WO1992005137A1

WO1992005137A1 - Chalcone derivative and ultraviolet screening cosmetic

Info

Publication number: WO1992005137A1
Application number: PCT/JP1991/001258
Authority: WO
Inventors: Toshio Satoh; Hitoshi Matsumoto; Tokutaro Miki
Original assignee: Nippon Hypox Laboratories Incorporated
Priority date: 1990-09-21
Filing date: 1991-09-20
Publication date: 1992-04-02
Also published as: EP0502205A4; EP0502205A1; KR920703498A

Description

明細書

カルコン誘導体および紫外線防護作用を有する化粧料技術.分野

本発明は、カルコン誘導体および紫外線防護作用を有する化粧料に関する。

背景技術

直射日光や雪からの反射光に長時間さらされた皮膚には、メラニン色素の増加 (日焼け）、紅斑、水疱等が生じ、紅斑形成の後には色素沈着が起こり易い。また、しみやそばかす力悪化したり、 ^の老化が促進されたり、場合によっては皮膚癌が生じる。

皮膚のこのような変化は、直射日光や雪からの反射光に含まれる紫外線、特に、

2 8 0〜3 1 5 の波長を有するドルノー線や 3 1 5〜4 0 O nmの波長を有する長波長紫外線によるものであるため、従来より、このような有害な紫外線から皮虜を防護するための化粧料が種々開発、上市されている。

また最近では、毛髪を紫外線から防護するためのシャンプーやへァリンス等の毛髮用化粧料も開発、上市されている。

このような紫外線防護作用を有する化粧料は、

① ドルノー線を吸収する紫外線吸収剤を含有し、この紫外線吸収剤によりドルノ一線の皮膚あるいは毛髪への浸透を減少させるもの、

② ドルノー線を吸収する紫外線吸収剤と光線散乱剤（無機顔料）とを含有し、ドルノ一線は紫外線吸収剤により吸収し、長波長紫外線は光散乱剤により散乱させることにより、ドルノ一線および長波長紫外線の皮膚への浸透を減少させるもの、

③ ドルノー線および長波長紫外線を吸収する紫外線吸収剤を含有し、この紫外線吸収剤によりドルノ一線および長波長紫外線の^ Sあるいは毛髪への浸透を減少させるもの、

等に大別することができる。

ところで、紫外線防護作用を有する化粧料に限らず、皮膚に直接接触するタイプの化粧料においては、一般に、化粧料の使用により皮膚に炎症やアレルギー反応が生じないこと、また皮膚が荒れないこと等が要求される。一一

このため、紫外線防護作用を有する化粧料に含有させる紫外線吸収剤についても、に対する刺激性の低いもの、または皮膚に対して無害であるものが従来より使用されている。

しかしながら、化粧料に対する皮膚の反応には個人差があり、多くの人にとつては低刺激性あるいは無害の化粧料であつても、一部の人にとつては炎症ゃァレルギー反応ある、は肌荒れの原因となることがある。

例えば、パラァミノ安息香酸は 2 7 0〜 3 0 0 nmの波長のドルノ一線を吸収するため、従来より紫外線吸収剤として多用されている力紫外線吸収剤としてパラァミノ安息香酸を含有する化粧料を使用した場合、人によってはパラアミノ安息香酸により接触性皮膚炎力惹起されること力知られている。

したがって本発明の第 1の目的は、皮膚あるいは毛髪に有害な紫外線であるドルノ一線および長波長紫外線の波長域の大部分に吸収帯を有するとともに人体に対する安全性が高く、これにより紫外線防護作用を有する化粧料の成分等として有用な新規カルコン誘導体を提供することにある。

また、本発明の第 2の目的は、皮膚あるいは毛髪に有害な紫外線であるドルノ一線および長波長紫外線の波長域の大部分に吸収帯を有し、かつ人体に対する安全性の高い、紫外線 1 ^作用を有する化粧料を提供することにある。

発明の開示

本発明者らは、ある種のカルコン誘導体が紫外線吸収剤として好適であると共に人体に対しての安全性に優れることを見出だし、本発明を完成するに至った。すなわち、上記第 1の目的を達成する本発明のカルコン誘導体は、下記一般式 ( I )

( I )

一一

[式中、 R¹ は水素原子または 0 H基、 R² は C ₂ 以上のアルコキシ基、パーフロ口低級アルキル基または弗素原子である]

