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WO1992021345A1 - Composition, methode et trousse pour le traitement des tumeurs par stimulation de l'activite antitumorale - Google Patents

Composition, methode et trousse pour le traitement des tumeurs par stimulation de l'activite antitumorale Download PDF

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WO1992021345A1
WO1992021345A1 PCT/JP1992/000656 JP9200656W WO9221345A1 WO 1992021345 A1 WO1992021345 A1 WO 1992021345A1 JP 9200656 W JP9200656 W JP 9200656W WO 9221345 A1 WO9221345 A1 WO 9221345A1
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WO
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tegafur
pharmaceutically acceptable
effective amount
acceptable salt
general formula
Prior art date
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PCT/JP1992/000656
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English (en)
French (fr)
Inventor
Tetsuhiko Shirasaka
Masakazu Fukushima
Hideyuki Ohshimo
Yuji Shimamoto
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to EP92910345A priority patent/EP0543015B1/en
Priority to DE201112100040 priority patent/DE122011100040I2/de
Priority to DK92910345T priority patent/DK0543015T3/da
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    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof

Definitions

  • compositions, methods and kits for enhancing anti-tumor effects and for treating tumors are provided.
  • the present invention relates to compositions, methods, and kits for enhancing the antitumor effect of tegafur, and compositions, methods, and kits for treating tumors.
  • Japanese Patent Publication No. 62-155215 discloses the use of certain pyridine compounds as an antitumor effect enhancer for 5-fluorouracil (hereinafter referred to as 5-FU) and 5-FU derivatives. It has the characteristic that 5-FU concentration in the living body is sustained by the combined use. On the other hand, as is often seen in single-dose intravenous infusion of 5-FU alone, persistent (inflammation) often occurs in the oral cavity and gastrointestinal tract tissues due to the persistent presence of 5-FU in vivo. It is known that there is a serious problem.
  • 5-FU 5-fluorouracil
  • the present inventors have conducted repeated studies with the aim of further increasing the antitumor effect of tegafur.
  • the compound represented by the following general formula (I) and oxonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof were obtained. It has been found that, when used with Tegafur, the antitumor effect of the antitumor agent can be significantly enhanced while suppressing side effects such as inflammation.
  • the present invention has been completed based on this finding.
  • X represents a halogen atom or a cyano group. That is, the present invention provides a compound represented by the general formula (I) which is effective for enhancing the antitumor effect and an oxonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is effective for suppressing side effects.
  • An antitumor agent comprising a therapeutically effective amount of tegafur as an active ingredient, which is contained together with a pharmaceutically acceptable carrier as an active ingredient.
  • the present invention relates to an antitumor effect enhancer that suppresses side effects of an ulcer.
  • the present invention provides a therapeutically effective amount of tegafur, an effective amount of the compound represented by the general formula (I) for enhancing the antitumor effect, and an effective amount of oxonic acid or a pharmaceutically acceptable agent thereof for suppressing the side effects.
  • the present invention relates to an antitumor agent characterized by containing a pharmaceutically acceptable salt together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the above antitumor effect enhancer and antitumor agent of the present invention can enhance the antitumor effect of tegafur, a known antitumor compound, without increasing the side effects or toxicity.
  • Tegafur used in the present invention is a drug that is known to be activated in vivo and release the active substance, 5-FU.
  • the present invention further provides:
  • a therapeutically effective amount of tegafur an effective amount for enhancing the antitumor effect of the compound represented by the general formula (I), and an effective amount of oxonic acid or a pharmaceutically acceptable amount thereof for suppressing side effects.
  • An effective amount of the compound represented by the general formula (I) for enhancing the antitumor effect and an effective amount of oxo for suppressing the side effects comprising administering to the patient an acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a method for treating cancer susceptible to tegafur therapy in a patient in need of treatment comprising administering a therapeutically effective amount of tegafur,
  • An effective amount of the compound represented by the general formula (I) is administered to the patient to enhance the antitumor effect, and an effective amount of oxonic acid or a pharmaceutically acceptable amount thereof for suppressing the side effects of tegafur.
  • An object of the present invention is to provide an improvement comprising suppressing the side effects caused by the administration of tegafur by administering the resulting salt to a patient.
  • Tegafur used in the present invention is a known compound, and is produced according to a known method, for example, a method described in Japanese Patent Publication No. 491-1050.
  • the halogen atom represented by X is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc. Can be exemplified.
  • the derivatized compounds represented by the general formula (I) 2,4-dihydroxy-5-cyclopyridine, 2,4-dihydroxy-5-cyanopyridin and the like are preferable.
  • Oxonic acid itself is a known compound, and its pharmaceutically acceptable salts include, for example, both acid addition salts and basic compound salts.
  • the acid capable of forming the acid addition salt include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid, oxalic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, lingic acid, and tartaric acid. And organic acids such as citric acid, malonic acid, methanesulfonic acid, and benzoic acid.
  • Basic compounds capable of forming a pharmaceutically acceptable basic compound salt include, for example, sodium hydroxide, hydroxylated water, calcium hydroxide, and sodium carbonate. Lithium and hydrogen carbonate bicarbonate can be exemplified.
  • the oxonic acid a substance that produces oxonic acid in a living body, for example, an ester derivative of oxonic acid may be used.
  • the antitumor effect enhancer of the present invention can be prepared by formulating the compound of the general formula (I) and oxonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as separate preparations or as one preparation.
  • tegafur prepared in various dosage unit forms can be administered separately or simultaneously. That is, the antitumor effect enhancer of the present invention Can be administered before, after, or at the same time of residence.
  • the antitumor effect enhancer of the present invention is administered simultaneously with the administration of tegafur, or within 4 hours before or within 4 hours after administration of tegafur.
  • the compound of general formula (I) and oxonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered simultaneously or separately, but in any case, administration of tegafur It is preferable to administer at the same time or within 4 hours before or within 4 hours after administration.
  • the compound of the general formula (I) and oxonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof are preferably administered simultaneously even if they are administered in separate preparations.
  • the tegafur antitumor effect enhancer comprising the compound of the general formula (I) and an oxo acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient according to the present invention is based on 1 mol of the compound of the general formula (I) It is usually appropriate to use about 0.1 to 10 moles, preferably about 0.5 to 5 moles, of oxonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by the general formula (I) is used in an amount of about 0.1 to 5 mol, preferably 0.1 mol, per 1 mol of tegafur.
  • the antitumor effect-enhancing agent of the present invention is administered within a range of about 0.1 to 5 moles, preferably about 0.2 to 2 moles, of the pharmaceutically acceptable salt of It is often obtained.
  • the above-mentioned antitumor effect enhancer can be blended with tegafur to obtain an antitumor agent.
  • the antitumor agent comprises tegafur, a compound of the general formula (I) and oxo acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredients, and comprises a pharmaceutically acceptable carrier. It is used after being formulated into various dosage unit forms.
  • the compound of the general formula (I) and oxonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredients the compound of the general formula (I) is usually added to 1 mol of tegafur.
  • oxonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is about 0.1 to 5 mol, preferably. More preferably, the range is about 0.2 to 2 mol.
  • the ratio of the compound of the general formula (I) to oxonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not particularly limited, and may be appropriately selected within the range of the above use ratio.
