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WO1992001070A1 - Conditionnement a haute efficacite de virus adeno-associe mutant utilisant la suppression d'ambre - Google Patents

Conditionnement a haute efficacite de virus adeno-associe mutant utilisant la suppression d'ambre Download PDF

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WO1992001070A1
WO1992001070A1 PCT/US1991/004765 US9104765W WO9201070A1 WO 1992001070 A1 WO1992001070 A1 WO 1992001070A1 US 9104765 W US9104765 W US 9104765W WO 9201070 A1 WO9201070 A1 WO 9201070A1
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WO
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aav
cells
mutant
amber
virus
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PCT/US1991/004765
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Barrie J. Carter
Nor Chejanovsky
Original Assignee
The United States Of America, As Represented By The Secretary, U.S. Department Of Commerce
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Publication date
Application filed by The United States Of America, As Represented By The Secretary, U.S. Department Of Commerce filed Critical The United States Of America, As Represented By The Secretary, U.S. Department Of Commerce
Publication of WO1992001070A1 publication Critical patent/WO1992001070A1/fr

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    • C12N2750/14143—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector

Definitions

  • ADENO-ASSOCIATED VIRUS USING AMBER SUPPRESSION Described herein is the construction of an adenoassociated virus (AAV) plasmid containing an amber mutation within the AAV rep gene and the propagation of this mutant AAV on monkey cell lines containing an amber suppressor. It is shown that pure populations of AAV particles containing the mutant genome could be generated. The spontaneous reversion frequency of the amber mutation to wild-type was less tan 10 . This reversion frequency was significantly elevated by growth of the mutant virus in cultured human cells treated with mutagens. The amber mutant AAV particles provide a novel and sensitive assay for mutagenic agents in cultured human cells.
  • AAV adenoassociated virus
  • plasmids containing the entire adeno-associated virus genome are transfected into permissive cells infected with a helper adenovirus, infectious AAV particles are efficiently generated.
  • These plasmids can be used to generate mutant AAV genomes or recombinant AAV vectors.
  • Packaging of mutant AAV genomes has required complementation with a second AAV plasmid in the transfection assay which may lead to generation of significant amounts of wild-type AAV recombinants.
  • One approach to alliviate production of wild-type recombinants was to generate conditional lethal mutants. We constructed an AAV-plasmid
  • Sedivy et al. (Cell. 1987, 50:379) constructed monkey cell lines having an inducible human amber suppressor tRNA ser gene contained in an SV40 replicon. These cells also contain a temperaturesensitive SV40 T-antigen gene. Upon shift-down from non-permissive to permissive temperature, the
  • suppressor tRNA gene is amplified allowing suppression of amber condons. These cells were used to propagate a poliovirus containing an amber mutation in its
  • AAV2 adenoassociated virus type 2
  • AAV2 genome cloned into recombinant bacterial plasmids is readily infectious.
  • Transfection of recombinant AAV-plasmid DNA into adenovirus-infected cells results in efficient rescue of the AAV genome and replication free of plasmid to yield infectious AAV particles (Samulski et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1982 79:2077; Laughlin et al., Gene, 1983, 23:65).
  • In. vitro mutagenesis of recombinant AAV-plasmids has provided an approach to a genetic analysis of AAV
  • Mutant AAV genomes or AAV vectors can be packaged into virus particles by complementation in the transfection assay but this often leads to generation of significant amounts of wild type genomes or low titers of the packaged mutant which may
  • FIG. 1 Structure of the AAV genome and the amber mutation.
  • the polyA site is at map position 96. RNAs from AAV promoters are shown as heavy arrows with the introns indicated by the caret. The coding regions for the four rep
  • FIG. 2 Replication of the AAV amber mutant in the serine tRNA amber suppressor bearing cell lines.
  • Control cell (SupO) or suppressor cell lines (SupD3 and SupD12) were infected with adenovirus and 1 hour later the different cell lines were transfected with pNTC244 containing the wild type AAV genome (w) or pNTC3 having the amber mutation (a) and incubated at 39.5oC or at 33oC. After appropriate incubation times the
  • replicating viral DNA was isolated and analysed by agarose gel electrophoresis and Southern blotting using AAV2- 32 P-DNA. II and III indicate non-replicating DNA forms of input plasmid DNA.