で示される化合物またはその塩からなる。

また、上記第 2の目的を達成する本発明の化粧料は、下記一般式 (I I)

H

[式中、 R⁵ は水素原子または O H基であり、 R⁶ および R ⁷ はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、パーフロロ低級アルキル基、ハロゲン原子、 O H基、またはニトロ基であるか、 R⁶ および R 7i の両者で下式 (111)

一 0'

(I I I)

、0' の基を示す]

で示される化合物および/またはその薬理学的に許容される塩からなるカルコン誘導体を含有することを特徵とする。

図面の簡単な説明

第 1図は本発明の化粧料で用いるカルコン誘導体の 1つである 2 ' , 4' —ジヒドロキシカルコンの卵白アルブミンーアジュバント系誘発炎症（ラット足躕の浮腫）に対する抑制率を示すグラフ、第 2図は 2' , 4' ージヒドロキシカルコンの紫外線吸収スぺクトルを示すグラフである。

発明を実施するための最良の形態

まず、本発明のカルコン誘導体について説明すると、このカルコン誘導体は、上述したように下記一般式 ( I ) H

[式中、 R¹ は水素原子または OH基、 R 2 は C₂ 以上のアルコキシ基、パ一フロロ低級アルキル基、または弗素原子である]

で示される新規化合物またはその塩からなる。

ここで、 R 2の c₂ 以上のアルコキシ基の具体例としては、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。また、 R² のパーフロロ低級アルキル基の具体例としては、一 CF₃、一 CF 2₉ CF₅ 等の基が挙げられる。

3

上記一般式 (I) で示される新規化合物は、例えば、目的化合物に応じた下記 (i) または（Π)

(i) 少なくとも 1つのテトラヒドロビラ二ル基を有するァセトフエノン誘導体と、ベンズアルデヒドまたはその誘導体

(ii)少なくとも 1つのテトラヒドロビラ二ル基を有するァセトフエノン誘導体と、少なくとも 1つのテトラヒドロビラ二ル基を有するベンズアルデヒド誘導体

のいずれかの原料化合物を、アルコーノレ性反応溶媒中でアル力リ土類金属水和物の存在下で反応させた後、反応生成物中に含まれるテトラビラ二ル基を酸の存在下で加水分解するか、酸の存在下でアルコールで分解することにより製造することができる（Ch em. Ab s t r. 第 113巻、 25号、 2309634) 。

上述の方法等により製造することができる前記一般式 (I) の新規化合物からなるカルコン誘導体は、いずれもドルノー線および長波長紫外線の波長域の大部分に吸収帯を有する。また、いずれのカルコン誘導体も、人体に対する安全性が高い。したがって、紫外線防護作用を有する化粧料の成分等として有用である。また、上記一般式 ( I ) で示される化合物の塩（例えばナトリゥム塩や力リゥ一

ム塩）力、らなるカルコン誘導体も、一般式（I) で示される化合物からなるカルコン誘導体と同様の紫外線吸収特性および人体に対する安全性を有している。したがって、これらの塩も紫外線防護作用を有する化粧料の成分等として有用である。なお、これらの塩は常法により製造することができる。

次に、本発明の紫外線防護作用を有する化粧料について説明する。

この化桩料は、前述したように下記一般式 (II)

H

[式中、 R⁵ は水素原子または OH基であり、 R⁶ および R⁷ はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、パーフロロ低級アルキル基、ハロゲン原子、 OH基、またはニトロ基である力、、 R⁶ および R⁷ の両者で下式 (111)

の基を示す]

で示される化合物および Zまたはその薬理学的に許容される塩からなるカルコン誘導体を含有する。

ここで、 R⁶ および Zまたは R⁷ の低級アルキル基の具体例としては、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i s 0 —プロピル基、 n—プチル基、 i s o— プチル基、 t e r t—プチル基等力挙げられる。また、 R^u および Zまたは R⁷ の低級アルコキシ基の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、およびプトキシ基が挙げられる。 R⁶ および Zまたは R⁷ のパ一フロロ低級アルキル基の具体例としては、一 CF₃、一 CF₂ CF₃ 等の基が挙げられる。そし — —

て、 R⁶ および Zまたは R⁷ のハロゲン原子の具体例としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子等力挙げられる。

