WO1992007552A1

WO1992007552A1 - Lyophilized preparation and production thereof

Info

Publication number: WO1992007552A1
Application number: PCT/JP1991/001509
Authority: WO
Inventors: Junzo Seki; Hirofumi Yamamoto; Shuji Yamane; Yutaka Takahashi; Kouichi Ushimaru
Original assignee: Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Priority date: 1990-11-06
Filing date: 1991-11-05
Publication date: 1992-05-14
Also published as: DE69133042D1; ES2177522T3; DE69133042T2; AU8766791A; EP0556394A1; CA2095627A1; US5635491A; EP0556394B1; CA2095627C; HU9301323D0; HUT64864A; KR0154343B1; KR930701972A; HU217808B; EP0556394A4; AU665931B2; ATE219356T1

Description

明細香

凍結乾燥製剤及び製法

技 37 野

本発明は、脂肪乳剤であって乳剤粒子の平均粒子 Sが 1(！〜 lOOnm であるものを凍結乾燥して製造する凍結乾煥製剤に関する。

背景技術

乳剤粒子の平均粒子径が 10nra〜 lOOnmである脂防乳剤は、薬物の血液中及び適用部位から病変組織への移行性の改善等の効果を有し、従来にない優れた特徴を有していることが知られている（特開平 2 -203号公報ほか）。

一般に薬物を含有する脂肪乳剤は、用時に調整できる形態で保存することができれば便利である。

また脂肪乳剤の粒子径が柽時により変化する可能性を考えれば、当該脂肪乳剤を凍結乾燥製剤とすることが好ましい。

更に脂肪乳剤中の薬物は、低温状想や乾燥状想で保存する方が一般には安定であることが容易に予想され、この意味からも凍結乾煶製剤とすることが望まれていた。

従来、乳剤の凍結乾燥の技術は研究が進められている。例えば、本発明の脂肪乳剤とは別異のリポソームについては特表昭 62— 5016 31号公報ほかに、水中油型ヱマルジョン凍結乾煥製剤については特開昭 60— 224617号公報、特開昭 60— 239417号公報ほかに、それぞれ開示がある。粒子怪の脂肪乳剤についてその凍結乾煥技術が種々検討されているが、乾燥後の再溶解において粒子径の著しい増大が観察された。また、再溶解液等に臨床的な安全性が保証されていない界面活性剤等を添加することも試みられているが、滴足な成果が得られていなかった。

脂肪乳剤は低分子化合物の永中での集合体であり、この集合構造を維持したまま ¾結乾燥することは困難であった。

乳剤粒子の平均粒子怪が ΙΟηπ！〜 lOOnraの脂肪乳剤の凍結乾误製剤については本発明者らによって検討が行われてきたが、その凍結乾逞製剤は、乾燥ケーキが均一でなかったり、ペースト状を呈したり、面着したり、割れや欠け、収箱等の大きな問題を抱えていた。また、再溶解後に粒子径の増大が観察され、粒子怪が lOOnmを上回る乳剤粒子が多数観察されるという重大な欠酷を有していた。

脂肪乳剤の凍結乾燥製剤を 54造するにあたっては、一般に凍結乾嫫のための助剤を使用することが試みられていた。そのような助剤としては、グルコース等の単糖類、トレハロース等の二糖類、ソルビトール、澱粉等のその他の糖類、グリシン等のアミノ酸、デキストラン、グリコール及ぴその誘導体等を挙げることができる（例えば、特開昭 62-29513号公報）。しかしながら、これらの助剤を使用しても、乳剤粒子の平均粒子径が^) nro〜 lOOmnである脂肪乳剤の凍結乾煶製剤として凍結乾煥前の粒子痊を維持することができるものは取得することができなかった。

発明の開示

本発明者らは、乳剤粒子の平均粒子径が 10nn}〜 lOOnraである脂肪乳剤の凍結乾煥製剤を製造するにあたって種々検討を重ねた結果、偶然にも脂肪乳剤製造時にマルト一スを舍有せしめることで上記問題点が一挙に解决する事実に道遇し、本発明を完成した。

