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WO1992000971A1 - Water-soluble bis-dioxopiperazine derivative - Google Patents

Water-soluble bis-dioxopiperazine derivative Download PDF

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WO1992000971A1
WO1992000971A1 PCT/JP1991/000894 JP9100894W WO9200971A1 WO 1992000971 A1 WO1992000971 A1 WO 1992000971A1 JP 9100894 W JP9100894 W JP 9100894W WO 9200971 A1 WO9200971 A1 WO 9200971A1
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bis
butane
meso
tert
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PCT/JP1991/000894
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French (fr)
Inventor
Muneaki Takase
Toshiharu Narita
Toshihiko Komatsu
Original Assignee
Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha
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Publication date
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Priority to DE69117025T priority patent/DE69117025T2/de
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Priority to EP91911753A priority patent/EP0491053B1/en
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the compound of the present invention has the general formula
  • Boninole X is a group, II.) ',, Huangyuan i Represents a 5-membered ring that may contain children
  • R 1 is the same as defined above,
  • R 5 is a hydrogen atom or a formula
  • R 6 represents a hydrogen atom, a C i-6 alkyl group or a group of the formula — (CH 2 ) n -A ′,
  • the present inventors have studied novel bis-dioxopyrazine derivatives in such a situation, and have found that the acid addition salt of the compound represented by the following general formula (I) has an excellent antitumor effect. Based on the findings, the present invention was completed.
  • C i 6 alkyl group examples include methyl, ethyl, n-propynole, isopropynole, n-butynole, iso-butyne, tert-butyl, n-pentyl, and n-pentyl.
  • Examples thereof include a straight-chain or branched-chain alkyl group such as xyl, and R 1 is particularly preferably methyl.
  • C- 6 alkoxy group examples include, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, n- A straight-chain or branched alkoxy group such as xyloxy is exemplified.
  • protecting group for amino group examples include tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and the like.
  • Examples of the compound of the present invention include the compounds described below. '
  • the compound (I) of the present invention has an asymmetric carbon atom in the molecule, all the isomers derived from the asymmetric carbon atom and mixtures thereof are included in the present invention. Particularly, the compound represented by the general formula (I) At the asymmetric carbon atom to which R 1 is attached, a meso-form or an erythro-form is preferred.
  • a pharmaceutically acceptable acid addition salt for example, hydrochloride, hydrobromide, trifluoroacetate and the like are preferable.
  • the synthetic intermediate ( ⁇ ) of the present invention is obtained by bonding a protecting group to the amino group to which R 4 of the compound of the formula (I) ⁇ is combined, and examples thereof include the compounds described below. .
  • Compound (I) of the present invention can be produced by the following method.
  • examples of the condensing agent include 1-methyl-2-chloropyridinium iodide, dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-carbodizimidazole and the like.
  • N, N'-force It is preferable to use methyl iodide as a reaction accelerator when using rudogendimidazole or N, N-dimethylaminopyridine as a reaction accelerator when using other condensing agents. .
  • the reaction temperature ranges from 0 to 30 ° C, and the reaction time varies depending on the reaction temperature, but ranges from 16 to 48 hours.
  • R 5 is a hydrogen atom and a formula
  • the synthetic intermediate ( ⁇ ⁇ ) is produced at the same time, it is separated and purified by silica gel column chromatography using a conventional method.
  • examples of the acid include hydrogen chloride, hydrogen bromide, and trifluoroacetic acid. Use equivalent.
  • the reaction temperature is in the range of 0 to 70 ° C., and the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is in the range of 2 to 4 hours. Dioxane, acetic acid and the like can be used as the reaction solvent.
  • examples of the catalyst include 10% palladium / carbon, 5% palladium / monosulfate, platinum oxide and the like, and 10% palladium / carbon and platinum oxide are preferred.
  • Examples of the acid used include acetic acid and hydrochloric acid, and examples of the reaction solvent include methanol, ethanol, acetic acid, and dioxane.
  • the reaction temperature is in the range of 0 to 70 ° C, and the reaction time varies depending on the reaction temperature, but 1 to 24 hours is appropriate.
  • the compound of the present invention or an acid addition salt thereof thus obtained can be isolated by ordinary separation and purification means, for example, extraction, concentration, filtration, recrystallization and the like.
  • Compound (m) which is a starting material in the above production method, is obtained by reacting compound bis (3,5-dioxobiperazin-1-yl) alkane described in British Patent No. 1234935 with formaldehyde. Can be easily obtained.
  • sample numbers and compound names of the samples used for the test are as follows. -Sample 1: Meso-2,3-bis [4- (2-amino acetic acid methyl) -3,5-dioxovirazine-1_yl] butane 'hydrochloride Sample 2: Meso-2,3-bis [4-((S) -2-aminopropionyloxymethyl) -3,5-dioxobiperazine-1-yl] butane hydrochloride
  • Sample 3 meso-2,3-bis [4-((5) -2-amino-iso-valeryl rosimetyl) -3,5-dioxobiperazin-1-yl] pig ⁇ Hydrochloride
  • Sample 4 Meso 2,3-bis [4-((S) -2-amino- 4-methylphenyl- xymethyl) -3,5-dioxopiperazine-1-inole] butane
  • Sample 14 meso-2,3-bis [4- (2-pyrrolidine carbonyloxymethyl) -3,5-dioxobiperazin-1-yl] butane ⁇ hydrochloric acid
  • Sample 15 meso-2, 3-bis [4- (4-thiazolidincarbonyl xymethyl) -3,5-dioxobiperazine-1-yl] butane hydrochloride
  • Sample 20 Elis mouth -2- [4-((S) -2-Amino-3- 3-rboxoxypropionyloxymethyl) -3,5-dioxo-piverazin-1-yl]-3- (3,5-dioxo-biperazin-1-yl) butane hydrochloride
  • Sample ⁇ Eris mouth-2-[4-((S) -2-amino- 6-benzyloxycarbonylaminoaminohexanoyloxymethyl) -3,5-dioxopiperazine-1 ] -3- (3,5-Dioxobiperazine-1-yl) butane trifluoroacetate
  • DBA / 2 male mice were implanted with 1 x 10 s P388 leukemia tumor cells intraperitoneally, and aseptic fluid of the mice 5 days after transplantation was aseptically collected with a cabillar to test tumor cells in ascites It was used for.
  • the cells were suspended in RPMI 1640 medium supplemented with fetal calf serum (10%), kanamycin (0.1 mg / ml) and 2-hydroxyxetyl disulfide ( ⁇ . ⁇ ). The number of cells was adjusted to 5 ⁇ 10 4 cells per 0.5 ml.
  • Mata ⁇ fee was adjusted sample concentration to 2 X 10- 4 ⁇ 2 X 10 one 1Q M dissolved or suspended in the culture medium.
  • IC 5 50% growth inhibition concentration
  • the effect of the sample was calculated from the following formula as the survival rate (Rate of Increase in Life Span).
  • T ' Median days of survival in the treatment group
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • Oral administration forms include tablets, coated tablets, powders, granules, capsules, microcapsules, and syrups.
  • parenteral dosage forms include injections (including injection ffl freeze-dried preparations to be dissolved after use) and suppositories.
  • compositions are made with pharmaceutically acceptable excipients, binders, lubricants, disintegrants, suspending agents, emulsifiers, preservatives, stabilizers and dispersants, such as lactose, sucrose, It is carried out using, for example, dextrin, crystalline cellulose, kaolin, calcium carbonate, talc, magnesium stearate, distilled water or physiological saline.
  • the dosage varies depending on the patient's condition, age, weight, etc., but the daily dosage for adults is l-600 mg, preferably 5--100 mg, divided into 1 to 3 divided doses. it can.
  • Example 9 Elis mouth-2- [4-((S) -2-amino-3- (p-hydroxyphenyl) propionyloxymethyl) -3,5-dioxo-viverazin-1-yl] -3- (3,5-dioxo-biperazine-1-yl) butane hydrochloride
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, dried ether was added to the obtained residue, and the precipitated crystals were collected by filtration. 40 ml of water was added to the crystals, and the mixture was freeze-dried to obtain 76 mg (yield 98%) of the title compound as a pale yellow powder.
  • a water-soluble salt having an excellent antitumor effect is formed, and the dosage form used as a drug can be broadened. Enable clinical applications.

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Description

明 細 水溶性ビス一ジォキソ ビペラ ジン誘導体 技 術 分 野
本発明の化合物は一般式 （ I )
R1 0 0
Γ-^ II
R2-N N-CH-CH-N N-CH2-0-C-CHR;
\ ^_ / I \ ^ I
R1 、、0 瞧'
式中、 R 1
R 2
)n - A
ボ二 ノレオ Xは 基、 II す.） ' ,,
Figure imgf000003_0001
黄原 i 子を含んでもよい 5員環を表わす
で示されるビス一ジォキソ ピペラ ジン誘導体の酸付加塩であり 本発明の化合物の合成中間体は一般式（Π )
0、 R1 .0 0
ヽ I II
R5- >N N-CH-CH-N N-CH2 ■0-C-CHR6 (Π)
(T R1 、0 NR7R8
式中、 R 1は前記の定義に同じであり、 、
R 5は水素原子又は式
0
II
- CH2- 0-C-CHR6
NRT
の基を、 .