上記"^式 (II) は、既知化合物の他に前述した一般式（I) の新規化合物をも包含するものであり、上記"^式 (II) に包含される新規化合物の具体例としては、 R⁵、 R⁶ 、および R⁷ 力下記 (A) 〜(G)

(A) R =2, - OH基、 R⁶ =3 -弗素原子、 R⁷ =水素原子

(B) R =水素原子、 R⁶ =3 -弗素原子、 R⁷ =水素原子

(0 R =2' - OH基、 R⁶ =2 -弗素原子、 R⁷ =水素原子

(D) R =2' - OH基、 ⁶ =4 -弗素原子、 R⁷ =7K素原子

(E) R =2' - ΟΗ基、 R⁶ =4 - CF₃基、 R⁷ =水素原子

(F) R 5 =2' — OH基、 R⁶ =4一エトキシ基、 R⁷ -水素原子

(G) R⁵ =2' — OH基、 Rり 6

水素原子

のもの等力く挙げられる

また、上記一般式（II) で示される化合物のうち、 R⁵ R⁶ 、および R¹ が下記 ω 〜(g)

(a) R⁵ =2' - OH基、 R° =R⁷ =水素原子

(b) R⁵ =水素原子、 R R⁷ =水素原子

(c) R° =2' —OH基、 R⁶ =4一メチル基、 R¹ =水素原子

(d) R^u =2' - OH基、 R⁶ =4 -塩素原子、 R⁷ =水素原子

(e) R⁵ =2' -OH基、 R。 =4-ニトロ基、 R⁷ =水素原子

(f) R⁵ -水素原子、 R⁰ とは両者で前述した式 (III) の基を示す

(g) R⁵ =7R素原子、 R⁶ =3 - OH基、 R¹ =4 - OH基

のものは既知のカルコン誘導体である。

前記一般式 00 で示される化合物は、本発明者らの研究により、ドルノー線および長波長紫外線の波長域の大部分に吸収帯を有することが明らかとなつた。例えば、上記（1) の »1カルコン誘導体である 2' , 4' —ジヒドロキシカルコンは、図 2にその紫外線吸収スぺクトルを示すように、皮膚あるいは毛髪に有害な紫外線であるドルノ一線および長波長紫外線の波長域の大部分に吸収帯を有し、しかもドルノ一線および長波長紫外線をバランスよく吸収する。また、前記一般式 (I I) で示される化合物は、本発明者らの研究により、抗炎症作用、抗アレルギー作用、細胞保護作用等の薬理作用を有し、人体に対する安全性が高いことが明らかとなつた。

さらに、前記一般式（I I) で示される化合物はいずれも、クリーム、ケーキ、乳液、ローション等の基礎化粧品や、リップスティック、アイシャドウ等のメーキャップ化粧品、あるいは日焼け止め用製品や防臭化粧品等の薬用ィ匕粧品、シャンプーやヘアリンス等の毛髪用化粧品、口腔用化粧品、皮膚洗浄剤や浴剤等の浴用化粧品等、各種の化粧品の基剤に公知の方法により容易に配合することができまた、前記一般式 (I I) で示される化合物の薬理学的に許容される塩、例えばナトリゥム塩や力リゥム塩も、上述した紫外線吸収特性、薬理作用等を有しており、かつ各種の化粧品の基剤に公知の方法により容易に配合することができる。なお、このような塩は常法により得ることができる。

本発明の化粧料は、上述のような特性を有するカルコン誘導体、すなわち前記一般式 (I I) で示される化合物および/またはその塩からなるカルコン誘導体を含有する。化粧料の処方は特に限定されるものではなく、各種基礎化粧品、各種メーキャップ化粧品、各種薬用化粧品、各種毛髪用化粧品、各種口腔用化粧品、各種浴用化粧品等、用途に合わせて種々の処方を適用することができる。そして、いずれの処方の化粧料も常法により容易に製造することができる。なお、処方によっては他の紫外線吸収剤や光線散舌 L剤を併用してもよい。

本発明の化粧料には、前記一般式 (I I) で示される化合物および Zまたはその塩からなるカルコン誘導体の 1種または複数種が含有される。このときのカルコン誘導体の含有量（総量）は特に限定されるものではなく、目的とする化粧料の用途等に応じて 0. 0 1〜9 9 の範囲で適宜選択可能であり、特に好ましい含有量は 0. l〜1 0wt%である。

