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WO1992000285A1 - Derive de tetrazole et medicament - Google Patents

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Publication number
WO1992000285A1
WO1992000285A1 PCT/JP1991/000830 JP9100830W WO9200285A1 WO 1992000285 A1 WO1992000285 A1 WO 1992000285A1 JP 9100830 W JP9100830 W JP 9100830W WO 9200285 A1 WO9200285 A1 WO 9200285A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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tetrazol
phenyl
phenylthio
melting point
acid
Prior art date
Application number
PCT/JP1991/000830
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yoshihiko Yoshimoto
Shoji Yasufuku
Yoshihiko Makita
Kichiro Inoue
Kei Nakanouchi
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Shinyaku Co., Ltd. filed Critical Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Priority to US07/966,022 priority Critical patent/US5399703A/en
Priority to BR919106582A priority patent/BR9106582A/pt
Publication of WO1992000285A1 publication Critical patent/WO1992000285A1/ja
Priority to NO92924947A priority patent/NO924947L/no

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention provides the following general formula (I)
  • A represents-(0) m- (CH (R *)) n- (where, represents hydrogen or alkyl, and ID, n represents 0 or 1).
  • B represents oxygen.
  • Ra represents a substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl or aralkyl.
  • R 8 represents chromium, lower alcohol, or halogen.
  • Ra represents hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower acyl, halogen, nitrite, or hydroxy.
  • R 1 D represents cryogenic or lower alkyl. And a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the compound according to the present invention exhibits antiallergic and antiinflammatory effects, improves allergic symptoms such as bronchial asthma, puerperal measles, allergic violence, and arachnoid frostitis, cardiovascular disorders, cerebrovascular disorders, It is useful as a therapeutic agent for inflammation and arthritis.
  • SRS-A a metabolite of arachidonic acid by lipoxygenase, plays an important role as a substance involved in the onset or intractable disease of bronchial asthma and other diseases caused by immediate allergic reactions. Have been watched.
  • LT has been detected in the sputum of patients such as bronchitis at concentrations that can have a physiological effect.
  • blood levels of LT correlate well with their severity in children with bronchial asthma.
  • PPL-55712, SP-104353. WY-4591K OM0-1078 and the like are known as LT antagonists.
  • LT antagonists none has yet been commercialized [Tohn H. Milsser et al., New
  • JP-A-62-198652 describes a group of compounds similar to the compounds of the present invention and that some of the compounds have a 5-1 reductase inhibitory action. According to the description of the patent claims in the specification of the present application, it is considered that the compound of the present invention will be indicated, but specific examples of the compound having a tetrazolyl group can be used anywhere in the specification. No disclosure. Further, there is no description suggesting the pharmacological action of the compound of the present invention as a feature thereof. It has been found that the compound of the present invention has no 5a-reductase inhibitory action at all.
  • the present inventors have obtained a compound which has SRS-A production inhibitory or antagonistic activity and is superior in efficacy, safety and sustainability to conventionally known anti-allergic agents and anti-inflammatory agents. We did research to do this.
  • An object of the present invention was therefore to obtain a novel compound having an excellent antiallergic effect and an antiinflammatory effect.
  • the gist of the present invention lies in the structure of the compound represented by the general formula [I].
  • the compound according to the present invention is a novel compound that has not been described in the literature, exhibits excellent pharmacological action, bioavailability, and sustainability as described below, has low toxicity, and is useful as a pharmaceutical.
  • halogen represented by R 1 examples include chlorine, fluorine, bromine and iodine.
  • the lower alkyl is preferably a straight-chain or branched one having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, iso-isopropyl, ⁇ -butyl, isoptyl, sec-butyl and the like. Can be mentioned.
  • the low-handling alkoxy is preferably a straight-chain or branched-chain alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, ⁇ -butoxy, isobutoxy, sec-butyl. Toxic and the like can be mentioned.
  • the halogenated alkyl is preferably a straight-chain or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms substituted with one or more fluorine, chlorine, bromine or iodine, for example, trifluoromethyl, trichloromethyl, Examples thereof include difluoromethyl, 2-trifluoroethyl, 3-trifluoromethyl, 4-trifluorobutyl and the like.
  • the alkyl represented by R 3 preferably has 1 to 10 carbon atoms.
  • pentyl, isopentyl, and hexyl Syl, isohexyl, heptyl, isobutyl and the like can be mentioned.
  • the alkenyl is preferably a straight-chain or branched C2-C10, e.g., butyl, aryl, isoprobenyl, 2-methallyl, 2-butulyl, 3-buturyl, pentyl, Examples include isopentenyl, hexenyl, isoxenile, heptenyl, and isoheptenyl.
  • Examples of the substituent of the alkyl, -CD0R3 (R a is hydrogen or unsubstituted young properly is - C0N (R e) R 7 (R e, R 7 are the same or different, represent a ice-containing or a lower alkyl ) Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with), a hydroxy group, —C0N (R e ) R 7 (R 6 and R 7 are the same or different and represent hydrogen or lower alkyl. ), Or a heterocyclic group. Examples of such a complex include unsubstituted or halogen-substituted quinoline, tetrazole and the like.
  • Alkyl represented by R * is an alkyl as exemplified above R 1 may elevation gel.
  • Examples of the lower alkoxy represented by R 8 include the alkoxys exemplified for R 1 above.
  • Examples of the halogen include the halogens exemplified for R 1 above.
  • Lower alcohol, lower alkoxy, halogen represented by RS examples thereof include the alkyl, alkoxy and halogen exemplified for R 1 above.
  • the lower acyloxy group is preferably a straight-chain or branched one having 2 to 5 carbon atoms.
  • Examples include acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, isopyryloxy, valeryloxy, and isovaleryloxy. Can be.
  • the low handling alkyl represented by R 1 0, may be mentioned lower alkyl as exemplified above R 1.
  • Salts include sodium salts, calcium salts, and other alkaline salts or alkaline earth metal salts, as well as organic salts, aminoates, and salts. Can be.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • [I] can be produced by reacting a aniline derivative [ ⁇ ] with a reactive derivative of a benzoic acid derivative [m] or [ ⁇ ].
  • This acylation reaction can be performed by a method known per se.
  • a reactive derivative of [m] for example, a penzyl halide derivative (eg, a penzoyl chloride derivative, a penzoyl ⁇ -mid derivative, etc.), a low-alkyl ester or an active ester
  • a method of directly bonding [ ⁇ ] and [111] with a condensing agent can be used.
  • the benzoyl halide derivative When a benzoyl halide derivative is used, usually, the benzoyl halide derivative is reacted with [H] in a solvent inert to the reaction in the presence or absence of an organic base at -5: to 120 t.
  • the solvent include ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride and octaform; benzene; toluene; and xylene.
  • non-protic solvents such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, or mixtures thereof.
  • organic base examples include tertiary organic bases such as pyridine, triethylamine, tributylamine, and dimethylaniline. Which can be used.
  • reaction time varies depending on the type of the starting material, the base used, and the solvent, but usually 30 minutes to 12 hours is appropriate.
  • the mixture examples include carbodimids such as dihexyl hexyl carboximide, 2-cyclopi-N-methylbiphenyldiamine, or 2-methanesulfonyloxy-N-methylbidinium ⁇
  • carbodimids such as dihexyl hexyl carboximide, 2-cyclopi-N-methylbiphenyldiamine, or 2-methanesulfonyloxy-N-methylbidinium
  • biphenyl salts such as chloride, diphenylphosphorylazide, getylphosphorylcylinide, or triphenylphosphine and carbon tetrachloride can be used.
  • reaction time varies depending on the type of the starting material, the condensing agent and the solvent used, but is usually 30 minutes to 12 hours.
  • the amount of [m] and the condensing agent used is preferably 1 to 3 moles per 1 mole of [D].
  • [I] can be produced by reacting a compound [IV] bearing a cyano group with hydrodiic acid or a salt thereof.
  • salts of hydrocyanic acid examples include salts of hydrazoic acid such as sodium diazide, lithium azide, lithium dizide and the like, and calcium diazide. , Magnesium azide, etc.
  • Use salts with other metals that can form salts with hydrazoic acid such as lumidium or tin azide, or salts with organic bases such as tetramethyldaazinium azide Can be.
  • alkali metal salts of hydrazoic acid eg, sodium azide
  • Lewis acids eg, chloride
  • Anmoniu ⁇ e.g., chloride Anmoniu ⁇ , chloride di -n - butyl ammonium Niu arm, chlorobenzene ammonium Niu ⁇ , Tetramethylammonium chloride, etc.
  • sulfonic acids eg, ethanesulfonic acid
  • alkaline gold halide eg, lithium chloride
  • amide salts eg, triethylammonium chloride
  • Solvents include non-protonic solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methylbi-lidone, tetrahydrofuran, dioxane, methoxane, and reseroso J Ethers such as rev, ethyl reserosol J rev and the like, and hydrocarbons such as benzene, toluene and petroleum ether can be used.
  • non-protonic solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methylbi-lidone, tetrahydrofuran, dioxane, methoxane, and reseroso J Ethers such as rev, ethyl reserosol J rev and the like
  • hydrocarbons such as benzene, toluene and petroleum ether can be used.
  • the amount of the azide to be used is 1 mol to 1 mol per 1 mol of the compound [IV].
  • the reaction time varies depending on the type of starting material, salt used and solvent, but is generally 30 minutes to 48 hours.
  • the target compound in which R 3 is chromium can be obtained by hydrolysis.
  • This Kanei decomposition reaction is carried out using a suitable solvent (eg, Alcohols such as methanol and ethanol, glycols such as ethylene glycol and 2-methoxethanol, ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, ethers such as
  • a suitable solvent eg, Alcohols such as methanol and ethanol, glycols such as ethylene glycol and 2-methoxethanol, ethers such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, ethers such as
  • the reaction can be easily carried out by reacting with ketones such as tones and methylethyl ketone, ice or a mixture thereof) at 0 to 100 t for 30 minutes to 5 hours.
  • hydroxides such as sodium hydroxide, hydroxide hydroxide and lithium hydroxide, and carbonates such as sodium carbonate and carbonate carbonate can be used.
  • the amount of the ally used is 2 to 6 moles, preferably 3 to 4 moles, per mole of the ester.
  • This esterification reaction can be carried out by per se known esterification, for example, dithiomethane, alcohol and an acid (eg, hydrogen chloride, sulfuric acid, P-toluenesulfonic acid, etc.) or thiochloride and an alcohol. it can.
  • [I] obtained by the above method may be mixed with a pharmacologically acceptable organic amine, alkali metal hydroxide, ammonia, or the like according to a conventional method, or heated in a manner known per se.
  • a pharmacologically acceptable organic amine alkali metal hydroxide, ammonia, or the like according to a conventional method, or heated in a manner known per se.
  • an organic amine salt, an amino acid salt, an alkali metal salt or an ammonium salt corresponding to the compound [I] can be obtained.
  • the salt in the case of an alkali metal salt, can be formed by heating the compound produced by the above method with sodium hydroxide or the like in an alcohol or a hydrated alcohol.
  • the oxidation reaction of the sulfur atom can be performed by a method known per se.
  • the reaction is carried out using an oxidizing agent, for example, perbenzoic acid, ozone, phenyl chloride, hydrogen peroxide, sodium metaperoxide, sodium hypochlorite, or the like.
  • an oxidizing agent for example, perbenzoic acid, ozone, phenyl chloride, hydrogen peroxide, sodium metaperoxide, sodium hypochlorite, or the like.
  • m-chloroperbenzoic acid is preferred.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, etc. at a temperature of 30 to 60 t:
  • the reaction time is 3 minutes to 3 hours for sulfoxide and 3 minutes for sulfone. About 1 to 48 hours.
  • optical isomer is obtained from the mixture obtained as described above by utilizing the acidity of the mixture and using an optically active base (such as brucine, quinine, or -methylpenzilamine) by a method known per se. It can be obtained by splitting or using a previously prepared optically active compound [ ⁇ ] to [IV] as a raw material.
  • an optically active base such as brucine, quinine, or -methylpenzilamine
  • the target compound [I] produced in this manner can be isolated by a means known per se, for example, concentration, wave conversion, phase transfer, solvent extraction, crystallization, fractionation, ⁇ -matography, etc. It can be purified.
  • the starting materials [ ⁇ ] and [IV] can be produced as in the reference example.
  • the compound of the present invention when administered as a medicament, the compound of the present invention may be used as it is or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier, for example, 0.01% to 99.5%, preferably 0.5% to It is administered to animals that meet humans as a pharmaceutical composition containing 90%.
  • a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier for example, 0.01% to 99.5%, preferably 0.5% to It is administered to animals that meet humans as a pharmaceutical composition containing 90%.
  • the pharmaceutical composition is preferably administered in a unit dosage form.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered intravenously, orally, intraosseously, topically (eg !, ophthalmic administration, etc.) or rectally. Needless to say, it is administered in a dosage form suitable for these administration methods. Perot or inhalation administration is particularly preferred.
  • the dose as an anti-allergic or anti-inflammatory agent should be set in consideration of the patient's condition such as age and weight, the administration route, the nature and severity of the disease, etc.
  • the amount of the active ingredient of the present invention per day may be in the range of 1 to 10 OOmg / human, preferably in the range of 1 to 100 OOmg / human, in the case of oral administration, and in the range of 0.01 to 100, in the case of inhalation administration.
  • a range of 100 mg / human is common. In some cases, lower doses are sufficient, and conversely, higher doses may be required. It can also be administered in divided doses two to three times a day.
  • Peripheral administration is in the form of solid or liquid dosage units, such as powders, powders, tablets, dragees, capsules, granules, suspensions, solutions, syrups, drops, sublingual tablets, etc. Can be done depending on the dosage form it can.
  • Powders are prepared by comminuting the active substance to an appropriate degree. Powders are prepared by commingling the active substance with a suitable powder and then mixing with a similarly comminuted pharmaceutical carrier such as edible charcoal such as powdered flour, mannitol, and the like. If necessary, an air purifying agent, a preservative, a dispersing agent, a coloring agent, and other additives may be mixed.
  • a pharmaceutical carrier such as edible charcoal such as powdered flour, mannitol, and the like.
  • an air purifying agent, a preservative, a dispersing agent, a coloring agent, and other additives may be mixed.
  • Capsules are prepared by first filling powdered powders, powders, or tablets as described above into granules as described in the section on tablets, for example, into a capsule such as a gelatin capsule. It is manufactured by Lubricants and glidants, such as colloidal silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate, and solid polyethylene glycol are mixed with the powdered form, The filling operation can be performed later.
  • Disintegrants and solubilizers such as carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, potassium sodium carbonate, sodium carbonate, sodium carbonate.
  • the fine powder of this product can be suspended and dispersed in vegetable oil, polyethylene glycol, glycerin, and a surfactant, and wrapped with a gelatin sheet to prepare a soft capsule.
  • Tablets are made by preparing a powder mixture, granulating or slugging, then adding a disintegrant or lubricant and compressing.
  • Powder The mixture is prepared by mixing a suitably powdered substance with the diluent or base described above and, if necessary, a binder (eg, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, etc.).
  • a binder eg, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, etc.
  • Hydroxybile bilmethylile cellulose, gelatin, polibulpyrrovidone, polibulol alcohol, etc., dissolution retardants (eg, varaffin, wax, hydrogenated castor oil, etc.), resorbents (eg, Tetrasalt) and adsorbents (eg, bentonite, kaolin, dicalcium phosphate, etc.) may also be used in combination.
  • the powder mixture can be moistened with a binder, for example, syrup, starch paste, arabic gum, cellulose solution or polymer solution, and then forced through a sieve to form granules.
  • a binder for example, syrup, starch paste, arabic gum, cellulose solution or polymer solution
  • the granules thus produced can be prevented from adhering to each other by adding a lubricant such as stearate, stearate, talc, mineral oil or the like.
  • a lubricant such as stearate, stearate, talc, mineral oil or the like.
  • the lubricated mixture is then tableted.
  • the uncoated tablets thus produced can be coated with a film coating.
  • the drug may be directly compressed into tablets after mixing with a fluid inert carrier without going through the steps of granulation and slag formation as described above.
  • Transparent or translucent protective coatings consisting of a hermetic shell coating, coatings of sugar or polymeric materials, and polishing top coatings made of wax can also be used.
  • Other micro dosage forms such as solutions, syrups and elixirs can also be presented in dosage unit form so that a given quantity contains a fixed amount of the drug.
  • Syrup is produced by dissolving the compound in an appropriate aqueous solution
  • elixir is produced by using a non-toxic alcoholic carrier.
  • Opacifiers are formulated by dispersing the compound in a non-toxic carrier.
  • Solubilizers and emulsifiers eg, ethoxylated isosteryl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters
  • preservatives eg, ethoxylated isosteryl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters
  • flavor enhancers eg, palmit oil, saccharin
  • others it can be added as needed.
  • dosage unit formulations for microdose administration may be microencapsulated.
  • Chinese formulas can also provide extended duration of action and sustained release by coating or embedding in biomolecules.
  • Intra-tissue administration can be performed by using a liquid / dose unit form such as a subcutaneous / muscular or intravenous injection form, for example, a solution / suspension form.
  • a liquid / dose unit form such as a subcutaneous / muscular or intravenous injection form, for example, a solution / suspension form.
  • a non-toxic waving carrier suitable for the purpose of injection such as an aqueous or oily medium
  • Spare powders or carriers may be provided with the powder or lyophilized active ingredient for dissolving or mixing immediately prior to administration.
  • Non-toxic salts or salt solutions may be added to make the injection solution isotonic.
  • stabilizers, preservatives, emulsification Agents and the like can be used in combination.
  • Rectal administration involves mixing the compound with a solid that is soluble or insoluble in low-melting water, such as polyethylene glycol, cocoa butter, esters (eg, myristyl palmitate), and mixtures thereof. This can be done by using suppositories.
  • a solid that is soluble or insoluble in low-melting water such as polyethylene glycol, cocoa butter, esters (eg, myristyl palmitate), and mixtures thereof. This can be done by using suppositories.
  • Inhalation administration can be carried out in a 3 ⁇ 4 ⁇ ⁇ ⁇ dosage form using, for example, a pressure-resistant container or a nebulizer, in addition to the method using a vapor inhaler.
  • the compound of the present invention is dissolved in an ice-based solvent or an oil-based solvent such as Nagano, physiological saline, or Seiei alcohol, and the solution is poured into the nebulizer and air is strongly blown into the throat or nasal cavity. Can be applied in the form. If necessary, an auxiliary agent such as a solubilizer may be added. The single dose can be determined by adjusting the air flow.
  • a pressure-resistant container When a pressure-resistant container is used, use a two-phase, three-phase (two-dip calendar, emulsified) or distressed liquefied gas propellant or compressed gas propellant to the throat or nasal cavity. It can be applied in form, foam, jet flow, and paste. A single dose as a propellant can be determined by using a valve to deliver a metered amount.
  • Step 7 5- [1- [3- (2-Nit ⁇ »Phenoxy) phenoxy] ethyl] -1H-tetrazole Dissolve 2.0 g of 2- [3- (2- (2-nitrophenoxy) phenoxy] propionitol in 25 mL of ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, add 0.92 g of sodium azide and ammonium chloride 0.76 g was added, and the mixture was heated and stirred at 115 at 80 minutes. The reaction mixture was poured into ice water containing 3 ml of concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl bromide was washed with ice, dried and concentrated to give 2.4 g of the desired product as a pale brown oil.
  • Step 8 2- [3- [l- ⁇ -Tetrazol-5-yl) ethoxy] phenoxy] aniline
  • Step 2 5- [3- (2-Tropoxy) phenyl] -1H—tetrazole 3- (2-Nitrophenoxy) benzonitrile 4.