  • RFd, RFm and SS indicate replicating duplex dimer or monomer and single stranded forms respectively, of AAV DNA.
  • M is molecular weight marker of linear duplex AAV2 DNA.
  • FIG. 3 Replication of AAV amber mutant progeny in tRNA ser suppressor bearing cell lines.
  • Viral lysates were prepared after transfecting amber mutant or wild type plasmid (as indicated at the top) into adenovirusinfected cell SupO, SupD3 and SupD12 cells (designed PO cells and marked 0, 3 and 12 respectively in the figure) and growing at 33oC or 39oC. These lysates were used to infect P1 cultures of SupO and SupD12 cells at 33oC.
  • Viral DNA was isolated from the P1 cultures and analysed by agarose gel electrophoresis and Southern blotting with an AAV- 32 P-probe. The PO cultures were duplicates of those analysed in Figure 2.
  • the letters a through 1 at the bottom of each track indicate the corresponding cultures in Figures 2 and 3.
  • RFd, RFm and SS indicate the intracellular AAV
  • M is molecular weight marker
  • Figure 4 Reversion frequency of the amber mutation in pNTC3.
  • Serial dilutions (10oto 10 -5 ) of the viral lysates of the amber AAV mutant (pNTC3 am) and the wild type AAV (pNTC244 wt) were used to infect adenovirusinfection viral DNA replicating forms were analysed.
  • RFd, RFm and SS indicate intracellular AAV DNA species.
  • M indicates a molecular weight marker of duplex AAV DNA.
  • FIG. 5 Production of the rep proteins by the AAV rep amber mutant.
  • Adenovirus-infected SupO and SupD12 cells were infected with 10 infectious units of wild type (wt) or amber mutant (am) viral lysates.
  • Rep protein production was analysed by immunoblotting with an anti-rep antibody as described in Materials and Methods.
  • Rep78, rep68, rep52 and rep40 indicate AAV2 rep
  • Figure 6 Mutagen-induced reversion of the rep amber mutant AAV, NCT3.
  • HelaJW cells (10 6 cells per 35 mm dish) growing at 37oC were infected either with the wild type virus, AAV wt or with the amber mutant virus, AAVam, each at a multiplicity of infection of 10 infectious units per cell as indicated. After two hours at 37oC the virus innoculum was removed and the cells were treated with mutagenic agents (indicated in figure) for 2 hours at 37oC. The mutagen was then removed and cells were infected with the helper
  • adenovirus type 5 at a multiplicity of 3 plaque forming units per cell.
  • the cells from each culture were harvested in a final volume of 0.2 ml.
  • This viral lysate was frozen and thawed 3 times and heated at 65oC for 15 min.
  • An aliquot (0.05 ml) of this virus lysate was used to infect 10 6 HelaJW cells (growing at.37oC in a 35 mm dish) together with helper adenovirus type 5 at a multiplicity of 3 plaque forming units per cell.
  • AAV DNA was selectively extracted from the cultures and electrophoresed in a 0.7% agarose gel followed by blotting to a
  • nitrocellulose membrane AAV DNA was detected by hybridization with an AAV 32 P-DNA probe followed by autoradiographic exposure to x-ray film.
  • the mutagenic agents used were MNNG (N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine) at 0.2 ⁇ g/ml (tracks 1,5) or 1.1 ⁇ g/ml (tracks 2,6); DMBA (7, 12-Dimethylbenz [a]- anthracene) at 0.4 ⁇ g/ml (tracks 3,7) or 2 ⁇ g/ml
  • the invention provides a means of preparing
  • the mutant virus was, in this instance, propagated in monkey cell lines expressing an amber suppressor gene. However, the method can be practiced using other cell lines containing the suppressor. The mutant could then be packaged without generation of wild type
  • Monkey cells containing an inducible amber suppressor tRNA allow propagation and genetic analysis of AAV used herein.
  • amber mutants While wild type particles may still be generated by reversion of the amber mutation, such spontaneous reversion occurred at low frequency.