本発明の要旨は、従って、乳剤粒子の平均粒子怪が lOtia！〜 lOOmn である脂肪乳剤の凍結乾燥製剤を ¾造するにあたって、マルトースを含有せしめたところにあり、本発明はそのような製造方法及びそのようにして製造した凍結乾误製剤の二つに係るものである。

糖類は一般に、凍結乾逞助剤として用いられており、糖類以外にも例えば了ミノ酸等 ¾結乾燥助剤はこれまでも存在したが、乳剤粒子の平均粒子径が ΙΟπα！〜 lOOnraである脂肪乳剤の凍結乾燥にあたつては、マルトース以外の糖類やその他の凍結乾燥助剤を使用しても、本発明の効果を得ることができない。グルコース、トレハロース等は、凍結乾燥直後の再溶解時には一定の滴足すべき効果を認めることができるが、凍結乾燥物を加热虚待してみ'ると当該効果が消失する。ところが、マルトースのみは、このような加熱虔待にも厨えることができる明確な効果を有していた。この事実は、本発明者らによって今回初めて見出されたものである。

本発明に係る旗結乾燥製剤は、再溶解させても乳剤粒子の粒子径は、殆ど増大しない。

本発明の凍結乾 ¾製剤は、凍結乾燠後の乾燥ケーキが完全な状態を呈しており、永等を加えて復元しても乳剤粒子の粒子径に変化が認められない。本発明の凍結乾燥製剤は、加温虐待を加えても、極めて良好な安定性を確保することができる。

本発明においては、マルトースは、本発明に係る脂肪乳剤を製造する適程において凍結乾燥前のいずれの段階においても添加することができる。乳化前に脂質と混合しておくこともできるし、乳化の應に加える水に予め溶解しておくこともできる。乳化工程中に添加することもできる。製造を完了した脂肪乳剤に、凍結乾燥直前に添加することもできる。

本発明に係るマルトースの添加量は特に限定されない。好ましくは、 l〜30% (w/v) 、より好ましくは 3〜： L5% (w/v) である。

本発明に係るマルトースは、例えば、静脈内投与においても、いかなる毒性を有することもなく、医瘐用として Sめて安全に使用することができるものである。

凍結乾 ϋ工程の温度や缄圧度は、一般に通常の操作で用いられるものを用いることができる。乳剤中に含有される薬物や乳剤構成脂質の物性により、制御されることが望ましい。

凍結乾逞させた本発明に係る脂肪乳剤は、任意の適当な溶液の添加によって Sめて容易に再溶解することができる。このような溶液として、一般的に注射用氷を挙げることができるが、生理食塩液又はその他の一般輸液も同様に用いることができる。このような溶液の液量は、凍結乾逞前の液量の Q. 5倍 JKI上が好ましい。

本癸明によれば、再溶解に際し界面活性剤や可溶化剤の添加や加温を全く必要としない。このことも本発明の優れた効果の一つである 0

本発明に係る凍結乾镊製剤は、きわめて安定で、室温保存においても安定に存在することができ、 1年間以上室温保存後も乾燥直後と全く同様の外観を示し、これに水等を加えても溶解性や乳剤粒子の粒子径は影饕を受けない。

前述したように、本発明に係る脂肪乳剤である乳剤粒子の平均粒子径が ΙΟηπ！〜 lOOnmのものは細網内皮系による取り込み（RBS) 回避性を有する。このような超微細乳剤粒子は、 0. 2 m程度の直径を有する脂肪乳剤に比べ血中 «度が髙く錐持でき、血管透過性の亢進した部位から血管外に容易に漏出する性質を有している。血管には種々のポ了システム（pore systems, 直径 9nmまでの小さなポアシステムと直径 25 〜 70nra の大きなポアシステムとが存在するといわれ、腫瘙新生血管を含め種々の病変部位では更に透通性が増すことが知られている。）と呼ばれる部位や、その他の細胞間滕が存在し、炎症、腫痛、了テローマをはじめとする種々の病変部位では、血管透過性が亢進していることが知られ、このような部位では、上記の大きなォ; " システムを- iTL TTfil管より多くの超微細乳剤粒子が選択的に漏出し、病変組織内に移行する。これと同時に、この粒子に包含されている薬物も病巣内に移行する。このことにより、薬物が容易にそして選択的に病変部に移行するから、病変部位での薬物濃度が髙まりその効果を増大させることができる。また正常細胞においては、上記の小さなポアシステムの存在により、 lOnm以下の粒子の透適性が悪くこのような小さな粒子の血管から正常細胞への移行を防止する。上記のことから、 10nra〜 70nra程度の平均粒子径を有する脂肪乳剤、更にはポアシステムの孔径の許容度と脂肪乳剤粒子の粒子分布とを勘案して 10〜 lOOnm程度の平均粒子径を有する脂肪乳剤が、薬物移行性改善のためには最良であることが明白である（特開平 2 -203号公報参照）。

