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WO1992003427A1 - Ketone compound and remedy for osteoporosis - Google Patents

Ketone compound and remedy for osteoporosis Download PDF

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Publication number
WO1992003427A1
WO1992003427A1 PCT/JP1991/001079 JP9101079W WO9203427A1 WO 1992003427 A1 WO1992003427 A1 WO 1992003427A1 JP 9101079 W JP9101079 W JP 9101079W WO 9203427 A1 WO9203427 A1 WO 9203427A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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alkyl
pyridine
optionally substituted
substituted
hydroxy
Prior art date
Application number
PCT/JP1991/001079
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takanori Ohe
Takeshi Akagi
Kenji Chiba
Yusaku Amano
Original Assignee
Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Japan Tobacco Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd., Japan Tobacco Inc. filed Critical Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority to JP6900992A priority Critical patent/JPH0586064A/ja
Publication of WO1992003427A1 publication Critical patent/WO1992003427A1/ja

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    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • Ketone compounds and therapeutic agents for osteoporosis are Ketone compounds and therapeutic agents for osteoporosis
  • the present invention has an excellent bone resorption inhibiting action, and is useful as a therapeutic agent for osteoporosis, a novel ketone compound and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a ketone compound including the novel compound and a pharmaceutically acceptable salt thereof. Related to the use of salt.
  • Osteoporosis is a syndrome that refers to a condition in which the amount of bone per unit volume is abnormally reduced without changing the chemical composition of the bone itself (the ratio between organic and inorganic substances). Calcium and phosphorus reduction are its physiological characteristics.
  • bone loss as a pathological condition is accompanied by a decrease in bone mass due to physiological aging, the definition of bone loss is more pronounced than that due to physiological aging. It can be said that the patient had clinical symptoms such as a mechanical fracture and vertebral deformity.
  • Osteoporosis increases with age and usually affects the spinal cord, causing lower back and back pain and shorter height. Especially in advanced cases, the long bones are also affected, and sometimes fractures may occur. It is said that most of the causes of femoral fractures in the elderly are due to senile osteoporosis.
  • osteoporosis The causes of osteoporosis are diverse, including endocrine abnormalities, including menopause, and nutritional disorders.However, vitamin D, calcium, calcitonin, and bisphosphonate, which have been used as treatments for osteoporosis, are targeted Or its effect But it is not certain. Although female hormone preparations can be expected to be effective, serious side effects (eg, genitals caused by long-term use) are problematic.
  • a (cycloalkylamino) methylenebis (phosphonic acid) derivative (US Pat. No. 4,970,335), a heterocyclic bisphosphonic acid derivative (US Pat. No. 0503) and benzofuroquinoline derivatives (Japanese Patent Publication No. 3571172).
  • thieno or furopyridine compounds include 3-hydroxyl xyph [2,3-b] pyridin-l-2-ethyl ethyl ribonate and 3-hydroxythieno [2,3-b] pyridine-12-cal J. Heterocyclic Chem. 23, 1465-1469, 1986 Year, Vol. 24, pp. 85-89, reported in 1987. However, these are all synthesized for the purpose of confirming their interest in synthesis or chemical reactivity, and do not describe any pharmacological activity. Further, Canadian Published Patent Application No. 2009-171 discloses a 3-hydroxybenzthiophene or chenoviridine compound for controlling in vivo parasites. In addition, British Patent No. 1119496 discloses a benzothiophene compound having an analgesic and anti-inflammatory effect and the like.
  • the present inventors have synthesized various ketone compounds for the purpose of developing a better therapeutic agent for osteoporosis, and have conducted intensive studies on their pharmacological actions.
  • the inventors have found ketone compounds and have completed the present invention.
  • the present invention is as follows.
  • the ketone compound (I) represented by or a pharmaceutically acceptable ili 0 Ring X represents a pyridine ring.
  • Y represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • Z represents a single bond, alkylene, alkenylene, or alkynylene.
  • R 1 and R 2 may be the same or different, and may be hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, hydroxyl, cyano, haloalkyl, carboxyl, amino optionally substituted with alkyl, rubamoyl optionally substituted with alkyl, alkoxycarbonyl, Optionally substituted phenyl, nitro, acetyl, sulfamoyl optionally substituted with alkyl, alkylthio, aryloxy, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aryloxy, aralkyloxy Represents hydroxyalkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, aminoalkyl which may be substituted with alkyl, aminoalkyl which may be substituted with alkyl, or acylaminoalkyl.
  • R 1 and R 2 alkylene which may have a bond to
  • R 3 represents a hydroxyl group, an acyloxy, an alkody, an aminoalkoxy optionally substituted with an alkyl, an alkylsulfonylamino, an aminoaminosulfonylamino optionally substituted with an alkyl, or an arylsulfonylamino.
  • R is alkyl, aralkyl which may have a substituent, aromatic ring which may have a substituent or heteroaromatic group which may have a substituent (the substituent is halogen, Alkyl, Arco W
  • Xy hydroxyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkyl, cyano, nitro, acyl, alkoxycarbonyl, carboxyl, amino, alkamoyl, alkylenedioxy, cyanoalkyl, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl, carbamoyl Alkenyl, haloalkoxy, aminoalkoxy optionally substituted with alkyl, aminoalkyl optionally substituted with alkyl, and 1-3 amino substituents).
  • Cyclic X ′ represents a benzene ring or a pyridine ring.
  • R 3A represents a hydroxyl group or acyloxy.
  • R 4A represents aminoalkyl optionally substituted with alkyl or acylaminoalkyl optionally substituted with alkyl.
  • a therapeutic agent for osteoporosis comprising, as an active ingredient, a ketone compound (1 ') represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Z ′ represents a single bond, alkylene, alkenylene, alkynylene or 1 NR 5 —.
  • R 5 represents hydrogen, alkyl, acyl, aralkyl which may have a substituent, or a group which forms a nitrogen-containing heterocycle by bonding with R * ′.
  • R 4 ′ is hydrogen, alkyl, an optionally substituted arylalkyl, an optionally substituted aromatic ring group or an optionally substituted heteroaromatic ring group (substituent and Are halogen, alkyl, alkoxy, hydroxyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkyl, cyano, nitro, acsyl. Alkoxycarbonyl, carboxyl, carboxyl, amino, alkylamino.
  • Rings X ′, Y, R 1 , R 2 , and R 3 have the same meaning as defined above. 4.
  • the alkylene may be linear or branched, and usually has 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include methylene, ethylene, trimethylene, propylene, and tetramethylene.
  • Alkenylene may be linear or branched, and usually has 1 to 4 carbon atoms, and specific examples thereof include vinylene, bronylene, butenylene and the like.
  • Alkynylene may be linear or branched, and usually has 1 to 4 carbon atoms. Specific examples thereof include ethynylene, brovinylene, and petinylene.
  • examples of the alkyl include those similar to the alkyl for R 1 and R 2 described below.
  • examples of the acyl include the same as those described below for R 1 and R 2 .
  • Examples of the aralkyl which may have a substituent with respect to R 6 of ⁇ ′ include the same as the aralkyl which may have a substituent with respect to R 4 and below.
  • Examples of the nitrogen-containing heterocyclic ring formed by bonding Z ′ to R 4 ′ include oxygen, sulfur, or a nitrogen atom which may be substituted as a hetero atom (substituents such as alkyl, phenylalkyl, and a And a 5- to 7-membered ring which may have pyrrolidine, piperidine, morpholine, virazine, 4-methylbiperazine and the like.
  • C D-gen means fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • Alkyl may be either straight or branched, and usually has 1 to 10, preferably 1 to 8, and more preferably 1 to 6, carbon atoms. Specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl Butyl, isobutyl, secondary butyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl, octyl and the like.
  • Alkoxy may be linear or branched, and usually has 1 to 10, preferably 1 to 8, and more preferably 1 to 6, carbon atoms. Specifically, methoxy, ethoxy , Propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, second-butoxy, third-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, octyloxy and the like.
  • the alkyl moiety in the haloalkyl may be either linear or branched, and usually has 1 to 4, preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • Specific examples of haloalkyl include fluoromethyl, difluoromethyl, Bromomethyl, chloromethyl, trifluoromethyl, trifluorethyl, and pentafluorov mouth building are exemplified.
  • Amino in amino which may be substituted with alkyl may be mono- or di-substituted with alkyl having 1 to 4 carbon atoms, preferably in a linear or branched form, In addition, No. may be annular. Specific examples of such amino include amino, methylamino, dimethylamino, ethylamino, ethylamino, pyrrolidino, biperidino, morpholino, and the like.
  • Alkyl as a substituent in the sorbamoyl which may be substituted with alkyl has usually 1 to 5, preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • the amino may be cyclic.
  • Specific examples of such rubamoyl include rubamoyl, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, and morpholino rubamoyl.
  • the alkoxy moiety in the alkoxycarbonyl may be linear or branched, and has 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples of the alkoxycarbonyl group include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, and propoxycarbonyl. , Isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxydicarbonyl, third-butoxycarbonyl and the like.
  • the substituent in the phenyl which may have a substituent is the same as the substituent in the aromatic ring which may have a substituent or the heteroaromatic ring which may have an S group described below for R 4.
  • Examples are preferably alkyl, halogen, alkoxide, hydroxyl group, aminoalkoxy optionally substituted with nitroalkyl, aminoalkyl optionally substituted with alkyl, and acylaminoalkyl.
  • phenyl examples include chlorophenyl, methylphenyl, methoxyphenyl, nitrophenyl, dimethylaminoethylphenyl, dimethylaminobromoboxyl Phenyl, hydroxyphenyl, acetylaminoethylphenyl and the like.
  • the acyl may be any of an aliphatic acyl, an aromatic acyl, and a heterocyclic acyl.
  • the aliphatic acyl is preferably an Al-oil, and particularly preferably an Al-oil having 2 to 5 carbon atoms.
  • Specific examples of acetyl include acetyl, bropionyl, butyryl, bivaloyl, benzoyl, floyl, tenyl, nicotinyl, and isonicotinyl.
  • the alkyl as a substituent in the sulfamoyl optionally substituted with argyl may be either linear or branched, and may be mono-substituted or di-substituted.
  • the alkyl has usually 1 to 4, preferably 1 to 2, carbon atoms.
  • Examples of such sulfamoyl include sulfamoyl, methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, and getylsulfamoyl.
  • Alkyl in alkylthio may be either linear or branched, and usually has 1 to 4, preferably 1 to 2 carbon atoms.As alkylthio, methylthio, ethylthio, propylthio, isobrovirthio, Butylthio and the like.
  • arylthio examples include phenylthio, tolylthio, and chlorofluorothio.
  • Alkyl in alkylsulfinyl may be linear or branched, and usually has 1 to 4, preferably 1 to 2, carbon atoms.
  • alkylsulfinyl include methylsulfinyl, ethylsulfiel, butylsulfinyl and the like. Is exemplified You.
  • arylsulfinyl examples include phenylsulfinyl, tolylsulfenyl, and chlorophenylsulfinyl.
  • Alkyl in alkylsulfonyl may be either linear or branched, and usually has 1 to 4, preferably 1 to 2 carbon atoms.
  • alkylsulfonyl include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, and butylsulfoyl. Is exemplified.
  • arylsulfonyl examples include phenylsulfonyl, trisulfonyl, and chlorophenylsulfonyl.
  • aryloxy examples include phenyloxy, trioxy, chlorooxy, nitrooxy, and the like.
  • aralkyloxy include benzyloxy, phenylethoxy, and fuyunylbutoxy.
  • the alkyl moiety in the hydroxyalkyl may be linear or branched, and usually has 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 2 carbon atoms, and includes hydroxymethyl, hydroxyxetyl and the like.
  • acyl moiety in the acyloxyalkyl examples include the acyl as described above, and the alkyl moiety may be either linear or technical, and usually has 1 to 4, preferably 1 to 2 carbon atoms.
  • examples of the acyloxyalkyl include acetoxmethyl, acetoxityl, acetooxybutyl, bropionoxyloxymethyl, and bivaloyloxymethyl.
  • the alkoxy moiety in the alkoxyalkyl may be either linear or branched, and usually has 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 2 carbon atoms. The carbon number is usually 1 to 4, preferably 1 to 2, and the alkoxyalkyl is exemplified by methoxymethyl, methoxyl, ethoxyl, methoxybutyl and the like.
  • Alkyl as a substituent in the aminoalkoxy which may be substituted with alkyl may be either mono-substituted or di-substituted, and the alkyl may be any of straight-chain or branched-chain, and its carbon number is Usually, it is 1-4, preferably 1-2, and the alkoxy moiety may be either linear or branched, and its carbon number is usually 1-4, preferably 1-2.
  • the amino alkoxy may be a cyclic amino alkoxy. Examples of the aminoalkoxy include aminoethoxy, methylaminomethoxy, dimethylaminoethoxy, 1-pyrrolidinylmethoxy, biperidinomethoxy, morpholinomethoxy and the like.
  • Alkyl as a substituent in aminoamino which may be substituted with alkyl may be either mono-substituted or di-substituted, and the alkyl may be either linear or branched, and the number of carbon atoms is usually
  • the alkyl moiety may be either linear or branched, and usually has 1 to 4, preferably 1 to 2 carbon atoms.
  • the aminoalkyl may be a cyclic aminoalkyl. Examples of the aminoalkyl include aminomethyl, methylaminomethyl, and dimethylaminomethyl. Examples thereof include methyl, ethylaminomethyl, dimethylaminobutyrol, 1-pyrrolidinylmethyl, piberidinomethyl, and morpholinoethyl.
  • the acyl moiety as a substituent in the acylaminoalkyl may be linear or branched, and usually has 2 to 4 carbon atoms.
  • the alkanoyl or cyclic substituent halogen, alkyl (1 to 4 carbon atoms) may be used.
  • the alkyl moiety may be either linear or branched, and usually has 1-4 carbon atoms, preferably 1-2 carbon atoms.
  • acetylaminoalkyl examples include acetylaminomethyl, acetylaminoethyl, brovonylaminomethyl, propionylaminoethyl, benzoylaminoethyl and the like.
  • Examples of the substituent in the alkylene, alkylenedioxy and benzene ring which may be substituted, which are formed by bonding R 1 and R 2 to each other, include R ′ and R 2 .
  • R ′ and R 2 are included, and preferably, for example, the following are exemplified as preferred.
  • Alkyl (It may be straight-chain or divided, and its carbon number is usually 1 to 4, preferably 1 to 2.)
  • Alkoxy (It may be either straight-chain or branched, and its carbon number is usually 1-4, preferably 1-2.)
  • Haloalkyl (The alkyl moiety may be either linear or branched, and usually has 1 to 4, preferably 1 to 2 carbon atoms.)
  • ⁇ Amino may be substituted by alkyl (the alkyl moiety may be either linear or branched, and usually has 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 2 carbon atoms.)
  • the alkylene which may have a substituent preferably has 1 to 4 carbon atoms, and examples thereof include methyltrimethylene, dimethyltrimethylene, methyltetramethylene, dimethyltetramethylene, and dimethylpentamethylene.
  • Alkylene in alkylenedioxy which may have a substituent has 1 to 4 carbon atoms, and alkylenedioxy includes methylenedioxy, ethylenedioxy, isopropylidenedioxy and the like.
  • Examples of the group which forms a benzene ring which may have a substituent include benzene, methylbenzene, hydroxybenzene, methoxybenzene, trifluoromethylbenzene, cyanobenzene, nitrobenzene, dimethylaminobenzene and the like. Is exemplified.
  • acyl in the acyloxy examples include those described for R 1 and R 2.
  • examples include cetoxy, bropionyloxy, benzoyloxy and the like.
  • alkoxy examples include those as described for R 1 and R 2 .
  • aminoalkoxy which may be substituted with alkyl include those described for R 1 and R 2 .
  • the alkyl moiety in the alkylsulfonylamino may be either linear or branched, and usually has 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 2 carbon atoms. Sulfonylamino, ethylsulfonylamino, butylsulfonylamino and the like can be mentioned.
  • alkyl and the alkyl moiety as the substituents in the aminoalkylsulfonylamino which may be substituted with alkyl may be either straight-chain or branched, respectively, and usually have 1 to 4 carbon atoms. Preferably, it is 1-2, and the alkyl substitution may be either mono or di substitution.
  • aminoalkylsulfonylamino examples include aminomethylsulfonylamino, aminoethylsulfonylamino, aminobutylsulfonylamino, methylaminoethylsulfonylamino, dimethylaminoethylsulfonylamino, dimethyl Pyrsulfonylamino amino and the like.
