cor1 ： 1710， 1695, 1600, 1560
2) 5-ク 口- 2-[1-ヒ ドロキシ -2-(4-メ トキシカルボニルフヱノキ シ） ェチル】 ペンゾフラ ン 融点 100 〜： 103 t 元素分析俵 （CieHlsC10sとして）
計算楦 （％) C-62.35 Η:4·3δ
実測植 （％) C:62.22 H:4.57 実施例 3 5-ィ ソプロ ビル- メ トキシカルボニルフヱノキシァ セチル） ペンゾフラン及び 2-[1- ヒ ド キシ -2- -メ トキシカルボ ニルフヱノキシ） ェチル ]-5-ィ ソプロ ビル- ペンゾフラン
1) 5-ィ ソブロ ビリレ -2- (4-メ トキシカルボニルフヱノ キシァセチル ) ペンゾフラン 融点 95〜97t
I R (K B r ) cm"1 ： 2950, 1705, 1695, 1600. 1510
2) 2-C1- ヒ ドロキシ -2- -メ トキシカルボニルフヱノキシ) ェチ ル] -5-ィ ソブロ ピルベンゾフラ ン 融点 70〜72t 元素分析值 （C21H2a0sとして）
計箅楦 （％) C:71.17 H:6.26
実測楦 (96) C:71.32 H:6.15
実施例 4 5-tert- ブチル -2-[2-(4- カルボキシフヱノキシ）-1-ヒ ドロキシェチル] ベンゾフラ ン 実施例 1で得た 5 - tert- ブチル -2-[1-ヒ ドロキシ -2- -メ トキシ カルボニルフエノキシ） ェチル〗 ペンゾフラ ン 112gを 1.5 のメ タ ノ ールに溶解し、 永酸化ナト リ ゥム 24.3g を 400m£の永に溶解した 永溶液をメタノ ール溶波に加え、 2時間還流する。 反応液を減圧濃 縮後、 残留物に氷水を加え濃塩酸で酸性にすると結晶が析出する。 攄取した結晶を酢酸ェチルに溶解し水洗後、 酢酸ェチル層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃綰すると残留物は結晶化する。 乾煶 後、 ァセ トニト リルより再結晶し 88.3g の結晶を得た。 融点 175 〜177 t 元素分析値 （CaiH3a05として）
計算值 （％) C:71.17 H:6.26
実測植 （％) C:71.03 H:6. 6
実施例 5 2-[2 - -力ルポキシフヱノキシ）-1-ヒ ドロキシェチル] -
5-ク 口口ペンゾフラン 実施例 2で得た 5-ク 口- 2-[1-ヒ ド キシ -2 -（4-メ トキシカルボ ニルフユノキシ） ェチル] ベンゾフランを用い、 実施例 4と同様の 方法で結晶を得た。 融点 157 〜： 159 t 元素分析值 （C17H18C10sとして）
計算楦 （％) C:61.36 H:3.94
実測值 （％) C:60.85 H:4.10 実施例 6 2-[2- -力ルポキシフ Xノキシ） -1-ヒ ド口 _ヰシ チル] -
5-ィ ソプロ ビルぺンゾフラン
実施例 3で得た 2-[1- ヒ ド πヰシ- 2-U-メ トキシカルボニルフエ ノキシ） ェチル ]-5-ィ ソブ口 ビルべンゾフラ ンを用い、 実施例 4と 同様の方法で結晶を得た。 融点 148 〜： 150 元素分折値 （C20H20Osとして）
計算植 (%) C:70.58 Η:5·92
実測植 {%) C-70.39 Η:5.76
実施例 7 2-[2 -（4-力ルボキシフ Xノキシ） -1-ヒ ドロヰシェチル] ペンゾフラ ン 実施例 1と同様の方法で製造した 2-[1- ヒ ドロキシ -2-U-メ トキ シカルボニルフヱノキシ） ェチル] ペンゾフラ ンを用い、 実施例 4 と同様の方法で結晶を得た。 融点 153 〜155 t
元素分析值 （C17H1405として）
計算植 （ ） C:68.45 H .73