  • the preparations of amber mutants contained less that 1 in 10 5 wild type revertants. Since the particle to infectivity ratio for wild type AAV usually is about 20:1 to 50:1, the amber mutant described here can be used at relatively high multiplicity. The approach is, therefore useful for packaging other AAV mutants and AAV vectors in the absence of significant wild type recombinants.
  • the invention can be used as an assay for effects of mutagenic agents in cultured human cells. Cultured human cells do not have
  • any mutagenic agent which causes the amber mutation in the infecting AAV genome to revert to wild type or pseudowild type should allow expression of a functional AAV rep gene and thus the revertant virus would amplify and propagate.
  • This provides a simple, novel and sensitive assay for analysis and detection of mutagenic agents by screening in cultured human cells. It is demonstrated that the reversion frequency of the mutant virus can be greatly increased by several orders of magnitude in a single growth cycle by known mutagenic agents. This provides a rapid and sensitive assay for mutagenic and potential genotoxic effects of compounds in human cells. Because AAV can grow in any type of human cells when infected with a helper adenovirus this mutagen assay will be applicable to any human cell lines.
  • HelaJW cells Human Hela cells (HelaJW cells) were originally obtained from J. Janik (NIH) at passage 35 and were grown in monolayer cultures in Eagle's minimal
  • the three monkey cell lines, BSCSupO, BSCSupD3 and BSCSupD12 (Sedivy et al., Cell, 1987, 50:379) were obtained at passage 3 from J. Sedivy and P. Sharp (MIT) . All three lines designated SupO, SupD3 and SupD12, respectively, were grown at 39.5oC in
  • one 10 cm dish of confluent cells was split 1:4 into 6 cm or 1:12 into 3.5 cm dishes.
  • the cultures were immediately placed at 33oC and the medium was changed after 24h. After an additional 24 h at 33oC the cells were infected with virus or
  • the dishes with SupD3 or SupD12 cells contained about half the number of cells as the SupO cultures. This reflected
  • the SupD12 cells are plated at 1:4 or 1:12 splits as above but grown overnight at 39.5oC or 72 h after infection or transfection at 33oC. The next day the cells are shifted to 33oC and 2 hr later infected with adenovirus and AAVam virus or transfected with pNTC3 DNA.
  • Adeno-associated virus (AAV) type 2 and the human adenovirus type 5 (Ad) were grown as described (Carter et al., Virology, 1979, 92:449). Infectious titers of AAV were determined in the nuclear fluorescent-focus assay with indirect immunofluorescence using anti-AAV capsid rabbit antiserum and FITC-conjugated goat antirabbit IgG (Carter et al.. Virology, 1979, 92:449). Plasmids
  • the plasmid pNTC244 contains a wild type AAV2 genome inserted in the polylinker sequence of the phagemid pTZ19U
  • the mutant pNTC3 was constructed by using the synthetic oligonucleotide 5'-GATTACCTAGGAGAAGCAG-3' to introduce an amber codon into the AAV rep gene in pNTC244 as described further below.
  • oligonucleotide was produced on an Associate Biosystem Model 381A synthesizer using B-cyanophosphoramidite chemistry and was subsequently purified by gel
  • This mutant region was then reconstructed into a complete AAV genome in the plasmid pNTC244 to generate the mutant pNTC3.
  • the presence of the appropriate mutation in the final AAV-plasmid recombinant, pNTC3 was again determined by DNA sequencing. Large scale amounts of the plasmid were then prepared for transfection assays.
  • AAV DNA replication was analyzed using the modified Hirt SDS-high salt lysis procedure (Carter et al.,
  • a stock of AAVam particles was prepared by transfection of pNTC3 into SupD12 cells in the presence of the helper
  • the infectivity titer of the AAVam stock was determined as described above.
  • HeLaJW cells (5 x10 5 cells per 35 mm dish grown at 37oC) were infected with the AAVam stock at a multiplicity of 10 infectious units per cell.
  • the virus innoculum was allowed to absorb in a volume of 2 ml of complete medium (Eagle's minimal essential medium with 10% fetal calf serum and antibiotics) at 37oC for 2 hr.
  • the innoculum was then removed, the cell monolayer was washed twice with 5 ml of complete medium then 2 ml of complete medium was added to the dish.
  • the mutagenic agent was then added to the medium and the cells incubated for 2 hr at 37oC.