  • the aminoalkylsulfonylamino may be a cyclic aminoalkylsulfonylamino, such as pyrrolidinomethylsulfonylamino, piperidinomethylsulfonylamino, and the like.
  • Phenylsulfonylamino as phenylsulfonylamino Mino, tolylsulfonylamino, black phenylsulfonylamino, and the like.
  • alkyl examples include those described with respect to R 1 and R 2 .
  • the substituent in the aralkyl which may have a substituent is the same as the substituent in the aromatic ring which may have a substituent or the heteroaromatic ring which may have a substituent for R 4 described below. And preferably include halogen, alkyl, alkoxy, aminoalkoxy optionally substituted with alkyl, aminoamino optionally substituted with alkyl, acylaminoalkyl, and the like.
  • aralkyl examples include benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, chlorobenzyl, methylbenzyl, methoxyphenylethyl, dimethylaminobromoboxylbenzyl, dimethylaminoethylbenzyl, acetylaminomethylmethylbenzyl and the like. Is done.
  • the substituent on the aromatic ring which may have a substituent or the heteroaromatic ring which may have a substituent is as follows.
  • 1Halogen such as fluorine, chlorine and bromine
  • C 1-4 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, etc .
  • Alkoxy with 1 to 4 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, and tert-butoxy;
  • Alkylthio having usually 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, such as methylthio, ethylthio, brovirthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, and tert-butylthio;
  • Alkyl sulfiel whose alkyl group moiety such as methylsulfiel, ethylsulfinyl and propylsulfinyl usually has 1 to 4 carbon atoms;
  • alkylsulfonyl wherein the alkyl moiety such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl and the like is usually 1 to 4;
  • Haloalkyl in which the alkyl portion of the alkyl moiety such as trifluoromethyl, trifluorethyl and the like usually has 1 to 4 carbon atoms;
  • acyl as described above, including diacetyl, propionyl, butyryl, benzoyl and the like;
  • alkoxycarbonyl having 1 to 4 carbon atoms, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl; 13carboxyl;
  • Amino which may be mono- or di-substituted by alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as diamino, methylamino, ethylamino, pyrrolidino, pyridino, morpholino;
  • ⁇ Capacyl which may be mono- or di-substituted by alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as carbamoyl, methylcarbamoyl and ethylcarbamoyl; ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ alkylene dioxy having alkylene having 1 to 4 carbon atoms, such as methylene dioxy and ethylene dioxy;
  • alkyl moiety such as cyanomethyl, cyanoethyl, cyanobutyl pill, cyanobutyl, etc., which may be straight or branched, and whose carbon number is usually 1 to 4;
  • Alkyl and alkoxy moieties such as methoxycarbonylethyl and ethoxycarbonylethyl may be either linear or branched, each having 1 to 4 carbon atoms, alkoxycarbonylalkyl;
  • the alkyl group portion such as carboxymethyl, 1-carboxyethyl, 2-carboxyethyl and the like may be linear or branched, and a carboxylalkyl having an alkyl group usually having 1 to 4 carbon atoms;
  • alkoxy moiety such as chloroethoxy, trifluoromethoxy, trifluorethoxy, etc. may be either linear or branched, and usually has 1 to 4, preferably 1 to 2 carbon atoms;
  • @Amino alcohol optionally substituted with alkyl such as dimethylamino methoxy, getyl amino methoxy, dibutyl amino methoxy, dimethyl amino ethoxy, dimethyl amino bromoboxy;
  • ®Aminomethyl, methylaminomethyl, dimethylaminomethyl Alkyl, dimethylaminoethyl, ethylaminomethyl, dimethylaminophenol and the like as the alkyl moiety and the substituent may be either straight-chain or branched, and usually have 1 to 4 carbon atoms.
  • the alkyl as a substituent may be either mono- or di-substituted, aminoalkyl optionally substituted with alkyl;
  • the alkyl moiety of the alkyl moiety such as @acetylaminomethyl, acetylaminoethyl, propionylaminomethyl, brovonylaminoethyl, benzoylaminoethyl, etc., may be either straight-chain or branched, and usually has 1-4 carbon atoms, preferably 1-4 carbon atoms. 2, wherein the acyl moiety is the same as the above-mentioned acyl group, acylamino alkyl.
  • aromatic ring and the heteroaromatic ring which may have a substituent include benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, phenyl, naphthyl, indenyl, chenyl, frill, phenyl, imidazolyl, virazolyl, and thiazolyl.
  • aromatic ring and the heteroaromatic ring which may have a substituent include benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, phenyl, naphthyl, indenyl, chenyl, frill, phenyl, imidazolyl, virazolyl, and thiazolyl.
  • examples thereof include oxazolyl, indolyl, pyridyl, virazyl, pyrimidinyl, quinolyl, isoquinolyl, and thionaphthene 1-2 or 3-yl.
  • the compound of the present invention is converted into a pharmaceutically acceptable salt if necessary.
  • the salts include addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, and addition with organic acids such as maleic acid, fumaric acid, cunic acid, succinic acid, tartaric acid, and methanesulfonic acid. Salt or sodium, calcium, calcium, magnesium, ammonium And other salts. Hydrates (1/2 dihydrate, monohydrate, dihydrate, 3Z dihydrate, etc.) are also included in the present invention. When the compound of the present invention has an asymmetric carbon, optically active substances and mixtures thereof are also included in the scope of the present invention.
  • the production methods of the compounds (I) and (1 ′) are as follows.
  • the compound (1 ′) is used as a concept including the compound (I ′′).
  • a dehydrating agent such as polyborinic acid or phosphorus pentoxide.
  • a solvent such as benzene, toluene, or xylene.
  • R ′ represents a lower alkyl group such as methyl and ethyl, and other symbols are as defined above.
  • the compound ( ⁇ ') is represented by the following formula: In an alcohol solvent such as methanol, ethanol, bromonol, isobromo alcohol, or butanol, a base (sodium methoxide, potassium tertiary butoxy-'node, sodium hydride) , Triethylamine, etc.) at 0 to 100 for 5 minutes to 5 hours.
  • an alcohol solvent such as methanol, ethanol, bromonol, isobromo alcohol, or butanol
  • a base sodium methoxide, potassium tertiary butoxy-'node, sodium hydride
  • Triethylamine Triethylamine, etc.
  • R 4 or R ⁇ ′ is an aromatic or heteroaromatic ring group substituted by an optionally substituted aminoalkoxy
  • R ⁇ or R 4 'Is produced by subjecting a compound in which' is an aromatic or heteroaromatic group substituted by haloalkoxy such as cycloalkoxy to an amination reaction known per se.
  • R 4 or R * ′ is an aromatic or heteroaromatic group substituted by carboxyl or carboxyalkyl
  • R * or R ⁇ ′ is cyano Alkoxycarbonyl, alkoxycarbonyl, cyanoalkyl, alkenylcarbonyl or alkenylcarbonyl, etc. It is produced by subjecting a compound which is an aromatic ring group or a heteroaromatic ring group substituted by a susceptible group to a hydrolysis reaction known per se.
  • the method 2 Z is NR 5 compounds of (I ') produced
  • R 7 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group such as methyl or ethyl, and other symbols are as defined above.
  • R 7 is a lower alkyl group
  • the reaction is carried out in a suitable solvent (any solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction; for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, dichloromethane, dichloroethane, and chloroform).
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, dichloromethane, dichloroethane, and chloroform
  • Halogenated hydrocarbons such as methanol, ethanol, propanol, alcohols such as isobromovir alcohol, ethylene glycol and diethylene glycol, and any mixed solvents thereof
  • Triethylamine, sodium hydride, sodium methoxide, potassium butoxide, potassium carbonate In the presence or absence.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction usually proceeds from room temperature to 200 for 5 minutes to 10 hours.
  • R 7 is a hydrogen atom
  • the reaction is carried out in the presence of a dehydrating agent such as dicyclohexyl carpamide, or thionyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, chlorocarbonate, etc. Is performed after the active ester is once formed.
  • a dehydrating agent such as dicyclohexyl carpamide, or thionyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, chlorocarbonate, etc.
  • Method 4 Production of compounds (I) and (I ') in which R 3 is alkoxydi or an aminoalkoxy optionally substituted with alkyl.
  • Compound (1Y) or ( ⁇ ) and alkyl halide, aminoalkyl halide, alkylamino Alkyl halide, dialkylaminoalkyl halide or cyclic aminoalkyl halide is used as a deoxidizing agent (potassium carbonate, sodium hydroxide, calcium hydroxide, sodium methoxide, triethylamine, pyridine, etc.) It is produced by reacting in a solvent inert to the reaction (toluene, methanol, ethanol, dimethylformamide, acetone, dioxane, etc.) at a temperature between room temperature and 150 ° C.
  • R 3 is substituted with alkylsulfonylamino or alkyl
  • compounds (I) and ( If ) which are aminoalkylsulfonylamino or arylsulfonylamino which may be
  • R 8 - S 0 2 - H a £ ( ⁇ ) wherein, R 8 is alkyl, alkyl optionally substituted ⁇ Mi Noarukiru (i.e., amino Noarukiru, alkylamino Noah alkyl, Jiarukiruami Noarukiru, cyclic ⁇ Mi Noarukiru ), Aryl or haloalkyl, and H a represents halogen.
  • Mi Noarukiru i.e., amino Noarukiru, alkylamino Noah alkyl, Jiarukiruami Noarukiru, cyclic ⁇ Mi Noarukiru
  • H a represents halogen.
  • a deoxidizing agent such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, dimethylamine, triethylamine, pyridine, quinoline, etc.
  • an inert solvent toluene, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, pyridine, dimethylformamide, etc.
  • the amount of c- sulfonyl halide produced by reacting at a temperature of 100 ° C. from 100 ° C. and the reaction conditions are appropriately selected. By this, either the mono-substituted product or the bis-substituted product can be predominantly synthesized.
  • the compounds (I) and (I) of the present invention can be produced by a known method or a method known per se.
  • the ketone compound according to the present invention obtained in this manner can be purified individually by a common method such as a recrystallization method, a chromatographic method, and distillation alone or in combination.
  • the racemic compound can be split into optically active substances by the action of, for example, an optically active acid (tartaric acid, diacetyltartaric acid, tartronic acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, etc.).
  • an optically active acid tartaric acid, diacetyltartaric acid, tartronic acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, etc.
  • it can be separated into optically active substances by using an optically active chromatographic method.
  • a compound having a desired configuration can be stereoselectively obtained by using an optically active raw material compound.
  • the ketone compound according to the present invention may be an addition salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or an organic salt such as maleic acid, fumaric acid, cunic acid, succinic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid or the like.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid
  • organic salt such as maleic acid, fumaric acid, cunic acid, succinic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid or the like.
  • Addition salts with acids and sodium, potassium, calcium, Pharmaceutically acceptable salts such as magnesium salts, ammonium salts and the like can be used.
  • the compound (I) used as a raw material in the present invention has the general formula
  • Ra represents a hydrogen atom or a lower alkyl group such as methyl or ethyl, and other symbols are as defined above.
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ represents a halogen atom (as defined above) or a sulfonic acid residue such as a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, a trifluorosulfone methanesulfonyloxy group, and the other symbols are as above. Is synonymous with.
  • compound (X) or (X ′) represented by the following formula By reacting the compound (X) or (X ′) represented by the following formula with 0 to 100 for 5 minutes to 20 hours.
  • compound (H) which is a raw material compound, passes through compound (I). It can be produced by esterification using a conventional method. Further, other starting compounds can be synthesized by a method known per se.
  • the compounds (I) and (I ') of the present invention show a strong inhibitory action on bone resorption in an in vitro bone resorption measuring system using femurs or parietal bones of mice or rats, and have low cytotoxicity. In addition, it has the effect of suppressing hypercalcemia (increased serum calcium concentration) induced by tumor-bearing mice or tumor-bearing rats, and is useful as a highly safe therapeutic agent for osteoporosis.
  • the in vitro bone resorption inhibitory action using mouse femurs was measured according to the following method.
  • test compound was once dissolved in dimethyl sulfoxide to prepare a solution of 100 ingZml, which was diluted 100-fold with a culture solution to obtain a solution of 10 gZml.
  • ICR mouse femurs were placed in a 24-hole plate for 6 days with 5% carbon dioxide and 95% air. Culture was performed under the following conditions. After completion of the culture, the culture supernatant was collected, and the amount of calcium released in the culture supernatant was quantified by a chelate method using orthocresol phthalein.
  • the bone resorption inhibiting effect of the test compound was determined by the following formula using the femoral culture in the absence of the test compound as a control.
  • Compound 103.2.3 Compounds (I) and ( If ) and pharmaceutically acceptable salts thereof according to the present invention can be used as they are or as pharmaceutically acceptable carriers, excipients, and disintegrants. Tablets, by mixing with binders, lubricants, bulking agents, diluents, solubilizing agents, etc., and dispensing according to the usual methods. Preparations, powders, granules, pills, capsules, syrups, injections, ointments, suppositories and the like can be administered to patients.
  • the dosage varies depending on the subject of administration, administration route, symptoms, etc., but is usually 1 to 100 mg / day for oral administration and 0.1 to 100 mg / day for nasal, intravenous and rectal administration per adult. It is appropriate and can be administered in one or several doses.
  • a tablet containing 5 ng of the compound of the present invention can be prepared according to the following formulation.
  • 2- (4-1- (3-hydroxy) was used in the same manner as in Example 1 except that 2- (4- (1-ylrubamoylethyl) phenacylthio) nicotinic acid was used.
  • Cithieno (2,3-b] pyridin-1-2-carbonyl) phenyl) propionic acid was obtained, mp 164-16.5.
  • Sodium methoxide was prepared with methanol 30 rol and sodium gold sodium 0.7 g, and 5.0 g of methyl thiosalicylate was added under ice cooling. Then, 9.2 g of ⁇ -bromo-41- (3-chlorobromobox) acetophenone was gradually added, and the mixture was reacted at 0 for 1 hour and further at 20 at 1 hour. The precipitated crystals were collected, washed with water and purified from methanol to obtain methyl 2- [4- (3-chlorobromobox) phenacylthio] benzoate. With a melting point of 103.
  • Example 2 was repeated in the same manner as in Example 14 except that 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyhydroxypromide bromide was used instead of N-acetyl-4-chloroacetylphenethylamine. — (3, 5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoyl) 1-3-hydroxybenzothiophene was obtained. Melting point 13 8-13 9 'Co Example 18
  • Example 2 1 3-Amino 2-benzoyl 6-Isobrovirfur [2,3-b] Pyrididine 1.4 g, chloroform 10 ml, triethylamine 0.6 g, and methane under ice-cooling 0.68 g of sulfoyurc-mouth ride was added dropwise over 40 minutes, and the mixture was reacted at 10 for 2 hours and at 30 for 1 hour, and then water was added for liquid separation. After separation, the chloroform was distilled off, and the residue was extracted with toluene.
  • N- (2,4) was prepared in the same manner as in Example 7 except that methyl 2- (2,4-difluorophenylcarbamoylmethylthio) nicotinate was used instead of using methyl 6-methyl-2-phenacylthionicotinate.
  • —Difluorophenyl) -13-hydroxythieno [2,3-b] pyridine-12-carboxamide was obtained. With a melting point of 25 1 to 25 4.
  • Example 7 In the same manner as in Example 7 except that methyl 6-methyl-2-phenylphosphonicotinate instead of using methyl 2- (2,4-difluorophenylcarbamoylmethylthio) -1-6-methylnicotinate was used. (2,4-Difluorophenyl) -13-hydroxy-6-methylthieno [2,3-b] pyridine-12-carboxamide was obtained. Mp 274-278.
  • Example 7 Same as Example 7 except that methyl 2- (2,6-dimethylphenylcarbamoylmethylthio) nicotinate was used instead of using methyl 6-methyl-2-phenacylthionicotinate Thus, N- (2,6-dimethylphenyl) -13-hydroxythieno [2,3-b] pyridin-12-carboxamide was obtained. With a melting point of 210-212.
  • N— (3-—) was prepared in the same manner as in Example 7 except that methyl 2- (3-trifluoromethylphenylcarbamoylmethylthio) nicotinate was used instead of using methyl 6-methyl-2-phenacylthionicotinate.
  • Trifluoromethylphenyl) -3-Hydroxyxythieno (2,3-b) pyridine-12-caproloxamide was obtained with a melting point of 223-224 (decomposition).