本発明脂肪乳剤に使用される脂質としては、天然勐植鉱物由来の単純脂質、誘導脂質及び複合脂質又はこれらの混合物を挙げることができる。具体的には実施例に掲げた脂燹のほか、例えば、特開平 2 -203号公報に記載の各種脂質等を挙げることができる。

薬物が生体内で不安定なため、これまで投与ができなかった薬物であっても、本発明凍結乾燥製剤を使用することにより、容易に投与することができる。本発明を適用する薬物は、脂質の油滴中にあり、周面の環境から遮断された状態で存在するので、酵素的又は非酵素的な分解を抑制することができる。

本発明凍結乾逞製剤に適応することができる薬物としては、特に限定がない。例えば、抗炎症剤、 a痛剤、抗アレルギー剤、抗生物質、化学療法剤、抗痛剤、抗ウィルス剤、抗動脤硬化剤、抗脂血症剤、抗潦癢剤、免疫調節剤、ワクチン類、ラジカル除去剤、気管支拡張剤、催眠剤、トランキライザ一、局所麻酔剤、脂溶性ビタミン類、診断薬等を挙げることができる。これらの例として、例えば、了ンシタビン、フルォロウラシル、マイトマイシン c、マイトマイシン cファルネシル酸ァミド、ノニルォキシカルボニルマイトマィシン c、コレステリルォキシグリシルマイトマイシン c、マイトマィシン Cフアルネシル醉酸了ミド等のマイトマィシン C誘導体類、カルモフール、フトラフールパルミチン酸エステル、 5 —フルォロゥラシルミリスチン酸エステル、了ドリ了マイシン、ダウノマイシン、塩酸了クラルビシン、マクラルビシン、ビンブラスチン、ビンク Uスチン、シタラビン脂肪酸エステル等のシタラビン銹導体類、ミトタン、エストラムスチンなどの抗癌剤や、ジクロロフラバン等の抗ウィルス剤、ステロイド剤、例えば、デキサメタゾンパルミチン酸エステル、ハイドコーチゾンパルミチン酸エステル、ブレドニゾンパルミチン酸エステル、デキサメタゾンステ了 ij ン酸エステル、メチルブレドニゾロン、ハ*ラメタゾン、フルオシノロンァセトニド、ベクタメタゾンブビオン酸エステル、ハイドコーチゾン脂肪酸エステル、アルドステロン、スビ πノラクトンなど、及び非ステ πィド剤、例えば、イブプロフェン、フルフユナム酸、ケトブ口フェン、フエナセチン、アンチビリン、了ミノビリン、フエ二ルブタゾンィンドール齚酸エステル、ビフ二リルプ o ピオン酸 SI 導体、インドメタシン、インドメタシンエトキシカルポ二ルメチルエステル、インドメタシンステアリルエステル、金チォリンゴ酸セチルエステル、ジクロフヱナク、ァセチルサリチル酸及びその誘導体などを挙げることができる。トラニラスト、ケトチフン、了ゼラスチン等の抗アレルギー剤も用いることができる。抗生物質及び化学療法剤としては、例えば、テトラサイクリン塩基、エリスロマイシン、ミデカマイシン、アムホテリシン B類、ミノサイクリン、ミコナゾ一ル等を挙げることができる。ブ πスタグランデイン剤の例として、 P G E , 、 P G A 1 、 P G A , 了ルキルエステル、 P G E , アルキルエステル、 P G E z 誘導体、 P G I ₂ 誘導体、 P G D 誘導体などを用いることができる。ジフユンヒドラミン、オルフエナヂリン、クルフ； tノキサミン、クロルフユ二ラミン、ブ Dメタジン、メクリジン、シブ口へブタジン、口キサチジン了セテートなどの抗ヒスタミン剤も挙げることができる。また、リドカイン、ぺンゾカイン、ダントロレン、コカイン、テトラカイン、ビぺロカイン、メビラカイン等及びこれらの誘導体等の局所麻酔剤も挙げることができる。肝障害改善剤、例えば、マ πチラート、グリチルレチン酸、ァセチルダ！）チルレチン酸ェチルエステル、グリチルレチン酸メチルエステルなどや抗滾痛荊、例えば、フアルネソール、ゲラ二オール、ゲフアルネート、テブレノン、ブラウノトール、ソファルコン等を挙げることができる。中枢神経作用薬、例えば、フエノノヾルビタール、メタクァロン、ヘロイン、ジァゼノ、 '厶、メダゼハ'厶