なお、本発明の化粧料においては、前記一般式 (I I) で示される化合物および Zまたはその塩からなるカルコン誘導体による紫外線防護作用を必ずしも最も好ましい作用として位置づける必要性はなく、これらのカルコン誘導体が有する薬理作用を最も好ましい作用として位置づけてもよい。すなわち本発明の紫外線防護作用を有する化粧料の用途は、前述した処方例から明らかなように、必ずしも紫外線から皮膚や毛髪を防護するための化粧料に限定されるものではなく、カルコン誘導体力有する薬理作用を最も好ましい作用として位置づけて、紫外線防護作用が本来要求されない口腔用化粧品や浴用化被 πα、あるいは基礎化粧品の 1つである洗顔用化粧品等として使用してもよい。この場合、カルコン誘導体の含有量（総量）を 0. 1〜： L 0wt%とすることにより、所望の薬理効果を得ることができる。

なお、前記一般式 (II) で示されるカルコン誘導体は、前述した公知の方法以外に、 2' , 4' ージヒドロキシァセトフエノン等のァセトフエノンを適当な保護基により保護してアル力リ存在下に縮合した後、適当な方法により保護基を除去することによつても製造することができる。この場合の保護基としては、ァシル基、アルコキシアルキル基等を用いることがきる。また、保護することなく直接、ァセトフエノン誘導体とベンズアルデヒド誘導体とを酸またはアル力リ存在下に縮合することによつても製造することができる。

以下、本発明の例について説明する。

実施例 1 [2' ， 4' ージヒドロキシー 3—フルオローカルコン（一般式（I) の新規化合物:）の製造]

2' , 4' ージヒドロキシァセトフエノン 6. 08 gと p—トルエンスルホン酸ピリジン塩 0. 36 gとを塩化メチレン 100mlに加え、これに 3, 4—ジヒドロ一 2 H—ピラン 5. 05 gをゆつくり加えて 25〜30°Cで 3時間撹拌し、反応液を 5%NaHCO,、 0. 5Nの HC 1、 5%N a HC〇₃ で順次洗浄して、無水 Na₂ S0₄ で乾燥した後、溶媒を留去した。

得られた残渣に m—フルォロベンズアルデヒド 5. 0 g、水酸化バリウム 8 H₉ 0塩 9. 16 gおよびメタノール 100mlを加えて 40°Cで 10時間撹拌し、反応液に塩化メチレン 500mlを加え、 1NのHC 1、 H_¾ 0で順次洗浄した後、有機層を分取し、この有機層を ffi下に濃縮して得られた残渣にメタノール 20 0mlを加えて 1時間撹拌して、析出した沈澱物を瀘取した。

この沈澱物を 0. 5 %p—トルエンスルホン酸のアセトン溶液 100mlに加えて室温で 3時間撹拌し、反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣を 50%ァセト ― ——

ンから再結晶して、標題化合物 2. 62 gを得た。

得られた 2' , 4' ージヒドロキシカルコンの融点（mp)、紫外線の吸収極大（UVmax )、および紫外線の吸光度を表 1に示す。

実施例 2〜実施例 13

ァセトフエノン誘導体とベンズアルデヒド誘導体の種類を種々変更した以外は実施例 1と同様にして、表 1に示すカルコン誘導体 [—般式 (I) の新規化合物実施例 2〜実施例 7、一般式 (II) の既知化合物：実施例 8〜実施例 13] をそれぞれ得た。

各カルコン誘導体を示す式、各カルコン誘導体の融点 (mp)、紫外線の吸収極大 (UVmax )、および紫外線の吸光度を表 1または表 2に示す。

実施例 14

(1) 2' ， 4' ージヒドロキシカルコン (一般式 (II) の化合物：既知カルコン誘導体）の製造

2' , A' —ジヒドロキシァセトフヱノン 6. 08 gと p—トルエンスルホン酸ピリジン塩 0. 36 gとを塩化メチレン 100mlに加え、これに 3， 4ージヒドロー 2H—ピラン 5. 05 gをゆつくり加えて 25〜30°Cで 3時間撹拌し、反応液を 5%NaHC0₃、 0. 5Nの HC 1、 5%NaHC0₃ で順次洗浄して、無水 Na₂ S0₄ で乾燥した後、溶媒を留去した。