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Description

明 細 書
ケトン化合物および骨粗鬆症治療剤
「技術分野 J
本発明は優れた骨吸収抑制作用を有し、 骨粗鬆症治療剤とし て有用な新規なケトン化合物およびその医薬上許容される塩、 ならびに当該新規化合物を包含するケトン化合物およびその医 薬上許容される塩の用途に関する。
「背景技術 J
骨粗鬆症とは骨質そのものの化学的組成 （有機質と無機質と の割合〉 に変化をきたすことなく、 単位体積当たりの骨量が異 常に減少した病態を指すひとつの症候群であり、 骨中のタンパ ク、 カルシウムおよびリンの減少がその生理的な特徵である。
この病態としての骨量減少には生理的老化による骨量の減少 も加わっているので、 定義としては骨量減少が生理的老化によ る減少よりも著明なもので、 腰背痛、 病的骨折、 椎体変形など の臨床症状を呈したものということができる。
骨粗鬆症は加齢とともに増加し、 通常脊髄を侵し、 腰背痛お よび身長の短縮を起こす。 特に進行した例では長管骨も侵され るので、 ときに骨折を起こす場合もある。 老年者にみられる大 腿骨骨折の原因のほとんどは老人性骨粗鬆症によるものである といわれている。
この骨粗鬆症の原因としては、 閉経も含めた内分泌の異常、 栄養障害等多様であるが、 これまで骨粗鬆症の治療剤として使 用されているビタミン D製剤、 カルシウム製剤、 カルシトニン 製剤、 ビスホスホネイ ト製剤は対象が限定されたり、 その効果 が確実とはいえない。 また女性ホルモン製剤については、 効果 は期待できるものの重篤な副作用 （長期使用による性器瘙など） が問題である。
したがって、 より効果が確実で安全性の高い骨粗鬆症治療剤 の開発が強く望まれている。
近年、 上記製剤とは化学構造を全く異にするチォナフテン一 2一力ルボン酸誘導体あるいは 3—フエ二ルー 4 H— 1一ベン ゾピラン一 4一オン誘導体 （ィソフラボン誘導体） が骨吸収抑 制作用を有し、 骨粗鬆症の治療剤として有用であることが報告 されている 〔A. J. Johannesson ら、 エンドク リノロジー（Endocr i no l ogy) 1 1 7巻、 1 5 0 8頁、 ョーロッパ公開特許第 1 3 5 1 7 2号公報、 ョ一口ッパ公開特許第 1 3 6 5 6 9号公報、 ョ一口ッパ公開特許第 1 4 6 9 2 1号公報、 米国特許第 4 6 4 4 0 1 2号明細書〕 。
さらに、 骨吸収抑制作用を有する誘導体として、 （シクロア ルキルァミ ノ） メチレンビス （ホスホン酸） 誘導体 （米国特許 第 4 9 7 0 3 3 5号明細書） 、 ヘテロ環ビスホスホン酸誘導体 (米国特許第 4 9 9 0 5 0 3号明钿軎） 、 ベンゾフロキノ リ ン 誘導体 （ョ一口ツバ公開特許第 3 5 7 1 7 2号公報） などが報 告されている。
一方、 チエノまたはフロピリジン化合物としては、 3—ヒ ド 口キシフ口 〔 2 , 3— b〕 ピリ ジン一 2—力ルボン酸ェチルお よび 3—ヒ ドロキシチエノ 〔 2 , 3— b〕 ピリジン一 2—カル ボン酸ェチルがジヤーナル · ォブ · ヘテロサイクリ ック . ケミ スト リー （J. Heterocycl i c Chem. ) 23巻、 1465〜1469頁、 1986 年、 同 2 4卷、 8 5〜 8 9頁、 1 9 8 7年に報告されている。 しかし、 これらはいずれも合成上の興味あるいは化学的反応性 の確認のために合成されたものであり、 薬理活性に関しては全 く記載されていない。 また、 カナダ公開特許第 2 0 1 9 1 7 1 号公報には生体内寄生虫を防除するための 3—ヒ ドロキシベン ゾチォフェンまたはチェノ ビリジン化合物が開示されている。 さらに、 英国特許第 1 1 0 1 9 4 6号明細書には、 鎮痛消炎作 用等を有するベンゾチォフエン化合物が開示されている。
前記文献にて報告されているチォナフテン一 2 —力ルボン酸 誘導体あるいは 3—フヱニルー 4 H— 1 一べンゾビラン誘導体 (イソフラボン誘導体） の骨吸収抑制作用は弱く、 骨粗鬆症の 治療薬としては決して満足できるものではない。
「発明の開示 J
本発明者らは、 より優れた骨粗鬆症治療剤を開発することを 目的に種々のケ トン化合物類を合成し、 その薬理作用について 鋭意探索した結果、 優れた骨吸収抑制作用を有する新規または 公知のケ トン化合物類を見出し、 本発明を完成するに至った。 本発明は次の通りである。
1 . 式 （ I )
Figure imgf000005_0001
〔式中、 各記号は下記に記載の通りである。 〕
により表されるケトン化合物 （ I ) またはその医薬上許容され ili 0 環 Xはピリジン環を示す。
Yは酸素原子、 硫黄原子を示す。
Zは単結合、 アルキレン、 アルケニレン、 アルキニレンを示 す。
R 1 、 R 2 は同一または異なって水素、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 水酸基、 シァノ、 ハロアルキル、 カルボキシル、 アルキルで置換されていてもよいァミノ、 アルキルで置換され ていてもよい力ルバモイル、 アルコキシカルボニル、 置換基を 有していてもよいフ Xニル、 ニトロ、 ァシル、 アルキルで置換 されていてもよいスルファモイル、 アルキルチオ、 ァリールチ ォ、 アルキルスルフィニル、 ァリールスルフィニル、 アルキル スルホニル、 ァリールスルホニル、 ァリールォキシ、 ァラルキ ルォキシ、 ヒ ドロキジアルキル、 ァシルォキシアルキル、 アル コキシアルキル、 アルキルで置換されていてもよぃァミ ノアル コキシ、 アルキルで置換されていてもよいアミ ノアルキル、 ァ シルァミ ノアルキルを示すか、 R 1 と R 2 とが互いに結合して 置換基を有していてもよいアルキレン、 アルキレンジォキシも しくはベンゼン現を形成する基を示す。
R 3 は水酸基、 ァシルォキジ、 アルコキジ、 アルキルで置換 されていてもよいアミ ノアルコキシ、 アルキルスルホニルアミ ノ、 アルキルで置換されていてもよいァミノアルキルスルホニ ルァミノ、 ァリールスルホニルァミノを示す。
R はアルキル、 置換基を有していてもよいァラルキル、 置 換基を有していてもよい芳香環基または置換基を有していても よい複素芳香環基 （置換基とは、 ハロゲン、 アルキル、 アルコ W
5
キシ、 水酸基、 アルキルチオ、 アルキルスルフィニル、 アルキ ルスルホニル、 ハロアルキル、 シァノ、 ニトロ、 ァシル、 アル コキシカルボニル、 カルボキシル、 ァミ ノ、 力ルバモイル、 ァ ルキレンジォキシ、 シァノアルキル、 アルコキシカルボニルァ ルキル、 カルボキシアルキル、 力ルバモイ'ルアルキル、 ハロア ルコキシ、 アルキルで置換されていてもよいァミノアルコキシ、 アルキルで置換されていてもよいァミ ノアルキル、 ァシルアミ ノアルキルから選択される 1〜 3個の置換基をいう） を示す。
2. 式 （ I '')
X' ( Γ')
Υ入 Ci V
〔式中、 各記号は下記に記載の通りである。 ）
により表されるケ トン化合物 （ I '') またはその医薬上許容さ れる ο
環状 X' はベンゼン環またはピリ ジン環を示す。
R3Aは水酸基またはァシルォキシを示す。
R4Aはアルキルで置換されていてもよいァミ ノアルキルまた はアルキルで置換されていてもよいァシルァミノアルキルを示 す。
他の記号は前記にて定義されたものと同義である。
3. 式 （ I ' )
Figure imgf000008_0001
〔式中、 各記号は下記に記載の通りである。 〕
により表されるケトン化合物 （ 1 ' ) またはその医薬上許容さ れる塩を有効成分とする骨粗鬆症治療剤。
Z' は単結合、 アルキレン、 アルケニレン、 アルキニレンま たは一 NR5 —を示す。 （但し、 R5 は水素、 アルキル、 ァシ ル、 置換基を有していてもよいァラルキル、 R*'と結合して窒 素含有複素環を形成する基を示す。 ）
R4'は水素、 アルキル、 置換基を有していてもよいァラルキ ル、 置換基を有していてもよい芳香環基または置換基を有して いてもよい複素芳香環基 （置換基とは、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 水酸基、 アルキルチオ、 アルキルスルフィニル、 アルキルスルホニル、 ハロアルキル、 シァノ、 ニトロ、 ァシル. アルコキシカルボニル、 カルボキシル、 ァミノ、 力ルバモイル. アルキレンジォキシ、 シァノアルキル、 アルコキシカルボニル アルキル、 カルボキジアルキル、 力ルバモイルアルキル、 ハロ アルコキシ、 アルキルで置換されていてもよい了ミ ノアルコキ シ、 アルキルで置換されていてもよいアミ ノアルキル、 ァシル ァミ ノアルキルから選択される 1〜 3個の置換基をいう） を示 す。
環 X' 、 Y、 R1 、 R2 、 R3 は前記にて定義されたものと 同義。 4. 骨粗鬆症の治療用薬剤の製造のための化合物 （ 1 ' ) また はその医薬上許容される塩の使用。
5. 骨粗鬆症治療に有効な量の化合物 （ 1 ' ) またはその医薬 上許容される塩を使用する骨粗鬆症治療方法。
本明細書において、 各記号は次のことを意味する。
1. Zおよび Z' に関する各記号の意味。
アルキレンは直鎖状、 分技状のいずれでもよく、 その炭素数 は通常 1〜4であり、 具体的にはメチレン、 エチレン、 ト リメ チレン、 プロピレン、 テトラメチレンなどが例示される。
アルケニレンは直鎖状、 分技状のいずれでもよく、 その炭素 数は通-常 1〜4であり、 具体的にはビニレ ン、 ブロぺ二レ ン、 ブテニレンなどが例示される。
アルキニレンは直鎖状、 分技状のいずれでもよく、 その炭素 数は通常 1〜4であり、 具体的にはェチニレ ン、 ブロビニレ ン、 プチ二レンなどが例示される。
Z' の Rs に関して、 アルキルとしては、 後記 R1 および R2 に関するアルキルと同様のものが举げられる。
Ζ' の R5 に関して、 ァシルとしては、 後記 R1 および R2 に関するァシルと同様のものが挙げられる。
Ζ' の R6 に関して、 置換基を有していてもよいァラルキル としては、 後記 R4 および に関する置換基を有していても よいァラルキルと同様のものが挙げられる。
Z' に関して R4'と結合して形成される窒素含有複素環とし ては、 複素原子として酸素、 硫黄、 または置換していてもよい 窒素原子 （置換基としては、 アルキル、 フエニルアルキル、 ァ シルなど） を有していてもよい 5〜7員環であり、 ピロリジン、 ピぺリジン、 モルホリ ン、 ビぺラジン、 4 ーメチルビペラジン などが例示される。
2 . R 1 および R 2 に関する各記号の意味。
ハ Dゲンとはフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素をいう。
アルキルは直鏆状または分技状のいずれでもよく、 その炭素 数は通常 1〜 1 0、 好ましくは 1〜 8、 さらに好ましくは 1〜 6であり、 具体的にはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソブロピ ル、 プチル、 イソプチル、 第 2級プチル、 第 3級プチル、 ペン チル、 へキシル、 ォクチルなどが例示される。
アルコキシとは、 直鎖状または分枝状のいずれでもよく、 そ の炭素数は通常 1〜 1 0、 好ましくは 1〜 8、 さらに好ましく は 1〜 6であり、 具体的にはメ トキシ、 ェトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 第 2极ブトキシ、 第 3鈒ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ォクチル ォキシなどが例示される。
ハロアルキルにおけるアルキル部分は直鎖状、 分技状のいず れでもよく、 その炭素数は通常 1〜4、 好ましくは 1〜 3であ り、 ハロアルキルとしては、 具体的にはフルォロメチル、 ジフ ルォロメチル、 ブロモメチル、 クロロメチル、 トリフルォロメ チル、 ト リフルォロェチル、 ペンタフルォロブ口ビルなどが例 示される。
アルキルで置換されていてもよぃァミノにおけるァミ ノは、 直鎖状または分技状で、 その炭素数が好適には炭素数 1〜 4の アルキルでモノまたはジ置換されていてもよく、 また当該アミ ノは環状であってもよい。 かかるァミ ノ としては、 具体的には ァミ ノ、 メチルァミ ノ、 ジメチルァミ ノ、 ェチルァミ ノ、 ジェ チルァミ ノ、 ピロリ ジノ、 ビペリジノ、 モルホリノなどが例示 される。
アルキルで置換されていてもよい力ルバモイルにおける置換 基としてのアルキルは、 その炭素数は通常 1〜 5、 好ましくは 1〜 3である。 また当該アミ ノは環状であってもよい。 かかる 力ルバモイルとしては具体的には力ルバモイル、 メチルカルバ モイル、 ジメチルカルバモイル、 モルホリノ力ルバモイルなど が例示される。
アルコキシカルボニルにおけるアルコキシ部分は直鎖状、 分 枝状のいずれでもよく、 その炭素数は 1〜4であり、 アルコキ シカルボニル基としては、 具体的にはメ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボニル、 プロボキシカルボニル、 イソプロボキシカ ルポニル、 ブトキシカルボニル、 イソブトキジカルボニル、 第 3扱ブトキシカルボニルなどが例示される。
置換基を有していてもよいフエニルにおける置換基は、 後記 R 4 に関する置換基を有していてもよい芳香環または S换基を 有してもよい複素芳香環における置換と同様のものが例示され、 好ましく はアルキル、 ハロゲン、 アルコキジ、 水酸基、 ニトロ アルキルで置換されていてもよいァミ ノアルコキシ、 アルキル で置換されていてもよぃァミ ノアルキル、 ァシルアミノアルキ ルが例示される。 かかるフヱニルとしては、 たとえばクロロフ ェニル、 メチルフヱニル、 メ トキシフエニル、 ニトロフエニル、 ジメチルアミ ノエチルフエニル、 ジメチルアミ ノブロボキシフ ェニル、 ヒ ドロキシフエニル、 ァセチルアミ ノエチルフエニル などが例示される。
ァシルは脂肪族ァシル、 芳香族ァシル、 複素環ァシルのいず れでもよく、 脂肪族ァシルとしてはアル力ノィルが好ましく、 特に炭素数 2〜 5のアル力ノィルが好ましい。 ァシルの具体例 としては、 ァセチル、 ブロピオニル、 ブチリル、 ビバロイル、 ベンゾィル、 フロイル、 テノィル、 ニコチノィル、 イソニコチ ノィルなどが例示される。
アルギルで置換されていてもよいスルファモイルにおける、 置換基としてのアルキルは、 直鎖状または分枝状のいずれでも よく、 またモノ置換ジ置換のいずれでもよい。 当該アルキルの 炭素数は通常 1〜4、 好ましくは 1〜2である。 かかるスルフ ァモイルとしてはスルファモイル、 メチルスルファモイル、 ェ チルスルファモイル、 ジメチルスルファモイル、 ジェチルスル フ ァモイルなどが例示される。
アルキルチオにおけるアルキルは直鎖状または分技伏のいず れでもよく、 その炭素数は通常 1〜4、 好ましくは 1〜 2であ り、 アルキルチオとしてはメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピル チォ、 イソブロビルチオ、 プチルチオなどが例示される。
