WO1991011444A1 - Compose de piperazine, sa production et son utilisation en medecine - Google Patents

Description

ピペラ ジン化合物、 その製法及びその医薬用途

技 w- 分 野

本発明はリポキシゲナ一ゼ阻害作用及びシク口ォキシ ゲナーゼ阻害作用を有する新規なピペラジン化合物又は その薬学的に許容される塩に関する。

背 景 技 術

アレルギー性喘息、 アレルギー性鼻炎、 炎症等の発症 にはァラキ ドン酸の 5— リ ポキシゲナ一ゼ生成物である ロイコ ト リェン類、 シクロォキシゲナーゼ生成物である プロス夕グランジン類が深く 関与する物質であると考え られている。 従って、 種々のアレルギー性疾患、 炎症等 をより強力に且つ的確に抑制するには、 5— リ ポキシゲ ナーゼを阻害すると共にシク口才キシゲナーゼを阻害す ることが望ま しく 、 これら両方を強力に阻害する薬剤の 開発が強く望まれている。

発 明 の 開 示

本発明者は、 上記背景技術の問題点に鑑みて鋭意研究 を重ねた結果、 下記一般式 （ 1 ) で表わされる新規なピ ペラジン化合物及びその塩が優れたリポキシゲナーゼ阻 害作用及びシクロォキシゲナ一ゼ阻害作用を有し、 医薬 と して有用であることを具出し、 本発明を完成した。 即ち、 本発明は一般式 （ 1 )

R,

〔式中、 R及び R' は同一も しく は相異なってヒ ドロキ シ基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 水素原子、 リ ン酸水素ジ低級アルキル残基又は— 0 R" 基 （R〃 はァ ラルキル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァ ミ ノ酸残 基、 低級アルキルカルボニル基又は低級アルキル力ルバ モイル基） を示すか、 又は Rと とは互いに結合して メチレンジォキシ基を示す。 Yは一 C H = C H—又は 一 ( C H₂ ) _m ― (こ こで、 mは 0, 1又は 2を示す） を示す。 Υι は一般式 （2)

- Α丫 A 1 - N N - ( C H₂ ) _n - X

X 1 (2)

(式中、 Aは— NH—又は— 0—を示す。 A】 はメチレ ン基又はカルボ二ル基を示す。 nは 6〜20、 好ま しく は 6〜 1 5を示す。 Xはヒ ドロキシ基、 水素原子又は低 級アルコキシカルボ二ル基を示す。 X i はハロゲン原子

(特に 1， 2又は 3個のハロゲン原子） で置換されてい てもよぃフヱニル基又は水素原子を示す。 ） .で表わされ る基又は一般式 （3)

I " \

一 N N - (C H₂ ) _n — X (3) (式中、 X及び nは前記に同じ。 ） で表わされる基を示 す。 ただし、 が一般式 （3) で表わされる基である とき、 ： 及び R' は、 ヒ ドロキシ基を示す。 〕 で表わさ れるピペラジン化合物又はその薬学的に許容される塩を 提供するものである。

一般式 （ 1 ) で表わされる本発明化合物は、 優れたリ ポキシゲナーゼ阻害活性及びシグロォキシゲナーゼ阻害 活性を有している。 こ こで、 リ ポキシゲナーゼと しては 例えば 5— リ ポキシゲナ一ゼ、 12— リ ポキシゲナ一ゼ 1 5— リ ポキシゲナーゼ等が挙げられ、 本発明化合物は 特に 5— リ ポキシゲナ一ゼに優れた阻害活性を有してい る 0

本発明化合物は、 優れたリポキシゲナーゼ阻害活性及 びシクロォキシゲナーゼ阻害活性を有しており、 抗喘息 剤、 抗アレルギー剤、 脳疾患用剤、 循環器用剤、 腎炎治 療剤、 消炎鎮痛剤、 抗リ ウマチ剤、 乾癬等に代表される 皮膚疾患治療剤及び肝:疾患用剤と して有用である。