  • Dissolve Og in N, N-dimethylformamide 40 ml add 2.28 g of sodium azide and 8 g of ammonium chloride. The mixture was stirred at 4 o'clock for 4 hours. After cooling, the reaction solution was acidified by adding diluted hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl bronze eyebrows were washed twice, dried and dried. The residue was crystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and benzene to give 3.6 g of the desired product as pale brown crystals.
  • the residual oil was dissolved in 50 mL of ethanol, and 7 mL of a 10% aqueous sodium oxide solution was added, followed by heating on a permanent bath for 40 minutes. After cooling, the solution was acidified with hydrochloric acid, diluted with water, and the precipitated crystals were collected and washed with water and then with aqueous ethanol to obtain 2.8 g of the desired product as white crystals.
  • Step 4 (B) -2- [2- [4- (2-Hebutenyloxy) benzoylamino] phenylthio] benzamide
  • Step 2 Methyl 4- [2- (2-cyphene) Lucio) F X Nirca Luha 'Mool] Dissolve N- [2- (2-cyanofurtio) phenyl] -4-hydroxyazinamide l.Og and 0.49 g of methyl bromoacetate in 10 mL of ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, 0.6 g of carbon dioxide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was diluted with water, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and then with water-containing ethanol to obtain 1.2 g of the desired product as white crystals.
  • Step 2 2- [2- (N-methyl-N-trifluo-cetyl-mino) phenylthio] benzonitrile
  • reaction mixture was added with ice water and then diluted hydrochloric acid to make it acidic, and the methylene chloride eyebrow was released.
  • the oily substance obtained by concentration was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with chloroform / methanol ⁇ : 1) to obtain 2.2 g of the desired compound as a pale yellow oily substance. .
  • Example 2 A sodium salt of N-C2-C3- [1- (1H-tetrazol-5-yl) ⁇ toxin] phenoxy] phenyl] -4-hexyloxypenzamide
  • Example 36 4- [4- [2- [2- (1 ⁇ -Tetrazol-5-yl) phenyl] phenylcarbamoyl] funoxy] severe acid
  • Example 42 4- [2- [2- (1 ⁇ -Tetrazol-5-yl) phenylsulfinyl ⁇ phenylcarbamoyl] phenyloxydic acid Melting point: 272-274 (decomposition)
  • Elemental analysis plant (as C ae H a7 N s OsS)
  • I Rcm- KBr 3700-2500, 3350, 2950, 1725, 1640, 1605, 1500, 1260, 1250
  • Elemental analysis plant (as C 2e H 2S fi s i S)
  • I Rcm- KBr 3380, 3200-2200, 1750, 1670, 1605, 1580, 1520, 1500, 1435, 1300
  • I Rcm- ⁇ KBr 3450, 3200-2200, 1755, 1635, 1600, 1580, 1520, 1490, 1420, 1315, 1205
  • Example 100 4- [2- [4- (1H-Tetrazol-5-yl) phenylthio] funylcarbamoyl] fu X-noxydiacid
  • N- [2- (2-Synofujylthio) fuunil] -1-Synomethoxybenzamide (produced in the same manner as in Reference Example 6) 0.77 g was added to m, ⁇ -dimethylformamide 10 mL. 0.91 g of sodium azide and 0.27 g of ammonium chloride were added, and the mixture was heated and stirred at 120 t for 7 hours. After cooling, the mixture was acidified with diluted hydrochloric acid, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with ice. The crude crystals were recrystallized from ethanol to give the desired product 0 as white crystals.
  • Elemental Analysis planting (as C 3, H 2, N 5 0 S S) I Rem- 1 (KBr) 3375. 3200-2200, 1750, 1680, 1605, 1580, 1500, 1435, 1300
  • Example 125 4- [2- [5-Methoxy-2- (1 ⁇ -tetrazol-5-yl) phenylthio] -phenylcarbamoyl] phenoxy vinegar Melting point 235 to 237 t (decomposition)
  • Example 127 4- [3-c p-Port-2- [2- (1 ⁇ -tetrazol-5-yl) furnthio] fuxylcarbamoyl] phenoxydioic acid Melting point 118-122
  • Example 131 4- [2- [2- (1H-Tetrazol-5-yl) phenylthio] funil-N-methylcarbamoyl phenyloxyacetic acid Melting point 248 to 250
  • Breakpoints 272-275 (Disassembly)
  • Example 135 4- [2- [5-Hydroxy-2 -— (1H-tetrazol-5-yl) phenylthio] phenylcarbamoyl, phenyloxyacetic acid
  • Test example The results of pharmacological tests showing the usefulness of typical examples of the compound of the present invention are shown below.
  • Bovine serum alburain BSA
  • a heron Serum Serum was passively killed by exsanguinating guinea pigs and the trachea removed.
  • a chain specimen was prepared according to the method of Takagi et al. [Takagi, Takayanagi, I. and Fujie, K .: Chem. Pharra. Bull., 6, 716-720 (1958) 3].
  • Tracheal muscle specimen 37 M This kept warm Thai D - appended to the mug Taunus So ⁇ , including de solution 10mg, after the stable, to measure the shrinkage by Hisuta Mi emissions 10- 5 M.
  • test substance was suspended in 0.5 methylcellulose, and administered 3 hours before the antigen administration.
  • airway force neura was completely occluded by Klemme, it was defined as contraction, and the maximum response of airway contraction due to antigen-antibody reaction was calculated.
  • test substance was suspended orally in 0.5% methylcellulose and orally administered. After 3 hours, the airway clearance reaction due to the antigen-antibody reaction was measured. The contraction was defined as the complete obstruction of the airway force neura by cleanme, and the percentage of the maximum response of airway contraction due to the antigen-antibody reaction was determined. From this value, the inhibition rate of the test substance for control was determined.
  • Formulation Example 4 Lactose 990ing was added to the compound of the present invention lOrog of Example 6 and uniformly mixed to give a powder containing 0.1 of the compound of the present invention of 0.1.
  • Formulation Example 5 The compound of the present invention of Example 7 was used as a powder in the same manner as in Formulation Example 4.
  • Formulation Example 6 A powder containing 0.1% of the compound of the present invention of Example 67 was prepared in the same manner as in Formulation Example 4.

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Description

明 細 害
テ ト ラゾール誘導体及び医薬 技 術 分 野
本発明は、 次の一般式 〔 I〕
Figure imgf000003_0001
〔ここに、 Aは、 -（0) m- (CH (R*) ) n- ( は、 水素又はアルキ ルを表し、 ID, nは、 0又は 1を表す。 ） を表す。 Bは、 酸素. 又は -S (0) P- (p は、 0〜 2を表す。）を表す。 は、 水素、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン、 ハロゲノ アルキ ル、 又はヒ ドロキシを表す。 Raは、 置換若しく は無置換の了 ルキル、 アルケニル又はァラルキルを表す。 R8は、 氷素、 低 級アルコヰシ、 又はハロゲンを表す。 Raは、 水素、 低級アル キル、 低級アルコキシ、 低极ァシルォヰシ、 ハロゲン、 ニ ト 口、 ヒ ドロキシを表す。 R 1 D は、 氷素又は低級アルキルを表 す。 〕 で表わされるテ ト ラゾール誘導体及びその薬理学的に 許容される塩に関する。
本発明に係る化合物は、 抗アレルギー、 抗炎症作用を示し， 気管支喘息、 蓐麻疹、 アレルギー性暴炎、 ァ ト ビー性皮霜炎 などアレルギー性症状の改善、 心臓血管障害、 脳血管障害、 炎症、 関節炎等の治療薬として有用である。
背 景 技 術
種々の化学伝達物質が、 肺やその他の組織から遊雜され、 気管支筋、 肺血管等の平滑筋を収箱したり、 皮詹血管の透過 性を亢進するなどして、 生体組織に障害を与えることにより、 アレルギー性喘息、 了 ト ビー性疾患等が発症すると考えられ ている。
このような化学伝達物質の中でもヒス夕 ミ ン及び SRS-Aは、 最も重要視されている。 近年、 SRS-A の本体が、 ペプチ ド口 ィ コ ト リ ェン LTC*、 LTD*及び LTB*であることが解明され、 こ れらロイ コ ト リ ェン（LT)のもつ多彩な生理作用及び病態との 関連性が広範に研究されている。 起源的には、 ァラキ ドン酸 のリ ポキシゲナーゼによる代謝物である SRS-Aは、 気管支喘 息をはじめとして、 即時型アレルギー反応に基づく疾患の発 症ないし難治化に関与する物質としてその役割が重要視され ている。
事実、 LTC*及びし TD<は、 モルモッ トゃヒ トの摘出気管を強 く収縮させ、 また i n v i troでヒ ト気道からの粘液分泌を亢進 することなどから、 特に気管支喘息に対する闋与が注目され ている。
実際の病態においても、 気管支炎などの患者の痰中に生理 的に影響を与えうる濃度の LTが検出されている。 また、 気管 支喘息の小児では、 LT の血中レベルがその重症度に良く相 関するとの報告もある。
喘息 £1外でも、 は、 アレルギー性暴炎や皮 JII炎、 更に心 筋梗塞などの虚血性疾患、 心臓アナフィ ラキシ一、 エン ド ト キシンショ ッ ク、 乾癬などにもその関与が示唆されている。 従って、 SRS- A の産生を抑えるかそれに拮抗する薬剤の開 発が注目を集めている。
例えば、 PPL-55712 、 S P-104353. WY-4591K OM0-1078等 は、 LT拮抗剤として知られている。 しかし、 いまだ市販に到 つているものはない [ Tohn H. Milsser et a l . , New
deve l opment concern i ng Leukotr i ene Antagon i sts. Agent s and Act i ons, 18 (3/4) 332 (1986) , Drugs of the Future, 13 (4) 317 (1988) ]。
特開昭 62— 198652号公報には、 本発明に係る化合物に近似 した化合物群とその化合物の一部が 5 一リダクターゼ阻害 作用を有する旨が記載されている。 この出願明細香中その特 許請求の範囲の記載によれば本発明化合物を表示することと なるとも考えられるが、 当該明細書のいずこにもテ トラゾリ ル基を有する化合物の具体的な開示はない。 またそこには、 本発明化合物がその特徴として有する薬理作用を示唆する記 述もない。 なお、 本発明化合物は 5 a - リダクターゼ阻害作 用を全く有しないことが判っている。
発 明 の 開 示
本発明者らは、 SRS-A 産生抑制または拮抗作用を有し、 従 来より知られている抗アレルギー剤、 抗炎症剤より、 有効性、 安全性、 持続性の点で優れた化合物を取得するために研究を 行なった。 本発明の目的は、 従って、 優れた抗アレルギー作 用、 抗炎症作用を有する新規化合物を取得することにあった。 本発明の要旨は、 一般式 〔 I〕 で表される化合物の構造そ のものにある。
本発明に係る化合物は、 文献未記載の新規化合物であると ともに、 後述するような優れた薬理作用、 バイオアペイ ラビ リティ ー、 持続性を示し、 かつ毒性が低く、 医薬品として有 用である。
一般式 〔 I〕 で表される本発明化合物について詳述する。 —般式 〔 I〕 において R 1で示されるハロゲンとしては、 塩 素、 フッ素、 臭素又はヨウ素を挙げることができる。
低級了ルキルとしては、 直鎖又は分技状の炭素数 1〜 4の ものが好ましく、 例えば、 メチル、 ェチル、 n-プロ ピル、 ィ ソプロ ビル、 π-プチル、 イ ソプチル、 sec -ブチル等を挙げる ことができる。
低扱了ルコキシとしては、 直鎖又は分技状の炭素数 1〜 4 のものが好ましく、 例えば、 メ トキシ、 ェ トキシ、 n-プロボ キシ、 イ ソプロボキシ、 π-ブトキシ、 イ ソブトヰシ、 sec -ブ トキシ等を挙げることができる。
ハロゲノ了ルキルとしては直鎖又は分枝妆の炭素数 1〜 4 のアルキルにフッ素、 塩素、 臭素又はヨウ素が 1つ以上置換 したものが好ましく、 例えば、 ト リ フルォ メチル、 ト リ ク 口ロメチル、 ジフルォ メチル、 2-ト リ フルォロェチル、 3 - ト リ フルォ口プロ ビル、 4-ト リ フルォ口ブチル等を挙げるこ とができる。
R3で示されるアルキルは炭素数 1〜 10のものが好ましく、 上記のものに加えて、 例えばペンチル、 イ ソペンチル、 へキ シル、 イ ソへキシル、 ヘプチル、 イ ソへブチル等を挙げるこ とができる。
了ルケニルとしては、 直鎖又は分技状の炭素数 2〜10のも のが好ましく、 例えば、 ビュル、 ァ リル、 ィ ソプロべニル、 2 -メタ リル、 2-ブテュル、 3-ブテュル、 ペンテュル、 イ ソぺ ンテニ^、 へキセニル、 イ ソ ^キセニ レ、 ヘプテニ^、 イ ソ ヘプテニル等を挙げることができる。
ァラルキルとしては、 炭素数？〜 12のものが好ま しく、 た とえば、 ペンジル、 フ Λネチル、 フ ニルプロ ビル、 フエ二 ルブチル、 フエ二ルペンチル、 フエ二 Jレへキシル、 ナフチル メチル等を挙げることができる。
アルキルの置換基としては、 -CD0R3 ( Raは、 水素、 又は、 無置換若しく は- C0N (Re) R7 ( Re、 R7は同一又は異なって、 氷 素又は低級アルキルを表す。 ） で置換された炭素数 1〜 6の アルヰルを表す。 ） 、 ヒ ドロヰ ^基、 -C0N (Re) R7 ( R6、 R7は 同一又は異なって、 水素又は低极アルキルを表す。 ） 、 又は 複素環基を挙げることができる。 かかる複素璲としては、 例 えば、 無置換又はハロゲン置換のキノ リ ン、 テ トラゾール等 を挙げることができる。