実測値 （％) C:68.67 H:4.59 実施例 8 2-[2- -力ルポキ、 フエノキシ）-1 -ヒ ドロキシェチル] -
5-イ ソプロ ビルペンゾフラ ン ナ ト リ ウム塩 金属ナ ト リ ゥム 2.3gを 200 のェタノ ールに溶解し、 実施例 6で 得た 2-[2-(4-力ルポキシフ： Lノキシ）-1-ヒ ド πキシェチル] -5-ィ ソ プロ ピルペンゾフラン 35.7g を加え溶解する。 反応液を弒圧濃縮し 残留物にァセ トンを加えると結晶化する。 攄取した結晶をエタノ一 ルより再結晶し 26.5g の結晶を得た。 截点 305 t (分解） 元素分析楦 （C30HlsNaOs · l/2Ha0として）
計箅値 （％) C:64.69 H:5. 3
実測値 （％) C:64.82 H:5.27
実施例 9 2-[2-(4-力ルポキシフエノキシ） -1-ヒ ド口キシェチル] -
5-イ ソプ ビルペンゾフラン カルシウム塩
2-[2-(4-力ルポキシフヱノキシ）-1-ヒ ドロキシェチル] -5-ィ ソブ
D ビルペンゾフラ ン ナ ト リ ゥ厶塩 37. lg を 300m£の水に溶解する。 この溶液に塩化力ルシゥム 5.55g を 50m2の永に溶解した水溶液を加 え、 析出した結晶を據取、 水洗、 ァセ ト ン洗浄し 34.6g の結晶を得 た。 敏点 300 で以上 元素分析值 （CwHwCaO · 2Η30 として）
計算值 (%) C:63.65 H:5.61
実測值 （ ） C:63.48 H:5.77
I R (KB r ) cm"1 ： 3340, 2950, 1600, 1540 実施例 10 2-[l-_ヒ ドロキシ -2 - -ヒ ドロキシメチルフ ヱノキシ） ェチル] -5-ィ ソブロ ビルぺンゾフラ ン 工程； I 5-イ ソプロ ビル- 2-(4-ホルミルフユノキシァセチル） ペン ゾフラン
P-ヒ ドロキシペンズアルデヒ ド 12.2g を 200m£の N, N -ジメチルホ ルムアミ ドに溶解し、 無氷炭酸力 I)ゥム 13.8g を加え室温撹拌下 2- プロモアセチル -5- ィ ソプ ϋビルペンゾフラ ン 28.1g を 30分簡にわ たり添加する。 さらに 2時間室温にて撹拌し反応液を塩酸水溶液に 注ぎ生じた結晶を據取、 水洗する。 結晶を酢酸ェチルに溶解し水洗 後、 酌酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 滅圧濃縮すると 残留物は結晶化する。 エーテルを加え ¾取し 18. lg の結晶を得た。 工程 2 2-[1- ヒ ドロキシ -2- -ヒ ド口キシメチルフエノキシ) ェ チル] -5-ィ ソプロ ビルペンゾフラ ン
5-ィ ソプロ ビル- 2 -（4-ホルミルフユノキシァセチル） ペンゾフラ ン 18.1g を 200J ^のメタノ ールに溶解し、 氷冷撹拌下水素化ホウ素 ナ ト リ ゥム 2gを加え、 1時間撹拌する。 反応液を塩酸永溶液に注ぎ、 析出結晶を攄取する。 酢酸ェチルー II-へキサンより再結晶し、 16.5 g の結晶を得た。
融点 98〜100 t
元素分析值 （C30Haa(hとして）
計算億 {%) C:73.60 H:6.79