  • the amount of the compound represented by the general formula (I) is Good results are often obtained by using about 0.1 to 10 moles, preferably about 0.5 to 5 moles of xonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the antitumor effect enhancer of the present invention is prepared in various formulations by adding a pharmaceutically acceptable carrier to a compound of the general formula (I) and oxonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .
  • the antitumor effect enhancer of the present invention is obtained by preparing a compound of the general formula (I) and oxonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the form of separate preparations or in a single preparation. Any of the forms may be used.
  • the antitumor agent of the present invention can be obtained by mixing tegafur and the above antitumor effect enhancer in a single preparation, or separately from tegafur and the antitumor effect enhancer. It is prepared in the form of a formulation containing
  • a pharmaceutical composition in the form of a fluorinated injection, using an appropriate pharmaceutical carrier according to a conventional method.
  • the carrier used here may be any of those commonly used for ordinary drugs, for example, diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, disintegrants, surfactants and lubricants. Etc. 0
  • the present invention provides a compound represented by the above general formula (I) and oxo acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a kit that includes That is, the present invention
  • kits for enhancing the antitumor effect of tegafur and suppressing the side effects of tegafur in which these components (i) and (ii) are contained in separate containers. .
  • Both components (i) and (ii) are preferably in the form of a formulation in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention provides an antitumor effect comprising the compound represented by the above general formula (I) and oxonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof in separate preparations or in a single preparation.
  • a kit comprising a fruit enhancer and tegafur. That is, the present invention
  • these components (i), (ii) and And (iii) contain three containers, each containing tegafur) in a container different from components (ii) and (iii) for the treatment of cancer in mammals. It also provides a kit.
  • the components (ii) and (iii) may be contained in separate containers, respectively, or they may be mixed in advance to form a single drug and be contained in one container. good.
  • compositions (i), (ii) and (iii) are all preferably in the form of a formulation in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • each component can be administered with another component at the same time, or at any time before or after administration of one component.
  • each component is administered simultaneously, or the other component is administered within 4 hours before or within 4 hours after administration of one component. More preferably, each component is administered simultaneously, or the other component is administered within 2 hours before or within 2 hours after administration of one component.
  • the antitumor effect of an antitumor composition containing tegafur as an active ingredient is enhanced by the compound represented by the general formula (I) and oxonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Increasing toxicity such as gastrointestinal tract toxicity with antitumor effect enhancers contained in the same preparation or in separate preparations Without noticeable increase.
  • the invention further provides:
  • Tegafur a compound represented by the general formula (I), and oxonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing a composition for treating cancer in mammals having an enhanced antitumor effect and suppressed side effects.
  • oxonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing a composition for treating cancer in mammals having an enhanced antitumor effect and suppressed side effects.
  • the dosage unit form is not particularly limited as long as it is a non-injectable form. It can be selected appropriately according to the purpose of treatment. Specifically, tablets, coated tablets, pills, powders, granules, capsules, liquids, suspensions, oral preparations such as emulsions, suppositories, plasters And non-oral preparations such as patches and the like. These administration agents are formulated by conventional formulation methods generally known in the art.
  • the carrier may be lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, etc.
  • Excipients such as calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, and maleic acid, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone Binders such as dried starch, sodium alginate, powdered agar, powdered laminarane, sodium hydrogencarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, stearic acid Disintegrators such as monoglycerides, starch, lactose, etc .; disintegration inhibitors such as sucrose, stearate, cocoa butter, hydrogenated oil, etc .; and absorption promoters such as quaternary ammonium base, sodium lauryl sulfate; Humectants such as glycerin and
  • excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, polyol, darc, gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, etc. Binder, laminarane, agar, etc. Disintegrants and the like can be used.
  • polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohol, esters of higher alcohol, gelatin, semi-synthetic glyceride and the like can be used as carriers.
  • Force capsules are prepared by mixing an antitumor effect enhancer or tegafur with the various carriers exemplified above, and filling the mixture into hard gelatin capsules, soft capsules, or the like.
  • diluents such as white petrolatum, noraffin, glycerin, cellulosic derivatives, polyethylene glycol, silicone, bentonite Can be used.
  • a coloring agent a preservative, a flavor, a flavoring agent, a sweetening agent and the like and other pharmaceuticals may be added to each of the above-mentioned preparations as needed.
  • the amount of the compound represented by the general formula (I) and the oxo acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which are the active ingredients in the antitumor effect enhancer of the present invention, or tegafur, which is the active ingredient in the antitumor agent of the present invention varies depending on the dosage form, administration route, administration schedule, and the like, and is not particularly limited and may be appropriately selected.
  • the amount of the active ingredient in the preparation is usually preferably about 1 to 70% by weight.
  • the antitumor effect of the present invention is not particularly limited as long as it is non-injection administration such as enteral administration, oral administration, rectal administration, buccal administration, transdermal administration, etc. It is determined according to the form, age of the patient, gender and other conditions, and the degree of the patient's symptoms. For example, tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules, and capsules are administered orally. Suppositories are administered rectally. The plaster is applied to skin, oral mucosa, and the like.
  • each active ingredient of the preparation of the present invention can be appropriately selected depending on the usage, age of the patient, gender and other conditions, degree of disease, and the like.
  • the amount of tegafur for an adult is 0.1 to: L 0 OmgZkgZ days, preferably 1 to 3 OmgZkg / day, the amount of the compound represented by the general formula (I).
  • the amount should be in the range of about 10 days.
  • preparations of the present invention can be administered once or in 2 to 4 divided doses.
  • the usual dosage for adults is 1 to 100 mgZkg of tegafur, which is inserted into the rectum once or twice a day at intervals of 6 to 12 hours.
  • the malignant tumor that can be treated by administering the preparation of the present invention is not particularly limited as long as it is sensitive to the active substance, 5-FU. Examples thereof include head and neck cancer, stomach cancer, colon cancer, Rectal cancer, liver cancer, gall bladder, bile duct cancer, knee cancer, lung cancer, breast cancer, bladder cancer, prostate cancer, cervical cancer and the like.
  • Examples of the present invention include pharmacological test examples, prescription examples of antitumor effect enhancers, and prescription examples of antitumor agents in which the antitumor effect enhancers of the present invention are combined with tegafur. Is more clear.
  • Tegafur hereinafter referred to as “FT”
  • C 1 DU 2,4-dihydroxy-5-chloropyridin
  • FT Tegafur
  • C 1 DU 2,4-dihydroxy-5-chloropyridin
  • FT, CIDU and potassium oxonate are suspended in a 1% hydroxypropylmethylcellulose solution at a concentration of 2,0 mg / mU, 0.73 mgZml and 1.95 mg, respectively, and stirred at room temperature. After stirring for about 20 minutes with, the mixture was sonicated for 5 minutes under ice-cooling to obtain a mixed solution of FT, C1DIJ and potassium oxalate (Test solution (4)). Further adding 1% hydroxycarboxylic propyl methyl cellulose port over scan solution so that the concentration of FT is 1.0 and 0. 5ui g jiil thereto, respectively to obtain a detection wave (5) and (6).