R*で示されるアルキルは、 上記 R 1で例示したアルキルを挙 げることができる。
R8で示される低級アルコキシとしては、 上記 R 1で例示した 了ルコキシを挙げることができる。 ハロゲンとしては、 上記 R 1で例示したハロゲンを挙げることができる。
RSで示される低級アルヰル、 低級アルコキシ、 ハロゲンと しては、 それぞれ、 上記 R 1で例示したアルキル、 アルコキシ、 ハロゲンを挙げることができる。
低級ァシルォキシとしては、 直鎖又は分技妆の炭素数 2か ら 5のものが好ましく、 例えば、 ァセ トキシ、 プロ ピオニル ォヰシ、 ブチ リルォキシ、 ィ ソプチ りルォキシ、 バレリルォ キシ、 イ ソバレリルォキシ等を挙げることができる。
R1 0 で示される低扱アルキルとしては、 上記 R1で例示した 低級アルキルを挙げることができる。
塩としては、 ナ ト リ ウム塩、 カルシゥム塩等のアル力 リ塩 又は了ルカ リ土類金属塩の他、 有機了ミ ン塩、 ァミ ノ酸塩又 は了ンモニゥ厶塩等を挙げることができる。
本発明化合物は、 例えば、 以下のような方法によって製造 することができる。
Figure imgf000008_0001
ここに A、 B、 R l、 R2、 Re、 R3、 R 1 0 は、 前記と同じである A法
ァニ リ ン誘導体 〔 π〕 と安息香酸誘導体 〔m〕 又は 〔ιπ〕 の反応性誘導体を反応させて 〔 I〕 を製造することができる。
このァシル化反応は、 それ自体公知の方法で行なう ことが できる。
例えば、 〔m〕 の反応性誘導体、 例えば、 ペンゾィルハラ ィ ド誘導体 （例、 ペンゾイルク ロ リ ド誘導体、 ペンゾィ ルブ π ミ ド誘導体など） 、 低极アルキルエステル又は活性エステ
Jレ (例、 P-二 ト ロフエ二 Jレエステ Jレ、 P-二 ト 口ペンジ Jレエス テル、 P-クロ πフヱニルエステルなど） 、 ィ ミダゾリ ド又は 混合酸無水物 （例、 低級アルキル炭酸混合酸無水物、 低极ァ ルキルリ ン酸混合酸無水物） 等を適宜反応させる方法、 又は
〔 Π〕 と 〔111〕 を縮合剤を用いて直接結合する方法等を用い ることができる。
ペンゾィルハライ ド誘導体を用いる場合、 通常、 反応に不 活性な溶媒中、 有機塩基の存在下又は非存在下に- 5 ：〜 120 tでペンゾィルハライ ド誘導体と 〔 H〕 を反応させる。 溶媒 と しては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジ才キサン等のエーテル系溶媒、 塩化メチレン、 ク 口ホル ム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 ベンゼン、 トルエン、 キ シレン等の炭化水素系溶媒、 Ν, Ν-ジメチルホルムア ミ ド等の 非プロ ト ン性溶媒、 又はこれらの混合物などを用いることが できる。
有機塩基としては、 例えば、 ピリ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ト リ ブチルァ ミ ン、 ジメチルァニリ ン等の第三級有機塩基な どを用いることができる。
反応時間は、 原料や使用する塩基、 溶媒の種類により異な るが、 通常 30分〜 12時簡が適当である。
ペンゾィルハライ ド誘導体及び塩基の使用量は、 通常、 〔 H〕 1 モルに対し、 1〜 3倍モル使用するのが好ましい。
縮合剤を用いて直接結合する場合、 通常、 反応に不活性な 溶媒中、 縮合剤の存在下に一 20〜80でで 〔 E〕 と 〔II〕 を反 応させる。 溶媒としては、 前述のものを用いることができる。
綰合剤としては、 例えば、 ジシク口へキシルカルポジィ ミ ドなどのカルボジィ ミ ド類、 2-ク π口- N- メチルビリ ジニゥ ム · ョージド、 又は 2-メタンスルホニルォキシ -N- メチルビ リ ジニゥ厶 ♦ ョージドなどの 4扱ビリ ジニゥ厶塩、 ジフエ二 ルホスホ リルアジド、 ジェチルホスホ リルシ了ニド、 又は ト リ フヱニルホスフィ ンと四塩化炭素等を用いることができる。
反応時間は、 原料や使用する縮合剤、 溶媒の種類により異 なるが、 通常 30分〜 12時間が適当である。
〔m〕 及び縮合剤の使用量は、 通常、 〔D〕 1 モルに対し、 1〜 3倍モル使用するのが好ましい。
B法
シァノ基を舍む化合物 〔IV〕 に了ジ化水素酸又はその塩を 反応させることにより 〔 I〕 を製造することができる。
アジ化氷素酸の塩としては、 例えば、 了ジ化ナ ト リ ウム、 アジ化力 り ゥム、 了ジ化リチウム等のアジ化水素酸とアル力 り金属との塩、 了ジ化カルシウム、 アジ化マグネシウム等の 了ジ化水素酸と了ルカ リ土類金属との塩、 若しく は了ジ化了 ルミ二ゥム、 アジ化スズ等のアジ化水素酸と塩を形成しうる その他の金属との塩、 又は、 テ ト ラメチルダアジニゥムアジ ドのような有機塩基との塩等を用いることができる。
本発明のアジ化氷素酸の塩としては、 これらの塩を単独で 用いるほか、 アジ化水素酸のアル力 リ金属塩（ 例えば、 アジ 化ナ ト リ ゥ厶） とルイス酸 （例えば、 塩化アルミニウム、 塩 化第二スズ、 塩化亜鉛、 塩化チタ ン、 BF 3-ジェチルエーテル 等）、アンモニゥ厶塩（ 例えば、 塩化アンモニゥ厶、 塩化ジ -n - ブチルアンモニゥム、 塩化ベンゼンアンモニゥ厶、 塩化テ ト ラメチルアンモニゥム等 ）、 スルホン酸類（ 例えば、 エタ ンスルホン酸） 、 了ルカ リ金厲ハライ ド（ 例えば、 塩化リチ ゥム） 又はァミ ン塩（ 例えば、 ト リェチル了ミ ン塩酸塩、 ビ リ ジン塩酸塩等） の存在下、 反応に不活性な溶媒中で、 0〜 200でで反応させて 〔 I〕 を製造することができる。 溶媒と しては、 N, N -ジメチルホルムア ミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 N-メチルビ口 リ ドン等の非プロ ト ン性溶媒、 テ トラ ヒ ド πフ ラ ン、 ジォキサン、 メチ Jレセロソ Jレブ、 ェチリレセロ ソ Jレブ等 のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 石油エーテル等の炭化 永素類を用いることができる。
アジ化物の使用量は、 化合物 〔IV〕 1モルに対して等モル 〜； L0倍モルである。 反応時間は、 原料や使用する塩、 溶媒の 種類により異なるが、 通常 30分〜 48時間が一般的である。
上記のようにして得た化合物がエステルの場合（R 3-アルキ ル） 、 加水分解することにより、 R3が氷素である目的化合物 を得ることができる。 本加永分解反応は、 適当な溶媒 （例、 メタノール、 エタノ ール等のアルコール類、 エチ レングリ コ ール、 2-メ トキシェタノ ール等のグリ コール類、 テ ト ラ ヒ ド 口フラ ン、 1， 2-ジメ トキシエタ ン等のエーテル類、 アセ ト ン、 メチルェチルケ ト ン等のケ ト ン類、 氷又はこれらの混合物） 中、 アル力 リを用い、 0〜 100 tで 30分ないし 5時間反応さ せることにより容易に行われる。
了ルカ リ としては、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ゥム、 水酸化リチゥム等の水酸化物、 炭酸ナ ト リ ウ ム、 炭酸力 り ゥ ム等の炭酸塩を用いることができる。 アル力 りの使用量は、 エステル 1モルに対して、 2〜 6 モル、 好ましく は、 3〜 4 モルである。
本方法により生成したカルボン酸（R3=H)は、 必要によりェ ステル（R3=アルキル） に変換できる。 本エステル化反応は、 自体公知のエステル化、 例えば、 ジ了ゾメタン、 了ルコール と酸 （例、 塩化水素、 硫酸、 P-ト ルエンスルホン酸等） 、 又 は塩化チォエルとアルコール等により行うことができる。
また、 上記方法で得られた 〔 I〕 は、 常法により薬理学的 に許容される有機ァミ ン類、 アル力 リ金属の水酸化物又はァ ンモニァ等と混合、 加熱する等自体公知の方法で反応させる ことにより、 化合物 〔 I〕 に対応する有機ァミ ン塩、 ァミノ 酸塩、 アルカ リ金属塩又はアンモニゥム塩を得ることができ る 0
例えば、 アル力 リ金属塩の場合、 上記方法により製造した 化合物をアルコ ール又は含水アルコ ール中で、 水酸化ナ ト リ ゥム等と加熱することにより、 塩を形成させることができる。 硫黄原子の酸化反応は、 それ自体公知の方法により行うこ とができる。
酸化剤、 例えば、 過安息香酸、 オゾン、 フ ニルジク ロ口 ョージド、 過酸化水素、 メタ過ョード酸ナ ト リ ウム、 次亜塩 素酸ナ ト リ ウム等を用いて行われる。 特に、 m-クロロ過安息 香酸が好適である。 酸化剤を化合物 〔 I〕 （P=0) に対し、 通 常、 1当量用いた場合、 スルホキシド（P=l ) が得られ、 2当 量あるいはそれ以上を用いた場合、 スルホン （p=2)が得られ る o
反応は通常、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等 の不活性溶媒中で、 一 30〜60 t:で行われ、 反応時間は、 スル ホキシドに対しては、 3分から 3時闞、 スルホンに対しては 約 1 〜48時間である。
本発明化合物の中には、 不斉炭素を有するものも存在する が、 各光学異性体及びこれらの混合物のいずれも本発明に含 まれるものである。 光学異性体は、 上記のようにして得られ た混合物より、 その酸性を利用して、 光学活性な塩基 （ブル シン、 キニーネ、 —メチルペンジルァ ミ ン等） を用いて、 それ自体公知の方法により光学分割するか、 予め調製した光 学活性な化合物 〔 Π〕 〜 〔IV〕 を原料として用いることによ り得ることができる。
このようにして製造される目的化合物 〔 I〕 は、 それ自体 公知の手段により、 例えば、 濃縮、 波性変換、 転溶、 溶媒抽 出、 結晶化、 分留、 ク πマ トグラフィ一などにより単雜精製 することができる。 出発原料の 〔 Π〕 や 〔IV〕 は、 参考例のようにして製造す ることができる。
本発明化合物を医薬として投与する場合、 本発明化合物は そのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中 に、 例えば 0. 01%〜99. 5%、 好ましく は 0. 5% ~ 90%含有す る医薬組成物として、 人を会む動物に投与される。
担体としては、 固形、 半固形、 又は液状の希釈剤、 充填剤、 及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。 医薬祖成 物は、 投与単位形態で投与することが望ましい。 本発明医薬 組成物は、 静脈内投与、 経口投与、 組織内投与、 局所投与 （ 点！^、 点眼投与等） 又は柽直腸的に投与することができる。 これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんで ある。 柽ロ又は吸入投与が特に好ましい。
抗アレルギー剤、 抗炎症剤としての用量は、 年齢、 体重等 の患者の状態、 投与柽路、 病気の性燹と程度等を考慮した上 で設定することが望ましいが、 通常は、 成人に対して本発明 の有効成分量として、 1 日あたり、 柽ロ投与の場合、 1〜10 OOmg/ヒ トの範面、 好ましく は 1〜 lOOrag/ヒ ト、 吸入投与 の場合には、 0. 01〜100mg /ヒ トの範囲が一般的である。 場 合によっては、 これ以下で充分であるし、 また逆にこれ以上 の用量を必要とすることもある。 また 1 日 2〜 3回に分割し て投与することもできる。
柽ロ投与は面形又は液状の用量単位、 例えば、 末剤、 散剤、 錠剤、 糖衣剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 懸濁剤、 液剤、 シロ ッ ブ剤、 ドロ ップ剤、 舌下錠その他の剤型によって行うことが できる。
末剤は活性物質を適当な細かさにすることにより製造され る。 散剤は活性物質を適当な钿かさと成し、 ついで同様に細 かく した医薬用担体、 例えば濺粉、 マンニ トールのような可 食性炭永化物その他と混合することにより製造される。 必要 に応じ風眛剤、 保存剤、 分散剤、 着色剤、 眷料その他のもの を混じてもよい。
カプセル剤は、 まず上述のようにして粉末状となった末剤 や散剤あるいは錠剤の項で述ぺるように顆粒化したものを、 例えばゼラチンカプセルのような力ブセル外皮の中へ充填す ることにより製造される。 滑沢剤や流動化剤、 例えばコロイ ド状のシ リカ、 タルク、 ステア リ ン酸マグネシウム、 ステア リ ン酸カルシウム、 固形のポ リ エチレングリ コールのような ものを粉末状態のものに混合し、 然るのちに充填操作を行う こともできる。 崩壊剤や可溶化剤、 例えばカルボキシメチル セルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 低置 換度ヒ ドロキシプロ ビルセル ϋース、 ク ロスカルメ ロースナ ト リ ウム、 力ルボキシスターチナ ト リ ウム、 炭酸力ルシゥム、 炭酸ナ ト リ ウム、 を添加すれば、 力プセル剤が摂取されたと きの医薬の有効性を改善することができる。
また、 本品の微粉末を植物油、 ポ リ エチレングリ コール、 グリセ リ ン、 界面活性剤中に懸濁分散し、 これをゼラチンシ 一トで包んで軟カプセル剤とすることができる。 錠剤は粉末 混合物を作り、 顆粒化もしく はスラグ化し、 ついで崩壊剤又 は滑沢剤を加えたのち打錠することにより製造される。 粉末 混合物は、 適当に粉末化された物質を上述の希釈剤やベース と混合し、 必要に応じ結合剤 （例えば、 カルボキシメチルセ ル口ースナ ト リ ウム、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 メチ Jレセル η—ス、 ヒ ドロキシブ口 ビルメチリレセルロース、 ゼラ チン、 ポ リ ビュルピロ ひ ドン、 ポ リ ビュルアルコールなど） 、 溶解遅延化剤 （例えば、 バラフィ ン、 ワ ックス、 硬化ヒマシ 油など） 、 再吸収剤 （例えば、 四极塩） や吸着剤 （例えばべ ン トナイ ト、 カオ リ ン、 リ ン酸ジカルシウムなど） をも併用 してもよい。 粉末混合物は、 まず結合剤、 '例えばシロップ、 澱粉糊、 ァラビ了ゴム、 セルロース溶液又は高分子物質溶液 で湿らせ、 ついで篩を強制通通させて顆粒とすることができ る。 このように粉末を顆粒化するかわりに、 まず打錠機にか けたのち、 得られる不完全な形態のスラグを被砕して顆粒に することも可能である。
このようにして作られる顆粒は、 滑沢剤としてステアリ ン 酸、 ステアリ ン酸塩、 タルク、 ミネラルオイルその他を添加 することにより、 互いに付着することを防ぐことができる。 このように滑沢化された混合物をついで打錠する。
こう して製造した素錠にブイル厶コ一ティ ングゃ糖衣を施 すことができる。
また薬物は、 上述のように顆粒化ゃスラグ化の工程を経る ことなく、 流動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠し てもよい。 シ ラ ックの密閉被膜からなる透明又は半透明の 保護被覆、 糖や高分子材料の被覆、 及び、 ワ ッ クスよりなる 磨上被覆の如きも用いうる。 他の柽ロ投与剤型、 例えば溶液、 シロ ップ、 エ リキシルな どもまたその一定量が薬物の一定量を含有するように用量単 位形態にすることができる。 シロ ップは、 化合物を適当な番 味水溶液に溶解して製造され、 またエ リキシルは非毒性のァ ルコール性担体を用いることにより製造される。 膝濁剤は、 化合物を非毒性担体中に分散させることにより処方される。 可溶化剤や乳化剤 （例えば、 エ トキシ化されたイ ソステァリ ルアルコール類、 ポ リオキシエチレンソルビ トールエステル 類） 、 保存剤、 風味賦与剤 （例えば、 ぺパミ ン ト油、 サッカ リ ン） その他もまた必要に応じ添加することができる。
必要とあらば、 柽ロ投与のための用量単位処方はマイ ク π カプセル化してもよい。 孩処方はまた被覆をしたり、 髙分子 • ヮヅ クス等中にうめこんだりすることにより作用時間の延 長や持続放出をもたらすこともできる。
組織内投与は、 皮下 ·筋肉又は静脈内注射用としたところ. の液欤用量単位形態、 例えば溶液ゃ懸 S剤の形態を用いるこ とによって行うことができる。 これらのものは、 化合物の一 定量を、 注射の目的に適合する非毒性の波状担体、 例えば水 性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、 ついで該懸濁液又は溶 液を滅菌することにより製造される。 又は、 化合物の一定量 をパイ アルにとり、 そののち該バイ了ルとその内容物を滅菌 し密閉してもよい。 投与直前に溶解又は混合するために、 粉 末又は凍結乾燥した有効成分に添えて、 予備的のパイ アルや 担体を準備してもよい。 注射液を等張にするこめに非毒性の 塩や塩溶液を添加してもよい。 さ らに安定剤、 保存剤、 乳化 剤のようなものを併用することもできる。
直腸投与は、 化合物を低融点の水に可溶又は不溶の固体、 例えばポ リ エチレングリ コール、 カカオ脂、 髙极エステル類 (例えばパルミチン酸ミ リスチルエステル） 及びそれらの混 合物を混じた坐剤を用いることによって行 όことができる。
吸入投与は、 蒸気吸入器を用いる方法の他、 例えば、 耐圧 容器又はネブライザ一を用いた ¾^剂の剤型で行うことがで きる。
ネブライザ一を用いる場合は、 永、 生理食塩水、 舍永アル コール等の氷性溶媒又は油性溶媒に本発明化合物を溶解し、 ネブライザ一に入れ、 空気を強く吹き込むことにより、 咽喉 又は鼻腔に霧状で適用することができる。 必要に応じて、 可 溶化剤等の補助剤を配合することもできる。 1回の投与量は、 空気流を調整操作することにより決定することができる。
耐圧容器を用いる場合、 二相系、 三相系 （二液暦系、 乳化 系） 若しく は懸痴系の液化ガス噴射剤、 又は圧縮ガス噴射剤 の剤型を用いて、 咽喉又は鼻腔に 状、 泡沫状、 ジ ッ ト流、 ペース ト で適用することができる。 噴射剤としての 1回の 投与量は、 計量された量を供給する弁を使用することにより 決定することができる。
発明を実施するための最良の形態 以下に本発明化合物に係る参考例、 実施例、 試験例及び本 発明医薬の製造例を掲げて本発明を更に詳しく説明する。 参考例 1 2- [3- [1 -（1H -テ ト ラゾール- 5- ィ ル） エ トキシ] フヱノキシ] ァニリ ン 工程 1 3- (2- ニ ト ロフエノキシ） ァニソール
3-メ トキシフユノ ール 19.9g と水酸化力 リ ゥム 9.1gをジメ チルスルホキシド 150m£に加えて 70〜80でに加温し均一溶液 とした。 これに 2-クロロニ トロベンゼン 21. lg を加え 100t で 4時間攪拌した。 反応液を氷で希釈したのちエーテルで抽 出し、 エーテル層を 10%水酸化ナ ト ゥ厶溶液ついで飽和食 塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後エーテルを留去 すると目的物 31.9gを淡黄色固体として得た。
工程 2 3-（2- ニ ト Pフヱノキシ） フエノ ール
3 -（2- ニ ト ロフヱノキシ） 了ニソール 28.8g とピリ ジン塩 酸塩 68g の混合物を 160 〜170 tに加熱し均一溶液としたの ち、 195 〜 205tで 1時間加熱拢拌した。 冷後、 反応混合物 に水を加え酢酸ェチルで抽出、 酢酸ェチル眉を水洗乾燥後澳 縮して得られた残留物をシ リカゲルカラムクロマ トに付しク ロロホルムで溶出して、 目的物 23.8g を淡褐色油状物として 得た。
工程 3 ェチル 2-[3-(2-ニ ト ロフ ノキン） フヱノキシ] プ p ピオナー ト
3- (2- ニ ト αフユノキシ） フヱノ ール 8. Ogと 2-ブ πモプ ピオン酸ェチル 7.5gをァセ ト ン 120 に溶かし、 炭酸力 リ ゥ ム 7.2gを加えて 5時間加熟還流した。 冷後不溶物を據去し、 濾液を濃縮して目的物 11.6g を淡褐色油状物として得た。 工程 4 2-[3-(2 -二 ト αフヱノ キシ） フヱノキシ] プロ ビォ ン酸