ァリールチオとしては、 具体的にはフエ二ルチオ、 トリルチ ォ、 クロロフヱ二ルチオなどが例示される。
アルキルスルフィニルにおけるアルキルは直鎖状または分技 状のいずれでもよく、 その炭素数は通常 1〜4、 好ましく は 1 〜 2であり、 アルキルスルフィニルとしてはメチルスルフィ二 ル、 ェチルスルフィエル、 ブチルスルフィニルなどが例示され る。
ァリールスルフィニルとして、 具体的にはフヱニルスルフィ ニル、 ト リルスルフィエル、 クロロフヱニルスルフィニルなど が例示される。
アルキルスルホニルにおけるアルキルは直鎖状または分技状 のいずれでもよく、 その炭素数は通常 1〜4、 好ましく は 1〜 2であり、 アルキルスルホニルとしてはメチルスルホニル、 ェ チルスルホニル、 プチルスルホエルなどが例示される。
ァリ一ルスルホニルとしては、 具体的にはフヱニルスルホニ ル、 ト リルスルホニル、 クロロフヱニルスルホニルなどが例示 される。
ァリールォキシとしては、 具体的にはフ Xノキシ、 トリルォ キシ、 クロロフヱノキシ、 ニトロフヱノキシなどが挙げられる。 ァラルキルォキシとしては、 ベンジルォキシ、 フヱニルエト キシ、 フユニルブトキシなどが挙げられる。
ヒ ドロキシアルキルにおけるアルキル部分は、 直鎖状または 分技状のいずれでもよく、 その炭素数は通常 1〜4、 好ましく は 1〜2であり、 ヒ ドロキシメチル、 ヒ ドロキシェチルなどが 挙げられる。
ァシルォキシアルキルにおけるァシル部分としては前述した 如きァシルが举げられ、 またアルキル部分は、 直鎖状または分 技状のいずれでもよく、 その炭素数は通常 1〜4、 好ましく は 1〜2であり、 ァシルォキシアルキルとしてはァセ トキシメチ ル、 ァセ トキシェチル、 ァセ トキシブチル、 ブロピオ二ルォキ シメチル、 ビバロイルォキシメチルなどが挙げられる。 アルコキシアルキルにおけるアルコキシ部分は、 直鎖状また は分技状のいずれでもよく、 その炭素数は通常 1〜4、 好まし く は 1〜2であり、 またアルキル部分は、 直鎖状または分技状 のいずれでもよく、 その炭素数は通常 1〜4、 好ましくは 1〜 2であり、 アルコキシアルキルとしてはメ トキシメチル、 メ ト キシェチル、 エトキシェチル、 メ トキシブチルなどが例示され る。
アルキルで置換されていてもよいァミ ノアルコキシにおける 置換基としてのアルキルはモノ置換、 ジ置換のいずれでもよく、 また当該アルキルは直鏆状または分技状のいずれでもよく、 そ の炭素数は通常 1〜4、 好ましくは 1〜2であり、 またアルコ キシ部分は、 直鎖状または分技状のいずれでもよく、 その炭素 数は通常 1〜4、 好ましくは 1〜2である。 また、 当該アミノ アルコキシは環状ァミノアルコキシであってもよい。 当該アミ ノアルコキシとしてはアミノエトキシ、 メチルアミノ メ トキシ、 ジメチルアミ ノエトキシ、 1一ピロリジニルメ 卜キシ、 ビペリ ジノ メ トキシ、 モルホリノメ トキシなどが例示される。
アルキルで置換されていてもよいァミノアルキルにおける置 換基としてのアルキルは、 モノ置換、 ジ置換のいずれでもよく、 また当該アルキルは直鎖状または分技状のいずれでもよく、 そ の炭素数は通常 1〜4、 好ましくは 1〜2であり、 またアルキ ル部分は直鎖状または分技状のいずれでもよく、 その炭素数は 通常 1〜4、 好ましくは 1〜2である。 また当該アミ ノアルキ ルは環状ァ ミ ノアルキルであってもよい。 当該ァミノアルキル としては、 アミ ノメチル、 メチルアミノメチル、 ジメチルアミ ノ メチル、 ェチルア ミ ノ メチル、 ジメチルアミ ノブ口 ビル、 1 一ピロ リ ジニルメチル、 ピベリ ジノメチル、 モルホリ ノェチル などが例示される。
ァシルアミ ノアルキルにおける置換基としてのァシル部分は、 直鎖状または分枝状のいずれでもよく、 その炭素数は通常 2〜 4であり、 アルカノィルまたは環状の置換基としてハロゲン、 アルキル （炭素数 1〜4、 好ましく は 1〜2の直鎖状または分 技状のアルキル） 、 アルコキシ （炭素数 1〜4、 好ましく は 1 〜2の直鎖状または分技状のアルコキジ） 、 ニトロなどの置換 基を有していてもよいベンゾィルであり、 またアルキル部分は 直鎖状または分技伏のいずれでもよく、 その炭素数は通常 1〜 4、 好ましくは 1〜2である。 当該ァシルァミ ノアルキルとし ては、 ァセチルアミ ノ メチル、 ァセチルアミ ノエチル、 ブロビ ォニルアミ ノ メチル、 プロピオニルアミ ノエチル、 ベンゾィル ァミ ノエチルなどが例示される。
R 1 と R 2 とが互いに結合して形成される、 置換基を有して いてもよいアルキレン、 アルキレンジォキシおよびベンゼン環 状を形成する基における置換基としては、 R ' , R 2 にあげら れたものが包含され、 好ましくは、 たとえば次の如きものが好 ましいものとして例示される。
①ハロゲン （塩素、 臭素、 フッ素など）
②アルキル （直鎖状または分技状のいずれでもよく、 その炭 素数は通常〗〜 4、 好ましくは 1〜2である。 〉
③アルコキシ （直鎖状または分技状のいずれでもよく、 その 炭素数は通常 1〜4、 好ましくは 1〜2である。 〉 ④ハロアルキル （アルキル部分は直鎖状または分技状のいず れでもよく、 その炭素数は通常 1〜4、 好ましくは 1〜 2であ る。 ）
⑤水酸基
⑥シァノ
⑦ニト口
⑧アルキルで置換されていてもよぃァミノ （アルキル部分は 直鎖状または分技状のいずれでもよく、 その炭素数は通常 1〜 4、 好ましぐは 1〜 2である。 ）
置換基を有していてもよいアルキレンは炭素数 1〜 4のもの が好ましく、 たとえばメチルトリ メチレン、 ジメチルトリ メチ レン、 メチルテトラメチレン、 ジメチルテトラメチレン、 ジメ チルペンタメチレンなどが例示される。
置換基を有していてもよいアルキレンジォキシにおけるアル キレンとしては炭素数 1〜 4が例示され、 アルキレンジォキシ としてはメチレンジォキジ、 エチレンジォキシ、 イソプロピリ デンジォキシなどが例示される。
置換基を有していてもよいベンゼン環状を形成する基として は、 たとえばクロ口ベンゼン、 メチルベンゼン、 ヒドロキシべ ンゼン、 メ トキシベンゼン、 トリフルォロメチルベンゼン、 シ ァノベンゼン、 ニトロベンゼン、 ジメチルァミノベンゼンなど が例示される。
3 . R 3 に関する各記号の意味。
ァシルォキシにおけるァシルとしては、 R 1 および R 2 に関 して説明した如きものが例示され、 ァシルォキシとしては、 ァ セ トキシ、 ブロピオニルォキシ、 ベンゾィルォキシなどが例示 される。
アルコキシとしては、 R 1 および R 2 に関して説明した如き ものが例示される。
アルキルで置換されていてもよぃァミノアルコキシとしては、 R 1 および R 2 に閟して説明した如きものが例示される。
アルキルスルホニルァミ ノにおけるアルキル部分は、 直鎖状 または分技状のいずれでもよく、 その炭素数は通常〗〜 4、 好 ま しくは 1〜 2であり、 アルキルスルホニルァミ ノとしてはメ チルスルホニルァミ ノ、 ェチルスルホニルァミ ノ、 ブチルスル ホニルアミノなどが挙げられる。
アルキルで置換されていてもよぃァミ ノアルキルスルホニル ァ ミ ノにおける置換基としてのアルキルおよびアルキル部分は、 それぞれ直鎖状または分技状のいずれでもよく、 その炭素数は 通常 1〜 4、 好ましく は 1〜 2であり、 アルキル置換は、 モノ またはジ置換のいずれでもよい。 かかるァミ ノアルキルスルホ ニルァミノ としては、 アミノメチルスルホニルァミ ノ、 ァミ ノ ェチルスルホニルァミ ノ、 アミ ノブチルスルホニルァミ ノ、 メ チルアミ ノエチルスルホニルァミ ノ、 ジメチルアミ ノエチルス ルホニルァミ ノ、 ジメチルアミノブ口ピルスルホニルァミ ノな どが挙げられる。 また、 当該アミ ノアルキルスルホニルァミ ノ は環状ァミ ノアルキルスルホニルァミ ノであってもよく、 ピロ リ ジノメチルスルホニルァミ ノ、 ピペリジノメチルスルホニル ァミ ノなどが挙げられる。
ァリールスルホニルアミ ノ としては、 フヱニルスルホニルァ ミ ノ、 トリルスルホニルァミ ノ、 クロ口フエニルスルホニルァ ミ ノなどが挙げられる。
4 . 、 R 4 'に関する各記号の意味。
アルキルとしては、 R 1 および R 2 に関して説明した如きも のが例示される。
置換基を有していてもよぃァラルキルにおける置換基は、 後 記 R 4 に関する置換基を有していてもよい芳香環または置換基 を有してもよい複素芳香環における置換と同様のものが例示さ れ、 好ましくはハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 アルキルで 置換されていてもよいアミノアルコキシ、 アルキルで置換され ていてもよぃァミノアルキル、 ァシルァミノアルキルなどが例 示される。 かかるァラルキルとしては、 たとえばベンジル、 フ ェニルェチル、 フエニルプロピル、 フエニルブチル、 クロ口べ ンジル、 メチルベンジル、 メ トキシフエニルェチル、 ジメチル ァミ ノブロボキシベンジル、 ジメチルァミ ノェチルベンジル、 ァセチルァミ ノメチルベンジルなどが例示される。
置換基を有していてもよい芳香環または置換基を有してもよ ぃ複素芳香環における置換基は、 次の通りである。
①フッ素、 塩素、 臭素などのハロゲン ；
②メチル、 ェチル、 プロビル、 イソプロビル、 プチル、 イソ プチル、 第 3級ブチルなどの炭素数 1〜4のアルキル ；
③メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブト キシ、 イソブトキシ、 第 3极ブトキシなどの炭素数 1〜4のァ ルコキシ ；
④水酸基 ； ⑤メチルチオ、 ェチルチオ、 ブロビルチオ、 イソプロピルチ ォ、 プチルチオ、 イソプチルチオ、 第 3极ブチルチオなどのァ ルキル部分の炭素数が通常 1〜 4であるアルキルチオ ；
⑥メチルスルフィエル、 ェチルスルフィニル、 プロピルスル フィニルなどのアルキル基部分の炭素数が通常 1〜 4であるァ ルキルスルフィエル ；
⑦メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 ブロピルスルホニ ルなどのアルキル部分の崁素数が通常 1〜4であるアルキルス ルホニル ；
⑧ト リフルォロメチル、 ト リフルォロェチルなどのアルキル 部分の炭素数が通常 1〜 4であるハロアルキル ；
⑨シァノ ；
⑩ニト口 ；
⑪ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 ベンゾィルなどを含 む前記の述べたようなァシル ；
⑬メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロボキシカ ルポニル、 イソプロボキシカルボニル、 ブトキシカルボニルな どの炭素数 1〜 4のアルコキシを有するアルコキシカルポニル ； ⑬カルボキシル ；
⑭ァミ ノ、 メチルァミ ノ、 ェチルァミ ノ、 ピロリジノ、 ピぺ リ ジノ、 モルホリノなどの炭素数 1〜 4のアルキルでモノ また はジ置換されていてもよいアミ ノ ；
⑩カルバモイル、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル などの炭素数 1〜 4のアルキルでモノまたはジ置換されていて もよい力ルバモイル ； ⑩メチレンジォキシ、 エチレンジォキシなどの炭素数 1〜4 のアルキレンを有するアルキレンジォキシ ；
⑰シァノメチル、 シァノエチル、 シァノブ口ピル、 シァノブ チルなどの、 アルキル部分が直鏆状または分技状のいずれでも よく、 その炭素数が通常 1〜 4であるシァノアルキル ；
⑬メ トキシカルボニルェチル、 エトキシカルボニルェチルな どのアルキル部分およびアルコキシ部分が、 それぞれ直鎖状ま たは分技状のいずれでもよく、 その炭素数が通常 1〜 4である アルコキシカルボニルアルキル ；
⑩カルボキシメチル、 1一カルボキシェチル、 2—カルボキ シェチルなどのアルキル基部分が直鎖状、 分技状のいずれでも よく、 その炭素数が通常 1〜4のアルキル基を有するカルポキ シアルキル ；
⑳カルバモイルメチル、 1 一力ルバモイルェチル、 2—カル バモイルェチルなどのその炭素数が 1〜4のアルキルを有する 力ルバモイルアルキル ；
@クロ口エトキシ、 ト リフルォロメ トキシ、 ト リフルォロェ トキシなどのアルコキシ部分が直鎖状、 分技状のいずれでもよ く、 その炭素数が通常 1〜4、 好ましくは 1〜 2であるハロア ルコキシ ；
@ジメチルアミ ノメ トキシ、 ジェチルアミノメ トキシ、 ジブ チルアミ ノメ トキシ、 ジメチルアミノエトキシ、 ジメチルアミ ノブロボキシなどのアルキルで置換されていてもよいァミ ノア ルコキジ ；
®アミノ メチル、 メチルアミノメチル、 ジメチルアミ ノ メチ l g ル、 ジメチルアミ ノエチル、 ェチルアミ ノメチル、 ジメチルァ ミ ノブ口ピルなどの、 アルキル部分および置換基としてのアル キルは直鎖伏または分技状のいずれでもよく、 その炭素数が通 常 1〜 4であり、 置換基としてのアルキルはモノまたはジ置換 のいずれでもよい、 アルキルで置換されていてもよいアミ ノア ルキル ；
@ァセチルアミ ノメチル、 ァセチルアミ ノエチル、 プロピオ ニルアミ ノメチル、 ブロビォニルアミ ノエチル、 ベンゾィルァ ミ ノェチルなどの、 アルキル部分が直鎖状または分技状のいず れでもよく、 その炭素数が通常 1〜4、 好ましく は 1〜2であ り、 ァシル部分は前述のァシル基と同様である、 ァシルァミ ノ アルキル。
かかる置換基は 1〜 3個にて置換される。
かかる置換基を有していてもよい芳香環および複素芳香環の 具体例としては、 ベンジル、 フエニルェチル、 フヱニルブロピ ル、 フヱニル、 ナフチル、 インデニル、 チェニル、 フリル、 ピ 口 リル、 イ ミ ダゾリル、 ビラゾリル、 チアゾリル、 ォキサゾリ ル、 イン ドリル、 ピリ ジル、 ビラジル、 ピリ ミ ジニル、 キノ リ ル、 イソキノ リル、 チォナフテン一 2または 3—ィルなどが例 示される。
本発明化合物は必要により医薬上許容されうる塩とされる。 その塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リ ン酸などの無機 酸との付加塩、 マレイン酸、 フマル酸、 クェン酸、 コハク酸、 酒石酸、 メタンスルホン酸などの有機酸との付加塩またはナト リ ウ厶、 カ リ ウム、 カルシウム、 マグネシウム、 アンモニゥム などのアル力 リ塩があげられる。 また、 水和物 （ 1 /2水和物、 1水和物、 2水和物、 3Z2水和物等） も本発明に包含される。 本発明化合物で不斉炭素を有する場合には、 光学活性体およ びそれらの混合物も本発明の範囲に含まれる。
本発明において、 化合物 （I) および （1' ) の製造法は次 の通りである。 なお、 以下の説明において化合物 （1' ) は化 合物 （ I '') をも包含する概念として使用される。
方法 1 ： R3 が水酸基である化合物 （ I ) および （ I ')の製造 (1) 式
Figure imgf000022_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物 （H) 、 または式
