+

WO1992000963A1 - Styryl compounds and use thereof as medicine - Google Patents

Styryl compounds and use thereof as medicine Download PDF

Info

Publication number
WO1992000963A1
WO1992000963A1 PCT/JP1990/000905 JP9000905W WO9200963A1 WO 1992000963 A1 WO1992000963 A1 WO 1992000963A1 JP 9000905 W JP9000905 W JP 9000905W WO 9200963 A1 WO9200963 A1 WO 9200963A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ethyl
carboxy
alkyl
phenyl
amino
Prior art date
Application number
PCT/JP1990/000905
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Mitsuhiro Konishi
Minoru Kawakami
Michio Terasawa
Toshio Hamasaki
Original Assignee
Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. filed Critical Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority to PCT/JP1990/000905 priority Critical patent/WO1992000963A1/ja
Priority to CA002046563A priority patent/CA2046563A1/en
Priority to EP19910111448 priority patent/EP0466125A3/en
Priority to US07/728,128 priority patent/US5198452A/en
Priority to KR1019910011929A priority patent/KR920002540A/ko
Publication of WO1992000963A1 publication Critical patent/WO1992000963A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention Roy co Application Benefits E down antagonism, 5 - Li Pokishigenaze inhibitory action, consequent Rooki Shigenaze inhibitory action, collected by filtration Nbokisa emissions A z inhibitory action, collected by filtration Nboki Sa emissions A 2 antagonism, Kohi Star Mi emissions
  • the present invention relates to a novel and pharmaceutically useful styryl compound or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, which has an action and a chymase inhibitory action, and a pharmaceutical use thereof.
  • Locotriens are considered to be important chemical mediators for various allergic diseases and inflammation, and are disclosed in JP-A-59-104443.
  • Nbokisan A 2 is an important chemical mediators from Araki de phosphate, potent platelet aggregation action, to have a smooth muscle contraction action.
  • JP 5 7 as a consequent Rooki Shigenaze inhibitor involved in the biosynthesis of the filtrated Nbokisan A 2 - 1 8 1 0 1 to 2 No.
  • histamine is also an important cause of allergic and inflammation.
  • chymase chymotrypsin type protease
  • IgE receptors IgE receptors
  • creation of a new type of anti-allergic agent that inhibits the release of chemical mediators such as histamine by inhibiting this enzyme is also being studied.
  • various types of compounds that specifically control various chemical mediators have been synthesized, but none of them has been clinically applied yet. In many cases, multiple chemical mediators are given to a disease state, and there is a demand for the development of a drug that can control multiple mediators.
  • the invention Roy co Application Benefits E down antagonism, 5 - Li Pooki Shigena one peptidase inhibitory action, consequent Rooki Shigenaze inhibitory action, collected by filtration Nbokisa emissions A 2 inhibitory action, collected by filtration Nbokisa emissions A 2 antagonistic anti Hisuta Mi emissions Has anti-allergic, anti-asthma, anti-inflammatory, pain, antipyretic, anti-arthritic, anti-rheumatic, thrombotic, coronary vasospasm, and ischemic heart disease. It is intended to provide a compound useful as a drug and its pharmaceutical use.
  • the present invention relates to the general formula
  • R ] and R 2 are the same or different and represent hydrogen, alkyl, or aralkyl, or R 1 and R 2 represent a group bonded to each other to form a ring together with an adjacent nitrogen atom.
  • R 3 and R are the same or different and represent hydrogen, halogen, haloalkyl, amino, nitro, cyano, hydroxyl, alkyl, or aralkyl.
  • X is a single bond, oxygen, — S (0) n — (n is an integer of 0, 1, or 2 CO—, —CH (0H) —, — N (R 5 ) —, one C ⁇ N (R 6 )-, -N (R 7 ) C 0-(R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and represent hydrogen or alkyl.)
  • Ring Y is at least one substituent selected from the group consisting of halogen, nitro, amino, hydroxyl, alkyl, alkoxy, amino, alkyl, and cyano on aryl, heterocyclic, and aromatic rings.
  • Heterogeneous B represents a single bond, a linear or branched alkylene having 1 to 8 carbon atoms, alkenylene having 2 to 8 carbon atoms, or cycloalkylene having 3 to 7 carbon atoms.
  • Z represents hydrogen, nitrogen, alkyl, alkoxy, amino, alkyl, alkylthio. Or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, and a medicinal use thereof.
  • halogen means chlorine, bromine, fluorine, iodine
  • Alkyl is a straight chain or branched chain alkyl having 1 to 6 carbon atoms, which is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl, tertiary Grade pentyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, etc.
  • Haloalkyl is the above-mentioned alkyl substituted with 1 to 5 halogens, and is trifluoromethyl, 2,2,2—trifluoroethyl, 2,2,3,3,3,3,3-fluoropropyl Etc.
  • Alkoxy is a straight-chain or branched-chain alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy and Grade butoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy, etc.
  • a cycloalkyl is a cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, which is a cycloalkyl pill, a cyclobutyl, a cyclopentyl., A cyclohexyl, a cycloheptyl.
  • a linear or branched alkylene having 1 to 8 carbon atoms is methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, Octametylene, etc.
  • Alkylene refers to straight-chain or branched-chain alkylene having 1 to 8 carbon atoms, as well as nonamethylene, decamethylene, pentadecylene, dodecamethylene, tridecamethylene, Trade kamethylene, pentadecamylene, hexadekamethylene, heptadecameylene, oktadecameylene, nonadecameylene, icosamemeylene, etc.
  • Alkenylene having 2 to 8 carbon atoms means vinylene, bronylene, butenylene, pentenylene, hexenylene, octenylene, etc.
  • Alkenylene refers to alkenylene having 2 to 8 carbon atoms, as well as nonenylene, decenylene, pendecenenylene, dodecenylene, tridecenylene, tetradecenylene, pentadecenylene, hexadecenelenene, and heptadecenylene. Nylene, octadesenylene, nonadensenylene,
  • Alkenyl is alkenyl having 2 to 8 carbon atoms, such as vinyl acetate, propininole, butyr, pentenyl, hexenyl, octenyl and the like.
  • Alkenyloxy is an alkenyl moiety having 2 to 8 carbon atoms, such as buroxy, propenyloxy, butenyloxy, pentenyloxy, hexenyloxy, octenyloxy, and the like.
  • Alkynyl is alkynyl having 2 to 8 carbon atoms, such as propyl, butul, pentul, hexynyl, octynyl and the like.
  • Aralkyl refers to benzyl which may have 1 to 3 halogeno, lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl, amino, nitro, and cyano as substituents, 1-phenylethyl, 2—Pheninoleethyl, 3—Phenylpropyl, 4-phenylbutyric, etc.
  • acyl '' refers to acetyl, bromopionyl, butyrinole, norrelyl, bivaloyl, benzoyl, phenylacetyl, phenylpropionyl, phenylbutyryl, etc.
  • Alkylthio is defined as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropyl thio, butylthio, isobutylthio, secondary butylthio, tertiary butylthio, pentylthio, isopentylthio, neopentylthio, hexylthio, etc.
  • alkanoylamino is one in which the alkanoyl moiety may be replaced by lower alkyl, such as acetylamino, propionylamino, petitrylamino, valerylumino, 2> 2 — dimethyl porinoylamino, 3 — ethylvalerylamino, etc., and the term “hydroxylalkanoylamino” means that the alkanol portion may be replaced by lower alkyl.
  • aryl refers to phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
  • heterocycle refers to chenyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolinole, oxizolyl, isoxoxazolicure, thiazolyl, isotizazolyl.
  • the group which forms a ring together with an adjacent nitrogen atom includes, in addition to the nitrogen atom, a cyclic amino group which may have a hetero atom such as nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • a cyclic amino group which may have a hetero atom such as nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • 5- to 7-membered saturated cyclic amino compounds such as lysinyl, pyridino morpholino, thiomorpholino, 1-piperazul and 1-homopiperazinyl are substituted, and the cyclic amino group is substituted. It may have a substituent at any possible position.
  • substituents examples include halogen, nitro, amino, hydroxyl group-anolequinole, cycloanolexy, anolekenile, alelekenyreoxy, anolekininole, and alaslelele. , Anoreco kishi, nodro acre quinole, cyano, anorecanoylamino, alkylthio, acsyl, carnomoinore, carboxy alkanoinolea Roh, off Enirusuruhoniru, full-et-two Rusunorehonirua Mi Roh,
  • R 3 and R 4 may be the same or different and represent hydrogen, nitrogen, fluoroalkyl, amino, nitro, cyano, hydroxyl, alkyl, aralkyl), and the like. Can be.
  • an asymmetric carbon is present in the compound of the general formula (I)
  • both the racemic form and the individual optical isomers are included in the present invention, and when the geometric isomer is present,
  • the (E) -form, the (Z) -form and mixtures thereof are all encompassed by the present invention.
  • a particularly preferred geometric isomer is a compound of the (E) configuration.
  • Examples of the salt of the styrene compound of the present invention include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, acetate, oxalate, fumarate, maleate, mandelate, and the like.
  • Acid addition salts with inorganic or organic acids such as citrate, tartrate, and methanesulfonate, salts with alkali metals, such as sodium and potassium salts, calcium salts, and magnesium Salts with alkaline earth metals such as salts, quaternary ammonium salts, salts with amino acids such as lysine salts, amines such as triethylamine salts, diethanolamine salts
  • Pharmaceutically acceptable salts such as salts are included, and hydrates are also included in the present invention.
  • the ester of the styrene compound of the present invention is an alkyl, aralkyl, or ester residue that can be hydrolyzed in a living body, which easily decomposes in a living body into a free carboxylic acid or a salt thereof.
  • alkanoloxyalkyl esters such as acetoximetyl, bivaloyloxymethyl, 1-acetoxityl, 1-pinolyloxyshetyl, ethoxycarbonyloxymethyl, and 1-ethoxycarbonyloxy.
  • Esters such as alkoxycarbonyloxylalkynoleesters such as shetyl, phthalidyl, dimethoxy cyphtalidyl, etc .; —Jim Circa Noreno ⁇ Power such as Moylmethyl, N, N-Jetylcarbamoylmethyl, etc.
  • Alkoxyalkylesters such as Lunomoinolealkyl esters, Methoxymethyl, Methoxethyl or 5-Methyl-1,3, -Dioxolen-2-one-one 4-ylmethyl esters can be mentioned.
  • the compound of the general formula (I) of the present invention has the general formula
  • H a1 represents chlorine, bromine or iodine
  • R 8 represents alkyl
  • B has the same meaning as described above.
  • the reaction with a cyclic acid anhydride uses ether solvents such as 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, and dioxane as solvents, and halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane.