  • Test solutions (7) to (12) were obtained in the same manner except that the amount of C 1 DU was 1.46 mg / ml in Preparation I and II of the test wave.
  • UFT (manufactured by Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd., containing peracil and FT at a molar ratio of 4: 1) is suspended in a 1% hydroxypropylmethylcellulose solution so that the FT concentration is 1, 2 and 3 mgZml. I let it. Add potassium oxonate to each of 0.975, 1.95 and 2.93 mgZml, stir with a stirrer at room temperature for about 20 minutes, and sonicate under ice-cooling And UFT-potassium oxonate mixed A liquid (test solution (13) to (15)) was obtained.
  • test solution was prepared in the same manner except that the amount of C 1 DU was 0.58 mg / ml in Preparation I and II above.
  • Yoshida sarcoma cells were subcutaneously implanted subcutaneously in the back of a 5-week-old Dongleu male rat. From 24 hours after the transplantation, 1.0 Og of each of the above test solutions (1) to (21) was orally administered once a day to 100 g of the rat body weight once a day. The administration was performed for 7 days. A 1% hydroxypropylmethylcellulose solution alone was orally administered to the tumor-bearing rat of the control group.
  • the rats On day 8 after tumor implantation, the rats were sacrificed and tumor and gastrointestinal tract tissues were removed. The weight of the removed tumor was measured, and the tumor reduction rate (%) was determined by the following formula.
  • T is the tumor weight (g) of the test liquid administration group
  • C is the tumor weight (g) of the control group.
  • a section specimen was prepared from the excised digestive tract and observed with an optical microscope to determine the frequency of intestinal inflammation.
  • the frequency of inflammation is based on the number, (1) no inflammation, (+)
  • the inflammation was classified into four stages: mild inflammation, (++) moderate inflammation, and (+++) severe inflammation.
  • the section specimen was obtained by opening the excised digestive tract, washing with physiological saline, and immersing in a 10% neutral buffered formalin solution for fixation.
  • the body weight was measured over time, the weight change (BWC) was determined before and after tumor transplantation, and the treatment coefficient (T I) was determined by the following equation.
  • BWC 5 () is the concentration of FT weight gain compared to the control group is 5 0%
  • ED 5Q ⁇ comparison to tumor ⁇ amount to the control group is 5 0%
  • Table 1 shows the above results. It should be noted that the administration of UFT + oxoacid power rim did not increase the tumor weight by 50% or less as compared with the control group, and therefore, the ED 5 () value could not be determined.
  • O xo refers to potassium oxonate.
  • FT and 2,4-dihydroxy-5-cyanopyridine (hereinafter referred to as CNDU) were suspended in a 1% hydroxypropyl methylcellulose solution at 3.OmgZml and 1.02mg / ml, respectively. After stirring at room temperature for about 20 minutes with a stirrer, the mixture was sonicated for 5 minutes under ice-cooling to obtain an FT-CND U mixture (test wave (1)).
  • mice Four weeks old ICR male mice were subcutaneously implanted with 1 ⁇ 10 4 sarcoma S-180 subcutaneously on the back. Twenty-four hours after the transplantation, 1.0 ml of each of the above-mentioned test waves (1) and (2) was orally administered to 100 g of the mouse once a day at a rate of once a day. The administration was performed for 7 days.
  • the control tumor-bearing mice contained 1% hydroxypropyl methylcellulose. Solution was orally administered.
  • the mice On day 10 after tumor implantation, the mice were sacrificed and the tumors were removed. The weight of the removed tumor was measured, and the tumor reduction rate () was determined by the following equation.
  • T is the tumor weight (g) of the test wave administration group
  • C is the tumor weight (g) of the control group.
  • the body weight was measured over time, the weight gain was determined from the weight measurement values before and 10 days after the tumor transplantation, and the weight change rate (%) was determined by the following equation.
  • Weight change rate (T B I ZC B I) X 1 0 0
  • TBI is the weight increase (g) of the test solution-administered group
  • CBI is the weight gain (g) of the control group.
  • Table 2 shows the results.
  • “O x o” indicates potassium oxonate.
  • FT and C 1 DU in amounts of 6 mg and 1.74 mg, respectively, per kg of beagle dog's body weight, put these in animal gelatin capsules (No. 13, 1Z8 oz.) And shake well to mix.
  • the FT-C1DU mixture was used as the test drug (1).
  • FT, C 1 DU and calcium oxonate were used in amounts of 6 mg, 1.74 mg and 5.88 mg, respectively, per kg of beagle dog's body weight, and these were used in animal gelatin capsules (No. 13, The mixture of FT, C 1 DU and potassium oxonate was used as the test drug (2).
  • FT and Peracil were used in amounts of 20 mg and 44.8 mg, respectively, per kg of beagle dog body weight, placed in animal gelatin capsules (13, 1-8 oz) and shaken well. Then, this FT-Peracil mixture was used as the test drug (3).
  • Quantitative test drugs (1) to (3) were administered by oral gavage.
  • the test drugs (1) and (2) were administered once a day for 5 consecutive days.
  • the test drug (3) was administered once a day for four consecutive days.
  • Table 3 shows the results.
  • “0Xo” indicates an oxoacidic rim.
  • Tegafur 300 mg C 1 DU 300 mg A suppository was prepared according to a conventional method in the above-mentioned mixing ratio at a mixing ratio of 400 mg of potassium oxonate Witetsu Busole W-390,000 mg and 190,000 mg in total.