Figure imgf000022_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物 （1' ) をボリ リ ン酸、 五酸化リ ンなど の脱水剤の存在下、 脱水閉環反応を行うことにより製造できる, 反応条件としては特に限定されるものではなく、 必要によりべ ンゼン、 トルエン、 キジレンなどの溶媒の存在下、 5 0〜 1 5 0で、 1 0分〜 5時間反応を行う。
(2) 式
Figure imgf000023_0001
(式中、 R e はメチル、 ェチルなどの低极アルキル基を示し、 他の各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物 （M ) 、 または式
Figure imgf000023_0002
(式中、 R ' はメチル、 ェチルなどの低級アルキル基を示し、 他の各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物 （Μ ' ) をメタノール、 エタノール、 ブ ロバノール、 イソブロビルアルコール、 ブタノールなどのアル コール溶媒中、 塩基 （ナトリウムメ トキサイ ド、 カリウム第 3 級ブトキ-'ノィ ド、 水素化ナト リウム、 ト リェチルァミ ンなど） の存在下、 0〜 1 0 0で、 5分〜 5時間反応を行うことにより 製造できる。
(3) 方法 1 ー（1)または 1一 (2)により製造される式 ）
Figure imgf000024_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物 （ir) 、 または式
Figure imgf000024_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物 （W' ) において、 R 4 または R < 'が置 換されていてもよいアミ ノアルコキシにより置換された芳香環 基または複素芳香環基である化合物は、 R < または R 4'がクロ 口アルコキシなどのハロアルコキシにより置換された芳香環基 または複素芳香環基である化合物をそれ自体公知のァミ ノ化反 応に付すことにより製造される。
(4) 化合物 （： ΠΟ または （ΪΓ ) において、 R 4 または R *'が カルボキシルもしくはカルボキシアルキルにより置換された芳 香環基または複素芳香環基である化合物は、 R * または R < 'が シァノ、 アルキルで置換されていてもよい力ルバモイル、 アル コキシカルボニル、 シァノアルキル、 力ルバ乇ィルアルキルも しく はアルコキシカルボニル了ルキルなどの力ルボキシルに導 きうる基により置換された芳香環基または複素芳香環基である 化合物をそれ自体公知の加水分解反応に付すことにより製造さ れる。
方法 2 ： Zが N R 5 である化合物 （ I ' ) の製造
式
Figure imgf000025_0001
(式中、 R 7 は水素原子またはメチル、 ェチルなどの低极アル キル基を示し、 他の各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物 （V ' ) と式
Figure imgf000025_0002
(式中、 R 5 および R 4'は前記と同義である。 ）
により表される化合物 （ΥΓ ) とを反応させることにより製造 できる。
R 7 が低級アルキル基の場合、 反応は適当な溶媒 （反応を阻 害しない限りいかなるものでもよく、 たとえばベンゼン、 トル ェン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類、 ジクロロメタン、 ジ クロロェタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類、 メ タノール、 エタノール、 ブロパノール、 イソブロビルアルコー ル、 エチレングリ コール、 ジエチレングリ コールなどのアルコ ール類およびこれらの任意の混合溶媒） 中または溶媒の非存在 下、 塩基 （ト リェチルァミ ン、 水素化ナト リウム、 ナト リゥム メ トキサイ ド、 カリウム第 3极ブトキサイ ド、 炭酸力 リウムな ど） の存在下または非存在下において行われる。 反応温度も特 に限定されるものでもなく、 通常室温から 2 0 0でで 5分〜 1 0時間で反応は進行する。
R 7 が水素原子の場合、 反応はジシクロへキシルカルポジィ ミ ドなどの脱水剤の存在下に行うか、 またはチォニルクロライ ド、 p — トルエンスルホニルクロライ ド、 メタンスルホニルク 口ライ ド、 クロ口炭酸エステルなどと一旦活性エステルとした 後、 行われる。
方法 3 ： R 3 がァシルォキシである化合物 （ I ) および （ I ' ) の製造
化合物 （W) または （IV' ) をそれ自体公知のァシル化反応 に付すことにより製造される。 ァシル化剤としては酸ハライ ド、 酸無水物が好ましい。
方法 4 ： R 3 がアルコキジ、 アルキルで置換されていてもよい ァミノアルコキシである化合物 （ I ) および （ I ' ) の製造 化合物 （1Y) または （Ι ) とアルキルハラィ ド、 アミノア ルキルハライ ド、 アルキルアミノアルキルハライ ド、 ジアルキ ルァ ミ ノアルキルハラィ ドまたは環状ァミノアルキルハラィ ド とを脱酸剤 （炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カルシ ゥム、 ナトリウムメ トキシド、 トリェチルァミ ン、 ピリ ジンな ど） の存在下に反応に不活性な溶媒 （トルエン、 メタノール、 エタノール、 ジメチルホルムアミ ド、 アセ トン、 ジォキサンな ど） 中、 室温から 1 5 0 'Cの間の温度で反応させることにより 製造される。
方法 5 ： R 3 がアルキルスルホニルァミノ、 アルキルで置換 されていてもよいアミ ノアルキルスルホニルァミ ノまたはァリ 一ルスルホニルァミ ノである化合物 （ I ) および （ I f )の製造 式
Figure imgf000027_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物 （W) または式
( W )
Figure imgf000027_0002
，
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物 （vr ) と式
R 8 - S 0 2 - H a £ ( Έ ) 〔式中、 R 8 はアルキル、 アルキルで置換されていてもよいァ ミ ノアルキル （すなわち、 アミ ノアルキル、 アルキルアミ ノア ルキル、 ジアルキルァミ ノアルキル、 環状ァミ ノアルキル） 、 ァリールまたはハロアルキルを、 H a はハロゲンを示す。 〕 により表される化合物 （通） とを脱酸剤 （炭酸力 リウム、 炭酸 ナト リウム、 炭酸水素ナトリウム、 ジメチルァミ ン、 ト リェチ ルァ ミ ン、 ピリジン、 キノ リ ンなど） の存在下に、 反応に不活 性な溶媒 （トルエン、 メチレンクロライ ド、 クロ口ホルム、 ジ クロロェタン、 ピリジン、 ジメチルホルムアミ ドなど） 中、 一
1 O 'Cから 1 0 0での温度で反応させることにより製造される c スルホニルハライ ド剤の量および反応条件を適宜選択すること によりモノ置換体またはビス置換体のいずれかを優位に合成す ることができる。
ハロアルキルスルホニルハライ ドである化合物 （懨） との反 応では脱ハロゲン化水素反応が生じ、 ハロアルケニルスルホニ ルァミ ノ体が生成することがある。 これらハロアルキルスルホ ニルァミノ体またはハロアルケニルスルホニルァミノ体 （たと えばビス （ビニルスルホニル） アミノ体） は、 それ自体公知の ァミ ノ化反応に付すことにより R 3 がアルキルで置換されてい てもよぃァミ ノアルキルスルホニルァミノである化合物が製造 される。
その他、 本発明に関する化合物 （ I ) および （ I は同様に 公知の方法またはそれ自体公知の方法により製造される。
このようにして得られる本発明に閟するケトン化合物は再結 晶法、 クロマ トグラフ法、 蒸留などの常法を単独または組み合 わせることにより単雜精製することができる。 ラセミ化合物は 所望により、 たとえば光学活性な酸 （酒石酸、 ジァセチル酒石 酸、 タルトロン酸、 ジベンゾィル酒石酸、 マンデル酸など） を 作用させて光学活性体に分割することができる。 あるいは光学 活性なクロマ トグラフ法を用いることにより光学活性体に分割 することができる。 また、 光学活性原料化合物を用いて所望す る立体配置を有する化合物を立体選択的に得ることもできる。 本発明に関するケトン化合物は必要により塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リ ン酸などの無機酸との付加塩またはマレイン酸、 フマ ル酸、 クェン酸、 コハク酸、 酒石酸、 メタンスルホン酸などの 有機酸との付加塩およびナト リウム、 カリウム、 カルシウム、 マグネシウム、 アンモニゥムなどのアル力リ塩など医薬上許容 されうる塩とすることができる。
本発明において原料として用いられる化合物 （I ) は一般式
Figure imgf000029_0001
(式中、 R a は水素原子またはメチル、 ェチルなどの低級アル キル基を示し、 他の各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物 （K) 、 （Κ' ) を炭酸カリウム、 炭酸 ナト リウム、 水酸化力 リゥム、 水酸化ナト リゥムなどの水溶液 中またはテトラヒ ドロフラン、 Ν， Ν—ジメチ ホルムアミ ド などの溶媒中、 ナト リウムメ トキサイ ド、 カ リウム第 3极ブト キサイ ド、 ト リェチルァミ ン、 水素化ナト リゥムなどの塩基の 存在下、 式
Figure imgf000029_0002
(式中、 Αはハロゲン原子 （前記と同義） またはメタンスルホ ニルォキシ基、 p — トルエンスルホニルォキシ基、 ト リ フルォ 口メタンスルホニルォキシ基などのスルホン酸残基を示し、 他 の各記号は前記と同義である。 ）
により表される化合物 （X ) または （X ' ) と 0 〜 1 0 0で、 5分〜 2 0時間反応させることにより製造することができる。 また、 原料化合物である化合物 （H ) は、 化合物 （I ) を通 常の方法を用いてエステル化して製造することができる。 また、 他の原料化合物もそれ自体公知の方法により合成することがで きる。
本発明化合物 （ I ) および （ I ' )は、 マウスあるいはラッ ト の大腿骨あるいは頭頂骨を用いた in vitroの骨吸収活性測定系 において、 強い骨吸収抑制作用を示し.、 また細胞毒性は弱く、 かつ、 担癌マウスあるいは担癌ラッ トに誘発される高カルシゥ ム血症 （血清中のカルシウム濃度の上昇） を抑制する作用を有 し、 安全性の高い骨粗鬆症治療剤として有用である。
次に、 本発明に関する化合物の骨吸収抑制作用の測定法およ び結果を示す。
骨吸収抑制作用 （in vitro)
マウス大腿骨を用いた in vitro における骨吸収抑制作用は 以下の方法に従い測定した。
3〜 6週齢の雄性 I C Rマウスの大腿骨を無菌的に摘出し、
1 0 %熱不活化牛胎仔血清、 ペニシリ ン Gカ リウム 1 0 0単位
Zml、 硫酸カナマイシン 6 0 〃 g /mlおよび 0. 1 5 %炭酸水素 ナト リウムを含むハロ F 1 2培地 （以下、 培養液と称する） に て、 骨髄腔を洗浄した後、 骨に付着する柔組織をよく取り除い て培養に用いた。
試験化合物は、 一旦ジメチルスルホキサイ ドに溶解し、 1 0 ingZmlの溶液を調製し、 これを培養液で 1 0 0 0倍に希釈し、 1 0 g Zmlの溶液を得た。
試験化合物を添加した培養液 1. 2 mlを用いて、 I C Rマウス 大腿骨を 2 4穴ブレー トにて 6 日間 5 %炭酸ガス、 9 5 %空気 の条件下にて培養を行い、 培養終了後に培養上淸を回収し、 培 養上淸中に遊離したカルシウム量を、 オルトクレゾールフタレ インを用いるキレー ト法により定量した。
試験化合物の骨吸収抑制作用は、 試験化合物未添加の場合の 大腿骨の培養を対照として、 以下の式により求めた。
試験化合物 試験化合物
未添加の場 一 を添加した
合の遊離 Ca 場合の遊雜
量 Ca量
骨吸収抑制作用- lOO
( 96 ) 試験化合物 培養液の Ca
未添加の場 一 の量
合の遊離 Ca
量
なお、 本実験は各群 4例で実施した。 また、 対照群には、 試 験化合物を添加した場合と同量のジメチルスルホキサイ ドのみ を加えて培養を行った。
結果を第 1表に示す。
第 1 表 試 験 用 量 骨吸収抑制活性 化合物 ( g /ml) (% Inhibition) 実施例 1 の 1 1 9. 1 化合物 1 0 4 7. 2 実施例 2の 1 2 0. 1 化合物 1 0 4 1. 4 実施例 3の 1 2 6. 4
化合物 1 0 4 5. 6 実施例 1 1 の 1 2 2. 6
化合物 1 0 4 5. 6 実施例 2 0の 1 1 1. 4
化合物 1 0 4 4. 5 実施例 2 1の 1 2 0. 2
化合物 1 0 4 2. 0 化合物 3 6 1 2 6. 8
1 0 5 4. 7 化合物 3 8 1 3 6. 6
1 0 5 8. 2 化合物 4 3 1 1 8. 2
1 0 4 3. 3 化合物 4 8 1 1 5. 9
1 0 4 0. 8 化合物 5 4 1 2 1. 3
1 0 4 3. 0 製造例 7の 1 7. 8
化合物 1 0 3 4. 3 製造例 8の 1 2 0. 6
化合物 1 0 2 5. 1 製造例 1 0の 1 2 7. 6
化合物 1 0 3 2. 3 本発明に関する化合物 （ I ) および （ I f )およびそれらの医 薬上許容されうる塩は、 そのままもしく は薬学的に許容されう る担体、 賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 増量剤、 希釈剤、 溶解補助剤などと混合し、 常法に従い調剤することにより、 錠 剤、 散剤、 顆粒剤、 丸剤、 カブセル剤、 シロップ剤、 注射剤、 軟耷剤、 坐剤などの種々の製剤として患者に投与できる。 投与 量は投与対象、 投与ルート、 症状などにより異なるが、 通常成 人一日当たり経口投与で 1〜 1 0 0 o mg、 また経鼻、 静脈、 直 腸投与で 0. 1〜 1 0 o mgが適当であり、 これを 1回または数回 に分けて投与することができる。
製剤処方例
本発明の化合物 5 ngを含有する錠剤は、 次の処方により調製 することができる。
実施例 1 の化合物 5 mg 結晶セルロース 6 5 mg コーンスターチ 2 5 mg タルク 4 mg ステアリ ン酸マグネシウム nng 全 量 1 0 0 mg 上記組成を十分に混合し、 造粒後、 乾燥し打錠機にて 1錠 1
0 o mgの錠剤とする。
本発明をさらに詳述するために以下に参考例および実施例を あげるが、 本発明はこれら参考例および実施例に限定されるも のではない。
参考例 1
2 —メルカブトニコチン酸 1 0 gおよび炭酸力リウム 1 7. 8 gを水 1 0 O mlに溶解し、 0ででフエナシルクロライ ド 1 3. 9 gをテトラヒ ドロフラン 5 o mlに溶解し、 滴下した。 0。Cで 5 時間境拌後、 反応液をトルエンで 2度洗浄し、 水層を齚酸酸性 にした。 析出した結晶を¾取後、 エタノールで再結晶し、 黄色 結晶の 2—フエナシルチォニコチン酸 1 1. 4 gを得た。 融点 1 6 8〜 1 7 3で。