ェチル 2-[3-(2-ニ ト ロフユノキシ〉 フヱノキシ] プロ ピ オナート 6. 7gをエタノール lOOmgに溶かし、 永酸化ナト リゥ ム 1. 6gの水 （10m£) 溶液を加えて室温で 1 時間攪拌した。 ェ タノ ールを留去したのち氷で希釈し、 これに塩酸を加えて酸 性にしクロ口ホルムで抽出した。 ク ホルム層を乾燥後濃 縮して目的物 6. 2gを淡黄色油状物として得た。
エー程 5 2- [3 -（2-ニ ト ロフ ノキシ） フヱノキシ] プロ ピオ ンア ミ ド
2- [3- (2-二 ト ロフ ヱノキシ） フヱノキシ] プロ ピオン酸 6. 15g と ト リェチルァミ ン 4. 2gを塩化メチレン 100 ^に溶か し、 0 で以下でク口口魅酸ェチル 2. 5gを滴下した。 滴下後同 温で 30分携拌したのち、 反応液を氷冷したアンモニアガス飽 和塩化メチレン（120 ) 溶液中に注ぎ、 その後室温に戻して 30分撹拌した。 塩化メチレン層を水洗 （2回） 後乾燥、 濃縮 して得られた残留物をメタノ ールとイ ソプロビルエーテルか ら結晶化し、 目的物 3. 3gを得た。
工程 6 2-[3- (2-二 ト ロフ -ノキシ） フ ノキシ] プロ ピオ 二 ト リ ル
2- [3- (2 -二 ト ロフエノキシ） フエノキシ] プロ ビオンアミ ド 4. 55g をビリ ジン 12m£とジォヰサン 35m£の混液に魅濁し、 氷冷攪拌下、 無水ト リフルォロ齚酸 3. 6gを滴下した。 滴下後 同温で 30分撹拌したのち氷永を加えてエーテルで抽出した。 エーテル層を希塩酸ついで重曹溶液で洗浄後乾燥、 濃綰して 目的物 4. 3gを淡黄色油钛物として得た。
工程 7 5-[1- [3- (2- ニ ト τ»フ ノ キシ） フヱノキシ] ェチ ル] -1H- テ ト ラゾール 2- [3- (2 -二 ト ロフヱノキシ） フヱノキシ] プロ ピオ二 ト リ ル 2. 0gを Ν, Ν-ジメチルホルムア ミ ド 25m£に溶かし、 アジ化ナ ト リ ゥ厶 0. 92g と塩化アンモニゥム 0. 76g を加えて 115でで 80分加熱撹拌した。 反応混合物を濃塩酸 3 m£を含む氷水中に 注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 齚酸ェチル眉を氷洗、 乾煜後濃 縮して目的物 2. 4gを淡褐色油状物として得た。
工程 8 2-[3 - [l- αΗ-テ ト ラゾール -5- ィル） エ トキシ] フ ヱノキシ〕 ァニリ ン
5- [1- [3- (2- ニ ト ロフヱノキシ） フヱノキシ] ェチル] -1H - テ ト ラゾールをエタノ ール 30m£に溶かし、 パラジゥ厶炭素 0. 3gを加えて常温常圧で接蚰水素添加した。 反応後、 触媒を 據去して攄液を濃縮し目的物 2. lgを褐色油状物として得た。 参考例 1 と同様の方法で 2- [3- (1Η- テ ト ラゾール -5- ィル メ トキシ） フ Xノ キシ] ァニリ ンを製造した。
参考例 2 2 - [3 -（1H- テ ト ラゾール- 5- ィル） フエノキシ] ァニリ ン
工程 1 3 -（2- ニ ト ロフヱノキシ） ベンゾ- ト リル
3-シァノ フヱノール 5. Ogと 2-フルォ ニ ト ロベンゼン 5. 93 g を N -ジメチルホルムァ ミ ド 50m£に溶かし、 炭酸力 リ ゥム 8. 71g を加え 100でで 2時間加热携拌した。 冷後反応液に水 を加え酢酸ェチルで抽出し、 齚酸ェチル層を 3回氷洗し、 乾 煶した後濃縮した。 残留物をジィ ソブロ ビルエーテルから結 晶化して目的物 9. 63g を淡黄色晶として得た。
工程 2 5- [3- (2-二 トロフヱノ キシ） フヱニル] -1H— テ ト ラ ゾ一リレ 3- (2- ニ ト ロフエノキシ） ペンゾニ ト リル 4. Ogを N, N -ジメ チルホル厶丁 ミ ド 40m£に溶かし、 アジ化ナ ト リ ウム 2. 28g 及 び塩化アンモニゥ厶 l. 8gを加え llO tで 4時藺撹拌した。 冷後反応液に希塩酸を加え酸性とした後、 齚酸ェチルで抽出 した。 醉酸ェチル眉を 2回永洗し、 乾崁した後 S緒した。 残 留物を酌酸ェチルとベンゼンの混合溶媒から結晶化して、 目 的物 3. 6gを淡褐色晶として得た。
工程 3 2-[3- (1Η- テ ト ラゾール -5- ィル） フエノキシ] 了 二 リ ン
5-[3- (2 -二 ト ロフヱノ キシ） フヱニル] -1H- テ ト ラゾール 1. 5gをエタノ ール 18«£及び fi， N-ジメチルホルムァ ミ ド 9 m£の 混合溶媒に溶かし、 パラジウム炭素 0. 3gを加え、 常温常圧で 接触水素添加した。 反応後触媒を據通し、 攄液を濃縮して目 的物 1. 3gを無色油状物として得た。
参考例 3 N-[2-[2-シァノ フ Xノキシ] フ ニル] -4 -へキシ ルォキシペンズアミ ド
工程 1 2- (2- ア ミ ノ フヱノキシ） ペンゾニ ト リ ル
2- (2- ニ ト ロフヱノキシ） ペンゾニ ト リル （参考例 2工程
1の方法で製造） 2. 5gを齚酸ェチル 50«£に溶かし、 バラジゥ ム炭秦 0. 5gを加え、 常温常圧で接触氷素添加した。 反応後蝕 媒を ¾過し、 攄液を濃縮して得られた残留物をシ リカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付しク σ口ホルムで溶出して、 目 的物 2. Ogを無色油状物として得た。
工程 2 t[2- [ シァノ フ ヱノキシ] フヱ レ] -4 -へキシル ォキシペンズア ミ ド 2- (2- アミ ノ ブヱノキシ） ベンゾニ ト リ ル 2. Ogをエーテル 20miに溶かし ト リェチル了ミ ン 2. 04g を加え、 氷冷携拌下、 4-へキシルォキシベンゾイルクロ リ ド 2. 67gをエーテル 5 m£ に溶かして滴下した。 滴下後、 同温で 1時簡携拌した。 反応 液を希塩酸次いで重曹溶液で洗浄後、 乾燥し濃縮した。 残留 物をシ リカゲルカラムクロマ トに付し、 酌酸ェチルと π-へキ サンの混合溶媒で溶出し精製した後、 ジイ ソプロ ビルエーテ ルから結晶化して、 目的物 3. 05g を白色晶として得た。
参考例 3 と同様の方法で、 ェチル 4 - [ 2- (4- シァノ フエ ノキシ） フヱニルカルバモイ ル] フユノキシァセター トを製 造した。
参考例 4 (B) - N- [2- (2 -シァノ フ： 二ルチオ） フヱニル] -4-
(2- へブテニルォキシ） ペンズア ミ ド
工程 1 2- (2- ニ ト ロフユ二ルチオ） 安息香酸ェチル
チォサ リチル酸 15, 4g を N, N-ジメチルホルムア ミ ド 100m に溶かし、 炭酸カ リ ウム 42g と 2-フルォロニ ト ロベンゼン 14. 8g を加えて lOO tで 3時簡撹拌した。 反応混合物を室温 に戻した後、 ヨウ化工チル 18. 7g を加え室温で更に 3時間撹 拌した。 反応混合物を氷水中に注ぎエーテルで抽出、 エーテ ル層を 2回氷洗し乾燥後濃縮した。 残留物をエタノ ールから 結晶化して目的物 25. 5g を黄色結晶として得た。
工程 2 2- (2- ァ ミ ノ フエ二ルチオ） 安息香酸ェチル
2- (2- ニトロフユ二ルチオ） 安息眷酸ェチル 22. 5g をエタ ノ ール 130m£に懸濁し、 塩化第ニスズニ水和物 58. 7g を濃塩 酸 70m£とエタノ ール 45m2に溶かした溶液を一度に加えた。 室 温で 3時間携拌したのち反応混合物を、 冷却撹拌下、 10%水 酸化ナト リゥム永溶液 600m とエーテル 500m£の混合液中に 注いだ。 エーテル層を分雛し、 氷、 飽和食塩水で洗浄後乾燥 し、 エーテルを留去して目的化合物 20. 5g を淡黄色油状物と し 得ブ 0
工程 3 (B) -2-[2-[4- (2- ヘプテニルォキシ） ベンゾィ ルァ ミ ノ ] フユ二ルチオ〗 安息香酸
2- (2- ァミ ノ フヱュルチオ） 安息眷酸ェチル 2. 1gと ト り ェ チルァミ ン 1. 8gを塩化メチレン 30m£に溶かし、 氷冷携拌下、 (B) -4- (2- へブテニルォキシ） ペンゾイルク D リ ド 2. 2gを滴 下した。 室温で 10時 K撹拌したのち塩化メチレンを留去し、 残留物に永を加えてエーテルで抽出した。 エーテル層を希塩 酸、 飽和重曹溶液で洗浄し乾燥後エーテルを留去した。 残留 油犹物をエタノール 50m£に溶かし、 10%氷酸化ナト リ ウム水 溶液 7 m£を加えて永浴上で 40分加热した。 冷後塩酸で酸性に し水で希釈して析出した結晶を據取、 水次いで含水エタノー ルで洗浄し目的物 2. 8gを白色結晶として得た。
工程 4 (B) -2-[2-[4- (2- へブテニルォキシ） ペンゾィ ルァ ミ ノ ] フヱ二ルチオ] ベンズアミ ド
(B) -2 - [2 - [4- (2- ヘプテニルォキシ） ペンゾィ ルァミ ノ ] フエ二ルチオ] 安息番酸 2. 8gをベンゼン 40m£に懸 Sし、 N， N' - カルボ二ルジィ ミダゾール 1. 2gを加えて室温で 2時間撹拌 した。 得られた溶液に氷冷撹拌下、 了ンモニ了ガスを 20分間 導入しその後室温で 2時間放置した。 析出した結晶を濾取し 酌酸ェチルで洗浄して目的物 2. 6gを白色結晶として得た。 工程 5 (B) -N - [2-（2 -シァノ フュニルチオ） フヱニル] -4 -（2 - へプチニルォキシ） ペンズア ミ ド
(E) -2-[2-[4- (2- ヘプテュルォヰシ） ペンゾィルァミ ノ ] フエ二ルチオ] ベンズア ミ ド 2. 5gをビリ ジン 5 m£とジォキサ ン の混液に懸濁し、 氷冷撹拌下、 無永ト リ フルォロ酢酸 2. 2gを滴下した。 滴下後室温で.更に 3時間撹拌したのち、 氷 水を加えて析出晶を據取、 水洗後乾燠して目的物 4gを白色 結晶 し 乙
参考例 4 と同様の方法で以下の化合物を製造した。
N-[2 -（3-シァノメチルフユノキシ） フユニル] - 4-へキシル ォキシベンズ了 ミ ド
N-[2- (2-シァノ メチルフヱノヰシ） フヱニル] -4-へキシル ォキシペンズアミ ド
(E) -N-[3- ク ロ - 2 -（2-シァノ フヱ二ルチオ） フユニル]一 4- (2- へブテニルォキシ） ペンズア ミ ド
(Β) -Ν-[4- メ トキシ- 2- (2-シ了ノ フヱニルチオ） フヱニル ]-4- (2- へブテニルォキシ） ペンズアミ ド
Ν-[2- (2-シァノ フヱニルチオ） フヱニル] -4- (4- フエニル ブトキシ） ペンズアミ ド
Ν-[3- ク σ -2 -（2-シァノ フ 二ルチオ） フヱニル] -4 -（ 4-フ ヱニルブトキシ） ベンズア ミ ド
Ν- [2- (2 -シ了ノ フヱ二ルチオ）ー3 -フルォ口フヱニル] -4- (4 - フヱニルブ トキシ） ペンズア ミ ド
Ν-[2- (2-シ了ノ フエ二ルチオ） フエニル] -4-ぺンチルォキ シペンズアミ ド N- [2- (2-シァノ フヱニルチオ） フヱニル] -4-へプチルォキ シペンズアミ ド
(B) - N-[2- (2-シァノ フユ二ルチオ） フ ニル] -4— (2- へキ セニルォキシ） ペンズアミ ド
参考例 5 N-[2- (2-シ了ノ フ 二ルチオ） フユニル】 -4-へキ シルォキシペンズアミ ド
工程 1 2- (2- 二ト フヱニルチオ） 安息香酸
チォサ リチル酸 30. 8g、.2-フルォロニ ト ロベンゼン 28. 2g、 炭酸カ リ ウム 69. Ogを N, N-ジメチルホルムアミ ド 300m2に懸 濁し、 100 tで 2時間加熱撹拌した。 冷後、 水を加え、 塩酸 酸性とし析出した結晶を «取、 永洗した。 結晶を齚酸ェチル に溶かし、 硫酸マグネシウムで乾澳し、 ¾通、 «液を濃箱し、 析出した結晶を S取、 乾燥して目的物 42. 6g を黄色プリ ズム 晶として得た。 截点 169 〜171 t:
工程 2 2- (2- 二 ト_5フエ二ルチオ） ペンズ了 ミ ド
2- (2- 二 ト 口フ 二ルチオ） 安息香酸 20. O gと塩化チォニ ル 40m£をベンゼン 200m£に懸痴し、 6時簡加热還流した。 溶 媒及び適剰の塩化チォニルを滅圧で留去すると 2- (2- 二ト口 フエ二ルチオ） 安息香酸ク 口 リ ド 22gが黄色結晶として得ら れた。 これをさらに精製することなくエーテル 200m と塩化 メチレン 100m£の混合物に溶かし、 氷冷下、 アンモニアガス を 15分間導入した。 混合物を室温で 1時簡搅拌した後、 結晶 を攄取、 水洗、 熱エタノール洗浄して目的物 18. 4gを淡黄色 結晶として得た。 截点 166 〜167
工程 3 2- (2- ニ ト ロフヱ二ルチオ〉 ペンゾニ ト リ ル 2 -（2 - ニ ト ロフエ二ルチオ） ペンズアミ ド 8gをビ リ ジン 12. 7g 及びジォキサン 80m£の混合物に懸濁し、 氷冷下、 これ に無水ト リ フルォロ酢酸 10. lg を滴下し、 1時間撹拌した。 水を加え、 析出晶を攄取、 永洗、 熱エタノールで洗浄した後 乾燥した。 黄色結晶として目的物 7. 84g を得た。 戳点 166 〜 167 t:
工程 4 2- (2- 了 ミ ノ フエ二ルチオ） ペンゾニ ト リ ル
2- (2- ニ ト ロフヱ二ルチオ） ベンゾニ ト リ ルを ¾ [塩酸 40m£、 メタノ一ル 60m£及び N, JJ-ジメチルホルムァ ミ ド 40m£に懸濁し、 これに鉄粉 8. 64g を一度に加え、 60 *Cで 1時間撹拌した。 反 応混合物を永で希釈し、 析出物をエーテルで抽出した。 抽出 液を炭酸水素ナ ト リ ゥム水で洗い、 水洗後硫酸マグネシゥム で乾燥した。 溶媒を留去し残留物をカラムクロマ ト （ヮコ一 ゲル C 2 0 0 ) に付し、 酢酸ェチルー n-へキサン （1 : 4)で溶 出し、 得られた結晶を酢酸ェチルと π-へキサンの混合物より 再結晶して目的物 4. 8gを白色結晶として得た。 融点 86〜89 t: 工程 5 N-[2- (2-シァノ フヱニルチオ） フヱニル〕 -4- へキ. シルォキシペンズ了 ミ ド
4-へキシルォキシ安息香酸 1. 03g を塩化チォニル 2 m£に溶 かし 1時間加熱還流した。 過剰の塩化チォニルを留去し減圧 下で乾燥し、 4-へキシルォキシペンゾィルク ロ リ ドを得た。 別に、 2 -（2- アミ ノ フ 二ルチオ） ベンゾニ ト リ ル l. OOg ト リ ェチルァ ミ ン 0. 89g をエーテル lOmHこ溶かし、 氷冷下撹 拌し、 これに 4-へキシルォキシペンゾイ ルク π リ ドをエーテ ル 5 m£に溶かして加えた。 混合物を一夜攬拌した。 水を加え、 つづいて炭酸永素ナト リゥム水を加え、 析出物を齚酸ェチル で抽出し、 抽出液を硫酸マグネシウムで乾逯した。 溶媒を留 去し残留物を齚酸ェチルと n-へキサンの混合物から再結晶し て目的物 1. 27g を白色プリ ズム晶として得た。
参考例 5と同様の方法で以下の化合物を製造した。
(B) -N-[5- クロ口- 2- (2-シァノ フ X二ルチオ） フヱニル]一
4- (2- ヘプテュルォキシ） ペンズアミ ド
N-[5- ク ロ口- 2- (2—シァノ フエ二ルチオ） フエニル] -4-へ キシルォキシペンズア ミ ド
参考例 6 メチル 4-[2- (2-シ了ノ フユ二ルチオ） フユニル 力ルバモイル] フエノキシァセタート
工程 1 N-[2- (2-シァノ フ 二ルチオ） フヱニル] -4-ヒ ドロ キシベンズアミ ド
2- (2- ア ミ ノ フ L二ルチオ） ペンゾニ ト リル （参考例 5ェ 程 4で製造） 2. 6gとビリ ジン 2. 8gをエーテル 60 ^に溶かし、 氷冷撹拌下、 4-ァセ トキシベンゾィルク 口 U ド 2. 7gのエーテ ル溶液を滴下した。 滴下後室温で 10時間撹拌したのちエーテ ルを留去し、 残留物にエタノールを加えて析出した結晶を濾 取、 エタノ ールで洗浄した。 この結晶をエタノ ール 70m£に懸 濁し、 10%水酸化ナト リゥム氷溶液 7 m£を加えて室温で 1時 間撹拌した。 反応液に濃塩酸を加えて酸性にし氷で希釈して、 析出した結晶を攄取、 乾燥して目的物 3. 3gを白色結晶として 工程 2 メチル 4-[2- (2-シ ^ フエ二ルチオ） フ X二ルカ ルハ'モィ ル] フエノキシ了セター ト N - [2- (2-シァノ フ 二ルチオ） フヱニル] -4-ヒ ドロキシぺ ンズア ミ ド l.Ogと、 ブロモ酢酸メチル 0.49g を Ν，Ν -ジメチル ホル厶ァ ミ ド 10m£に溶かし、 炭酸力 リ ゥ厶 0.6gを加えて室温 で 4時間撹拌した。 反応液を水で希釈し析出した結晶を濾取、 水ついで含水ェタノ ールで洗浄し目的物 1.2gを白色結晶とし 乙得た O
参考例 6と同様の方法で以下の化合物を製造した。
N-[2-(2 -シァノ フ： L二ルチオ） フヱニル] -4- (2- キノ リル メ トキシ） ペンズアミ ド
N-[2-(2-シ了ノ フヱノキシ） フュニル ]-4-(2- キノ リ ルメ トキシ） ペンズアミ ド
N-[2-(2-シァノ フヱニルチオ） フヱニル]- 4- (7- ク ロ口- 2 一 キノ ！；ルメ トキシ〉 ペンズア ミ ド
N-[2-(2-シァノ フユ二ルチオ） フ Lニル] -4-(6- ヒ ドロキ シへキシルォキシ） ペンズアミ ド
ェチル [2-(2- シァノ フ X二ルチオ） フヱニルカル バモイ ル] フヱノキシ] ブチラー ト
ェチル 6-[4- [2-(2- シァノ フヱニルチオ） フヱニルカル バモイル] フヱノキシ] へキサナー ト
ェチル 4-[2-(2-シァノ フエノキシ） フエ二ルカルバモイ ル j フエノ キシァセター ト
N-[ 2- (2- シァノ フヱニルチオ） フエニル] -4- ヘプチル ォキシベンズア ミ ド
N-[ 2-(2- シァノ フヱ二ルチオ） フ ヱニル] -4- ペンチル ォキシペンズア ミ ド N-[ 2- (2- シァノ フエ二ルチオ） フヱニル] -4一 (5- ォキ ソへキシルォキシ） ペンズアミ ド
N-C 2- (2- シァノ フ 二ルチオ） フ エル] -4- シァノ メ トキシペンズア ミ ド
ェチル 2-[ 4-E 2- (2- シ了ノ フェニルチオ） フヱニルカ ルバモイ ル] フヱノキシ] ブロ ビオナー ト
ヱチル 2-メチル一 2-[ 4-[ 2- (2- シ了ノ フユ二ルチオ） フエ二ルカルバモイル] フ ノキシ] プ ビオナー ト
N-[ 2- (2- シァノ フヱノキシ） フヱニル] -4- (6- ヒ ドロ キシへキシルォキシ） ペンズ了ミ ド
N-[ 2- (2- シ了ノ フエノキシ） フエニル〗 -4- (5- ォキソ へキシルォキシ） ペンズアミ ド
ェチル 4-[ 4-[ 2- (2- シ丁ノ フユノキシ〉 フヱニルカル バモイル] フヱノキシ] プチラー ト
ェチル 6-[ 4-[ 2- (2- シァノ フエノキシ） フェニルカル バモイ ル] フ Xノキシ] へキサナー ト
参考例 7 2-[2- (1Η- テ ト ラゾールー 5-ィル） フヱニルチオ ] ァニ リ ン
2- (2-ァ ミ ノ フヱニルチオ） ペンゾニ ト リル （参考例 5ェ 程 4で製造） 2. 4gとアジ化ナ ト り ゥム 3. 4g、 塩化了ンモユウ ム 1. 7gとを DMP25m£に懸濁し、 110 〜 120 tで 5時簡加熱攪 拌した。 冷後、 氷で希釈し酢酸を加え酸性とした後、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を氷洗乾崁後濃緒し、 残留物を酌酸 ェチルとィ ソプロ ピルエーテルから結晶化して目的物 1. 9gを 白色粉末として得た。 融点 153〜： 156 t 参考例 Ίと同様の方法で以下の化合物を製造した。
5-クロ π— 2-[2-(1Η—テ ト ラゾール一5 -ィル） フヱニルチ ォ] ァニリ ン
5-メ トキシー 2-[2-(1Η—テ トラゾールー 5-ィル） フユニル チォ] Τ二リ ン
3-フルォ口一 2-[2-(1Η—テ ト ラゾールー 5-ィル） フェニル チォ] ァニリ ン
5 -メチル一 2 - [2-(1Η—テ トラゾールー 5-ィル） フヱニルチ ォ] ァニリ ン
2- [2-(1Η—テ ト ラゾールー 5-ィル） フヱ二ルチオ] —5-ト リ フルォロメチルァ二リ ン
5-フルォ ー 2-[2- (1H—テ ト ラゾールー 5-ィ ル） フ Xニル チォ] ァニリ ン
4ーメ チルー 2— [2-(1Η— Τ ト ラゾールー 5—ィ ル） フ ェニルチ ォ] ァニリ ン