  • ether solvents such as 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, and dioxane
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane.
  • the reaction with an acid halide is carried out in the presence or absence of an organic base such as tertiary amine viridine or an alkali metal carbonate such as carbonate rim, or in an inert solvent.
  • the reaction is carried out at a temperature ranging from 10'C to the boiling point of the solvent used.
  • Ester hydrolysis can be performed, for example, in a solvent that is miscible with water, in an acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, etc.) or in an aqueous solution (sodium hydroxide, hydroxylic acid). And calcium carbonate) in a conventional manner.
  • esterification reaction of the carboxylic acid is carried out by reacting the carboxylic acid compound of the general formula (I) with the general formula (I)
  • R-X 1 (V) (Formula name, R is an alkyl, aralkyl, ester residue capable of being hydrolyzed in vivo, and X 1 is a halogen.)
  • the reaction can be carried out by reacting the compound represented by
  • those in which X is sulfur (-SO—) and sulfonyl (—S 0 2 —) are obtained by oxidizing a compound in which X is —S— It can be produced by subjecting it to an oxidation reaction in the presence of an agent (peracetic acid, perbenzoic acid, m-chloroperbenzoic acid, sodium hypobromite, hydrogen peroxide, etc.).
  • an agent peracetic acid, perbenzoic acid, m-chloroperbenzoic acid, sodium hypobromite, hydrogen peroxide, etc.
  • the compound of the general formula ( ⁇ ) is a synthetic intermediate of the present invention.
  • the reduction reaction is usually carried out under acidic conditions, such as by reaction with zinc, iron, tin, tin chloride ( ⁇ ⁇ ), or by catalytic reduction or metal hydrides (for example, sodium hydridosulfide, nitrous acid). (Sodium).
  • the intermediate compound of the general formula (VI) has the general formula
  • Alkali hydroxides, alkali metal hydrides, alkali metal alcoholates, alkali metal amides, organic lithium, alkali metal carbonates are used as bases for converting phosphonium salts into ylides.
  • Non-protonic polar solvents such as dimethylformamide and dimethylsulfoxide, alcohols such as methanol, ethanol-, and isopropyl alcohol are used as solvents.
  • Solvents, ether solvents such as tetrahydrofuran
  • hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, c-forms and dichloromethane. Genated hydrocarbon solvents, water and their mixed solvents are used.
  • Ylides derived from trialkylphosphines can also be used as ylides, and as a variant of the Zittig reaction, derivatives derived from trialkylphosphites can be used. Phosphonate ylides can also be used.
  • L is chlorine, bromine, It represents a reactive group such as honyloxy and P-toluenesulfonylox, and the other symbols are as defined above.
  • the reaction is carried out in a suitable solvent (dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetone, methylethylketone, benzene, toluene, xylene, etc.) from room temperature to the boiling point of the solvent used. It is. It is also convenient to carry out the reaction in the presence of a suitable base (alkali metal hydride, alkali metal alcoholate, alkali metal carbonate, alkali metal amide, etc.).
  • a suitable solvent dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetone, methylethylketone, benzene, toluene, xylene, etc.
  • a suitable base alkali metal hydride, alkali metal alcoholate, alkali metal carbonate, alkali metal amide, etc.
  • an asymmetric carbon When an asymmetric carbon is present in the compound of the general formula (I) obtained in this way, it is usually produced as a racemic body. Optically different than ordinary methods such as Ichi It can be optically divided into sex bodies. In addition, an optical isomer can be produced using an optically active raw material compound.
  • the compound of the present invention has geometric isomers, which can be separated into their (E) -form and (Z) -form by conventional methods such as fractional crystallization and chromatography.
  • the compound of the general formula (I) may be, if desired, an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, mandelic acid, or the like, according to a conventional method.
  • Organic acids such as citric acid, tartaric acid and methansulfonic acid; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and lithium hydroxide; calcium hydroxide; magnesium hydroxide, etc.
  • compound A is 2 — ⁇ (E) -2-[3-(3-carboxy-3- 3-ethynorellyl lamino) phenyl] ethenyl ⁇ — 6 — (4-phenylyl) Toxic) methylpyridin dihydrate
  • compound B is 2 — ⁇ (E) —2— [3— (3—carboxy3—ethylvalerylamino) phenyl] ethenyl ⁇ -6- [4- (4-butylphenyl) butoxy] methylpyridine
  • compound C is 2- ⁇ (E) -2- (3— (3—carboxy1-3-—technylvalylamino) phenyl) Ethenyl ⁇ 1 6-1 [4- (4-fluorophenyl) butoxy] methylpyridinine hydrate;
  • 1 [2-Hydroxy-3-Prov-4-(4 (1H-Tetrazol-5-yl)
  • a guinea pig ileum specimen with a load of 0.75 g placed in a Magnus tube with a load of 0.75 g was placed in a Magnus tube with a tie mouth solution ventilated at a bath temperature of 37 ° C. Was suspended.
  • the lower end of the specimen is fixed, preparative lance juicer the upper end (CP - 2 Mr 'single 3 3, Mi drill precision) isotonic contraction by LTD 4 in linked to and 5 X 1 0 _ 9 g Zffifi Recorded by recorder.
  • the test compound solution was added 2 minutes before the addition of LTD *, and the suppression of contraction of guinea pig intestine by LTD was examined.
  • the effect of the test compound was expressed as a concentration (IC 5 ; g / ′ id) that suppressed the contraction by LTD 4 by 50%. Table 1 shows the results.
  • a group of 5 guinea pigs weighing 400 to 500 g was used. Forty-five minutes after the test compound was orally administered, urethane was administered intraperitoneally to cause anesthesia. 15 minutes after anesthesia, the chest of the animal was opened, and artificial respiration was performed under positive pressure at a rate of ⁇ 0 fractions.
  • the animal of 1 mu g / kg Roy co Application Benefits E down D 4 was intravenously administered, resulting bronchoconstriction reaction co Nze tool Bok - b slur method (Konzett and Ross ler: Naunyn- Sch- m ⁇ edebergs Arch. Exp. Path. Pharmah, 195, 71 (1940)) (Japan. J. Pharmacol. 44, 381 (1998)). It was measured as a rise. Bronchoconstriction rate The maximum air pressure when the airway was completely obstructed was defined as the maximum contraction (100%), and the inhibition rate of the test compound was calculated from the following equation.
  • Example 1 of the present invention was intraperitoneally or orally administered once to the ddY male mouse group once orally, and after 10 days, the rich field method (Li). tchf ield-Wi lcoxon method) t 50% lethal dose What child stranded (LD 5.) values were determined. Table 2 shows the results.
  • the styryl compound of the general formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof is an excellent lycotryte.
  • a 2 inhibitory action, collected by filtration Nbokisa down a 2 antagonism has Kohi static Mi down action and chymase Tangai action, Koa Rerugi one, anti-asthmatic, anti-inflammatory, analgesic, antipyretic, anti ⁇ flame, antirheumatic, thrombosis, coronary It can be used for the prevention and treatment of spasms and ischemic heart disease.
  • the compound of the present invention When used as a medicament, it is preferably mixed with excipients, carriers, diluents and other pharmaceutical additives such as pharmaceutically acceptable tablets, granules and powders. It can be administered orally or parenterally in the form of capsules, injections, larvae and suppositories.
  • the dosage may vary depending on the patient's age, body weight, symptoms, etc., but is usually about 5 to 300 mg orally per adult per day, and may be administered once or in several divided doses. And can be.
  • reaction solution is poured into water, extracted with ethyl acetate, and washed with water.
  • organic layer is dried over magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure to obtain an oily residue.
  • the residue was purified by chromatography on silica gel chromatography using chloroform-formaldehyde (100: 1) as the eluent to give 6- [4- (4-methylphenyl) butoxy] Get 1.3 g of methyl 2-formylpyridine.
  • Example 2 obtained from Example 1 (2) : (Z) — 2 — (3-aminophenyl) ethyl) 1 6 — [4-(4-methylphenyl) butoxy] methylviridine 1.7 g, 2, 2-getyl succinic anhydride Using 1.1 g, 0.75 g of sodium acetate and dimethoxethan 10, the reaction and treatment are carried out in the same manner as in Example 1 (3).
  • the obtained oily substance is dissolved in porcine form, ethanolic hydrochloric acid is added, and the solvent is distilled off. Isopropyl ether is added to the residue, and the precipitated crystals are collected by filtration. When recrystallized from a mixed solvent of ethanol and isopropyl ether, the crystals were converted to light yellow crystals with a melting point of 100 to 105 (decomposed), and 2 — ⁇ (E) 12—2— [3— (3—ethoxycarbo Dinoleproionylamino) phenyl] ethenyl ⁇ -6-
  • Lactose 2 2 g The above components were granulated by a conventional method, and then filled into hard gelatin capsules (1,000 capsules). One capsule contains 20 mg of the compound of Example 1.
  • the compound of Example 1 was dissolved in acetone, and then adsorbed on microcrystalline cellulose, followed by drying. This was mixed with corn starch, and a 20-fold powder of the compound of Example 1 was prepared as a powder by a conventional method.
  • the total amount was 100 g.
  • the compound of Example 1 was dissolved in acetone, which was then adsorbed on microcrystalline cellulose and dried. To this corn Starch, lactose, and carboxymethylcellulose calcium were mixed, and then an aqueous solution of polyvinyl vinyl nitrate was added as a binder and granulated by a conventional method. After adding talc as a lubricant and mixing, the mixture was compressed into tablets of 100 mg / tablet. One tablet contains 10 mg of the compound of Example 1.
  • Phosphate buffer (0.1 M, pH 6.0) 100 g
  • Example 1 Nikkol HCO-60, sesame oil and half the amount of propylene glycol were mixed and dissolved by heating at about 80 ° C. This was mixed with a mild phosphate solution and sodium chloride and propylene. Distilled water in which glycol was previously dissolved was heated to about 80 ° C. and added to give an aqueous solution having a total volume of 1,000. This aqueous solution was dispensed into two samples, sealed, and then sterilized by heating. One tube contains the compound 2 O fflg of Example 1.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