R 6は水素原子、 C i- 6アルキル基又は式 -（CH2)n - A' の基を、
j j
Figure imgf000004_0001
で示される抗腫瘍作用を有する水溶性ビス—ジォキソ ピペラ ジ ン誘導体にかかわるものである。
背景技術
ビスージォキソ ビベラジン誘導体は現在まで種々報告されて おり、 抗腫瘍作用を有する化合物と して 1,2-ビス（4-モルホリ ノ メ チル -3,5-ジォキソ ビペラ ジン- 1-ィル）エタ ン [第 8回国 際薬理学会議予稿集、 441頁、 1981年] 、 dl- 1,2-ビス（4-モル ホ リ ノ メ チル- 3 , 5-ジォキソ ビベラ ジン- 1 -ィル）プロパン [特 開昭 59- 190976号公報] 及び 1,2-ビス（4- iso-ブ トキシカルボ二 ルォキシメ チル -3,5-ジォキソ ビペラ ジン- 1-ィル） ェタ ン [第 14回国際化学療法会議予稿集、 324頁、 1985年及び特開昭 60 - 97963号公報] を初めと して、 特開昭 61- 152660,62- 89668及び 62- 281870号公報並びに特開平 1-279875号公報記載の化合物も 知られている。
しかし、 これらの化合物は優れた抗腫瘍作用を有する ものの その作用を保持した水溶性塩を形成できなかったこ とから、 薬 剤と して使用する場合の投与経路や剤型が限定されていたため、 より 巾広い臨床応用が期待できる水溶性ビスージォキソ ピペラ ジン誘導体が望まれていた。
本発明者らはかかる状況において新規なビス—ジォキソ ピぺ ラ ジン誘導体の研究を行なつた結果、 後記一般式 （ I ) で示さ れる化合物の酸付加塩が優れた抗腫瘍作用を有するこ とを知見 して本発明を完成した。
本発明の化合物及びその合成中間体は前記一般式（ I )及び（Π) で示されるが、 これらの式中の各記号の定義に使用する語句の 意味と例を以下に説明する。 「 C i e」 とは特に限定がなければ炭素数 1 ~ 6個を有する 基を意味する。
「 C i 6アルキル基」 と しては、 例えばメ チル、 ェチル、 n - プロ ピノレ、 iso プロ ピノレ、 n—ブチノレ、 iso—フ"チノレ、 tert フ"チ ル、 n-ペンチル、 n-へキシル等の直鎖又は分枝鎖状のアルキル 基が挙げられ、 R 1と しては特にメ チルが好ま しい。
「 C丄-6アルコキシ基」 どしては、 例えばメ トキシ、 ェ トキ シ、 プロポキシ、 iso-ブロポキシ、 n-ブ トキシ、 iso-ブ トキ シ、 tert-ブ トキシ、 n -ペンチルォキシ、 n-へキシルォキシ等 の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。
「ァ ミ ノ基の保護基」 と しては、 例えば tert-ブ トキシカル ボニル、 ベンジルォキシカルボニル等が挙げられる。
本発明の化合物と しては、 例えば以下に記載する化合物を挙 げるこ とができる。'
• 2,3-ビス [4- (2-ァ ミ ノ ァセ トキシメ チル） -3，5-ジォキソ ピぺ ラ ジン- 1 -ィノレ]ブタ ン
• 2,3-ビス [4- (2-ァ ミ ノプロ ピオニルォキシメ チル） -3，5-ジォ キソ ピベラ ジン- 1-ィル]ブタ ン
• 2, 3-ビス [4- (2-ァ ミ ノ -iso-バレ リ ルォキシメ チル） -3，5 -ジ ォキソ ピペラ ジン- 1-ィル]ブ夕 ン
• 2,3-ビス [4- (2-ァ ミ ノ -4-メ チルバレ リルォキシメ チル） -3,5 - ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィル]ブタ ン
• 2,3-ビス [4- (2-ァ ミ ノ -3,3-ジメ チルブチリ ルォキシメ チル. - 3,5-ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィル]ブタ ン
• 2， 3-ビス [4- (2-ァ ミ ノ -4 ,4-ジメ チルバレ リ ルォキシメ チル） - 3 , 5-ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィル]ブタ ン • 2, 3-ビス [4- (2-ァ ミ ノ - 3-フ ニニルプロ ピオ二ルォキシメ チ ル）- 3 , 5-ジォキソ ビペラ ジン- 1-ィル]ブ夕 ン
• 2, 3-ビス [4- (2-ァ ミ ノ - 6-フ エニルへキサノ ィルォキシメ チ ル） -3 , 5-ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィル]ブタ ン
• 2，3-ビス [4- (2-ァ ミ ノ - 3-(p-ト リ フルォロメ チルフエニル） プロ ピオニルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ビペラ ジン- 1 -ィ ル]ブタ ン
• 2,3-ビス [4- (2-ァ ミ ノ - 3 -（p -ヒ ドロキシフ ヱニル）プロ ピオ ニルォキシメ チル） - 3 , 5-ジォキソ ビペラ ジ ン- 1 -ィ ル]ブタ ン
• 2，3-ビス [4- (2-ァ ミ ノ - 3 -（P-ベン ジルォキシフ エニル）プロ ピオニルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ビペラ ジン- 1-ィ ル]ブ タ ン
• 2, 3-ビス [4- (3 -（P-ァセ トキシフェニル）-2-ァ ミ ノ プロ ピオ ニルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィル]ブタ ン
• 2 , 3-ビス [4- (2-ァ ミ ノ - 3-力ノレボキシプロ ピオニルォキシメ チル） -3，5-ジォキソ ピペラ ジン -1-ィル]ブ夕 ン
• 2,3-ビス [4- (2-ァ ミ ノ - 4-力ルボキシブチ リ ルォキシ チル） - 3 , 5-ジォキソ ピペラ ジン - 1 -ィル]ブタ ン
• 2 , 3-ビス [4- (2-ァ ミ ノ -3-ベンジルォキシカルポニルプ口 ピ ォニルォキシメ チル） -3， 5-ジォキソ ピペラ ジン- 1 -ィ ル]ブ夕
• 2， 3-ビス [4- (2-ァ ミ ノ -4-ベンジルォキシカルボニルブチ リ ルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ピペラ ジ ン- 1 -ィ ル]ブ夕 ン
• 2， 3-ビス [4- (2， 4-ジァ ミ ノ ブチリ ルォキシメ チル） - 3 , 5-ジォ キソ ピベラ ジン- 1 -ィル]ブ夕 ン
• 2,3-ビス [4- (2, 6-ジァ ミ ノへキサノ ィルォキシメ チル） - 3.5- ジォキソ ピベラ ジン- 1-ィル]ブ夕 ン
• 2, 3-ビス [4 -（2-ァ ミ ノ -3-メ ルカブ トプロ ピオ二ルォキシメ チル） -3, 5-ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィル]ブ夕 ン
• 2 , 3-ビス（4 -ピロ リ ジンカルボニルォキシメ チル- 3 , 5-ジォキ ソ ビペラ ジン- 1 -ィル）ブタ ン
• 2 , 3-ビス（4-チアゾリ ジンカルボニルォキシメ チル- 3 , 5-ジォ キソ ピペラ ジン- 1-ィル）ブタ ン
• 2- [4- (2-ァ ミ ノ アセ トキシメ チル）- 3,5-ジォキソ ピペラ ン- 1-ィル] -3- (3, 5-ジォキソ ピペラ ジン -1 ィ ル）ブ.夕 ン
• 2 - [4- (2-ァ ミ ノプロ ピオニルォキシメ チル） - 3, 5-ジォキソ ピ ペラ ジン -1-ィル] -3-(3,5-ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィル）ブ夕 ン
• 2- [4- (2-ァ ミ ノ ブチリ ルォキシメ チル） -3，5-ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィル] -3- (3，5-ジォキソ ピペラ ジン -1-ィル）ブタ ン
• 2- [4- (2-ァ ミ ノバレ リ ルォキシメ チル） -3，5-ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィル]- 3- (3, 5-ジォキソ ピペラ ジン- 1 -ィル）ブタ ン
• 2 - [4- (2-ァ ミ ノ -4 -メ チルバレリ ルォキシメ チル） - 3.5-ジォ キソ ピペラ ジン -1-ィル]- 3- (3,5-ジォキソ ピペラ ジ ン - 1-ィ ル）ブタ ン
• 2-[4-(2-Tミ ノ— 3- (p-ヒ ドロキシフ エニル）プロ ピオニルォ キシメ チル） -3, 5-ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィル] -3- (3,5-ジォ キソ ピペラ ジン- 1-ィル）ブタ ン
• 2- [4- (2-ァ ミ ノ -3-力ルポキシプロ ピオニルォキシメ チル）
5 -ジォキソ ビペラ ジン -1-ィル] -3- (3,5-ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィル）ブ夕 ン
• 2-[4-(2-ァ ミ ノ -6- N-ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノへキ サノ ィルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ビペラ ジン- 1-ィル] - 3- (3, 5-ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィル）ブタ ン
• 2- (4-ピロ リ ジンカルボニルォキシメ チル- 3 , 5-ジォキソ ピぺ ラ ジン -1-ィル） -3- (3, 5-ジォキソ ピペラ ジン -1-ィル）ブタ ン
• 2- (4-チァゾリ ジンカルボニルォキシメ チル -3, 5-ジォキソ ピ ペラ ジン -1-ィル） -3- (3, 5-ジォキソ ビペラ ジン- 1-ィル）ブ夕 ン
本発明の化合物（ I )はその分子内に不斉炭素原子を有する め、 不斉炭素原子由来の異性体及びそれらの混合物をすベて本 発明に含むものとするが、 特に一般式 （ I ) に示される R 1の 結合した不斉炭素原子においてはメ ソ体又はエリ ス口体が好ま しい。
又、 本発明の化合物の塩と しては、 薬学的に許容される酸付 加塩、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ト リ フルォロ酢酸塩等が 好ま しい。
本発明の合成中間体 （ Π ) は、 一般式 （ I ) Ο化合物の R 4 が結合したァ ミ ノ基に保護基を結合した ものであり、 例えは'以 下に記載する化合物が挙げられる。
• 2,3-ビス [4- (2-N-tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ アセ トキ シメ チル） -3,5-ジォキソ ビペラ ジン -1-ィ ル]ブ夕 ン
• 2,3-ビス [4- (2-N-tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ プロ ピオ ニルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ビペラ ジン- 1-ィル]ブ夕 ン
• 2, 3-ビス [4-(2-N-tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ - iso-パ レ リ ルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ピペラ ジ ン- 1-ィル]ブタ ン
. 2, 3-ビス [4-(2-N -べン ジルォキシカルボニルァ ミ ノ -4-メ 千 ルバレ リ ルォキシメ チル） -3, 5-ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィル] ブタ ン