3-ク π口一 2 - [2-(1Η—テ トラゾール一5-ィル） フ Xニルチ ォ] ァニリ ン
4- [2-(1Η—テ ト ラゾール一 5-ィル） フヱニルチオ] ァニリ ン
2 - - (1H—テ ト ラゾールー 5-ィル） フエ二ルチオ] ァニリ ン
2-C3- クロ口— 2— (1H- テ ト ラゾールー 5— イリレ） フヱニルキ ォ〕 ァニリ ン
2-E4- ク口 D-2-(1H- テ ト ラゾール- 5- ィル） フヱ二ルチ ォ] ァニリ ン 2-[3- メ トキシ -2- (1H - テ ト ラゾール -5- ィル） フ ヱニル チォ] ァニリ ン
2-[5 - メ トキシ -2 -（1H- テ ト ラゾール -5- ィル） フヱニル チォ] 了二リ ン
2-C3- メチル -2- (1Η- テ ト ラゾール -5- ィル） フヱニルチ ォ] 了二リ ン
4 -ク 口ロ- 2-[2- (lH-テ ト ラゾール -5- ィル） フユ -ルチオ ] ァニリ ン
4-メ トキシ -2-[2- (1Η-テ ト ラゾール- 5- ィ ル） フユニルチ ォ] ァニリ ン
4 -ヒ ドロキシ -2-[2- (1Η-テ ト ラゾール -5- ィル） フヱニル チォ] 了二リ ン
5-ヒ ドロキシ -2-[2- UH-テ ト ラゾール -5- ィ ル） フユニル チォ] 了二り ン
2-C2- (lH- テ トラゾール- 5- ィ ル） フュニルチオ] -N-メチ ルァニリ ン
参考例 8 N - [2- (2 -シ了ノ フユ二ルチオ） フエニル] -4- (5- ヒ ドロシキへキシルォヰシ） ペンズア ミ ド
N - [2- (2-シァノ フエ二ルチオ） フヱニル] -4- (5- ォキソへ キシルォキシ） ペンズア ミ ド （参考例 6工程 2の方法で製造 ) 3. 33 gをテ ト ラ ヒ ド αフラ ン 30m£に懸攆し、 水素化ホウ素 ナ ト リ ウム 0. 31 gのメタノール溶液を加え、 1時間攙拌した, 反応液にクロ口ホルムを加え、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 濃縮した。 残留物を酢酸ェチルー n -へキサンから再結晶して目的物 3. 15g を白色結晶として得 た O
参考例 8 と同様の方法で以下の化合物を製造した。
N-[2- (2—シァノ フ ノ キシ） フユニル] -4- (5- ヒ ドロキシ へキシルォキシ） ペンズア ミ ド
参考例 9 ェチル 4-[2- (2-シァノ フヱニルスルフィニル） フエ二ルカルバモイ ル] フエノキシァセター ト
ェチル 4 - [2- (2-シァノ フ 二ルチオ） フユ二ルカルバモ ィル〗 フ Iノキシァセター ト （参考例 6工程 2の方法で製造 ) 1. 51 gのクロ口ホルム 5 溶液に、 70%メタクロ口過安息 香酸 0. 87 gのクロ口ホルム 20m£溶液を滴下し、 室温下、 2時 間攪拌した。 反応液を、 炭酸水素ナ ト 'J ゥム水溶液で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 残留物を 酢酸ェチルー 11-へキサンから再結晶して、 目的物 1. 3gを白色 結晶として得た。 融点 128〜 130 Π
参考例 9 と同様の方法で以下の化合物を製造した。
ェチル 4-[4- [2- (2- シァノ フヱニルスルフィニル） フヱ 二ルカルバモイル] フ tノキシ] ブチラー ト
ェチル 6-[4-[2- (2- シァノ フ ニルスルフィニル） フエ 二ルカルバモイル] フエノ キシ] へキサナー ト
N - [2- (2-シァノ フヱニルスルフィ ニル） フヱニル ]-4- (6 - ヒ ドロキシへキシルォキシ） ペンズア ミ ド
N - [2- (2-シァノ フユニルスルフィエル） フヱニル] -4- (5 - ヒ ドロキジへキシルォキシ） ベンズア ミ ド
参考例 10 ェチル 4-[2- (2-シ了ノ フユニルスルホニル） フ ェニリレカ Jレハ *モイ ル] フエノキシァセター ト ェチル 4- [2- (2-シ了ノ フエ二ルチオ） フエ二ルカルバモ ィ ル〗 フユノキシァセター ト （参考例 6工程 2の方法で製造 ) 1.51 g のク ロ口ホルム 5 m£溶液に、 70%メタクロ口過安 息香酸 1.73 g のクロ口ホルム 30m£溶液を滴下し、 室温下、 一夜攙拌した。 反応液を炭酸氷素ナ ト I) ゥム永溶液で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 残留物を 酢酸ェチルー n-へキサンから再結晶し、 目的物 1.51g を白色 結晶として得た。 截点 131〜 132 ：。
参考例 10と同様の方法で以下の化合物を製造した。
ェチル 4-[4-[2-(2- シァノ フヱニルスルホニル） フエ二 ルカルバモイル] フヱノキシ] ブチラー ト
ェチリレ 6-[4-[2-(2- シァノ フヱニルスルホニル） フヱニ ^力 jレノヽ *モイル] フエノキシ] へキサナー ト
N - [2-(2-シァノ フヱニルスルホニル） フ *二ル:! - 4-(6- ヒ ドロキシへキシルォキシ） ペンズ了ミ ド
N - [2-(2-シァノ フヱニルスルホニル） フヱニル] -4-(5- ヒ ドロヰシへヰシルォキシ） ペンズアミ ド
参考例 11 2- (2- 了 ミ ノ フヱニルチオ） ペンゾニト リル （参 考例 5の工程 4の成綾体） の別途製造法
オルトアミ ノチオフヱノ ール 1.25gを DMF 10m£に溶かし、 炭酸カ リ ウム 1.38gを加えて lOO :に予熱し、 これにオルト クロ口ペンゾニ ト ひル 1.45 gを加えて、 アルゴン気流下、 100でで 1時間攪拌した。 反応混合物に氷水を加えて齚酸ェ チルで抽出、 2回永洗し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒 を留去した。 残留物を π-へヰサンとイ ソプロ ビルエーテルか ら結晶化し、 目的物 1. 91 gを白色結晶として得た。 融点 88 〜90t o
参考例 11と同様の方法で以下の化合物を製造した。
2- (2- ア ミ ノ フヱ二ルチオ） -6 -ク ロロベンゾニ ト リル
2- (2- ァ ミ ノ フエ二ルチオ） -5 -ク 口 口ペンゾニ ト リ ル
2- (2- 了 ミ ノ フヱ二ルチオ） - 6-メ トキシペンゾニ ト リル 2- (2- ア ミ ノ フヱ二ルチオ） -4-メ トキシペンゾニ ト リル
2 -（2- アミ ノ フ 二ルチオ） -6-メチルペンゾニ ト リル 参考例 12 3- (2- アミ ノ フヱュルチオ） - 2- (1Η -テ ト ラゾール 一 5— ィ ル） フエノ ール
2-E3- メ トキシ -2- (1Η- テ ト ラゾール -5- ィル） フユニル チォ〕 ァニリ ン （参考例 7の方法で製造） 0. 6gを 1. 4Mのナ ト リ ウ厶ェチルチオラー トの Ν, Ν-ジメチルホルムア ミ ド溶波 14 m£に溶解し、 6時間加熱還流した。 反応液に氷水を加え、 希 塩酸にて弱酸性としヱ一テル抽出した。 エーテル眉を氷洗し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して得られた残留物をシリ 力ゲルカラムクロマ トに付し、 メタノ ール一ク 口口ホルム で溶出して、 目的物 0. 2gを白色結晶として得た。 融点 220〜 225 (分解）
参考例 12と同様の方法で以下の化合物を製造した。
3 -（2- 了 ミ ノ フ 二ルチオ） -4- (1Η-テ ト ラゾール- 5- ィ ル ) フユノ ール
参考例 13 2-[ 2 -（ メチルァ ミ ノ） フエ二ルチオ] ペンゾニ 卜 y ル
工程 1 2-[ 2- ( ト リ フルォロアセチルァ ミ ノ） _フユニルチ ォ] ペンゾニ ト リ ル
2- (2- アミ ノ フヱ二ルチオ） ペンゾニ ト リル （参考例 5ェ 程 4の方法で製造） 2. 3gと ト リェチルァミン 1. lgを塩化メチ レン 25m£に溶解し、 永冷撹拌下、 無永ト リフルォロ酌酸 2. 2g を滴下した。 滴下後氷冷下、 2時簡撹拌したのちに溶媒を留 去し、 残留物を 50%含水エタノールから結晶化し、 目的物 2. 8gを白色結晶として得た。
工程 2 2-[ 2- (N- メチル -N- ト リ フルォ口了セチル了ミ ノ ) フヱニルチオ] ペンゾニ ト リル
2-[2- (ト リ フルォロ了セチルァミ ノ） フエ二ルチオ] ペン ゾ.二 ト リル 2. 8gを Ν, Ν-ジメチルホルム了ミ ド 20ffl£に溶解し、 ヨウ化メチル 2. 4g、 K酸力 リ ゥム 2. 4gを加えて、 室温で 2時 藺撐拌したのちに水で希釈した。 析出した結晶を、 攄取し水 洗後、 含水エタノールで洗浄し目的物 2. 8gを白色結晶として 得た。
工程 3 2-[ 2- ( メチル了ミ ノ） フエ二ルチオ] ぺ ' ニト yル
2-[2- (H-メチル -N- ト リ フルォロアセチルァ ミ ノ） フエ二 ルチオ〗 ベンゾニ ト リル 2. 8gをエタノ ール 20m に膝濁し、 10 %氷酸化ナト リゥム氷溶液 4 mgを加え、 氷浴上で 5分間加熱 した。 放冷後、 析出した結晶を ¾取し、 50%舍永ェタノール で洗诤し目的物 1. 8gを白色結晶として得た。
(以下次頁） 実施例 1 -C2-E3- [1-(1H-テ ト ラゾール -5- ィ ル ）ェ トキ シ Ί フ： Lノキシ] フ tニル] -4-へキシルォヰシペンズア ミ ド 2-[3-[1-(1Η- テ ト ラゾール -5- ィル ）エ トキシ〕 フエノ キシ] ァニリ ン 2. lgと ト リ ェチルア ミ ン 2.2gを塩化メチレン 30m£に溶かし、 氷冷攙拌下、 4-へキシルォキシ安息香酸クロ リ ド 1.7gのベンゼン溶液を滴下した。 一夜室温で攪拌した後、 1時間加熱還流した。 反応混合物に氷水、 続いて希塩酸を加 え、 酸性とし、 塩化メチレン眉を 離した。 硫酸マグネシゥ 厶で乾燥後、 濃縮して得た油状物をシリカゲルカラ厶クロマ トに付し、 クロ口ホルム/メタノール αοο： 1)で溶出して目 的化合物を淡黄色油状物として 2.2g得た。
核磁気共鳴スぺク トル （CDC1,)
δ； 0.7 〜： I.9(UH, m). 3.9K2H. t, J=6Hz), 5.70(1H. q, J=7Hz), 6.4〜7.3(10H, m), 7.56(2H, d, J=9Hz), 8.1〜 8.4(2H, ID), 11 (lH, br)
実施例 2 N-C2-C3 -[1-(1H-テ トラゾール -5- ィル ）ヱ トキ シ] フヱノキシ] フエニル] -4-へキシルォキシペンズア ミ ド のナ ト リ ゥム塩
Ν-[2-[3-[1-(1Η- テ ト ラゾール -5- ィ ル） エ トキシ] フヱ ソヰシ] フエニル〕 -4- へキシルォヰシペンズア ミ ド 2. Og をエーテル 30m£に溶かし、 ナ ト リ ウム 90mgを溶かしたェタノ ール溶液を加えた後、 滅圧で澳綰乾固した。 得られた泡状面 体にイ ソプロ ビルエーテルを加えて粉砕し、 «取乾燥して、 ナ ト リ ゥム塩 1.9gを非晶性白色粉末として得た。
元素分折值 （C28H30NsO a- Ha0 として） 理論值（X) C:62.10 H:5.96 N:12.93
実測值0 C:62.54 H:6.57 N:13.09
実施例 3 N - [2-[3-(1Η-テ トラゾールー 5 - ィル） メ トキシフ ヱノキシ] フヱニル] -4 -^ »キシルォキシペンズ了 ミ ド
N-[2-(3-シァノメ トキシフヱノキシ） フヱニル] -4-へキシ ルォキシペンズア ミ ド 1.5gを N, N-ジメチルホルムアミ ド（DMF ) 15m£に溶かし、 アジ化ナ ト リ ウム 0.44gと塩化アンモニゥ ム 0.37gを加え、 105〜110 tで 1 時間 a拌した。 冷後、 氷 永 ： δπえて希釈し、 ^羧性とし、 析出物を據取-し、 -エダノ ールから再結晶し、 目的化合物 1.35gを白色結晶として得た。 融点 158~159 :
元素分析植 （C27Ha3Ns(hとして）
理論値（X) C:66.51 H:6.00 N:14.36
実測植（X) C:66.67 H:6.20 N:14.42
実施例 4 N-[2- [2 -（1H-テ ト ラゾール -5- ィル） フェニルチ ォ] フヱ二ル〗- 4-(4- フヱニルブトキシ） ベンズ了 ミ ド
N-[2-(2-シァノ フヱニルチオ） フ ニル] -4-(4- フヱニル ブトキシベンズアミ ド 1.35g、 アジ化ナ ト リ ウム 0.55g及び 塩化アンモニゥム 0.46gを DMF 20ι ^に溶かし、 110〜 115で で 5時間攙拌した。 了ジ化ナ ト リ ウム 0.18g、 塩化了ンモニ ゥム 0.15g を追加し、 110〜 115tで更に 2時間攪拌した。 氷水を加え、 希塩酸で中和して、 析出物を濾取し、 エタノ ー ルから再結晶して目的化合物 Q.95gを得た。 融点 156〜159 :0
元素分析值 (C3oH27N502S として） 理論値（X) C:69.08 H:5.22 N:13.43
実測値（JO C:68.93 H:5.45 N:13.32
実施例 5 メチル 4-[2- [2 -（1H -テ ト ラゾール- 5- ィ ル） フ ェニルチオ 1 フエ二ルカルバモイル〕 フエノキシァセター ト メチル 4-[2-(2- シ了ノ フエ二ルチオ） フヱニルカルバモ ィル] フユノキシァセター ト 1. lg、 ァジ化ナ ト リ ウム 0.85g、 塩化アンモニゥ厶 0.7gを DMP10m£に懸濁し、 110 〜 120tで 8時間加熱攙拌した。 冷後、 濃塩酸で酸性とした後、 氷で希 釈し、 析出物を攄取した。 これをシリカゲルカラムクロマ ト (クロ口ホルム—クロロホルム/エタノ ール =50:1) に付し、 目的化合物 0.4gを白色結晶として得た。 融点 204〜205 t：。 元素分析値 （C33Hlsfls S として）
理論值（X) C:59.86 H:4.15 N:15.18
実測值（¾) C:59.95 Η··4.23 ΝΠ5.22
I R cm (KBr) 3380, 3100 -2200, 1760, 1680, 1600， 1580, 1500, 1440, 1300. 1220
実施例 6 4-[2-[2 -（1H-テ ト ラゾール -5- ィル） フユニルチ ォ〕 フヱニルカルバモイル 1 フユノキシ齚酸
メチル 4-[2-[2-(1Η-テ ト ラゾール- 5- ィ ル） フユニルチ ォ] フヱニルカルバモイ ル] フヱノキシァセター ト 0.38gを ェタノ ール 10m£に懸濁し、 10%水酸化ナ ト リ ウム 1 を加え、 10分藺水浴上で加熱した。 冷後、 濃塩酸で酸性とし、 水で希 釈した後、 析出物を據取する。 水、 エタノール、 次いで酢酸 ェチルで洗浄し、 目的化合物 0.32gを白色結晶と して得た。 融点 252〜253 ：。 元素分析值
Figure imgf000040_0001
として）
理論值（ ) C:59.05 H:3.83 Ν:15· 65
実測值 0 C:58.93 H:4.06 N:15.43
実施例 Ί Ν-[2-[2-(1Η-テトラゾール -5- ィル） フ ニルチ ォ] フ ニル] -4-へキシルォキシペンズア ミ ド
Ν-[2-(2-シァノ フ 二ルチオ） フ ニル] -4 -へキシルォキ シペンズァミ ド 1.20gを DMP20m£に溶かし、 了ジ化ナト リゥ ム 0.36g、 塩化アンモニゥム 0.30gを加え、 120¾で 3時間 攪拌した。 同量のアジ化ナト リゥムと塩化了ンモニゥムを 3 時藺おきに 2回追加する。 希塩酸で酸性とし、 結晶を據取し、 永洗した。 クロ口ホルムに溶かし、 硫酸マグネシウムで乾燥 し、 溶媒を留去した。 得られた結晶を齚酸ェチル一 n-へキサ ンから再結晶し、 目的化合物 l.lgを白色結晶として得た。 截 点 154〜156
元素分析值 （(： 36Ha7Ns02S として〉
理論値（ ) C:65.94 H:5.75 N:14.79
実測值（¾〉 C:66.01 H:6.03 N:14.78
実施例 8 N - [2-[2-(1Η-テ ト ラゾール -5- ィル） フ ニルス ルフィニル] フヱニル] -4-へキシルォキシペンズアミ ド
N - [2-[2-(1Η-テ ト ラゾール -5- ィル） フヱニルチオ] フエ ニル] -4-へキシルォキシペンズア ミ ド 2.5g のク ロ αホルム 30m£溶液に 80%メタクロロ過安息香酸 1.5gを加え、 室温下、 2時藺攙拌した。 溶媒を留去し、 残揸に齚酸ェチルークロ ホルムを加え、 析出晶を攄取した。 エタノ ールークロロホル ムの混合溶液から再結晶し、 目的化合物 0.67g を白色結晶と して得た。 融点 206〜210 t (分解）
元素分析値 (CasH^NsOaS · 1/4 Ha0 として）
理論值（ ) C:63.20 H:5.61 N:14.17
率測值 C:63.12 Η:5.74 Ν:14·25
実 例 9 N - [2-[2 -（1H-テ ト ラゾール -5- ィル） フ -ニルス ルホエル] _フュ二ル】 -4-へキシルォキシベンズア ミ ド
Ν-[2-[2-(1Η-テ ト ラゾール -5- ィル） フユ二ルチオ] フヱ ニル]一 4 ^キシルォキシペンズァ ミ ド 2. Ogのク口 ホルム 20 m£溶波に 80%メタクロ口過安息香酸 2. Ogを加え、 室温下、 20 時間攪拌した。 析出結晶をク ロ口ホルムで洗浄した。 ェタノ 一ルークロロホルムから再結晶し、 目的化合物 1.44g を白色 結昂として得た。 融点 203〜205 t (分解）
元素分析值 (C3eH37Ns0<S として）
理論値（X) C:61.77 H:5.38 N:13.85
実測值（X) C:61.57 H:5.42 N:13.67
同様にして以下の化合物を得た。
実施例 ID N - [2-[3-(1Η-テ ト ラゾール -5- ィ ル） メ トキシフ エノキシ] フエ二ル _]- へプチルォキシペンズア ミ ド
融点 154 〜156 t
元素分析値（C HsJsO* として）
理論值（ ) C:67.05 H:6.23 N:13.96
実測楦（ ) C:67.04 H:6.46 N:13.67
実施例 11 H-[2-[3-(lH-テ ト ラゾール- 5- ィ ル） フヱノ キシ ] フユニル Ί-4-へキシルォキシペンズア ミ ド
融点 172 〜173 : 元素分析值（C2eH27Ns03 として）
理論值 0 C:68.25 Η:5.95 Ν:15·31
実測值（ ) C:68.38 H:5.94 N:15.34
実施例 12 Ν-[2-[3-(1Η-テ ト ラゾール- 5- ィル） メチルフエ ノキシ] フヱニル] -4-へキシルォキシペンズ了 ミ ド
截;点 99〜： 104 :
元素分析僚（C2,H2eNs03 として）
理論值（X) C:68.77 H:6.20 N:14.85
実測值（X) C:68.75 H:6.38 N:U. 0
実施例 13 Ν-[2-[2-αΗ -テ トラゾール -5- ィル） メチルフエ ノ キシ Ί フユ二ル] -4-へキシルォキシペンズアミ ド
融;点 142 〜U3 t
元素分析值（C27H2ai 03 として）
ί理論值（X) C:68.77 H:6.20 N:14.85
実測植（X) C:68.76 H:6.25 N:14.61
実施例 14 (B)-H-[2-[2-(lH-テ トラゾール -5- ィ ル） フヱニ ルチオ] フエニル] -4-(2- ヘプテュルォキシ） ペンズアミ ド ：截点 154 〜： 155 t
元素分析 ll(C27Ha7Ns02Sとして）
理論値 0 C:66.78 H:5.60 N:14.42
. 実測僚（ 〉 C:66.82 H:5.54 N:14.31
実施例 15 (E)-N-[3- ク ロ 口- 2 - [2- (1H-テ ト ラゾールー 5- ィ ル） フエ二ルチオ] フエニル] -4- (2- ヘプテニルォキシ） ぺ ズ了 ミ ド
融点 149 〜150 で 元素分析値（Ca7H26ClfJsOaSとして）
理論値（X) C:62.36 H:5.04 N:13.47
実測植 C:62.14 H:5.49 N:13.04
実施例 16 (B)-N-[5- クロ口- 2-[2-(1Η -テ ト ラゾール -5- ィ ル） フ 二ルチオ；！ フユニル〕-4-(2- へブテニルォキシ） ぺ ンズアミ ド
戡点 187 〜188 V
元素分析值（C27Ha6CIN50aSとして）
理論值（X) C:62.36 Η:5.04 ΝΠ3.47