明 細 書
スチリ ル化合物およびその医薬用途
「技術分野」
本発明はロイ コ ト リ ェ ン拮抗作用、 5 — リ ポキシゲナーゼ阻 害作用、 シク ロォキ シゲナーゼ阻害作用、 ト ロ ンボキサ ン A z 阻害作用、 ト ロ ンボキ サ ン A 2 拮抗作用、 抗ヒ スタ ミ ン作用お よびキマーゼ （ch y ma s e)阻害作用を有し、 新規かつ医薬と して 有用なスチリ ル化合物またはその医薬上許容し得る塩も し く は エステルおよびその医薬用途に関する。
「背景技術」
ァ レルギ一や炎症に対し多数のケ ミカルメ ディ エータが存在 し、 それらに閩する数多く の知見が得られている。 特に、 ァラ キ ド ン酸カスケー ドにおけるケ ミ カルメ ディ エータを制御する 酵素の阻害剤は生理活性を研究する試薬としてだけでな く、 医 薬品の開発という実用的な面から期待されている。
ロ イ コ ト リ ェ ン類はァ レルギ一性各種疾患、 炎症などの重要 なケ ミ カルメ ディ エータ と考え られており 、 特開昭 5 9 — 1 0 4 3 4 4号公報には 1 一 〔 2 — ヒ ドロキ シー 3 —プロ ピル一 4 一 ( 4 - ( 1 H —テ ト ラ ゾ一ルー 5 —ィ ル） ブ ト キ シ） フエ二 ル： エタ ノ ンが、 特開平 2 — 6 9 4 6 8号公報には （ E ) - 4 一 〔 〔 3 — ( 2 — （ 4 ー シク ロ ペンテュル一 2 —チアゾリ ル） ェテニル） フ エ ニル： ァ ミ ノ 〕 一 4 —ォキ ソブタ ン酸がロ イ コ ト リ ェ ン拮抗作用またはロ イ コ ト リ ェ ン D 4 により誘発された 気管支狭窄抑制作用を有する こ とが開示されている。
ロ イ コ ト リ ェ ン類生成の合成開始酵素である 5 — リ ポキ シゲ ナーゼの阻害作用を有する 6 ( 1 2 — ヒ ドロキ シー 5 , 1 0
— ドデカ ジィ ニル） 一 2 , 3 , 5 — ト リ メ チル一 1 , 4 —ベン ゾキノ ン力くその代謝産物である slow reacting substance of anaphylaxis ( S R S— A ) の産生、 放出を抑制する抗ア レル ギー剤となることが知られている。
また、 ト ロ ンボキサン A2 はァラキ ド ン酸由来の重要な化学 伝達物質であり、 強力な血小板凝集作用、 平滑筋収縮作用を有 する。 この ト ロ ンボキサン A2 の生合成に関与する シク ロォキ シゲナーゼ阻害剤として特開昭 5 7 — 1 8 1 0 1 2号公報には 3 — ( 3 , 5 —ジ第 3級プチルー 4 —ヒ ドロキシベンジリデン） 一 1 —メ トキシピロ リ ジン一 2.—オ ンが、 特公昭 6 2 — 2 5 8 5号公報には ト ロ ンボキサ ン A2 合成酵素阻害剤'と して （ E ) — 3 — ( P - ( 1 H—イ ミダゾールー 1 —ィ ル一メ チル） フエ ニル〕 — 2 —プロぺン酸ナ ト リ ウム塩が、 また、 特開昭 6 3 — 2 7 7 6 5 5号公報には ト ロ ンボキサ ン A 2 拮抗剤と して （土） — 5 — ( Z ) - 7 - ( 3 —エ ン ド一フ エニルスルホニルァ ミ ノ 〔 2. 2. 1 〕 ビシク ロ ヘプ ト ー 2 —ォキ ソ 一ィ ル） ヘプテ ン 酸がそれぞれ開示されている。
一方、 ヒスタ ミ ンもア レルギーや炎症発現の重要な原因物質 であるこ とは周知の通りである。 近年、 肥満細胞顆粒内に存在 し、 I g E レセプタ一を介してヒスタ ミ ン顆粒の放出に関与す るキマ ーゼ （chymase ： キモ ト リ プシ ン型プロ テアーゼ） が研 究されるに至って、 この酵素を阻害する こ とにより ヒスタ ミ ン 等のケ ミ カルメ ディ エータの遊離を抑制する新しいタィ プの抗 ア レルギー剤の創製も検討されている。 上記の様に、 現在、 種々のケ ミ カルメ ディ エータを特異的に 制御する多種類の化合物が合成されているが、 いずれもまだ、 臨床上十分に適用されていない状態であり、 また、 ある病態に 対して複数のケ ミ カルメ ディ エータが閬与している こ とも多 く 、 複数のメ ディ エータを制御できる医薬品の開発も望まれている。
「発明の開示 j
本発明はロイ コ ト リ ェ ン拮抗作用、 5 — リ ポオキ シゲナ一ゼ 阻害作用、 シク ロォキ シゲナーゼ阻害作用、 ト ロ ンボキサ ン A 2 阻害作用、 ト ロ ンボキサ ン A 2 拮抗作用、 抗ヒスタ ミ ン作用お よびキマーゼ阻害作用を有し、 抗ア レルギー、 抗喘息、 抗炎症、 錤痛、 解熱、 抗閬節炎、 抗リ ゥマチ、 血栓症、 冠血管攣縮、 虛 血性心疾患などに対する予防、 治療薬と して有用な化合物およ びその医薬用途を提供する こ とを目的とする。
すなわち、 本発明は一般式
A - A l k 1 CH - "H-N
Figure imgf000005_0001
'HCO - B - COOH ( I )
〔式中、 Aは水素、
,· R 1
式 一 N く
、、 R 2
( R ] 、 R 2 は同一または異なって水素、 アルキル、 ァ ラルキ ルを示すか、 R 1 、 R 2 は互いに結合して隣接する窒素原子と 共に環を形成する基を示す。 ） により表わされるァ ミ ノ 、 シ ク 口 アルキル、 ァ リ ール.、 ヘテロ環、 環上にハロゲン、 ニ ト ロ、 ァ ミ ノ 、 水酸基、 アルキル、 シク ロアルキル、 マノレケニル、 ァ ルケ ニノレオキ シ、 ァノレキニル、 ァ ラルキル、 ァノレコ キ シ -, ノ'、 π アルキル、 シァノ 、 アルカ ノ イ クレア ミ ノ 、 アルキルチオ、 ァ シ ル、 カルノヾモイ ル、 カルボキ シアルカ ノ ィ ルァ ミ ノ 、 フ エニル スルホニル、 フエニルスノレホニノレア ミ ノ 、
式 一 C
Figure imgf000006_0001
( R 3 、 R は同一または異なって水素、 ハロゲン、 ハロアル キル、 ァ ミ ノ 、 ニ ト ロ、 シァノ 、 水酸基、 アルキル、 ァ ラルキ ルを示す。 ）
で表わされるジフヱニルメ チルから選ばれる置換基の少な く と も 1偭を有している シク ロアル'キル、 ァ リ ール、 ヘテロ環、 フ ェニノレス レホニノレ、 フ エニノレスノレホニノレア ミ ノ 、 フ エ二ノレ環上 にハ ロゲン、 ニ ト ロ、 ァ ミ ノ 、 水酸基、 アルキル、 アルコ キ シ、 ハ口アルキル、 シァノから選ばれる置換基の少な く とも 1個を 有している フ エニルスルホニル、 フエニルスルホニルァ ミ ノ を、 A 1 k 1 、 A 1 k 2 同一または異なって単結合、 アルキ レ ン、 アルケニレ ンを、
Xは単結合、 酸素、 — S (0)n— （ nは 0、 1、 2の整数を示す 一 C O―、 - C H ( 0 H ) ―、 — N (R 5) -、 一 C〇 N (R 6) -、 - N (R 7) C 0 - ( R 5 、 R 6 、 R 7 は同一または異なって水 素、 アルキルを示す。 ） を、
環 Yはァ リ ール、 ヘテロ環、 芳香環上にハロゲン、 ニ ト ロ、 ァ ミ ノ 、 水酸基、 アルキル、 アルコ キ シ、 ノ、口アルキル、 シァノ から選ばれる置換基の少な く とも 1個を有しているァ リ ール、 ヘテロ ¾を、 B は単結合、 炭素数 1 〜 8個の直鎖状もし く は分技鎖状アルキ レン、 炭素数 2 〜 8個のアルケニレンまたは炭素数 3 〜 7偭の シク ロアルキ レンを、
Z は水素、 ノヽロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ノ、口アルキル、 アルキルチオを示す。 〕 により表わされるスチリ ル化合物また はその医薬上許容し得る塩もし く はエステルおよびその医薬用 途に関する。
一般式 （ I ) の各記号を定義により説明する と、 ハロゲンと は、 塩素、 臭素、 フ ッ素、 ョゥ素を、
アルキルとは、 炭素数 1 〜 6個の直鎮状もし く は分技鎖状のァ ルキルであって、 メ チル、 ェチル、 プロビル、 イ ソプロビル、 ブチル、 イ ソブチル、 第 2級プチル、 第 3級プチル、 ペンチル、 イ ソペンチル、 ネオペンチル、 へキシルなどを、
ハロアルキルとは前記アルキルに 1 〜 5個のハロゲンが置換し たものであり、 ト リ フルォロメ チル、 2 ， 2 , 2 — ト リ フルォ ロェチル、 2 , 2 , 3 , 3 , 3 iンタフルォ πプロ ビルなど を、
アルコキシとは、 炭素数 1 〜 6個の直鎖状もし く は分技鎖状の アルコキ シであって、 メ トキシ、 エ トキシ、 プロボキシ、 イ ソ プロボキ シ、 ブ トキシ、 イ ソブ トキシ、 第 2級ブ トキ シ、 第 3 級ブ トキ シ、 ペンチルォキシ、 イ ソペンチルォキ シ、 ネオペン チルォキ シ、 へキ シルォキシなどを、
シク 口アルキルとは、 炭素数 3 〜 7個のシク ロアルキルであつ て、 シク ロ フ'口 ピル、 シク ロ ブチル、 シク ロペンチル.、 シク ロ へキ シル、 シク ロへプチルを-、 炭素数 1 〜 8個の直鎖状もしく は分技鎖状のアルキレンとは、 メ チレン、 エチレン、 ト リ メ チレン、 プロピレン、 テ ト ラメ チ レン、 ペンタメ チレン、 へキサメ チレン、 ヘプタメ チレン、 ォ クタメ チレンなどを、
アルキレンとは、 炭素数 1 〜 8個の直鎖状も し く は分枝鎮状の アルキレンに加えてさ らにノ ナメ チレン、 デカメ チレン、 ゥ ン デカメ チレン、 ドデカメ チレン、 ト リデカメ チレン、 テ ト ラデ カメ チレン、 ペンタデカメ チレン、 へキサデカメ チレン、 ヘプ タデカメ チレン、 ォクタデカメ チレン、 ノ ナデカメ チレン、 ィ コサメ チレンなどを、
炭素数 2 〜 8偭のァルケ二レン,とは、 ビニレン、 ブロぺ二レン、 ブテニレン、 ペンテ二レン、 へキセニレン、 ォクテ二レンなど を、
アルケニレンとは、 炭素数 2 〜 8個のアルケニレンに加えてさ らにノ ネ二レン、 デセニレン、 ゥ ンデセニレン、 ドデセ二レン、 ト リデセニレン、 テ ト ラデセニレン、 ペンタデセ二レン、 へキ サデセ二レン、 ヘプタデセ二レン、 ォクタデセニレン、 ノ ナデ セニレン、 ィ コセ二レンなどを、
アルケニルとは、 炭素数 2 〜 8個のアルケニルであって、 ビニ スレ、 プロぺニノレ、 ブテュル、 ペンテニル、 へキセニル、 ォクテ ニルなどを、
アルケニルォキシとは、 炭素数 2 〜 8個のアルケニル部を有す るものであって、 ビュルォキシ、 プロぺニルォキシ、 ブテニル ォキシ、 ペンテニルォキシ、 へキセニルォキシ、 ォクテニルォ キ シなどを、 アルキニルとは、 炭素数 2 〜 8 個のアルキニルであって、 プロ ビュル、 ブチュル、 ペンチュル、 へキ シニル、 ォク チ二ルなど を、
ァラルキルとは、 置換基としてハロゲン、 低級アルキル、 低級 アルコ キ シ、 ト リ フルォ ロメ チル、 ァ ミ ノ 、 ニ ト ロ、 シァノを 1 〜 3個有していてもよいベンジル、 1 一フ エニルェチル、 2 — フエニノレエチル、 3 —フ エニルプロ ビル、 4 一 フ エ 二ルブチ ルなどを、
ァ シルとは、 ァセチル、 ブロ ピオニル、 ブチ リ ノレ、 ノ レ リ ル、 ビバロ イ ル、 ベンゾィ ル、 フ エ二ルァセチル、 フ エニルブロ ピ ォニル、 フエ二ルブチ リ ルなどを、
アルキルチオ とは、 メ チルチオ、 ェチルチオ、 プロ ピルチオ、 イ ソブロ ビルチオ、 プチルチオ、 イ ソプチルチオ、 第 2級プチ ルチオ、 第 3級プチルチオ、 ペンチルチオ、 イ ソ ペンチルチオ、 ネオペンチルチオ、 へキ シルチオなどを、
アルカノ ィ ルァ ミ ノ とは、 アルカノ ィ ル部が低級アルキルで置 換されていてもよいものであって、 ァセチルァ ミ ノ 、 プロ ピオ ニルァ ミ ノ 、 プチ リ ルァ ミ ノ 、 バレ リ ルァ ミ ノ 、 2 > 2 — ジメ チルブ口 ピオニルァ ミ ノ 、 3 —ェチルバレ リ ルァ ミ ノ などを、 力ルボキ シアルカノ ィ ルァ ミ ノ とは、 アルカ ノ ィ ル部が低級ァ ルキルで置換されていてもよいものであって、 カルボキ シァセ チルァ ミ ノ 、 カルボキ シプロ ピオニルァ ミ ノ 、 カルボキ シプチ リ ルァ ミ ノ 、 カルボキ シノ レ リ ルァ ミ ノ 、 3 —力ノレボキ シ一 2 , 2 —ジメ チルプロ ピオニルァ ミ ノ 、 3 —カルボキ シ 一 3 — ェチ ルノ、 'レ リ ノレア ミ ノ などを、 ァ リ ールとは、 フエニル、 1 —ナフチル、 2 —ナフチルなどを ヘテロ環とは、 チェニル、 フ リ ル、 ピロ リ ル、 ピラゾリ ル、 ィ ミダゾリノレ、 ォキシゾリ ル、 イ ソォキサゾリクレ、 チアゾリル、 イ ソチアゾリ ル、 ビリ ジル、 ビリダジニル、 ピリ ミ ジニル、 ピ ラ ジュル、 ベンゾジォキサ ン、 ベンズォキサジ ン、 ベンズチア ジンなどを、