• 2 , 3 -ビス [4- (2- N-ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノ - 3,3-ジ メ チルブチリ ルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ピペラ ジン- 1- ィル]ブタ ン
* 2,3-ビス [4-(2 -べンジルォキシカルボニルァ ミ ノ -4, 4 -ジ メ チルバレリ ルォキシメ チル）- 3， 5-ジォキソ ピペラ ジン - 1 - ィノレ]ブタ ン
• 2 ,3-ビス [4- (2- N- tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ - 3-フエ二 ルプロ ピオニルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキク ピペラ ジン - 1- ィル]ブタ ン
• 2，3_ビス [4 （2-N-tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ - 6-フエ二 ルへキサノ ィルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ピペラ ジン- 1 -
' ィル]ブタ ン
• 2 , 3-ビス [4- (2-N-tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ -3- (p_ト リ フルォロメ チルフエニル）プロ ピオニルォキシメ チル） - 3 ,5- ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィル]ブ夕 ン
• 2, 3-ビス [4- (2 - N- tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ - 3-(p -ヒ ドロキシフ ェニル）プロ ピオニルォキシメ チル） -3， 5-ジォキ ソ ピペラ ジン -1 -ィル ]ブ夕 ン
. 2,3-ビス [4-(3- (P-ベンジルォキシフ ェニル）-2- N- tert-ブ ト キシカルボニルァ ミ ノプロ ピオニルォキシメ チル） -3， 5-ジォ キソ ピペラ ジン -1-ィル]ブタ ン
• 2,3-ビス [4- (3- (P-ァセ トキシフェニル）-2- N- tert-ブ トキシ カルボニルァ ミ ノ プロ ピオニルォキシメ チル） - 3 , 5-ジォキソ ピペラ ジン -1-ィル]ブ夕 ン
• 2, 3-ビス [4-(2-N- tert-ブ 卜キシカルボニルァ ミ ノ -3-力ルボ キシプロ ピオニルォキシメ チル） - 3 , 5 -ジォキソ ビペラ ジ ン - 1 - ィノレ]ブタ ン
• 2, 3-ビス [4- (2-N- tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ - 4-力ルボ キシブチリ ルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ピベラ ジ ン- 1 -ィ ル]ブタ ン
• 2， 3-ビス [4-(3-ベンジルォキシカルボニル - 2-N- tert-ブ トキ シカルボニルァ ミ ノプロ ピオニルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキ ソ ピペラ ジン- 1-ィル]ブ夕 ン
- 2,3-ビス [4- (4-ベンジルォキシカルボニル -2- N- tert-ブ トキ シカルボニルァ ミ ノ ブチリ ルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ピ ペラ ジン- 1 -ィノレ]ブタ ン
• 2，3-ビス [4-(6-N-ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノ - 2- N- tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノへキサノ ィ ルォキシメ チル） - 3 , 5-ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィル]ブタ ン
• 2,3-ビス [4- (4-N-ベン ジルォキシ力ルポニルァ ミ ノ - 2- N - tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ ブチ リ ルォキシメ チル）-3.5 - ジォキソ ビペラ ジン- 1 -ィル]ブタ ン
• 2，3-ビス [4- (2- N-tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ - 3 -（p-メ トキシベンジルチオ）プロ ピオニルォキシメ チル） -3 , 5-ジォ キソ ビペラ ジン- 1-ィル]ブ夕 ン
• 2 , 3-ビス（4-N-tert-ブ トキシカルボ二ルビ口 リ ジ ンカルボ二 ルォキシメ チル- 3， 5-ジォキソ ビペラ ジ ン - 1-ィル）ブ夕 ン
• 2， 3-ビス（4- N- tert-ブ トキシカルボ二ルチアゾリ ジ ンカルボ ニルォキシメ チル -3 , 5-ジォキソ ビペラ ジン- 1-ィル）ブ夕 ン
• 2— [4- (2- N-tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ アセ トキシメ チ ル）- 3,5-ジォキソ ピペラ ジン -1-ィル] -3- (3, 5-ジォキソ ピべ ラ ジン -1-ィル）ブタ ン '
• 2- [4- (2-N-tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノプロ ピオニルォ キシメ チル） -3，5-ジォキソ ピペラ ジン -卜ィル] -3- (3,5-ジォ キソ ビペラ ジン- 1 -ィル）ブ夕 ン
• 2-[4- (2-N-tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノブチリ ルォキシ メ チル） - 3, 5-ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィル] -3- (3, 5-ジォキソ ビペラ ジン -1-ィル）ブ夕 ン
• 2- [4- (2- N-tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ バレ リ ルォキシ メ チル）-3, 5-ジォキソ ピペラ ジン -1-ィル]- 3-(3,5-ジォキソ ピペラ ジン -1-ィル）ブタ ン
• 2-[4- (2-N-ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノ -4-メ チルバレ リ ルォキシメ チル） -3,5-ジォキソ ピベラ ジン- 1-ィル] -3- (3, 5-ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィル）ブタ ン
• 2— [4— (3—（p—ベンジノレォキシフエ二ノレ）一 2— N— tert—フ" 卜キシカ ルボニルァ ミ ノプロ ピオニルォキシメ チル） -3 , 5 -ジォキソ ピ ペラ ジン- 1-ィル] -3- (3,5-ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィル）ブ夕
、
• 2- [4- (3-ベンジルォキシカルボニル -2- N- tert-ブ トキシカル ボニルァ ミ ノプロ ピオニルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ピぺ ラ ジン -1-ィル]- 3- (3 , 5-ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィル）ブタ ン
• 2— [4一（2-N— tert—ブ トキシカノレボニノレア ミ ノ一 3—力ノレボキシプ 一 口 ピオ二ルォキシメ チル） -3,5-ジォキソ ピペラ ジン-卜ィル〕 -
3 -（3, 5-ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィル）ブ夕 ン
• 2-[4-(6-N-ベンジルォキシ力ルボニルァ ミ ノ - 2-N - tert-ブ 卜 キシカルボニルァ ミ ノへキサノ ィルォキシメ チル） - 3.5-ジォ キソ ビペラ ジン- 1-ィル] -3- (3, 5-ジォキソ ピペラ ジン -卜ィ ル）ブタ ン
• 2- (4-N- tert-ブ トキシカルボニルピロ リ ジ ンカルボ二ルォキ シメ チル -3,5-ジォキソ ビペラ ジン- 1-ィル） -3- (3,5-ジオキ ソ ビペラ ジン -1-ィル）ブタ ン
• 2-(4- N-tert-ブ トキシカルボ二ルチアゾリ ジン力ルポニルォ キシメ チル -3, 5-ジォキソ ビペラ ジン- 1-ィル） - 3- (3, 5-ジォ キソ ビペラ ジン- 1-ィル）ブ夕 ン
本発明の化合物 （ I ) は以下に示す方法により製造するこ と ができる。
すなわち、 一般式 （m)
H0CH2 °-N . N- rCH-CH-N N-CH20H … （m)
R1
(式中、 R 1は前記の定義に同じ）
で示される化合物に一般式 （IV)
R6-CH- C00H … （IV ) t
NR7R8 ·
(式中、 R6、 R 7及び R 8は前記の定義に同じ）
で示される化合物を、 （A) ： 縮合剤の存在下で反応させるこ とにより容易に合成中間体 （ Π ) を製造し、 更に （ B) ： 酸加 水分解でア ミ ノ基の保護基 R 8を脱離するか又は酸の存在下で 接触還元によりァ ミ ノ基の保護基 R 8を脱離して化合物 （ I ) 又はその酸付加塩を製造する。
( A ) の反応においては、. 縮合剤と して、 例えば、 ヨウ化 1- メ チル -2 -ク ロ口 ピリ ジニゥム、 ジシク ロへキシルカルボジィ ミ ド、 N， N ' -カルボ二ルジィ ミ ダゾール等が挙げられ、 N， N ' -力 ルポ二ルジィ ミ ダゾ一ルを用いる場合にはヨウ化メチルを、 又 その他の縮合剤を用いる場合には N , N-ジメチルァ ミ ノ ピリ ジン 等を反応促進剤と して用いるこ とが好ま しい。
反応温度は 0〜30°Cの範囲であり、 反応時間は反応温度によ り変化するが、 16〜48時間の範囲である。
上記反応では、 化合物 （Π) 1モルに対して化合物 （IV) を 1.2~2.4モル使用し、 反応溶媒と しては、 Ν,Ν-ジメ チルホルム ア ミ ド（ D M F )、 ピリ ジン、 ジク ロロメ タ ン、 ク ロ口.ホルム、 ァセ トニ ト リル等の非プロ ト ン性極性溶媒を単独又は混合して 使用できる。
上記の反応においては、 R5が水素原子及び式
0
. II
-CH2-0-C-CHR6
NR7R8
である合成中間体 （Π) が同時に生成されるため、 常法に従つ てシリ 力ゲルカラムク ロマ トグラフィ 一等で分離 · 精製する。
又、 合成中間体 （Π) が保護基 R 8以外にフユノ ール性水酸 基の保護基、 カルボキシル基の保護基、 ァ ミ ノ基の保護基又は メルカブト基の保護基を有する場合は、 （Β) の反応で該当す る保護基を保護基 R 8と同時にはずすこ とができる。
( Β ) の反応においては、 酸加水分解の場合、 酸と して塩化 水素、 臭化水素、 ト リ フルォロ酢酸等が挙げられ、 合成中間体 (Π) 1モルに対して酸を 20〜30当量使用する。 反応温度は 0 〜70°Cの範囲であり、 反応時間は反応温度により変化するが、 2〜 4時間の範囲であり、 反応溶媒と してはジォキサン、 酢酸 等が使用できる。 接触還元の場合、 触媒と しては 10%パラ ジウム一炭素、 5% パラ ジウム一硫酸バリ ウム、 酸化白金等が挙げられ、 10%パラ ジゥム一炭素と酸化白金が好ま しい。 使用する酸と しては酢酸、 塩酸等が挙げられ、 反応溶媒と してはメ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 酢酸、 ジォキサン等が挙げられる。 反応温度は 0〜70°Cの範囲 であり、 反応時間は反応温度により変化するが、 1 〜24時間が 適当である。