  • MNNG N-methyl-N'-nitrosoguanidine
  • DMBA 12-dimethylbenz[a]-anthracene
  • BUdR 5-bromodeoxyuridine
  • HU hydroxyurea
  • BUdR was made as an aqueous stock solution at 400 ⁇ g/ml and added to 0.4 ⁇ g/ml or 2 ⁇ g/ml final concentration.
  • HU was made as an aqueous solution at 100 mM and added to a final concentration of 1 mM. After incubation with the mutagens, the medium was removed, the cell monolayer was washed twice with medium and finally fresh medium (2 ml) was added to the dish. Adenovirus type 5 was then added to the cells at a multiplicity of 3 plaque forming units per cell and the cells were incubated at 37oC for 60 hr.
  • the cells were then harvested from the dish, washed with 5 ml of phosphate buffered saline (PBS) then washed with 2 ml of medium and finally resuspended in 0.2 ml PBS.
  • PBS phosphate buffered saline
  • the cells were then frozen and thawed three times and heated at 65oC for 15 min. The debris was then removed by centrifuging and the supernatant was taken as the viral lysate. An aliquot (0.05 ml) of each lysate was used to infect fresh cultures of HeLaJW cells (5 x 10 5 cells per 35 mm dish) in the presence of adenovirus type 5 (3 plaque forming units per cell) . 40 hours after infection AAV DNA was selectively extracted and analyzed by gel electrophoresis, blotting,
  • the agarose gel contained ethidium bromide to allow visualization of the DNA under UV light prior to blotting.
  • the viral DNA from AAV wt infections and the high levels of revertants of AAVam induced by MNNG or DMBA could be directly seen in the ethidium bromide stained gel prior to blotting (data not shown) .
  • AAV2 genome The structure of the AAV2 genome is shown in Fig. 1 (Srivastava et al., 1983).
  • ORF2 large open reading frame
  • VP1, VP2 and VP3 Two overlapping capsid polypeptides, VP1, VP2 and VP3 (Bacerra et al., J. Virol., 1988, 82:7919; Cassinnotti et al., Virology. 1988, 167:176; Trempe and Carter,
  • ORF1 comprises the rep gene (Hermonat et al., J. Virol., 1984, 51:329; Tratschin et al., J . Virol., 1984, 51 :611) which may consist of the two overlapping genes.
  • P 5 rep is transcribed from the p 5 promoter and yields two proteins, Rep78 and Rep68.
  • P 19 rep is transcribed from the P 19 promoter and yields two proteins Rep52 and Rep40.
  • the rep proteins are
  • a nonsense mutation was introduced into ORF1 immediately upstream of the Bam-H1 site at map position 22 by converting a serine codon to the amber codon and reconstructing this into the wild type plasmid pNTC244 to yield the mutant pNTC3 (Fig. 1). If the amber mutation resulted in efficient translation termination it was expected to truncate all four rep proteins and yield a mutant that was rep. This mutant should be suppressed by the amber suppressor tRNA present in SupD3 and SupD12 cells. Since AAV2, like adenovirus and SV40, does not use the amber codon as a terminator for any genes it was not expected that the amber suppressor would interfere with normal growth of AAV. Growth of AAV on monkey cells.
  • T-antigen which does not function for SV40 DNA replication but still provides the host-range helper function for adenovirus.
  • All three cell lines SupO, SupD3 and SupD12 contain the SV40 tsA58 gene so should be permissive for AAV2 using the human adenovirus 5 as a helper. As shown in Table I, all three cell lines supported AAV growth at both 33oC and 39.5oC. The lower yield at 33oC probably reflects the slower growth rate at this temperature.
  • SupD2 and SupD12 differ from SupO in having also an integrated human amber suppressor tRNA ser contained in an SV40 replicon (Sedivy et al., Cell. 1987, 50:379).
  • the T- antigen expressed by the tsA58 gene becomes functional for SV40 DNA replication.
  • Table I also show that expression of the amber suppressor was not inhibitory for growth of AAV.
  • the mutant pNTC3 did not replicate in any of the cell lines at 39.5oC but the open circle (form II) or linearized (form III) species of the input plasmid DNA were seen.