、フラゼパ厶、ク Dチ丁ゼパ厶、ェチゾラム、メクリジン、ブクリジン、了ジフェニン、メタンフェタミン、イミブラミン、クロレイミプラミン、了ミトリプチリン、ミ丁ンセリン、トリメタジオン、フェンスキシミド、テドラベンザミド、ベンズキナミド、カンフル、ジモ Jレホラミン、ストリキニーネ、クロ jレブロマジン、ブロメタジン、プロクロルペラジン、メキタジン、トリフルブロマジン、レボメプ ϋマジン、ジフ： t二ドール等及びこれらの锈導体を挙げることができる。気管支拡張剤として、ペストフィリンやその他のテオフィリン誘導体、メチルェフドリン等を挙げることができる。抗コリン剤、例えば、ペンズト T3 ビン、フィゾスチグミン、了トロピン、スコポラミン等、副交感神経遼断剤、例えば、ォキシフユンシクリミン、ビレンゼビン、エトミドリン等、カルシウムブロッカー、例えば、ジルチアゼム、二フジビン、ペラパミル等、な一ブロ V力一、例えば、ジペンザミン、フノキシペンザミン等、鎮咳剤

、例えば、ノス力ビン、デキストロメトルファン、ペントキシペリン、ペンプロペリンなど、前立腺肥大治療剤、例えば、ガストロン

、ォキセンデ πン等、緑内障治療薬、例えば、ビカルビン等、平滑筋作用薬、例えば、スパルティン、パパペリン等、抗脂血症治療薬、例えば、クロフイブレート、シムフイブレート、ブロブコール等なども挙げることができる。その他、例えば、了ミノ酸、ビタミン類、塩酸ジラゼヅブ、ュビ亍カレノン、フラポキセ一ト、サイクロスポリン八、インフルエンザ等のワクチン、ジペンズチオン、ジフエ二ルビラリン、フエノバリニューム、メタジオン、トフイソパム、リモネンなども挙げることができる。

脂溶性ビタミン類として、ビタミン A及びその耪導体、ビタミン E及びその誘導体、ビタミン K類及びその誘導体、ビタミン D類及びその誘導体等を挙げることができる。

また、グ了ィ了ズレンや精油性生薬、例えば、キヨウニン油、ゥィキヨウ油、タイム油、テレビン油、ユーカリ油、パー厶油、ケシ油、ツバキ油など等も挙げることができる。

診断薬としては、例えば、放射性同位元素で標鐵された化合物、放射性医薬品やヨウ素系 X線造影剤であるョ一ド化ケシ油脂肪酸ェステル等を挙げることができる。

本発明凍結乾燥製剤を適応することができる薬物としては、特に限定を受けないが、乳剤の粒子径に由来する脂肪乳剤の性質の特徴から判断するとき、炎症、腫瘍、血管、又は免疫系に闋与する薬物が一般に望ましい。

本発明乳剤中の薬物濃度は、この薬物の生物学的活性に従って、適宜増減することができる。また、本発明乳剤を用いた製剤中の乳剤構成成分及び薬物の S度は所望に応じ適宜増滅することができる