実測植 {%) C:73.45 H:6.68 実施例 11 (+)-5-tert—ブチル -2-[2-(4—カルボキシフ ノキシ） - 1-ヒ ド キシェチル] ペンゾフラ ン 実施例 1で得た 5-tert- ブチル -2-[1-ヒ ド Dキシ -2- -メ トキシ カルボニルフエノキシ） ェチル] ペンゾフラ ン 4.16gを トルエン 30 m に懸濁し ト リェチルァミ ン 1.7gを加えて撹拌しながら室温下（+)- cis-2-ペンズァミ ドシク σへキサンカルボニルクロ ライ ド 3. Ogを滴 下し 18時間携捽する。 さらに 80でで 1.5時閒撹拌後反応液を氷氷に 注ぎ齚酸ェチルで抽出し水酸化ナ ト リ ゥム永溶液で洗浄、 水洗後、 齚酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮し、 褐色油状物 を得る。 得られた油钛物にメタノ ール 25m£を加えて加熱溶解後、 冷 却し結晶 1.26gを得る。 メタノ ールより再結晶し白色結晶 760rogを 得た。 融点 147 〜： L48 t
この結晶にメタノ ール 40m と 2%永酸化ナ ト リ ゥム水溶液 lli ^を加 え、 1.5時間加熱還流する。 反応液を濃縮し、 残留物に氷を加えて 溶解し、 塩酸で中和、 酢酸ェチルで抽出、 5X酢酸力 リ ゥム水溶液で 洗浄、 水洗後、 酌酸ェチル眉を無永硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮 し、 残留物をァセ トニ ト リルより再結晶し白色結晶 282ragを得た。 融点 133 〜135 :
元素分析值 （C21H25l0sとして）
計算値 （％) C:71.17 H:6.26
実測值 （％) C:70.97 H:6.45 比旋光度 [a] D = + 1, 9Β' (MBQH C-1.00)
実施例 12 (-)-5-tert- ブチル -2-[2-(4- カルボキシフエノキシ） -
1-ヒ ドロキシェチル] ペンゾフラン 分割試薬として（-) -cis-2-ペンズァミ ドシクロへキサンカルボ二 ルクロライ ドを用い、 実施例 11と同様の方法で結晶を得た。
融点 134 〜： 136 元素分析值 （C21H2aOsとして）
計算值 （％) C:71.17 H:6.26
実測值 {%) C:71.07 H:6.38 比旋光度 [«] D =-1,90* (MeOH、 c=l.00) 実施例 13 2-(4- ペンジルォキシカルボエルフヱノキシァセチル） -
5-tert- ブチルペンゾフラン 実施例 1 と同様の方法で結晶を得た。 戡点 153 〜： 155 :
I R (K B r ) cur1 : 2940, 1695, 1600, 1505 実施例 14 5-tert- ブチル -2-(4-カルボキシフ χノキシァセチル） ペンゾフラ ン 実施例 13で得た 2- (4- ペンジルォキシカルボニルフユノキシァセ チル） -5-tert- プチルペンゾフラン lgを齚酸 15m£、 47 臭化永素酸 2 »ι£に據痴し、 60tで 15時間撹拌する。 反応液を冷却し、 永水に注 ぎ齚酸ェチルで抽出、 氷洗後、 酢酸ェチル眉を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥、 減圧濃縮する。 残留物にエーテルを加え濾取しァセ ト二 ト リルより再結晶し、 510ng の結晶を得た。 敏点 209.5 〜211 t 元素分折値 （C31Hao05として）
計算镱 { % ) C:71.58 Η:5·72
実測谊 （％) C:71.38 H:5.65
実施例 15 5-tert- ブチル -2~[2-(4- カルボキシフ： cノキシ）-1-ヒ ドロキシェチル] ペンゾフラン ナ ト ίίゥ厶塩 実施例 4で得た 5-tert- ブチル -2 - [2- - カルボキシフヱノキシ 丄 -ヒ ド Dキシェチル] ペンゾフラ ンを用い、 実施例 8と同様の方 法で結晶を得た。 融点 300 t:以上 元素分析值 （C21HaiNa05 1/4H20として）
計算植 （％) C:66.22 H:5.69
実測植 （ ） C:66.22 H:5.66