実測植（X) C:62.31 H:5.08 N:13.38
実施例 Π (Β)-Ν-[4- メ トキシ- 2-[2-(1Η-テ ト ラゾール- 5- ィル） フ £_二ルチオ] フヱニル] -4-(2- へブテニルォヰシ） ペンズ丁ミ ド
融点 156 〜158
元素分析值（C3eH2sfisOaSとして）
理論值（X) C:65.22 H:5.67 N:13.58
実測值（X) C:65.22 H:5.64 N:13.20
実施例 18 N-[3- ク口口- 2 - [2- (1H-テ ト ラゾール -5- ィル） フエ二ルチオ] フユニル] -4- (4- フエニルブトキシ） ペンズ ア ミ ド
〜147 Ό
元素分析植（C30H36ClN5OaS'l/2H20 として）
理論値（X) C:63.76 H:4.82 N:12.39
実測值（¾) C:63.50 H .75 N:12.07
実施例 19 N-[3- フルオロ- 2-[2-(1Η-テ トラゾール- 5- ィル ) フユ二ルチオ] フヱニル] -4- (4- フヱニルブトキシ） ベン ズアミ ド
截点 175 〜177 t:
元素分析值（C30HaePN5OaS として）
理論僮（ ) C:66.77 H:4.86 N:12.98
実測值 C:66.93 H ..89 Ν:12·51
実施例 20 Ν-[2-[2-(1Η-テ ト ラゾール -5- ィル） フユニルチ ォ 1 フヱニル] -4-ペンチルォキシペンズア ミ ド
融点 170 〜171 Ό
元素分析値（C3SHasNs02Sとして）
理論值（X) C:65.34 H:5.48 N:15.24
実測植（X) C:65.46 H:5.49 N:15.00
実施例 21 N-[5- クロ τρ-2— [2-(1Η-テ トラゾールー 5- ィ ル） フエ二ルチオ] フヱニル] -4-へキシルォキシペンズアミ ド 融点 191〜193
元素分析值（CaeH26ClNsQ2Sとして）
理論揎（X) C:61. 7 H:5.16 N:13.79
実測镲（X) C:61.51 Η:5.39 ΝΠ3.69
実施例 22 K-[2-[2 -（1H-テ ト ラゾール -5- ィ ル） フヱニルチ ォ] フヱニル] -4 »プチルォキシペンズ了ミ ド
融点 157 〜158
元素分析值（C27H2SHs0aSとして）
理論值（SO C:66.50 H:5.99 ΝΠ4.36
実測值（X) C:66.66 H:5.84 N:14.26
実施例 23 (Β)-Ν-[2-[2-(1Η-テ ト ラゾール- 5- ィ ル） フ エ二 ルチオ] フヱニル] -4-(2- へキセニルォキシ） ペンズア ミ ド 融点 177 〜178 t
元素分析値（C26H2SN50aSとして）
理論值' (X) C:66.22 H:5.34 N:14.85
実測谊， ) C:66.39 H:5.42 N:14.91
実施例 24 Ν-[2-[2-(1Η-テ ト ラゾール- 5- ィル） フユノ キシ 1 フ 二ル]- 4-へキシルォキシペンズア ミ ド
融点 159 ~161 t
元素分析僮（CaeH37N503 として）
理論値 （％) C-68.25 H:5.95 N:15.31
実験植 ·（％) C:68.55 H:6.22 N:15.20
実施例 25 Ν-[2-[2-(1Η-テ ト ラゾール -5- ィル） フ ヱニルチ ォ] フヱニル ]-4 - J キノ リ ン -2- ィルメ トキシ） ベンズァ ミ _
融点 198 〜200
元素分析値 （C30HaaNeOaS として）
理論值 （％) C:67.91 H:4.18 N:15.84
実測植 (%) C:67.86 H:4. 9 Ν:15.70
実施例 26 Ν-[2-[2-(1Η-テ ト ラゾール -5- ィル） フユノ キシ ] フユニル ]ー4-( キノ リ ン—2- ィ ルメ トキシ） ペンズァ ミ ド i融点 224 〜226 :
元素分析惇（C3。H22N603 ·1/4Η30 として）
理論植 .（％) C:69.42 H:4.37 N:16.19
測定值 (%) C:69.50 H:4.76 N:15.82
実施例 27 Ν-[2-[2-(1Η-テ ト ラゾール -5-—ィ ル） フヱニルチ ォ ] フェニル ]-4一（7- ク ロ πキノ リ ン- 2- ィルメ トキシ） ぺ ンズ丁ミ ド
融点 224 〜226 t:
元素分析値（C3。H21ClNBOaSとして）
理論僮 {%) C:63.77 H:3.75 N: 14.87
測定值 (%) C:63. 33 H: 3. 77 N: 14. 59
実施例 28 4-[4-[2-[2- (1Η- テ ト ラゾール -5- ィル） フエ二 ルチオ] フユ二ルカルバモイル〗 フヱノキシ] 酷酸
戳点 188 t
元素分析值 (C84H3 iNsO«S として）
理論值 （％〉 C:60. 62 H: 4. 45 N:14. 73
測定値 {%) C:60. 65 H:4. 71 :14. 78
実施例 29 N-[2 - [2-(1Η-テ ト ラゾール- 5- ィル） フユニルチ ォ] フ ニル] -4-(6- ヒ ドロキシへキシルォキジ） ベンズァ ミ ト，
融点 192 〜193 で
元素分析植（C2BH37Ns03Sとして）
理論值 （％) C:63. 78 H:5. 56 N: 14. 30
測定値 ( % ) C:63. 76 H:5. 51 N: 14. 23
実施例 30 4-[2-[2-(1Η-亍 ト ラゾール -5- ィ ル） フユノキシ
] フ ヱ二ルカルバモイル〗 フヱノキシ酌酸
融点 123 〜125 Ό
元素分析値（C23H1 7Ns05 · l/2Ha0として）
理論值 （％) C:59. 99 H:4. 12 N: 15. 90
測定値 （％) C:60. 23 H: 4. 20 N: 15. 94 実施例 31 6-[4-[2-[2-(1Η- テ ト ラゾール- 5- ィ ル） フヱニ ルチオ"！ フヱニルカルバモイル：！ フヱノキシ〕 へキサン酸 戡点 185 -100 ¾
元素分析僮（C2BH2SNst Sとして）
理論億 {%) C:62.01 H:5.00 N 3.91
測定値 （％) C:61.97 H:4.97 N:13.84
実施例 32 ェチル 4-[4-[2-[2 -（IH- テ ト ラゾール- 5- ィル
) フヱニルチオ] フヱニルカルバモイ ル] フ Xノキシ] ブチ 戤点 173 〜175 Ό
I Rcm-^ Br) 3375, 3100 〜2300, 1735, 1680, 1600, 1580, 1500, 1435, 1250
実施例 33 ェチル 6-[4-[2-[2-(1Η- テ ト ラゾール- 5- ル ) フ 二ルチオ：！ フヱ二ルカルバモイル〗 フヱノ キシ] へキ サナー ト
融点 137 〜138 t
I cm-^KBr) 3380, 3200 〜2300， 1730, 1680, 1600, 1575, 1500, 1435, 1245
実施例 34 N-[2-[2 -（1H-テ ト ラゾール -5- ィ ル） フヱノ キシ 3 フユニル] -4-(6- ヒ ドロキシへキシルォキシ） ペンズア ミ _K
融点 174〜 175t
元素分析値（C H^NsO, として）
理論値 （％) C:65.95 H:5.75 N:14.79
測定值 （％) C:66.01 H:5.64 N:14.91 実施例 35 6-[4-[2-[2-(1Η- テ ト ラゾールー 5- ィル） フエノ キシ] フエ二ルカルバモイル] フエノキシ] へキサン雙 融点 153〜 154で
元素分析 (CaeHasN5Q5 として）
理論值 （％) C:64.32 H:5.19 N:U.42
測定値 { % ) C:63.99 Η:5·22 Ν:14.32
実施例 36 4-[4-[2-[2-(1Η- テ トラゾール -5- ィ ル） フヱノ キシ] フエ二ルカルバモイル] フユノキシ] 酷酸
融点 197〜 198t
元素分析慎（C2,H21NsOs として）
理論楦 （％) C:62.74 H .61 N:15.24
測定植 （％) C:62.82 H .75 N:15.11
実施例 37 Ν-[2-[2-(1Η-テ ト ラゾール -5- ィル） フ -ノキシ 1 フヱニル Ί- 4-(5- ヒ ド ϋキシへキシルォキシ） ペンズ了 ミ 截点 142〜 144t
元素分析 (C2eH27Ns0* · 1/4Η20として》
理論楦 { % ) C:65.33 H:5.80 N:14.65
測定値 （％) C:65.39 H:5.75 N:14.59
実施例 38 N-[2-[2 -（1H-テ ト ラゾール -5- ィ ル） フヱニルチ ォ] フエニル] -4 -（5- ヒ ドロキシへキシルォキシ） ペンズ了 融点 161〜 163t
元素分析值（C26H27N503Sとして）
理論値 （％) C:63.78 H:5.56 N:14.30 測定値 （％) C:63.40 H:5.56 N:14.04
実施例 39 N-[2 - [2-(1Η -テ ト ラゾール- 5- ィ ル） フヱニルス ルフィ ニル 1 フヱニル] -4- (6- ヒ ドロキシへキシルォキシ） ペンズア ミ ド
融点 196〜 1981：
元素分析值（CaeHa7Hs04Sとして）
理論值 (%) C:61.77 H:5.38 Ν:13·85
測定值 （ ） C:61.63 H:5.45 N:13.87
実施例 40 6-[4-[2-[2-(1Η- テ ト ラゾールー 5- ィル） フユ二 ルスルフィニル] フヱニルカル モイル] フユノキシ 1 へキ サン酸
融点 235〜 236で （分解）
元素分析值（Ca6H25fJ50sSとして）
理論植 （％) C:60.10 H:4.85 N:13. 8
測定値 （％) C:59.70 Η:4.82 Ν:13·24
実施例" -[4-[2-[2-(1Η- テ ト ラゾール -5- ィル） フユ二 ルスルフィ エル] フヱニルカルバモイル〗 フヱノキシ] 酪酸 融点 254〜 255t (分解）
元素分析植（C24H2lN5[J5S · 1/4H20として）
理論值 （％) C:58.11 H:4.37 N:14.12
测定揎 （ ） C:58.02 H:4.31 N:14.20
実施例 42 4 - [2-[2-(1Η-テ ト ラゾール- 5- ィル） フ ニルス ルフィ ニル〗 フヱ二ルカルバモイル] フヱノキシ齚酸 融点 272〜 274で （分解）
元素分析值（C22H17Ns0sS♦ 1/4H20として） 理諭楦 （ ） C:56.47 H:3.-77 N:14.97
測定值 { % ) C:56.45 H:3.95 N:15.04
実施例 43 N-[2 - [2 -（1H -テ ト ラゾール- 5- ィ ル） フ ニルス ルフィ エル] フユニル] -4-(5- ヒ ドロキシへキシルォキシ） ペンズアミ ド
融点 195〜 198t
元素分析值（C3eH27N5ihS · 1/4H20として）
理論値 （％) C:61.22 H:5. 3 ΝΠ3.73
測定値 （％) C:61.16 H:5.48 N:13.76
実施例 44 Ν-[2-[2-(1Η-テ ト ラゾール- 5- ィル) フエニルス ルホニル〗 フヱニル; |-4-(6- ヒ ド口キシへキシルォキシ） ぺ ンズアミ ド
融点 182〜 184で
元素分析 B(C36Ha7fi505Sとして）
理論值 { % ) C:59.87 H:5.22 fl:13.43
測定植 (%) C:59.76 H:5.38 N:13.13
実施例 45 6-[4-[2-[2-(1Η- テ ト ラゾール- 5- ィル） フヱニ ルスルホニル] フ 二ルカルバモイル] フヱノキシ 1 へキサ ン酸
戳点 219〜 221t
元素分析揎（C2BH25N506Sとして）
理論值 （％) C:58.31 H:4.70 Ν:13·08
測定植 { % ) C:58.22 H:4.69 N:12.98
実施例 46 4-[4-[2-[2-(1Η- テ ト ラゾール -5- ィ ル） フエ二 ルスルホニル] フ X二ルカルバモイル〗 フ： Lノキシ] 醅酸 融点 238〜 239t (分解）
元素分析值（C^UsC Sとして）
理論值 (%) C:56.80 H:4.17 N:13.80
測定植 （％〉 C:56.76 H:4.08 N:14.06
実扁 47 4-[2-[2-(1Η -テ ト ラゾール- 5- ィ ル） フユニルス ルホニル] 7 X二ルカルバモイ ル] フ： tノキシ齚酸
融点 222〜 224t (分解）
元素分析值（C USOSSとして）
理論値 （％) C:55.11 Η··3.57 NU4.61
測定植 (96) C:54.97 Η:3.55 ΝΠ4. 0
実施例 48 Ν-[2-[2-(1Η-テ トラゾール -5- ィ ル〉 フユニルス ルホニル] フエニル ]-4-(5- ヒ ドロキシへヰシルォヰシ） ぺ ンズア ミ ド
觫点 170〜 171t
元素分析植（CaeHa7NsOsSとして）
理論値 （％) C:59.87 Η:5·22 Ν:13. 3
測定楦 （％) C:59.74 H:5.35 N:13.28
実施例 49 4 -〔2- -(lH -テ ト ラゾール- 5- ィ ル） フユノヰシ ] フヱニルカルバモイル] フヱノキシ酌酸
融点 268〜 270t (分解）
元素分析值（(： aaH17Ns05 として）
理論植 （ ） C:61.25 H:3.97 N:16.23
測定植 （％) C:60.88 H .33 N:15.97
実施例 50 2-C4-C2 - [2- (1H-テ ト ラゾール -5- ィル） フヱニ ルチオ〗 フユ二ルカルバモイル] フヱノキシ] プロ ビオン酸 截点 2Q7〜 209
元素分析值（C23H13N50*Sとして）
理論值 { % ) C:59.86 H:4.15 N:15.18
測定植 （％) C:59.61 Η:4.36 Ν:15·02
実施例 51 2-メチルー 2-[4-[2 -[2-(1Η-テ トラゾール- 5 - ィ ル） フヱニルチオ；！ フヱニルカルバモイル] フヱノキシ] ブ 口 ピオン酸
融点 186〜 188t (分解）
元素分析值（Ca4HaifJs04S · 1 0として）
理論値 ( %) C:60.05 H:4.51 N:14.59
測定値 （％) C:80.25 H:4.69 Ν:14·28
実施例 52 ェチル 4- [2 -[2-(1Η-テ ト ラゾール -5- ィル） フエ二ルチオ] フヱ二ルカルノ モイル] フヱノキシァセター 融点 202〜 203で
元素分折值（Ca4H2iH504Sとして）
理論值 （％) C:60.62 H .45 N:14.73
測定値 （％) C:60.57 H .53 ΝΠ4.71
実施例 53 プロ ピル 4- [2 -[2-UH-テ ト ラゾール- 5- ィル ) フヱニルチオ】 フ ヱニルカルバモイル] フヱノキシァセタ 融点 174〜 176t
元素分析値（C25H23N5t Sとして）
理論惶 （％) C:61.34 H .74 N:14.31
測定値 （％) C:61.56 H:4.84 N:14.31 実施例 54 イ ソア ミル 4- [2 -[2— (1H -テ ト ラゾールー 5- ィ ル） フ エェルチオ〗 フ ヱニルカルバモイ ル] フ エ ノ キ シァセ タ一ト
融点 12！)〜 122t
元素分析值（C27Ha7N50«Sとして）
理論值 （％) C:62.65 Η:5.26 ΝΠ3.53
測定値 （ ） C:62.83 H:5.43 N:13.62
実施例 55 ェチル 4- [2 -[2-(1Η-テ ト ラゾール -5- ィ ル） フ エニルスルフ ィ ニル] フ ヱニルカルノヾモイ リレ 1 フ エ ノ ヰ シ ァセター ト
融点 215〜 216で （分解）
I Rcm-'(KBr) 3700〜2200, 1725, 1605. 1495, 1435. 1250
実施例 56 ェチル 4- [2 -[2-(1Η-テ ト ラゾール- 5- ィ ル） フ エニルスルホニル 1 フ エ二ルカルノ モイ ル] フ ヱ ノ キシァ セター ト
融点 162〜 163t
I Rco-'(KBr) 3700~2200, 1740, 1680, 1600, 1500, 1315. 1220
実施例 57 ェチル 4- [4- [2 -[2-(1Η-テ ト ラゾール -5- ィ Jレ） フ ヱニルスルフィ ニル 1 フ ヱニルカルハ *モイ ル] フ エノ キシ] ブチラー ト
融点 2Q4〜 206 : (分解）
I Rcm-'(KBr) 3700〜2200, 1730, 1635, 1600, 1300， 1255 実施例 58 ェチル 4- [4- [2 - [2- (1H-テ ト ラゾール- 5- ィ ル） フヱニルスルホニル〕 フヱニルカル モイル] フ Λノキ シ] プチラー ト
融点 182〜 184t
I Rcm-l(KBr) 3700〜2200, 3360, 1740, 1670, 1580, 1505, 1325, 1255
実施例 59 ェチル 6- [4- [2 -[2-(1Η-テ ト ラゾール- 5- ィ ル） フヱニルスルフィ エル 1 フユ二ルカルバモイル] フエノ キシ] へキサー ト
融点 188〜 189t
I Rcm-'i Br) 3700〜2200, 1730, 1640, 1605, 1580, 1520, 1500， 1440, 1255
実施例 60 ェチル 6- [4- [2 - [2-(1Η-テ ト ラゾール -5- ィ ル） フ Xニルスルホニル] フヱニルカルバモイル 1 フ Λノキ シ] へキサー ト
融点 180〜 181t
I Rcm-l( Br) 3700〜2200, 3360, 1725, 1670, 1605, 1580, 1505, 1320, 1255
実施例 61 ェチル 4- [4- [2 -[2- (1H-テ ト ラゾール- 5 - ィ ル） フヱノキシ] フヱニルカルバモイル] フ Xノキシ] ブチ 截点 162〜 164で
I Rcm-l( Br) 3700〜2300, 3360, 1730, 1640, 1610, 1510， 1280, 1260
実施例 62 ェチル— 6- [4- [2 -[2- Η-テ ト ラゾール -5- ィ ル） フ JLノキシ 1 フュ二ルカルパモイ ル 1 フ ヱノキシ， へキ サー ト
截点 140〜 141t
I Rcm- KBr) 3700〜2500, 3350, 2950, 1725, 1640, 1605, 1500, 1260, 1250
実施例 63 ェチル 2- [4- [2 -[2-(1Η-テ ト ラゾール- 5- ィ ル） フユ二ルチオ] フヱニルカルバモイ ル] フヱノキシ 1 プ 口 ビオナー ト
融点 157〜 158t
I Rcra-l(KBr) 3700〜2200, 3380, 1725, 1680, 1600, 1580, 1500, 1435, 1300, 1240
実施例 64 ェチル 2-メチルー 2- [4- [2 -[2-(1Η-テ ト ラゾ ール- 5- ィル） フユ二ルチオ] フヱニルカルバモイ ル 1 フエ ノキシ] プロ ビォナ _一ト
融点 157〜 158
I RciD- KBr) 3700〜2200, 3350, 1720. 1640. 1600, 1490, 1470, 1255
実施例 65 ェチル 4- [2 -[4-(1Η-テ ト ラゾール -5- ィ ル） フエノ キシ 1 フ JL二ルカルバモイ ル] フヱノキシ了セタ ー ト 融点 206〜 208¾ (分解）
I Rcra-l(KBr) 3700〜2200, 3420, 1750, 1625, 1605, 1505, 1450, 1220
実施例 66 ェチル 4- [2 -[2-(1Η-テ ト ラゾール- 5- ィ ル） フ エノキシ フヱ二ルカルバモイ ル.1 フヱノ キシァセター ト 融点 162〜163 : I Rcra-^KBr) 3355, 3200〜22fl0, 1745, 1625, 1600, 1495， 1470, 1260, 1220
実施例 67 ブチル 4- [2 - [2-(1Η-テ ト ラゾール- 5- ィル） フエ二ルチオ] フヱニルカルバモイル] フ χノキシァセター
2 -[2-(1Η-テ ト ラゾール -5- ィル） フヱニルチオ] Tユリ ン 5, 3g をピリ ジン 6 m£と塩化メチレン 80JJI£の混合液に溶か し、 ブチル 4-ク ロ σホルミルフエノキシァセター ト 5.4g を滴下した。 終夜攙拌後、 溶媒を留去し残留物を含水エタノ ールから結晶化した。 酌酸ェチルから再結晶して目的物 8.1 g を白色結晶として椿た。 截点 133~ 135t
元素分析植（C2eH2Sfisi Sとして）