0

本発明凍結乾逢製剤の製造にあたって、本発明に係る脂肪乳剤を製造するには、従来から行われてきた種々の脂肪乳剤の製造法を応用することができる。例えば、薬物を含めた全構成成分をマントン —ガウリン型ホモジナイザー、マイクロフルイダィザ一、超音波ホモジナイザー等により充分に微細化して形成せしめる方法や、界面活性剤（例えば胆汁酸）、水溶性.溶媒（例えばエタノール、ポリエチレングリコール）等で可溶化した後に透析やゲル »過により界面活性剤や水溶性溶媒等を除去して形成せしめる方法等で製造することができる。この時、乳化補助剤として脂肪酸又はその锈導体等を加えることもできる。また、予め上述の方法で作成した脂肪乳剤に薬物を.添加して得ることもできる。

本発明に係る脂肪乳剤の形状や粒子径は、電子顕微鏡、光散乱方式の粒子径分析装置、メンブレンフィルタ一による ¾過等により容易に確認することができる。

本発明に係る脂肪乳剤には、適宜一般注射剤に用いられる添加剤及び補助物質等を配合することもできる。例えば、酸化防止剤、防腐剤、安定化剤、等張化剤、緩衝剤等を挙げることができる。これらの添加剤、補助物質等の要求量及び最適量は、その目的に応じて変化させることができる。

マルト一スを舍有する本発明に係る脂肪乳剤を凍結乾煜するためには、種々の既に公知の一般的方法を適用することができる。例えば、この脂肪乳剤をバイ了ル艇に 20ralずつ小分けにする（液原約 15 ram) 。これを一 40tから 30 !まで約 15時間で昇温するブ ϋグラムで凍結乾煥する。真空度は約 Q. 02torr) 。バイ了ル内部を窒素ガスで置換し、打栓することにより、凍結乾煥製剤が完成する。

発明を実施するための最良の形想

以下に本発明に係る凍結乾燥製剤の製造に闋する実施例及び試験結果を挙げて本発明を更に詳しく銳明する。

実施例 1

デキサメタゾンパルミテート 3 g、精製大豆油 50 g及び精製卵黄レシチン 20 gを約 60tで加温混合し、これに、凍結乾逞助剤としてマルトースを 10%含有するマルトース水溶液 500m£を加え、ホモミキサ一で摟拌し粗乳化液とする ₀ 粗乳化浚をマントン一ガウリン型ホモジナイザーにより髙圧乳化し、乳剤粒子の粒子痊が 10〜 lOOnro の乳剤を得た。このものを常法に従い被結乾燥した。乾燥ケーキの ^想はきわめて良好で一切の欠けや収綰は認められなかった。そして、注射用氷を添加して再溶解したところ、溶解はきわめて速やかに終了し、溶解後の乳剤粒子の粒子痊に全く変化は認められず完全に復元した。

実施例 2

二フエジビン 30mg、精製大豆油 0. 6 g及び精製卵黄レシチン 0. 5 gをクロ口ホルム/メタノール（1/1, v/v) 混液 100m£中で混合溶解した後、ロータり一エバポレーターで滅圧下溶媒を完全に除去する □ これに、 5 %マルトース水溶波 8 m£を加え、ホモジナイザーで攞拌し粗乳化液とする。そして、 5 %マルトース水溶液を加えて 10m に定容した後、氷冷下、超音波ホモジナイザー（ブランソンモデル 1 8 5 ) で 60分間乳化し乳剤粒子の粒子径が 10〜 lOOnmの乳剤を得た。このものを常法に従い凍結乾燥した。乾燥ケーキの妆態は極めて良好で、一切の欠けゃ収箱が認められなかった。そして、注射用氷を添加して再溶解したところ、溶解はきわめて速やかに^了し、溶解後の乳剤粒子の粒子径に全く変化は認められず完全に復元し 0

実施例 3

アムホテリシン B 30mg、精製大豆油 5 g及び精製卵黄レシチン 5 gを乳鉢で璩合均質化し、これにマルトースを 10 gを加え更に練合する。これに注射用氷 80m£を加えて、ポリトンホモジナイザーで援拌し粗乳化液とする。そして、注射用水を加えて 100m に定容した後、氷冷下、マイク口フルイダィザ一で乳化し、乳剤粒子の粒子径が 10〜 lOOmnの乳剤を得た。このものを常法に従い凍結乾燥した