このよう に して得られる本発明の化合物又はその酸付加塩は、 通常の分離 ， 精製手段、 例えば抽出、 濃縮、 濾過、 再結晶等で 単離するこ とができる。
なお、 前記製造方法の出発原料である化合物 （m) は英国特 許第 1234935号公報記載の化合物ビス（3,5-ジォキソ ビペラ ジン- 1-ィル）アルカ ンにホルムアルデヒ ドを反応させる こ とにより 容易に得られる。
次に、 前記製造方法で得られる本発明の化合物 （ I ) の抗腿 瘍作用は下記の各試験によ り確認した。
なお、 試験に用いる試料の試料番号及び化合物名は以下の通 りである。 - 試料 1 ： メ ソ - 2,3-ビス [4- (2-ァ ミ ノ アセ トキ シメ チル）- 3,5- ジォキソ ビぺラ ジン- 1_ィ ル]ブタ ン ' 塩酸塩 試料 2 ： メ ソ - 2, 3 -ビス [4- ((S) -2-ァ ミ ノプロ ピオニルォキシ メ チル） -3 , 5-ジォキソ ビペラ ジン- 1 -ィル]ブタ ン · 塩 酸塩
試料 3 ： メ ソ -2,3-ビス [4-((5)-2-ァ ミ ノ -iso-バレ リ ルォ シ メ チル） -3， 5-ジォキソ ビペラ ジ ン- 1-ィ ル]ブタ ン · 塩 酸塩 試料 4 ： メ ソ 2,3-ビス [4-((S)- 2-ァ ミ ノ -4-メ チルバレ リ ルォ キシメ チル） -3，5-ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィノレ]ブ夕 ン
Figure imgf000016_0001
試料 5 ： メ ソ -2，3-ビス [4- ((S)- 2-ァ ミ ノ -3-フエニルプロ ピオ 二ルォキシメ チル） -3,5-ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィル] ブタ ン ， 塩酸塩
試料 6 ： メ ソ -2,3-ビス [4- ((S)- 2-ァ ミ ノ -3- (p-ト リ フルォロ メ チルフエニル）プロ ピオニルォキシメ チル） -3 , 5-ジ ォキソ ピペラ ジン- 1-ィル]ブタ ン · 塩酸塩
試料 7 ： メ ソ -2,3-ビス [4- ((S)- 2-ァ ミ ノ -3- (p-ヒ ドロキシフ ェニル）プロ ピオニルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ピ ペラ ジン - 1-ィル]ブタ ン ' 塩酸塩
試料 8 ： メ ソ -2, 3-ビス [4- ((S) -2-ァ ミ ノ - 3- (P-ベンジルォキ シフ ェニル）プロ ピオニルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキ ソ ピペラ ジン- 1-ィル]ブタ ン · 塩酸塩
試料 9 ： メ ソ - 2,3-ビス [4- ((S)-3-(p-ァセ 卜キシフヱニル） - 2 - ァ ミ ノ プロ ピオニルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ピぺ ラ ジン -1-ィル]ブタ ン · 塩酸塩
試料 10： メ ソ -2，3 -ビス [4- ((S) -2-ァ ミ ノ -4-力ルボキシプチリ ルォキシメ チル） -3, 5-ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィル]ブ 夕 ン · 塩酸塩
試料 11 ： メ ソ-2,3-ビス [4-((5)-2-ァ ミ ノ -4-ベンジルォキシカ ルボニルブチリ ルォキシメ チル） -3， 5-ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィル]ブタ ン · 塩酸塩
試料 12： メ ソ - 2, 3-ビス [4- ((S)- 2, 6 -ジァ ミ ノへキサノ ィルォ キシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ビペラ ジン- ィ ル]ブ夕 ン • 臭化水素酸塩
試料 13 ： メ ソ - 2,3-ビス [4-((S)-2 -ァ ミ ノ -3-メ ルカブ トプロ ピ ォニルォキシメ チル） -3, 5-ジォキソ ビペラ ジン- 1-ィ ル]ブタ ン · ト リ フルォロ酢酸塩
試料 14： メ ソ -2 , 3-ビス [4- (2-ピロ リ ジン力ルボニルォキシメ チル） -3,5-ジォキソ ビペラ ジン -1-ィル]ブタ ン · 塩酸 試料 15： メ ソ -2 ,3-ビス [4- (4-チアゾリ ジンカルボ二ル才キシ メ チル） -3, 5-ジォキソ ビペラ ジン -1-ィル]ブタ ン · 塩 酸塩
試料 16 ： エリ ス口 - 2- [4- (2-ァ ミ ノ アセ トキシメ チル）- 3,5-ジ ォキソ ピペラ ジン -1-ィル] -3- (3,5-ジォキソ ピペラ ジ ン- 1-ィル）ブタ ン ' ト リ フルォロ酢酸塩
試料 17 ： エ リ ス口 - 2 - [4- ((S) -2 -ァ ミ ノ プロ ピオニルォキシメ チル） -3,5-ジォキソ ビペラ ジン- 1-ィ ル]- 3- (3,5-ジォ キソ ピペラ ジン- 1-ィ ル）ブタ ン ' 塩酸塩
¾料 18 ： エ リ ス口 - 2-[4- ((S)-2 -ァ ミ ノ - 4 -メ チルハ レ リ ルォキ シメ チル） -3, 5-ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィル]- 3- (3,5- ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィル）ブ夕 ン · 塩酸塩 試料 19： エ リ ス口 -2 - [4- ((S) -2 -ァ ミ ノ -3- (P-ヒ ドロキシフヱ ニル）プロ ピオニルォキシメ チル） - 3， 5 -ジォキソ ピべ ラ ジン -1-ィル]- 3-(3， 5-ジォキソ ビペラ ジン- 1-ィル） ブタ ン ， 塩酸塩
試料 20： エ リ ス口 -2- [4- ((S)- 2 -ァ ミ ノ - 3-力ルボキシプロ ピオ ニルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ピベラ ジ ン - 1 -ィ ル] - 3 -（3, 5-ジォキソ ビペラ ジン -1-ィル）ブタ ン · 塩酸塩 試料 Π： エリ ス口- 2 - [4- ((S) -2-ァ ミ ノ -6-ベンジルォキシカル ボニルァ ミ ノへキサノ ィルォキシメ チル）- 3 , 5-ジォキ ソ ピペラ ジン- 1-ィル]- 3- (3,5-ジォキソ ビペラ ジン -1- ィル）ブタ ン · ト リ フルォロ酢酸塩
比較化合物
試料 A ： 1，2-ビス（4-iso-ブ トキシカルポ二ルォキシメ チル- 3,
5-ジォキソ ピベラ ジン -1-ィル）エタ ン
試料 B ： 1,2-ビス [4- ((R)- 2-ァ ミ ノ - 2 -フエ二ルァセ トキ シ メ チル） -3，5-ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィル]ェタ ン · 卜 リ フルォ口酢酸塩
(特開昭 61-152660号公報記載の水溶性化合物の代表 例）
I ) 試験管内における P388白血病腫瘍細胞の増殖阻害効果
DBA/2雄性マウスの腹腔内に P388白血病腫瘍細胞 1 X 10s個を 移植し、 移植後 5 日目のマウスの腹水をキヤ ビラ リ —で無菌的 に採取して腹水中の腫瘍細胞を実験に用いた。 この細胞は RPMI 1640培地に牛胎児血清 （10%) 、 カナマイ シン （0.1mg/ml) 及 び 2-ヒ ドロキシェチルジスルフ ィ ド （Ο.ΟΙπιΜ) を添加した培養 液に懸濁して、 細胞数を 0.5ml当り 5 X 104個に調整した。 又試 料は上記培養液に溶解又は懸濁して試料濃度を 2 X 10-4〜 2 X 10一 1QMに調整した。
試験管にこの細胞懸濁液 0.5mlと試料溶液 0.5mlを入れ、 5 % 炭酸ガス中、 37°Cで 48時間培養した。 培養後、 コ一ルターカウ ンタ一を用いて細胞数を測定し、 増殖阻害度を下記式によ り求 めた。 T
増殖阻害度 （％) = ( 1一 -) X 100
C
τ ： 試料含有培養の増殖細胞数
C ： 対照培養の増殖細胞数
そして、 種々の試 X料濃度での増殖阻害度から 50%増殖阻害濃 度 （IC5。） を算出した。
その結果を下記第 1表に示す。
' · 第 1 表 試料 試料 - 番号 ICso (M) W IC50 (M)
1 4 8X 10- 8 13 4 7X 10一8
2 1 6X 10-8 14 1 8X 10- 8
3 5 8X 10-8 15 6 5X 9
4 2 5X If)-8 16 3 4X 10 -8
5 1 8X 10_9 17 4 1 X 10-8
6 2 3X 10 -8 18 3 2 X 10-8
7 1 9X 1.0- 8 19 1 7X 10- 8
8 1 20 1 6X 10- 8
9 9 4X 10— 9 21 3 8X 10- 9
10 4 6X 10 -8 8X 10- 5
1 A 4
11 1 4X 10- 8 B 3 0X 10— 5
1 8 2X 10一9
Π ) L1210白血病腫瘍移植マウスに対する延命効果
対照群一群 10匹、 投与群一群 7匹の CDFi雄性マウス （ 6週齢、 体重 25± 2 g) の側腹部皮下に 1.0 X 106個の L1210白血病腫瘍細 胞をそれぞれ移植し、 生理食塩水に溶解して調製した試料を移 植翌日より 5 日間所定量静脈内投与した。
試料の効果は延命率 （Rate of I ncrease in L if e Span) と して下記式より算出した。
T '
延命率 （％) = ( 一 1 ) X 100
C
T ' ： 投与群の生存日数中央値
C ' ： 対照群の生存日数中央値
その結果を下記第 2表に示す。
第 2
Figure imgf000020_0001
上記の各試験結果より、 本発明の化合物は公知の水溶性ビス ージォキソ ピペラ ジン誘導体 （比較化合物 B ) に比べ明らかに 強い抗腫瘍活性を示した。
次に本発明の化合物の毒性は下記単回投与試験により確認し た。 すなわち、 一群 7匹の CDF ^雄性マウス （ 6週齢、 体重 25土 2 g) に生理食塩水にて調製した試料を静脈内投与し、 14日間 の観察を経て死亡マウスの匹数を確かめた。 その結果を下記第 3表に示す。
第 3 表 δά, や斗 ¾· 投与量 ( mg/kg) 死亡匹数
3 8 7 2
5 7 5
次に、 本発明のビス—ジォキソ ピペラ ジン誘導体を人 体へ適用する場合の投与方法、 剤型、 投与量について説明する。
本発明の化合物は経口的又は非経口的に投与可能であり、 経 口投与の剤型と しては錠剤、 コ —ティ ング錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 マイ ク ロカプセル剤、 シロ ッ プ剤等が、 又非経口 投与の剤型と しては注射剤 （用時溶解して用いる注射 ffl凍結乾 燥剤を含む） 、 坐剤等が使用できる。 これらの剂型の調製は薬 学的に許容される賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 崩壊剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 防腐剤、 安定化剤及び分散剤、 例えば乳糖、 白糖、 で んぶん、 デキス ト リ ン、 結晶セルロース、 カオ リ ン、 炭酸カル シゥム、 タルク、 ステア リ ン酸マグネ シウム、 蒸溜水又は生理 食塩水を用いて行なわれる。