'従って、 本発明は、 上記一般式 （.1 ) の化合物又はそ の薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体とを含有 する抗喘息剤、 抗ァレルギ一剤、 脳疾患用剤、 循環器用 剤、 腎炎治療剤、 消炎鎮痛剤、 抗リ ウマチ剤、 乾癬等に 代表される皮膚疾患治療剤及び肝疾患用剤を提供するも のである。

また、 本発明は、 上記一般式 （ 1 ) の化合物又はその 薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを 特徴とする喘息、 アレルギー、 脳疾患、 循環器疾患、 腎 疾患、 炎症、 リ ウマチ、 乾癬等に代表される皮膚疾患及 び肝疾患を治療する方法を提供するものである。

本発明において R及び Rノ で示される低級アルコキシ 基としては、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロボ キシ、 イソプロボキシ、 n—ブトキシ、 イソブトキシ、 s e c -ブトキシ、 t ーブトキシ基等の炭素数 1〜4の直鎖 状又は分枝状のアルコキシ基を、 リ ン酸水素ジ低級アル キル残基としては、 ジメチルリ ン酸エステル、 ジェチル リ ン酸エステル、 ジプロピルリ ン酸エステル、 ジブチル リ ン酸エステル等の炭素数 1〜 4のアルキル基 2個で置 換されたリ ン酸残基、 特に、 式

— 0— P ( 0 ) ( O R ⁰ ) 2 で表わされる基 （式中、

R ⁰ は炭素数 1〜4のアルキル基を示す。 ） を例示でき 。 R及び R ' で示されるハロゲン原子及び X， で示され るフヱニル基の置換基であるハロゲン原子としては、 例 えば、 フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素原子等を例示できる。

で示される基に関し、 ァラルキル基と しては炭素 数 1 〜 6のアルキル基にフエニル基が置換したもの、 例 えばベンジル、 フヱネチル、 フエニルプロピル基等を、 低級アルコキシカルボニル基と しては、 例えば、 メ トキ シカルボニル、 エ トキシカルボニル、 η —プロポキシ力 ノレボニル、 イソプロポキン力ノレポ',二ノレ、 η—ブトキシカ ルボニル、 イソブトキシカルボ二ル、 ' s e c -ブトキシカル ボニル、 t 一ブトキシカルボニル基等の炭素数 2 〜 5の 直鎖状又は分枝状のアルコキシカルポ二ル基を例示でき る。 ア ミ ノ酸残基とは、 ァ ミ ノ酸のカルボキシル基から ヒ ドロキシ基を除いて形成される基を意味し、 ア ミ ノ酸 としては、 例えば、 グリ シン、 ァラニン、 メチォニン、 ノくリ ン、 セ リ ン、 プロリ ン、 ロ イ シン、 イソロイ シン、 グルタ ミ ン、 ヒスチジン、 >フェニルァラニン、 フエニル ダリ シン等の天然又は合成ァ ミ ノ酸、 或はこれらァ ミ ノ 酸のア ミ ノ基を C 〗 - C 6 低級アルキル基、 C ₂ — C ₅ 低級ァシル基、 C ₂ - C 5 低級アルコキシカルボニル基、 ベンジルォキシ力ルボニル基等により保護した N—保護 ア ミ ノ酸、 例えば、 N , N —ジメチルグリ シ ン、 f —ァ セチルグリ シン、 N— t —ブトキシカルポニルダリ シン、 N —ベンジルォキン力ルボニルグリ シン、 N —ァセチル ノ リ ン、 N— t —ブトキシカルボニルバリ ン等を例示で きる。 低級アルキルカルボニル基としては、 例えば、 メ チルカルボニル、 ェチルカルボニル、 n —プロピルカル ボニル、 イソプロピル力ルボニル、 n —ブチルカルボ二 ル、 イソブチルカルボニル、 s e c -プチルカルボニル、 t 一ブチルカルボニル基等の炭素数 2〜 5の直鎖状又は分 枝状のアルキルカルボ二ル基を例示できる。 低級アルキ ルカルバモイル基と しては、 例えば、 メチルカルバモイ ル、 ジメチルカルバ'モイノレ、 ェチノレカルノ モイル、 ジェ チルカルバモイル、 プロピル力ルバモイル、 ジプロピル 力ルバモイル、 イソプロピル力ルバモイル、 ジイソプロ ピル力ルバモイル、 ブチルカルバモイル、 ジブチルカル- バモイル基等の炭素数 1〜4の低級アルキル基でモノあ るいはジ置換された力ルバモイル基を例示できる。