0 乾燥ケー Φの妆態はきわめて良好で一切の欠け、割れ、収縮等の不良は認められなかった。そして、注射用水を添加して再溶解したところ、溶解はきわめて速やかに終了し、溶解後の乳剤粒子の粒子痊に全く変化は認められず完全に復元した。

実施例 4

ミコナゾール 2 s、精製大豆油 20 g及び精製卵黄レシチン 30 gを約 60 tで加温混合し、これに、 20%マルトース永溶液を加えて 100 m£に定溶した後、ホモミキサーで摄拌し粗乳化液とする。粗乳化液をマイクロフルイダィザ一により高圧乳化し、 ¾剤粒子の粒子径が 10〜 lOOnmの乳剤を得た。このものを常法に従い凍結乾逞した。乾煥ケーキの欤態は極めて良好で、一切の欠けや収縮は認められなかつた。そして、注射用氷を添加して再溶解したところ、溶解はきわめて速やかに終了し、再溶解後の乳剤粒子の粒子径に全く変化は認められず完全に復元した。

実施例 5

シクロスポリン A 1 mg、コレステリルォレート 0. 5 g及び精製卵黄レシチン 0. 5 gをク Ώ Dホルム/メタノール（1/1, v/v) 混液 10

^中で混合溶解した後、ロータ I)一ェパポレーダーで缄圧下溶媒を完全に除去する。これに、 5 %マルトース永溶液 8 πι£を加え、ホモジナイザーで擅拌し粗乳化液とする。そして、 5 %マルトース永溶液を加えて 100m£に定容した後、超音波ホモジナイザー（ブランソンモデル 1 8 5》で 60分蘭乳化し、乳剤粒子の粒子径が 10〜 100 nmの乳剤を得た。このものを常法に従い凍結乾爆した。乾煥ケーキの態は極めて良好で、一切の欠けや収綰は認められなかった。そして、注射用水を添加して再溶解したところ、溶解はきわめて速やかに終了し、溶解後の乳剤粒子の粒子怪に全く変化は認められず完全に復元した。

実施例 6 アムホテリシン B 3 mg、精製大豆油 0. 5 g及び精製卵黄レシチン 0. 4 g、ジミリストイルホスファチジルグリセ n—ル 0, 1 gをクロ口ホルム /メタノール（1/1, v/v) 混液 100m£中で混合溶解した後、口一タリ一エバポレーターで滅圧下溶媒を完全に除去する。これに、 0. 1%食塩氷 8 ^を加え、ホモジナイザーで攪拌し粗乳化液とする。超音波ホモジナイザー（ブランソンモデル 1 8 5 ) で 60分間乳化し、乳剤粒子の粒子搔が 10〜 lOOnroの乳剤を得た。このものにマルトース 1 gを加え溶解したのち氷を加えて 10m£に定容した。このものを常法に従い凍結乾燥した。乾燥ケーキの状態はきわめて良好であ一切の欠け、割れ、収綰等は認められなかった。そして、注射用水を添加して再溶解したところ、溶解はきわめて速やかに終了し、溶解後の乳剤粒子の粒子径に全く変化は認められず完全に復兀した 0

実施例 7

ノ二ルォキシカルボニルマイトマイシン C 3 mg、精製大豆油 0. 5 g及び水素添加卵黄レシチン 0. 4 g、コレステロール O. l gをクロ口ホルム/メタノール（1/1， v/v) 混液 lOOmg中で混合溶解した後、ロータリ一エバポレーターで滅圧下溶媒を完全に除去する。これに

、 20%マルトース永溶液 5 m を加えホモジナイザーで攙拌し粗乳化液とする。そして、 20%マルトース氷溶液を加えて 10m£に定容した後、超音波ホモジナイザー（ブランソンモデル 1 8 5 ) で 60分間乳化し、乳剤粒子の粒子径が 10〜 ΙΟΟππの乳剤を得た。このものを常法に従い凍結乾燥した。乾燥ケーキの状態は極めて良好で、一切の欠けや収縮は認められなかった。そして、注射用永を添加して再溶解したところ、溶解はきわめて速やかに終了し、溶解後の乳剤粒子の粒子径に全く変化は認められず完全に復元した。