参考例 2
2—フエナシルチォニコチン酸 1 1. 4 gをピリ ジン 6 0 ralに 溶解し、 0でで p—トルエンスルホニルクロライ ド 9. 5 gを加 え、 2時間攙拌した。 メタノール 1. 6 gをピリ ジン 5 mlに溶解 し、 0でで 1 時間かけて滴下した。 0でで 2時間攙拌した後、 反応液に水 2 0 O mlを加えた。 析出した結晶をェタノ一ルで再 結晶し、 白色結晶の 2—フエナシルチォニコチン酸メチル 4. 7 gを得た。 融点 9 1〜9 2で。
参考例 3
2—ヒ ドロキシー 6—イソプロピルニコチン酸メチル 2. 0 g を N , N—ジメチルホルムアミ ド 4 O m に溶解し、 0ででカ リ ゥム第 3級ブトキサイ ド 1. 4 gを加えた。 室温で 1 時間攪拌後、 フエナシルクロライ ドを加え、 2時間携拌した。 反応液に水 1 0 0 mlを加え、 トルエン 5 0 mlで 3回抽出した。 トルエン層を 飽和食塩水で洗浄後、 乾燥し濃縮した。 得られた結晶をイソブ 口ビルエーテルで再結晶し、 白色結晶を 6—イソプロビル一 2 一フエナシルォキシニコチン酸メチル 1. 2 gを得た。 融点 9 3 〜 9 4で。
実施例 1
一フエナシルチォニコチン酸 6. 7 gをボリ リ ン酸 6 7 gに 加え、 1 0 O 'Cで 3 0分間攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 析出 した結晶を濂取後、 メタノールから再結晶し、 黄色結晶の 2— ベンゾィルー 3—ヒ ドロキシチエノ 〔2, 3— b〕 ピリ ジン 2. 9 gを得た。 融点 1 1 5〜 1 1 6で。
実施例 2
2—フエナシルチォニコチン酸を用いる代わりに 2— （ 4一 ヒ ドロキシフヱナシルチォ） ニコチン酸を用いる以外は、 実施 例 1 と同様にして 3—ヒ ドロキシー 2 - ( 4—ヒ ドロキシベン ゾィル） チェソ （ 2 , 3 — b〕 ピリ ジンを得た。 融点 2 9 0 V (分解） 。
実施例 3
2—フエナシルチォニコチン酸を用いる代わりに 6—イソブ 口ピル一 2—フエナシルチォニコチン酸を用いる以外は、 実施 例 1 と同様にして 2—べンゾィルー 3—ヒ ドロキシー 6—イソ プロビルチェノ C 2 , 3— b〕 ピリジンを得た。 融点 6 9〜 7 1 で。
実施例 4
2—フヱナシルニコチン酸を用いる代わりに 2— （ 4 一 （ 1 一力ルバモイルェチル） フエナシル） チォニコチン酸を用いる 以外は、 実施例 1 と同様にして 2—メチルー 4 ' 一 （ 3—ヒ ド 口キシチエノ 〔 2 , 3 - b ) ピリジン一 2—カルボニル） フエ 二ルァセ トアミ ドを得た。 融点 1 8 0〜 1 8 2で。
実施例 5
2—フエナシルチォニコチン酸を用いる代わりに 2— （ 2， 4ージフルオロフェナシルチオ） ニコチン酸を用いる以外は、 実施例 1 と同様にして 2— （ 2 , 4—ジフルォ口べンゾィル） 一 3—ヒ ドロキシチエノ 〔 2, 3— b〕 ピリジンを得た。 融点 1 9 4〜 1 9 6 *C。
実施例 6
2—フヱナシルチォニコチン酸を用いる代わりに 2— （ 4一 ( 1 一力ルバモイルェチル） フエナシルチォ） ニコチン酸を用 いる以外は、 実施例 1 と同様にして 2— （ 4 一 （ 3—ヒ ドロキ シチエノ （ 2, 3— b〕 ピリ ジン一 2—カルボニル） フエニル ) ブロピオン酸を得た。 融点 1 6 4〜 1 6 5で。
実施例 7
6—メチルー 2—フエナシルチォニコチン酸メチル 3. O gを メタノール 3 Omlに溶解し、 2規定ナト リウムメ トキサイ ドの メタノール溶液 6. 0mlを加え、 室温で 1 時間攪拌した。 反応液 に水 3 0 mlを加え、 酢酸酸性にした。 析出した結晶を據取後、 エタノールで再結晶し、 黄色結晶の 2—べンゾィルー 3—ヒ ド 口キシー 6 —メチルチエノ 〔 2, 3 — b〕 ピリ ジン 1. 9 gを得 た。 融点 1 0 3〜 1 0 5で。
実施例 8
6 —メチルー 2—フヱナシルチォニコチン酸メチルを用いる 代わりに 2— （ 3 , 5 —ジ第 3級プチルー 4 ーヒ ドロキシフエ ナシルチォ） ニコチン酸メチルを用いる以外は、 実施例 7 と同 様にして 2— （ 3 , 5—ジ第 3极ブチルー 4 ーヒ ドロキシベン ゾィル） 一 3—ヒ ドロキシチエノ 〔 2， 3 — b〕 ピリジンを得 た。 融点 2 1 2〜2 1 'Co
実施例 9
6 —メチルー 2—フヱナシルチォニコチン酸メチルを用いる 代わりに 2— （ 4一イソプロボキシフ ナシルチォ） ニコチン 酸メチルを用いる以外は、 実施例 7と同様にして 3—ヒ ドロキ シー 2— （ 4一イソプロボキジべンゾィル） チエノ 〔 2 , 3— b〕 ピリ ジンを得た。 融点 9 6〜9 8 'C o
実施例 1 0
6 —メチルー 2—フエナシルチォニコチン酸メチルを用いる 代わりに 6—イソブロビル一 2 -フエナシルォキシニコチン酸 メチルを用いる以外は、 実施例 7と同様にして 2—ベンゾィル 一 3—ヒ ドロキシー 6—イソプロピルフロ （ 2 , 3— b〕 ピリ ジンを得た。 融点 8 3〜8 5で。
実施例 1 1
2—べンゾィルー 3—ヒ ドロキシチエノ 〔 2 , 3— b〕 ピリ ジン 0. 9 gおよびピリ ジン 0. 3 gをメチレンクロライ ド 5 0 ml に溶解し、 氷冷下ァセチルクロライ ド 0. 3 gを滴下し、 氷冷下 3時間攪拌した。 反応終了後、 反応液を水洗し、 乾燥して、 溶 媒を留去した。 残留した結晶をエタノールにて精製すると、 3 ーァセ トキシー 2—べンゾィルチエノ 〔 2 , 3— b〕 ピリ ジン を得た。 融点 1 2 4〜 1 2 5 'C o
実施例 1 2
(1) メタノール 3 0 rol、 金厲ナトリウム 0. 7 gにてナトリウ ムメ トキサイ ドを調製し、 氷冷下チォサリチル酸メチル 5. 0 g を加えた。 次いで α—ブロモー 4一 （ 3—クロロブロボキシ） ァセトフエノ ン 9. 2 gを徐々に加え、 0でで 1時間、 更に 2 0 でで 1 時間反応させた。 析出した結晶を據取し、 水洗後、 メタ ノールより精製し、 2— 〔4一 （ 3—クロロブロボキシ） フエ ナシルチォ〕 安息香酸メチルを得た。 融点 1 0 3で。 (2) 2— 〔4一 （ 3—クロロブロボキシ） フエナシルチオ；） 安息香酸メチル 3.2 g、 メタノール 3 0ml、 2 N—ナト リウム メ トキサイ ドのメタノール液 4.2 mlを、 3 0でで 1 0分間撹拌 し、 黄色の溶液とした。 冷却下、 酢酸水溶液にて中和し、 析出 した黄色結晶を據取し水洗後、 エタノール一酢酸ェチル混液よ り精製し、 2— C 4 - ( 3—クロロブロボキシ） ベンゾィル〕 一 3—ヒ ドロキシベンゾチオフ ンを得た。 融点 8 5〜 8 7 'C。
(3) 2— 〔 4一 （ 3—クロロブロボキシ） ベンゾィル〕 一 3 ーヒ ドロキシベンゾチォフェン 2.5 g、 5 0 %ジメチルァミ ン 水溶液 3.3 g、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 5nil、 ヨウ化第 —鋦 0. 1 gの混液を 4 0でで 1 0時間攪拌後、 溶媒を減圧にて 留去し、 残留物に水 1 0 mlを加え、 炭酸水素ナトリウムで中和 した。 遊離した油状物をクロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホルム を留去後、 残留した結晶をマレイン酸を用いて塩とし、 醉酸ェ チル、 エタノールの混液より精製し、 2— 〔4一 （3—ジメチ ルァミ ノブロボキシ） ベンゾィル〕 一 3—ヒ ドロキシベンゾチ ォフェン · マレイン酸塩を得た。 融点 1 5 0〜 1 5 2で。
実施例 1 3
5 0 %ジメチルアミ ンの代わりにモルホリ ンを用いる以外は、 上記実施例 1 2の (3)と同様にして、 2— C 4 - ( 3—モルホリ ノブロボキジ） ベンゾィル〕 一 3—ヒ ドロキシベンゾチォフエ ン ' マレィン酸塩を得た。 融点 1 4 8〜 1 5 0で。
実施例 1 4
メタノール 6 0 m l、 金属ナト リウム 2. l gにてナト リウ ムメ トキサイ ドを調製し、 これに水冷下チォサリチル酸メチル 5 gを加え、 次いで N—ァセチルー 4一クロロアセチルフエネ チルァミ ン 7. 2 gを徐々に加えた後、 3 0 eCで 3時間撹拌し た。 酢酸水溶液にて中和し、 析出した結晶を漶取、 水洗し、 ェ 夕ノールより精製して、 2— 〔 4 一 （ 2—ァセ トアミ ドエチル ) ベンゾィル〕 一 3—ヒ ドロキシベンゾチォフェンを得た。 融 点 1 7 2〜 1 7 4で。
実施例 1 5
N—ァセチルー 4一クロロアセチルフエネチルアミ ンの代わ りに 2—メチルー 2— （ 4一クロロアセチル） フエニルァセト ァミ ドを用いる以外は、 上記実施例 1 4 と同様にして、 2—メ チルー 4 ' 一 （ 3—ヒ ドロキジべンゾチオフヱンー 2—カルボ ニル） フエ二ルァセ トアミ ドを得た。 融点 1 7 5〜 1 7 6で。 実施例 1 6
2—メチルー 4 ' 一 （ 3—ヒ ドロキシベンゾチオフヱンー 2 一力ルボニル） フエニルァセトアミ ド 4. 3 g、 水酸化ナト リ ゥム 4. 3 g、 水 4 3 m l、 エタノール 2 0 m lの混液を 3時 間還流させた。 溶媒を留去後、 水を加え、 塩酸で中和した。 こ のとき遊離したァメ状物をクロ口ホルムで抽出し、 クロ口ホル ムを留去後、 ジクロロェタンより精製し、 2—メチルー 4 ' 一 ( 3—ヒ ドロキシベンゾチォフェン一 2—カルボニル） フエ二 ル酢酸を得た。 融点 1 6 2〜 1 6 4で。
実施例 1 7
N—ァセチルー 4一クロロアセチルフエネチルアミ ンの代わ りに 3 , 5—ジ第 3极ブチルー 4 ーヒ ドロキシフヱナシルプロ マイ ドを用いる以外は、 実施例 1 4 と同様にして、 2— （ 3 , 5一ジ第 3极ブチルー 4 —ヒ ドロキシベンゾィル） 一 3 —ヒ ド ロキシベンゾチォフェンを得た。 融点 1 3 8〜 1 3 9 'Co 実施例 1 8
2—べンゾィルー 3—ヒ ドロキシチエノ 〔 2 , 3 — b〕 ピリ ジン 6 g、 炭酸カリウム 9. 7 g、 2—ジメチルアミ ノエチル クロライ ド 3. 7 g、 アセ トン 6 0 m 1 の混液を 2 4時間還流 し放冷後、 反応液を據過し、 據液を濃縮して残留物をカラムク 口マ トグラフィ一にて精製し、 酢酸ェチル中マレイン酸塩とし、 2—べンゾィルー 3 — （ 2—ジメチルァミ ノ） エトキシチエノ 〔 2 , 3 — b〕 ピリ ジン · マレイン酸塩を得た。 融点 1 0 7〜 1 1 0で。
実施例 1 9
2—ジメチルアミ ノエチルクロライ ドの代わりに 3—ジメチ ルァミ ノブ口ビルク口ライ ドを用いる以外は、 上記実施例 1 8 と同様にして、 2 -ベンゾィルー 3 — （ 3—ジメチルァミ ノ） プロボキシチエノ 〔 2 , 3 — b〕 ピリ ジン 'マレイン酸塩を得 た。 融点 9 1〜 9 3で。
実施例 2 0
2—べンゾィルー 3—ヒ ドロキシチエノ 〔 2， 3 — b〕 ピリ ジンの代わりに 2 — （ 4一クロ口べンゾィル) 一 3—ヒ ドロキ シチエノ 〔 2， 3 — b〕 ピリジンを用いる以外は、 実施例 1 8 と同様にして、 2 — （ 4一クロ口べンゾィル） 一 3— （ 2—ジ メチルァミ ノ） エトキシチエノ 〔 2 , 3— b〕 ピリジン . マレ イン酸塩を得た。 融点 1 1 3〜： I 1 5で。
実施例 2 1 3—アミ ノ ー 2—べンゾィルー 6—イソブロビルフロ 〔 2 , 3 — b〕 ピリ ジン 1 . 4 g、 クロロホルム 1 0 m 1、 ト リェチ ルァミ ン 0. 6 gの溶液に、 氷冷下メタンスルホユルク口ライ ド 0. 6 8 gを 4 0分間かけて滴下し、 1 0でで 2時間、 3 0 でで 1時間反応させた後、 水を加えて分液し、 クロ口ホルム層 を分離後、 クロ口ホルムを留去し、 残留物をトルエンで抽出し た。 トルエンを留去した後、 エタノールにより精製し、 2—べ ンゾィルー 6—イソプロピル一 3—メタンスルホニルアミ ノフ 口 〔 2 , 3— b〕 ピリ ジンを得た。 融点 1 6 6〜 1 6 7で。 実施例 2 2
3—アミ ノー 2—べンゾィルー 6—イソプロビルチェノ 〔 2, 3 — b〕 ピリジン 2. 9 g、 クロ口ホルム 3 0 m l、 ト リェチ ルァミ ン 2. 2 gの溶液に、 氷冷下メタンスルホニルクロライ ド 2. 4 gを 3 0分間かけて滴下し、 4 0でで 2時閟反応させ た後、 水を加えた。 クロ口ホルム層を分雔後、 クロ口ホルムを 留去し、 残留物をカラムクロマ トグラフィーで精製し、 3 — N, N—ビス （メタンスルホニル〉 アミノー 2—べンゾィルー 6 — イソプロピルチェノ 〔 2, 3— b〕 ピリ ジンを得た。 融点 1 3 6〜 1 3 8で。
実施例 2 3
(1) 3—アミ ノー 2—べンゾィルー 6—イソプロビルフロ 〔 2 , 3— b〕 ピリジン 1 9. 4 g、 クロ口ホルム 1 5 0 m l、 ト リェチルァミ ン 3 1. 3 gの溶液に、 氷冷下 2—クロロェチ ルスルホニルクロライ ド 2 5 gを加え、 上記実施例 2 2 と同様 にして反応させ、 処理し、 3— N, N—ビス （ビニルスルホニ ル） アミ ノー 2—べンゾィルー 6—イソプロピルフロ 〔 2 , 3 一 b〕 ピリジンを得た。 融点 1 3 3〜 1 3 6 · ( 。
(2) 3— N, N—ビス （ビニルスルホニル） ア ミ ノ ー 2—べ ンゾィルー 6—イソプロピルフロ 〔 2 , 3 — b〕 ピリ ジン 2· 5 g、 クロ口ホルム 2 0 m l、 ジェチルァミ ン 1. 3 gの溶液を を室温にて 2 4時間撹拌し、 溶媒を留去後、 イソプロピルエー テルを加えて結晶化させた。 據取後、 イソプロピルアルコール より精製し、 2—べンゾィルー 3 — （ 2—ジェチルァミ ノ） ェ チルスルホニルアミ ノー 6—イソプロピルフロ （ 2 , 3 — b〕 ピリ ジンを得た。 融点 1 4 6で。
実施例 2 4
ジェチルァミ ンの代わりに 1 ーメチルビペラジンを用いる以 外は、 上記実施例 2 3の (2)と同様にして、 2—べンゾィルー 3 一 （ 2— （ 4 ーメチルー 1 ーピペラジニル） ェチル） スルホ二 ルァミノー 6—イソプロピルフロ 〔 2 , 3— b〕 ピリ ジンを得 た。 融点 1 6 3で。
実施例 2 5
ジェチルァミ ンの代わりにピロリジンを用いる以外は、 実施 例 2 3の (2)と同様にして、 2—べンゾィルー 3— ( 2 - ( 1 一 ピロ リ ジニル） ェチル） スルホニルァミ ノー 6—ィソブロピル フロ 〔 2， 3— b〕 ピリ ジンを得た。 融点 2 0 9 'Co
実施例 2 6
(1) 3—ァセ トキシー 2—べンゾィルー 6—メチルチエノ 〔 2 , 3 — b〕 ピリ ジン 3. 9 g、 メチレンクロライ ド 5 O m l の溶液を氷冷し、 これに m—クロ口過安息香酸 3. 0 gを加え、 室温で 5時閟撹拌後、 反応液を炭酸水素ナト リ ウム水及び飽和 食塩水で洗浄した。 溶媒を留去し、 残留物をエタノールより精 製し、 3 —ァセ トキシー 2—ベンゾィルー 6—メチルチエノ