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Description

明細書 '
抗腫瘍効果増強のための及び腫瘍治療 のための組成物、 方法及びキッ ト
技術分野
本発明は、 テガフール（tegafur) の抗腫瘍効果増強の ための組成物、 方法及びキッ ト、 並びに、 腫瘍治療のた めの組成物、 方法及びキッ トに関する。
背景技術
5—フルォロウラ シル （以下、 5— F Uと称する） お よび 5— F U誘導体の抗腫瘍効果増強剤と して、 特公昭 6 2 - 1 55215号公報にある種のピリ ジン化合物の 併用が報告されており、 その併用により生体内 5— F U 濃度が持続するという特徴がある。 一方、 5— F Uの単 独持続点滴静注でもたびたび見られるように、 5— F U は生体内で持続して存在することにより、 口腔内、 消化 管組織等にしばしば障害 （炎症） が発生するという重大 な問題点があることが知られている。
また、 国際公開 W 090ノ 07334号公報において は、 5— F U又は 5— F U誘導体にォキソン酸（oxonic acid) 類を併用することにより、 5— F Uおよび 5— F U誘導体により起こる炎症の発生を抑えることができる と報告されているが、 同時に抗腫瘍効果を減弱させると いう事実もあり、 抗腫瘍効果の増強及び副作用の軽弒と いう点では決定的なものではない。
発明の開示
本発明者はこのような現状に鑑み、 テガフールの抗腫 瘍効果を更に高める目的で研究を重ねた結果、 下記一般 式 （ I ) で表わされる化合物とォキソン酸又はその薬学 的に許容される塩をテガフールと共に使用する時、 炎症 等の副作用を抑制しつつ当該抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を著 しく増強できることを見出した。 本発明はこの知見に基 づき完成されたものである。
0 H
Figure imgf000004_0001
[式中、 Xはハロゲン原子又はシァノ基を示す。 ] 即ち、 本発明は抗腫瘍効果増強のために有効な量の一 般式 （ I ) で表わされる化合物と、 副作用抑制のために 有効な量のォキソン酸又はその薬学的に許容される塩を 有効成分として、 薬学的に許容される担体と共に含有す ることを特徴とする、 治療に有効な量のテガフールを含 有する抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を増強させると共に該抗腫 瘍剤の副作用を抑制する抗腫疡効果増強剤に係る。
更に本発明は、 治療に有効な量のテガフール、 抗腫瘍 効果増強のために有効な量の一般式 （ I ) で表わされる 化合物及び副作用抑制のために有効な量のォキソン酸又 はその薬学的に許容される塩を、 薬学的に許容される担 体と共に含有することを特徵とする抗腫瘍剤に係る。
上記本発明の抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍剤は、 前記 副作用乃至毒性を上昇させること無く、 公知の抗腫瘍化 合物であるテガフールの抗腫瘍効果を增強することがで る。
本発明で使用されるテガフールは、 生体内で活性化を 受けて活性本体である 5— F Uを放出することが知られ ている薬剤である。
従って、 本発明は、 更に、
治療に有効な量のテガフール、 抗腫瘍効果増強のため に有効な量の一般式 （ I ) で表わされる化合物及び副作 用抑制のために有効な量のォキソン酸又はその薬学的に 許容される塩を、 哺乳動物に投与することからなる哺乳 動物の 5 —フルォロウラシル療法に感受性を有する癌の 治療方法、 並びに、
抗腫瘍効果増強のために有効な量の一般式 （ I ) で表 わされる化合物と副作用抑制のために有効な量のォキソ ン酸又はその薬学的に許容され'る塩を患者に投与するこ とを特徵とする、 5 —フルォロウラシル療法に感受性を 有する痛を有する患者に、 治療に有効な量のテガフール を含有する抗腫瘍剤を投与する際の抗腫瘍効果を増強さ せると共に副作用を抑制する方法
を提供するものでもある。
換言すれば、 特に、 本発明は、 治療に有効な量のテガ フールを投与することからなる治療を必要とする患者の、 テガフール療法に感受性を有する癌の治療方法において、 抗腫瘍効果増強のために有効な量の一般式 （ I ) で表わ される化合物を該患者に投与することにより抗腫瘍効果 を増強し、 テガフールの副作用抑制のために有効な量の ォキソン酸又はその薬学的に許容される塩を患者に投与 することによりテガフール投与により惹起される副作用 を抑制することからなる改良を提供するものである。
本発明において使用するテガフールは、 公知化合物で あり、 公知の方法、 例えば特公昭 4 9一 1 0 5 1 0号公 報に記載されている方法に従って製造される。
上記一般式 （ I ) で表わされる化合物は、 いずれも公 知であり、 公知方法により容易に製造される。 一般式
( I ) の化合物において、 Xで示されるハロゲン原子と してはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等 が例示できる。 一般式 （ I ) の ί匕合物のうちでも、 2 , 4 ージヒ ドロキシー 5 —ク ロ 口 ピリ ジン、 2 , 4 —ジヒ ドロキシー 5—シァノ ピリ ジン等が好ま しい。
ォキソン酸自体は公知の化合物であり、 その薬学的に 許容される塩と しては例えば酸付加塩及び塩基性化合物 塩の両者が含まれる。 該酸付加塩を形成し得る酸と して は、 例えば塩酸、 硫酸、 リ ン酸、 臭化水素酸等の無機酸、 シユウ酸、 コハク酸、 マレイ ン酸、 フマル酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 マロン酸、 メ タ ンスルホン酸、 安息 香酸等の有機酸を例示できる。 又薬学的に許容される塩 基性化合物塩を形成し得る塩基性化合物と しては、 例え ば、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ゥム、 水酸化カルシ ゥム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸水素力 リ ゥム等を例示でき る。 またォキソ ン酸と して、 生体内に於てォキソン酸を 産生する物質、 例えばォキソン酸のエステル誘導体を用 いても構わない。
本発明の抗腫瘍効果増強剤は、 一般式 （ I ) の化合物 とォキソ ン酸又はその薬学的に許容される塩とをそれぞ れ別個の製剤と して又は一つの製剤と して製剤化するこ とにより得られ、 各種の投与単位形態に製剤したテガフ ールと、 それぞれ別々に又は同時に投与することができ る。 すなわち、 本発明の抗腫瘍効果増強剤は、 テガフー ルの投与前、 投与後又は同時の住意の時期に投与するこ とができる。 好ましく は、 テガフールの投与と同時に、 又はテガフールの投与前 4時間以内又は投与後 4時間以 内に、 本発明の抗腫瘍効果増強剤を投与するのが良い。 なお、 一般式 （ I ) の化合物とォキソン酸又はその薬学 的に許容される塩は、 同時に投与しても良いし、 又は、 別々に投与しても良いが、 いずれの場合も、 テガフール の投与と同時か又は投与前 4時間以内又は投与後 4時間 以内に投与を行なうのが好ましい。 一般には、 一般式 ( I ) の化合物とォキソン酸又はその薬学的に許容され る塩は、 それぞれ別個の製剤で投与する場合も、 両者を 同時に投与するのが好ましい。
