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WO1992007847A1 - Fused pyrazine derivative - Google Patents

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WO1992007847A1
WO1992007847A1 PCT/JP1991/001498 JP9101498W WO9207847A1 WO 1992007847 A1 WO1992007847 A1 WO 1992007847A1 JP 9101498 W JP9101498 W JP 9101498W WO 9207847 A1 WO9207847 A1 WO 9207847A1
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WO
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dione
imidazolyl
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substituted
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PCT/JP1991/001498
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English (en)
French (fr)
Inventor
Shuichi Sakamoto
Jun-Ya Ohmori
Hirokazu Kubota
Masao Sasamata
Masamichi Okada
Kazuyuki Hidaka
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
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Priority to EP91918943A priority patent/EP0556393B1/en
Priority to AU87666/91A priority patent/AU656154B2/en
Priority to HU9301298A priority patent/HU221425B/hu
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    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a fused virazine derivative having glutamate receptor antagonism, particularly NMD A-glycine receptor antagonism and AMPA receptor antagonism, or a salt thereof.
  • Amino acids such as L-glutamic acid and L-aspartic acid are known to be transmitters of the central nervous system. When these excitatory amino acids accumulate and excessively stimulate the nerves, hunting ton's chorea, Parkinson's disease, ⁇ ⁇ , senile dementia, cerebral ischemia, and oxygen It is said to lead to neurodegeneration or mental and motor dysfunction observed after deficiency or hypoglycemia.
  • drugs capable of regulating the abnormal function of these excitatory amino acids have been considered to be useful in treating trophoblasts and psychiatric disorders.
  • L-glutamic acid and L-aspartic acid activate the above receptors and transmit ox-S.
  • Excessive amounts of NMDA, AMP A, and kine can affect nerves, causing neuropathy.
  • 2-Amino 5-phosphono a selective antagonist of the NMD A receptor Valeric acid or 2-amino-7-phosphonoheptanoic acid has been reported to be effective in experimental animal models of NMDA-induced neuropathy and epilepsy and cerebral ischemia (JP ET, 250, 1 00 (1 989); JPET, 240, 737 (1 9
  • the NMDA receptor has been reported to be allosterically fluctuated by the glycine receptor (EJP, 126, 303 (1989)), and is an antagonist of glycine receptors. Has also been reported to be effective in experimental animal models of cerebral ischemia (American Neuroscience Society 1989).
  • NBQX 6-ditro 7-sulfamoylpenza [f] quinoxaline
  • AP-4 receptor a selective antagonist of the AMP II receptor
  • An object of the present invention is to provide a compound having a diketoquinoxaline-based or diketopyridavirazine-based glutamate receptor antagonistic action, particularly an NMDA-glycine receptor and a AMPA receptor antagonistic action. Is what you do. Some diketoquinoxaline derivatives having NMDA monoglycine antagonism and / or AMP A antagonism have been reported (JP-A-63-83074, JP-A-63-258466, JP-A-63-258466).
  • the compound of the present invention is imidazolyl as a substituent of a diketoquinoxaline ring or a diketopyridovirazine ring. It is a novel compound that has a chemical structural characteristic in that it has a group or a triazolyl group. That is, the present invention relates to the general formula
  • X is a nitrogen atom or an element atom substituted with R 8
  • R 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 7 and R 8 are the same or different, and are a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • Nitro group, f: c nil group or both are suspended, buta jenylene group
  • R 2 and R 3 are the same or different, Mizusaku atom, fluorine Teruko, Shiano group, I grade Ashiru group, a nitro group, non-S ⁇ is off, lower alkyl group substituted with y atom, a morpholino group, or the meaning of R 1 the same or different 1 and ⁇ one
  • R 4 and R 5 are the same or different and each may be substituted with a hydrogen atom, hydrogen, a C110 linear or branched alkyl group or an amino group which may be substituted with C 5-8
  • a nitrogen-containing 5- or 6-membered ring which may be S-substituted by a lower alkyl group
  • Y represents a hydroxyl group, a lower acyloxy group, a methyl
  • R 9 and R 1G are the same or different and are a hydrogen atom, lower alkyl Or a 5- or 6-membered ring group which may contain an oxygen atom when combined with each other).
  • the nitrogen-containing 5- or 6-membered heterocyclic group j is, for example, a vinylidyl group, a piperidyl group or the like.
  • the heterocyclic group J having a nitrogen-containing 5- or 6-membered heterocyclic group and a cross-linked structure formed by 13 methylene groups is, for example, a quinuclidyl group and the like.
  • the ⁇ 5- or 6-membered ring group in which Ft 9 and R 10 may be combined with each other to contain an oxygen atom '' is, for example, a morpholino group or the like.
  • the “lower alkyl group” in the definition of the above compound is a linear or branched hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon cords. Typical examples are a methyl group, an ethyl group, a butyl group, and an isopropyl group.
  • “low carbonyl group J is, for example, a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butanol group.
  • the above compound (I) is a compound having a stereoisomer or tautomer depending on the type of the substituent, and the compound of the present invention includes a separated form or a mixture of these isomers. .
  • Examples of the salt of the compound (I) include salts with inorganic acids such as 'hydrochloric acid and hydrobromic acid', and salts with organic acids such as fumaric acid, tartaric acid, alkanesulfonic acid and arylsulfonic acid. And salts with inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and salts with organic bases such as getylamine.
  • the compound of the present invention can be produced by the method shown in the following reaction formula.
  • Y represents a halogen atom.
  • ring A, R, R 2 , RR 7 R 5 , and R 6 have the same meanings as described above.
  • a corresponding amount of a halogen compound (II) is reacted with an imidazole or triazole compound (III).
  • the reaction is usually dimethylformamide. Dimethylsulfoxide, acetonitrile, acetone, tetrahydrofuran. It is performed by heating in a burble such as. Salts such as sodium hydroxide and sodium hydroxide may be added to promote the reaction.
  • the compound of the present invention can be produced by a method represented by the following reaction formula.
  • the diamino compound (UY) is reacted with equimolar to transient moles of thiophene or its reaction tk3 ⁇ 4f3 ⁇ 4 (V) at room temperature or under heating.
  • Reactions of oxalic acid tkii! ⁇ I include 1 ⁇ 23 ⁇ 4 ⁇ , ⁇ ⁇ ster Si, hydrates, anhydrides, acid chlorides, etc. This reaction is carried out in a normal aqueous or alcoholic solvent. It is preferable to add ⁇ such as 1 ⁇ 2 in order to reduce the reaction.
  • This reaction is an isomerization of the low-alkoxalylamino compound (VI), and can be carried out, for example, by a catalytic Liaoyuan method using Raney nickel or the like as a catalyst.
  • a catalytic Liaoyuan method using Raney nickel or the like as a catalyst.
  • a method there is a method of inserting a new H-substituent into the compound obtained by the above-mentioned production method or converting the substituent.
  • R 1 is nitro
  • the compound which is a group can be obtained by ditrolation of the corresponding compound which is a purple atom, and the nitration is carried out by converting a compound of the present invention having no dihydroxy group into sulfuric acid or acetic anhydride.
  • nitric acid or a salt thereof under acidic or sulfuric acid-acetic anhydride-acetic acid conditions, or heating in an organic solvent such as sulfolane with trifluoromethyl tetrafluoroborate .
  • This and also wood Ming compounds performed by What about, NMDA -.
  • Effect on glycine receptor and / or AMP Alpha has a strong affinity for receptors NMDA receptor ([3 H] - MK-801 antagonistic activity) was expressed at 1 # ⁇ , and ⁇ receptor binding inhibitory activity was 96% at 1; its K i value was 2 1 eta Micromax. Further, the compound of example 9, 1 5 inhibited audiogenic convulsions 1 5 minutes prior to treatment, at 3 MGK epsilon.
  • the compounds of the invention e.g.
  • Antagonistic activity and antagonistic activity on NMDA-glycine receptor were determined by a conjugation experiment using [3H] -MK-801 as a ligand.
  • the bilateral common carotid artery was occluded for 5 minutes under halothane anesthesia while the rats were kept warm to avoid lowering the body temperature, and the animals were allowed to recover from anesthesia.
  • Four days later the brain was excised, a section was prepared, and the degree of neuronal damage in hippocampal CA1 was examined histologically.
  • Administration method The compound was dissolved in 0.5% methylcellulose in suspension or saline and administered intraperitoneally. Two administration schedules were performed. In Method 1, 45 minutes, 15 minutes before ischemia, 5 minutes after recanalization, 1 hour, 2 hours, 3 hours fe, 6 hours 24 hours later, a single dose of 30 mg Z kg was administered.
  • the compound of the present invention or a salt thereof has a glutamate receptor antagonistic action, particularly an antagonistic action on one or both of NMDA-glycine receptor and AMP A receptor, and in particular, the toxic toxicity of an amino acid having an inhibitory action. It antagonizes the action and also has a jugular activity.
  • the compound of the formula (I) or a salt thereof is usually administered systemically or locally, orally or parenterally.
  • the dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but it is usually from 1 to 1,000 mg per adult per day, preferably from 50 to 20 mg per day. It is orally administered in divided doses or is intravenously administered once to several times a day in the range of 1 mg to 50 mg per adult per day, or 1 hour to 24 hours. It is administered intravenously for a period of time.
  • the dose varies under various conditions, so that a dose smaller than the above range may be sufficient.
  • NMR nuclear magnetic resonance spectrum
  • MS mass spectrum
  • mp melting point
  • EA elemental analysis
  • 2-Amino 6-imidazolyl 3--3-toropyridine 3.68 g was suspended in a mixed solution of 40 ml of methanol and 2 ml of acetic acid, and 10% palladium-carbon was added. 0.20 g was added and hydrogenated under normal pressure. The reaction solution was filtered, decompressed under reduced pressure, and 24 ml of 4N-hydrochloric acid solution and 1.61 g of oxalic acid were added to the residue, and the mixture was refluxed once. After cooling to room temperature, the resulting crystals were collected and recrystallized from N, N-dimethylformamide to give 6-imidazolylviride [2,3-b] virazine-1,2,3-dione hydrochloride. ⁇ Monohydrate
  • the DMSO solution was heated and stirred at 130 for 5.5 hours.