( 2 , 3— b〕 ビリジン一 N—ォキシドを得た。 融点 1 3 0〜
1 3 3で。
(2) 3—ァセ トキシー 2—ベンゾィル一 6—メチルチエノ ( 2, 3— b〕 ピリジン一 N—ォキシド 2. 5 g、 無水酢酸 2 5 m 1 を 9 0でで 3時間反応させた後、 溶媒を留去し、 残留物 をクロ口ホルムに溶解させ水洗した。 クロロホルムを留去後、 エタノールより精製し、 2—ァセ トキシ一 6 —ァセトキシメチ ルー 2—べンゾィルチエノ 〔 2， 3— b〕 ピリジンを得た。 融 点 8 6〜 8 9で。
(3) 2—ァセ トキシー 6—ァセトキシメチルー 2—べンゾィ ルチエノ 〔 2 , 3— b〕 ピリジン 1. 0 g、 水酸化力リウム 0. 3 3 g、 エタノール 1 O m l、 水 1 O m l の混液を室温で 2時 間撹拌し、 酢酸で中和した後、 溶媒を留去した。 残留物をクロ 口ホルムで抽出し、 水洗し、 クロ口ホルムを留去した後、 エタ ノールより精製し、 2—べンゾィルー 3—ヒ ドロキシー 6—ヒ ドロキシメチルチエノ 〔 2, 3— b〕 ピリジンを得た。 融点 1 1 8〜： I 2 0で。
以下、 同様にして次の化合物を合成することができる。
(27) 2—べンゾィルー 3—ヒ ドロキシチエノ 〔 3 , 2— c〕 ピリ ジン
(28) 2—べンゾィルー 3 , 5 -ジヒ ドロキシチエノ （ 2 , 3 — b〕 ピリ ジン (29) 2—べンゾィルー 3, 6—ジヒ ドロキシチエノ 〔2, 3— b〕 ピリ ジン
(30) 2—べンゾィルー 5—クロロー 3—ヒ ドロキンチエノ 〔 2 , 3— b〕 ピリ ジン
(31) 2—べンゾィルー 3—ヒ ドロキシー 5—メ トキシチェ ノ 〔 2 , 3— b〕 ピリ ジン
(32) 2—べンゾィルー 3—ヒ ドロキシー 6—メ トキシチェ ノ 〔2, 3— b〕 ピリ ジン
(33) 2—べンゾィルー 3—ヒ ドロキシー 6—フェニルチェ ノ 〔2, 3— b〕 ピリ ジン
(34) 2—べンゾィルー 5—シァノ ー 3—ヒ ドロキシチエノ ( 2, 3— b〕 ビリ ジン
(35) 2—べンゾィルー 3—ヒ ドロキシチエノ 〔2, 3— b〕 ビリ ジン一 5—力ルボン酸
(36) 2—べンゾィルー 3—ヒ ドロキシー 4 , 6—ジメチル チエノ 〔2, 3— b〕 ピリジン、 融点 1 3 9で
(37) 2—べンゾィルー 3—ヒ ドロキシチエノ 〔2, 3— b〕 ピリ ジン一 5—力ルボン酸メチル
(38) 2—べンゾィルー 3—ヒ ドロキシチエノ 〔2, 3— b〕 キノ リ ン、 融点 1 9 3〜 1 9 4で
(39) 3—ヒ ドロキシー 2— （ 3—フエ二ルブロピオニル） チエノ 〔2, 3 - b) ピリ ジン
(40) 2—シンナモイルー 3—ヒ ドロキシチエノ 〔2, 3— b〕 ピリ ジン
(41) 3—ヒ ドロキシー 2— （ 3—フエ二ルブロ ピオロイル） チエノ 〔 2, 3 — b〕 ピリ ジン
(42) 2—ァセチルー 3—ヒ ドロキシチエノ 〔 2 , 3— b〕 ピリ ジン
(43) 2 - ( 4一クロ口べンゾィル） - 3—ヒ ドロキシチェ ノ （ 2 , 3— b〕 ピリ ジン、 融点 1 7 2〜 1 7 4で
(44) 3—ヒ ドロキシー 2— （ 4 ーメチルチオべンゾィル） チエノ 〔 2, 3— b〕 ピリ ジン
(45) 3—ヒ ドロキシー 2— （ 4ーメチルスルフィニルベン ゾィル） チエノ 〔 2 , 3— b〕 ビリ ジン
(46) 3— ヒ ドロキシー 2— （ 4ーメチルスルホニルベンゾ ィル） チエノ 〔 2 , 3 — b〕 ピリ ジン
(47) 3—ヒ ドロキシー 2— （ 4 一二トロべンゾィル） チェ ノ 〔 2 , 3— b〕 ピリジン · 1/2 水和物、 融点 2 0 7〜 2 0 9 •C
(48) 3—ヒ ドロキシー 2— （ 2—ナフ トイル） チエノ （ 2 , 3 — b〕 ピリ ジン、 融点 1 4 7〜 1 4 8で
(49) 3—ヒ ドロキシー 2— （ 3—テノィル） チエノ 〔 2, 3 — b〕 ピリ ジン、 融点 1 8 2〜 1 8 4で
(50) 3—ヒ ドロキシ一 2— （ 2—フロイル） チエノ 〔 2 , 3 — b〕 ピリ ジン、 融点 1 6 1〜 1 6 2で
(51) 3— ヒ ドロキシー 2—ニコチノィルチエノ 〔 2, 3— b〕 ピリ ジン
(52) 3 -ヒ ドロキシー 2— （ 2 -チアゾリルカルポニル〉 チエノ （ 2， 3— b〕 ビリ ジン
(53) 2— （ 4一シァノベンゾィル） 一 3—ヒ ドロキシチェ ノ 〔 2, 3— b) ピリ ジン、 融点 2 0 5〜 2 0 7で
(54) 3—ヒ ドロキシー 2— （ 4一メチルベンゾィル） チェ ノ 〔 2 , 3— b〕 ピリ ジン、 融点 1 5 5〜 1 5 7で
(55) 2— （ 4一ブロモベンゾィル） 一 3—ヒ ドロキシチェ ノ 〔 2 , 3— b〕 ピリ ジン、 融点 1 6 5〜 1 6 7で
(56) 2— （ 3—クロ口べンゾィル） 一 3—ヒ ドロキシチェ ノ 〔 2 , 3— b〕 ピリジン、 融点 1 1 8〜 1 2 1で
(57) 2— （ 4一フルォ口べンゾィル） 一 3—ヒ ドロキシチ エノ 〔 2 , 3— b〕 ピリ ジン、 融点 1 4 9〜 1 5 1で
(58) 2— （ 2 -クロ口べンゾィル） 一 3—ヒ ドロキシチェ ノ 〔 2 , 3 — b〕 ピリ ジン、 融点 1 5 5〜 1 5 8で
(59) 3—ァセトキシー 2— （ 4一フルォ口べンゾィル） チ エノ 〔 2 , 3— b〕 ビリジン、 融点 1 0 6〜 1 0 7で
(60) 3 —ァセトキシー 2— （ 4一メチルベンゾィル） チェ ノ 〔 2， 3— b〕 ピリ ジン、 融点 1 0 5〜 1 0 6で
(61) 3—ァセ トキシー 2—べンゾィルー 6—メチルチエノ 〔 2 , 3— b〕 ピリ ジン、 融点 9 5〜 9 7で
(62) 3—ァセトキシー 2—べンゾィルー 6—ブロモメチル チエノ 〔 2, 3— b〕 ピリジン、 融点 1 3 6〜 1 3 9で 製造例 1
6—メチルー 2—フエナシルチォニコチン酸メチルを用いる 代わりに 2— （フエ二ルカルバモイルメチルチオ） ニコチン酸 メチルを用いる以外は、 実施例 7 と同様にして N—フヱ二ルー 3—ヒ ドロキシチエノ 〔 2， 3— b〕 ピリジン一 2—カルボキ サミ ドを得た。 融点 2 3 6〜2 3 9で。 製造例 2
6 —メチルー 2—フエナシルチォニコチン酸メチルを用いる 代わりに 2 — （ 2 , 4—ジフルオロフェニルカルバモイルメチ ルチオ） ニコチン酸メチルを用いる以外は、 実施例 7 と同様に して N— （ 2 , 4 —ジフルオロフヱニル） 一 3—ヒ ドロキシチ エノ 〔 2， 3 — b〕 ピリジン一 2—カルボキサミ ドを得た。 融 点 2 5 1〜2 5 4で。
製造例 3
6 —メチルー 2—フエナシルチォニコチン酸メチルを用いる 代わりに 2 — （ 2 , 4—ジフルオロフ： 二ルカルバモイルメチ ルチオ） 一 6—イソプロピルニコチン酸メチルを用いる以外は、 実施例 7 と同様にして N— （ 2 , 4—ジフルオロフヱニル） 一 3 —ヒ ドロキシー 6—イソプロビルチェノ 〔 2 , 3 — b〕 ピリ ジン一 2—カルボキサミ ドを得た。 融点 2 2 4〜2 2 9で。
製造例 4
6 —メチルー 2—フヱナシルチォニコチン酸メチルを用いる 代わりに 2 — （ 2, 4 —ジフルオロフヱ二ルカルバモイルメチ ルチオ） 一 6 —メチルニコチン酸メチルを用いる以外は、 実施 例 7 と同様にして N— （ 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 3 — ヒ ドロキシー 6—メチルチエノ 〔 2, 3 — b〕 ピリジン一 2 — カルボキサミ ドを得た。 融点 2 7 4〜2 7 8で。
製造例 5
6 —メチルー 2—フヱナシルチオニコチン酸メチルを用いる 代わりに 2 — （ 2 , 6—ジメチルフエ二ルカルバモイルメチル チォ） ニコチン酸メチルを用いる以外は、 実施例 7 と同様にし て N— （ 2 , 6 —ジメチルフエニル） 一 3—ヒ ドロキシチエノ 〔 2 , 3— b〕 ピリ ジン一 2—カルボキサミ ドを得た。 融点 2 1 0〜 2 1 2で。
製造例 6
6—メチルー 2—フエナシルチォニコチン酸メチルを用いる 代わりに 2— （ 3—クロロフェニルカルバモイルメチルチオ） ニコチン酸 チルを用いる以外は、 実施例 7 と同様にして N— ( 3—クロ口フエニル〉 一 3—ヒ ドロキシチエノ 〔 2 , 3 — b〕 ピリジン一 2—カルボキサミ ドを得た。 融点 2 4 9で （分解） q 製造例 7
6 —メチルー 2—フエナシルチォニコチン酸メチルを用いる 代わりに 2— （ 3— トリフルォロメチルフエ二ルカルバモイル メチルチオ） ニコチン酸メチルを用いる以外は、 実施例 7 と同 様にして N— （ 3— ト リフルォロメチルフエニル） 一 3—ヒ ド 口キシチエノ （ 2 , 3 — b〕 ピリ ジン一 2—力ルポキサミ ドを 得た。 融点 2 2 3〜 2 2 4で （分解） 。
製造例 8
6 —メチルー 2—フエナシルチォニコチン酸メチルを用いる 代わりに 2— （へキシルカルバモイルメチルチオ） ニコチン酸 メチルを用いる以外は、 実施例 7 と同様にして N—へキシルー 3—ヒ ドロキシチエノ 〔 2 , 3— b〕 ピリジン一 2—カルボキ サミ ドを得た。 融点 1 1 6〜 1 1 8で。
製造例 9
3—ヒ ドロキシチエノ 〔 2， 3 — b〕 ピリ ジン一 2—カルボ ン酸メチル 4. 2 gをエチレングリ コール 2 0 mlに溶解し、 ベン ジルァミ ン 4. 4 gを加え、 1 3 0でで 2時間攪拌した。 反応液 に水酸化ナト リウム水溶液を加え、 トルエンで洗浄した。 水層 を酢酸酸性にし、 析出した結晶を據取後、 メタノールで再結晶 し、 黄色結晶の N—べンジルー 3—ヒ ドロキシチエノ （ 2 , 3 一 b〕 ピリ ジン一 2—カルボキサミ ド 1. 2 gを得た。 融点 1 6 4〜 1 6 5で。
製造例 1 0
2—ピペリ ジノカルボ二ルメチルチオニコチン酸 4. 9 gをァ セ トニトリル 3 0 mlに溶解し、 1， 8—ジァザビシクロ 〔 5 , 4 , 0〕 ゥンデクー 7—ェン 2« 7 g、 ヨウ化メチル 3. O gを加 え室温にて 2 4時間反応させた。 ァセトニトリルを留去後、 ト ルェンにて抽出し、 水および炭酸水素ナト リゥム水にて洗浄、 トルエンを留去すると油状物として粗製のメチルエステル体 4 gを得た。 これにメタノール 1 0 ral、 2 N—ナト リウムメ トキ サイ ドメタノール液 7 mlを加え、 3 0分間還流させた。 メタノ 一ルを留去し、 水を加えて溶解、 酢酸にて中和して結晶を析出 させた。 漶取後、 含水メタノールより精製し、 3—ヒ ドロキシ 一 2—ビペリ ジノカルボニルチエノ 〔 2 , 3— b〕 ピリ ジンを 得た。 融点 9 9〜 1 0 1 で。
本発明を実施例を含む明細書により具体的に説明したが、 特 に実施例は本発明の精神と範囲に反しない限り、 種々に変更、 修飾することができる。

Claims

92/03427
4 9 請求の範囲
式 （ I )
Figure imgf000051_0001
〔式中、 各記号は下記に記載の通りである。 〕
により表されるケ トン化合物またはその医薬上許容される塩。 環 Xはピリ ジン環を示す。
Yは酸素原子、 硫黄原子を示す。
zは単結合、 アルキレン、 アルケニレン、 アルキニレンを示 す。
R 1 、 R 2 は同一または異なって水素、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 水酸基、 シァノ、 ハロアルキル、 カルボキシル、 アルキルで置換されていてもよいァミ ノ、 アルキルで置換され ていてもよい力ルバモイル、 アルコキシカルボニル、 置換基を 有していてもよいフヱニル、 ニトロ、 ァシル、 アルキルで置換 されていてもよいスルファモイル、 アルキルチオ、 ァリールチ ォ、 アルキルスルフィニル、 ァリールスルフィニル、 アルキル スルホニル、 ァリールスルホニル、 ァリールォキシ、 ァラルキ ルォキシ、 ヒ ドロキシアルキル、 ァシルォキシアルキル、 アル コキシアルキル、 アルキルで置換されていてもよぃァミ ノアル コキシ、 アルキルで置換されていてもよいアミ ノアルキル、 ァ シルァミ ノアルキルを示すか、 R ' と R 2 とが互いに結合して 置換基を有していてもよいアルキレン、 アルキレンジォキシも しく はベンゼン環を形成する基を示す。 R 3 は水酸基、 ァシルォキシ、 アルコキン、 アルキルで置換 されていてもよいアミ ノアルコキシ、 アルキルスルホニルアミ ノ、 アルキルで置換されていてもよいアミ ノアルキルスルホニ ルァミノ、 ァリールスルホニルァミ ノを示す。
R * はアルキル、 置換基を有していてもよいァラルキル、 置 換基を有していてもよい芳香環基または置換基を有していても よい複素芳香環基 （置換基とは、 ハロゲン、 アルキル、 アルコ キシ、 水酸基、 アルキルチオ、 アルキルスルフィエル、 アルキ ルスルホニル、 ハロアルキル、 シァノ、 ニトロ、 ァシル、 アル コキシカルボニル、 カルボキシル、 アルキルで置換されていて もよぃァミノ、 アルキルで置換されていてもよい力ルバモイル、 アルキレンジォキシ、 シァノアルキル、 アルコキシカルボニル アルキル、 カルボキシアルキル、 カルパモイルアルキル、 ハロ アルコキジ、 アルキルで置換されていてもよいァミノアルコキ シ、 アルキルで置換されていてもよいアミ ノアルキル、 ァシル ァミ ノアルキルから選択される 1〜 3個の置換基をいう） を示 す。
2 . 下記の化合物から選ばれる請求の範囲 1記載のケトン化合 物またはその医薬上許容される塩。
• 2 —べンゾィルー 3 —ヒ ドロキシチエノ 〔 2 , 3— b〕 ピ リ ジン
• 3 —ヒ ドロキシー 2— （ 4ーヒ ドロキシベンゾィル） チェ ノ 〔 2 , 3 - b ) ピリ ジン
• 2 —べンゾィルー 3 —ヒ ドロキシー 6 —イソブロピルチェ ノ 〔 2 , 3 — b〕 ピリ ジン • 3—ァセ トキシー 2—べンゾィルチエノ 〔 2, 3 — b〕 ピ リ ジン
• 2— （ 4一クロ口べンゾィル） 一 3—ジメチルァ ミ ノエ ト キシチエノ 〔 2, 3 — b〕 ピリ ジン
• 2—べンゾィルー 6—イソブロビル一' 3—メタンスルホ二 ルアミ ノ フロ 〔 2 , 3— b〕 ピリ ジン
• 2—べンゾィルー 3—ヒ ドロキシー 4 , 6 —ジメチルチェ ノ 〔 2 , 3— b〕 ピリ ジン
• 2—べンゾィルー 3—ヒ ドロキンチエノ 〔 2 , 3 — b〕 キ ノ リ ン
• 2— （ 4一クロ口べンゾィル） 一 3—ヒ ドロキシチエノ 〔 2 , 3— b〕 ピリ ジン
• 3—ヒ ドロキシー 2— （ 2—ナフ トイル） チエノ 〔 2 , 3 一 b〕 ピリ ジン
• 3—ヒ ドロキシー 2— （ 4一メチルベンゾィル） チエノ ( 2 , 3— b〕 ピリ ジン
3. 式 （ 「）
( I，'）
Figure imgf000053_0001