本発明の一般式 （ I ) の化合物とォキソ ン酸又はその 薬学的に許容される塩とを有効成分とするテガフールの 抗腫瘍効果増強剤においては、 一般式 （ I ) の化合物 1 モルに対し、 ォキソン酸又はその薬学的に許容される塩 を 0. 1〜 1 0モル程度、 好ましく は 0. 5〜5モル程 度使用するのが、 通常、 適当である。
本発明の抗腫瘍効果増強剤をテガフールと別々にまた は同時に投与する場合、 テガフール 1モルに対して、 一 般式 （ I ) で表わされる化合物が 0. 1〜 5モル程度、 好ましく は 0. 1〜 1. 5モル程度、 ォキソン酸又はそ の薬学的に許容される塩が 0. 1〜 5モル程度、 好ま し く は、 0. 2〜2モル程度となる範囲で本発明の抗腫瘍 効果増強剤を投与すると、 特に良好な結果が得られるこ とが多い。
また、 本発明では、 テガフールに上記抗腫瘍効果増強 剤を配合し、 抗腫瘍剤とすることができる。 すなわち、 該抗腫瘍剤は、 テガフール、 一般式 （ I ) の化合物及び ォキソ ン酸又はその薬学的に許容される塩の三者を有効 成分とするものであり、 薬学的に許容される担体を使用 して各種の投与単位形態に製剤した後、 投与される。
このテガフール、 一般式 （ I ) の化合物及びォキソン 酸又はその薬学的に許容される塩の三者を有効成分とす る抗腫瘍剤にあっては、 通常テガフール 1モルに対して 一般式 （ I ) で表わされる化合物が 0. 1〜5モル程度、 好ま しく は 0. 1〜 1. 5モル程度、 ォキソン酸又はそ の薬学的に許容される塩が 0. 1〜 5モル程度、 好ま し く は、 0. 2〜2モル程度となる範囲とするのが適当で ある。
尚、 この抗腫瘍剤において一般式 （ I ) の化合物とォ キソ ン酸又はその薬学的に許容される塩との比率は、 特 に限定されず、 上記使用割合の範囲で適宜選択すればよ いが、 やはり、 一般式 （ I ) の化合物 1モルに対してォ キソン酸又はその薬学的に許容'される塩を 0 . 1〜 1 0 モル程度、 好ましく は 0 . 5〜 5モル程度使用する こ と により良好な結果が得られることが多い。
本発明の抗腫瘍効果増強剤は、 一般式 （ I ) の化合物 及びォキソン酸又はその薬学的に許容される塩に、 薬学 的に許容される担体を添加して各種の製剤形態に調製さ れる。 本発明の抗腫瘍効果増強剤は、 一般式 （ I ) の化 合物及びォキソン酸又はやの薬学的に許容される塩を、 それぞれ別個の製剤に調製した形態又は一つの製剤に調 製した形態のいずれであつても良い。
また、 本発明の抗腫瘍剤は、 前記したようにテガフー ルと上記抗腫瘍効果増強剤を一つの製剤中に含む混合製 剤形態、 或いは、 テガフールと抗腫瘍効果増強剤をそれ ぞれ別個に含む製剤形態に調製される。
いずれの場合も之等は適当な製剤用担体を用いて通常 の方法に従い、 弗注射剤形態の製剤組成物とされる。 こ こで用いられる担体としては通常の薬剤に汎用される各 種のもの、 例えば充填剤、 増量剤、 結合剤、 崩壌剤、 表 面活性剤、 滑沢剤等の希釈剤ないし賦形剤等を例示でき る 0
また、 本発明は、 上記した一般式 （ I ) で表される化 合物およびォキソ ン酸又はその薬学的に許容される塩を 含むキッ トを提供する。 即ち、 本発明は、
(i) テガフールの抗腫瘍効果増強のために有効な量の 一般式 （ I ) で表される化合物、 および
(ii)テガフールの副作用抑制のために有効な量のォキ ソン酸又はその薬学的に許容される塩
を含み、 且つ、 これらの成分（i) 及び（ii)が別々の容器 に収納されている、 テガフールの抗腫瘍効果を増強する と共にテガフールの副作用を抑制するためのキッ トを提 供するものでもある。
上記成分（i) 及び（ii)は、 いずれも、 薬学的に許容さ れる担体と組み合わせた製剤形態にあるのが好ま しい。
また、 本発明は、 上記した一般式 （ I ) で表される化 合物およびォキソン酸又はその薬学的に許容さ.れる塩を それぞれ別個の製剤中又は一つの韆剤 Ψに含む抗腫瘍効 果増強剤と、 テガフールとを含むキッ トを提供する。 即 ち、 本発明は、
(i) 治療に有効な量のテガフール、
(ii)テガフールの抗腫瘍効果増強のために有効な量の 一般式 （ I ) で表される化合物、 および
(iii) テガフールの副作用抑制のために有効な量のォ キソン酸又はその薬学的に許容される塩
から選ばれた 3成分、 及び、 これらの成分（i) 、 （ii)及 び（iii) を収納するための 2個文は 3個の容器を含み、 テガフールお) が、 成分（i i)及び（i i i) とは異なる容器 に収納されている、 哺乳動物における癌の治療用キッ ト を提供するものでもある。 このキッ トにおいて、 成分 (ii)及び（iii) は、 それぞれ別個の容器に収納されてい ても良いし、 又は、 あらかじめ両者を混合して一つの製 剤とし、 一つの容器に収納しても良い。
上記成分（i) 、 （i i)及び（iii) は、 いずれも、 薬学的 に許容される担体と組み合わせた製剤形態にあるのが好 ましい。
上記本発明のキッ トでは、 各成分は、 同時に、 又は一 の成分の投与前又は後の任意の時期に、 他の成分を投与 することができる。 各成分を同時に投与するか、 又は一 の成分の投与前 4時間以内又は投与後 4時間以内に他の 成分を投与するのが好ましい。 各成分を同時に、 もしく は、 一の成分の投与前 2時間以内又は投与後 2時間以内 に他の成分を投与するのがより好ましい。
本発明のキッ 卜によれば、 テガフールを有効成分とし て含有する抗腫瘍組成物の抗腫瘍効果が、 一般式 （ I ) で表される化合物およびォキソン酸又はその薬学的に許 容される塩を同一製剤中にまたは別個の製剤中に含有す る抗腫瘍効果増強剤により、 消化管毒性等の毒性の上昇 を引き起こすこと無く、 著しく増強される。
本発明は、 更に、
抗腫瘍効果が増強されると共に副作用が抑制された、 哺乳動物における癌の治療用組成物を製造するための、 テガフール、 一般式 （ I ) で表される化合物およびォキ ソン酸又はその薬学的に許容される塩の組み合わせの使 用、 並びに、
テガフールの抗腫瘍効果を増強すると共にテガフール の副作用を抑制するための組成物を製造するための、 一 般式 （ I ) で表される化合物およびォキソン酸又はその 薬学的に許容される塩の組み合わせの使用
を提供する ものでもある。
上記本発明の抗腫瘍効果増強剤又は抗腫瘍剤を、 人を 含む哺乳動物の悪性腫瘍の治療の目的で使用する際の投 与単位形態と しては、 非注射剤形態であれば特に限定さ れず、 治療目的に応じて適宜選択でき、 具体的には錠剤、 被覆錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 液剤、 懸 濁剤、 乳剤等の経口剤、 坐剤、 钦膏剤、 貼付剤等の非経 口剤を例示できる。 これら投与剤は、 この分野で通常知 られた慣用的な製剤方法により製剤化される。