膦接する窒素原子と共に環を形成する基とは、 該窒素原子のほ かに、 窒素、 酸素、 硫黄などのへテロ原子を有してもよい環状 ァ ミ ノ基があげられ、 たとえば 1 一 ビロ リ ジニル、 ピぺリ ジノ · モルホ リ ノ 、 チオモルホ リ ノ 、 1 — ピぺラジュル、 1 —ホモ ピ ペラジニル等の 5 〜 7員環飽和環状ァミノ化合物が舍まれ、 ま た該環状ァミノ基は置換可能な位置に置換基を有していてもよ く、 かかる置換基としてはハロゲン、 ニ トロ、 ァ ミノ、 水酸基- ァノレキノレ、 シク ロアノレキ ^?レ、 ァノレケニ レ、 ァリレケニ レオキ シ、 ァノレキニノレ、 ア ラスレキ レ、 ァノレコ キ シ、 ノヽロアクレキノレ、 シァノ， ァノレカノ ィ ルァ ミ ノ 、 アルキルチオ、 ァ シル、 カルノ モイ ノレ、 カルボキ シアルカノ イ ノレア ミ ノ 、 フ エニルスルホニル、 フ エ二 ルスノレホニルァ ミ ノ 、
式 一 C H
Figure imgf000010_0001
( R 3 、 R 4 は同一または異なって水素、 ノヽロゲン、 ノヽ ロアル キル、 ァ ミ ノ 、 ニ ト ロ、 シァノ 、 水酸基、 アルキル、 ァ ラルキ ルを示す。 ） で表わされるジフヱニルメ チルなどを挙げること ができる。 一般式 （ I ) の化合物において不斉炭素が存在する場合には、 そのラセ ミ体および個々の光学異性体のいずれも本発明に包舍 されるものであり、 また幾何異性体が存在する場合には （ E ) 体、 （ Z ) 体およびその混合物のいずれも本発明に包舍される ものである。 本発明中、 特に好ま しい幾何異性体は （ E ) 体の 化合物である。
本発明のスチリ ル化合物の塩と しては、 塩酸塩、 臭化水素酸 塩、 硫酸塩、 リ ン酸塩、 酢酸塩、 シユウ酸塩、 フマール酸塩、 マレイ ン酸塩、 マンデル酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 メ タ ン スルホン酸塩などの無機酸または有機酸との酸付加塩、 ナ ト リ ゥム塩、 カ リ ウム塩などのアルカ リ金属との塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩などのアルカ リ土類金属との塩、 第 4級アンモ ニゥム塩、 リ ジン塩などのア ミ ノ酸との塩、 ト リェチルァ ミ ン 塩、 ジエタノ ールア ミ ン塩などのア ミ ンとの塩などの医薬上許 容されう る塩があげられ、 さ らに水和物も本発明に包舍される。 本発明のスチリ ル化合物のエステルとは、 アルキル、 ァラル キル、 生体内で加水分解されう るエステル残基で、 生体内で容 易に分解して遊離のカルボン酸またはその塩と しう るものであ つて、 ァセ トキシメ チル、 ビバロイルォキシメ チル、 1 —ァセ トキシェチル、 1 —ピノ ロィ ルォキシェチルなどのアルカノ ィ ルォキシアルキルエステル、 ェ トキシカルボニルォキシメ チル、 1 ーェ トキ シカルボニルォキシェチルなどのアルコキ シカルボ ニルォキ シアルキノレエステル、 フタ リ ジル、 ジメ トキ シフタ リ ジルなどのエ ステル、 力 ルバモ イ ルメ チル、 力 ルバモ イ ノレェチ ル、 N — メ チルカ ルバモ イ クレメ チノレ、 N , N —ジメ チルカ ノレノ \ モイ ルメ チノレ、 N , N—ジェチルカルバモイルメ チルなどの力 ルノ モイノレアルキルエステル、 メ トキシメ チル、 メ トキシェチ ルなどのアルコキシアルキルエステルまたは 5—メ チルー 1 , 3—ジォキソ レン一 2—オン一 4ーィルメ チルエステルをあげ ることができる。
本発明の一般式 （ I ) の化合物は、 一般式
A-Alk1 - X-Alk2-+ Y-HCH ( Π )
Figure imgf000012_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表わされる化合物と一般式 ヽ
0 = C C = 0 ( I )
0
または
0
II
H a 1 - C -B - C O O R8 (IV)
〔式 （ΠΙ ) および （IV) 中、 H a 1 は塩素、 臭素、 ヨウ素を、 R 8 はアルキルを示し、 Bは前記と同義である。 〕
により表わされる環状酸無水物または酸ハラィ ドとを反応させ、 必要によりェステルを加水分解するか、 得られたカルボン酸化 合物を生体内で加水分解しうるエステル化合物に導く ことによ り製造することができる。
環状酸無水物との反応は溶媒として 1 , 2—ジメ トキシエタ ン、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジォキサンなどのエーテル系溶媒、 ク ロロホルム、 ジクロロメ タ ンなどのハロゲン化炭化水素など が用いられ、 氷冷下から使用する溶媒の沸点までの温度で、 好 ま しく は室温から 6 0てで行われる。
酸ハライ ドとの反応は、 第 3級ア ミ ンビリ ジンなどの有機塩 基または炭酸力 リ ゥムなどのアル力 リ金属炭酸塩などの塩基の 存在下または非存在下、 不活性溶媒中、 一 1 0 'Cから使用する 溶媒の沸点までの温度で行われる。
エステルの加水分解反応は、 たとえば、 水と混和しう る溶媒 中、 酸 （塩酸、 硫酸、 臭化水素酸、 リ ン酸など） またはアル力 リ （水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウム、 炭酸カ リ ウムなど） の存在下、 常法により実施される。
また、 カルボン酸のエステル化反応は、 一般式 （ I ) のカル ボン酸化合物と一般式
R - X 1 (V) (式名、 Rはアルキル、 ァラルキル、 生体内で加水分解されう るエステル残基を X1 はハロゲンを示す。 ）
により表わされる化合物を常法により反応させることにより行 う ことができる。
また、 一般式 （ I ) の化合物のうち、 Xがスルフ ィ エル (一 S O—） 、 スルホニル （― S 02 —） である化合物は、 X がー S—の化合物を適当な溶媒中、 酸化剤 （過酢酸、 過安息香 酸、 m—ク ロ口過安息香酸、 次亜臭素酸ナ ト リ ウム、 過酸化水 素など） の存在下に、 酸化反応に付すことにより製造すること ができる。
本発明の合成中間体である.一般式 （ Π ) の化合物は、 一般式
Z
A-Alk1—卜 Alkz~ Y CH = CH - Oz (VI ) (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表わされる化合物を還元する こ とによつて製造する こ と ができる。
還元反応は、 通常、 酸性条件下で亜鉛、 鉄、 スズ、 塩化スズ ( Π ) などと反応させるか、 または接触還元法あるいは金属水 素化物 （たとえばナ ト リ ウムヒ ドロスルフ ィ ッ ド、 亜ニチオン 酸ナ ト リ ウム） と反応させる こ とにより行なう 二 とができ る。 一般式 （VI ) の中間体化合物は、 一般式
A - A l k 1― X - A l k 2 - Y C 1H 0 ( VI )
2
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表わされる化合物と一般式
Figure imgf000014_0001
(式中、 zは前記と同義である。 ）
により表わされる化合物とをウ イ ッティ ヒ反応にしたがって反 応させる こ とにより製造することができる。
ホスホニゥム塩をィ リ ドに変更する塩基と しては水酸化アル カ リ 、 アルカ リ金属水素化物、 アルカ リ 金属アルコ ラー ト、 ァ ルカ リ金属ア ミ ド、 有機リ チウム、 アルカ リ 金属炭酸塩などが 使用され、 溶媒と してはジメ チルホルムア ミ ド、 ジメ チルスル ホキシ ドなどの非プロ ト ン性極性溶媒、 メ タノ ール、 エタノ 一 ル -、 ィ ソプロ ピルアルコ ールなどのア ルコ ール系溶媒、. テ ト ラ ヒ ドロフラ ンなどのエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルェ ンなど の炭化水素系溶媒、 ク ロ 口ホルム、 ジク ロロメ タ ンなどのハ π ゲン化炭化水素系溶媒、 水およびこれらの混合溶媒が使用され る。 またイ リ ドと して ト リ アルキルホスフ ィ ンから誘導される ィ リ ドも同様に用いる こ とができ、 ゥ イ ツティ ヒ反応の変法と して ト リ アルキルホスフア イ 卜から誘導されるホスホネー ト イ リ ド も用いる こ とができ る。
また、 一般式 （VI ) の中間体化合物は、 一般式
L - A l k 1 + Yト CH = CH ( IX )
(式中、 L は塩素、 臭素、
Figure imgf000015_0001
ホニルォキ シ、 P - ト ルエ ンスルホニルォキ シなどの反応性基を示し、 他の記 号は前記と同義である。 ）
により表わされる化合物と一般式
A - A 1 k 1 - X H ( X )
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表わされる化合物とを反応させる こ とによって製造する こ とができ る。
反応は適当な溶媒 （ ジメ チルホルムア ミ ド、 ジメ チルスルホ キ シ ド、 アセ ト ン、 メ チルェチルケ ト ン、 ベンゼン、 ト ルエ ン、 キ シ レ ンなど） 中、 室温から使用する溶媒の沸点温度で行われ る。 また、 反応を適当な塩基 （アルカ リ金属水素化物、 アル力 リ 金属アルコ ラー ト、 アルカ リ金属炭酸塩、 アル力 リ 金属ァ ミ ドなど） の存在下に行なう と好都合である。
このよう に して得られる一般式 ( I ) の化合物において不斉 炭素が存在する場合には、 通常、 ラ セ ミ体と して製造されるが、 こ ήは分別結晶、 ク πマ トグラ マ 一などの常法 より光学異 性体に光学分割することができる。 また、 光学活性な原料化合 物を用いて光学異性体を製造するこ ともできる。 本発明化合物 には幾何異性体が存在するが、 これも分別結晶、 ク ロ マ ト グラ フィ一などの常法によりその （ E ) 体、 （ Z ) 体に分離するこ とができる。
一般式 （ I ) の化合物は所望により、 常法に従って、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リ ン酸などの無機酸、 酢酸、 シユ ウ酸、 フ マール酸、 マレイ ン酸、 マ ンデル酸、 ク ェ ン酸、 酒石酸、 メ タ ンスルホ ン酸などの有機酸、 水酸化ナ ト リ ウ ム、 水酸化力 リ ウ ムなどのアルカ リ金属水酸化物、 水酸化カルシウ ム、 水酸化マ グネシゥムなどのアルカ リ土類金属水酸化物、 第 4級ア ンモニ ゥム塩形成剤、 リ ジンなどのアミノ酸、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ジ エタノ ールァ ミ ンなどのア ミ ンと処理する こ とによ つて前記し た医薬上許容されうる塩とすることができる。
本発明の一般式 （ I ) のスチ リ ル化合物の優れたロ イ コ ト リ ェン拮抗作用を以下の薬理実験例により詳述する。
薬理実験例中、 化合物 Aは 2 — { ( E ) - 2 - 〔 3 — ( 3 - カルボキ シ一 3 —ェチルノヾレ リ ルァ ミ ノ ） フ エ二ノレ〕 ェテニル } — 6 — ( 4 —フ ヱニルブ トキ シ） メ チルピリ ジ ン · ½水和物を、 化合物 B は 2 — { ( E ) — 2 — 〔 3 — （ 3 —カルボキ シー 3 — ェチルバレ リ ルァ ミ ノ ） フ ヱニル〕 ェテニル } - 6 - 〔 4 一 （4 ーブチルフ ヱニル） ブ トキ シ〕 メ チルピリ ジ ンを、 化合物 C は 2 - { ( E ) - 2 - 〔 3 — ( 3 —カルボキ シ一 3 —工チルバレ リ ルァ ミ ノ ） フ エニル〕 ェテニル } 一 6 一 〔 4 一 （ 4 ー フルォ 口フ ニル） ブ トキ シ〕 メ チルピリ ジ ン · 水和物を表わし、 対照化合物と して 1 一 〔 2 — ヒ ドロキ シ— 3 —プロ ビル— 4 一 ( 4 一 （ 1 H —テ ト ラゾールー 5 — ィ ル） ブ ト キ シ） フ エニル〕 エタ ノ ン （ L Y 1 7 1 8 8 3 ) を用いた。