  • the reaction solution was poured into ice water, aqueous hydrochloric acid was added, and the insoluble matter was separated at a pH of about 9.
  • hydrochloric acid was further added to the solution and the pH was adjusted to about 7, an antagonist crystal precipitated again, and when recovered, 6- (benzimidazol-11yl) -17-nitroquinoxaline-1,2,3- (1H, 4 H) -dione 21 Omg was obtained.
  • This antagonist is washed with a small amount of aqueous hydrochloric acid and dried under reduced pressure to give 6-acetyl-7- (1-imidazolyl) quinoxaline-1,2,3- (1H, 4H) dione'hydrochloride. .08 g (23%) of the pentahydrate were obtained.
  • reaction solution was allowed to cool, and the generated antagonist was collected, washed with a small amount of aqueous hydrochloric acid, and dried under reduced pressure to give 6- [1- (4-methylthimidazolyl)]-17-tri. 0.28 g (37) of fluoromethylquinoxaline mono 2,3- (1 H, 4 H) dione hydrochloride * dihydrate was obtained.
  • 6-Imidazolylquinoxaline-2,3- (1 ⁇ , 4 ⁇ ) Dissolve 0.5 g of monodihydrochloride in 5 ml of sulfuric acid, and add 0.5 g of potassium nitrate. 21 g was added, and the mixture was heated at 70 for 5 minutes. When the temperature returned to room temperature, the mixture was added to ice water, and then the caseisod water was added to PH 4 to 5 to form an antagonist. This was suitable, and re-antagonism with DMF-water yielded 0.27 g of 6-imidazolyl 7- 2-troquinoxaline-1,2,3- (1H, 4H) -dione.
  • Physicochemical properties Physicochemical properties:
  • Desirable 1 7 (1 imidazoline) 1 6 — 2 to 2 Kinokorin line 2, 3-(1H, 4H) 1 year
  • Example 3 4-phenylimidazole was used instead of 2-methylimidazole with -ffl, and 6-2-nitro7- (4-phenylimidazo1-1yl) quinoxaline-1,2,3- (1H, 27Hmg of 4H) -dione 'hydrate was obtained.
  • Example 17-14 4-phenylimidazole was used instead of 2-methylimidazole with -ffl, and 6-2-nitro7- (4-phenylimidazo1-1yl) quinoxaline-1,2,3- (1H, 27Hmg of 4H) -dione 'hydrate was obtained.
  • Example 17-14 4-phenylimidazole was used instead of 2-methylimidazole with -ffl, and 6-2-nitro7- (4-phenylimidazo1-1yl) quinoxaline-1,2,3- (1H, 27Hmg of 4H) -dione 'hydrate was obtained.
  • Example 17-14 4-phenylimidazole was
  • Example 17-14-1-1 (2-acetoxityl) -1 7- (1-imidazolyl) 1- (3-ditroquinoxaline-1,2,3- [1H, 4H) -dione
  • the mixture was dissolved in m 1 and stirred at 100 ° C. for 3 hours.
  • the reaction solution was concentrated, and methanol was added to precipitate crystals.
  • 1- (2-hydroxyl) 1 7- (1 imidazolyl) 1-6-2 troquinoxalin 2,3-1 ⁇ , 4 ⁇ ) —dione 'hydrochloride To give 20 Omg.
  • Example 17-16 (2-acetoxityl) -1 7- (1-imidazolyl) 1- (3-ditroquinoxaline-1,2,3- [1H, 4H) -dione
  • the mixture was dissolved in m 1 and stirred at 100 ° C. for 3 hours.
  • the reaction solution was concentrated, and methanol was added to precipitate crystals.
  • Example 3 instead of 2-methylimidazole, 41-2 troimidazole was used. Using this, 10 Omg of 6-two-row 7- (412-troimidazo-11-yl) quinoxaline-123-'(1 II, 410 dione) was obtained.

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Description

明 細 甞
縮合ビラ ジン誘導体
技術分野 本発明は， グルタ メ ー ト受容体拮抗作用， 特に NMD A - グリ シ ン受容体拮抗 作用および A M P A受容体拮抗作用を有する縮合ビラ ジン誘導体またはその塩に 関する。 背景技術
L一グルタ ミ ン酸， Lーァスパラギン酸等のア ミ ノ酸は， 中枢神経系の伝達物 質であることが知られている。 これらの興奮性アミ ノ酸が蓄積され， 過剰に神経 を剌淤し挠けると， ハンチ ング ト ン舞踏病， パーキ ンソ ン氏病， 癍癎， 老人性痴 呆症， 及び脳虚血， 酸素欠乏， 低血糖の伏態後に観察される神経変性あるいは精 神及び運動機能の不全症等につながると言われている。
そこで， これらの興奮性アミ ノ酸の異常な働きを調節できる薬物は， 神径変性 及び精神性疾患の治療に有用であると考えられてきている。
興奮性ァ ミ ノ酸の作用は， シナプス後部またはシナプス前部に位置する特異的 受容体を介して発揮される。 この様な受容体は， 現在電気生理学的及び神経化学 的証拠に基づいて， 次の五つのグルーブに細分されている。
' 1 ) NMD Λ (N—メ チルー D—ァスパルテー ト） 受容体
2) AMP A [2 -ア ミ ノ ー 3— （3—ヒ ドロキ ン一 5—メ チルー 4一イ ソキ サゾール） プロ ピオニックァシッ ド] 受容体
3) カイネー ト受容体
4 ) メ タ ボ ト ロ ビッ ク グルタ メ ー ト受容体
5 ) A P - 4 (2—ア ミ ノ ー 4一ホスホノ ブタ ノ イ ツ ク ア シッ ド） 受容体
L一グルタ ミ' ン酸及び Lーァスパラギン酸は上記の受容体を活性化し， 興 Sを 伝達する。 NMDA, AMP A, カイネー トの過剰量を神経に作用させると神経 障害が起きる。 NMD A受容体の選択的拮抗剤である 2—ア ミ ノ ー 5—ホスホノ バレリアン酸あるいは 2 -ア ミ ノ ー 7—ホスホノへブタ ン酸は， NMDA作用に よる神経障害， 及び癲癇， 脳虚血の実験動物モデルに有効であると報告されてい る （J P ET, 250, 1 00 (1 989) ； J P E T, 240, 737 ( 1 9
87) ； S c i e n c e, 226, 850 ( 1 984) ) 0
NMDA受容体はグリ シン受容体によって， ァロステリ ック的に勒いていると 報告されていて （E J P, 1 26, 303 ( 1 986) ) , グリ シン受容 ί本の拮 抗薬である ΗΑ - 966がやはり脳虚血の実験動物モデルで有効であると報告さ れている （米国神経科学会 1 989) 。
また， AMP Α受容体の選択的拮抗剤である NBQX (6 -二 ト ロ ー 7 - スル ファモイルペンゾ [f ] キノキサリ ン） はやはり脳虚血の実験動物モデルで有効 であることが報告されている （S c i e n c e, 247, 57 1 ( 1 990) ) 。 一方カイネー ト受容体， メ タボトロビックグルタメート受容体， AP— 4受容 体の選択的拮抗剤については， これまで報告されていない。