錠剤の形態に成形するに際しては、 担体と して例えば 乳糖、 白糖、 塩化ナ ト リ ウム、 ブ ドウ糖、 尿素、 デンプ ンゝ 炭酸カルシウム、 カオ リ ン、 結晶セルロース、 ゲイ 酸等の賦形剤、 単シロップ、 ブドウ糖液、 デンプン液、 ゼラチン溶液、 カルボキシメチルセルロース、 セラック、 メチルセルロース、 リ ン酸カ リ ウム、 ポリ ビニルピロ リ ドン等の結合剤、 乾燥デンプン、 アルギン酸ナト リウム、 カンテン末、 ラ ミナラ ン末、 炭酸水素ナト リウム、 炭酸 カルシウム、 ポリオキシエチレンソルビタ ン脂肪酸エス テル類、 ラウリル硫酸ナ ト リ ウム、 ステア リ ン酸モノグ リセリ ド.、 デンプン、 乳糖等の崩壌剤、 白糖、 ステアリ ン酸、 カカオバター、 水素添加油等の崩壊抑制剤、 第 4 級アンモニゥム塩基、 ラウ リル硫酸ナト リ ウム等の吸収 促進剤、 グリセリ ン、 デンプン等の保湿剤、 デンプン、 乳糖、 カオリ ン、 ベン トナイ ト、 コロイ ド状ゲイ酸等の 吸着剤、 精製タルク、 ステアリ ン酸塩、 ホウ酸末、 ポリ エチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。 更に錠 剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、 例えば糖衣錠、 ゼラチン被包錠、 腸溶披錠、 フィルムコーティ ング錠、 二重錠、 多層錠等とするこ とができる。
丸剤の形態に成形するに際しては、 担体と して例えば ブドウ糖、 乳糖、 デンプン、 カカオ脂、 硬化植物油、 力 ォリ ン、 ダルク等の賦形剤、 アラビアゴム末、 トラガン ト末、 ゼラチン等の結合剤、 ラ ミナラン、 カンテン等の 崩壊剤等を使用できる。
坐剤の形態に成形するに際しては、 担体と して例えば ポリエチレングリ コール、 カカオ脂、 高級アルコール、 高級アルコールのエステル類、 ゼラチン、 半合成グリセ ライ ド等を使用できる。
力プセル剤は抗腫瘍効果増強剤又はこれとテガフール とを上記で例示した各種の担体と混合し、 硬質ゼラチン カプセル、 软質カプセル等に充填して調製される。
ペース ト、 ク リーム及びゲルの形態に調製する際には、 希釈剤として例えば白色ワセ リ ン、 ノ ラフィ ン、 グリセ リ ン、 セル口ース誘導体、 ポリエチレングリ コール、 シ リ コ ン、 ベン トナイ ト等を使用できる。
更に上記各製剤には、 必要に応じて着色剤、 保存剤、 香料、 風味剤、 甘味剤等や他の医薬品を配合してもよい。
本発明抗腫瘍効果増強剤における有効成分である一般 式 （ I ) で表わされる化合物及びォキソ ン酸又はその薬 学的に許容される塩の量、 又は本発明抗腫瘍剤における 有効成分であるテガフール、 一般式 （ I ) で表わされる 化合物及びォキソン酸又はその薬学的に許容される塩の 量は、 剤型、 投与経路、 投与計画等により変わり、 特に 限定されず適宜選択すればよいが、 いずれも通常製剤中 の有効成分量を 1 〜 7 0重量％程度とするのがよい。 本発明抗腫瘍効果增強剤又は抗腫瘍剤の投与方法は、 例えば、 経腸投与、 経口投与、 直腸投与、 口腔内投与、 経皮投与等の非注射投与であれば特に制限されず、 各種 製剤形態、 患者の年齢、 性別その他の条件、 患者の症状 の程度等に応じて決定される。 例えば錠剤、 丸剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。 坐剤は直腸内投与される。 软膏剤は、 皮膚、 口腔内粘膜 等に塗布される。
本発明製剤の各有効成分の投与量は、 用法、 患者の年 齢、 性別その他の条件、 疾患の程度等により適宜選択で きる。 通常、 経口投与の場合、 成人に対して、 テガフー ルの量が 0. 1〜： L 0 OmgZkgZ日程度、 好ましく は 1 〜 3 OmgZkg/日程度、 一般式 （ I ) で表わされる化合 物の量が 0. 1〜； L 0 OmgZkgZ日程度、 好ましく は 1 〜 5 OmgZkgZ日程度、 ォキソン酸又はその薬学的に許 容される塩の量が 0. 1〜10 OmgZkgZ日程度、 好ま しく は 1〜4 OmgZkgZ日程度の範囲となる量を目安と するのがよい。 これら本発明製剤は 1曰に 1回又は 2〜 4回程度に分けて投与することができる。 坐剤の場合、 通常、 成人に対して、 テガフール量として、 1〜100 mgZkg程度を、 1日 1〜2回、 6〜 12時間の間隔をお いて、 直腸内に挿入して投与する。 本発明製剤を投与するこ とにより治療できる悪性腫瘍 と しては、 活性本体である 5— F Uに感受性を示すもの であれば、 特に制限はなく、 例えば、 頭頸部癌、 胃癌、 結腸癌、 直腸癌、 肝臓癌、 胆のう ， 胆管癌、 膝臓癌、 肺 癌、 乳癌、 膀胱癌、 前立腺癌、 子宮頸癌等が挙げられる。
実施例
以下に本発明の実施例と して、 薬理試験例、 抗腫瘍効 果増強剤の処方例及び本発明の抗腫瘍効果増強剤をテガ フールと組み合わせた抗腫瘍剤の処方例を挙げ、 本発明 を一層明瞭なものど る。
薬理試験例 1
( ) 被検波の調製 I
テガフール （以下、 F Tと称する） 及び 2, 4—ジヒ ドロキシー 5—ク ロ口 ピリ ジン （以下、 C 1 D Uと称す る） を各々 2. OmgZml及び 0. 7 3 mgZinlになるよう に、 1 %ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース溶液に懸 濁させ、 室温にてスターラーで約 2 0分撹拌した後、 氷 冷下に 5分間超音波処理し、 F T— C 1 D U混合液 （被 検液 （1 ) ) を得た。 更に、 これに 1 %ヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロース溶液を、 F Tの濃度が 1. 0及び 0. SmgZnilとなるように加えて、 それぞれ被検液 （2) 及び （3) を得た。 (b) 披検液の調製 II
F T、 C I D U及びォキソン酸カ リ ウムを夫々 2， 0 mg/mU 0. 73 mgZml及び 1. 9 5 mgノ mlになるよう に 1 %ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース溶液に懸蘅 させ、 室温にてスターラーで約 2 0分撹拌した後、 氷冷 下に 5分間超音波処理し、 F T、 C 1 D IJ及びォキソン 酸カ リ ゥム混合液 （披検液 （4) ) を得た。 さらにこれ に 1 %ヒ ドロキシプロピルメチルセル口ース溶液を F T の濃度が 1. 0及び 0. 5uig jiilとなるように加えて、 それぞれ被検波 （5) 及び （6) を得た。
( c) 被検液の調製 III
上記被検波の調製 I、 IIで C 1 D Uの量を 1. 4 6mg ノ mlと した以外は同様の方法で披検液 （7) 〜 （1 2) を得た。
(d) 被検波の調製 IV