また、 Xで表わされる低級アルコキシカルボニル基と しては、 上記 について例示した炭素数 2〜 5の直鎖 状又は分枝状のアルコキシカルボ二ル基を挙げることが できる。

本発明のピぺラジン化合物の薬学的に許容される塩と しては、 例えば塩酸、 硫酸、 リ ン酸等の無機酸、 マレイ Ί

ン酸、 コハク酸、 リ ンゴ酸、 シユウ酸、 フマル酸等の有 機酸等との塩が挙げられる。

上記一般式 （ 1 ) の化合物において、 R及び R' が同 一もしく は相異なつてヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 水素原子、 リ ン酸水素ジ低級アルキル残基又は— 0 基 （R〃 は低級アルコキシカルボニル基又はア ミ ノ酸残 基） であるのが好ま しく 、 R及び R' が同一もしく は相 異なってヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基又は— O R 基 （R W は低級アルコキシカルボニル基） であるのがよ り好ま しい。

また、 Yは一 C H = C H—であるのが好ま しい。 Yi は、 一般式 （2) で表わされる基であるのが好ま しく 、 そのうちでも、 Aがー N H―、 A がメチレン基又は力 ルポ二ル基、 nがら〜 1 5、 Xがヒ ドロキシ基又は水素 原子、 X i がフヱニル基又は水素原子であるもの、 特に Aがー N H—、 A 1 がメチレン基又はカルボニル基、 n が 8〜 1 2、 Xが水素原子、 X i がフヱニル基または水 素原子であるものが好ま しい。

上記一般式 （ 1 ) の化合物のうち、 好ま しい化合物は R及び R' が同一も しく は相異なってヒ ドロキシ基、 低 級アルコキシ基、 水素原子、 リ ン酸水素ジ低級アルキル 残基又は— O R" 基 （R〃 は低級アルコキシカルボニル 基又はアミ ノ酸残基） .であり、 Yが— C H= C H—であ り、 Y が一般式 （2) において Αが— ΝΗ -、 A が メチレン基又はカルボニル基、 n力 6〜 1 5、 Xがヒ ド 口キシ基又は水素原子、 X i がフユニル基又は水素原子 である基を示す化合物である。

また最も好ま しい化合物は、 R及び R' が同一もしく は相異なってヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基又は

- O R" 基 （R* は低級アルコキシカルボニル基） であ り、 Yが— C H = C H—であり、 Y〗 が一般式 （2) に おいて Aが— NH—、 A 1 がメチレン基又はカルボニル 基、 nが 8〜 1 2、 Xが水素原子、 Xi がフヱニル基又 は水素原子である基を示す化合物である。

一般式 （ 1 ) で表わされる本発明化合物は下記反応ェ 程式 （ i ) 〜 （ ίίί) に示す方法により製造される。

く反応工程式 （ i ) 〉

(4)

(l a)

〔式中、 Y、 Υ ι 、 A、 A 、 X、 X 1 及び ηは前記に 同じであり、 R 1 及び R 1 ' は同一もしく は相異なつて ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ハロゲン原子又は水素原子を示すか、 又は と ' とは互いに結合してメチレンジォキシ基を示す。 〕