理論僮 {% ) C:62.01 H:5.00 N:13.91
測定植 (% ) C:61.98 H:5.09 (1:13.87
実施例 67と同様にして以下の化合物を製造した。
実施例 68 ェチル 4-[5— クロ p— 2 - [2-(1Η- テ ト ラゾール 一 5-ィ ル） フヱニルチオ] フエ二ルカルバモイル] フヱノキ シァセター ト
融点 206〜 208t
I Rcra-l( Br) 3370, 3100-2300, 1745, 1680, 1600， 1565, 1500. 1410, 1220
実施例 69 ェチル 4 - [5 - メ トキシ一 2-[2-(1Η- テ ト ラゾー ルー 5-ィ ル） フヱニルチオ] フエ二ルカルノヾモイル] フエノ キシ了セター ト
融点 195〜 197で I Rcm-^ Br) 3380, 3200〜2300, 1755, 1680, 1600, 1575, 1500, 1450. 1200
実施例 70 ェチル 4-[3- フルォ口一 2-[2 -（1H- テ ト ラゾー ルー: 5-イ リレ） フヱニルチオ] フユ二ルカルバモイル〕 フエノ キシァセター ト
截点 208〜 209*0
I R.cm- KBr) 3390, 3200〜2300, 1760， 1680. 1600, 1580, 1500, 1465, 1220
実施例 Π ェチル 2-メ トキシー 4-[ 2-C2-(lH- テ ト ラゾー ル一 5-ィル） フヱニルチオ] フ -二ルカルノ モイ ル】 フエノ キシ:了セター ト
截点 179〜 181で
I RciD-l( Br) 3380. 3100〜2300, 1730, 1680， 1580, 1500， 1435, 1270， 1210
実施例 72 ブチル 4-[5- メチル -2- [2-(1Η- テ ト ラゾール 一 5-ィ ル） フユ二ルチオ] フヱニルカルバモイル〕 フ Xノキ シァセター ト
融点 146〜 U8t
I R.cni-'i Br) 3380, 3200〜2300, 1740， 1685, 1600, 1570， 1500, 1450, 1210
実施例 73 ブチル 4-[2- [2-(1Η - テ ト ラゾールー 5-ィ ル） フェニルチォ] 一 5-ト リ フルォロメチル 1 フヱ二ルカルバモ ィ ル] フエノキシァセター ト
融点 190- 192t
I Rcm-l( Br) 3380, 3200〜2300， 1760, 1605, 1580, 1530, 1505. 1430. 1335
実施例 74 ブチル 4-[5- フルオロー 2-[2-(1Η- テ ト ラゾー ルー 5-ィル） フヱニルチオ] フヱニルカルバモイ ル] フエノ キシ了セター ト
截点 177〜 1?9で
I Rcm-^ Br) 3360. 3200〜2300， 1740, 1680, 1585, 1520, 1500, 1430, 1250
実施例 75 ブチル 4-[4- メチルー 2-[2-(1Η- テ ト ラゾール —5-ィル） フヱニルチオ] フヱ二ルカルバモイ ル] フヱノキ シ了セター ト
截点 161〜 162t
I Rcra-'i Br) 3380, 3200〜2300, 1740, 1680, 1600, 1500, 1300, 1210
実施例 76 ェチル 4 - [3- ク口 p -2-[2-(1Η- テ ト ラゾール 一 5-ィル） フヱニルチオ] フヱニルカルバモイ ル] フエノキ シ了セター ト
融点 180〜 182t
I Rcm-l( Br) 3360, 3200〜2300, 1760, 1670, 1605, 1570, 1500, 1450, 1210, 1180
実施例 77 ェチル 3-[ 2-[2-(1Η- テ ト ラゾールー 5 -ィ ル) フエ二ルチオ】 フエ二ルカルノ モイル] フエノキシァセター 融点 130〜 133t
I Rcra-^ Br) 3370, 3200〜2200, 1740, 1675, 1575, 1525 実施例 78 ェチル 2 - [ 2-[2-(1Η- テ ト ラゾールー 5-ィル） フエ二ルチオ〗 フヱ -ルカルバモイル] フヱノキシァセター ±
融点 145〜 146T:
I Rcro- KBr) 3700〜2200, 1760, 1635, 1575, 1520 実施例 79 ェチル 4-[ 4-[2-(1Η- テ ト ラゾール一5-ィル） フエ二ルチオ】 フユ二ルカルバモイル〕 フ Lノキシ了セター
融点 232〜 234t (分解）
I Rcm- KBr) 3200〜2200, 1780, 1650, 1605, 1505 実施例 80 ェチル 3-[ 4-[2-(lH- テ ト ラゾールー 5-ィル） フヱニルチオ] フヱ -ルカルバモィル】 フユノ キ_シ了セター一 融点 176〜 179t (分解）
I Rcra- KBr) 3270， 3700〜2200, 1740, 1650, 1585 実施例 81 ェチル 2 - [ 4-[2-(1Η- テ ト ラゾールー 5-ィル） フエ二ルチオ] フユ二ルカルバモイル] フヱノキシァセター
±
融点 97〜99t
I Rcm-l(KBr) 3320, 3700〜2200, 1750, 1655, 1585, 1525
実施例 82 ェチル 4-[ 2-[3-(1Η- テ ト ラゾール一5-ィル) フエノ キシ] フヱニルカルバモイル] フエノキシァセター ト 融点 165〜 166t
I Rcro-l( Br) 3700〜2200, 1755, 1600, 1500, 1445 実施例 83 ェチル 4-[ 2-[4-(1Η- テ ト ラゾールー 5 -ィル） フヱニルチオ] フヱニルカルバモイル] フヱノキシァセター _
融点 148〜： 149 :
I Rcm- KBr) 3380, 3200〜2200， 1750, 1670, 1605， 1580, 1520, 1500, 1435 ， 1300
実施例 84 -ェチル 3-[ 2-[4-(1Η- テ ト ラゾールー 5-ィ ル） フエ二ルチオ] フヱニルカルバモイ ル] フヱノキシァセター ±
融点 88〜90で
I Rcnrl(KBr) 3370, 3200~2200, 1745, 1680, 1650, 1580, 1520, 1490, 1440 , 1310, 1200
実施例 85 ェチル 2-[ 2-[4-(1Η- テ ト ラゾールー 5 -ィル) フエ二ルチオ〗 フエ二ルカルノ モイ ル 1 フエノキシ了セター
_h
融点 155〜： 157 :
I Rcm-^KBr) 3450, 3200〜2200， 1755, 1635， 1600, 1580, 1520, 1490, 1420 , 1315， 1205
実施例 6と同様の方法で以下の化合物を製造した。
実施例 86 4-L5- クロロー 2 - [ 2- (1H- テ ト ラゾールー 5-ィ ル） フヱニルチオ] フヱニルカルバモイ ル] フ Xノキシ酢酸 融点 217〜 220
元素分析値（C22H16C1N504S · 7/4H30として）
理論值 %) C:51.46 H:3.83 N:13.64
測定楦 （％) C:51.59 H:3.97 N:13.35 実施例 8? 4-[5—メ トキシー 2 - [ 2- (1H- テ ト ラゾールー 5 - ィル） フヱニルチオ] フヱュルカルバモイル] フヱノヰシ酢 融点 244〜 246t
元素分析値（Ca3HlsNsOsSとして）
理論值 {%) C:57.85 H:4.01 ΝΠ4.67
測定值 {%) C:57.63 H:4.29 ΝΠ4.37
実施例 88 4-C4-C 2- (1H- テ ト ラゾールー 5 -ィ ル） フエ二 ルチオ] フヱニルカルバモイル〗 フヱノキシ酢酸
融点 250〜 251t (分解）
元素分析值（C2aHI7Nst Sとして）
理論值 （％) C:59.05 Η:3.83 Ν:15·65
測定植 《％) C:59.02 Η:3·63 Ν:15.45
実施例 89 2-[4-[ 2- (1Η- テ ト ラゾールー 5-ィ ル） フヱニ ルチオ】 フユ二ルカルバモイル] フ Λノキシ齚酸
截点 25T〜 259t (分解)
元素分析镇（C2aH17fJ5IhS · 1 / 0として)
理論値 （％) C:58.46 H:3.90 N:15.50
測定値 （ ） C:58.43 H:3.98 N:15.49
実施例 90 3-L2- [ 2- (IH- テ ト ラゾールー 5-ィ ル） フエ二 ルチオ] フヱニルカルバモイ ル] フヱノキシ齚酸
融点 214.5〜 215.5t (分解）
元素分析値（CaaHl7N504Sとして）
理論値 （％) C:59.05 H:3.83 N:15.65
測定值 {%) C:59.13 H:3.84 N:15.61 実施例 91 4-[3- フルォロー 2-[ 2- (1H- テ トラゾールー 5- ィル） フヱニルチオ] フヱニルカルバモイル] フ； tノキシ酌 截点 225〜 227 :
元表: 植（r。。HiePN,fUS · 1ノ ΑΗ。Π して）
理論罈 (%) C-.56.23 Η:3,54 Ν: .90
測定 it {%) C:56.08 H:3.84 N:14.98
実施例 92 2-メ トキシ -4 -[ 2-[ 2- (1H- テ ト ラゾールー 5- ィ ル） フヱニルチオ] フヱ二ルカルバモイル] フ Xノキシ齚 融点 218〜 220¾
元素分析植（Ca3HiaNsQsSとして）
理論値 {%) C:57.85 H .Ol ΝΠ4.67
測定植 (%) C:57.72 H:4.28 N:14.62
実施例 93 3-[ 4-[ 2- (1H- テ トラゾールー 5-ィル） フヱニ ルチオ] フヱニルカルバモイル〕 フ ノキシ酌酸
截点 233〜 234で （分解）
元素分析值（Ca2H17N5[KSとして）
理論楦 ( %) C:59.05 H:3.83 N:15.65
測定植 （％) C:58.85 H:3.60 N:15.60
実施例 94 4-[5- メチルー 2-[ 2- (1H- テ トラゾールー 5 -ィ ル） フヱニルチオ] フヱ二ルカルバモイ ル;！ フユノ キシ酢酸 融点 2 〜 247t
元素分析值（Ca3H13N5thS · 1/5H20として）
理論值 ( %) C:59. 0 H:4.20 N:15.06 測定値 （％) C:59.40 H:4.11 ΝΠ5.06 実施例 95 4-[2 -[ 3- (IH- テ ト ラゾール一5-ィル） フエノ キシ】 フヱニルカルバモイル] フ iノキシ酢酸
敏点 179~ 1831：
元素分折 iKCMi Tf i · 1/4Η20として)
理論值 {%) C:60.62 Η:4.06 ΝΠ6.07
測定值 (%) C:60.49 H:4.28 N:15.77
実施例 96 2-[2 -[ 2- (1H- テ ト ラゾール一5-ィル） フ ヱ ニ ルチオ] フヱニルカルバモイル] フユノキシ酢酸
融点 191〜 193で （分解）
元素分析值（Ca3Hl7Ns0«Sとして）
理論值 {%) 0：59.05 H:3.83 N:15.65
測定値 （％) C:58.84 H:3.84 N:15.46
実施例 97 4-[2 -[ 2- (IH- テ ト ラゾール一5 -ィ ル） フエ二 ルチオ一 5-ト リ フルォロメチル] フユ二ルカルノ モイル] フ
Xノキシ齚酸
融点 275〜 277t
元素分析值（Ca3H16P3N5(US · 7/4H20として）
理論僚 {%) C:50.50 Η:3.59 Ν:12·80
測定植 {%) C:50. 3 H:3.43 N:12.83
実施例 98 4-[5 -フルオロー 2-[ 2- (1H- テ ト ラゾールー 5 - ィ ル） フヱニルチオ〗 フエニルカリレバモイ リレ] ヱノ キシ酢 融点 218〜 220t
元素分析值（C22H16Pf 0«S · 1/2Η2[)として) 理論値 ( % ) C:55.69 H:3.61 N:14.76
測定植 {%) C:55.83 H:3.87 NU4.71
実施例 99 4-[4 -メチルー 2-[ 2- (1H- テ ト ラゾールー 5-ィ ル） フユ二ルチオ] フ 二ルカルバモイ ル] フ Xノキシ酢酸 融点 246〜 248t
元素分析値（C23H18Ns0«S · l/4Ha0として）
理論值 (%) C:59.28 H:4.22 N:15.03
測定植 ( % ) C:59.25 H:4.37 N:14.99
実施例 100 4-[2 -[ 4- (1H- テ トラゾールー 5-ィル） フエ二 ルチオ] フユ二ルカルバモイル] フ Xノキシ齚酸
翻点 252〜253 t: (分解）
元素分析值（C2aHl7Ns04Sとして）
理論值 （ ） C:59.05 H:3.83 H:15.65
測定值 {%) C:58.99 Η:3.88 Ν:15·55
実施例 101 3-[2 -[ 4- (1H- テ ト ラゾールー 5 -ィル） フヱ 二ルチオ] フユ二ルカルバモイル] フヱノキシ酌酸
截点 285〜288 で （分解）
元素分析僮（(： 22H17U50«S · 3/2H20として）
理論楦 (%) C:55.69 H:4.25 N:14.76
測定楦 （％〉 C:55.88 H:4.00 N:15.06
実施例 102 2-C2 -[ 4- (IB- テ ト ラゾールー 5 -ィ ル） フェ 二ルチオ] フヱニルカルバモイ ル] フ ノキシ酢酸
融点 253〜254 Ό (分解〉
元素分析值（C22H17H5(hSとして）
理論値 （％) C:59.05 H:3.83 fJ:15.65 測定値 （％) C:58.98 H:3.65 Ν:15·45
実施例 103 N-[2 -C 2- (1H- テ ト ラゾールー 5 -ィ ル） フヱ 二ルチオ] フユニル] — 4-[(1Η- テ ト ラゾール一5 -ィル） メ トキシ] ペンズアミ ド
N-[2 -( 2-シ了ノ フユ二ルチオ） フユニル] 一 4-シァノ メ トキシベンズアミ ド （参考例 6と同様の方法で製造） 0.77 g を Ν,Ν-ジメチルホル厶ァ ミ ド 10m£に溶かし、 アジ化ナト リ ゥ厶 0.91 g と塩化アンモニゥ厶 0.27 g を加え、 120tで 7時間加熱攙拌した。 冷後、 希塩酸にて酸性とし、 析出結晶 をろ取し、 氷洗した。 粗結晶をエタノールから再結晶し、 目 的物 0. を白色結晶として得た。
融点 24！)〜 2421： (分解）
元素分析值 （Ca2H17H8C S として）
理論被 {%) C:56.04 H:3.63 N:26.74
測定值 {%) C:56.20 H:3.70 N:26.47
実施例 104 N, N-ジメチルカルバモイルメチル 4-[2 -[ 2 - (1H- テ ト ラゾールー 5-ィ ル） フ 二ルチオ〗 フヱニルカル バモイル] フエノキシァセター ト
4-[2 -[ 2- (1H- テ ト ラゾール一5-ィ ル） フヱニルチオ] フ； L二ルカルバモイル] フエノキシ酢酸 （実施例 6で製造） 1.2gを Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド 15m£に溶かし、 氷冷、 攙拌 下に N, Ν'- カルボ二ルジィ ミダゾール 0.44 g を加えた。 冷下 20分攪拌後、 N， N-ジメチルダリコールアミ ド 0.42 g を 加えて室温で終夜攪拌した。 酢酸を加えて酸性とした後、 永 で希釈し、 析出した結晶をろ取、 N，N-ジメチルホルムアミ ド と酢酸ェチルの混液から再結晶して目的物 0.55 g を白色結 晶として得た。
截点 205〜 206t
元素分析值 (CS BH2«Ne05S として）
理論僮 (%) C:58.64 H .54 Ν:15·78
測定值 (%) C:58.36 H:4.70 N:15.66
同様にして以下の化合物を製造した。
実施例 105 N, N-ジェチルカルバモイルメチル 4-[2 -Γ 2-
(1H- テ ト ラゾールー 5-ィル) フヱ二ルチオ] フヱニルカル ノ モイル Ί フユノキシ了セター ト
截点 137〜 139t
元素分析值 (C38HS8N60sS として）
理論值 （％) C:59.99 H:5.03 N:14.99
測定植 （％) C:59.75 H:5.19 fi:14.93
実施例 106 4- [2 -[ 2- (1H- テ ト ラゾールー 5-ィル） フヱ 二ルチオ] フヱニルカルバモイル] フヱノキシァセ トアミ ド
4-C2 -[ 2- (1H- テ ト ラゾールー 5-ィル） フヱ二ルチオ] フエ二ルカルバモイ ル] フ ノキシ齚酸 （実施例 6で製造） 0.63 を Ν,Ν-ジメチルホル厶ァ ミ ド 6«£に溶かし、 H，N，- 力 ルポエルジイ ミダゾール 0.24 g を加えた。 室温下 1時間攙 拌した後、 この溶液を 28%アンモニア水に注ぎ、 1時簡攙拌 した。 反応液に水を加え、 '濃塩酸を加え酸性とし、 析出結晶 をろ取し、 氷洗した。 粗結晶を N，N -ジメチルホルムアミ ドと エタノールの混液から再結晶して目的物 0.52 B を白色結晶 として得た。 截点 229~ 231 : (分解）
元素分析植 （C2aHieNe03S として）
理論植 （％) C:59.18 H:4.06 ΝΠ8.82
測定植 (%) C:58.89 H:4.11 N:18.46
同様にして以下の化合物を製造した。
実施例 107 N, N-ジェチル一 4-[2 -[ 2- (1H- テ ト ラゾール 一 5-ィル） フヱニルチオ] フ X二ルカルバモイル〕 フヱノキ シァセ トアミ ド
截点 176〜 178t
元素分析値 （Ca6Ha6N603S ， l/2Ha0 として）
理論值 (%) C:61.22 H:5.34 N:16. 7
測定値 (%) C:61.27 Η:5·38 Ν:16·26
実施例 108 Ν-ジメチルー 4-[2 - [ 2- (1Η- テ ト ラゾール 一 5-ィ ル） フヱニルチオ] フヱニルカルバモイル：] フ ノキ シァセ ト了ミ ド
融点 189〜190 X：
元素分析值（Ca4Ha3(i603Sとして）
理論楦 （％) C:60.75 H:4.67 N:17.71
測定値 （％) C:60.97 H:4.67 ΝΠ7.90
実施例 ェチル 4-[ 2-C 3-ク p o— 2-(1Η - テ ト ラゾー リレ— 5- ィ ル） フエ二ルチオ] フ i二ルカルノヾモイル] フエノ キシ了セター ト
融点 220〜222 t: (分解）
元素分析值（C^HsoCli I^Sとして）
理論値 （％) C:54.83 H:3.35 N:14.53 測定植 (%) C:54.97 H:3.52 N:14.45 実施例 110 ブチル 4-[ 2-[ 4-ク口 P -2-(1H- テ ト ラゾー ル- 5- ィル） フヱニルチオ] フユ二ルカルバモイル] フエノ キシ了セター ト
融点 156〜157 t
I Rcm-l( Br) 3370, 3200〜2200, 1730, 1675. 1600, 1575. 1525, 1495, 1430
実施例 111 ブチル 4-[ 2-[ 3-メ トキシ -2-(1Η- テ ト ラゾ ール -5- ィル） フヱニルチオ] フ i二ルカルバモイル] フエ ノキシァセター ト
融点 216〜217 Ό
元素分析植（Ca7H27Ns05Sとして）
理論植 (%) C:60.77 H:5.10 N:13.12
測定楦 （％) C:60.51 H:5.15 H:13.06
実施例 112 ブチル 4-[ 2-[ 5-メ トキシ -2-(1Η- テ ト ラゾ ール -5- ィル） フヱニルチオ Ί フユ二ルカルハ *モイ ル] フヱ ノキシ了セター ト
融点 169〜1Π で
I
Figure imgf000068_0001
3375, 3200〜2200, 1755, 1680, 1605, 1580, 1500,. 1435, 1300
実施例 113 ブチル 4-[ 2-[ 3-メチル -2-(1Η- テ ト ラゾー ル- 5- ィ ル） フヱニルチオ Ί フヱニルカルバモイル] フエノ- キシ了セター ト
融点 150〜151 で
元素分析植（C3,H2,N50SSとして） I Rem-1 (KBr) 3375. 3200〜2200, 1750, 1680, 1605, 1580, 1500, 1435， 1300
実施例 114 ェチル 2-ク ロ ロ- 4- [ 2-[ 2-(1Η-テ ト ラゾー ル- 5- ィ ル） フヱニルチオ〗 フエ二ルカルバモイル] フエノ ヰシァセター ト
融点 208〜209 Ό (分解）
元素分析値（C24H2。C1NS04Sとして）
理論值 （％) C:56.53 H:3.95 N:13.73 .