発明の開示
本発明は, ジケ トキノキサリ ン系あるいはジケ ト ピリ ドビラジン系のグルタメ ― ト受容体拮抗作用' 特に NMDA—グリ シ ン受容体およびノまたは AMP A受 容体拮抗作用を有する化合物を提供することを目的とするものである。 NMDA 一グリ シ ン拮抗作用および/または AMP A拮抗作用を有するジケ トキノキサリ ン誘導体と しては， いくつか報告されているが （特開昭 63 - 83074, 特開 昭 63 - 258466, 特開平 1— 1 53680, 特開平 2 - 48578 特 平 2— 22 1 263， 特開平 2 - 22 1 264) , 本発明の化合物は， ジケ トキ ノキサリ ン環あるいはジケ ト ピリ ドビラジン環の置換基としてィ ミ ダゾリル基ま たは ト リアゾリル基を有する点に化学構造上の特徴を有する新規化合物である。 すなわち， 本発明は, 一般式
Figure imgf000005_0001
i
Figure imgf000005_0002
を峩わす （Xは窒素 子又は R8で置換された 素原子を、 R6 は水素原子 又は低級アルキル基も'、 R7 と R8 は同一又は異なって、 水素^子、 低級アルキ ル基、 ニトロ基、 フ： cニル基又は両者一休となって、 ブタジェニレン基
(― CH-CII— CH-CH—)又は 1 , 4ーブチレン基 （一 CH2— CH2 - -CH2 -CH2 -) を表わす） ； R2と R3 は同一又は異なって、 水索原子、 フッ素照子、 シァノ基、 ί 級ァシル基、 ニトロ基、 未 S換又はフ、 y素原子で 置換されている 低級アルキル基、 モルホリノ基、 又は R1 と同一又は異なって 1 と冋一の意味を表わす基を表わす； R4 と R5は同一又は異なって、 水素 原子、 水 ¾¾、 C1一 10の直鎖状又は分枝状のアルキル基、 ァミノ基で置換 されていてもよい C 5— 8のシクロアルキル基、 低級アルキル基で S換されてい てもよい含窒素の 5又は 6員環で 1一 3のメチレン基により橘かけ構造を有して いてもよいへテロ項基、 フエニル基、 又は Yで S换された C1一 6の直鎖状又は 分枝状のアルキル基を表わす： Yは水酸基、 低級ァシロキシ基、 フッ素で置換されたメチル基、 C 5— 8のシクロアルキル基、 テトラヒドロフリ ル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 叉は
を表わす （R 9、 R1Gは同一又は異なって水素原子、 低級アルキ
Figure imgf000006_0001
ル基、 又は両者一体となつて酸素原子を含んでいてもよい 5又は 6員環基を 表わす） で示されるビラジン誘 ¾：体又はその塩。 こ こに、 上記化合物の定義における 「含窒素の 5 または 6員環のへテロ 環基 j とは、 例えばビぺリ ジ二ル基、 ピ口 リ ジ二ル基等で.ある。 また、 「含窒素の 5 または 6 -員環のへテロ環基で 1一 3のメチレン基によ り撟 かけ構造を有するヘテロ環基 J とは、 例えばキヌ ク リ ジ二ル基等 である。
' また、 上記定義における 「Ft 9、 R 10 が両者一体となって酸素原子を 含んでいても よい 5 または 6員環基」 とは例えぱモルフ オ リ ノ基等である
ここに， 上記化合物の定義における 「低极アルキル基」 とは， 炭索数 1乃至 6 個からなる直鎖状または分岐状の炭化水素鎖である。 代表的なものは， たとえば , メ チル基， ェチル基， ブチル基， イ ソプロ ビル基などである。 また， 「低极ァ シル基 J とは， たとえばホルミ ル基， ァセチル甚， プロ ピオ二ル基， ブタノィル 基などである。
上記化合物 （ I ) は， 置換基の種類により立体異性体や互変異性 ί本が存在する 力、'， 本発明の目的化合物には， これらの異性体の分離されたものあるいは混合物 を包含する。
また， 上記化合物 （ I ) の塩としては' たとえば塩酸. 臭化水素酸' 硫酸等の 無機酸との塩， フ マル酸， 酒石酸， アルカ ンスルホ ン酸， ァリールスルホ ン酸等 の有機酸との塩， あるいは水酸化ナ ト リ ウム， 水酸化カ リ ウムの如き無機塩基と の塩， ジェチルア ミ ンなどの有機塩基との塩が挙げられる。
(製造法）
本発明の化合物は， つぎの反応式で示される方法によって製造することができ る。
Figure imgf000007_0001
(式中， Yはハロゲン原子を意味する。 また， A環， , Rマ ， R 2 ， R R7 R 5, R 6は前記と同じ意味を表わす。 ）
上記反応を行うには， 反応対応量のハロゲン化合物 （I I ) と， イ ミ ダゾ一ル又 はト リアゾール化合物 （I I I ) とを反応させる。 反応は通常ジメ チルホルムア ミ ド. ジメ チルスルホキサイ ド， ァセ トニ ト リル， アセ ト ン， テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン などの 屮で加温して行われる。 反応を促進するために， 苛性ソーダ， 苛性力 リの如き塩甚を-添加してもよい。 本発明の化合物は、 次の反応式で示される方法によつて製造するこ と ができる。
Figure imgf000008_0001
この 5¾造法を行うには， ジァミノ化合物 UY) と， 等モル乃至過刹モルのシュ ゥ またはその反応 tk¾f¾ 本 (V) とを室温乃至加温下に反応させる。 シユウ酸 の反応 tkii!^ i本としては， ½¾ί, ヱステル Si, 水和物， 無水物， 酸クロ リ ド等が ^げられる。 この反応^,.. ; fli常水性またはアルコール溶媒中で行われる。 反応を {feuiするために， ½股の如き κを添加するのが好ましい。
化合物（ ）を製造する別法として, つぎの反応式で示される方法を； I いても よい。
Figure imgf000008_0002
(式屮， は低极アルキル基を表わす。 その ίϋιの κ号の窓昧は前 s己と同じ, この反応は， 低极アルコキサリルア ミ ノ化合物 (VI) を is元的に環化する もの で， たとえばラネーニッケル等を触媒とする接触遼元法により行うことができる 木発明の化合物を製造するその他の方法として， 上記の製造法で得られた化合 物の ΛΚ (に新らたな H換基を^入し， あるいは置換基を変換する方法がある。 本発叨の化合物において， たとえば R1 がニトロ基である化合物は， 対応する水 紫原子である化合物を二トロ化することによって得ることができる。 このニトロ 化は， 二 ト 口基を有しない木発明の化合物を硫酸又は無水酢酸- 酸 ¾性下 または硫酸一無水酢酸一酢酸酸性下で硝酸またはその塩を作用させる 方法、 あるいはスルホ ラ ンの如き有機溶媒中、 - ト ロユウムテ ト ラ フ ルォロボレ一卜 と と もに加熱する方法などによって行なう こ と もできる。 木 明の化合物は， NMDA -グリ シン受容体および/または AMP Α受容体 に対して強い親和性を有している。 NMDA受容体に対する作用 （ [3 H] -M K一 80 1拮合 Ρϋ害活性） は， 1 #Μで活性が発現した。また， ΑΜΡΑ受容体に 対する結合阻害活性は例えば実施例 8の化合物が 1 ； Μで 96 %の値を 示し、 その K i値は 2 1 η Μであった。 また、 実施例 9、 1 5の化合物 は 1 5分前処置、 3 m g k εで聴原性けいれんを抑制した。
さ らに 5分間の虚血後本発明の化合物、 例えば実施例 1 5の化合物を
60分、 7 0分、 8 5分後に投与するこ とによ り、 損傷の度合はスコア一 で 1. 2を示し、 これは 60 %の神経細胞保護作用を示した。 実験方法
本発明の化合物の NMDA—グリ シン受容体への作用 （ [3 Η] - Μ Κ - 8 0 1拮合阻¾活性） , [3 II] ΛΜΡΛ拮合阻害活性および聴原性けいれん抑制作 iおよび神 ¾钿胞保! «ί乍川はつぎの様にして測定したものである。 NMD A—グリ シン受容体への作用 （ [3 H] -MK- 80 1 桔合阻害活性 の測定） ：
NMDA—グリ シン受容体に対する拮合活性および拮抗活性は [3 H] -MK 一 80 1をリ ガン ドとして用いた拮合実験により求めた。
. [3 H] AMP A拮合活性の測定：
約 45 nMの [ύ Η] AMP A {2—ア ミ ノ ー 3— （3—ヒ ドロキシー 5—メ チルー 4一イ ソキサゾール） プロ ピオニッ クアシッ ド } と約 300 mgのラ ッ ト 大脳膜標本および試験化合物を含有した全量 0. 5m 1の反応液を氷水中で 4
5分間反応させた。 キスカル酸受容体へ拮合した [3 H] AMP ASの測定はろ 過法で行った。 特異的拮合量は全結合量のうち 1 0 Mキスカル酸によって置換 された部分とした。 試験化合物の^価は， 特異的拮合に及ぼす拮合阻害率を求め て行った。
D B A Z 2マウスにおける睐原性けいれん抑制作用の測定： 生後 2 1 - 28日齢の雄性マウス 1 0匹を防音箱に入れ， i 2 k H ， 1 2 0 dBの音刺激を 1分間或 Ί'まマウスが硬直性けいれんを起こすまで負荷， た 化合物は 0. 5%メ チルセルロース波に想芻あるいは生理食塩水に溶解し 音刺激の 45分前又は 1 5分前に腹腔内投 与した。 薬効はけいれん発現の有無で評価し， 最小有効容量 （MED) を求めた 。 海馬における神経細胞保護作用
脳虚血により生じる神経細胞壊死の保 ¾作用を砂ネズミ両側総頸動脈閉塞モデ ルを用いて試験した。 操作
砂ネズミを体温低下を避けるために保温した伏態でハロタ ン麻酔下両側総頸動 脈を 5分間閉塞し， 動物を麻酔から回復させた。 4日後に脳を摘出して切片を作 製, 海馬 CA 1における神経細胞損傷の程度を組織学的に検査した。 投与方法 化合物は 0. 5 %メ チルセルロース彼に懸蜀 叉は生理食塩水に溶解し 腹腔内投与した。 2通りの投 与スケジュールを実施し， 方法 1では虚血の 4 5分前， 1 5分前， 再開通してか ら 5分後， 1時間後， 2時間後' 3時間 fe' 6時間後， 24時間後に 1回 30m g Z k gずつ投与を行った。