I R (KB r) cnr1 : 2950, 1600, 1590， 1540 実施例 16 2-[l- ァセ トキシ -2-(4-ァセ トキシメチルフヱノキシ） ェチル ]-5-ィ ソブ πビルペンゾフラ ン 実施例 10で得た 2-[1- ヒ ドロキシ -2- -ヒ ド πキシメチルフヱノ キシ） ェチル ]-5-イ ソプ αビルペンゾフラ ン 10g を 100m£のビリ ジ ンに溶解し、 無永酌酸 20m£を加え室温にて 24時間撹拌後、 反応液を 氷永に注ぎ、 析出結晶を濾取、 乾燥する。 メタノ ールより再結晶し 7.3gの結晶を得た。 融点 74〜76t 元素分析楦 （C24H2e0Bとして）
計算值 （％) C:70.23 H:6.38
実測值 （％) C:70.46 H:6.14 実施例 17 2-C1- 了セ トキシ -2-(4-力ルポキシフヱノ キシ） ェチル
]-5-ィ ソブ oビルベンゾフラ ン 実施例 6で得た 2-[1- ヒ ドロキシ -2- -ヒ ドロキシメチルフエノ キシ） ェチル ]-5-イ ソプロ ビルペンゾフラ ン 10g を ΙΟΟπώのビリ ジ ンに溶解し、 無水酢酸 10mgを加え室温にて 24時間撹拌後、 反応液を 氷氷に注ぎ、 獯塩酸を'加え酸性とし析出結晶を瀘取、 乾燥する。 酢 酸ェチルー n-へキサンより再結晶し 8.2gの結晶を得た。 融点 135 〜137 t 元素分折植 （ 2Η320βとして）
計算值 （％) C:69.09 H:5.79
実測值 {%) C:68.86 H:5.93 実施例 18 5-tert—プチルー 2- [2 -（4一力ルポキシフエノキシ） ェ チル Ί ペンゾフラ ン 実施例 14で得た 5-tert- ブチル - 2-(4-力ルポキシフユノキシァセ チル） ペンゾフラン 1 gにジエチレングリ コール 10m£とヒ ドラジン
—氷和物 285mgを加えて、 90 :で 40分簡攙拌する。 次に氷酸化力 り ゥム 398mgを加え、 1201：で 2時藺攙拌する。 更に 180〜190 でで
3時間加熱する。 反応液を塩酸酸性水溶液に注ぎ析出する結晶を濾 取し、 0.86g の結晶を得た。
元素分析值 （CaiHa2tUとして）
計算值 （ ） C:74.53 Η:6·55
実測值 {%) C:74.36 H:6.68 試験例
以下に本発明化合物の代表例についてその有用性を示す薬理試験 の結果を示す。
1)正常赤毛サルにおける血清総コレステ n—ル（TC)低下作用 試験法： 2〜 5年齡の雄性赤毛サル《3.0〜6.4kg 体重：実験番号 1 ) 又は、 2〜6年齢の雄性赤毛サル（3.5〜8.0kg 体重：実験番号 2、 3、 4) を実験に供した。 実験期簡中、 面形飼料 （オリエンタ ル酵母社製） を 1 日 1 回 150g 与えた。 実験群は 1群 2〜 6頭とし た。 被験薬は 0. 5%メチルセルロース膝镩液として、 30、 50又は 100 rag/kg の投与量で？ 日間 （実験番号 1及び実験番号 2の②） 又は 28 日簡 （実験蕃号 2の①及び実験蕃号 3、 4 ) 、 ゴムゾンデを用いて 柽ロ投与した。 採血は薬物投与 1週間前、 直前、 及び薬物投与開始 7、 14、 21、 28日後に下肢伏在静脈より行い、 血清 TCを測定した。 血清 TCの変化率は、 下式により算出した。 血清 TCの変化率 = ( ATC - BTC ) / BTC 100 この式において ATCは被験薬投与後 TCを表し、 BTCは被験薬投与 前 TC (投与 1週 K前と直前の平均揎） を表す。 結果を表 1に示す。 本発明化合物の血清 TC低下作用が明白である。 表 1
Figure imgf000038_0001
* 、* は、 それぞれ^、 1 の危険率で有意の差が認められること を表す。 2)正常カュクイザルにおける血清 TC低下作用