得られた残渣にべンズアルデヒド 4. 24 g、水酸化バリウム 8 H₂ 0塩 9. 16 gおよびメタノール 100mlを加えて 40°Cで 10時間撹拌し、反応液に塩化メチレン 500mlを加え、 1Nの HC 1、 H。 0で順次洗净した後、有機層を分取し、この有機層を減圧下に濃縮して得られた残渣にメタノール 200mlを加えて 1時間撹拌して、析出した沈澱物を瀘取した。

この沈澱物を 0. 5%p—トルエンスルホン酸のアセトン溶液 100mlに加えて室温で 3時間撹拌し、反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣を 50%メタノールから再結晶して、標題化合物 3. 02gを得た。

得られた 2' , 4' ージヒドロキシカルコンの融点（mp)、紫外線の吸収極大（UVmax )、および紫外線の吸光度を表 2に示す。

(2)紫外線防護作用を有する化粧料の製造 — —

基剤として日本薬局方親水軟膏を用い、この基剤の少量と、本実施例 1 4 (1) で得られた 2' ， 4' —ジヒドロキシカルコン 1 gとを十分に練り合わせた後、さらに残りの基剤を加え、十分に練り合わせて全質均等として全量を 1 0 0 gとし、 2' , 4' —ジヒドロキシカルコンを: t%含有する軟膏を得た。

(以下余白）

mp UVmax 吸光度 * 式

CO (nm) 3 0 0 nm 3 5 0 nm U V ma I 施

183-185 317 0.7(！〜 fl.85 0.7ト 0.85 0.8(！〜 0.95 例

1

H0 0 施

143〜145 318 0.90-1.00 0.45〜(1.55 0.9(！〜 1.20 例

2

0

152〜153 320 0.7ト 0.85 0.8ト 0.95 0.80-1.10

H0 0 施

192〜193 346 fl.50-0.65 0.60〜0.70 0.55〜！ 1.70 例

4

H0 0 施

16ト 168 305 0.60-0.75 0.50〜0.65 0.6(！〜 0.80 例

5

H0 0 施

176〜Π8 364 0.21！〜 0.40 0.60-0.75 0.80〜0.95 例

6

H0 0 施

18卜 190 365 0.55〜！ ).70 0.85〜1.10 1.10〜1.30 例

7

HO 0

*： 10 " gZml濃度のエタノール溶液での吸光度。

- -

実施例 1 5

実施例 1、実施例 2、実施例 4および実施例 6で得た各新規カルコン誘導体と、実施例 8、実施例 9および実施例 1 2で得た各既知カルコン誘導体とについて、それぞれ実施例 1 4 (2 ) と同様にして、カルコン誘導体を j t%含有する軟膏を得た。

実施例 1 6

カルコン誘導体の含有量を 5 wt%とした以外は実施例 1 5と同様にして、計 7 種類の軟膏を得た。

実施例 1 7

基剤としてウィルソンパスタを用い、この基剤の少量と、実施例 1と同様にして得た新規カルコン誘導体 1 gとを十分に練り合わせた後、さらに残りの基剤を加え、十分に練り合わせて全質均等として全量を 1 0 0 gとし、実施例 1のカルコン誘導体を 1 wt%含有するパスタ剤を得た。

また、同様にして、実施例 8、実施例 1 2および実施例 1 4の各既知カルコン誘導体についても、それぞれパスタ剤を得た。

実施例 1 8

実施例 1と同様にして得た新規カルコン誘導体 1. 5 gと、ゴマ油 1 5. 0 g、加水ラノリン 3. 0 g、日本薬局方吸水軟膏 2 5. 0 £、精製水5 5. 5 ml、適量の酸ィヒ防止剤および適量の香料を用いて、常法により日焼け止めクリ一ムを製

ΛΗし

また、同様にして、実施例 8、実施例 1 2および実施例 1 4の各既知カルコン誘導体についても、それぞれ日焼け止めクリームを製造した。

実施例 1 9

3 gのグリセリンモノステアレートを水浴上で加温して溶かし、加温したグリセリン 2 5 g、メチルセルロース 1 gおよび精製水 6 1 mlを加えて、撹拌しながら、実施例 1と同様にして得た新規カルコン誘導体 1 0 gを加え、十分に撹拌して全質均等として、懸濁ローションを製造した。