方法 2では再開通してから 60分後， 70分後， 85分後に 1回 3 0 mg/k g ずつ投与を行った。 評価方法
組織学的な検査は光学顕微镜下で行った。 海馬 CA 1部分の神経細胞損傷の度 合を. 損傷なし（スコア一 0)、 軽度の壊死 （スコア一 1 ) 、 中程度の 壊死 （スコ ア一 2) 及び 完全な壊死 〔スコア一 3 )の 4段階で評価した。 本発明の化合物またはその塩は， グルタメー ト受容体拮抗作用， 特に NMDA -グリ シン受容体および AMP A受容体の一方または双方に対する拮抗作用， 特 に興套作用を有するアミ ノ酸の神径毒性作用に対して拮抗し， また， 鎮頸活性も 有している。 従ってハンチングト ン舞踏病， パーキンソ ン氏病， 癇' 老人性痴 呆症， 及び脳虚血， 酸素欠乏， 低血糖および痙 *後の神経変性あるいは精神及び 運動機能不全症を防止するのに待に有用な薬剤である。
式 （ I ) で示される化合物またはその塩は通常全身的あるいは局所的に， 経口 または非経口で投与される。 投与量は年齢， 体重， 症状， 治療効果， 投与方法， 処理時間等により異なるが， 通常成人ひとり当り， 1日につき l〜1 000mg , 好ましく は 50〜 20 Omgの範囲で 1 日 1回から数回に分け経口投与される かまたは成人 1人当たり， 1 日につき 1 mg〜50 Omgの範囲で， 1日 1回か ら数回に分け静脈内投与されるか， または， 1曰 1時間〜 24時間の範囲で静脈 内持梡投与される。 もちろん前記.したように， 投与量は種々の条件で変動するの で， 上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。 実施例
つぎに， 実施例により本発明をさらに詳細に説明するが， 本発明はこれらの実 施 に限定されるものではない。 なお， 実施例で使用する主な原料化合物の製造 例を参考例として説明する。
理化学的性伏を示す記号のうち， NMRは核磁気共鳴スペク トル， MSは質量 スぺク トル， mpは融点および E Aは元素分析値を夫々意味する。
参考例 1
Figure imgf000012_0001
2—ァ ミ ノ 一 6 -ク口口一 3 -ニ ト ロ ビリ ジン 4. 00 gとィ ミ ダゾール 1 5 . 69 gを N, N—ジメチルホルムアミ ド 8 Om 1に溶解させ， 1 20でで一晚 撹拌した。 室温まで放冷した後， 1 00 πι 1の水を加えて， 生じた拮晶を濾取し , 少量の水で洗浄した後に減圧乾燥して 2—ア ミ ノー 6 -ィ ミ ダゾリルー 3 -二 ト ロ ビリ ジンを 3. 76 g得た。
理化学的性伏：
NMR (DMS 0 - dg ； δ f r om TM S) ；
7. 1 6 (d, 1 H) , 7. 1 6 (q, 1 H) , 7. 95 ( t , 1 H) . 8. 1 8 (b r, 2H) ， 8. 56 ( d , 1 H) , 8. 57 ( d , 1 H) MS (E I ) ; 205 (M+ )
参考例 2
Figure imgf000012_0002
2 -エ トキサ リルア ミ ノ ー 5—フルォロニ ト ロベンゼン 5. 6 g, D F 1 7 0 m 1の混合物に 1 0 % P d - C 0. 3 gを加え， 常温常圧下で水紫添加 した。 反応液を ¾過し， 減圧港縮した。 得られた残渣をエタノ ールより再拮晶す ると 7—フルオロー 1 ー ヒ ドロキシキノキサリ ン一 2, 3 - ( 1 H, 4 H) 一 ジ才 ンを 3. 68 g (85 %) 得た。 理 ヒ学的性伏 ：
NMR (DMS 0 - dg ; 5 f r om T S) ；
6. 93 ~ 7. 3 1 (m, 3 H) , 1 1. 83 (s , 1 H) , 1 2. 1 ( s , 1 H)
MS (FAB) ； 1 97 (M + 1 )
m. p. ; 1 38〜 1 40で （d e c. ) (E t OH)
E. A. (CgH5 N203Fとして） ；
C H N
計算値 （％) 48. 99 2. 57 1 4. 28
実験値 （％)'· 48. 79 2. 68 1 4. 1 6 参考例 3
Figure imgf000013_0001
7—フルオロー 1 —ヒ ドロキシキノ キサリ ン一 2, 3 - ( 1 H 4 H) 一 ''；ォ ン 1. 34 gを硫酸 20 m 1 に溶解させ， 氷冷下 硝酸カ リ ウム 0. 76 g を加えた。 室温に戻して 1時間後 反応波を氷水中へ注加した。 得られた桔晶を 過， 水洗し， ェタノ一ル水より再拮晶すると 7—フルオロー 1 ー ヒ ドロキシ 一 6—二ト ロキノキサリ ン一 2, 3— ( 1 H, 4 H) ー ジオ ンを 0. 82 g ( 50 %) 得た。 理化学的性状 ；
NMR (DM S 0 - d6 ； δ f r om TMS) ：
7. 50 (d, 1 H) , 7. 9 1 (d, 1 H) , 1 2 20 ( 1 H) 1 2. 32 ( 1 H)
MS (E I) ; 24 1 (M+ )
m. p. ; 202で （d e c) (E t OH - H2 0)
E. A. (C8H4N305Fとして） ；
C H N
計算値 （％) 39. 85 1. 67 1 7. 43 実験値 （％) 40. 24 1. 80 1 7. 1 8 参考例 4
Figure imgf000014_0001
4ー フ レオ σ _ 2—二 ト ロ ー 5—ト リ フノレオ ロメ 'チノレアセ ト ァ二 リ ド 1·. 0 0 gとイ ミ ダゾール 2. 562を01^ 1 0m lに溶解させ， 1 50でで 3時 間撹拌した。 反応液に 30 m 1の水を加え， 生じた拮晶を ¾¾取し， カ ラ ムクロマ トグラ フィ （ク口口ホルム一メ タ ノ ール- 20 : 1) で精製し， 4一 （ 1一イ ミ ダゾリ ル） 一 2 -ニ ト ロ一 5—ト リ フルォロメ チルァ二 リ ンを 0. 53 g (52 %) 得た。 理化学的性伏；
NMR (DMS O- d6; δ f r om TMS) ；
7. 05 (s , 1 H) , 7. 3 1 (s , 1 H) , 7. 6 1 (s , 1 H) , 7. 75 ( s , 1 H) . 7. 95 (s , 2H) , 8. 04 ( s , 1 H)
MS (E I ) ; 272 (M+) 参考^ 5
Figure imgf000015_0001
4一ア ミ ノ ー 2—フルオロー 5 -ニ ト ロァセ ト フエノ ン 0. 70 gとイ ミ ダゾ ール 1. 20 £を131^？ 20m lに溶解させ， 1 30 °Cで 1時間撹拌した。 反 応彼を放冷後， 60m lの水を加え， 生じた桔晶を ¾g取し， カラムク ロマ トグラ フ ィ （ク ロ口ホルム メ タノール = 3 ： 1 ) で精製することによって 4，ァ ミ ノ 一 2— （ 1一イ ミ ダゾリル） 一 5—二 ト ロアセ ト フエ ノ ンを 0. 28 g (32 % ) 得た。 理化学的性状 ；
NMR- (DMS 0 - dP； δ f r om TMS) ；
2. 1 8 ( s , 3 Η) , 6. 98 ( s . 1 Η) , 7. 08 ( s , 1 Η) ,
7. 37 ( t , ,Η) ， 7. 84 (s , 1 Η) ,
8. 03 ( b r , 2 Η) , 8. 52 ( s , 1 Η)
MS (Ε I ) ; 246 (Μ+) 参考例 6
Figure imgf000015_0002
4一ア ミ ノ一2—フルオロー 5—ュ トロベンゾニ ト リル 1 gとィ ミ ダゾール 1 . 1 gを DMF 5m l に溶解させ， 1 00 °Cで 1時間撹拌した。 反応液に水を 加え， 生じた拮晶を濾取すると. 4一ア ミ ノ ー 2— （ 1一イ ミ ダゾリ ル） 一 5— ニ ト ロべンゾニ ト リル 2 gを得た。 理化学的性状；
NMR (DMS O- d6; δ f r om T S)
7. 1 1 ( s , 1 H) ， 7. 1 8 (s， 1 H) ， 7 6 1 ( s， 1 H) 8. 1 0 (s, 1 H) , 8. 2 1 ( s , 2 H) ,
8. 64 ( s , 1 H)
MS (E I) ; 229 (M+) 実施例 1
Figure imgf000016_0001
2—ア ミ ノ ー 6—ィ ミ ダゾリルー 3—二 ト ロ ピリ ジン 3. 68 gをメ タノ ール 40 m 1 と酢酸 2 m 1の混合溶液に懸瀕させ， 1 0 %パラ ジウム一炭素 0. 20 gを加え， 常圧で水素添.加した。 反応液を濂過し， 減圧漠縮し， 残渣に 4 N -塩 酸水 24 m 1 とシユウ酸 1. 6 1 gを加えた後， 一晚還流した。 室温まで放冷後 , 生じた桔晶を 取し， N, N—ジメ チルホルムアミ ドから再拮晶して 6 -イ ミ ダゾリルビリ ド [ 2 , 3— b ] ビラジン一 2 , 3—ジオン .塩酸塩 · 1水和物を
2. 30 g得た 0 理化学的性伏；
NMR (DMS 0 - dg ； δ f r om TMS) ；
7· 80 (s， 2H) ， 7. 88 (q, 1 H) , 8. 24 (t , 1 H) , 9. 75 ( t , 1 H) , 1 2. 43 ( s， 1 H) ， 1 2. 67 ( s , 1 H)
MS (FAB) ; 230 (M+ + 1)
m. p . ； > 300 ¾ (DMF) Ε· A. (C 10H7 N5 02 H C 1 · H2 O · 0. l M e 9 N C H 0と し て） ；
C H N C 1 計算値 （％) 4 2. 5 2 3. 7 1 2 4. 5 5 1 2. 1 8 実験値 （％) 4 2. 4 6 3. 5 2 2 4. 8 4 1 2. 0 2