  • the open circle (form II) or linearized (form III) species of the input plasmid DNA were seen.
  • replication of the mutant AAV genome from pNTC3 was readily detected in SupD12 cells and faintly on SupD3 cells but not in SupO cells.
  • the amber mutation in the AAV rep gene of pNTC3 was only suppressed on SupD12 or SupD3 at 33oC.
  • the SupD12 cells apparently suppressed the amber mutation more efficiently than did SupD3 cells (Fig. 2). This is consistent with evidence from Sedivy et al (1987) that, for a CAT gene containing an amber
  • the level of suppression was 50 to 70% in SupD12 and about 20 to 30% in SupD3.
  • the pNTC244 wild-type virus grown in PO cultures of all three cell lines yielded infectious AAV that replicated P1 cultures of both Sup0 and SupD12 and was not dependent upon amber suppression.
  • the PO cultures of SupD3 or SupD12 transfected with pNTC3 yielded virus that replicated in P1 cultures of SupD12 cells but not in Sup0 cells.
  • the PO cultures of Sup0 cells transfected with pNTC3 did not yield any infectious virus.
  • Fig 3 showed that most of the virus particles generated by growth of pNTC3 on the amber suppressor cell lines (SupD3 and SupD12) at 33oC exhibited an amber mutant phenotype. However, this did not readily determine the level of reversion of the amber mutation.
  • the immunofluorescence assay (Table 2) performed on Sup0 cells at 33oC showed a few cell nuclei that were positive for AAV capsid fluorescence when stocks of pNTC3 grown on SupD12 at 33oC were examined. Thus, some wild-type revertants apparently existed in the virus population. In contrast, no infectious virus were detected in lysates of Sup0 cells infected with pNTC3 (Table 2). However the immunofluorescence assay for AAV infectivity relies on the ability to detect the level at which 63% of the maximum number of nuclei are fluorescent for AAV capsid antigen.
  • the actual titer of the revertants could not be determined readily because the number of fluorescent nuclei was too low and only the extreme end point of the titration was detected. Nevertheless, the titer of the pNTC3 derived virus grown on SupD12 cells was at least five orders of magnitude lower than that of the virus derived from pNTC244 (Table 2). This showed that the reversion frequency in pNTC3 stocks grown on SupD12 cells at 33oC was less than 10 -5 and probably less than 10 -6 .
  • Rep proteins could not be easily detected in adenovirus- infected SupD12 or SupD3 cells after transfection at 33oC with pNTC3 although they could be detected after transfection with pNTC244 (data not shown). This reflected much lower expression of rep proteins after transfection with AAV plasmids than after AAV particlemediated infections. Also, the efficiency of
  • Virus stocks containing wild-type or amber mutant genomes were generated from pNTC244 or pNTC3 respectively in SupD12 cells and used to infect SupD12 or Sup0 cells at 33oC. Wild-type AAV expressed similar amounts of the rep proteins in either cell line. The amber mutant expressed about 10 fold less amounts of both major rep proteins, rep78 and rep52 in SupD12 cells but not in Sup0 cells. These results showed that the amber suppressor did allow expression of rep proteins but at a lower overall efficiency than for wild type. Thus, the less efficient DNA replication and infectious virus production by the amber mutant was reflected in a lower level of rep protein synthesis.
  • rep is
  • the cap mutation can also be suppressed efficiently as for the rep gene to provide capsid proteins without generating a wild type cap gene.
  • both classes of suppressible mutant genes may be used to supply AAV rep and/or cap gene functions under conditions in which infectious wild type AAV is not generated.
  • These mutant rep or cap genes can be supplied as part of an AAV vector by a cotransfecting DNA molecule or as part of the infecting helper
  • mutant genes can allow replication and packaging of AAV vectors (not containing a functional rep or cap gene) into AAV particles, under conditions where
  • Vectors containing foreign genes or cDNA may be packaged into AAV particles by the method of the invention.
  • Such vectors produced by the inventive techniques may be used to infect suitable cell cultures to produce high levels of proteins such as hormones, growth factors, enzymes or pharmacologically useful proteins.
  • AAV vectors produced by the inventive means may be used to introduce genes or parts of genes into cells or patients for the purposes of diagnosing, alleviating or correcting genetic diseases or other diseases.