一般式 （4) で表わされるカルボン酸を、 一般式 （ 5) で表わされるアルコール又はァ ミ ンと、 あるいは一般式 (6) で表わされるア ミ ンと溶媒中、 縮合剤を用い、 塩 基の存在下に反応させるこどにより、 目的の一般式 ( 1 a ) で表わされる ピペラジン化合物を得る。 この時、 —般式 （4) .におげる : i 、 R i ' あるいは一般式 （ 5) . 、 (6) における Xがヒ ドロキシ基の場合は、 適当な保 護基によって保護した後に縮合させることもできる。 保 護基としては、 後に脱保護反応によってこの基を除去す る際に、 他に影響を及ぼすことがない限り特に制限はな く、 例えば、 メ トキシエ トキシメチル基、 メ トキシメチ ル基、 テ トラヒ ドロフラニル基、 テ トラヒ ドロビラニル 基等を使用でき、 これら保護基の導入方法と しては、 ジ ヤーナル ォプ アメ リカン ケミ カル ソサエティ一 (Journal of American Chemical Society. , ) 100,

8031 (1978)に記載の方法に従って行える。 上記溶媒と しては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、 例えばエーテル、 テ トラヒ ドロフラン等のエーテル類、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 N, N—ジ メチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド等の非プロ トン性極性溶媒等が使用できる。 縮合剤としては、 例え ば N , N—ジシクロへキシルカルボジイ ミ ド、 ェ トキシ カルボニルクロ リ ド等を示すことができる。 塩基と して は、 例えば 4—ジメチルァ ミ ノ ピリ.ジン、 1 ーヒ ドロキ シベンゾト リアゾール、 ピリジン、 ト リェチルァミ ン等 を示すことができる。 反応に際しては、 一般式 （4) の 化合物に対し、 一般式 （ 5) 又は （6) の化合物を 1〜 2倍当量程度、 縮合剤を 1〜 2倍当量程度、 塩基を触媒 量も しく は 1〜 2倍当量程度用いるのが好ま しい。 又、 反応時間は 4〜48時間程 であり、 反応温度は氷冷下 から室温程度で有利に進行する。

尚、 一般式 （4) の化合物は、 いずれも公知の化合物 である。 また、 一般式 （ 5) 及び （6) の化合物は、 従 来公知の方法又は後記反応工程式 （iv) 及び参考例 1〜 1 1に示す方法に従い製造できる。

—般式 （ 1 ) において、 R及び R' の少なく とも一方 がリ ン酸水素ジ低級アルキル残基又は O R* 基を示し、 しかもその が低級アルゴキシカルボニル基、 ァ ミ ノ 酸残基、 低級アルキルカルボニル基又は低級アルキル力 ルバモイル基である化合物は、 好ま しく は、 下記反応ェ 程式 （ ii ) 及び （ Hi ) の 法により製造できるが、 これ らの方法に限らず、 通常使用される 0—ァシル化反応で あればいずれも制限され ことなく使用できる。 <反応工程式 （ ii ) 〉

R

(7)

R

( l b )

〔式中、 Υ、 Α、 A ι 、 X、 X 1 及び ηは前記に同じで あり、 R₂ 及び Rs ' は同一又は相異なり ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子又は水素原子を示す。 但し R 2 及び R 2 ' の少なく とも 1っはヒ ドロキシ基を 示す。 Rs 及び ' は同一又は相異なり低級アルコキ シ基、 ハロゲン原子、 水素原子又は— O R₃ " 基