また、同様にして、実施例 8、実施例 1 2および実施例 1 4の各既知カルコン誘導体についても、それぞれ懸濁ローションを製造した。一一

紫外線防護効果試験

実施例 1 5で得られた、実施例 1 4の既知カルコン誘導体を l fft%含有する軟膏 1 O mgと、対照として前記新規カルコン誘導体に代えてパラアミノ安息香酸を用いた以外は実施例 1 5と同様にして得たパラアミノ安息香酸 l wt%含有軟膏 (後掲の表 3では A Oと略記する） 1 O mgおよび実施例 1 5で基剤として用いた日本薬局方親水軟膏（後掲の表 2では H Oと略記する） 1 O mgとを、それぞれ同 —健常人 ( 1 0人）の大腿部に略同じ大きさの円形状に塗布し、この塗布部を、晴天の戸外で 2時間 3 0分間、それぞれ直射日光に曝露した。

曝露後、各塗布部を目視観察し、明らかな日焼けカ《認められたものを十、僅かながら日焼けが認められたのを土、殆ど変化が認められなかったものを一として、それぞれの被験物質の紫外線防護効果を評価した。この結果を表 3に示す。

また実施例 1 5で得られた、実施例 1の新規カルコン誘導体を： t%含有する軟膏、実施例 2の新規カルコン誘導体を l wt%含有する軟膏、実施例 4の新規力ルコン誘導体を 1 含有する軟膏、実施例 6の新規カルコン誘導体を 1 wt%含有する軟膏、および例 9の既知カルコン誘導体を 1 含有する軟膏のそれぞれについても、同様にして紫外線防護効果試験を行った。なお、直射日光への曝露時間は、晴天の戸外で 1時間とした。これらの結果も表 3に示す。

表 3

*：欄中の数値は人数を示し、十、土、一は、

それぞれ下記の意味を示す。

+…明らかな日焼けが認められた

土…僅かながら日焼けが認められた

一…殆ど変化がなかった一 —

表 3から明らかなように、本発明の紫外線防護効果を有する化粧料は、ドルノ一線および長波長紫外線に対して優れた防護効果を有していることが確認された。安全性試験

実施例 1 6で得られた、実施例 1 4の既知カルコン誘導体を 5 wt%含有する軟膏 1 O mgを、ハートレイ系雄性モルモットの背部皮膚に塗布し、塗布部を絆創膏で 2 4時間および 7 2時間閉塞した。

この後、塗布部の皮膚と正常部位の皮膚とを組織学的に観察、比較したところ、それぞれの間に差異は認められなかった。

また、実施例 1 6で得られた、実施例 1の既知カルコン誘導体を 5 wt%含有する軟膏 1 O mgについても同様の試験を行ったところ、塗布部の皮膚と正常部位の皮膚との間に組織学的な差異は認められなかつた。

これらの試験結果より、本発明の紫外線防護効果を有する化粧料は、化粧料としての安全性に優れていることが確認された。

抗炎症作用試験

実施例 1 4の既知カルコン誘導体 (2 ' ， 4 ' ージヒドロキシカルコン）の卵白アルブミン一アジュバント系誘発炎症に対する抑制作用を、以下の要領で検討した。

まず、試験群、比較群および対照群として、体重が 1 8 0〜 2 2 0 gの S D系雄性ラットを 1群 5個体使用し、各個体の右後肢の足踱の大きさ（容積）を測定した。

また、硫酸アルミニウム水溶液に水酸化ナトリゥムを加え、生じた水酸化アルミニゥムの沈澱を瀘取して水洗し、 1 0 5 °Cで 2時間乾燥したものをアジュバントとして使用して、ラット毎に、アジュバント 4mgと卵白アルブミン 0. 2 mgとを百日咳ワクチン溶液 0. 1 mlに懸濁してなる溶液を起炎剤として用意した。試験群の各個体には、 2 ' , 4' —ジヒドロキシカルコンを含有する 1 0 %二ッコール [Ni kko l ：商品名、日光ケミカル（株）製の溶解補助剤] 含有生理食塩水溶液を、 2 ' , 4 ' —ジヒドロキシカルコンの量が 1 O mgZ体重 kgとなる割合で経口投与し、投与から 0. 5時間後に起炎剤を右後肢の足踱皮内に投与して、浮腫を惹起させた。 - -