実施例 2
Figure imgf000017_0001
6—イ ミ ダゾリ ルビリ ド [ 2 , 3 - b ] ビラ ジン一 2 , 3—ジオ ン ·塩酸塩 · 1水和物 1 . 0 1 gをスルホラ ン 1 0 m 1 に溶解させ， ニ ト ロ二ゥムテ ト ラ フル 才ロボレー ト 1 . 3 5 gを加えて 1 2 0でで 4時間拔袢した。 反応溶液を室温ま で放冷し， 1 0 m l の水を加え， 1 N -水酸化ナ ト リ ウム水溶液で中和し， 生じ た桔晶を ^取し， 少量の水で洗浄した。 得られた桔晶を 2 m 1 の水に懸阇させ， 理論量の 1 N—塩酸水を加え， 更に 5 m 1 のエタノールを加えた。 桔晶を · 取し , 滅圧乾燥することにより 6—イ ミ ダゾリルー 7 -ニ ト π ビリ ド [ 2 , 3 - b ] ビラ ジン一 2 , 3—ジオ ン '塩酸塩を 0. 6 3 g得た。 理化学的性状 ：
NMR (DM S O - d P ； 6 f r o m TM S ) ；
7. 8 7 (m, 1 H) , 8. 0 7 (m, 1 H) , 8 4 6 ( s , 1 H) ,
9. 5 3 (m, 1 H) , 1 2. 7 4 ( s , 1 H) ,
1 3. 1 6 ( b r , 1 Η)
M S (F A B) ; 2 7 5 (Μ+ + 1 )
m. p . ; > 3 0 0 t (E t 0 H - H 0) E. A. (C 10Hg Ng 04 · H C 1 · 0 2 H2 0として） ；
C H N C 1 計算値 （％) 38. 22 2. 37 26. 74 1 1. 28 実験値 （％) 38. 33 2. 34 26. 63 1 1. 40 実施例 3
Figure imgf000018_0001
6—フルオロー 7—二 ト ロキノキサリ ン一 2, 3— ( 1 H, 4 H) ー ジオ ン 1 gと 2—メチルイ ミ ダゾール 1. 8 gを DMF中 1 30てで 8時間加熱撹拌した 。 反応液を港縮し， 水を加えると結晶が析出した。 これを DM F—水にて再結晶 して 6— （2—メ チルイ ミ ダゾー 1一ィル） 一 7— - トロキノキサリ ン一 2, 3 一 ( 1 H, 4 H) ー ジオンを 540 m g得た。 理化学的性伏 ；
NMR (DMS O- dg ； δ f r om TMS) ;
' 2. 09 ( s , 3 H) , 6. 93 ( 1 H) , 7. 1 2 ( s , 1 H) , 7· 1 9 ( 1 Η) , 7. 95 ( s , 1 Η) , 1 2. 42 (2Η) MS (FAB) ; 288 (Μ++ 1 )
m. p. ; > 300で (DMF-H2 O)
E. A. (C12H9 N5 04 · H2 0として） ；
C H N
計算値 （％) 47. 22 3. 63 22. 94
実験値 （％) 46. 64 3. 57 22. 59 実施例 4
Figure imgf000019_0001
実施例 3の 2 -メ チルイ ミ ダゾールのかわりに 2 -ェチルイ ミ ダゾ一ルを用い て 6— （2—ェチルイ ミ ダゾー 1一ィル） 一 7—二 ト ロキノ キサ リ ン— 2, 3 一 ( 1 H, 4 H) ー ジオ ンを 450mg得た。 理化学的性伏；
NM R (DM S 0 - d ^ ； δ f r om TMS) ；
1. 1 0 ( t , 3 H) , 2. 38 (d d , 2 H) , 6. 92 (d, 1 H) . 7. 09 (s， 1 H) , 7. 1 5 (d, 1 H) ,
7. 92 (s , 1 H)
MS (FAB) ; 302 (M++ 1 )
m. p. ； 249 - 250t (DMF-H2 0)
E. A. (C13HnN5 04 . H2 0として） ；
C H N
計算値 （％) 48. 9 1 4. 1 0 2 1. 94
実験値 （％) 48. 6 1 4. 00 2 1. 75 実施例 5
Figure imgf000019_0002
実施伊 J 3で 2—メ チルイ ミ ダゾ一ルのかわりに 4ーメ チルイ ミ ダゾ一ル A い て， 6— （4一メ チル— 1一イ ミ ダゾリル） 一 7—二 ト ロキノキサ リ ン一 2 3 一 ( 1 H, 4 H) ー ジオンも しく は 6— （5—メ チル - 1一イ ミ ダゾリル） 一 7 一二 ト ロキノ キサリ ン- 2, 3— ( 1 H, 4 H) -ジオンを核磁気共鳴スぺク ト ル （NMR) 上， 単一物質と して得た。 理化学的性伏 ：
NMR (DM S 0 - δ f r om TMS) ；
2. 1 6 ( s , 3 H) 7. 04 ( t , 1 H) , 7 08 ( s , 1 Η)
7. 7 2 (d, 1 H) 7 85 ( s , 1 Η)
1 2. 39 (2 H)
MS (FAB) ; 288 (M'+ 1 )
m. p. ； > 300 °C (DMF— H2 0)
Ε· Α· 12Η9 Ν5 °4 して） ；
C H Ν
計算値 （％) 50. 1 8 3. 1 6 24. 38
実験値 (%) 49. 55 3. 30 23. 87 実施例 6
Figure imgf000020_0001
' 実施例 3で 2—メ チルイ ミ ダゾ一ルのかわりに 4 , 5， 6, 7—テ ト ラハイ ド D ベンズイ ミ ダゾールを用いて， 6—二 ト ロ ー 7— (4, 5, 6, 7—テ トラハ イ ドロ ー 1 iンズイ ミ ダゾリル） キノキサリ ン一 2 , 3— ( 1 H. 4 H) ー ジ オ ンを 450m g得た。 理化学的性伏 ：
NMR (DM S 0 - d6 , δ f r om TMS) ；
1. 70 (4H) , 2. 1 8 (2 H) , 2.50(2H), 12.35(2H) MS (FAB) ; 328 (M++ 1)
m. p . ； > 300 ΐ Ε· A. (C15H13N5 04 1. 5 H。 0と して） ；
C H N
計算値 (%) 50. 85 4. 55 1 9. 77
実験値 （％) 50. 58 4. 54 1 9. 57
実施例 7
Figure imgf000021_0001
6—フルオロ ー 7—二 ト ロ キノ キサ リ ン一 2, 3— ( 1 H, 4 H) 一ジ才 ン 1 . 2 g, 粉末苛性カ リ 740 mg， ベンズイ ミ ダゾール 1. 3 gの無水 DM S O溶液を 1 30で下 5. 5時間加熱撹拌した。 反応液を氷水中に注加し， 塩酸 水を加え， p H約 9で不溶物を' 別した。 液にさらに塩酸を加え， p H約 7に すると再び拮晶が析出 ， ¾取すると 6— （ベンズイ ミ ダゾー 1一ィ ル） 一 7— ニ ト ロキノキサ リ ン一 2, 3— ( 1 H, 4 H) ー ジオ ン 2 1 Omgを得た。
理化学的性伏 ；
NMR (DM S 0 - d6 , δ f r om TM S ) ；
7. 1 2〜 7. 39 (4 H) , 7. 73〜 7. 84 ( 1 H) , 8. 05 (s, 1 H) , 8. 45 ( s , 1 H) , 1 2. 37 (2 H)
MS (FAB) ; 324 (M+ 1 )
m. p. ； > 300ΐ (KOH a q -HC l a q)
E. A. (C15H9 N5 04 · H2 Oと して） ；
C H N
計算値 （％) 52. 79 3. 25 20. 52
実験値 （％) 52. 20 3. 37 20. 1 2 実施例 8
Figure imgf000022_0001
7—フルオロー 1ー ヒ ドロキシー 6—二 ト ロキノ キサリ ン一 2, 3 - ( 1 H, 4 H) -ジオン 0. 5 gとイ ミダゾール 0. 7 gを DMF 5 m 1 に溶解し， 1 2 0でで 1. 5時間加熱撹拌した。 室温に戻した後水を加え， 1 N塩酸水を加えて p H 6とした。 生じた拮晶を ¾過し， 水洗し， エタノール洗浄して 0. 33 gの 固体を得た。 これを DMFより再拮晶し， 得られた拮晶をさらにエタノール洗浄 して， 1 ー ヒ ドロキシー 7—イ ミ ダゾリルー 6—ュ ト σキノキサリ ン一 2， 3— ( 1 Η, 4 Η) ージオン 0. 1 2 g (20%) を得た。
理化学的性伏 ；
NMR (DMS O - d ， δ f r om TMS) ；
3. 5 ( 1 H) . 7. 1 0 ( s , 1 H) , 7. 42 (s, 1 H) ,
7 · 45 ( s , 1 H) , 7. 9 1 ( s , 1 H) , 7. 97 ( s , 1 H) ,
1 2. 5 ( 1 H)
MS (FAB) ; 290 (M「+ 1 )
m. p. ; 235で （d e c. ) (DMF)
E. A. (C nH7Nr05 · 0. 5 DMF · 0 5 H20と して） ；
C H N
計算値 （％) 44. 85 3. 46 23. 0 1
実験値 （％) 45. 05 3. 5 1 22. 99 実施例 9
HC1
Figure imgf000022_0002
4 一 （ 1一イ ミ ダゾリル） 一 2—二 ト ロー 5—ト リ フルォロメ チルケ二 リ ン 0 • 5 0 g , エタ ノール 1 0 m 1 の溶液に， 0. 0 5 gの 1 0 %パラ ジウム一炭素 を加え， 常温常圧下で 3 0分間水素添加した。 反応液を 過し， 说液を濃縮した 後， 残渣に 0. 1 7 gのシユウ酸と 1 5 m 1 の 4 N -塩酸水を加え， 5時間加熱 還流した。 反応液を放冷し， 生じた拮晶を ¾取， 少量の水で洗浄し， 減圧乾燥す 'ることにより 6 — （ 1一イ ミ ダゾリル） 一 7—ト リ フルォロメ チルキノキサリ ン 一 2 , 3 — ( 1 H, 4 H) ー ジオ ン ·塩酸塩 ·水和物を 0. 1 4 g得た。
理化学的性伏 ；
NMR (DM S O - ， δ f r o m TM S) ；