(R₃ " は低級アルキルカルボニル基又はア ミ ノ酸残基） を示す。 但し R₃ 及び R₃ ' の少なく とも 1つは当該 — 0 R₃ " 基を示す。 〕

反応工程式.（ 〖 に従って得られた化合物 （7) を適 当な溶媒中で、 低級脂肪酸も しく はその酸塩化物、 又は ア ミ ノ酸も しく は N —保霜ァミ ノ酸と縮合剤を用いて反 応させることにより、 目的の一般式 （ 1 b ) で表わされ る ピペラジン化合物を得¾。 低級脂肪酸と しては、 例え ば酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 イソ酪酸、 吉草酸、 イソ 吉草酸、 ピバル酸等の直鎖あるいは分枝状の炭素数 2〜 5の低級脂肪酸が、 その酸塩化物としては、 例えば酢酸 クロ リ ド、 プロピオン酸グ口 リ ド、 酪酸クロ リ ド、 ィソ 酪酸クロ リ ド、 吉草酸クロ リ ド、 ィ ソ吉草酸ク口 リ ド、 ピバル酸ク口 リ ド等の直鎖.あるいは分枝状の炭素数 2〜 5の低級脂肪酸の酸塩化物が例示できる。 ア ミ ノ酸と し ては、 前記 R ' について例示した^の、 例えばグリ シン、 ァラニン、 ノ 'リ ン、 メ チォニン、 セリ ン、 プロ リ ン、 口 イ シン、 イ ソロイシン、 ダル夕 ミ ン、 ヒスチジン、 フエ 二ルァラニン、 フエニルグリ シン，天然又は合成ア ミ ノ酸が例示でぎるが、 通常ア ミ ノ基が保護された前記 N 一保護ァ ミ ノ酸が好ま しい。 溶媒としては反応に関与し ないものであれば特に制限はなく 、 例えばエーテル、 テ トラ ヒ ドロフラ ン等のエーテル類、 塩化メ チレン、 ク ロ 口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルェ ン等の芳香族炭化水素頻、 Ν , Ν —ジメ チルホルムア ミ ド、 ジメチルスルホキシ 等の非プロ ト ン性極性溶媒等 が使用できる。.. 縮合剤と しては、 低級脂肪酸や Ν -保護 ァ ミ ノ酸を使用する場合は、 通常べプチ ド合成に利用さ - . れる縮合剤が使用でき、 例えば N， N.—ジシクロへキシ ルカルボジィ ミ ド、 ェ トキシカルボニルク口 リ ド等を示 すことができる。 この場合必要に応じて、 添加剤を用い 5 てもよく、 添加剤と して N， N —ジメチルァ ミ ノ ピリ ジ ン、 1 —ヒ ドロキシベンゾト リアゾ一ル等の有機アミ ン を用いると反応は有利に進行する場合がある。 低級脂肪 酸の酸塩化物との反応は、 一般に縮合剤として塩基を用 いることができ、 該塩基と しては例えばピリ ジン、 ト リ 0 ェチルァ ミ ン等の有機塩基、 炭酸水素ナ ト リ ゥム、 炭酸 水素力 リ ウム、 炭酸ナ ト リ ゥム、 炭酸力 リ ゥム等の無機 塩基等を例示することができる。 反応原料の使用割合は、 一般式 （ 7 ) の化合物に対し、 低級脂肪酸又はその酸塩 化物、 又は N—保護ア ミ ノ酸を 1〜 2 . 5倍当量程度、 5 縮合剤を 1〜 2 . 5倍当量程度用いるのが好ま しい。 ま た、 添加剤と して前記有機ァミ ンを用いる場合、 該有機 ァ ミ ンの使用量は、 一般式 （7 ) の化合物に対し、 1〜 2 . 5倍当量程度とすればよい。 反応時間は 1〜 1 5時 間程度であり、 反応温度は氷冷下から室温程度で反応は 0 完結する。 N —保護ア ミ ノ酸を用いた場合、 必要ならば 常法に従い、 脱保護してもよく 、 脱保護剤と しては、 通 常便用されているもの、 例えば塩酸、 硫酸等の無機酸、 5 p - トルエンスルホン酸 ト リ フルォロ酢酸、 ギ酸等の 有機酸等が使用できる。 脱保護反応 条件は、 通常のぺ プチ ド合成に用いられる公知慣用の方法におけると同様 の条件を採用すればよい。