U F T (大鹛薬品工業社製、 ゥラシルと F Tとをモル 比 4 ： 1で含む） を F Tの濃度として 1、 2及び 3mgZ mlになるように 1 %ヒ ドロキシプロピルメチルセルロー ス溶液に懸濁させた。 それぞれにォキソ ン酸カリ ウムを 0. 9 7 5、 1. 9 5及び 2. 9 3 mgZmlになるように 加え、 室温にてスターラーで約 2 0分間撹拌した後、 氷 冷下に超音波処理し、 U F T—ォキソン酸カ リ ウム混合 液 （披検液 （1 3) 〜 （1 5) ) を得た。
( e ) 披検波の調製 V
上記被検波の調製 I、 IIで C 1 D Uの量を 0. 58mg /mlとした以外は同様の方法で披検液 （16) 〜 （21) ί守 7 "こ o
( f ) 制癌実験
5週令の ドンリ ュー系雄性ラッ トの背部皮下に 2 X I t) 個の吉田肉腫細胞を移植した。 移植から 24時間 経過後より、 1日 1回の割合で、 ラ ッ トの体重 1 0 0 g に対し上記披検液 （1) 〜 （21) のそれぞれ 1. Oml を経口投与した。 投与は 7日間行なった。 対照群の担癌 ラ ッ トには、 1 %ヒ ドロキシプロ ピルメ チルセルロース 溶液のみを経口投与した。
腫瘍移植後 8日目にラ ッ トを屠殺し、 腫瘍及び消化管 組織を取り出した。 摘出した腫瘍の重量を測定し、 下記 式により腫瘍減少率 （％) を求めた。
腫瘍減少率- [1一 (T/C) ] X 1 0 0
[式中、 Tは被検液投与群の腫瘍重量 （g) であり、 C は対照群の腫瘍重量 （g) である。 ]
摘出した消化管から切片標本を作製し、 これを光学顕 微鏡で観察し、 消化管の炎症の発生頻度を調べた。 炎症 発生頻度は、 その数に基づいて、 （一） 炎症なし、 （+ ) 軽度の炎症、 （++) 中程度の炎症、 （+ + +) 高度の 炎症の 4段階に評価分けした。 尚、 切片標本は摘出した 消化管を開管して生理食塩水で洗诤し、 1 0%中性緩衝 ホルマリン溶液に浸漬して固定することにより得られた。
又、 経時的に体重を測定し、 腫瘍移植前と移植後 8曰 目より体重変化'（BWC) を求め、 下記式により治療係 数 （T I ) を求めた。
T I = BWC50/E D50
[式中、 BWC5()は対照群と比較して体重増加が 5 0 % になる F Tの濃度であり、 E D5Qは対照群と比較して腫 瘍重量の增加が 5 0 %になる F Tの濃度である。 ]
以上の結果を表 1に示す。 尚、 U F T +ォキソ ン酸力 リゥムの投与では対照群と比較して腫瘍重量の増加が 5 0 %以下とはならず、 従って E D5()値は求められなかつ た。 また表 1中、 「O x o」 は、 ォキソン酸カリウムを 指す。
9
Figure imgf000021_0001
(*) FT量として 薬理試験例 2
(a) 披検液の調製 I
F T及び 2 , 4—ジヒ ドロキシー 5—シァノ ピリ ジン (以下、 C ND Uと称する） を各々 3. OmgZml及び 1. 02mg/mlになるように、 1%ヒ ドロキシプロ ピル メチルセルロース溶液に懸濁させ、 室温にてスターラー で約 20分間撹拌した後、 氷冷下に 5分間超音波処理し、 F T— CND U混合液 （被検波 （1) ) を得た。
( b ) 被検液の調製 II
FT、 C N D ϋ及びォキソン酸カ リ ウムを夫々 3. 0 mg/mU 1. 02 rngZuil及び 2. 93 mgZrnlになるよう に、 1 ヒ ドロキシプロピルメ ルセルロース溶液に懸 濁させ、 室温にてスターラーで約 20分撹拌した後、 氷 冷下に 5分間超音波処理し、 F T、 CND U及びォキソ ン酸カ リ ゥム混合液 （被検液 （2) ) を得た。
(c) 制癌実験
4週令の I C R系雄性マウスの背部皮下に 1 X 1 04 個のザルコーマ S— 1 80を移植した。 移植から 24時 間経過後より、 1日 1回の割合で、 マウスの体重 1 00 gに対し上記被検波 （1) 及び （2) のそれぞれ 1. 0 mlを経口投与した。 投与は 7日間行なった。 対照群の担 癌マウスには、 1 %ヒ ドロキシプロピルメチルセルロー ス溶液のみを経口投与した。
腫瘍移植後 1 0日目にマウスを屠殺し、 腫瘍を取り出 した。 摘出した腫瘍の重量を測定し、 下記式により腫瘍 減少率 （ ） を求めた。
腫瘍減少率- C 1 - (T/C) ] X 1 0 0
[式中、 Tは被検波投与群の腫瘍重量 （g) であり、 C は対照群の腫瘍重量 （g) である。 ]
又、 経時的に体重を測定し、 腫瘍移植前と移植後 1 0 日目の体重測定値より体重増加量を求め、 下記式により 体重変化率 （％) を求めた。
体重変化率 = (T B I ZC B I ) X 1 0 0
[式中、 T B Iは披検液投与群の体重增加 （g) であり、 C B I は対照群の体重増加 （g) である。 ]
結果を表 2に示す。 表 2中、 「O x o」 は、 ォキソ ン 酸カ リ ウムを指す。
表 2
Figure imgf000023_0001
(*) FT量として Λ Λ
22 薬理試験例 3
(a) 被検薬剤の調製 I
F T及び C 1 DUを、 ビーグル犬の体重 1 k g当たり、 各々 6mg及び 1. 74mgの量で使用し、 これらを動 物用ゼラチンカプセル （13号、 1Z8オンス） に入れ、 良く振とう して混合し、 この F T— C 1 DU混合物を被 検薬剤 （1) とした。
(b) 被検薬剤の調製 II
F T、 C 1 D U及びォキソン酸カ リ ウムを、 ビーグル 犬の体重 1 k g当たり、 夫々 6 mg、 1. 74mg及び 5. 88m gの量で使用し、 これらを動物用ゼラチン力 プセル （13号、 1Z8オンス） に入れ、 良く振とう し て混合し、 この F T、 C 1 DU及びォキソ ン酸カ リ ウム の混合物を披検薬剤 （2) とした。
(c) 被検薬剤の調製 III
F T及びゥラシルを、 ビーグル犬の体重 1 k g当たり、 各々 20 m g及び 44. 8 mgの量で使用し、 これらを 動物用ゼラチンカプセル （1 3号、 1ノ8オンス） に入 れ、 良く振とう して混合し、 この F T—ゥラシル混合物 を披検薬剤 （3) とした。
(d) 薬理試験
体重 9〜1 0 k gの雄性ビーグル犬の夫々に、 上記所 定量の披検薬剤 （1 ) 〜 （ 3) を強制経口投与した。 被 検薬剤 （ 1 ) 及び （2) の投与は、 一日 1回で 5 曰連日 投与した。 披検薬剤 （3) の投与は、 一日 1回で 4曰連 日投与した。
経口投与期間中、 毎日、 嘔吐及び下痢 （消化管障害） の発生の有無を.観察した。 下痢の状態については、 钦便 の状態までを （一） とし、 粘液便、 液状便の状態を （+ ) と した。 観察期間は、 最終投与の翌日まで行ない、 期間 中に 1回でも嚯吐、 下痢 （+ ) の発生が見られた個体の 数をカウン ト した。
結果を表 3に示す。 表 3中、 「0 X o」 は、 ォキソ ン 酸力 リ ゥムを指す。
表 3
Figure imgf000025_0001
(*) FT量として 製剤例 1 錠剤
C 1 D U 4 1 m g ォキソン酸カ リ ウム 6 0 m g デンプン 1 2 m g マグネシウムステアレー ト 1 7 m g 乳 糖 4 5 m g 合 計 2 7 5 m g 上記配合割合で、 常法に従い 錠当り 2 7 5 m gの 錠剤を調製した。 製剤例 2 錠剤