7. 4 9 ( s， 1 H) , 7. 6 9 ( s , 1 H) , 7 8 6 ( s , 1 Η) ,
8. 0 0 ( s， 1 H) , 9. 4 3 ( s , 1 H) ,
1 2. 1 ( s , 1 H) , 1 2. 6 0 ( s， 1 H)
M S (F A B) : 2 9 7 (M + + 1 )
m. p . ; > 3 0 0て
E. A. (C 12H7N403F3 · H C 1 · Η20と して） ；
C H N F CI
計算値 00 41.10 2.87 15.98 16.25 10.11
実験値は） 41.14 2.95 15.96 16.22 10.28
実施例 1 0
HC1
Figure imgf000023_0001
4 -ア ミ ノ ー 2 - ( 1 -イ ミ ダゾリル） 一 5，ニ ト ロァセ ト フエノ ン 0. 27 gをエタノール 30 m 1に溶解させ， ラネーニッケル 0. 27 gを加えた後， 常 温常圧下で 30分間水素添加した。 反応溶液を S過し， 濾液を減圧 ¾縮し， 残渣 に 0. 1 0 gのシユウ酸と 1 2m lの 4 N—塩酸水を加えて 5時間加熱遼流した 。 反応溶液を放冷し， 生じた拮晶を ¾取した。 この拮晶を少量の塩酸水で洗浄し , 減圧乾燥することによって 6—ァセチルー 7— （ 1一イ ミ ダゾリル) キノキサ リ ン一 2 , 3 - ( 1 H, 4 H) ージオン '塩酸塩 · 1. 5 水和物を 0. 08 g (23%) 得た。
理化学的性伏 ；
NMR (DMS O- d6 , δ f r om T S) ；
2. 45 ( s , 3 H) , 7. 34 (s, I H) ,
7. 84〜7. 92 (m， 3H) ， 9. 39 (t， 1 H) ,
1 2. 34 (s, 1 H) , 1 2. 56 (s, 1 H)
MS (FAB) ; 27 1 (M + + 1 )
m. p . ； 2 S 5X (d e c. )
E. A. (C13H10N4O3. HC 1 · 1 70 H20として） ；
C H N C 1 計算値 （％) 46. 29 4. 30 1 6. 6 1 1 0. 5 1 実験値 （％) 46. 22 4. 20 1 6. 52 1 0. 69 実施例 1 1
HC1
Figure imgf000024_0001
4一ア ミ ノ ー 2— （ 1一イ ミ ダゾリル） 一 5—二 ト ロべンゾ ·=· ト リ ル 1. 6 g を 1 N—塩酸水 20m 1 に混合し， 1 0%パラ ジウム一炭素 0. 2 gを加えて水 素添加した。 反応液を濂過し， 減圧濃縮し， 残渣に 4 N—塩酸水 20m l と シュ ゥ酸 0. 9 gを加えた後， 4時間還流した。 室温まで放冷後， 生じた拮晶を濾取 し， 4 N—塩酸水から再拮晶して， 6— （ 1一イ ミ ダゾリル） 一 7—シァノキノ 'キサリ ン一 2, 3—ジオ ン '塩酸塩を 760 m g得た。 理化学的性伏 ；
NMR (DM S 0— d δ o m TMS)
7. 52 (s, 1 H) , 7. 73 (s , 1 H) , 7 90 ( s , 1 H) , 8. 1 4 (s， 1 H) , 9. 54 ( s , 1 H) ,
1 2. 4 8 (s， 1 H) ， 1 2. 69 (s， 1 H)
MS (FAB) ; 254 (M + + 1 )
m. p. ； > 3001C (4 N - H C 1 )
E. A. (C12H7N502 · 1 HC 1 として） ；
C H N C 1 計算値 （％) 49. 76 2. 78 24. 1 8 1 2. 24 実験値 （％) 4 9. 40 2. 85 23. 95 1 2. 32 実施例 1 2
Figure imgf000025_0001
参考例 4の方法に従って 4一フルオロー 2—二 ト ロー 5—ト リ フルォロメ チル ァセ トァニリ ドと 4ーメチルイ ミ ダゾールから合成した 4一 [ 1 一 （4一メチル イ ミ ダゾリル） ] 一 2—二 ト ロー 5—ト リ フルォロメ チルァ二 リ ン 0. 60 gを 1 0m lのエタノールと l m lの濃塩酸の混合溶液に溶解させ， 1 0 %パラ ジゥ ム -炭素 0. 06 gを加え， 常温常圧下 3時間水素添下した。 反応液を ¾過し， 濾液を減圧港縮した残渣に， 0. 20 gのシユ ウ酸と 1 2m 1の 4 N塩酸水を加 えた後， 6時間加熱還流した。 反応液を放冷し， 生じた拮晶を濂取し， 少量の塩 酸水で洗浄した後に減圧乾燥することによって 6 - [ 1 - (4ーメ チルイ ミ ダゾ リル） ] 一 7—ト リ フルォロメ チルキノキサリ ン一 2, 3— ( 1 H, 4 H) ージ オ ン ·塩酸塩 * 2水和物を 0. 28 g (37 得た。 理化学的性伏 ；
NMR (DMS 0 - d o , δ f r om TMS) ;
2. 37 (s, 3 H) , 7. 5 1 ( s , 1 H) ,
7· 74 (s , 2 H) , 9. 42 ( s , 1 H) ，
1 2. 49 ( s , 1 H) , 1 2. 69 (s, 1 H)
MS (FAB) ; 3 1 1 (M + + 1 )
m. p. : > 300で
E. A. (C13H9N402F3. HC 1 2. 1 H20 として） ；
C H N F CI
計算値 CO 40.61 3.72 14.57 14.82 9.22
実験値は） 0.60 3.42 14.51 14.45 9.60
実施例 1 3
Figure imgf000026_0001
6—フルオロー 7—ニ ト ロキノキサリ ン一 2, 3— ( 1 Η, 4 Η) ージオン 0 . 5 gとソ ジゥム ト リ アゾール 0. 65 gをスルホラ ン 5m 1に溶解し， 1 80 ¾で 2時間撹拌した。 反応液に氷水を加え， 埴酸水を加えて中和した。 生じた桔 晶を滹過， 水洗， アルコール洗浄して， 6 -ニ トロ - 7 - ( 1 , 2, 4— ト リア ゾー 1 -ィル） キノキサリ ン一 2, 3— ( 1 H, 4 H) ージオンを 470mg得 た。 理化学的性伏 ；
NMR (DM S 0 - dg δ f r om TM S )
7. 30 ( s , 1 H) 7. 88 ( s , 1 H) ,
8. 24 ( s , 1 H) 9. 02 ( s , 1 H) ,
1 2. 40 (2 H)
MS (FAB) ; 275 (M + + 1 )
m. p . 〉 300で
E. A. (C10H6N6O4 · 0. 5 Hゥ Oと して） ；
C H N
計算値 （％) 42. 4 1 2. 49 29. 68
実験値 （％) 42. 85 2. 50 29. 74 実施例 1 4
Figure imgf000027_0001
4一イ ミ ダゾリルー 1 , 2—ジァ ミ ノベンゼン 1. 4 gと シユ ウ酸 0. 9 gを 4.N-塩酸水に溶解し， 1夜還流した。 室温に戻し， 生成した拮晶を · 過した。 これを硫酸に溶解し， 氷水へ注加すると再び結晶が生成した。 これを據過し乾燥 すると 6—イ ミ ダゾリルキノキサリ ン一 2， 3— ( 1 H, 4 H) ージオ ン . 1 2硫酸塩 · 1水和物が 0. 65 g得られた。
理化学的性伏；
NMR (DM S 0 - d 6 , δ f r om TMS) ；
7. 22〜 7. 36 (2 H) , 7. 42 (d, 1 Η) ,
7. 52 (s， 1 Η) , 7. 90 ( s , 1 Η) ,
8. 90 ( s , 1 Η)
MS (E I ) ; 228 (Μ+)
m. p. ; > 300で (H2S 04- H20) E. A.
( C11H6N4°2 1 /2 H2 2S 0 H 290として）
C H N S
計算値 （％) : 4 4. 75 3. 7 6 18 . 9 8 5. 4 3 実験値 (%) : 4 4. 8 5 3. 7 7 1 9. 0 7 5. 3 8 実施例 1 5
Figure imgf000028_0001
6—イ ミ ダゾリルキノキサリ ン- 2 , 3— ( 1 Η, 4 Η) 一ジ才ン ·塩酸塩 0 . 5 gを硫.酸 5 m 1 に溶解し， 硝酸カ リ ウム 0. 2 1 gを加え 7 0でで 5分間加 熱した。 室温に戻ったところで氷水に加え， カセイソ一ダ水を加え PH 4 ~5と すると拮晶が析出した。 これを¾適し， DMF—水より再拮晶すると 6—イ ミ ダ ゾリルー 7—二 トロキノキサリ ン一 2, 3 - ( 1 H, 4 H) -ジオンが 0. 2 7 g得られた。 理化学的性状 ：
NMR ( D M S 0 - d g δ f r om TMS)
7. 2 8 ( s , 1 Η) 7. 5 0 ( s , 1 H) ,
7. 8 2 ( s , 1 Η) 8. 02 ( s , 1 H) ,
8. 6 8 ( s , 1 Η)
MS (E I ) ; 2 7 2 (Μ + + 1 )
m. p. ; > 3 0 0 （DMF -H。0)
E. A. (CuH7N504として）
C H N
計箅 fit (%) : 4 8. 3 6 2. 5 8 2 5. 6 3 実験値 (%) : 4 8. 3 6 2. 6 8 25. 6 6 実施 l 6 -: C1I
Figure imgf000029_0001
• 4 一 （ 1 一 イ ミ ダ ゾ リ ル） 一 2 — n —プ ロ ピ ルア ミ ノ ニ ト ロ ベ ン ゼ ン . 2 g、 10 % パ ラ ジ ウ ム ' 炭素 0. 8 g 、 1 N —塩酸水 G Q m の混合物を水素添加 し た。 反 応 彼 を 减 過 し 、 減圧濃縮 し 、 残 馇 に 4 Ν —塩酸水 20 m SL と シ ユ ウ 酸 3 g を加え た後、 5 B 間還流 し た。 室 温 ま で放冷後、 生 じ た結晶を瀘取 し、 4 N —塩酸水か ら 結品 し て、 7 — ( 1 —イ ミ ダゾ リ ノレ） 一 1 一 n — プ ロ ピ ル キ ノ キ サ リ ン一 2 , 3 — ( 1 H , 4 H ) — ジ オ ン ， 塩酸塩を 3 g た。