測定植 （％) C:56.34 H:4.03 N:13.72
実施例 115 ブチル 4-[ 4-メ トキシ -2- [ 2-(1Η -テ ト ラゾ ール- 5- ィ ル） フユ二ルチオ] フ ヱニルカルバモイ ル] フエ ノキシァセター ト
融点 152〜： 154 t
元素分析値（C27Ha7H505Sとして）
理論值 （％) C:60.77 H:5.10 N:13.12
測定植 （％) C:60.73 H:4.93 Ν:12· 99
実施例116 ブチル 4-[ 4 -ク ロロ- 2- [ 2-(1Η-テ ト ラゾー ル- 5- ィル） フエ二ルチオ] フヱ二ルカルハ *モイル] フエノ キシァセター ト
融点 168〜170
元素分析値（Ca8H24ClH5t Sとして）
理論値 （％) C:58.04 H:4.50 N:13.02
測定值 ：（％) C'58.06 H:4.49 N:12.99
実施例 117 ブチル 4 - [ 2-[ 2 -（1H-テ ト ラゾール- 5- ィル ) フヱニルチオ] フヱニル- N-ノチルカルバモイ ル Ί フ エノ キシてセター ト
截点 148〜： L50 で
I Rcffl-'C Br) 3200〜2300, 1760, 1610, 1560, 1475, 1200, 1170
実施例 118 ェチル 4-[ 2-C 3-ヒ ドロキシー 2 -（1H- テ ト ラ ゾール -5- ィル） フヱニルチオ] フ； t二ルカルパモイル] フ エノキシァセター ト
3- (2- 了ミ ノ フ 二ルチオ）-2-(1Η-テ ト ラゾール -5- ィ ル ) フヱノ ール （参考例 12で製造） 0.63g をトルエン 10»1 に懸 濁し、 ェチル 4-クロ口ホルミルフエノキシァセター ト 0.58 g のトルエン溶液 2m£を加え、 2時間加熱還流した。 溶媒を. 留去し得られた残留物をシリカゲル力ラムタロマ トに付し、 0.5Xメタノールークロロホルムで溶出して、 目的物 0.66g を 白色結晶として得た。 融点 155〜； 157
I Rcm-^ Br) 3430, 3700〜2200， 1750, 1650, 1600, 1580, 1500, 1440. 1300
実施例 118 と同様の方法で以下の化合物を製造した。
実施例 119 ブチル 4-[ 4-七 ド pキシ -2- [ 2-(1Η-テ ト ラ ゾール -5- ィル） フヱニルチオ] フ 二ルカルハ *モイ ル] フ ヱノキシァセター ト
融点 162〜： 165 Ό
元素分析值（C2BH2SNs0sSとして）
理論楦 (96) C:60.10 H:4.85 N:13. 8
測定値 （％) C:60.03 H:4.80 N:13.24
実施例 120 ブチル 4-[ 5-ヒ ド ϋキシ -2- [ 2-UH-テ ト ラ ゾ一ル -5- ィ ル） フエ二ルチオ] フエ二ルカルバモイ ル] フ ェノキシァセタ一
融点 207〜209 t
元素分析僮（(： aBH2SN505S · 1/2C2H50H として）
理論値 （ ） C:59.77 H:5.20 N:12.91
測定楦 （％) :C:59.81 H:5.41 N:13.15
実施例 121 ェチル 4-[ 2 - [ 5-ヒ ド口キシ -2-(1Η- テ ト ラ ゾール -5- ィル） フ 二ルチオ] フユ二ルカルバモイル] フ エノキシァセター ト
質量分析（C3<HaiNsOsS) M+ ： 491
実施例 6 と同様の方法で以下の化合物を製造した。
実施例 122 4-[ 2 - [ 3-クロロ- 2-(1Η- テ ト ラゾールー 5 - ィ ル〉 フヱニルチオ〕 フ 二ルカルバモイル 1 フユノヰシ酢酸 截点 245〜247 t (分解）
元素分折值（CasH:16ClNs( Sとして)
理論値 {%) C:54.83 H:3.35 N:14.53
測定僮 {%)： ： C:54.97 H:3.52 N:14.45
実施例 123 4 - [ 2-[ 4-ク口 P-2-(lH- テ トラゾール -5 - ィ ル) フ ヱニルチオ] フヱニルカルバモイ ル 1 フヱノ キシ酢酸 截点 300で以上
元素分析値（C23H16ClN5t S · 2Ha0として）
理論楦 （％) C:51.02 H:3.89 N:13.52
測定値 （％) C:51.31 H.-3.72 N:13.85
実施例 124 4-[ 2-[ 3 -メ トキシ -2-(1Η- テ ト ラゾール- 5 - ィ ル） フヱニルチオ] フヱニルカルバモイ ル] フヱノキシ酌 融点 255〜256 t (分解）
元素分析值（C23Us05Sとして）
理論楦 (%) C:57.85 H:4.01 ΝΠ4.67
測定值 (%) C:57.80 H:4.08 N:14.47
実施例 125 4-[ 2-[ 5-メ トキシ -2-(1Η- テ ト ラゾール -5 - ィル） フヱ二ルチオ ] —フヱ二ルカルバモィル] フエノキシ酢 融点 235〜237 t (分解）
元素分析被（C23H1SHS05Sとして）
理論值 (%) C:57.85 H:4.01 N:14.67
測定値 （％) C:57.64 H .20 N:14.55
実施例 126 4-[ 2-[ 3-メチル -2-(1Η- テ ト ラゾール -5 - ィ ル） フヱ二ルチオ] フ i二ルカルパモイル] フ J1ノ キシ酢酵 截点 230〜232 X： (分解）
元素分析億（C23HlsN5( S · 1 / 0として）
理論揎 （ ） C:59.28 H .22 N:15.03
測定植 {%) C:59.34 HU.20 N:14,82
実施例 127 4-[ 3-ク p口- 2- [ 2-(1Η-テ ト ラゾール -5 - ィ ル） フ 二ルチオ] フ X二ルカルバモイル] フエノキシ齚酸 融点 118〜122 で
元素分析値（C22HlsCltJ5(hS · 5/4Ha0として）
理論值 （％) C:52.38 H:3.70 N:13.88
測定楦 (%) C:52.39 H:3.68 N:13.93
実施例 128 2 -クロロ- 4- C 2 - [ 2-(1Η -テ トラゾール -5 - ィ ル） フヱニルチオ 1 フ JL二ルカルバモイ ル] フ： Cノキシ酢酸 融点 252〜254
元素分析僂（C f sClNsIKSとして）
理論値 C:54.83 H:3.35 N:14.53
測定植 C:54.83 H:3.48 ΝΠ4.36
実施例 129 4-[ 4-ク ロロ一 2- [ 2-UH-テ ト ラゾール- 5- ィ ル） フヱニルチオ】 フ 二ルカルバモイル] フヱノキシ齚酸 融点 200t
元素分析植（C3aHieClN50*S · 3/4H20として）
理論值 C:53.34 H:3.56 N:14.14
測定植 (%) C:53.34 H:3.48 NH4.10
実施例 130 4-[ 4-メ トキシ -2- [ 2-(1Η-テ ト ラゾール -5- ィル） フ 二ルチオ] フヱ二ルカルハ'モイル] フヱノキシ齚 融点 244〜246 *C
元素分析值（C23H13N50sSとして）
理論値 C--57.85 H:4.01 N:U.67
測定楦 C:57.79 H:4.12 N:14.65
実施例 131 4-[ 2 - [ 2 -（1H-テ ト ラゾール -5- ィ ル） フヱニ ルチオ] フユニル- N- メチルカルバモイ ル Ί フヱノ キシ酢酸 融点 248〜250
元素分析值（C^H^Nst Sとして）
理論値 （％) C:59.86 H:4.15 N:15.18
測定值 （％) C:59.95 H:4.12 N:15.06
実施例 132 4-[ 4-ヒ ドロキシ -2- [ 2-UH-テ トラゾール -5 - ィル〉 フ 二ルチオ；] フ ヱニルカルバモイル] フヱノ キシ 舰
融点 228〜23Q t (分解）
元素分析值（C2aH17N50sS · 3/4Ha0として）
理論值 （ ） C:55.40 H:3.91 :14.68
測定值 (%) C:55.65 H:3.84 N:14.57
実施例 133 4-[ 5-ヒ ドロキシ -2- [ 2-(1Η-テ ト ラゾール- 5 - ィ ル） フヱニルチオ Ί フヱニルカルノヾモイ ル 1 フ -ノ キシ 齚酸
截点 272〜275 : (分解）
元素分析值（C22Hi7f 05S · 1/3H20として）
理論值 (%) C:56.28 H:3.76 NM4.92
測定値 （％) C:56.52 H:3.74 N:14.64
実施例 134 4-[ 2-C 3-ヒ ドロキシ -2-(1Η- テ ト ラゾールー 5 - ィル） フヱニルチオ] フヱニルカルハ *モイル 1 フ ノキシ 齚酸
融点 240〜242 :
元素分析健（C2aH17N505Sとして）
理論值 { ) C:57.01 H:3.70 N:15.11
測定値 （ ） C:56.82 H:3.74 N:14.92
実施例 135 4-[ 2 - [ 5 -ヒ ドロキシ -2— (1H- テ ト ラゾール -5 - ィ ル） フヱ二ルチオ〕 フヱニルカルバモイ ル， フヱノキシ 酢酸
質量分析（C22H17N505S) + ： 463
試験例 以下に本発明化合物の代表例についてその有用性を示す薬 理試験の結果を示す。
試験方法
1)ロイ コ ト リ ェン （leukotriene D< ： LTD,)受容体結合阻 害実験
0.2 ビコモルの 3H-LTD4とモルモッ ト肺より調製した 100 ug の膜画分と 、 25tで 1時藺イ ンキュペー ト した後、 反 応液をグラスフィルターで據過した。 グラスフィ ルター上に 残った膜に結合した 3H-LT の放射活性を測定し、 この値を 総結合量 （total)とした。
同様に lOOjug の膜画分を 0.2 ビコモルの 3H-LT と大過 剰の cold LTD4(0.1 ナノモル） との存在下に 25 !で 1時間ィ ンキュぺーシヨ ンを行い、 膜に結合した3 H - LTD* の放射活性を 測定し、 これを非特異的結合量 （non specific binding ： N SB) とした。
特異的に結合した 3H-LTD«量（specific binding: SB)を (1) 式により算出した。
SB=total-NSB -— (1)
LTD4の受容体結合に対する被験物質の効果の検討は、 総結 合量（total) の測定時に被験物質を添加し、 被験物質存在下 の結合量（total')を求めた。 阻害率を (2)式より求めた。
(total-total' )/SB x 100 (2)
2)シュルツ一デール Shultz- Dale(SD)反応
抗ゥシ血清アルブミ ン（bovine serum alburain:BSA)ゥサギ 血清で受身感怍したモルモッ トを放血致死せしめ、 気管を摘 出し、 鎖状標本を高木らの方法 〔 Takagi, ， Takayanagi, I. and Fujie, K.： Chem. Pharra. Bull., 6, 716-720 (1958 ) 3 に準じて作製した。
気管筋標本を 37 Mこ保温したタイ D —ド液 10mgを含むマグ ヌス装匿に懸垂し、 安定した後、 ヒスタ ミ ン 10—5M による収 縮を測定した。
洗浄し安定した後、 被験物質およびメ ビラ ミ ン 10-sil 存在 下に抗原による収綰を測定した。 ヒスタ ミ ン 10_5M による収 縮に射する抗原抗体反応による収綰のバーセン トから、 コ ン トロールの値に対する抑制率を求めた。
3)内因性ロイ コ ト リ ェン ατ)による実験的喘息に対する作用 抗 BSAゥサギ血清で受身感作したモルモッ トにメ ビラ ミ ン (5mg/kg)、 プロブラノ π—ル（0. lmg/ kg) およびイ ンドメタ シン（lrag/kg)を静脈内投与し、 5 分後に抗原（BSA) を静脈内 投与して生じる気道収縮反応をコ ンチエツ トーレスラー法 (Konzett- ossler) C onzett, H. and Rossler, R,：
Naunyn Schmiedebergs Arch. Bxp. Pathol. Pharraak. , 195, 71-74 (1940) 〕 法により測定した。
被験物質を 0.5 メチルセルロースに懸濁し、 抗原投与 3時 間前に柽ロ投与した。 ク レンメで気道力ニューレを完全閉塞 した場会を 収縮とし、 抗原抗体反応による気道収縮の最 大反応のパーセン トを求めた。
この植から被験物質のコ ン ト n—ルに対する抑制率を求め o
4)実験的喘息に対する作用 抗ペンジルぺニシ ィ ルイ匕ゥ シガンマグロブリ ン（benzyl penici lloyl-Dovine gammaglobulin) モ レモ "ノ ト血 ^で受身 感作したモルモッ トに抗原 （ぺンジルぺニシ口ィル化ゥシ血 清了ルフ ミ ン ： benzyl penici 1 lo l-bovine serum albumin) を静脈内投与して生じる気道収縮反応をコ ンチエツ トーレス ラー（Konzett-Rossler) 法により測定した。
被験物質を 0.5%メチルセルロースに懸濁して経口投与し、 3時間後に抗原抗体反応による気道収綰反応を測定した。 ク レンメで気道力ニューレを完全閉塞した場合を 収縮と し、 抗原抗体反応による気道収縮の最大反応のパーセン トを求め た。 この値から被験物質のコ ン ト ロールに対する抑制率を求 toた。
結果を次表に示す。 本発明化合物の効果が明白である。
(以下次頁）
実施 LTD* SD反応 内因性 LT 実験的喘息 例蕃 binding 抑制作用 実験的喘息
号 Assay P. o. p. o.
IC5o( ) IC50(M) BD5o(mg/kg) BDso (rag/kg)
7 1.18 10-7 5.80X10 0.111 3.52
6 28.9 %** 2.72X 10-10 36.2 %***** 37.9 %***
4 3.58 10-8 20.9%** 30.9 %*** 一 一
14 2.20 l0-a 60.0%** 58.3 %*** 一 一
67 .34X10-6 7.49X 10-11 61.2 %**** 82.6 % *
105 1.82X10- S 3.18X10"10 29.4 %**** 87.9 % *
C 3.82X 10-8 1.57X10"5 0.2 (i.v)
* は、 iOrog/kg での作用 （％) を示す。 **は、 10_SM での作用 （％) を示す。 は、 30mg/kg での作用 （％) を示す。 は、 0.3mg/kg での作用 （％) を示す。 ***** は、 0. lmg/kgでの作用 （ ） を示す。 Cは対照薬（PPし- 55712) を示す。 製剤例 1と同様にして 1錠 llOmg 中、 実施例 67の本発明化 合物を 2rag、 乳糖を 70mg、 コ一ンスターチを 30mg、 ヒ ドロキ シブ πビルセルロ ースを 4 rag、 ステアリ ン酸マグネシウムを
2mg、 タルクを 2 mg含む錠剤とした。 製剤例 4 実施例 6の本発明化合物 lOrogに乳糖 990ing を加えて均一に 混合し、 実施例 6の本発明化合物を 0. I 含む散剤とした。 製剤例 5 製剤例 4と同様にして実施例 7の本発明化合物を 0. ^会む 散剤とした。 製剤例 6 製剤例 4と同様にして実施例 67の本発明化合物を 0.1%含む 散剤とした。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 次の一般式 〔 I〕 で表されるテ ト ゾール誘導体及び その薬理学的に許容される塩。
Figure imgf000079_0001
ここに、 Aは、 -（0) *- (CH (R4) ) n- ( は、 永素又はアルヰ ルを表し、 in, πは、 0又は 1を表す。 ） を表す。 Bは、 酸素 又は -S (0) P- (P は、 0 〜 2を表す。）を表す。 は、 氷素、 低扱アルキル、 低扱アルコキシ、 ハロゲン、 ハロゲノ アルキ ル、 又はヒ ドロキシを表す。 は、 置換もしく は無置換のァ ルキル、 アルケニル又は了ラルキルを表す。 R8は、 水素、 低 級アルコキシ、 又はハロゲンを表す。 Reは、 水素、 低級アル キル、 低級アルコキシ、 低級ァシルォキシ、 ノヽロゲン、 ニ ト 口、 ヒ ドロキシを表す。 R 1 (1 は、 水素又は低級アルキルを表 す。
2， 次の一般式 〔 I〕 で表わされるテ トラゾール誘導体又 はその薬理学的に許容される塩を主成分とする抗アレルギー 剤。
(以下次頁） 85
78
Figure imgf000080_0001
ここに、 Aは、 -(0)*-((:Η(ΙΪ*))η- (R*は、 永素又はアルキ ルを表し、 m, nは、 0又は 1を表す。 ） を表す。 Bは、 酸素. 又は -S(0) p-(p は、 ！）〜 2を表す。）を表す。 R1は、 水素、 低級アルキル、 低級了ルコキシ、 ハロゲン、 ハ πゲノ アルキ ル、 又はヒ ドロキシを表す。 R2は、 匿换もしくは無 換のァ ルキル、 アルケニル又はァラルキルを表す。 Reは、 永素、 低 扱アルコキシ、 又はハ ϋゲンを表す。 R8は、 永素、 低級アル キル、 低扱アルコキシ、 低极ァシルォキシ、 ハロゲン、 ニ ト 口、 ヒ ドロキシを表す。 R10 は、 水素又は低扱アルキルを表 す。
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