く反応工程式 （ iii ) >

A丫 A ι N N- (C H₂ X

(7)

1 一 N N (C H₂ ) _n 一 X

R

(1 c )

〔式中、 Y、 A、 A 1 、 X、 X r及び nは前記に同じで あり、 R₂ 及び R ₂ ' は同一又は枏異なり ヒ ドロキシ基 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子又は水素原子を示す。 但し R 2 及び R 2 ' の少なく とも 1っはヒ ドロキシ基を 示す。 R₄ 及び R ₄ ' は同一又は相異なり低級アルコキ シ基、 ハロゲン原子.、 水素原子、 リ ン酸水素ジ低級アル キル残基又は— O R ₄ " (R A " は低級アルキルカル バモイル基又は低級アルコキシカルボニル基である） を 示す。 但し R _A 及び R 4 ' の少なく とも 1つは当該リ ン 酸水素ジ低級アルキル残基又は一 0 R _A " 基を示す。 〕 反応工程式 （ i ) に従って得られた化合物 （7 ) を適 当な溶媒中、 塩基の存在下、 低級アルキルイソシアナ一 ト、 ジ低級アルキルリ ン酸クロ リ ドあるいは低級アルコ キシカルボニルクロ リ ド （クロ口炭酸低級アルキルエス テル） と反応させることにより、 目的の一般式 （ 1 c ) で表わされるピぺラジン化合物を得る。 低級アルキルィ ソシアナー トと しては、 例えばメチルイソシアナー ト、 ェチルイソシアナ一 ト、 n—プロピルイソシアナ一 ト、 イソプロピルイソシアナー ト、 n—ブチルイソシアナ一 ト、 イソプチルイソシアナー ト、 s e c -プチルイソシアナ ー ト、 t —プチルイソシアナー ト等の直鎖あるいは分技 状の （C， — C ₄ 低級アルキル） イ ソシアナ一 トを、 ジ 低級アルキルリ ン酸ク口 リ ドと しては、 ジ （C 1 - C ₄ アルキル） リ ン酸クロ リ ド、 例えばジメチルクロ口ホス フェー ト、 ジェチルクロロホスフェー ト、 ジプロビルク ロロホスフェー ト、 ジブチルクロロホスフヱ一 ト等を、 低級アルコキシカルボニルクロリ ドとしては、 例えばメ トキシカルボニルクロ リ ド、 エ トキシカルボニルクロ リ . ド、 n—プロポキシカルボニルクロ リ ド、 イソプロポキ ゝ

1 7

シ力ノレボ二ノレクロ リ ド、 n—ブトキシルカノレボニルクロ リ ド、 イソブドキシカルボ ルクロ リ ド、 s e c -ブドキシ カノレボニノレクロ リ ド、 t ブトキシ力ノレボニルク口 リ ド 等の C 2 - C 5 アルコキシカルボニルクロ リ ドを例示で きる。 溶媒と しては反応に関与しないものであれば特に 制限はなく、 上記反応工程式 （ ii ) で使用できる溶媒が 例示できる他、 ピリ ジン等のア ミ ン類を挙げることがで きる。 上記塩基と しては、 例えばト リェチルア ミ ン、 ピ リ ジン等が挙げられる。 反応原料の使用割合は、 一般式 ( 7 ) の化合物に対し、 低級アルキルイソシアナ一 ト、 ジ低級アルキルリ ン酸クロ リ ドあるいは低級アルコキシ カルボニルク口 リ ド及び塩基をそれぞれ 2 〜 3倍当量程 度使用すると反応は有利に進行する。 又、 反応時間は 1 〜 1 5時間程度であり、 反 IS溘度は氷冷下から室温程度 で反応は完結する。