同 俅 の方法で以下の化合物を 合成 し た。（16_2〜16-12) o 1 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ノレ ー 7 — （ 1 一イ ミ ダ ゾ リ ノレ） キ ノ キ サ リ ン 一 2 ， 3 — ( 1 H , 4 H ) — ジ オ ン · m m · 水和物
o 7— （ 1一イ ミダゾリル） 一 1一 （N—モルフォ リ ノ） ェチルキノ サ リ ンー 2, 3— （1 H, 4H) —ジオン · 2塩酸塩 . 2. 5水和物 o 7 - ( 1 一 イ ミ ダ ゾ リ ノレ） 一 1 一 （ 2 —テ ト ラ ヒ ド 口 フ ラ ニ ノレ ） メ チ ノレ キ ノ キ サ リ ン一 2 , 3 — ( 1 H
4 II ) ー ジ オ ン · 塩酸塩 ， 水和物
0 1 — デ シ ル ー 7 — （ 1 一イ ミ ダゾ リ ノレ ） キ ノ キサ リ ン — 2 , 3 — ( 1 H , 4 H ) ー ジ オ ン · 塩酸塩 ·
1. 5 水和物
o 1 - ( ジ メ チ ノレ ア ミ ノ ） ェ チ ル 7 - ( 1 一イ ミ ダ ゾ リ ノレ ） キ ノ キ サ リ ン一 2 , 3 ( 1 H , 4 H ) 一 ジ オ ン · 2塩酸塩 · 1.5 水和物 o 1 - ( 2 — ア ミ ノ シ ク ロ へ キ シ リレ） 一 7 — （ 1 —ィ ミ ダ ゾ リ ル） キ ノ キ サ リ ン一 2 , 3 — ( 1 H , 4 H ) ー ジ オ ン · 2塩酸塩 ' 2 水和物
o 7 - ( 1 — イ ミ ダ ゾ リ ル） 一 1 一 （ 2 ， 2 , 6 ， 6 ー テ ト ラ メ チ ル ピ ベ リ ジ ニ ー 4 一ィ ノレ） 一キ ノ キ サ ， リ ン一 2 , 3 - ( 1 H , 4 H ) — ジ オ ン · 2 塩酸塩
• 3 水和物
O 7 - (1一イ ミダゾリル）一 1ーメチルキノキサリ ン一 2 3— （ 1 F 4 H) —ジオン .塩酸塩
o 7— ( 1一イ ミダゾリノレ)一 1ーシクロへキシルキノキサリ ン一 2 - ー
C 1 H, 4 H) —ジオン '塩酸塩'水和物
° 1 - ( 1一イ ミダゾリル〕一 1ーシクロへキシルメチルキノキサリ ン一 2、 3- CI H, 4H) ージオン ·塩酸塩 ' 1. 5水和物
o 7— 、 1—イミダゾリル）一 1一イソペンチルキノキサリン一 2、 3—
CI H, 4H) —ジオン，塩酸塩 ' 1. 5水和物
実施例 Π
Figure imgf000030_0001
7 一 ( 1 一イ ミ ダ ゾ リ ル） 一 1 一 n —プ ロ ピ ルキ ノ キ サ リ ン ー 2 , 3 — ( 1 H , 4 H ) ジオ ン · 塩酸塩 1 の 硫酸 8 m 溶液に硪酸カ リ ウ ム 0. 4 g を加え一夜 撹拌 し た。 反応液を水水中 に加え、 液性を p H 7 に し た 。 生 じ た 結 晶 を 1 N —塩酸水で再結晶す る と 7 —
( 1 一イ ミ ダ ゾ リ ノレ） 一 6 —二 ト ロ ー 1 一 n —プ ロ ピ ルキ ノ キ サ リ ン一 2 , 3 — （ 1 H , 4 H ) — ジ オ ン ' 塩酸塩を Q . 9 g 得た。
同様の方法で以下の化合物を得た。 (17-2^17-13) o 1 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ー 7 — （ 1 一イ ミ ダ ゾ リ ル） 一 5 - - ニ ト ロ キ ノ キ サ リ ン一 2 , 3 — ( 1 H , 4 H ) ジ オ ン · 水和物
o 7 - ( 1 一イ ミ ダ ゾ リ ノレ ） 一 1 一 （ N —モ ノレ ホ リ ノ ） ェ チ ノレ 一 6 —二 ト ロ キ ノ キ サ リ ン一 2 , 3 — （ 1 H ,
4 H ) — ジオ ン · 水和物
o 7 - ( 1 一イ ミ ダ ゾ リ ル） 一 1 一 （ N —モ ル ホ リ ノ ）
. ェ チ ノレ ー 5 —ニ ト ロ キ ノ キ サ リ ン一 2 , 3 — （ H ,
4 H ) — ジ オ ン · 2 水和物
o 7 — （ 1 一 イ ミ ダ ゾ リ ノレ） 一 6 —二 ト ロ ー 1 一 ( 3 一 キ ヌ ク リ ジ 二 ノレ ） キ ノ キ サ リ ン一 2 , 3 — （ 1 H，
4 H ) ー ジ オ ン · 2 水和物
o 1 — デ シ ノレ 一 7 — （ 一イ ミ ダ ゾ リ ノレ ） 一 6 — 二 ト 口 キ ノ キ サ リ ン ー 2 , 3 - ( 1 H , 4 H ) 一 ジ 才 ン
• 塩酸塩
o 1 一 （ 2 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ ） ェ チ ノレ ー 7 — ( 1 — ィ ミ ダ ゾ リ ノレ ） 一 6 —二 ト ロ キ ノ キ サ リ ン 一 2 , 3 — ( 1 H , 4 II ) — ジ オ ン · 2 塩酸塩
0 1 一 （ 2 — ア ミ ノ シ ク ロ へ キ シ ル） 一 7 — ( 1 — ィ ミ ダ ゾ リ ノレ ） 一 6 —二 ト ロ キ ノ キ サ リ ン 一 2 , 3 — ( 1 H , 4 H ) — ジ オ ン · 2 塩酸塩 · 1 イ ソ プ ロ ピ
' ノレ ア ノレ コ ー ノレ
o 7 - ( 1 一 イ ミ ダ ゾ リ ノレ ） 一 6 —二 ト ロ 一 1 — ( 2 ,
2 , 6 , 6 — テ ト ラ メ チ ル ビ ペ リ ジ ニ ー 4 一 ィ ル ） キ ノ キ サ リ ン 一 2 , 3 — ( 1 H , 4 H ) ー ジ オ ン ' 0 7— ( 1—イ ミダゾリル）一 6—二 トロー 1ーシクロへキシルー
キノキサリ ン一 2、 3— ( 1 H, 4H〕 ージオン '硫酸塩 '水和物
0 7— 〔1一イ ミ ダゾリル〕 一 6—二 トロー 1ーメチルキノキサリ ン一 2,
3— （ 1 H， 4H) —ジオン ' ナ ト リ ウム塩 . 2水和物
o 7 - (1一イ ミダゾリル〕一 6—二 トロー 1ーシクロへキシルメチルー キノキサリ ン一 2, 3 - (1 H, 4H) —ジオン . 0. 5水和物
0 7 - (1—イ ミダゾリル） 一6—二 トロー 1ーィソペンチルー
キノキサリ ン一 2、 3— 〔1 H, 4.H) ージオン ' ナ ト リゥム塩 実施例 18
Figure imgf000032_0001
2 - ( 1 — イ ミ ダ ゾ リ ノレ） 一 5 —二 ト ロ ー 4 一 フ エ ニ ノレ ア ミ ノ べ ン ズニ ト リ ノレ 680 m g , 1 Q % パ ラ ジ ウ ム 一炭素 2 G 0 m g ， 1 N —塩酸水 10 m の混液を水素添 加 し た。 反応液を瀘過 し、 減圧濃縮 し た。 残渣 に ' 4 N — 塩酸水 8 m と シ ユ ウ 酸 420 m g を加 え た後、 2 時 間還流 し た。 室温ま で放冷後、 生 じ た結晶を瀘取 し、 4 N —塩酸水か ら 再結晶 した。 得 ら れた結晶を水酸化 ナ ト リ ウ ム で 中和、 水洗す る と 6 — シ ァ ノ ー 7 — ( 1 — ィ ミ ダ ゾ リ ル） 一 1 — フ ヱ ニルキ ノ キ サ リ ン 一 2 , 3 - ( 1 H , 4 H ) ー ジオ ン ' 水和物を 186m g 得た 同様の 方法で以下の化合物を合成 し た。
o ' 6 — シ ァ ノ ー 7 — （ 1 —イ ミ ダ ゾ リ ノレ） 一 1 — ( 2 一 カ ル ボキ シ ェ チ ル） キ ノ キ サ リ ン 一 2 ， 3 - ( 1 H， 4 H ) — ジ オ ン · 水和物
o 6 — シ ァ ノ ー 7 — （ 1 一 イ ミ ダゾ リ ル） 一 1 一 （ 2
2 , 2 — ト リ フ ルォ ロ ェ チ ル） キ ノ キ サ リ ン 一 2 ，
3 — （ 1 H , 4 H )—— ジオ ン · 塩酸塩 · 2 水和物 実
Figure imgf000033_0001
3 ， 5 — ジ ー （ 1 一 イ ミ ダ ゾ リ ノレ ） 一 2 — 二 ト ロ ア 二 リ ン · 2 塩酸塩 2. 5 g , 1 ϋ %パ ラ ジ ウ ム 一 炭素 300 m g , 1 Ν — 塩酸水 25 m の混合物を水素添加 し た。 反応液を 瀘過 し 、 減圧濃縮 し た。 残渣 に 4 N — 塩酸水 15m 、 シ ユ ウ 酸 9 Q 0 m g を加え、 1 Q時間撹拌還流 し た。 反応液を減圧濃縮 し 、 水 に溶解後、 水酸化ナ ト リ ゥ ム で中和 し た。 生 じ た結晶 を エ タ ノ ー ル · 水で洗浄 す る と 、 5 , 7 — ジ - ( 1 一 イ ミ ダ ゾ リ ル） 一 キ ノ キ サ リ ン 一 2 , 3 - ( 1 H， 4 H ) ー ジ オ ン を 870m g 得 た。 実施例 20
Figure imgf000033_0002
5 , 7 — ジ ー （ 1 — イ ミ ダ ゾ リ ノレ） キ ノ キ サ リ ン 一 2 , 3 — ( 1 H , 4 H ) ー ジオ ン · 水和物 290m g を 濃硫酸 3 m ^ に 溶解 し 、 氷冷下硝酸カ リ ウ ム Π 0 m g を加え た。 反応液を室温に戻 し 、 さ ら に 80 °C で 30分撹 拌 し た。 室温 に戻 し て氷水中 に反応液を注加 し た。 水 酸化 ナ ト リ ゥ ム を加えて p H 7 と し 、 生 じ た結晶を瀘 取、 水洗す る と 5 , 7 — ジ ー （ 1 — イ ミ ダゾ リ ル） 一 6 — ニ ト ロ キ ノ キサ リ ン 一 2 , 3 — ( 1 H , 4 H ) - 5 ジ'オ ン を 124 m g 得た。
Figure imgf000034_0001