実施例 8

デキサメタゾンパルミテート 3 g及び精製卵黄レシチン 20 gを混合璩合し、これに、凍結乾燥助剤としてマルトースを 10%舍有するマルトース永溶液 500mgを加え、ホモミキサーで S拌し粗乳化液とする。粗乳化液をマントン一ガウリン型ホモジナイザーにより高圧乳化し、乳剤粒子の粒子径が 10〜 lOOnmの乳剤を得た。このものを常法に従い凍結乾逞した。乾燥ケーキの状態はきわめて良好で一切の欠けや収縮は認められなかった。そして、注射用永を添加して再溶解したところ、溶解はきわめて速やかに終了し、溶解後の乳剤粒子の粒子痊に全く変化は認められず完全に復元した。

(試験結果）

注射用永を用いて作製した 5 %精製大豆油、 5 %精製卵黄レシチンを舍有する平均粒子径 35nmの脂肪乳剤に、以下に示した種々の添加剤を加えて完全に溶解させた後、常法に従い凍結乾逞した。製造直後、及び、 40tで 1ヶ月保存することによる加温虐待後の、得られた凍結乾熳ケーキの状態、注射用永を加えて溶解したときの溶解性、及び粒子痊を評価した際の結果を、以下に示す。

マルトース（10% )

(製造直後）

外観：きわめて良好な態。割れ、欠け、収緒、固着、ままこ、いつさい無し。

溶解性：数秒の手振通で完全に溶解（復元）

平均粒子径： 35ποι (全く変化無し） (加温虚待後）

外観：きわめて良好な钛態。割れ、欠け、収縮、面着、ままこ、いついし。

溶解性：数秒の手振暹で完全に溶解（復元）

平均粒子径： 35ππι (全く変化無し〉

スークロース（10% )

(製造直後）

外観：一応良好、収縮、固着等は無し。

溶解性：数十秒の手振盪で完全に溶解（復元）

平均粒子径： 40nra (有意な変化無し〉

(加温虐待後）

外観：やや収縮

溶解性：不良。溶解液は濁度を示した。

平均粒子径： 200nra 以上。トレハ ϋ ース（10% )

(製造直後）

外観：一応良好、収縮、固着等は無し。

溶解性：数十秒の手振盪で完全に溶解（復元）

平均粒子径： 38ηπι (有意な変化無し）

(加温虐待後）

外観：やや収縮

溶解倥：やや不良。数分の手振通で溶解。溶解液は ¾度を示した。平均粒子 S ： 160〜 180nra。ラクトース（10%)

(製造直後）

外観：一応良好、収箱、面著等は無し。

溶解性：数十分の手振蜜でも完全に溶解しない。溶解液は著しい濁度を示した。

平均粒子径： 2QQnnU¾上グルコース（ 5 %)

(製造直後)

外観：一応良好、収箱、固着等は無し。

溶解性：数十秒の手振逢で完全に溶解（復元）

平均粒子痊： 42 nm (有意な変化無し）

(加温虔待後）

外観：著しい収緒、面着。

溶解性：数分の手振盪で溶解。溶解液は濁度を示した。

平均粒子怪： 2 ϋπιπ£1上。マンニトール（ 5 %)

(製造直後）

外観：収綰、割れあり。

溶解性：数十分の手振盪でも完全に溶解しない。溶解液は著しい痴度を示した。

平均粒子径： 2Q0nm以上フルクトース（ 5 %) (製造直後）

外観：収箱、割れあり。

溶解性：数十分の手振逢でも完全に溶解しない。溶解液は著しい ¾度を示した。

平均粒子径： 200nraJei上ソルビトール（ 5 % )

(製造直後）

外観：著しい収縮、割れ、固着あり。

溶解性：数十分の手振鑾でも溶解しない。溶解液は著しい濁度を示した。

平均粒子径：測定不能（著しい粗大化）

L一アルギニン（ 2 % )

(製造直後）

外観：一応良好、収縮、固着等は無し。

溶解性：数十分の手振 ¾でも完全に溶解しない。溶解液は著しい痴度を示した。

平均粒子痊： 200ππι以上

L一プロリン（ 2 % )