〔式中、 各記号は下記に記載の通りである。 〕
により表されるケ トン化合物またはその医薬上許容される塩。
環 X' はベンゼン環またはピリ ジン環を示す。
Yは酸素原子、 硫黄原子を示す。
R 1 、 R2 は同一または異なって水素、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 水酸基、 シァノ、 ハロアルキル、 カルボキシル、 アルキルで置換されていてもよいァミノ、 アルキルで置換され ていてもよい力ルバモイル、 アルコキシカルボニル、 置換基を 有していてもよいフエニル、 ニトロ、 ァシル、 アルキルで置換 されていてもよいスルファモイル、 アルキルチオ、 ァリールチ ォ、 アルキルスルフィエル、 ァリールスルフィエル、 アルキル スルホニル、 ァリールスルホニル、 ァリールォキシ、 ァラルキ ルォキシ、 ヒ ドロキシアルキル、 ァシルォキシアルキル、 アル コキシアルキル、 アルキルで置換されていてもよぃァミ ノアル コキシ、 アルキルで置換されていてもよいアミ ノアルキル、 ァ シルァミ ノアルキルを示すか、 R 1 と R 2 とが互いに結合して 置換基を有していてもよいアルキレン、 アルキレンジォキシも しく はベンゼン環を形成する基を示す。
R 3 Aは水酸基またはァシルォキシを示す。
R 4 Aはアルキルで置換されていてもよいァミ ノアルキルまた はアルキルで置換されていてもよいァシルアミ ノアルキルを示 す。
4 . 式 （ I ' )
Figure imgf000054_0001
〔式中、 各記号は下記に記載の通りである。 〕
により表されるケトン化合物またはその医薬上許容される塩を 有効成分とする骨粗鬆症治療剤。 環 X ' はベンゼン環またはビリ ジン環を示す。
Yは酸素原子、 硫黄原子を示す。
Ζ ' は単結合、 アルキレン、 アルケニレン、 アルキニレ ンま たは一 N R 5 —を示す。 （但し、 R 5 は水素、 アルキル、 ァシ ル、 置換基を有していてもよいァラルキル、 R と結合して窒 素含有複素環を形成する基を示す。 ）
R 1 、 R 2 は同一または異なって水素、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 水酸基、 シァノ、 ハロアルキル、 カルボキシル、 アルキルで置換されていてもよいァミ ノ、 アルキルで置換され ていてもよい力ルバモイル、 アルコキシカルボニル、 置換基を 有していてもよいフヱニル、 ニトロ、 ァシル、 アルキルで置換 されていてもよいスルファモイル、 アルキルチオ、 ァリールチ ォ、 アルキルスルフィニル、 ァリールスルフィニル、 アルキル スルホニル、 ァリールスルホニル、 ァリールォキシ、 ァラルキ ルォキシ、 ヒ ドロキシアルキル、 ァシルォキシアルキル、 アル コキシアルキル、 アルキルで置換されていてもよいァミ ノアル コキシ、 アルキルで置換されていてもよいアミ ノアルキル、 ァ シルァミ ノアルキルを示すか、 R 1 と R 2 とが互いに锆合して 置換基を有していてもよいアルキレン、 アルキレンジォキシも しく はベンゼン環を形成する基を示す。
R 3 は水酸基、 ァシルォキシ、 アルコキシ、 アルキルで置換 されていてもよいアミ ノアルコキシ、 アルキルスルホニルアミ ノ、 アルキルで置換されていてもよいアミ ノアルキルスルホニ ルァミ ノ、 ァリールスルホニルァミノを示す。
R * 'は水素、 アルキル、 置換基を有していてもよいァラルキ ル、 置換基を有していてもよい芳香環基または置換基を有して いてもよい複素芳香環基 （置換基とは、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 水酸基、 アルキルチオ、 アルキルスルフィエル、 アルキルスルホニル、 ハロアルキル、 シァノ、 ニトロ、 ァシル、 アルコキシカルボニル、 カルボキシ、 ァミ ノ、 力ルバモイル、 アルキレンジォキシ、 シァノアルキル、 アルコキシカルボニル アルキル、 カルボキシアルキル、 力ルバモイルアルキル、 ハロ アルコキシ、 アルキルで置換されていてもよいァミノアルコキ シ、 アルキルで置換されていてもよいアミ ノアルキル、 ァシル アミ ノアルキルから選択される 1〜 3個の置換基をいう） を示 す。
5 . ケ トン化合物またはその医薬上許容される塩が下記の化合 物から選ばれる請求の範囲 4記載の骨粗鬆症治療剤。
• 2—べンゾィルー 3—ヒ ドロキシチエノ 〔 2 , 3 — b〕 ピ リ ジン
• 3—ヒ ドロキシー 2 — （ 4 ーヒ ドロキシベンゾィル） チェ ノ 〔 2 , 3 — b〕 ピリジン
■ 2 —ベンゾィルー 3—ヒ ドロキシー 6—イソプロピルチェ ノ 〔 2 , 3— b〕 ピリジン
• 3—ァセトキシー 2—べンゾィルチエノ 〔 2 , 3 - b ) ピ リ ジン
• 2 — （ 4一クロ口べンゾィル） 一 3—ジメチルァミ ノエト キシチエノ 〔 2 , 3 — b〕 ピリジン
• 2—べンゾィルー 6—イソブロピル一 3—メタンスルホ二 ルアミ ノフロ 〔 2 , 3 — b〕 ピリ ジン ■ 2—べンゾィルー 3—ヒ ドロキシー 4 , 6—ジメチルチェ ノ 〔 2 , 3 — b〕 ピリ ジン
• 2—べンゾィルー 3—ヒ ドロキシチエノ 〔 2, 3— b〕 キ ノ リ ン
' 2— （ 4一クロ口べンゾィル） 一 3—ヒ ドロキシチエノ 〔 2 , 3 — b〕 ピリ ジン
• 3—ヒ ドロキシー 2— （ 2—ナフ トイル） チエノ 〔 2 , 3 一 b〕 ピリ ジン
- 3—ヒ ドロキシー 2— （ 4一メチルベンゾィル） チエノ 〔 2 , 3— b〕 ピリ ジン
• N— （ 3— ト リ フルォロメチルフヱニル） 一 3— ヒ ドロキ シチエノ 〔 2, 3— b〕 ピリ ジン一 2—カルボキサミ ド
• N—へキシルー 3—ヒ ドロキシチエノ 〔 2, 3— b〕 ピリ ジン一 2—カルボキサミ ド
• 3—ヒ ドロキシー 2—ビベリ ジノカルボニルチエノ 〔 2 , 3 — b〕 ピリ ジン
6. 骨粗鬆症の治療用薬剤の製造のための式 （ I ' )
X' ( I ' )
Y 、C0-Z' -R'
〔式中、 各記号は下記に記載の通りである。 〕
により表されるケ トン化合物またはその医薬上許容される塩の 使用。
環 X' はベンゼン環またはピリ ジン環を示す。 Yは酸素原子、 硫黄原子を示す。
Z ' は単結合、 アルキレン、 アルケニレン、 アルキニレンま たは一 N R 5 —を示す。 （但し、 R s は水素、 アルキル、 ァシ ル、 置換基を有していてもよいァラルキル、 R 4 'と結合して窒 素含有複素環を形成する基を示す。 ）
R 1 、 R 2 は同一または異なって水素、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキジ、 水酸基、 シァノ、 ハロアルキル、 カルボキシル、 アルキルで置換されていてもよいァミノ、 アルキルで置換され ていてもよい力ルバモイル、 アルコキシカルボニル、 置換基を 有していてもよいフエニル、 ニトロ、 ァシル、 アルキルで置換 されていてもよいスルプアモイル、 アルキルチオ、 ァリールチ ォ、 アルキルスルフィニル、 ァリールスルフィニル、 アルキル スルホニル、 ァリールスルホニル、 ァリールォキシ、 ァラルキ ルォキシ、 ヒ ドロキシアルキル、 ァシルォキシアルキル、 アル コキシアルキル、 アルキルで置換されていてもよぃァミノアル コキシ、 アルキルで置換されていてもよいアミノアルキル、 ァ シルァミノアルキルを示すか、 R 1 と R 2 とが互いに結合して 置換基を有していてもよいアルキレン、 アルキレンジォキシも しく はベンゼン環を形成する基を示す。
R 3 は水酸基、 ァシルォキシ、 アルコキシ、 アルキルで置換 されていてもよいアミノアルコキシ、 アルキルスルホニルアミ ノ、 アルキルで置換されていてもよいァミノアルキルスルホニ ルァミ ノ、 ァリールスルホニルァミノを示す。
R 4'は水素、 アルキル、 置換基を有していてもよいァラルキ ル、 置換基を有していてもよい芳香環基または置換基を有して いてもよい複素芳香環基 （置換基とは、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 水酸基、 アルキルチオ、 アルキルスルフィエル、 アルキルスルホニル、 ハロアルキル、 シァノ、 ニトロ、 ァシル、 アルコキシカルボニル、 カルボキシ、 ァミ ノ、 力ルバモイル、 アルキレンジォキシ、 シァノアルキル、 アルコキシカルボニル アルキル、 カルボキシアルキル、 力ルバモイルアルキル、 ハロ アルコキシ、 アルキルで置換されていてもよいアミ ノアルコキ シ、 アルキルで置換されていてもよいアミノアルキル、 ァシル アミ ノアルキルから選択される 1〜 3個の置換基をいう） を示 す。
7 . ケ トン化合物またはその医薬上許容される塩が下記の化合 物から選ばれる請求の範囲 6記載の使用。
• 2—べンゾィルー 3—ヒ ドロキシチエノ 〔 2 , 3 — b〕 ビ リ ジン
- 3—ヒ ドロキシー 2 — （ 4 ーヒ ドロキシベンゾィル） チェ ノ 〔 2 , 3 — b〕 ピリジン
• 2—べンゾィルー 3—ヒ ドロキシー 6—イソブロビルチェ ノ 〔 2 , 3 — b〕 ピリジン
' 3—ァセトキシー 2—べンゾィルチエノ 〔 2 , 3 — b〕 ピ リ ジン
• 2 — （ 4一クロ口べンゾィル） 一 3 —ジメチルァミ ノエト キシチエノ 〔 2 , 3 — b〕 ピリ ジン
• 2—べンゾィルー 6—イソブロピル一 3—メタンスルホ二 ルアミ ノフロ 〔 2 , 3 — b〕 ピリジン
• 2—べンゾィルー 3—ヒ ドロキシー 4 , 6—ジメチルチェ ノ 〔2, 3— b〕 ピリ ジン
• 2—べンゾィルー 3—ヒ ドロキシチエノ 〔2, 3— b〕 キ ノ リ ン
■ 2 - ( 4一クロ口べンゾィル） 一 3—ヒ ドロキシチエノ 〔 2 , 3— b〕 ピリ ジン
• 3—ヒ ドロキシー 2— （2—ナフ トイル） チエノ 〔2, 3 - ) ピリ ジン
• 3—ヒ ドロキシー 2— （ 4一メチルベンゾィル） チエノ 〔2, 3— b〕 ピリ ジン
• N— （ 3— ト リ フルォロメチルフエニル） 一 3—ヒ ドロキ シチエノ 〔2, 3— b〕 ピリ ジン一 2—カルボキサミ ド
• N—へキシルー 3—ヒ ドロキシチエノ 〔2, 3 - b ) ピリ ジン一 2—カルボキサミ ド
• 3—ヒ ドロキシー 2—ピペリ ジノ力ルポニルチエノ 〔2, 3— b〕 ピリ ジン
8. 骨粗鬆症治療に有効な量の式 （ Γ )
Figure imgf000060_0001
〔式中、 各記号は下記に記載の通りである。 〕
により表されるケトン化合物またはその医薬上許容される塩を 使用する骨粗鬆症治療方法。
環 X' はベンゼン環またはピリ ジン環を示す。
Yは酸素原子、 硫黄原子を示す。
Z* は単結合、 アルキレン、 アルケニレン、 アルキニレンま たは一 N R 5 —を示す。 （但し、 R 5 は水素、 アルキル、 ァシ ル、 置換基を有していてもよいァラルキル、 R 4' と結合して窒 素含有複素環を形成する基を示す。 ）
R 1 、 R 2 は同一または異なって水素、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 水酸基、 シァノ、 ハロアルキル、 カルボキシル、 アルキルで置換されていてもよいァミノ、 アルキルで置換され ていてもょレ、力ルバモイル、 アルコキシカルボニル、 置換基を 有していてもよいフ ニル、 ニトロ、 ァシル、 アルキルで置換 されていてもよいスルファモイル、 アルキルチオ、 ァリールチ ォ、 アルキルスルフィニル、 ァリールスルフィニル、 アルキル スルホニル、 ァリールスルホニル、 ァリールォキシ、 ァラルキ ルォキジ、 ヒ ドロキシアルキル、 ァシルォキシアルキル、 アル コキシアルキル、 アルキルで置換されていてもよいァミ ノアル コキシ、 アルキルで置換されていてもよいアミ ノアルキル、 ァ シルァミ ノアルキルを示すか、 R ' と R 2 とが互いに結合して 置換基を有していてもよいアルキレン、 アルキレンジォキシも しく はベンゼン環を形成する基を示す。
R 3 は水酸基、 ァシルォキシ、 アルコキシ、 アルキルで置換 されていてもよいアミ ノアルコキシ、 アルキルスルホニルアミ ノ、 アルキルで置換されていてもよいァミ ノアルキルスルホニ ルァミ ノ、 ァリールスルホニルァミ ノを示す。
R 4 'は水素、 アルキル、 置換基を有していてもよいァラルキ ル、 置換基を有していてもよい芳香環基または置換基を有して いてもよい複素芳香環基 （置換基とは、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 水酸基、 アルキルチオ、 アルキルスルフィニル、 アルキルスルホニル、 ハロアルキル、 シァノ、 ニトロ、 ァシル、 アルコキシカルボニル、 カルボキシ、 ァミノ、 力ルバモイル、 アルキレンジォキシ、 シァノアルキル、 アルコキシカルボニル アルキル、 カルボキシアルキル、 力ルバモイルアルキル、 ハロ アルコキシ、 アルキルで置換されていてもよいァミノアルコキ シ、 アルキルで置換されていてもよいアミノアルキル、 ァシル アミ ノアルキルから選択される 1〜 3個の置換基をいう） を示 す。
9. ケ トン化合物またはその医薬上許容される塩が下記の化合 物から選ばれる請求の範囲 8記載の骨粗鬆症治療方法。
• 2—べンゾィルー 3—ヒ ドロキシチエノ 〔 2, 3 — b〕 ビ リ ジン
• 3—ヒ ドロキシー 2— （ 4ーヒ ドロキシベンゾィル） チェ ノ 〔 2 , 3 — b〕 ピリ ジン
• 2—べンゾィルー 3—ヒ ドロキシー 6—イソプロビルチェ ノ 〔 2 , 3 — b〕 ピリ ジン
• 3—ァセ トキシー 2—べンゾィルチエノ 〔 2, 3 — b〕 ビ リ ジン
• 2 — （ 4一クロ口べンゾィル） 一 3—ジメチルァミ ノエト キシチエノ 〔 2 , 3 — b〕 ピリジン
• 2—べンゾィルー 6—イソプロビル一 3—メタンスルホ二 ルアミ ノフロ 〔 2， 3 — b〕 ビリジン
• 2—べンゾィルー .3—ヒ ドロキシー 4 , 6—ジメチルチェ ノ 〔 2 , 3 - b ) ビリジン
• 2—べンゾィルー 3—ヒ ドロキシチエノ 〔 2, 3 — b〕 キ ノ リ ン
• 2 - ( 4一クロ口ベンブイル） 一 3— ヒ ドロキシチエノ ( 2, 3— b〕 ピリ ジン
' 3—ヒ ドロキシー 2— （ 2—ナフ トイル） チエノ 〔 2 , 3 一 b〕 ピリ ジン
• 3—ヒ ドロキシー 2— ( 4 -メチルベンゾィル） チエノ 〔 2 , 3 - b ) ピリ ジン
• N— （ 3— ト リ フルォロメチルフヱニル） 一 3—ヒ ドロキ シチエノ 〔 2， 3 — b〕 ピリ ジン一 2—力ルポキサミ ド
• N—へキシルー 3—ヒ ドロキシチエノ 〔 2, 3— b〕 ピリ ジン一 2—力ルポキサミ ド
• 3—ヒ ドロキシー 2—ビペリ ジノカルボニルチエノ 〔 2 , 3 — b〕 ピリ ジン
PCT/JP1991/001079 1990-08-17 1991-08-14 Ketone compound and remedy for osteoporosis WO1992003427A1 (en)

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