薬理実験例 1 ： 摘出モルモ ッ ト回腸における ロ イ コ ト リ ェ ン D 4
( L T D , ) 拮抗作用
浴温 3 7 'Cで空気を通気したタイ 口一 ド液を入れた 1 0 容 マグヌス管中に、 0. 7 5 gの負荷をかけて約 2 onの長さのモル モ ッ ト回腸標本を懸垂した。 標本の下端は固定し、 上端を ト ラ ンス ジューサー （ C P — 2 し' 一 3 3 、 ミ ド リ精密） に連結して 5 X 1 0 _9 g Zffifiの L T D 4 による等張性の収縮を記録計にて 記録した。 試験化合物液は L T D * 添加 2分前に加え、 L T D によるモルモ ッ ト画腸の収縮抑制を調べた。 試験化合物の効果 を、 L T D 4 による収縮を 5 0 %抑制する濃度 （ I C 5。 ； g /' id ) と して表した。 その結果を第 1 表に示す。
薬理実験例 2 ： ロイ コ ト リ ヱ ン D 4 誘発モルモ ッ ト気管支収縮 に対する作用
体重 4 0 0 〜 5 0 0 g のモルモ ッ トを 1 群 5匹とした。 被検 化合物を経口投与して 4 5分後、 ウ レタ ンを腹腔内投与して麻 酔した。 麻酔して 1 5分後、 動物の胸部を開孔し、 人工呼吸を δ 0画ノ分の割合で陽圧的に行った。 この動物に 1 μ g /kgの ロイ コ ト リ ェ ン D 4 を静脈内投与し、 生じた気管支収縮反応を コ ンゼ ツ 卜 —ロ スラー法 ( Konzett and Ross ler : Naunyn-Sch- m ί edebergs Arch . exp . Path. Pharmah , 1 9 5 , 7 1 卷 (1940 年） ） の変法 （Japan. J. Pharmacol . 4 4 , 3 8 1 ( 1 9 8 7 年） ） を用い、 気道抵抗の上昇と して測定した。 気管支収縮率 は気道を完全に閉塞した時の送気圧を最大収縮 （ 1 0 0 %) と し、 被検化合物の抑制率は以下の式から算出した。
被検化合物の抑制率 （％) =
被検化合物投与群の平均気管支収縮率
1 一 X 1 0 0 対照群の平均気管支収縮率 被検化合物の効果は収縮抑制率を 5 0 %にするのに必要な投 与量を E D 5。として表した。 その結果を第 1表に示す。
第 1 表
Figure imgf000018_0001
実験例 ： 急性毒性
本発明の実施例 1 の化合物を d d Y系雄性マウ ス群に腹腔内 または経口的に 1回投与し、 1 0 曰後、 リ ッ チフ ィ ール ド—ゥ イ ノレコ ク ソ ン方法 (Li tchf ield-Wi lcoxon method) tこよ って 50 %致死量 （ L D 5。） 値を決定した。 その結果を第 2表に示す。
第 2 表
； 投与形態 ； 5 0 %致死量 ( L D 5。 ： mg/k'g) ：
： 腹腔内投与 ； > 3 0 0 ：
： 経口投与 , >1-. 0 0 0 ' 以上の実験例および各種薬理実験から明らかなよう に、 本発 明の一般式 （ I ) のスチ リ ル化合物またはその医薬上許容し得 る塩も し く はエステルは優れたロ イ コ ト リ ェ ン拮抗作用、 ロイ コ ト リ エ ン誘発モルモ ッ ト気管支収縮に対する抑制作用、 5 — リ ポキ シゲナ一ゼ胆害作用、 シク ロォキシゲナーゼ阻害作用、 ト ロ ンボキサ ン A 2 阻害作用、 ト ロ ンボキサ ン A 2 拮抗作用、 抗ヒ スタ ミ ン作用およびキマーゼ胆害作用を有し、 抗ァ レルギ 一、 抗喘息、 抗炎症、 鎮痛、 解熱、 抗閬節炎、 抗リ ウマチ、 血 栓症、 冠血管攣縮、 虚血性心疾患などに対する予防、 治療に用 いる こ とができる。
本発明化合物を医薬と して用いる場合には、 好ま し く は医薬 上許容されう る適宜の賦形剤、 担体、 希釈剤などの医薬製剤用 添加物と混合して、 錠剤、 顆粒、 粉末、 カプセル剤、 注射剤、 軟裔および坐剤などの形態で、 経口または非経口的に投与する こ とができる。 投与量は、 患者の年齢、 体重、 症状などにより 変化しう るが、 通常、 成人 1 日当たり経口投与と して 5〜 300 mg程度であり、 これを一回または数回に分けて投与する こ とが できる。
以下、 実施例により本発明をより詳細に説明するが、 本発明 はこれらにより何ら限定されるものではない。
実施例 1
(1) 窒素気流下、 ジメ チルスルホキ シ ド 3 0 に 6 0 %水素化 ナ ト リ ウ ム 1. 1 gを懸濁し、 7 0 てて 3 0分間加熱撹拌する。 その後、 室温に も ど し、 4 — ( 4 — メ チルフ エ ニル） ブタノ ー ル 4. 1 gを加えて、 3 0分間撹拌する。 これにテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラン 4 0 )ώを加え、 O 'Cまで冷却する。 この反応液に 6 —ク ロ ロメ チルー 2 —ホルミ ルビリ ジン 3. 9 g のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 溶液 4 0 flzfiを滴下する。 滴下後、 同温度で 3 0分間撹拌し、 更 に室温で 4時間撹拌する。 反応終了後、 反応液を水に注ぎ酢酸 ェチルで抽出し、 水洗する。 有機層を硫酸マグネ シウムで乾燥 し、 減圧下に溶媒を留去すると油状の残查を得る。 残查をク ロ 口ホルム一メ ノール （ 1 0 0 : 1 ) を展開溶媒としてシ リ カ ゲルカ ラムク ロマ ト にかけて精製する と 6 — 〔 4 一 （ 4 ーメ チ ルフ エニル） ブ ト キ シ〕 メ チル一 2 —ホルミ ルピ リ ジン 1. 3 g を得る。
次いで窒素気流下、 3 —ニ ト ロべンジルク ロ リ ドと ト リ フヱ ニルホスフ ィ ンよ り調製したウ ィ テ ィ ッ ヒ試薬 1. 9 4 g をテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ 5 に懸濁し、 氷冷撹拌する。 これに リ チウム ビス ト リ メ チルシ リ ルア ミ ドの 1. 0 Mテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン溶液 5 m2をゆっ く り と滴下する。 滴下後、 室温までもどして、 先に 得られた 6 — 〔 4 一 （ 4 ーメチルフヱニル） ブ トキシ〕 メ チル — 2 —ホルミルピリ ジン 1. 3 gをこの反応液に加え、 さらに 5 時間撹拌する。 反応終了後、 不溶物を濾去し、 濾液を減圧下に 濃縮する。 残查をクロロホルム —メ タ ノ ール （ 1 0 0 ： 1 ) の 展開溶媒にてシ リ カゲルカ ラムクロマ トにより精製すると、 2 一 〔 ( E ) 一 2 — (3—ニ ト ロフ エニル） ェテュル〕 一 6 — ： 4 一 （ 4 —メ チルフエニル） ブ トキ シ： メ チルピ リ ジ ン 0. 3 6 g および 2 _ ！: ( Z ) — 2 — ( 3 —二 ト ロ フ ヱニル） ェテニル： 一 6 — ( 4 - ( 4 —メ チルフ エ ニル） ブ ト キ シ〕 メ チルピ リ ジ ン 0. 2 5 gをそれぞれ油状物として得る。 (2) 2 — 〔 ( E ) - 2 - ( 3 —ニ ト ロフ エニル） ェテュル〕 一 6 - 〔 4 一 （ 4 —メ チルフ エ ニル） ブ トキ シ〕 メ チルピリ ジ ン 1. 6 g にメ タ ノ ール 1 0 ^を加え、 塩化第一スズ · 2水和物 3 g のメ タ ノ ール溶液 1 0 ^を加え、 3. 5時間還流下に反応する。 反応後、 溶媒を留去し、 水酸化ナ ト リ ウ ム水にてアルカ リ にす る。 酢酸ェチルを加え、 セライ ト濾過後、 有機層を分離し水洗 する。 有機層を硫酸マグネ シウムで乾燥後、 溶媒を留去する と 粗体油状物 1. 6 gを得る。 さ らにカ ラ ムク ロ マ ト グラ フ ィ ー 〔 溶出溶媒 ： ク ロ 口ホルム、 次いでク π 口ホルム ： エタ ノ ール = 5 0 ： 1 〕 にて精製すると、 油状物と して 2 — ( ( E ) - 2 - ( 3 —ァ ミ ノ フ エニル） ェテュル〕 一 6 — 〔 4 — ( 4 一メ チル フエニル） ブ ト キ シ〕 メ チルビ リ ジ ン 1. 2 5 g が得られる。
また、 2 — L ( Z ) - 2 - ( 3 —ニ ト ロ フ エニル） ェテニル：； 一 6 — 〔 4 — ( 4 —メ チルフエ ニル） ブ トキ シ： メ チルピリ ジ ンを用いて同様に反応処理する と、 油状物として 2 — 〔 （ Z ) — 2 — （ 3 —ァ ミ ノ フ エ ニル） ェテュル〕 一 6 — 〔 4 一 ( 4 - メ チルフ ヱ ニル） ブ ト キ シ〕 メ チルピリ ジ ンが得られる。
(3) 2 — 〔 ( E ) — 2 — ( 3 —ア ミ ノ フ ヱニル） ェテニル〕 一 6 — 4 - ( 4 —メ チルフエニル） ブ ト キ シ〕 メ チルピ リ ジ ン 1. 2 5 g、 2 , 2 — ジヱチル無水コ ハク酸 1. 0 δ g、 酢酸ナ ト リ ウム 0. 6 gおよびジメ トキ シェタ ン 1 0 i の混液を還流下 5 時間反応する。 反応後、 溶媒を留去する。 水を加え、 醉酸ェチ ルで抽出後、 有機層を硫酸マグネ シウ ムで乾燥し、 溶媒を留去 する c 残查へイ ソプロ ビルエーテルを加え、 析出する結晶を濾 取する さ らにエ タ ノ ールよ り再結晶する と融点 1 4 1 〜 1 42 ての白色結晶として、 2 — { ( E ) 一 2 — 〔 3 — （ 3 —カルボ キ シー 3 —ェチルバレ リ ルァ ミ ノ ） フエニル） ェテニル } — 6 - 〔 4 — (4一メ チルフ エニル） ブ ト キ シ〕 メ チルピリ ジ ン 0. 63 gが得られる。
実施例 2
実施例 1 (2)により得られた 2 — ！: ( Z ) — 2 — （ 3 —ァ ミノ フ ヱニル） ェテュル〕 一 6 — 〔 4 一 （ 4 —メ チルフエニル） ブ ト キ シ〕 メ チルビリ ジン 1. 7 g、 2 , 2 —ジェチル無水コハク 酸 1. 1 g、 酢酸ナ ト リ ウム 0. 7 5 g およびジメ ト キ シェタ ン 10 を使用し、 実施例 1 (3)と同様に反応、 処理を行う。 得られた 結晶を 5 0 %舍水アルコ ールよ り再結晶すると融点 1 14 〜 116 •C の白色結晶として、 2 — { ( Z ) — 2 — 〔 3 — （ 3 —カルボ キ シ一 3 —ェチルノ レ リ ルァ ミ ノ ） フ エ ニル〕 ェテニル } - 6 一 〔 4 一（4一メ チルフエニル） ブ ト キ シ〕 メ チルピリ ジ ン 0. 86 gが得られる。
実施例 3
2 — 〔 ( E ) — 2 — ( 3 —ア ミ ノ フ ヱニル） ェテニル〕 一 6 一 { 4 - ( 4 一ブチルフ エニル） ブチルチオ〕 メ チルピ リ ジ ン 2. 9 7 g、 2 , 2 —ジェチル無水コハク酸 1. 6 g、 酢酸ナ ト リ ゥム 0. 8 δ gおよびジメ トキシェタ ン 1 0 を使用し、 実施例 1 (3)と同様に反応、 処理を行う。 得られた結晶を 5 0 %舍水ェ タノールより再結晶すると融点 1 5 0〜 1 5 1 ての白色結晶と して、 2 — { ( E ) — 2 — 〔 3 — ( 3 —カルボキ シー 3 —ェチ ルノ、 'レ リ ノレア ミ ノ ） フ エ ニル） ェテュル） 一 6 — 〔 4 — (4—ブ チルフユ ニル） プチルチオ〕 メ チルピリ ジ ン 2. 4 g が得られる c 実施例 4
2 — { ( E ) 一 2 — 〔 3 — ( 3 —カルボキ シ一 3 —ェチルバ レ リ ルァ ミ ノ ） フ ヱ ニル） ェテュル） - 6 - 4 - 〔 4 一 ( 4 - ブチルフ エ ニル） プチルチオ〕 メ チノレビリ ジ ン 1. 0 g をジク ロ ルメ タ ン 1 5 に溶解し、 室温でメ タク ロ 口過安息香酸 0. 3 9 gを室温で加える。 さ らに 7時間撹拌後、 反応液を炭酸水素ナ ト リ ウ ムで水洗する。 有機層を硫酸マグネ シウ ムで乾燥後,. 溶 媒を留去する。 残查にイ ソプロ ピルエーテルを加え折出する結 晶を濾取する。 得られた粗体をメ タ ノ ールに溶解後、 活性炭を 加え濾過し、 溶媒を留去する。 残查にイ ソ プロ ピルヱ一テルを 加え、 濾過する と、 融点 1 3 2 〜 1 3 4 ての白色結晶と して 2 一 { ( E ) - 2 - 〔 3 — ( 3 —カルボキ シー 3 —ェチルバレ リ ルァ ミ ノ ） フ ヱ ニル〕 ェテニル} — 6 — 〔 4 — ( 4 —ブチルフ ェ ニル） ブチルスルフ ィ ニル〕 メ チノレピリ ジ ン 0. 8 4 gが得ら れた。