そして、起炎剤の投与から 0. 5、 1、 2、 3および 4時間後の各個体の右後肢の足踱の大きさ（容積）を容積法により測定し、 2 ' , 4' —ジヒドロキシカルコンを含有する 1 0 %ニッコール含有生理食塩水溶液を投与する前の各個体の右後肢の足躕の大きさ（容積）の測定値を基に、測定時毎の群としての浮腫率を下式により求めた。浮腫率 (%) ^s ~ ^{P o} x 1 0 0

P 0

P s ：測定時における足躕容積の測定値（群としての平均値）

P o ：起炎剤投与前の足躕容積の測定値（群としての平均値）対照群の各個体には、 2' ， 4' ージヒドロキシカルコンを含有する 1 0 %二ッコール含有生理食塩水溶液に代えて 1 0 %ニッコール含有生理食塩水を経口投与し、以下、試験群と同様にして、群としての浮腫率を求めた。

また比較群の各個体には、 2' , 4' ージヒドロキシカルコンを含有する 1 0 %ニッコール含有生理食塩水溶液に代えて、非ステロイド性抗炎症剤であるインドメ夕シンを含有する 1 0 %ニッコール含有生理:^水溶液を、インドメタシンの量が 1 O mgZ体重 kgとなる割合で経口投与し、以下、試験群と同様にして、群としての'浮腫率を求めた。

これらの結果を第 1図に示す。

第 1図から明らかなように、 2' , 4' ージヒドロキシカルコンは 1 O mg/kg の経口投与で、インドメタシンと同様に、有意に浮腫を抑制し、明らかな抗炎症作用を示した。

抗アレルギー作用試験

抗アレルギー作用の評価モデルとして用いられるラット腹腔浸出肥満細胞からのヒス夕ミン遊離抑制試験を以下の要領で行い、この結果から実施例 1 4の既知カルコン誘導体 (2' , 4' ージヒドロキシカルコン）の抗アレルギー作用を検

P'し

まず、常法に従って、 S D系ラットの腹腔浸出肥満細胞を得た。

次いで、得られた腹腔肥満細胞をロック（Locke) 溶液に浮游させ、所定濃度の被験物質およびホスファチジルセリン（最終濃度 3 / gZml) をカロえて 3 7 °Cに - -

加温し、これに遊離剤としてコンカナバリン Aを加えて 37°Cで 10分間保持した。

この後、反応液を遠心分離して沈さ部と上清部とに分け、それぞれのヒスタミン量をオルトフタルアルデヒド法により定量した。

なお被験物質としては、 3mM2' ， 4' ージヒドロキシカルコンのジメチルホルムアミド（DMF) 溶液（最終濃度 0. 03mM) と、抗アレルギー剤 [ァゼラスチン（A lastine) ] の DMF溶液（最終濃度 0. 03mM) とを用い、ヒスタミン遊離率は下式により算出した。また対照は溶媒のみを加えた。ヒスタミン遊離率 (%) =— ^—— X 100

P s + P r

P s ：沈さ部のヒス夕ミン量

P r ：上澄部のヒスタミン量

また、被験物質のヒスタミン遊離阻害率は、下式により算出した。阻害率 %) =100一^^ X 100

C-B

s：被験物質を加えたときのヒスタミン遊離率

c：被験物質を加えないときのヒス夕ミン遊離率（対照）

B ：遊離剤および被験物質を加えないときのヒス夕ミン遊離率この結果、 2' , 4' —ジヒドロキシカルコンは 0. 031111^の濃度で56. 9±12. 8% (n = 5) の阻害率を示し、対照として用いた同濃度のァゼラスチンの阻害率は 20. 8±4. 2% (n = 5) であった。

このことから、 2' ， 4' ージヒドロキシカルコンの強力な抗アレルギー作用力《確認された。

細胞保護作用試験

光による皮膚障害の 1つに、有機化合物のラジカル反応による細胞障害が知られている。そこで、ラジカノレ反応を介した細胞障害モデルである肝ミクロゾームの脂質過酸化反応に対する抑制試験を以下の要領で行い、この結果から各種カルコン誘導体の細胞保護作用を検討した。