投与量は患者の症状、 年齢、 体重等に応じて異なるが、 成人 に対する 1 日量と して l〜 600mg、 好ま しく は 5〜 1 0 0mgを 1 〜 3 回に分けて投与するこ とができる。 発明を実施するための最良の形態
[製造例 · 実施例]
次に本発明をより詳細に説明するために製造例及び実施例を 示すが、 本発明はこれらによって限定されるものではない。 製造例 メ ソ - 2,3-ビス（4-ヒ ドロキシメ チル- 3, 5-ジォキソ ピ ペラ ジン- 1-ィル）ブ夕 ン
メ ソ - 2 , 3-ビス（3 , 5-ジォキソ ピぺラ ジン- 1-ィル）ブタ ン 2 · 7g (lOmmol)に DMF30mlを加え 110°Cで 10分間加熱し、 次いでホルム アルデヒ ドの 37%水溶液 2.2mlを加え、 更に 140°Cで 1.5時間加 熱攪拌した。 減圧下、 反応液を濃縮した後、 残渣に無水ェ夕 ノ ールを加えて析出した結晶を濾取し、 塩化カルシウム粒上で乾 燥して、 標記化合物 2..8g (収率 86%)を得た。
' 融 点 ： 299~301。C
赤外吸収スぺク 卜ル（ r)cnT1 ：
1670 , 1730 (C=0)
核磁気共鳴スペク トル（DMSO- d6) <5 ppm :
0.89(6H,d, J=4Hz) 2.77(2H,m)
3.37及び3.47(811 8，】=17112) 5.01 (4H , d , J = 7Hz) 6.19(2H,t, J=7Hz)
実施例 1 メ ソ -2,3-ビス [4-((5)-3-( -べンジルォキシフエ二 ル） -2-N-tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ プロ ピオ 二ルォキシメ チル）- 3， 5-ジォキソ ピペラ ジン- 1 -ィ ル ]ブタ ン
N— tert—ブ、 卜キシカノレボニノレー 0—べンジノレ一 Lーチ□ シ ン 357mg (0.96mmol)の乾燥ジク ロロメ タ ン溶液（10ml)を室温で攪拌しな がら、 Ν,Ν'-カルボ二ルジィ ミ ダゾ一ル 156mg(0.96mmol)を加え た。 次いでヨ ウ化メ チル 0.14ml (2.2mmol)を加え、 室温で更に 1.5時間攪拌した後、 メ ソ -2，3-ビス（4-ヒ ドロキシメ チル- 3,5 - ジォキソ ビペラ ジン -1-ィル）ブ夕 ン 137mg(0.4mmol)を加え、 室 温で 16時間攪拌した。 減圧下、 反応液を濃縮し、 得られた残渣 をジク ロロメ タ ンで抽出 した。 抽出液を 1N-塩酸、 水の順で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下、 抽出液を濃縮し て得られた残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グラフ ィ 一（ク ロ 口ホルム：メ タノ ール = 20:1)にて精製し白色固体の標記化合物 215mg(51%)を得た。
融 点 ： 161〜 163°C
赤外吸収スぺク トル （KBr) cm—1 ：
1700, 1750 (C=0)
実施例 1 と同様に して、 相当する出発原料から下記化合物を 製造した。
• メ ソ -2,3-ビス [4-((5)-2-1^- 61：1:-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ -iso-パ'レ リ ルォキシメ チル） -3， 5-ジォキソ ピペラ ジ ン-
* 1 -ィル]ブタ ン
収 率 ： 60%
融 点 ： 128〜131eC (分解）
赤外吸収スべク トル （KBr) cm"1 ：
1700, 1750 (C=0)
• メ ソ -2,3-ビス [4-((5)-2-1^-べンジルォキシ力ルボニルァ ミ ノ - 4 , 4-ジメ チルバレ リ ルォキシメ チル） -3， 5-ジォキソ ピぺラ ジン- 1 -ィ ル]ブタ ン
収 率 ： 58%
融 点 ： 103〜106て （分解） 赤外吸収スべク トル （KBr) cm—1 ：
1700, 1740 (C=0)
• メ ソ - 2,3-ビス [4- ((S)- 2- N- tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ -3-フエ二ルブロ ピオニルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ピベラジン -1-ィル]ブタ ン
収 率 ： 52%
融 点 ： 163.5〜165.5eC (分解）
赤外吸収スぺク トル （KBr) cm—1 ：
1700, 1750 (C=0)
• メ ソ -2, 3-ビス [4-((S)-2-N-tert-ブ トキシカルポニルァ ミ ノ - 3-(p-ト リ フノレオロメ チルフヱニル）プロ ピオ二ルォキ シメ チル） -3 , 5-ジォキソ ピぺラジン- 1-ィル]ブタ ン
収 率 ： 46%
融 点 ： 191 193°C (分解）
赤外吸収スペク トル （KBr) cm—1 :
1700, 1750 (C=0)
• メ ソ - 2,3-ビス [4- ('(S)- 4-ベンジルォキシカルボニル- 2- N- tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ ブチリ ルォキシメ チル） - 3 , 5-ジォキソ ビペラ ジン -1-ィル]ブタ ン
収 率 ： 60%
融 点 ： 90〜92°C (分解）
赤外吸収スぺク トル （KBr) cm"1 ：
1700, 1750 (C=0)
• メ ソ -2，3-ビス [4-((S)-2- N- tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ -3- (P-メ トキシベンジルチオ） プロ ピオ二ルォキシメ チ ル） -3， 5-ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィル]ブ夕 ン 収 率 ： 59%
融 点 ： 129〜131°C (分解）
赤外吸収スぺク トル （KBr) cm"1 ：
1700, 1750 (C=0)
• メ ソ -2, 3-ビス [4-(N-tert-ブ トキシカルボニル- 2-ピ口 リ ジンカルボニルォキシメ チル） -3， 5-ジォキソ ピペラ ジ ン - 1 - ィル]ブ夕 ン
収 率 ： 58%
融 点 ： 79〜82 （分解）
赤外吸収スぺク トル （KBr) cm—1 ：
1700, 1750 (00)
実施例 2 メ ソ - 2,3-ビス [4- ((S)-2-N- tert-ブ トキシカルポ二 ルァ ミ ノ ブ口 ピオニルォキシメ チル） -3.5-ジォキソ ピぺラ ジン- 1-ィル]ブタ ン及びエ リ ス口 - 2-[4- ((S 2-N- tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ ブ口 ピオニル ォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ピペラ ジン - 1 -ィル] - 3- (3,5-ジォキソ ビペラ ジン- 1-ィル）ブ夕 ン N - tert-ブ トキシカルボニル- L-ァラニン 181mg(0.96mmol)、 Ν,Ν'-カルボ二ルジィ ミ ダゾ一ル 156mg(0.96mmol)、 ヨ ウ化メ チ ル 0.14ml(2.2mmol)及びメ ソ - 2 , 3-ビス（4-ヒ ドロキシメ チル- 3, 5-ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィル）ブ夕 ン 274mg(0.8minol)を用いる 以外は実施例 1 と同様に操作し、 シ リ カゲルカラムク ロマ トグ ラフ ィ 一 （酢酸ェチル ： n-へキサン = 6:4)にて精製して標記化 合物を得た。
• メ ソ -2, 3-ビス [4-((S)-2-N-tert-ブ トキシカルポニルァ ミ ノ プロ ピオニルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ビペラ ジン- 1 -ィ ル]ブタ ン
収 量 ： 175mg (収率 32%)
融 点 ： 177.5〜179°C (分解）
赤外吸収スぺク トル （KBr) cm—1 ：
1700, 1710, 1750 (C=0)
• エリ ス口 - 2-[4- ((S)-2-N-tert-ブ トキシカルボニルア ミ ノ プ 口 ピオニルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィノレ]- 3- (3,5-ジォキソ ピベラ ジン- 1-ィル） ブタ ン
収 量 ： 182mg (収率 47%)
融 点 ： 179〜180°C (分解）
赤外吸収スぺク トル （KBr) cm"1 ：
1700, 1740 (C=0)
' 実施例 2 と同様にして、 相当する出発原料から下記化合物を 製造した。
• メ ソ -2,3-ビス [4- (2-N-tert-ブ トキシカルボニルア ミ ノ ア セ トキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ピペラ ジン- 1 -ィル]ブ夕 ン 収 率 ： 26%
融 点： 199〜201て （分解）
赤外吸収スぺク トル （KBr) cm—1 ：
1700, 1750 (C=0)
• メ ソ -2,3-ビス [4- ((S)-2-N-ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノ -4-メ チルバレ リ ルォキシメ チル）-3,5 -ジォキソ ピぺ ラ ジン -1-ィノレ]ブ夕 ン
収 率 ： 29%
融 点 ： 134〜136 （分解）
赤外吸収スぺク トル （KBr) cm—1 ： 1700, 1750 (C=0)
• メ ソ - 2 ,3-ビス [4- ((S)- 3-ベンジルォキシカルボニル - 2-N - tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ プロ ピオニル才キンメ チ ル） -3 , 5-ジォキソ ビベラ ジン- 1-ィル]ブ夕 ン
収 率 ： 28%
融 点 ： 83〜85.5°C (分解）
赤外吸収スぺク トル （KBr) cm—1 ：
1700, 1750 (C=0)
• メ ソ -2,3-ビス [4- ((S) -6- N-ベンジルォキシ力ルポニルァ ミ ノ -2-N- tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノへキサノ ィルォ キシメ チル） - 3 , 5-ジォキソ ビペラ ジン- 1 -ィル]ブ夕 ン
収 率 ： 20%
融 点 ： 123〜128°C (分解）
赤外吸収スぺク トル （ r) cm—1 ：
1700 , 1750 (C=0)
• メ ソ - 2 , 3-ビス [4- (N-tert-ブ トキシカルボニル -4-チアゾ リ ジンカルボニルォキシメ チル） - 3 , 5-ジォキソ ピペラ ジ ン - 1—ィル] ブタ ン
収 率 ： 22%
融 点 ： 94〜97°C (分解）
赤外吸収スぺク トル （KBr) cm—1 ：
1700, 1750 (C=0)
• エリ ス口 - 2- [4-(2-N- tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ アセ トキシメ チル） -3，5-ジォキソ ピぺラ ジン- 1 -ィ ル] -3 -（3,5 - ジォキソ ビペラ ジン- 1 -ィル）ブ夕 ン
収 率 ： 44% 融 点 ： 189〜193°C (分解）
赤外吸収スぺク トル （KBr) cm—1 ：
1700, 1750 (00)
エリ ス口- 2-[4-((S)-2-N-ベンジルォキシ力ルボニルァ ミ ノ - 4-メ チルバレリ ルォキシメ チル） -3, 5-ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィル] -3- (3,5-ジォキソ ビぺラ ジン- 1-ィル）ブタ 収 率 ： 38%