実施例 5
2 — { ( E ) — 2 — 〔 3 — （ 3 —カルボキ シ ー 3 —ェチルバ レ リ ルァ ミ ノ ） フ エニル； エテュル } - 6 - ： 4 - ( 4 ーブチ ルフ エ二ル） ブチルスルフ ィ ニル〕 メ チルピ リ ジ ン 0. 5 4 g 、 メ タ ク ロ 口過安息香酸 0. 2 1 gおよびジク ロ 口メ タ ン 1 Q idを 使用し、 実施例 4 と同様に反応、 処理を行う。 得られた残查に エタ ノ ールを加え、 結晶を濾取する と融点 1 5 5 〜 1 5 7 て ( 分解） の白色結晶と して 2 — { ί Ε ) — 2 — . ： 3 - ( 3 - - カル ホキ シ 一 3 — ェチルノ、レ リ ノレマ ミ ノ ：） フ エ ニル： ェテニル ) 一 6 — ' 4 - ( 4 一 ブチルフ エ 二ル） '千ルスル 二ル： メ チ，'L ピリ ジン · 水和物 0. 1 6 gが得られた。
実施例 6
2 - 〔 ( E ) — 2 — ( 3 —ア ミ ノ フ ヱニル） ェテニル〕 一 6 一 〔 4 — ( 4 ーメ ト キ シフヱニル） ブ ト キ シ： メ チルピ リ ジ ン 0. 4 3 g、 2 , 2 — ジメ チル無水ダルタル酸 0. 2 4 g、 酢酸ナ ト リ ウム 0. 3 1 gおよびジメ トキシェタ ン 1 0 を実施例 1 (3) と同様に反応、 処理を行う。 得られた残查にイ ソプロピルエー テル、 n —へキサ ンを加え濾取する。 さ らにク ロ 口ホルムに溶 解し、 濾過し、 溶媒を留去する。 残查にィ ソプロ ピルエーテル、 n —へキサンを加えて濾取すると融点 1 4 1〜 1 4 2 °Cの白色 結晶として 2 — { ( E ) — 2 — 〔 3 — ( 4 —カルボキ シ _ 4 一 メ チルノ レリ ルァ ミ ノ ） フエニル〕 ェテニル } 一 6 — ( 4 - (4 ーメ ト キ シフ エニル） ブ ト キ シ〕 メ チルピ リ ジ ン 0. 3 gが得ら れた。
実施例 7
2 — { ( E ) — 2 — 〔 3 — （ 3 —カ ルボキ シ一 3 —ェチルバ レ リ ルァ ミ ノ ） フヱニル〕 ェテニル} 一 6 — 〔 4 一 （ 4 ーメ チ ルフエ二ル） ブ ト キ シ〕 メ チルピ リ ジ ン 0. 1 δ g をク α 口ホル ム に溶解し、 チォニルク ロライ ド 0. 1 δ gを加え、 混液を 還流下 4 0分間反応する。 反応後、 溶媒を留去し、 残查にエタ ノ ール 6 を加え、 1 0分間還流する。 溶媒を留去後、 残查に 希水酸化ナ ト リ ウ ムを加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を 水洗し、 硫酸マグネ シウムで乾燥後、 溶媒を留まする。 有機層 をクロロホルムで溶解し、 ェタ ノ ール性塩酸を加えて溶媒を留 去するとア モ ルフ ァ ス状固形物として 2 — { ( E；) — 2 — ： 3 一 （ 3 —エ ト キ シカルボ二ノレ一 3 —ェチルノ レ リ ルァ ミ ノ ） フ ェ ニル〕 エテュル} 一 6 — 〔 4 一 （ 4 —メ チルフ エ 二ノレ ） ブ ト キシ〕 メ チルビリ ジン · 塩酸塩 · 水和物 0. 1 4 gが得られる。 元素分析値 （ H C £ · ½ H 20 )
C H N
理論値 69.81 7.70 4.65
分折値 69.53 7.34 4.93
M R ( C D C £ 3) , 5 p p m ( b a s e ) ：
8,3 (1H, s) , 7.2〜7.60 (9H, m) , 7.06 (4H, s) , 4.65 (2H, s), 4.24 (2H, q), 3.60 (2H, m) , 2.65 UH, m) , 2.30 (3H, s), 1.70 (8H, m) , 1.30 (3H, t) , 0.95 (6H, q)
実施例 8
2 - 〔 ( E ) — 2 — ( 3 —ア ミ ノ フ ヱニル） ェテュル〕 一 6 - 〔 4 — (4ーブ口モフエ二ル） ブ ト キ シ〕 メ チルピ リ ジ ン 0.43 g、 2 — シク ロへキシル無水コハク酸、 0. 2 4 g、 酢酸ナ ト リ ゥム 0. 1 6 gおよびジメ トキシェタ ン 1 0 ffl£の混液を還流下 2 時間反応する。 実施例 1 (3)と同様に反応、 処理を行い、 得られ た結晶を 5 0 %舍水ェタノ ールから再結晶すると、 融点 1 6 4 〜 1 6 6 'C (分解） の白色結晶と して 2 — { ( E ) - 2 - ： 3 ― ( 1 一力ノレボキ シ シク ロ へキ シルァセチルァ ミ ノ ） フ エニル： ェテニル } — 6 — 〔 4 一 （ 4 —ブロモ フ エニル） ブ ト キ シ〕 メ チルピ リ ジ ン 0. 3 8 gが得られた。
実施例 9
2 — ： ( E ) — 2 — （ 3 —ァ ミ ノ フ エ 二ル） ェテュル： 一 6 ― ： 4 — (4—ブチルフ エ ニル） ブ ト キ シ〕 メ チルピ リ ジ ン 0.35 g、 ト リ ェチルァ ミ ン 0. 0 9 gおよびジク ロ ロ メ タ ン 5 の混 液を氷冷下、 コハク酸モノ エチルクロライ ド 0. 1 δ gを加える 室温で 3 0分間撹拌後、 反応液を水洗する。 有機層を硫酸マグ ネ シゥ ムで乾燥後、 溶媒を留去する と油状物 0. 4 g が得られる, さ らにカ ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ 〔溶出溶媒 ； ク ロ 口ホルム、 次 いでク ロ 口ホルム ： エタノ ール = 5 0 ： 1 〕 にて精製する。 得 られた油状物をク口口ホルムに溶解し、 ェタノール性塩酸を加 え、 溶媒を留去する。 残査にイ ソ プロ ピルエーテルを加え、 折 出する結晶を濾取する。 さらにエタノール、 イ ソプロピルエー テルの混合溶媒で再結晶すると融点 1 0 0〜 1 0 5 て （分解） の淡黄色結晶として 2 — { ( E ) 一 2 — 〔 3 — （ 3 —エ ト キ シ カルボ二ノレプロ ピオニルァ ミ ノ ） フエニル〕 ェテニル } - 6 -
〔 4 一 （ 4 一ブチルフ エニル） ブ トキ シ〕 メ チルピリ ジ ン · 塩 酸塩 · 5ノ 2水和物 0. 3 gが得られる。
実施例 1 〜 9のいずれかの方法を用いて以下の化合物を得る こ とができ る。
◎ 2 — { ( Z ) 一 2 — 〔 3 — ( 3 —カルボキ シ一 3 —ェチル ノ レ リ ルァ ミ ノ ） フエニル〕 エテュル} 一 6 — ( 4 —メ チルフ エノ キ シ） メ チルビリ ジン、 融点 1 3 4〜 1 3 5
◎ 2 — { ( E ) 一 2 — 〔 3 — （ 3 —カルボキ シ一 3 —ェチル ノ レ リ ルァ ミ ノ ） フヱニル〕 ェテュル） 一 6 — （ 4 —メ チルフ ェニルチオ） メ チルピリ ジ ン、 融点 1 4 6〜 1 4 8
◎ 2 — { ( E ) — 2 — 〔 3 — （ 3 —カルボキ シ一 3 —ェチル ノ レ リ ルァ ミ ノ ） フ エニル〕 エテュル } 一 6 — 〔 4 一 （ 4 —メ ト キ シフヱニル） ブ ト キ シ〕 メ チルピリ ジン、 融点 11 8 〜 121 •C (分解）
◎ 2 - { ( E ) - 2 - 〔 3 — ( 3 — カルボキ シー 3 —ェチル ノ 'レ リ ルァ ミ ノ ） フ エニル〕 エテュル } - 6 - ( 4 — ヒ ド ロキ シー 3 , 5 —ジ第 3級プチルフ ヱ二ルチオ） メ チルピリ ジ ン、 融点 2 0 3〜 2 0 4 ΐ
◎ 2 - ί ( Ε ) 一 2 — 〔 3 — ( 4 —カルボキ シ一 4 —メ チル ノ 'レ リ ノレア ミ ノ ） フ エニル〕 エテュル} - 6 - ( 4 —メ チルフ ェニルチオ） メ チルピ リ ジ ン、 融点 1 4 4〜 1 4 6 て （分解） © 2 — { ( Ε ) — 2 — 〔 3 — ( 3 —カルボキ シ— 3 —ェチル ノ レ リ ルァ ミ ノ ） フ ヱニル〕 エテュル } - 6 - ( 4 —第 3級ブ チルフ エ ノ キ シ） メ チルビ リ ジ ン、 融点 1 8 0〜 1 8 2 て
◎ 2 — { ( Ε ) — 2 — 〔 3 — （ 3 —カルボキ シ一 3 —ェチル ノ レ リ ルァ ミ ノ ） フ エニル〕 エテュル} - 6 - ( 2 —メ チルフ ェニルチオ） メ チルビリ ジ ン、 融点 1 5 4〜 1 5 δ ΐ
© 2 — { ( Ε ) — 2 — 〔 3 — ( 3 —カルボキ シ一 3 —ェチル ノ レ リ ノレア ミ ノ ） フ エニル〕 ェテニル } — 6 — ： 4 - ( 4 — ヒ ド ロキ シフヱ ニル） ブ トキ シ〕 メ チルピリ ジ ン ' 水和物、 融 点 1 1 0〜 1 1 3 て
◎ 2 — { ( Ε ) — 2 — 〔 3 — （ 3 —カルボキ シ一 3 —ェチル ノ 'レ リ ルァ ミ ノ ） フ エニル〕 ェテニル } - 6 - ( 3 —メ チルフ ェニルチオ） メ チルビリ ジ ン、 融点 1 6 0〜 1 6 1
© 2 — { ( E ) — 2 — 〔 3 — （ 3 —カルボキ シー 3 —ェチル ノ 'レ リ ルァ ミ ノ ） フ エ ニル〕 エテュノレ } — 6 — ( 3 , 4 , 5 一 ト リ メ ト キ シフ エ ノ キ シ） メ チルピ リ ジ ン、 融点 1 8 1 〜 183 © 2 - { ( E 一 2 _ 〔 3 — （ 3 —カルボキ シ一 3 —ェチル バレ リ ルァ ミ ノ フ ヱニノレ〕 ェテニル} - 6 - ( 3 —フヱ ニル プロ ピルチオ） メ チルビリ ジン · 水和物、 融点 1 3 3 〜 134 て （分解）
◎ 2 - { ( E 一 2 — 〔 3 — （ 3 —カルボキ シ一 3 —ェチル ノ レ リ ノレア ミ ノ フ ヱニル〕 ェテニル } - 6 - ( 4 ー シク ロへ キ シルブ ト キ シ メ チルビリ ジ ン、 融点 1 7 1 〜 1 7 3 て （分 解）
© 2 - { ( E 一 2 — 〔 3 — （ 4 —カルボキ シ - 4 一メ チル ノ N レ リ フレア ミ ノ フ ヱニル〕 ェテニル} - 6 - ( 4 ー シク ロへ キ シルブ ト キ シ メ チルピリ ジ ン、 融点 1 6 8 〜 1 7 0 (分 解）
◎ 2 — { ( E ) — 2 — 〔 3 — ( 3 —カルボキ シ一 3 —ェチル ノヾレ リ ノレア ミ ノ ） フ エニル〕 ェテニル } - 6 - 〔 4 一 （ 4 ーィ ソプロ ピルフエニル） ブ トキ シ〕 メ チノレピ リ ジン、 融点 1 3 8 〜 1 4 0 て （分解）
◎ 2 - { ( E — 2 — 〔 3 — ( 3 — カルボキ シ一 3 一ェチル ノ レ リ ル' ァ ミ ノ フ ヱニル〕 工テニル} 一 6 — ( 4 一フ エニル ブ ト キ シ） メ チルピリ ジ ン ' 水和物、 融点 1 2 &〜 1 2 7 。C (分解）
◎ 2 - { ( E — 2 — 〔 3 — （ 4 一カルボキ シ一 4 一メ チル バレ リ ノレア ミ ノ フ ヱニ レ 〕 ェテニル } - 6 - 4 一 （ 4 —ブ チルフ ヱ ニル） ブ ト キ シ〕 メ チルピリ ジ ン、 融点 1 4 7 〜 149 t (分解)
€' 2 — { ( E ) — 2 — : 3 — （ 3 — カルボキ ン 一 3 — ェ チ ゾレ バレ リ ノレア ミ ノ ） フ エ ニル〕 エテュル } - 6 - 〔 4 一 （ 4 —ブ チルフ ヱニル） ブ トキ シ〕 メ チルビ リ ジ ン、 融点 1 4 6 〜 149 •C (分解）
◎ 2 - { ( E — 2 — 〔 3 — ( 3 —カルボキ シ一 3 —ェチル バレ リ ルァ ミ ノ フ エニル〕 エテュル } - 6 - ( 3 , 4 —ジメ チ レフエノ キ シ メ チルビリ ジ ン · ¼水和物、 融点 175〜 177 て (分解)
© 2 - { ( E — 2 — 〔 3 — （ 3 —カルボキ シ一 3 —ェチル バレ リ ノレァ ミ ノ フ ヱ ニル〕 ェテニル } 一 6 — ( 4 - ( 4 —フ ルオ ロ フ ェニル ブ トキ シ〕 メ チルビリ ジ ン . ½水和物、 融点