まず、ラット肝ミクロゾームを常法により得た後、 1. 15%KC 1に懸濁し一

て、ミクロゾーム懸濁液を得た。

次いで、タンパク量として 2mg相当量の前記ミクロゾーム懸濁液を、 NADP H (最終濃度 0. 2mM)、 ADP (最終濃度 ImM) および F e C 1₃ (最終 ¾l 0 M) を含有するトリス一 HC 1バッファ（pH7. 4) に添加した。そして、試験化合物のジメチルホルムアミド（DMF) 溶液 10 / 1を加えて全量 lmlとした後、 37°Cで 20分間加温した。なお、試験化合物は最終濃度が 10—⁴Μまたは 10^_5Μとなるように添加した。

この後、チォバルビツール酸法により過酸化脂質の量を測定した。試験化合物の抑制作用は、対照群と比較して抑制率（％) で表した。結果を表 4に示す c なお対照群では、試験化合物の DMF溶液 10 β 1に代えて、 DMF 10 1 を用いた。

表 4

*： η=3〜5 表 4から明らかなように、本発明の化粧料で用いる一般式 (II) のカルコン誘導体はいずれも、 1 (Γ⁴Μおよび Ζまたは 10^_aMの濃度で脂質過酸化反応を有意に抑制する。このことから、一般式 (II) のカルコン誘導体はラジカル誘発性 - 9 -

の細胞障害に対して有効な細胞保護作用を示すことが明らカヽとなつた。

以上説明したように、本発明のカルコン誘導体は、ドルノー線および長波長紫外線の波長域の大部分に吸収帯を有し、かつ、抗炎症作用、抗アレルギー作用、細胞保護作用等の薬理活性を有しているために人体に対する安全性が高い。したがって本発明によれば、紫外線防護作用を有する化粧料の成分等として有用な新規カルコン誘導体を提供すること力可能となる。

また、本発明の化粧料は、皮虜あるいは毛髪に有害な紫外線の波長域の大部分に吸収帯を有し、抗炎症作用、抗アレルギー作用、細胞保護作用等の薬理活性を有している。したがって本発明によれば、人体に対する安全性の高い、紫外線防護作用を有する化粧料を提供することが可能となる。

Claims

請求の範囲

下記 H¾式（ I )

H

[式中、 R¹ は水素原子または OH基、は C₂ 以上のアルコキシ基、パ一フロロ低級アルキル基、または弗素原子である]

で示される化合物またはその塩からなるカルコン誘導体。

2. "^式（I) の力エトキシ基、一 CF₃基、または弗素原子である、請求項 1に記載のカルコン誘導体。

3. 下記 "^式 (II)

[式中、 R⁵ は水素原子または OH基であり、 R⁶ および R⁷ はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、パーフロロ低級アルキル基、ハロゲン原子、 OH基、またはニトロ基であるか、 R⁶ および R¹ の両者で下式 (III)

― 0

(III)

•0 の基を示す]

で示される化合物および/またはその薬理学的に許容される塩からなるカルコン誘導体を含有することを特徴とする、紫外線防護作用を有する化粧料。

4. 一般式 (I I) のが C₂ 以上のアルコキシ基、パーフロロ低級アルキル基、または弗素原子であり、 R⁷ が水素原子である化合物および/またはその薬理学的に許容される塩からなるカルコン誘導体を含有する、請求項 3に記載の化粧料。

5. ドルノー線および/または長波長紫外線を吸収する、請求項 3に記載の化粧料。

6. 抗炎症作用、抗アレルギー作用および細胞保護作用からなる群より選択される少なくとも 1つの薬理活性を有する請求項 3に記載の化粧料。

7. カルコン誘導体の含有量が 0. 0 1〜9 9 wt%である、請求項 3に記載の化桩料。

8. カルコン誘導体の含有量が 0. 1〜： L 0wt%である、請求項 3に記載の化粧料。

9. 一般式 (I I) で示される化合物および Zまたはその薬理学的に許容される塩からなるカルコン誘導体を含有する軟膏。

1 0. —般式 (I I) で示される化合物および/またはその薬理学的に許容される塩からなるカルコン誘導体を含有するパスタ剤。

1 1. —般式 (I I) で示される化合物および Zまたはその薬理学的に許容される塩からなるカルコン誘導体を含有する日焼け止めクリーム。

1 2. —般式 (I I) で示される化合物および/またはその薬理学的に許容される塩からなるカルコン誘導体を含有するローション剤。