試験法 ：雄性力二クイザル（2. 5〜6. 6kg 体重） を実験に供した。 実験期蘭中、 実施例 4の化合物を 0. 1¾ (実験番号 1 ) 又は 0. 3 (実 験番号 2 ) 含有するように調製した飼料 （オ リエンタル酵母社製） を 35g/kgの投与暈で 1 日 1回与え、 0. 1¾混餌では 5週間、 0. 3 混餌 では 8週間投与した。 対照群には正常のサル用餌を与えた。 採血は 0. 1 混餌投与では薬物投与直前、 及び薬物投与開始 1、 2、 5週目 において、 混餌投与では薬物投与直前、 及び薬物投与開始 2、 4、 6、 8週目において給餌前に行い、 血清 TCを測定した。 血清 TC の変化率は、 下式により算出した。
血清 TCの変化率 - ( ATC - BTC ) / BTC X 100 この式において ATCは被験薬投与後 TCを表し、 BTCは被験薬投与 直前 TCを表す。
結果を表 2、 表 3に示す。 本発明化合物の血清 TC低下作用が明白 である。
表 2
Figure imgf000039_0001
^ は、 IXの危険率で有意の差が認められることを表す, 表 3
Figure imgf000040_0001
は、 それぞれ 5 、 ^の危険率で有意の差が認められることを 表す。
3)急性毒性
7週齢の ddY系マウス （ 1群 4匹） を一晩絶食した後、 0. 5 メチ ルセルロ ース溶液に懸濁した実施例 4の本発明化合物を 2g/kgの投 与量で柽ロ投与し、 投与後 3時間までの一般症状観察、 及び一週間 後までの一般症状観察を行った。 その結果、 死亡例はなく異常所見も、 認められなかった。 本発明化合物の L p (a) に及ぼす影饗 力二クイザル （雄。 5〜 9 kg体重） を 1群 5〜 6匹として飼育し、 検体投与群には、 本発明化合物 （実施例 4のもの） を 0. 3%飼料に 混ぜて投与し、 対照群には、 正常の飼料を与えた。 投与開始時、 投 与 1 3逦藺後、 及び投与終了 5週間後に動物の血漿中の L p (a) 濃 度を下記の方法により測定した。 結果を表 4に示す。 表 4 本発明化合物 （実施例 4のもの） の力二クイザルにおける 血羝 Lp(a) 低下作用
Figure imgf000041_0001
* ： Ρく 0.05 (対照群に対して Student's t-testで検定)
数值は平均植土 S. B.を表示した。
本発明化合物は、 力二クイザルの血漿 L p (a) 値を有意に低下さ せることが明白である。
CL p (a) 僮測定方法〕
バイオブール（Biopool) 社製の市販キッ トを使用した。
キヅ トに指示された手順により、 P E T緩衝液、 サンプル緩衝波 を調製した。 血漿 20JUぶにサンプル緩衝液 1 nigを加え、 この希釈波 10/1 £又は 20/1 iにサンブル蹉街液をさらに l.Olmi叉は 1 加え、 5202倍又は 2601倍に希釈した。 キッ トに指示された手順に従い、 こ の希釈サンプル 20/ί を各ゥ ュルに加え、 デュープリケィ ト
(duplicate) で測定した。 結果は、 キッ ト内の標準ヒ ト L p (a) の 測定値より作製した検量線により算出した。
5)ラ ッ ト肝組織片脂質生合成に対する本発明化合物の作用