テガフール 3 0 m g C 1 D U 2 0 m g ォキソン酸カリ ウム 3 0 m g デンプン 1 0 m g マグネシウムステアレー 卜 1 7 m g 乳 糖 4 3 m g 合 計 2 5 0 m g 上記 S合割合で、 常法に従い 錠当り 2 5 0 m gの 錠剤を調製した。 製剤例 3 錠剤 C N D U. 丄 6 m g ォキソ ン酸カ リ ウム 5 0 m g 乳 糖 4 5 m g 結晶セルロース 2 0 m g マグネシウムステア レー ト 5 m g タルク 4 m g メ チルセルロース 1 0 m g 合 計 1 0 0 m g 上記配合割合で、 常法に従い 錠当り 1 5 0 m gの 錠剤を調製した。
製剤例 4 錠剤
テガフール 4 0 m g
C N D U 1 0 m g ォキソ ン酸力 リ ゥム 3 8 m g 乳 5 4 m g 結晶セルロース 2 0 m g マグネシウムステア レー ト 5 m g タルク 3 m g メ チルセルロース 1 0 m g 合 計 1 8 0 m g 上記配合割合で、 常法に従い 1錠当り 1 8 0 m gの 錠剤を調製した。 製剤例 5 顆粒剤
C 1 D ϋ 0 0 m g ォキソン酸カ リ ウム 1 5 0 m g 乳 糖 3 4 0 m g コーンスターチ 4 5 0 m g ヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロース 1 0 m g 合 計 l O O O m g 上記配合割合で、 常法に従い、 顆粒剤を調製した 製剤例 6 顆粒剤
テガフール 2 0 0 m g C 1 D U 5 0 m g ォキソン酸カ リ ウム 1 5 0 m g 乳 4¾ 3 4 0 m g コーンスターチ 4 5 0 m g ヒ ドロキシプロ ピルメチルセル口 ス 1 0 m g 口 Rl 1 2 0 0 m g 上記配合割合で、 常法に従い 顆粒剤を調製した 製剤例 7 坐剤
テガフール 3 0 0 m g C 1 D U 3 0 0 m g ォキソ ン酸カ リ ウム 4 0 0 m g ウイ テツ ブゾー レ W— 3 5 9 0 0 m g 合 1 9 0 0 m g 上記配合割合で、 常法に従 坐剤を調製した。

Claims

請求の範囲
抗腫瘍効果増強のために有効な量の一般式
H
Figure imgf000030_0001
[式中 Xはハロゲン原子又はシァノ基を示す] で表わさ れる化合物と、 副作用抑制のために有劾な量のォキソン 酸又はその薬学的に許容される塩とを有効成分として、 薬学的に許容される担体と共に含有することを特徵とす る、 治療に有効な量のテガフールを含有する抗腫瘍剤の 抗腫瘍効果を増強させると共に該抗腫瘍剤の副作用を抑 制する抗腫瘍効果増強剤。
2 . 請求項 1に記載の一般式 （ I ) の化合物 1 モルに 対して、 0 . 1〜 1 0モル程度のォキソン酸又はその薬 学的に許容される塩を含有する請求項 1に記載の抗腫瘍 効果増強剤。
3 . 請求項 1に記載の一般式 （ I ) の化合物 1モルに 対して、 0 . 5〜 5 モル程度のォキソ ン酸又はその薬学 的に許容される塩を含有する請求項 1に記載の抗腫瘍効 果増強剤。
4. 治療に有効な量のテガフール、 抗腫瘍効果増強の ために有効な量の請求項 1に記載の一般式 （ I ) で表わ される化合物及び副作用抑制のために有効な量のォキソ ン酸又はその薬学的に許容される塩を、 薬学的に許容さ れる担体と共に含有することを特徴とする抗腫瘍剤。
5. テガフール 1モルに対して、 0. 1〜 5モル程度 の請求項 1に記載される一般式 （ I ) で表わされる化合 物及び Or 1〜5モル程度のォキ、ムン.酸又はその薬学的 に許容される塩を含有する請求項 4に記載の抗腫瘍剤。
6. テガフール 1モルに対して、 0. 1〜 1. 5モル 程度の請求項 1に記載される一般式 （ I ) で表わされる 化合物を含有する請求項 4に記載の抗腫瘍剤。
7. テガフール 1モルに対して、 0. 2〜2モル程度 のォキソン酸又はその薬学的に許容される塩を含有する 請求項 4に記載の抗腫瘍剤。
8. 治療に有効な量のテガフール、 抗腫瘍効果増強の ために有効な量の請求項 1に記載の一般式 （ I ) で表わ される化合物及び副作用抑制のために有効な量のォキソ ン酸又はその薬学的に許容される塩を、 哺乳動物に投与 するこ とからなる哺乳動物の癌の治療方法。
9. 抗腫瘍効果増強のために有効な量の請求項 1に記 載の一般式 （ I ) で表わされる化合物及び副作甩抑制の ために有効な量のォキソン酸又はその薬学的に許容され る塩を患者に投与することを特徵とする、 5—フルォロ ゥラシル療法に感受性を有する瘙を有する患者に、 治療 に有効な量のテガフールを含有する抗腫瘍剤を投与する 際の抗腫瘍効果を增強させると共に副作用を抑制する方 法 o
1 0 . 抗腫瘍 ¾果増強のために有効な量の請求項 1に 記載の一般式 （ I ) で表わされる化合物及び副作用抑制 のために有効な量のォキソン酸又はその薬学的に許容さ れる塩を、 抗腫瘍剤の投与前 4時間以内に又は投与後 4 時間以内に患者に投与する請求項 9に記載の方法。
1 1 . 抗腫瘍効果增強のために有効な量の請求項 1に 記載の一般式 （ I ) で表わされる化合物及び副作用抑制 のために有効な量のォキソン酸又はその薬学的に許容さ れる塩を、 抗腫瘍剤の投与と同時に患者に投与する請求 項 9に記載の方法。
1 2 . (i) テガフールの抗腫瘍効果増強のために有効 な量の請求項 1に記載の一般式 （ I ) で表される化合物、 および
(ii)テガフールの副作用抑制のために有効な量のォキ ソン酸又はその薬学的に許容される塩
を含み、 且つ、 これらの成分（i) 及び（ii)が別々の容器 に収納されている、 テガフールの抗腫瘍効果を増強する と共にテガフールの副作用を抑制するためのキッ ト。
1 3 . (i) 治療に有効な量のテガフール、
(ii)テガフールの抗腫瘍効果増強のために有効な量の 請求項 1 に記載の一般式 （ I ) で表される化合物、 およ び
(iii) テガフールの副作用抑制のために有効な量のォ キソン酸又はその薬学的に許容される塩
からなる 3成分、 並びに、 これらの成分（i) 、 （ii)及び (i ii) を収納するための 2個又は 3個の容器を含み、 テ ガフール（i) が、 成分（ii)及び（iii) とは異なる容器に 収納されている、 哺乳動物における癌の治療用キッ ト。
1 4 . 抗腫瘍効果が増強されると共に副作用が抑制さ れた、 哺乳動物における癌の治療用組成物を製造するた めの、 テガフール、. 請求項 1に記載の一般式 （ I ) で表 される化合物およびォキソン酸又はその薬学的に許容さ れる塩の組み合わせの使用。
1 5 . テガフールの抗腫瘍効果を増強すると共にテガ フールの副作用を抑制するための組成物を製造するため の、 請求項 1に記載の一般式 （ I ) で表される化合物お よびォキソン酸又はその薬学的に許容される塩の組み合 わせの使用。
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