(製造直後）

外観：収縮、割れあり。

溶解性：数十分の手振逢でも完全に溶解しない。溶解波は著しい ¾度を示した。平均粒子痊： 2QQmnjei上グリシン（ 2 %)

(製造直後）

外観：著しい収縮、割れ、固着あり。

溶解性：数十分の手振逢でも溶解しない。溶解液は著しい濁度を示した。

平均粒子径： 2Q0nraJa上

D Lーパリン（ 2

(製造直後）

外観：一応良好、収綰、固着等は無し。

溶解性：数十分の手振盪でも完全に溶解しない。溶解液は著しい ¾度を示した。

平均粒子径： 200ηπι以上

DL—了ラニン（ 2 %)

(製造直後）

外観：一応良好、収綰、固着等は無し。

溶解性：数十分の手振逢でも完全に溶解しない。溶解液は著しい濁度を示した。

平均粒子痊： 2QQnni以上

DL—了スパラギン（ 2 %)

(製造直後）外観：一応良好、収縮.、固着等は無し。

溶解性：数十分の手振 ¾でも完全に溶解しない。溶解液は著しい濁度を示した。

平均粒子径： 20ilnm£l上低分子デキストラン（ 0. 5% )

(製造直後）

外観：一応良好、収縮、固着等は無し。

溶解性：数十分の手振通でも溶解しない。溶解液は著しい ¾度を示した。

平均粒子径：測定不能（著しい粗大化》髙分子デキストラン（ 0. 5% )

(製造直後）

外観：一応良好、収綰、面着等は無し。

溶解性：数十分の手振盪でも溶解しない。溶解液は著しい濁度を示した。

平均粒子径：測定不能（著しい粗大化）ポリエチレングリコール 6000 ( 1 % )

(製造直後）

外観：著しい収縮、割れ、固着あり。

平均粒子径：測定不能（著しい粗大化）デンプン（ 1

(製造直後〉

外観：一応良好、収綰、面着等は無し。

溶解性：数十分の手振盪でも溶解しない。溶解液は著しい S度を示した。

平均粒子径：測定不能（著しい粗大化）ヒドロキシプ 13 ビルセル ϋース（ 1 % )

(製造直後）

外観：著しい収縮、割れ、面著あり。

溶解性：数十分の手振逢でも溶解しない。溶解液は著しい S度を示した。

平均粒子痊：測定不能（著しい粗大化）ポリビニルビ口リドン（ 1 % )

(製造直後)

外観：著しい収綰、割れ、固着あり。

平均粒子 S：測定不能（著しい粗大化）丁ルブミン（ 1 % )

(製造直後）

外観：一応良好、収綰、面著等は無し。溶解性：数十分の手振通でも溶解しない。溶解液は著しい衝度を示した。

平均粒子径：測定不能（著しい粗大化）ヒドロキシプロビルメチルセルロース（ 1 % )

(製造直後）

外観：著しい収綰、割れ、固着あり。

平均粒子径：測定不能（著しい粗大化）メチルセルロース（ 1 % )

(製造直後）

外観：著しい収縮、割れ、固着あり。

溶解性：数十分の手振通でも溶解しない。溶解液は著しい濁度を示した。

平均粒子柽：測定不锥（著しい粗大化）カルボキシメチルセルロースナトリウム（ 1 % )

(製造直後)

外観：一応良好、収縮、固着等無し。

平均粒子径：測定不 ¾ (著しい粗大化）ポリビニルアルコール（ 1 % )

(製造直後）

外観：著しい収綰、割れ、固着あり。

平均粒子径：測定不能（著しい粗大化）グリセリン（0. 24M )

(製造直後）

外観：著しい収縮、ペースト。

平均粒子痊：測定不能（著しい粗大化）塩化ナトリウム（0. 15M )

(製造直後）

外観：著しい収箱、ペースト^。

平均粒子径：測定不能（著しい粗大化）

Claims

請求の範囲

( 1 ) 再溶解したときの乳剤粒子の平均粒子径が 10nm〜 ΙΟΟηαιである脂肪乳剤の^結乾燻製剤。

( 2 ) 凍結乾煜をする前に脂肪乳剤中にマルト一スを舍有させることを特徴とする請求の範囲（ 1 ) 記載の凍結乾燥製剤の製造法。