融 点 ： 94〜95°C (分解）
赤外吸収スぺク トル （KBr) cm—1 ：
1700,. 1750 (C=0)
エリ ス口- 2- [4- ((S)- 3-ベンジルォキシカルボニル- 2 - N- tert-ブ 卜キシカノレボニルァ ミ ノ プロ ピオニルォキシメ チ ル） -3, 5-ジォキソ ビベラ ジン- 1_ィル]- 3- (3，5-ジォキソ ピ ペラ ジン - 1-ィル）ブタ ン
収 率 ： 44%
融 点 ： 114〜116°C (分解）
赤外吸収スぺク トル （KBr) cm—1 ：
1700, 1740, 1760 (C=0)
エ リ ス口 -2-[4- ((S)-6-N-ベンジルォキシ力ルボニルァ ミ ノ - 2-N-tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノへキサノ ィルォキ シメ チル） -3, 5 -ジォキソ ビペラ ジン- 1 -ィル] -3- (3,5-ジォ キソ ピペラ ジン- 1 -ィル）ブ夕 ン
収 率 ： 43%
融 点 ： 119〜124°C (分解）
赤外吸収スベタ トル （KBr) cm"1 ： 1700, 1750 (C=0)
' エ リ ス口 - 2-[4-(N-tert-ブ 卜キシカルボニル -4-チァゾリ ジ ンカルボニルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ビベラ ジ ン - 1- ィル]- 3- (3,5-ジォキソ ビペラ ジン- 1-ィ ル） ブ夕 ン
収 率 ： 48%
融 点 ： 157~160°C (分解）
赤外吸収スぺク トル （KBr) cm—1 ：
1700 , 1750 (C=0)
実施例 3 メ ソ -2，3-ビス [4-((5)-2-1^^61"1;-ブ トキシカルボ二 ルァ ミ ノ - 3 -（P-ヒ ドロキシフエニル）プロ ピオニル ォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ピベラ ジン- 1 -ィ ル]ブ 夕 ン
メ ソ -2, 3-ビス [4_((S)- 3- (P-ベンジルォキシフ エ二ル）- 2- N - tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ プロ ピオニルォキシメ チル） - 3, 5-ジォキソ ピペラ ジン- 1 -ィル]ブ夕 ン 10 Omg ( 0. lmmol )を舴酸ェ チル · ェタ ノ 一ル（1:1)混合溶媒 40mlに加え、 更に 10%パラ ジ ム—炭素 60mgを触媒と して加えて、 水素気流下で 16時間攪拌 した。 反応混合物より触媒を濾別した後、 濾液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシ リ 力ゲル力ラムク ロマ トグラフィ ー （ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ール = 20:1) で精製して白色固体の標記化合物 80mg (収率 52%) を得た。
融 点 ： 99〜103°C
赤外吸収スぺク トル （KBr) cm—1 ：
1700, 1750 (C=0)
実施例 3 と同様に して、 相当する出発原料から下記化合物を 製造した。 • メ ソ -2,3-ビス [4-((5)-2-1^-161：1:-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ -3-カルボキシプロ ピオニルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキ ソ ピペラ ジン- 1-ィル]ブタ ン
収 率 ： 92%
融 点 ： 89〜91eC (分解）
赤外吸収スぺク トル （KBr) cm—1 ：
1700, 1750 (C=0) -
• メ ソ - 2,3-ビス [4- ((S)- 2-N-tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ -4-力ルボキシブチリ ルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ピ ぺラ ジン -1-ィル]ブタ ン
収 率 ： 92%
融 点 ： 140〜143°C (分解）
赤外吸収スぺク トル （KBr) cm—1 ：
1710, 1750 (C=0)
実施例 4 メ ソ - 2,3-ビス [4 -（（S) -2 -ァ ミ ノ - 3- (p-ヒ ドロキシ フ ェニル）プロ ピオニルォキシメ チル） - 3 , 5-ジォキ ソ ビベラ ジン' -1-ィル]ブタ ン · 塩酸塩
メ ソ -2, 3-ビス [4- ((S)-2- N- tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ- 3- (p-ヒ ドロキシフエニル）プロ ピオニルォキシメ チル） -3， 5 -ジ ォキソ ビペラ ジン- 1-ィル]ブタ ン 50mg(0.06mmol)を氷冷した塩 化水素ジォキサン溶液（4 N) 5 mlに加えて 1時問撹袢し、 更に 室温で 1時間撹拌した。 減圧下、 反応液を濃縮した後、 残渣に 乾燥エーテルを加えて室温で 1時間撹捽した。 析出した結晶を 濾取し、 水酸化力 リ ゥム粒上で減圧下乾燥し、 淡黄色粉末状の 標記化合物 16mg (収率 33%)を得た。
融 点 ： 171〜175 （分解） 赤外吸収スぺク トル （ KBr) cm— 1 ：
1700, 1750 (C=0)
核磁気共鳴スぺク トル （D20) δ ppm：
1.0-1. l(6H,m) 2.9〜3.0(2H,m) 3.1〜 3.2 (4H， m) 3.6〜3.8(8H，m) 4.3〜 4.4 (2H , m)
5.66(2H,d, J=10Hz) 6.00 (2H , d , J=10Hz)
6.84 (4H,d, J=8Hz) 7.09 (4H,d, J=8Hz)
' 実施例 4と同様にして、 相当する出発原料から下記化合物を 製造した。
• メ ソ- 2 ,3-ビス [4- (2-ァ ミ ノ アセ トキシメ チル）- 3, 5 -ジォ キソ ピベラ ジン- 1-ィ ル]ブタ ン · 塩酸塩
融 点 ： 127〜134eC (分解）
赤外吸収スぺク トル （KBr) cm"1 ：
1700 , 1750, 1770 (C=0)
核磁気共鳴スぺク トル （D20) <5 ppm :
1.21(6H,d, J = 6Hz) 3.1〜 3.2 (2H， m)
3.86及び3.94(8 8，】=171^)
3.94(4H,s) 5.91(4H,s)
• メ ソ -2, 3-ビス [4- ((S) -2-ァ ミ ノブ口 ピオ二ルォキシメ チ ル） -3， 5-ジォキソ ピペラ ジ ン- 1 -ィル]ブタ ン · 塩酸塩 融 点 ： 69~74eC (分解）
赤外吸収スぺク トル （KBr) cm—1 ：
1710, 1760 (00)
核磁気共鳴スぺク トル （D20) δ ppm：
1.2〜1.3(6H,m) 1.53(6H,d,J = 7Hz)
3.3〜3.4(2H,m) 3.94及び 4.01 (8H.AB, J = 15Hz) 4.22(2H,q, J=7Hz) 5.93(4H,s)
• メ ソ- 2, 3 -ビス〔4- ((S) - 2-ァ ミ ノ -iso-バレ リ ルォキシメ チ ル）- 3,5-ジォキソ ビペラ ジン- 1-ィル]ブタ ン · 塩酸塩 融 点 ： 82〜86°C (分解）
赤外吸収スベタ トル （KBr) cm"1 ：
1710, 1760 (C=0)
核磁気共鳴スぺク トル （D20) <5 ppra：
0.9〜1.0(12H,m) 1.18 (6H , d , J = 5Hz)
2.3〜2.4(2H,m) 3.0〜 3 · 1 (2R， m)
3.83及び3.91(811 8,】=17112) 4.06 (2H , d , J = 4Hz)
5.98及び6.00(411, 8,：[=101^)
• メ ソ - 2，3-ビス [4- ((S)- 2-ァ ミ ノ - 3-フエニルプロ ピオニル ォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィ ル]ブタ ン ·
Figure imgf000032_0001
融 点 ： 173~176°C (分解）
赤外吸収スペク トル （KBr) cm— L :
1710 , 1760 (C=0)
核磁気共鳴スぺク トル （D20) δ ppm：
1. l(6H,m) 2.8(2H,m) 3.23 (2H , d , J=3Hz)
3.25(2H,d, J=3Hz) 3.7〜 3.9 (8H， m)
4.4~4.5(2H,m) 5.7~ 5.8 (2H , m)
5.9〜6.0(2H,m) 7.2〜 7.4 (10H , m)
• メ ソ - 2，3-ビス [4- ((S) - 2-ァ ミ ノ - 3- (p-ト リ フルォロメ チ ルフ エ二ル）プロ ピオニルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ピ
' ペラ ジン- 1-ィル]ブタ ン · 塩酸塩
融 点 ： 143〜147°C (分解） 赤外吸収スべク トル （ r) cm"1 ：
1700, 1750 (C=0)
核磁気共鳴スぺク トル （D20) δ ppm：
1.0〜： I . l(6H,m) 2.8〜3.0(2H,m)
3.2〜3.5(4H,m) 3.64及び 3.74 (8H , AB , J = 19Hz) 4.52(2H,q, J=8Hz) 5 · 76 (2H , d , J= 10Hz)
5.98(2H,d, J=10Hz) 7.42 (4H , d , J=8Hz)
7.69(4H,d, J=8Hz)
• メ ソ -2，3-ビス [4- ((S) -2-ァ ミ ノ -3- (P-ベン ジルォキシフ ェニル）ブロ ピオニルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ピペラ ジン -1-ィル]ブタ ン · 塩酸塩
融 点 ： 114〜119eC (分解）
赤外吸収スぺク トル （KBr) cm"1 ：
1700, 1750 (C=0)
核磁気共鳴スぺク トル （D20) δ ppm：
0·7〜0·9(6Η，πι) 2.4〜2.6(2H,m)
3.2~3.4(12H,m) 4.3〜 4.4 (2H , m)
5.5〜5.7(2H，m) 5.8〜 6.0 (2H， m)
6.8〜6.9(4H,m) 7.0〜 7.4 ( 14H， m)
• メ ソ -2, 3-ビス [4- ((S) -2 -ァ ミ ノ -3-力ルボキシプロ ピオ二 ルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ピペラ ジン- 1 -ィル]ブ夕 ン
Figure imgf000033_0001
融 点 ： 108〜112°C (分解）
赤外吸収スぺク トル （ r) cm-1 ：
1700 , 1750 (C=0)
核磁気共鳴スぺク トル （D20) <5 ppm : 1.2〜 1.3(6H,m) 3.0〜 3.3 (4H , m)
3.3~3.4(2H,m) 3.94及び 4.04 (8H, AB , J = 17Hz) 4.50(2H,t, J=6Hz) 5.85 (2H , d , J=l 0Hz)
6.03(2H,d, J=10Hz)
· メ ソ -2, 3-ビス [4-((S)-2-ァ ミ ノ -4-力ルボキシブチ リ ルォ キシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ピベラ ジン- 1-ィル]ブ夕 ン · 塩 酸塩
融 点 ： 127°C (分解）
赤外吸収スべク トル （KBr) cm"1 ：
1705, 1750 (C=0)
核磁気共鳴スぺク トル （D20) δ ppm：
1.10(6H,d, J = 6Hz) 2 · 18及び 2 · 20 (4H , AB , J = 7Hz) ' 2.5〜2.7(4H,m) 2.9〜 3.0 (2H , m)