又、 上記目的の一般式 （ 1 c ) で表.わされるピペラジ ン化合物のうち ^κ 基が低級アルキル力ルバモイル基 あるいは低級アルコキシカルボ二ル基を示す化合物を得 る別法と しては、 一般式 （ 7 ) で表わされる化合物をホ スゲンあるいは Ν , Ν ' 一カルボニルジィ ミ ダゾールと 適当な溶媒中で反応させた後、 引き続き.、 モノあるいは ジ低級アルキルァ ミ ン又は低級アルコールを必要ならば 塩基の存在下に反応さ.せることにより製造することがで きる。 上記ホスゲン又ほ N , Ν ' —カルボニルジイ ミダ ゾ―ルは、 一般式 （7 ) の化合物 1モルに対し、 通常、 1 〜 2 . 5モル程度使用する。 反応溶媒と しては、 反応 に関与しないものであれば特に制限はなく、 例えば、 ェ —テル、 テ トラヒ ドロフラン等のエーテル類、 塩化メチ レン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 ベンゼ ン、 ト ルエ ン等の芳香族炭化水素類等を使用できる。 反 応温度は氷冷下から室温程度であり、 反応時間は 0 . 5 〜 1時間程度とすればよい。 引き続く反応に関し、 モソ あるいはジ低級アルキルァミ ンと しては、 例えばメチル ァミ ン、 ジメチルァ ミ ン、 ェチルァミ ン、 ジェチルア ミ ン、 η —プロピルァ ミ ン、 ジプロピルアミ ン、 イ ソプロ ピルァミ ン、 ジイソプロピルァ ミ ン、 ブチルァ ミ ン、 ジ ブチルア ミ ン等の直鎖あるいは分枝状のモノ又は

ジ （ C！ - C ₄ アルキル） ア ミ ンを、 低級アルコールと しては、 例えばメ タノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノール、 η —ブタノール、 イソブ夕ノール、 s e c -ブタノール、 t —ブタノ一ル等の 一€：₄ ァノレコ ールを例示できる。 塩基と しては、 例えばト リェチルァ ミ ン、 ピリ ジン等の有機塩基、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭 酸水素力 リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸力リ ウム等の無 、

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機塩基が挙げられる。 溶媒と しては、 上記と同じものが 使用できる。 反応原料の使用割合は、 一般式 （ 7) で表 わされる化合物とホスゲンあるいは Ν， Ν' 一カルボ二 ルジィ ミ ダゾ一ルとを反応させて得た化合物に対し、 低 級アルキルア ミ ンあるいは低級アルコール及び塩基を 2 〜4倍当量使用すると反応は有利に進行する。 又、 反応 温度は氷冷下から室温程度であり、 反応は 1〜 24時間 で兀 す 0 ノ '

—般式 （ 5) で表わされる化合物のうち、 Aがー 0— で表わされる化合物は、 例えば特開昭 6 1 - 1 526 5 6号に記載の方法により製造することができる。 Aがー N H—で表わされる化合物は、 例えば下記の反応工程式 (IV) に従い製造することができる。

く反応工程式 （iv) >

一 X

H₂ ) _n 一 X

(12) 〔式中、 Zは t —ブトキシカルポニル基又はベンジルォ キシカルボ二ル基を示し、 X、 X〗 及び nは前記に同じ。

( A 法）

—般式 （8 ) で表わされるカルボン酸を、 一般式 （6 ) で表わされるァ ミ ンと溶媒中、 縮合剤を用い、 塩基の存 在下に反応させることにより、 一般式 （ 9 ) で表わされ るピペラジン化合物を得る。 溶媒と しては反応に関与し ないものであれば特に制限-はなく 、 例えばエーテル、 テ トラ ヒ ドロフラン等のエーテル類、 塩化メチレン、 クロ 口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルェ ン等の芳香族炭化水素類、 N , N ジメチルホルムァ ミ ド、 ジメチルスルホキシ ド等の非プロ ト ン性極性溶媒等 が使用できる。 縮合剤と しては、 一般にペプチ ド合成に 利用されているものであれば特に制限はなく 、 例えば N , N —ジシクロへキシルカノレボジイ ミ ド、 エ トキシカノレボ ニルクロ リ ド等を示すことができる。 塩基と しては、 例 えば 4—ジメチルァ ミ ノ ピリ ジン、 1 ーヒ ドロキンベン ゾト リアゾ一ル等を示すことができる。 反応原料の使用 割合は、 一般式 （8 ) の化合物に対し、 一般式 （6 ) の 化合物を 1〜 2倍当量、 縮合剤を 1〜 2倍当量、 塩基を 触媒量も しく は.' 1〜 2倍当量用いるのが好ま しい。 又、 反応.時間は 1〜48時間程度であり、 反応温度は氷冷下 から室温程度で有利に進行する。