  • the inventive procedure produces pure populations of mutant virus which may be used as the basis of an assay for mutagenesis in cultured human cells and thus for screening potential mutagenic and carcinogenic agents. Such agents may be tested by their effect on the reversion frequency of the mutant virus.
  • the invention of the mutant AAV provides a novel assay for screening mutagenicity of compounds in human (or other mammalian) cells.
  • mutagenesis have been proposed previously for use in mammalian cells but many of these use shuttle vectors to measure the "forward" mutation rate of an active gene from a wild type to a mutant phenotype.
  • the spontaneous rate of such mutations is frequently prohibitively high to readily measure the specific effect of mutagens in inducing such forward mutations.
  • Mutagenicity of any agent may be evaluated by any method which provides for growth of a cell line which has been infected with a virus containing an amber mutation in an essential AAV gene in the presence of a putative genotoxic agent.
  • the mutagenicity of the putative genotoxic agent is evidenced by increased incidence of wild type or pseudo wild type virus, as measured by viral DNA or proteins.
  • the mutant virus can be infected into cells of any human or other mammalian tissue eg. liver, lung.
  • wild type (and thus revertant) AAV will grow in any human cells from any tissue provided a helper adenovirus is present (Carter, Handbook of Parvoviruses Vol. 1, CRC Press, 1989 pp 255-282).
  • the invention will be useful for analysing mutagenic effects of compounds whose
  • mutagenic or genotoxic effect is actually mediated by an intermediate metabolite which is generated by tissue specific enzymes.
  • tissue specific enzymes most shuttle vectors previously designed for mutagenesis assays in mammalian cells are restricted in their replication to specific types of cells or even specific host.
  • one mutagenic event per 10 6 cells treated with mutagen can yield 10 4 infectious units.
  • rep and capsid proteins are clearly defined and specific antibodies have been developed (Mendelson et al., J. Virology 1986, 60:823; Trempe et al., Virology 1987, 161:18; Carter et al., Virology
  • a fourth novel feature of the present invention is that the AAV genome in the infecting particle is single-stranded DNA. All other shuttle vectors or mammalian viruses suggested for mutagenesis assays have double stranded DNA genomes. Because the infecting AAVam genome is single-stranded (prior to conversion to the first double strand intermediate by host cell enzymes) it offers a unique type of target which may detect additional mutagenic events more readily than with double stranded genomes.
  • helper virus eg. adenovirus
  • E. coli. containing the plasmid pNTC3 has been deposited in the American Type Culture Collection in Rockville, Maryland under the provisions of the
  • accession number is 68000 and was received on June 1, 1989.
  • the AAV virus titer was determined using the fluorescent focus assay (Carter et al., Virology, 1979, 92:449) on Hela cells. Table 2
  • AAV2 (pNTC244) SupD12 4.0 ⁇ 10 8 1.5 ⁇ 10 8
  • AAV2 (pNTC244) Sup0 3.2 ⁇ 10 8 1.4 ⁇ 10 8
  • AAV2 (pNTC3) SupD12 4.0 ⁇ 10 7 ⁇ 1.0 ⁇ 10 3
  • AAV2 (pNTC3) Sup0 0 0a Virus stocks were prepared by transfecting 1 ⁇ g of the indicated plasmid onto SupD12 or Sup0 cell at 33oC. Lysates were prepared at 90 hr after
  • Titers are expressed as AAV2 infectious units per ml.

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Abstract

On décrit la préparation d'un plasmide de virus adéno-associé (VAA) contenant une mutation d'ambre à l'intérieur du gène rep de VAA et la propagation de ce VAA mutant dans des lignées cellulaires de singe contenant un suppresseur d'ambre. Il est démontré que des populations pures de particules de VAA contenant le génome mutant peuvent être produites. La fréquence de retour spontané de la mutation d'ambre vers le phénotype sauvage était de moins de 10-5. Cette fréquence de retour était augmentée de manière significative par la croissance du virus mutant dans des cellules humaines sous culture traitées aux mutagènes. Les particules de VAA à ambre mutant permettent d'effectuer une analyse nouvelle et sensible d'agents mutagènes dans des cellules humaines sous culture.
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