1 3 9 〜 1 4 1 て （分解）
◎ 2 — { ( E — 2 — 〔 3 — ( 4 —カルボキ シ一 4 —メ チル バレ リ ルァ ミ ノ フ ヱニル〕 エテュル } — 6 — （ 4 —第 3級ブ チノレフ ヱノ キ シ メ チルピリ ジ ン · 水和物、 融点 160〜 163 て (分解)
©· 2 - { ( E 一 2 — 3 - ( 3 _カルボキ シ 一 3 —ェチル ノ 'レ リ スレア ミ ノ フ ヱ ニル〕 ェテュル） 一 6 — ( 4 —メ チノレフ ノ キ シ） メ チルビリ ジ ン、 融点 1 6 1 〜 1 6 3 'C (分解）
◎ 2 - { ( E — 2 — 〔 3 — ( 4 —カルボキ シ一 4 —メ チル バレ リ ルァ ミ ノ フ エ ニル〕 ェテニル} — 6 — （ 4 — メ チルフ ェ キ シ） メ チルビリ ジ ン、 融点 1 7 7 〜 1 7 9 て （分解）
© 2 { ( E — 2 — 〔 3 — ( 3 —カ ルボキ シ一 3 — ェチル バレ リ ルァ ミ ノ フ エ ニル： ェテュル ;' - 6 - 〔 4 _ ( 4 ー ィ 'ノ ブチルフ エ二ル） ブ ト キ シ： メ チルピ リ ジ ン、 融点 1 5 6 〜 1 5 て （分解） ◎ 2 - { ( E ) 一 2 — 〔 3 — ( 3 —カルボキ シ一 3 —ェチル ノ レ リ ノレア ミ ノ ） フ ヱニル〕 エテュル} - 6 - 〔 4 — ( 4 —ェ チルフ ヱニル） ブ トキ シ〕 メ チルビリ ジ ン、 融点 1 4 5 〜 147 て （分解）
◎ 2 — { ( E ) - 2 - 〔 3 — （ 3 —カルボキ シ一 3 —ェチル ノ レ リ ルァ ミ ノ ） フ エニル〕 ェテュル） 一 6 — 〔 4 — ( 4 —ブ 口 モフヱニル） ブ トキ シ〕 メ チルビリ ジ ン、 融点 1 4 0 〜 141 て （分解）
◎ 2 - { ( E ) — 2 — 〔 3 — ( 3 —カルボキ シ _ 3 —ェチル ノ レ リ ルァ ミ ノ ） フ ヱニル〕 ェテニル } - 6 - ( 3 —フ ヱニル プロボキ シ） メ チルビリ ジン、 融点 1 8 1 〜 1 8 2 'C (分解）
◎ 2 — [ ( E ) - 2 - ( 3 —エ ト キサ リ ルア ミ ノ フ エニル） ェテュル〕 一 6 — ( 4 — ヒ ドロキ シ— 3 , 5 —ジ第 3級ブチル フ ヱニルチオ） メ チルピリ ジ ン ' 塩酸塩 . ¼水和物、 融点 140 〜 1 4 3 'C (分解）
◎ 2 — { ( E ) - 2 - 〔 3 — ( 1 —カルボキ シシク ロ へキ シ ル） ァセチルァ ミ ノ フ エニル〕 エテュル} - 6 - ( 4 一 フ エ二 ルブ ト キ シ） メ チルビリ ジン ' 2水和物、 融点 1 1 7 〜 1 2 0 X (分解）
◎ 2 - { ( E ) - 2 - 〔 3 — （ 3 —カルボキ シ一 3 —ェチル ノ レ リ ノレア ミ ノ ） フ エ ニル〕 エテュル } 一 6 — 〔 4 一 （ 3 , 4 ー ジメ ト キ シフ エニル） ブ トキ シ〕 メ チルピリ ジ ン
◎ 2 — { ( E ) - 2 - 〔 3 — ( 3 —カルボキ シ一 3 _ェチル ノ N レ リ ルァ ミ ノ ） フ エニル〕 ェテニノレ） 一 6 一 ： 4 一 （ 3 , 4 — ジヒ ド ロキ シフ エ ニル） ブ ト キ シ： メ チルピ リ ジ ン ◎ 2 - { ( E ) — 2 — 〔 3 — ( 3 — カルボキ シ— 3 —ェチル ノ N レ リ ルァ ミ ノ ） フ エ ニル〕 エテュル } 一 6 一 〔 4 — ( 4 ー ェ ト キ シフ エ二ル） ブ ト キ シ〕 メ チルピ リ ジ ン
◎ 2 — { ( E ) — 2 — 〔 3 — ( 3 —カルボキ シ ー 3 —ェチル ノ レ リ ルァ ミ ノ ） フ エ ニル〕 エテュル } 一 6 — 4 - ( 4 —ブ ト キ シフエ 二ル） ブ ト キ シ〕 メ チルピリ ジ ン
◎ 2 — { ( E ) — 2 — 〔 3 — （ 3 —カルボキ シー 3 — ェチル ノ 'レ リ ルァ ミ ノ ） フ ヱニル〕 エテュル } — 6 — 〔 4 — ( 4 —ブ 口ポキ シフ エ ニル） ブ ト キ シ〕 メ チルビ リ ジ ン
◎ 2 — { ( E ) — 2 — 〔 3 — ( 3 —カルボキ シー 3 — ェチル ノ レ リ ノレア ミ ノ ） フ ヱニル〕 ェテュル） 一 6 — 〔 4 — ( 4 キ シルフ ェニル） ブ トキ シ〕 メ チルピ リ ジ ン、 融点 127 〜 129 •C (分解）
◎ 2 — { ( E ) - 2 - 〔 3 — ( 1 —カルボキ シシク ロへキ シ ル） ァセチルア ミ ノ フ ヱ ニル〕 ェテュル） 一 6 — ： 4 — ( 4 一 ブチルフ エニル） ブ ト キ シ〕 メ チルピ リ ジ ン、 融点 167 〜 169 。C
◎ 2 — { ( E ) 一 2 — 〔 3 — （ 3 —カ ルボキ シ一 3 —ェチル ノ N レ リ ルァ ミ ノ ） フ エ ニル〕 エテュル } 一 6 — 〔 4 ― ( 3 , 5 ー ジメ チル一 4 —メ ト キ シフ エ 二ル） ブ ト キ シ〕 メ チルピリ ジ ン、 融点 1 6 7 〜 1 6 9 て
◎ 2 — { ( E ) - 2 - 〔 3 — （ 3 —カルボキ シ— 3 — ェチル ノ レ リ ノレア ミ ノ ） フ エ ニル： エテュル } 一 6 — ： 4 一 （ 4 ー ヒ ト ロ キ シ一 3 ： 5 — ：ソメ チルフ エ ニル） フ ' ト キ シ、 メ チゾレピ リ ® 2 — { ( E ) — 2 — 〔 3 — （ 3 —カルボキ シ一 3 —ェチル ノ レ リ ノレア ミ ノ ） フ エニル〕 エテュル} 一 6 — { 4 - 〔 ( 4 - ク ロ 口 フエニル） フエ ニルメ チル〕 一 1 ー ピペラ ジニノレ） メ チ ルピリ ジ ン · 水和物、 融点 1 6 5〜 1 6 7 'C (分解）
◎ 2 — { ( E ) - 2 - 〔 3 — ( 3 —カルボキ シ一 3 —ェチル ノ レ リ ルァ ミ ノ ） フ ヱニル〕 ェテュル） - 6 - ( 4 一 ジフ ヱ二 ルメ チルー 1 — ピペラ ジニル） メ チルピリ ジン、 融点 1 7 1 〜 1 7 3 ΐ (分解）
© 2 — { ( Ε ) - 2 - 〔 3 — （ 3 —カルボキ シ— 3 —ェチル ノ 'レ リ ノレア ミ ノ ） フ エニル〕 エテュル } — 6 — 〔 4 一ビス （ 4 一フルオ ロ フェニル） メ チルー， 1 — ビペラ ジニル〕 メ チルピリ ジ ン、 融点 1 6 3 〜 ： L 6 4 て （分解）
◎ 2 — { ( Ε ) - 2 - 〔 3 — （ 3 —カルボキ シ一 3 —ェチル ノ レ リ ルァ ミ ノ ） フ エニル〕 ェテニル} - 6 - 〔 4 — ( 4 ーフ ルォ ロベンジル） 一 1 — ピぺラ ジュル： メ チルピリ ジ ン · 水 和物、 融点 1 3 5 〜 1 3 8 'C (分解）
◎ 2 — { ( Ε ) 一 2 — 〔 3 — （ 3 —カルボキ シー 3 —ェチル ノ レ リ ルァ ミ ノ ） フ ヱニル〕 ェテュル） 一 6 — 〔 4 — ( 4 —メ チルフ エニルスルホニル） 一 1 ー ピぺラ ジュル〕 メ チルピリ ジ ン、 融点 1 3 9 〜 1 4 2 て （分解）
◎ 2 — { ( Ε ) 一 2 — ： 3 - ( 3 —カルボキ シー 3—ェチル ノ Ν レ リ ルァ ミ ノ ） フ エ二ノレ〕 ェテニル } - 6 - ： 2 — （ 4 ーク ロ ロ フ エニノレスノレホニルァ ミ ノ ） エ ト キ シ： メ チルピリ ジ ン · 水和物、 融点 8 2 〜 8 5 て （分解）
Q 2 — { ( Ε ) 一 2 — ： 3 - ( 3 —カルボキ シ 一 3 — ェチル ノ、'レ リ ノレア ミ ノ ） フ ヱニル〕 エテュル } — 6 — 〔 4 — ( 4 — メ チルフ エニルスルホニルァ ミ ノ ） ピペリ ジノ 〕 メ チルピリ ジ ン、 融点 1 1 5 〜 1 1 8 て （分解）
◎ 2 — { ( E ) - 2 - 〔 3 — （ 3 —カルボキ シ一 3 —ェチル ノ 'レ リ ルァ ミ ノ ） フ ヱ ニル〕 ェテニル } — 6 — 〔 4 一 （ 3 — ピ リ ジルメ チル） 一 1 — ビぺラ ジュル〕 メ チルピリ ジ ン ' 1水和 物、 融点 8 7 〜 8 9 て （分解）
◎ 2 - { ( E ) — 2 — 〔 3 — ( 3 —カルボキ シ一 3 —ェチル ノ 'レ リ ルァ ミ ノ ） フ ヱニル〕 エテュル } — 6 — 〔 1 — (フ エ 二 ルェチノレ ） 一 4 — ビペ リ ジニルカルバモイ ル〕 メ チルピリ ジ ン
◎ 2 - { ( E ) — 2 — 〔 3 — ( 3—カルボキ シ一 3—ェチル ノ レ リ ノレア ミ ノ ） フエ ニル〕 エテュル } — 6 — ( 1—ピロ リ ジニ ル） メ チルビリ ジ ン ' 1水和物、 融点 1 6 1 〜 1 6 3 て （分解）
◎ 2 — { 2 - 〔 3 — （ 3 —カルボキ シー 3 —ェチルバレ リ ル ァ ミ ノ ） フ エニル〕 ェテニル} — 6 — （ 4 一 フエ二ルー 1 ーブ テニル） ビリ ジ ン、 融点 1 4 8 〜 1 4 9 て
© 2 — { ( E ) - 2 - 〔 3 — ( 3—カルボキ シ一 3—ェチル ノ、'レ リ クレア ミ ノ ） フ エ ニル〕 エテュル } _ 6 — 〔 ( 1 , 4—ベ ンゾジォキサ ン一 2 —ィ ル） メ ト キ シ〕 メ チルビリ ジ ン、 融点 1 6 7〜 1 6 9 て （分解）
実施例 1 0 ： 力ブセル剂
実施例 1 の化合物 2 0 g
微結晶セルロース 6 5 g
ト ウ モ ロ コ シデンプン 2 0 g
乳 糖 2 2 g ポ リ ビ二ルビ口 リ ド ン 3 g 全 量 1 3 0 g 上記成分を常法により顆粒化したのち、 ゼラチン硬カプセル 1 , 0 0 0 カプセルに充塡した。 1 カ プセル中に実施例 1 の化合 物 2 0 mgを舍有する。
実施例 1 1 ： 散剤
実施例 1 の化合物 5 0 g 微結晶セルロース 4 0 0 g
ト ウモ ロ コ シデンプン 5 5 0 g 全 量 1 , 0 0 0 g 実施例 1 の化合物をアセ ト ンに溶解し、 次いでこれを微結晶 セルロースに吸着させたのち、 乾燥した。 これを トウモ ロ コ シ デンプンと混合し、 常法により散剤として、 実施例 1 の化合物 の 2 0倍散剤を調製した。
実施例 1 2 ： ML
実施例 1 の化合物 1 0 g ト ウモ ロコ シデンプン l O g 乳 糖 2 0 g カルボキ シメ チルセル口一スカルシウム 1 0 g 微結晶セルロース 3 5 g ポ リ ビ二ルビ口 リ ドン 5 g
タルク 1 0 g
全 量 1 0 0 g 実施例 1 の化合物をアセ ト ンに溶解し、 次いでこれを微結晶 セルロースに吸着させたのち、 乾燥した。 これに トウモロコ シ デンプン、 乳糖、 カルボキシメ チルセルロースカルシウムを混 合し、 次いでボリ ビニルビ口 リ ドンの水溶液を結合剤として加 えて常法により顆粒化した。 これを滑沢剤としてタルクを加え て混合したのち、 1錠 1 0 0 mgの錠剤に打錠した。 1錠中には 実施例 1 の化合物 1 0 mgを舍有する。
実施例 1 3 ： 注射剤
実施例 1 の化合物 1 0 g
可溶化剤 Nikkol HCO-60
(日光ケ ミカル社製品名） 3 7 g
ゴマ油 2 g
塩化ナ ト リ ウム 9 g
プロピレングリ コール 4 0 g
リ ン酸緩衝液 （ 0. 1 M, pH 6. 0 ) 1 0 0 g
蒸留水 全 量 1, 0 0 0 g
実施例 1 の化合物、 Nikkol HCO-60 、 ゴマ油および半量のプ ロ ビレングリ コールを混合して約 8 0 'Cで加温溶解し、 これに リ ン酸緩街液および塩化ナ ト リ ウムとプロピレングリ コールを 予め溶解した蒸留水を約 8 O 'Cに加温して加え、 全量 1, 0 0 0 の水溶液とした。 この水溶液を 2 のァンプルに分注して熔 閉したのち、 加温滅菌した。 1管中、 実施例 1 の化合物 2 O fflg を舍有する。
本発明を上述の明細書およびそれに含まれる実施例により適 切かつ十分に説明したが、 それらは本発明の精神および範囲を 逸脱する こ とな く変更または修飾する こ とができる。