4 一 （ 1 一 イ ミ ダ ゾ リ ル） 一 3 — メ チ ル ー 6 — 二 ト ロ ア ニ リ ン 0. 16 g を メ タ ノ ー ル 2 m ^ , I N —塩酸水 1 m に 溶解 さ せ、 1 Q % P d — C 16 m g 存在下、 常温 5 常圧下で 3 時間水素添加 し た。 反応液を瀘過 し 、 瀘液 を濃縮 し た。 残渣に シ ユ ウ 酸 46m g と 4 N —塩酸水 9 m β を加 え、 ー晚加熱還流 し た。 反応液を室温ま で放 冷'後、 結晶 を瀘取 し 、 水 一 D M F よ り 再結晶す る こ と に よ り 6 — （ 1 — イ ミ ダ ゾ リ ル） 一 7 メ チ ルキ ノ キ サ 0 リ ン 一 2 ， 3 ( 1 Η , 4 Η ) ー ジ オ ン ' 塩酸塩を 25 m g 得た ο
5
施例 22— 1
5- (1一イミダゾリル）一 3— （N—モルフォリノ）一 2—二トロー ベンズァセトアミ ド、 2 gを 4N—塩酸水 40mlで 1時間加熱した。 反応 液を減圧濃縮した。 つづいて 1N—塩酸水 20mlに溶解し、 10%—パラジ ゥム炭素 1 gを加えて水素添加した。 反応液を據過、 減圧濃縮した。 これにシ ゥ酸 l gを加えて、 4N—塩酸水 12mlに溶解した。 反応液を 5時間還流し た。 室温に戻し、 生じた結晶を濾取すると、 7— 〔1一イミダゾリル〕一 5— (N—モルフォリノ） キノキサリン一 2、 3- (1 H, 4H) —ジオン . 2塩酸 塩 1. 5水和物を 1. 7 g得た。
実施例 22—2
7— （1一イミダゾリル）一 5— （N—モルフォリノ〕 キノキサリン一 2, 3- (1 H, 4H) ージオン 1. 5 を無水酔酸151111、 酢酸 3ml、 硫酸 2mlに溶解し発煙硝酸 0. 33mlを 10° C以下で加えた。 室温 1時間後 反応液を濃縮し氷水を加えアルカリ水を加えて pH7とした。 これを HP— 20レジンで精製して、 6— （1一イミダゾリル〕一 8— （N—モルフォリノ〕 ー5—二トロキノキサリン一 2, 3- (1 H, H) ージオン '水和物を 600 mg得た。
参考例 7
2—エトキサリルアミノー 4一フルォロニトロベンゼン 6. 2g、 DMF 124mlの混合物に、 塩化アンモニゥム 5. 64g、 水 40mlの水溶液 を加えた。 この混液に亜鉛粉 5. 7 gを少しづつ加えた。 反応液を TLC ( 5%メタノールークロロフ オルム） で確認しながら攪拌した。 原料が消失した ところで、 セライ ト據過し、 熱 DMFで洗浄した。 反応液を 100。 Cで 3 時間加熱した後、 氷冷し、 生じる無機塩を濾別した。 有機層にメタノールを 加えると結晶が生じ、 これを濾取すると、 6—フルオロー 1ーヒドロキシキソ キサリン一 2, 3- C1H, 4H) —ジオンを 2. 73g得た。 参考例 8
6—フルオロー 1ーヒドロキシキノキサリン一 2, 3— （1H， 4H) —ジ オン 1. 6 gを硫酸 22m 1に溶解させ、 KN0- 0. 9 gを加えた。 室温 3 時間後、 氷水へ注加した P 生じた結晶を濾取すると 6—フルオロー 1ーヒドロ キシー 7—二トロ キノキサリン一 2, 3- (1H, 4H) —ジオンを 310m g得た。 実施例 23
4、 5—ジー 〔1ーィミダゾリル）一 2—二トロアニリン ' 2塩酸塩 1 g, 酢酸 5ml、 メタノール 5ml、 10%パラジウム一炭素 0. 1 gの混合物 を水素添加した。 反応液を濾過し、 塩酸水で洗浄後、 減圧濃縮した。 これを シユウ酸 350mg、 4N塩酸 6m 1の溶液とし、 1夜加熱乾留した。 生じた 結晶を濾取し、 4N—塩酸水で再結晶した、 6， 7—ジー （1一イミダゾリル ：) キノキサリ ン一 2 , 3- (1 H, 4 H〕 ージオン ' 2塩酸塩 · 2水和物として 17 Om g得た。 実施例 24
4—フルォロー 5— （1一イミダゾリル） 一 2—二トロア二リン '塩酸塩 1. 3 g、 エタノール 20ml、 酸化白金 75m g、 濃塩酸 0. 5mlの 混合物を水素添加した。 反応液を據過し、 塩酸水一エタノールで洗浄した。 據液を減圧鑲縮後、 シユウ酸 1 ε、 4Ν—塩酸水 2 Om 1に溶解し、 3時間 還流した。 生じた結晶を據取し、 1N塩酸水で再結晶すると、 6—フルオロー 7— （ 1一イ ミダゾリル） キノキサリン一 2 , 3— （ 1 H , 4 H) —ジオン •塩酸塩 '水和物が 900 m g得られた。 実施例 25
6—フルオロー 1ーヒドロキシー 7—二トロキノキサリン一 2, 3— (1 H, 4H) —ジオン 37 Omg、 イミダゾール 320 m g , DMF37mlの混液 を 100o Cで 4時間攪拌した。 反応液を谟縮し、 水を加えた。 水層を塩酸水 を加えて中和し、 桔晶も 取し水洗すると、 1ーヒドロキシー 6— (1ーィミダ ゾリル） 一7—二 トロキノキサリン一 2, 3- (1 Η, 4 Η) —ジオン · 1 2 水和物を 214 m g得た。
実施例 26
4一 （1一イミダゾリル〕一 2—二トロー 5—トリフルォロメチルー N— プロピルァニリン 0. 5 gを 1 N塩酸水 1 Omlに溶解し 10%パラジウム一 炭素 5 Omgを加えて水素添加した。 反応液を濾取し、 水洗後、 減圧澳縮した 。 これをシユウ酸 250 m εと 4 Ν塩酸水 6 m 1で加熱還流した。 生じた結晶 を濾別し、 母液に 1 N—水酸化ナトリウム水溶液を加 て中和した。 生じた 結晶を濾取すると 6— （1—イミダゾリル） 一 1一プロビル一 7—トリフルォロ メチルキノキサリ ン一 2, 3- CI H, 4H) —ジオン ·水和物を 11 Omg 得た。
実施例 27
実施例 3で 2—メチルイ ミダゾールのかわりに 4一フエニルイミダゾゾ一ル を -fflいて 6—二トロー 7— （4ーフヱ二ルイミダゾ一 1一ィル） キノキサリン一 2, 3— （1 H， 4 H)—ジオン '水和物を 27 Omg得た。 実施例 17— 14
1一 （2—ァセトキシェチル）一 7— （1ーィ ミダゾリル）一 6—二トロー キノキサリン一 2 , 3— （ 1 H， 4 H) —ジオン '水和物
実施例 17— 15
実施例 17— 14の 1一 （2—ァセトキシェチル）一 7— （1一イミダゾ リル） 一（3—二トロキノキサリン一 2， 3— 〔1 H, 4H) —ジオン 25 Omg を 4 N塩酸水 5 m 1で溶解し、 100ο Cで 3時間攪拌した。 反応'液を 濃縮しメ タ ノ ールを加える と結晶が析出した。 これを濾取する と 1一 (2—ヒ ドロキシェチル） 一 7— （ 1一イ ミ ダゾリ ル〕 一 6—二 ト ロー キノ キサリ ン一 2, 3 - 1 Η, 4 Η) —ジオン ' 塩酸塩を 20 Omg を得た。 実施例 17— 16
7 - ( 1一イ ミダゾリル）一 6—二トロー 1一 （3—ビロリジニル）一キノ キサリン一 2, 3- C1H, 4 H) —ジオン
実施例 28
実施例 3で 2—メチルイ ミダゾールのかわりに 4一二トロイミダゾールを 用いて、 6—二トロー 7— （4一二トロイミダゾ一 1一ィル） キノキサリン一 2 3— '(1 II, 410 ージオンを 10 Omg得た。
実/ ; 例 29
Ut き 燥 剂
1ノ ィ ァル中
実施 1 5ま たは 9の化合物 50 m ε (0. 5 %)
ク ェ ン さ 2 1 0 m g C 2. 1 %)
D—マ ン ニ ト 一 ノレ 100 m g ( 0 %)
1 0 m.1
水 800 m l を と り、 実施例 1 5または 9の化合物 5 &、 クェン酸 21 g及び D—マ ンニ ト ー ル 1 0 εを順次加えて沱かし、 水を加えて 1000 m 1 とする。 この ¾を無菌的に彼過した後、 相色のバイ アルに 1 0 m 1ずつ充 Wし、 浊桔 乾''燥し、 川時沱解型の注射 ¾とする。

Claims

ft求の筘 Θ
1. —般式
Figure imgf000040_0001
中、 Λ環は式 |Γ で示
Figure imgf000040_0002
を表わす 〔Xは窒素原子又は R8で置換された炭素原子を、 R6 は水素原子 又は低級アルキル基を、 R7 と R8 は同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキ ル基、 ニトロ基、 フ: πニル基又は両者一体となって、 ブタジェニレン基
C-CH = CH-CH = CH-) 又は 1, 4ーブチレン基 （一 CH2 -CH2- 一 CH2—CH2—） を表わす） ： R2と R3 は同一叉は異なって、 水素原子、 フッ素原子、 シァノ基、 低級ァシル基、 ニトロ基、 未置換又はフッ素で置換 されていてもよい低級アルキル基、 モルホリノ基、 又は R上 と同一又は異なって R1 と同一の意味を表わす基を表わす； R4 と R5は同一又は異なって、 水素 原子、 水酸基、 C 1— 10の直鎖状又は分枝状のアルキル基、 ァミノ基で置換 されていてもよい C 5— 8のシクロアルキル基、 低級アルキル基で笸换されてい てもよい含窒素の 5又は 6員環で 1一 3のメチレン基により橋かけ構造を有して いてもよいへテロ環基、 フエニル基、 又は Yで置換された C 1一 8の直鎖状又は 分枝状のアルキル基を表わす； Yは水酸基、 低級ァシロキシ基、
フッ素で置換されたメチル基、 C 5— 8のシクロアルキル基、 テトラヒドロフリ 'ル基、 カルボキシル ¾.、 低級アルコキシカルボ二ル基、 又は
R 9
一 N を表わす 〔R 9、 R1Qは同一又は異なって水素原子、 低級アルキ
Figure imgf000041_0001
ル基、 又は両者一休となって酸素原子を含んでいてもよい 5又は 6員環基を 表わす） で示されるビラジン誘導体又はその塩。
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