3.68及び3.77(8 8,】=17112) 4.24 (2H , t , J = 7Hz) 5.85及び5.99(411 8,】=10112)
• メ ソ -2 ,3-ビス [4-((S)- 2-ァ ミ ノ -3-ベンジルォキシ力 ルボ ニルプロ ピオニルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ピペラ ジ ン- 1-ィル]ブタ ン · 塩酸塩
融 点 ： 60〜64eC (分解）
赤外吸収スぺク トル （KBr) cm-1 ：
1700, 1750 (C=0)
核磁気共鳴スべク トル （D20) δ ppm：
0.93(3H,d, J=6Hz) 0.96 (3H , d , J=6Hz)
2.6〜2.8(2H,m) 3.0〜 3.2 (4H， m)
3.56及び3.63(811, 8，】=18112) 4.4~ 4.6 (2H , m) 5.19(4H,s) 5.75(2H,d, J=10Hz) 5.94(2H,d, J=10Hz) 7.44(10H,s)
• メ ソ- 2,3-ビス [4-((S)-2-ァ ミ ノ -4-ベンジルォキシ力ルボ ニルブチリ ルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ピペラ ジン - 1 - ィル]ブタ ン · 塩酸塩
融 点 ： 132〜136°C (分解）
赤外吸収スぺク トル （KBr) cm"1 ：
1705, 1750 (C=0)
核磁気共鳴スぺク トル （D20) δ ppm：
0.87(6H,d, J=5Hz) 2.1 ~ 2.3 (4H , m)
2.5~2.7(6H,m) 3.3〜 3.6 (8H , m)
4.21(2H,t, J=5Hz) 5.16(4H,s)
5.7〜6.1(4H,m) 7.42(10H,s)
• メ ソ -2, 3-ビス [4- (2-ビ口 リ ジ ンカルボニルォキシメ チル） - 3 , 5-ジォキソ ピペラ ジン- 1 -ィル]ブタ ン · 塩酸塩
融 点 ： 110〜115°C (分解）
赤外吸収スぺク トル （KBr) cm—1 ：
1700 , 1750 (C=0)
核磁気共鳴スペク トル （D20) δ ppm：
1.21(6H,d, J=5Hz) 2.0〜 2 · 2 (6H , m)
2.3〜2.5(2H,m) 3.1〜 3.2 (2H ,m)
3.4〜3.5(4H,m) 3.86及び 3.94 (8H , AB , J =l 7Hz) 4.4〜4.5(2H,m) 5.91及び 5.93 (4H， AB , J = 5Hz)
• メ ソ- 2 , 3-ビス [4- (4-チアゾリ ジンカルボ二ルォキシメ チ ル） -3, 5-ジォキソ ピペラ ジ ン-卜ィル]ブ夕 ン · 塩酸塩 融 点 ： 161〜166°C (分解）
赤外吸収スべク トル （KBr) cm'1 ： 1700, 1750 (C=0)
核磁気共鳴スべク トル （D20) δ ρρτη：
1.17(6H,d, J=5Hz) 3.0〜 3.1 (2H , m)
3.4〜3.6 (4H,m) 3.79及び 3.89 (8H , AB , J =l 7Hz) 4.44及び4.50(411 8,】=101^) 4.9~ 5.0 (2H , m) 5.92及び5.98(411, 8,】=101{2)
' エ リス口 -2 - [4- ((S) - 2-ァ ミ ノ プロ ピオ二ルォキシメ チル） - 3,5-ジォキソ ピペラ ジン -1-ィル]- 3- (3, 5-ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィル）ブタ ン · 塩酸塩
融 点 ： 145〜149°C (分解）
赤外吸収スぺク トル （KBr) cm"1 ：
1700， 1720, 1750 (00)
核磁気共鳴スペク トル （D20) δ ppm：
1.28(3'H,d, J = 7Hz) 1. 5 (3H , d , J = 7Hz)
1.5?(3H,d, J 7Hz) 3.4〜 3.5 (1H
3.6〜3.7(lH,m) 3.82及び 3.94 (4H , AB， J =l 7Hz)
4.15及び4.23(4 8，1 =16112)
4.22(lH,q, J=7Hz) 5.92(2H,s)
• エリ ス口 - 2-[4-(4-チァゾリ ジンカルボ二ルォキシメ チル） - 3,5-ジォキソ ピベラ ジン- 1-ィル]- 3- (3,5-ジォキソ ピペラ ジン -1-ィル）ブタ ン · 塩酸塩
融 点 ： 140〜145°C (分解）
赤外吸収スぺク トル （Or) cm—1 ：
1700, 1750 (C=0)
核磁気共鳴スペク トル （D20) δ pm：
1.18 (3H,d, J = 7Hz) 1.30 (3H , d , J = 7Hz) 3.1〜3.2(lH,m) 3 · 3〜 3.4 ( 1H， m)
3.4〜3.5(2H,m) 3 · 76及び 3.84 (4H , AB , J = 15Hz)
3.88及び3.98(41¾ 8, 17 ）
4.44及び4.50(211， 8,(1 =10112) 4.9〜 5.0 ( 1H , m) 5.92及び 5.97(2H,AB, J = 10Hz)
実施例 5 メ ソ -2,3-ビス [4- ((S)- 2-ァ ミ ノ - 3-メ ルカプ トプロ ピオニルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ピペラ ジ ン- 1 - ィル]ブ夕 ン · ト リ フルォ口酢酸塩
卜 リ フルォロ酢酸 5 ml(65mmol)中にァニソ一ル 0. lml (0.92 ramol)とメ ソ -2, 3-ビス [4- ( (S) - 2_N-tert-ブ トキシカルポニル ァ ミ ノ -3- (P-メ トキシベンジルチオ）プロ ピオニルォキシメ チ ル） -3,5-ジォキソ ビベラ ジン- 1-ィル]ブ夕 ン 38mg(0. (Hmmol)を 加え、 4時間加熱還流した。 減圧下、 反応液を濃縮した後、 残 渣に乾燥エーテルを加え、 析出した結晶を濾取した。 この結晶 に水 5 mlを加え、 不溶物を濾別した後、 濾液を凍結乾燥して淡 黄色粉末状の標記化合物 21mg (収率 70%) を得た。
融 点 ： 59〜62°C (分解）
赤外吸収スぺク トル （KBr) cm—1 ：
1670, 1700 , 1750 (C=0)
核磁気共鳴スぺク トル （D20) (5 ppm :
1.0〜l.l(6H，m) 2·8〜3.0(2Η,π
3.0〜3.2(4H,m) 3.64及び 3.74 (8H , AB， J = 17Hz)
4.4〜4.5(2H,m) 5.86 (2H , d , J = 10Hz)
6.01(2H,d, J=10Hz)
実施例 5 と同様に して、 相当する出発原料から下記化合物を 製造した。 • エリ スロ- 2-[4-(2-ァ ミ ノ アセ トキシメ チル） - ， 5-ジォキ ソ ピペラ ジン -1-ィル〕 -3- (3,5-ジォキソ ピペラ ジン- 1 -ィ ル）ブ夕 ン · ト リ フルォロ酢酸塩
収 率 ： 44%
融 点 ： 160〜166°C (分解）
赤外吸収スべク トル （KBr) cnr1 ：
1700, 1750 (C=0)
核磁気共鳴スペク トル （D20) δ ppm：
1.20(6H,d, J = 5Hz) 3.1〜 3.2 (2·Η , m)
3.83及び3.91(8 8,】=16112)
3.93(2H,s) 5.90(2H,s)
' エリ ス口- 2-[4-((S)- 2-ァ ミ ノ -6-N-ベンジルォキシ力ルポ ニルァ ミ ノへキサノ ィルォキシメ チル） - 3, 5-ジォキソ ピぺ ラ ジン -1-ィル]- 3- (3，5-ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィル） ブ- タ ン · ト リ フルォロ酢酸塩
収 率 ： 74%
融 点 ： 168〜173°C (分解）
赤外吸収スべク トル （KBr) cm"1 ：
1700 , 1750 (C=0)
核磁気共鳴スぺク トル （D20) Sppm :
0.9〜l.l(6H,m) 1.2~ 1.5 (4H , m)
1.8-2.0(2H,m) 2.7~ 2.8 (2H , m)
3.0-3. l(2H,m) 3.3~ 3.7 (8H , m)
4.0〜4.2(lH,m) 5.11(2H，s)
5.78(lH,d, J = 8Hz) 5.99 ( 1H , d , J = 9Hz)
7.4i(5H,s) 実施例 6 メ ソ -2, 3-ビス [4- ((S) - 2，6-ジァ ミ ノへキサノ ィ ル ォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ビペラ ジン- 1 -ィル]ブ 夕 ン · 臭化水素酸塩
メ ソ -2 ,3-ビス [4-((S)-6-N-ベンジルォキシ力ルポニルァ ミ ノ -2-N_tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノへキサノ ィ ルォキシメ チル） -3, 5-ジォキソ ビペラ ジン- 1-ィル]ブ夕 ン 30mg(0.03mmol) を氷冷下臭化水素酢酸溶液 （30%) 5 mlに加え 1時間撹拌し、 更に室温で 1時間撹拌した。 減圧下、 反応液を濃縮して得られ た残渣に乾燥エーテルを加えて 1時間撹拌後、 析出した結晶を 濾取し、 水酸化カ リ ゥム粒上で減圧乾燥して淡黄色粉末状の標 記化合物 14mg (収率 52%) を得た。
融 点 ： 170〜176°C (分解）
赤外吸収スべク トル （Or) cm—1 ：
1700, 1750 (C=0)
核磁気共鳴スぺク トル （D20) δ ppm：
1.19(6H,d, J = 5Hz) 1.4 ~ 1.5 (4H , m)
1.6〜1.8(4H,m) 1.9~ 2.0 (4H , m)
2.9〜3·0(4Η,πι) 3. l〜3.2(2H,m) -
3.84及び3.91(81^8,』=17112)
4. l〜4.2(2H，m) 5 · 90及び 5 · 93 (4H , AB , J = 5Hz) 実施例 7 メ ソ -2，3-ビス [4- ((S)- 3- (p-ァセ トキシフ エ二ル） - 2-ア ミ ノブ口 ピオニルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ビペラ ジン- 1-ィル]ブタ ン · 塩酸塩
メ ソ -2,3-ビス [4-((S)-2-N- tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ- 3 -（p-ヒ ドロキシフエニル）プロ ピオニルォキシメ チル） - 3 , 5-ジ ォキソ ビペラ ジン- 1-ィル]ブタ ン 70mg(0.08mniol)の乾燥ビリ ジ ン溶液（10ml)を室温で撹拌しながら無水酢酸 2 mlを加え、 室温 で 16時間撹拌した。 減圧下、 反応液を濃縮した後、 残渣に乾燥 エーテルを加えて室温で 1時間撹拌した。 析出した結晶を濾取 し、 水酸化力 リ ゥム粒上で減圧下乾燥して無色粉末状のメ ソ -2, 3-ビス [4-((S)-3-(p-ァセ トキシフヱニル） -2- N-tert-ブ トキシ カルボニルァ ミ ノプロ ピオニルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ピ ペラジン- 1-ィル]ブタ ン 64mg (収率 83%) を得た。 この化合物 60mg(0.06mmol)を用いて実施例 4 と同様の反応操作を行い淡黄 色粉末状の標記化合物 44mg (収率 85%) を得た。
融 点 ： 162~167eC (分解）
赤外吸収不ベク トル （KBr) cm—1 :
1700, 1750 (C=0)
核磁気共鳴スぺク トル （D20) δ pm：
1.0~l.l(6H,ra) 2.33(6H,s)
2.8 2.9(2H,m) 3 · 2 3 ,3 (4H , m)
3.61及び3.71(8 8,】=171^)
4.4~4.5(2H,m) 5.73 (2H , d , J =l 0Hz)