Claims

請求の範囲
(1) 一般式
A-Alk1 -X-Alk2-f Y -) -CH=CH NHC0-B-C00H
〔式中、 Aは水素、
Z R 1
式 - N <
\ R 2
( R 1 、 R 2 は同一または異なって水素、 アルキル、 ァラルキ ルを示すか、 R 1 、 R2 は互いに結合して隣接する窒素原子と 共に環を形成する基を示す。 ） により表わされるァミノ、 シク 口アルキル、 ァリール、 ヘテロ環、 環上にハロゲン、 ニ トロ、 ァ ミ ノ 、 水酸基、 アルキル、 シク ロアルキル、 アルケニル、 ァ ノレケニ レオキ シ、 ア ^ ヰ二ノレ、 ァラノレキクレ、 アフレコ キ シ、 ノヽ ロ アルキル、 シァノ 、 アルカ ノ ィ ルァ ミ ノ 、 アルキルチオ、 ァ シ ル、 力ルバモ イ ル、 カルボキ シアルカ ノ ィ ルァ ミ ノ 、 フ ヱニル スゾレホニル、 フエニノレスゾレホニ レアミノ、
式 — C H
Figure imgf000036_0001
( R 3 、 R 4 は同一または異なって水素、 ノヽロゲン、 ノヽ ロアル キル、 ァ ミ ノ 、 ニ ト ロ、 シァノ 、 水酸基、 アルキル、 ァ ラルキ ルを示す。 ）
で表わされるジフヱニルメ チルから選ばれる置換基の少なく と も 1個を有している シク ロ アルキル、 ァ リ ール、 ヘテロ環、 フ ェニルスゾレホニノレ、 フ エニノレスルホニルァ ミ ノ 、 フ エ二ル環上 に ノヽロゲン、 ニ ト ロ、 ァミ ノ 、 水酸基、 アルキル、 アルコ キ シ- ノ、口 アルキル、 シァノ 力、ら選ばれるフ エ ニルスルホニル、 フ エ ニルスルホニルァ ミ ノ を、
A 1 k 1 、 A 1 k 2 は同一または異なって単結合、 アルキ レ ン、 アルケニレ ンを、
Xは単結合、 酸素、 — S (0)n— ( n は 0、 1 、 2 の整数を示 す。 ） 、 — C O—、 — C H ( O H ) ―、 - N ( R 5)—、
— C 0 N (R 6〉一、 - N (R 7) C 0 - ( R 5 、 R 6 ゝ R 7 は同一 または異なって水素、 アルキルを示す。 ） を、
環 Yはァ リ ール、 ヘテ ロ環、 芳香環上にハロゲン、 ニ ト ロ、 ァ ミ ノ 、 水酸基、 アルキノレ、 アルコ キ シ、 ノヽ ロアルキル、 シァノ から選ばれる置換基の少な く とも 1個を有しているァ リ ール、 ヘテロ環を、
Bは単結合、 炭素数 1 〜 8個の直鎖状も し く は分枝鎖状アルキ レ ン、 炭素数 2〜 8個のアルケニレ ンまたは炭素数 3〜 7個の シク ロアルキ レ ンを、
Zは水素、 ノヽロゲン、 ァ ノレキル、 アルコ キ シ、 ノヽ ロ ア ノレキル、 アルキルチオを示す。 〕 によ り表わされるスチ リ ル化合物また はその医薬上許容し得る塩もし く はエステルおよびその医薬用 途。
(2) 次式 )〜 (1)から選ばれる請求の範囲第 1 項記載の化合物。
(a) 2 — { ( E ) — 2 — 〔 3 — （ 3 —カルボキ シ— 3 —ェチル ノ N レ リ ルァ ミ ノ ） フ エニル〕 エテュル } - 6 - 〔 4 一 （ 4 ーメ チルフ エニル） ブ ト キ シ〕 メ チルピ リ ジ ン
(b) 2 — { ( E ) 一 2 _ 〔 3 — ( 3 —カルボキ シ— 3 —ェチル ノ、、 'レ リ ノレ ア ミ ノ ） フエ 二ノレ 〕 エテュル } — 6 一 〔 4 — ( 4 ー メ ト キ シフヱニル ブ ト キ シ〕 メ チルビリ ジン
(c) 2 - { ( E 一 2 - 〔 3 一 （ 3 —カルボキ シ一 3 —ェチル バレ リ ルァ ミ ノ フユニル〕 ェテニル } — 6 — 〔 4 — ( 4 — ヒ ド ロ シフ エ 二ノレ ブ トキ シ〕 メ チルビリ ジン
(d) 2 - { ( E - 2 - ( 3 一 （ 3 —カルボキ シー 3 一ェチル ノ N'レ リ ルァ ミ ノ フ エ 二ノレ〕 ェテニル } - 6 - ( 4 ー シク ロへ キ シルブ ト キ シ メ チルビ リ ジン
(e) 2 - { ( E 一 2 - 〔 3 ― ( 4 一カルボキ シー 4 一メ チル パレリ ゾレア ミ ノ フヱニル〕 ェテニル } - 6 - ( 4 ー シク ロ へ キ シルブ トキ シ メ チルビリ ジ ン
(f ) 2 - { ( E 一 2 — 〔 3 一 （ 3 —カルボキ シー 3 一ェチル レ リ クレア ミ ノ フヱニル〕 ェテニル } - 6 - ( 4 一 （ 4 ーィ ソブロ ビルフエニル） ブ ト キシ〕 メ チルビリ ジン
2 - { ( E 一 2 - 〔 3 一 （ 3 —カルボキ シー 3 —ェチル バレリ ルァ ミ ノ フ エ ニル〕 ェテニル } — 6 — （ 4 一フ エニル ブ ト キ シ） メ チルビリ ジン
(h) 2 - { ( E - 2 - ( 3 ― ( 3 —カルボキ シー 3 —ェチル バレ リ ルァ ミ ノ フ ヱ ニル〕 ェテニル } - 6 - 〔 4 一 （ 4 ーブ チルフエニル） ブ ト キ シ〕 メ チルピリ ジ ン
(i) 2 - { ( E 一 2 - 〔 3 - ( 3 —カルボキ シ一 3 —ェチル レ リ クレア ミ ノ フ ヱ ニル〕 ェテニル } - 6 - 〔 4 一 （ 4 —フ ルオ ロ フ ヱニル ブ トキシ〕 メ チルピリ ジ ン
(j) 2 - { ( E 一 2 - 〔 3 ― ( 3 —カルボキ シ一 3 —ェチル レ リ ノレア ミ ノ フ ヱ ニノレ〕 ェテニル } 一 6 — 〔 4 一 （ 4 —ィ ソブチルフ ヱ ニノレ） ブ ト キ シ j メ チノレピリ ジ ン (k) 2 - { ( E ) 一 2 — 〔 3 — （ 3 —カルボキ シ— 3 —ェチル ノ、'レ リ ルァ ミ ノ ） フ ヱ ニル〕 エテュル } — 6 — 〔 4 — ( 4 —ェ チルフ エニル） ブ ト キ シ〕 メ チルビリ ジ ン
(1) 2 — { ( E ) 一 2 — 〔 3 — ( 3 —カルボキ シ一 3 —ェチル ノ レ リ ノレア ミ ノ ） フ ヱ ニル〕 エテュル } - 6 - 〔 4 — ( 4 —ブ ロモ フエニル） ブ ト キ シ〕 メ チルビリ ジ ン
(3) 請求の範囲第 1項または第 2項記載の化合物、 その塩お よびそのエステルを有効成分として舍有することを特徴とする 医薬組成物。
PCT/JP1990/000905 1990-07-12 1990-07-12 Styryl compounds and use thereof as medicine WO1992000963A1 (en)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1990/000905 WO1992000963A1 (en) 1990-07-12 1990-07-12 Styryl compounds and use thereof as medicine
CA002046563A CA2046563A1 (en) 1990-07-12 1991-07-09 Styryl compounds and their pharmaceutical use
EP19910111448 EP0466125A3 (en) 1990-07-12 1991-07-10 Styryl compounds and their pharmaceutical use
US07/728,128 US5198452A (en) 1990-07-12 1991-07-10 Styryl phridyl compounds and their pharmaceutical compositions
KR1019910011929A KR920002540A (ko) 1990-07-12 1991-07-12 스티릴 화합물 및 그의 약제학적 용도

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1990/000905 WO1992000963A1 (en) 1990-07-12 1990-07-12 Styryl compounds and use thereof as medicine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1992000963A1 true WO1992000963A1 (en) 1992-01-23

Family

ID=13986632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1990/000905 WO1992000963A1 (en) 1990-07-12 1990-07-12 Styryl compounds and use thereof as medicine

Country Status (5)

Country Link
US (1) US5198452A (ja)
EP (1) EP0466125A3 (ja)
KR (1) KR920002540A (ja)
CA (1) CA2046563A1 (ja)
WO (1) WO1992000963A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009532349A (ja) * 2006-03-30 2009-09-10 ザ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルバニア スチリルピリジン誘導体及びアミロイド斑を結合させ画像化するためのその使用

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2163399A1 (en) * 1994-11-24 1996-05-25 Katsuhiro Kawano Triazine derivative, chymase activity inhibitor and nitric oxide production inhibitor

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60142968A (ja) * 1983-09-01 1985-07-29 ベ−リンガ−　インゲルハイム　リミテツド 新規ジアジン−エテニルフエニルオキサミン酸
JPS6253967A (ja) * 1985-06-18 1987-03-09 メルク　フロスト　カナダ，インコ−ポレ−テツド ２−置換キノリン
JPS62142168A (ja) * 1985-10-16 1987-06-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤
JPS62145049A (ja) * 1985-12-18 1987-06-29 Mitsubishi Chem Ind Ltd アミノスチリル化合物及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60142968A (ja) * 1983-09-01 1985-07-29 ベ−リンガ−　インゲルハイム　リミテツド 新規ジアジン−エテニルフエニルオキサミン酸
JPS6253967A (ja) * 1985-06-18 1987-03-09 メルク　フロスト　カナダ，インコ−ポレ−テツド ２−置換キノリン
JPS62142168A (ja) * 1985-10-16 1987-06-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤
JPS62145049A (ja) * 1985-12-18 1987-06-29 Mitsubishi Chem Ind Ltd アミノスチリル化合物及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009532349A (ja) * 2006-03-30 2009-09-10 ザ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルバニア スチリルピリジン誘導体及びアミロイド斑を結合させ画像化するためのその使用
US8506929B2 (en) 2006-03-30 2013-08-13 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Styrylpyridine derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques
US8840866B2 (en) 2006-03-30 2014-09-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Styrylpyridine derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques

Also Published As

Publication number Publication date
EP0466125A2 (en) 1992-01-15
US5198452A (en) 1993-03-30
EP0466125A3 (en) 1992-05-20
CA2046563A1 (en) 1992-01-13
KR920002540A (ko) 1992-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2818820B2 (ja) 抗炎症剤としての３−アリール−２−イソオキサゾリン類
US5716967A (en) Isoxazoline compounds as antiinflammatory agents
EP1632477B1 (en) Benzamide derivative or salt thereof
JP2006516137A (ja) Ｃｂ−１リガンドとしての４，５−ジアリールチアゾール誘導体
WO2003084930A1 (fr) Derives de diphenylpyridine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
US4851409A (en) 2-substituted quinoline dioic acids and pharmaceutical compositions
EP0271287A2 (en) Quinoline dioic acids and amides
US4929618A (en) Piperdine and piperazine derivatives, and antihistaminic pharmaceutical compositions containing the same
JPH07508993A (ja) アザサイクリック化合物
JPH0680654A (ja) チアゾリルビニルフエニル誘導体
EP0433149B1 (fr) Antagonistes de la sérotonine, leur préparation et les médicaments les contenant
EP0233763A2 (en) 2-Substituted quinoline dioic acids
JPS6059914B2 (ja) フエノ（アルコ）キシ−置換されたオキシランカルボン酸、その製法、その使用及びこれを含有する医薬品
CA2103561A1 (fr) Derives heterocycliques antiserotonines, leur preparation et les medicaments les contenant
WO1990012001A1 (fr) Derives de thionaphthalenes, procede pour leur production, et agent anti-allergique en contenant
HU211157A9 (en) Therapeutic agents
WO1992000963A1 (en) Styryl compounds and use thereof as medicine
WO1994024115A1 (en) Novel piperazine derivative
WO1998058930A1 (fr) Composes de triazolo-1,4-diazepine et composition medicinale les contenant
EP0433064A1 (en) Naphthylsulfonylalkanoic acid compounds
US5736558A (en) 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1 piperidinyl-propoxy-chromen-4-one-one-derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety
US20020156105A1 (en) Tri-aryl-substituted-ethane PDE4 inhibitors
WO1991016323A1 (fr) Derives du naphtosultame antagonistes de la serotonine, leur preparation et les medicaments les contenant
JP2832923B2 (ja) スチリル化合物およびその医薬用途
JP3162175B2 (ja) クロマン誘導体若しくはジヒドロベンゾフラン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA KR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB IT LU NL SE

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA

点击 这是indexloc提供的php浏览器服务，不要输入任何密码和下载