試験法： ラッ ト肝切片 100mgに HC—酢酸（loil と被験物質（10 fig/ηέ) を含むクレーブス一リ ンガー一重炭酸 （Krebs Ringer- Bicarbonate ) 波 l m£を加え、 気相を混合ガス（03:C02=95:5) で置 换し、 37でで 2時龃ィ ンキュペー ト した。 反応終了後 15%永酸化力 リ ウ厶のェタノール溶液を加え、 75tで 2時簡ケン化した。 ゲン化 液の一部を取り蛋白量を測定した。 残りのケン化液を石油エーテル で抽出し、 石油エーテル層の放射活性を測定してコ レステロール合 成活性とした。 残りの氷層を 6N塩酸を加え酸性とした後、 石油エー テルで抽出し、 石油エーテル層の放射活铨を測定して脂肪酸合成活 性とした。 僮は蛋白量当りに取り込まれた1 4 C一酢酸のモル数（nroo l/ mg) で算出した後に対照の楦に対する百分率で表示した。
結果を表 5に示す。 本発明化合物の脂肪酸合成阻害作用及びコレ ステ 13—ル合成阻害作用が明白である。
表 5
Figure imgf000042_0001
6)ラ ト肝組織片脂質生合成に対する本発明化合物の作用 （その 2 ) 上記 5)と同様にして、 本発明化合物の活性を測定した。 値は蛋白 量当りに取り込まれた1 4 C一群酸のモル数（nmo l/rag) で算出した後 に対照の植に対する百分率で表示した。 結果を表 6に示す。 本発明 化合物の脂肪酸合成阻害作用及びコ レステ ール合成阻害作用が明 白であ 。 表' 6
Figure imgf000043_0002
製剤例 1 錠剤 （内服錠） 処方 1錠 180mg 中
実施例 4の本発明化合物 l
Figure imgf000043_0001
トウモロコ シ澱粉 20aig 低置换度ヒ ド キシプロ ビルセル口ース 9lDg ポリ ビニルアルコール （部分ゲン化物） 5mg ステア リ ン酸マグネシウム lmg ポり ビニルアルコール及びステアリ ン酸マグネシウムを除く上記 成分を均一に混合した後、 ポり ビニルアルコ一ル永溶波を結合剤と して湿式造粒法にて打錠用顆粒を製造した。 これにステアリ ン酸マ グネシゥムを混合した後に、 打錠機を用いて直径 8rora 、 1錠重量 180 Digに成形し内服錠とした。 製剤例 2
硬カプセル剤 （ハー ドカブセル） 処方 1力ブセル 285tng 中
実施例 4の本発明化合物 lOOrag
107mg 微結晶セル口ース lOlDg ステア リ ン酸マグネシゥム 3lDg 上記成分を均一に混合した後、 カプセル充 ¾機で 2号カプセルに 220tng を充填し、 285mg の硬カプセル剤とした。 製剤例 3 顆粒剂 処方穎粒 lg中 ，， A _
実施例 lOOng
4の本発明化合物
^據 790rag 低 g換度ヒ ドロキシプロ ビルセル口ース 70mg ヒ 口キシブ口 ビルセルロース 40mg にて直径 0. 7nra に 上記成分を均一に混合し、 據合した後に造粒稳 造粒し、 穎粒剤とした。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 次の一般式 〔 I〕 で表されるベンゾフラン誘導体、 及びその 薬理学的に許容される塩。
Figure imgf000045_0001
式中、 R1 は、 水素、 ハロゲン又はアルキルを表し、 R3 は丁ル コキシカルボニル、 ァラルヰルォキシカルボニル、 カルボキシ、 ヒ ドロキシアルキル又はァシルォキシアルキルを表す。 Υは、 >CH0H、 >CH0Z、 >CH» 、 叉は >O0 を表す。 Zはァシルを表す。
2. 請求項 1記載の物質を主成分とする髙 L p (a) 血症治療用医 薬耝成物。
3. 請求項 1記載の物質を主成分とする動脈硬化症治療用医薬組 成物。
4. 請求項 1記載の物質を主成分とする虚血性心疾患の予防又は 治療用医薬組成物。
5. 請求項 1記載の物質を主成分とする脳梗塞疾患の予防又は治 療用医薬組成物。
6. 請求項 1記載の物質を主成分とする PTCA術後の再狭窄の 予防又は治療用医薬組成物。
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