5.99(2H,d, J = 10Hz) 7.12及び 7.28 (8H, AB , J = 8Hz) 実施例 8 エリ ス口 -2- [4-((S)_ 2-ァ ミ ノ -3-力ルボキシプ口 ピ ォニルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ピペラ ジン-卜 ィル] -3- (3 , 5-ジォキソ ビペラ ジン- 1 -ィル） ブ夕 ン • 酸
エリ ス口一 2— [4— (3—べンジノレ才キシ力ノレボニゾレー 2— N— tert—フ" トキシカルボニルァ ミ ノブ口 ピオニルォキシメ チル） -3 , 5-ジォ キソ ピペラ ジン -1-ィル]- 3- (3,5-ジォキソ ピペラ ジン -1-ィ ル） ブタ ン 100mg(0.16mmol)を用いて実施例 3 と同様の反応操作を 行い白色粉末状のエ リ ス口 - 2- [4- ((S)- 2- N- tert-ブ トキシカ ルボニルァ ミ ノ -3-力ルボキシプロ ピオニルォキシメ チル） -3,5- ジォキソ ピベラ ジン -1-ィ ル] -3-(3， 5-ジォキソ ビペラ ジ ン -1- ィル）ブ夕 ン 83mg (収率 96%) を得た。
この化合物 29mg(0.06腿 ol)を用いて実施例 4 と同様の反応操 作を行い、 淡黄色固体状の標記化合物 20mg (収率 79%) を得た。
融 点 ： 112〜114 （分解）
赤外吸収スぺク トル （KBr) cm—1 ：
1700, 1740 (C=0)
核磁気共鳴スべク トル （D20) δ ppm：
1.26(3H,d, J=7Hz) 1.45 (3H,d, J=7Hz)
3.0〜3.3(2H,m) 3 · 4〜 3.5 ( 1H , m)
3.6〜3.7(lH，m) 3 · 83及び 3.89 (4H , AB , J = 15Hz)
4.16及び4.24(411， 8,11 =17^) 4.50(lH,t, J = 5Hz) 5.77(lH,d, J=10Hz) 6.05 ( 1H , d , J= 10Hz)
実施例 9 エリ ス口 -2- [4- ((S) -2 -ァ ミ ノ -3-(p-ヒ ドロキシフ ェニル）プロ ピオニルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ビベラ ジン -1-ィル]- 3- (3,5-ジォキソ ビペラ ジ ン- 1 - ィル）ブタ ン · 塩酸塩
N-tert-ブ トキシカルボニル - 0-ベンジル- L-チ口 シ ン 268mg (0.72腳 ol) 、 Ν,Ν'-カルボ二ルジィ ミ ダゾール 117mg (0.72 mmol) 、 ヨウ化メ チル 0.111111(1.711111101)及びメ ソ -2,3-ビス（4- ヒ ドロキシメ チル- 3 , 5-ジォキソ ビペラ ジン- 1 -ィル）ブ夕 ン 206 mg (0.6mmol) を用いる以外は実施例 1 と同様に操作して、 無 色粉末状のェリ ス口- 2-[4-((S)- 3-(p-ベンジルォキシフ ニニル '- 2-N-tert -ブ トキシカルボニルァ ミ ノ ブ口 ピオニルォキシ メ チ ル） -3, 5-ジォキソ ピペラ ジン -1-ィル] -3- (3，5-ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィル）ブタ ン 210mg (収率 52%、 融点 ： 86〜88°C) を得 次に、 この化合物 100mg(0.15mraol)を用いて実施例 3 と同様 の反応操作を行い、 無色粉末状のエリス口- 2- [4-((S)-2-N- tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ - 3-(p-ヒ ドロキシフ エニル）プ 口 ピオ二ルォキシメ チル）- 3，5-ジォキソ ビペラ ジン- 1-ィル] -3- (3,5-ジォキソ ピペラ ジン -1-ィル）ブタ ン 74mg (収率 86%) を 得た。 更に、 こ こで得られた化合物 70mg (0.12mmol) を用いて 実施例 4 と同様の反応操作を行い、 淡黄色粉末状の標記化合物 54mg (収率 87%) を得た。
融 点 ： 168〜173°C (分解）
赤外吸収スぺク トル （KBr) cm—1 ：
1700, 1750 (C=0)
核磁気共鳴スぺク小ル （D20) δ ppm：
1.15 (3H,d, J = 8Hz) 1.25 (3H , d , J = 7Hz)
3·1〜3·3(2Η,πι) 3.71及び3.77(411, 8, 11{12)
3.82及び3.90(4 8,】=10112) 4.4(lH,m)
5.72(lH,d, J = 10Hz) 5.98 (1H , d , J = 10Hz)
6.86(2H,d, J=9Hz) 7.12 (2H, d , J=9Hz)
実施例 1 0 メ ソ - 2, 3-ビス [4- ((S) -2-ァ ミ ノ -4,4-ジメ チルバ レリ ルォキシメ チル） -3 , 5-ジォキソ ピペラ ジ ン - 1- ィル]ブタ ン · 塩酸塩
メ ソ -2, 3-ビス [4-((S)-2-N-ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノ -4 , 4-ジメ チルバレリ ルォキシメ チル） -3 , 5 -ジォキソ ピペラ ジン- 1-ィル]ブタ ン 100mg(0.12mmol)に酢酸 10mlを加え、 更に 酸化白金 25mgを触媒と して加えて、 水素気流下で 16時間接触還 元した。 反応混合物より触媒を濾別した後、 濾液に塩化水素ジ ォキサン溶液 （ 4 N) 2 mlを加えて、 1時間撹拌した。 減圧下、 反応液を濃縮し、 得られた残渣に乾燥エーテルを加えて、 析出 した結晶を濾取した。 この結晶に水 40mlを加え、 凍結乾燥して、 淡黄色粉末状の標記化合物 76mg (収率 98%) を得た。
融 点 ： 160〜165°C (分解）
赤外吸収スぺク トル （KBr) cm—1 ：
1690, 1750 (C=0)
核磁気共鳴スべク トル （D20) δ ppm：
0.94(18H,s) 1·6〜 1.7(2Η,πι)
1.9〜2.0(2H,m) 2.8(2H,m)
3.64及び3.73(8^ 8,】=17 ） 4.1 ~ 4.2 (2H , m)
5.86及び5.97(411 8,>1 =10112)
実施例 1 0 と同様にして、 相当する出発原料から下記化合物 を製造した。
• メ ソ -2, 3-ビス [4 ((S)- 2-ァ ミ ノ - 4-メ チルバレ リ ルォキシ メ チル）-3，5-ジォキソ ビベラ ジン- 1-ィル]ブタ ン · 塩酸塩 融 点 ： 120〜126°C (分解）
赤外吸収スぺク トル （KBr) cm"1 ：
1706, 1758 (C=0)
核磁気共鳴スぺク トル （D20) δ ppm：
0.92(12H,d, J=6Hz) l. l(6H,m)
1.4〜1.9(6H,m) . 2.9(2H,m)
3.66及び3.76(81 8, =18112)
4.16(2H,t, J = 6Hz) 5 · 84及び 5.98 (4H , AB , J =l 0Hz) • エリ ス口- 2-[4-((S)-2-ァ ミ ノ -4-メ チルバレ リ ルォキシメ チル） -3, 5-ジォキソ ピペラ ジン -1-ィル] -3- (3， 5-ジォキソ ピペラ ジン -1-ィル）ブタ ン · 塩酸塩
融 点 ： 110〜115eC (分解）
赤外吸収スペク トル （KBr) cm—1 :
1708, 1745 (C=0)
核磁気共鳴スペク トル （D20) δ ppm：
0.93(6H,d, J=6Hz) 1.21 (3H , d , J = 6.5Hz)
1.35(3H,d, J = 7Hz) 1.6〜 1 · 9 (3H，m)
3.3(lH,m) 3.5(lH,m)
3.40及び3.45(4 8,】=17112)
3.87及び 3·97(4Η,ΑΒ, J = 17Hz) 4.17 ( 1H , t , J = 7Hz) 5.88及び5.95(2 8,〗=11 ）
産業上の利用可能性
以上述べたように、 本発明の水溶性ビスージォキソ ピペラジ ン誘導体によれば、 優れた抗腫瘍作用を有する水溶性塩を形成 させて、 薬剤と して使用する投与形態を拡大するこ とにより幅 広い臨床応用を可能にする。

Claims

特許請求の範囲
一般式（ I ) 3 …（ I ) 4
又は式
ルォキシカルボ ミ ノ基、 ベンジ 基又は式
リ フルォ 'ロメ チ 基、 ベンジルォ
ノ と結合して 環を表わす。
Figure imgf000045_0001
で示されるビスー ジォキソ ピペラジン誘導体の酸付加塩。 2 . R 1がメ チルである特許請求の範囲第 1項記載の化合物。
2/00971 PCT/JP91/00894
44
0
II
3. R 1がメ チル、 R 2が式- CH2- 0-C-CHR3、 R 4が水素原子であ
NHR4
る特許請求の範囲第 1項記載の化合物。
4. R 3が水素原子である特許請求の範囲第 3項記載の化合物。
5. R 3が C 6アルキル基である特許請求の範囲第 3項記載の 化合物。
6. R 3がメ チル、 イ ソプロ ビル又はイ ソブチルである特許請 求の範囲第 3項記載の化合物。
7. R 3が ト リ フロォロメ チル、 水酸基、 ベンジンルォキシ又 はァセ トキ.シで置換されていてもよいべンジル基である特許 請求の範囲第 3項 載の化合物。
8. R 3がベンジル、 パラ ヒ ドロキシベンジル又はパラべンジ ルォキシベンジルである特許請求の範囲第 3項記載の化合物。
9. R 3が力ルボキシ又はベンジルォキシカルボニルで置換さ れたメチル又はェチルである特許請求の範囲第 3項記載の化 合物。
10. R 3がカルボキシェチル又はべンジルォキシカルボニルェ チルである特許請求の範囲第 3項記載の化合物。
11. R 3がア ミソブチル又はメルカプトメチルである特許請求 の範囲第 3項記載の化合物。
0
II
12. R 1がメ チル、 R 2が式- CH2-0 - C-CHR3、 R 3と R 4が結合し
I
NHR4
てピロ リ ジニル又はチアゾリ ジニルを形成する特許請求の範 囲第 1項記載の化合物。
13. メ ソ体である特許請求の範囲第 3〜 12項記載の化合物。
14. R 1がメチル、 R 2及び R 4 が水素原子である特許請求の範 囲第 1項記載の化合物。
15. R 3が水素原子である特許請求の範囲第 14項記載の化合物。
16. R 3が C t -6アルキル基である特許請求の範囲第 14項記載の 化合物。
17. R 3がメチル又はイ ソブチルである特許請求の範囲第 14項 記載の化合物。
18. R 3が水酸基で置換されてもよいべンジル基である特許請 求の範囲第 14項記載の化合物。
19. R 3がパラ ヒ ドロキシベンジルである特許請求の範囲第 14 項記載の化合物。
20. R 3がカルボキシメ チルである特許請求の範囲第 14項記載 の化合物。
21. R 3がべンジルォキシカルボニルア ミ ノ ブチルである特許 請求の範囲第 14項記載の化合物。
22. エリス口体である特許請求の範囲第 14~ 21項記載の化合物 c
23. 酸付加塩が塩酸塩、 臭酸塩又は ト リ フルォロ酢酸塩である 特許請求の範囲第 1〜 22項記載の化合物。
24. 一般式（Π )
0、 R1 0 0
R5-N N-CH-CH-N N-CH2-0-C-CHR6 ··· ( !!)
0 R1 0
,式中、 R 1は C卜 6アルキル基を、 、
R 5は水素原子又は式 /00971 PCT/JP91/00894
46
、
ノ
Figure imgf000048_0001
で示される特許請求の範囲第 1項記載の化合物の合成中間体 25 . 特許請求の範囲第 1項記載の化合物が特許請求の範囲第 2 〜 22項記載の化合物である特許請求の範囲第 24項記載の合成 中間体。
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