(B 法）

一般式 （9) で表わされる化合物を、 溶媒中、 酸で処 理するか又は水素添加することにより、 Zで示される基 を除去し、 一般式 （ 1 0) で表わされるピぺラジン化合 物を得る。 溶媒と しては反応に関与しないものであれば 特に制限はなく 、 例えば （A法） で例示した溶媒の他、 メ タノール、 エタノール等のプロ ト ン性極性溶媒も使用 することができる。 酸と しては、 一般にァ ミ ノ基の保護 基を脱保護する際に用いられるものであれば特に制限は なく、 例えば塩酸、 硫酸、 ト リ フルォロ酢酸、 臭化水素 酸等を例示できる。 水素添加により脱保護する場合は、 例えばパラジゥム炭素等の触媒を用いることでより有利 に反応は進行する。 これら脱保護の反応条件は、 ぺプチ ド合成時における脱保護等の公知慣用の方法に従つて行 なえる。

(C 法）

一般式 （9) で表わされる化合物を、 溶媒中、 還元剤 を反応させることにより、 一般式 （ 1 1 ) で表わされる ピペラジン化合物を得る。 溶媒と しては反応に関与しな いものであれば:特に制限はなく、 例えば （ 法） で例示 .

2 3

した溶媒を使用することができる。 反応時間は 2〜4 8 時間程度、 反応温度ば氷冷下である。 還元剤と しては、 例えば水素化リ チウムアルミ ニウム、 アルミ ニウムハイ ドライ ド等を例示することができ、 これらは、 通常化合 物 （ 9 ) に対し 2〜 1 0倍当量程度又は過剰量用いられ る G

( D 法）

一般式 （ 1 1 ) で表わされる化合物を、 （B法） と同 様に反応させることにより、 一般式 （ 1 2 ) で表わされ るピペラジン化合物を得る。

上記 （A法） 〜 （D法） による原料化合物の具体的製 造例を、 後記参考例 1〜 1 1 に示す。

また、 上記反応により得られた本発明化合物は、 これ を例えばエーテル類、 低級アルコール、 酢酸ェチル、 へ. キサン等の溶媒中、 室温程:度の温度下に、 前記有機酸ま たは無機酸と反応させる等の従来公知の方法により、 塩 の形態とすることができる。

上記反応工程式 （ i ) 〜 （ iv ) で得られた各化合物は、 濃縮、 泸過、 再結晶、 各種クロマ トグラフィ—等の通常 当分野で用いられる手段により単離、 精製される。

本発明化合物を医薬と して用いるに当っては、 予防又 は治療目的に応じて各種め投与形態を採用可能であり、 該形態と しては、 例えば、 経口剤、 注射剤、 坐剤等のい ずれでもよく 、 これらの投与形態は、 夫々当業者に公知 慣用の製剤方法により製造できる。

経口用固型製剤を調製する場合は、 本発明化合物に賦 形剤、 必要に応じて結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味剤、 矯臭剤等を加えた後、 常法により錠剤、 被覆錠 剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤等を製造する ことができ る。 そのような添加剤と しては、 この分野で一般的に使 用されるもので良く 、 例えば、 賦形剤と しては乳糖、 白 糖、 塩化ナ ト リ ウム、 ブ ドウ糖、 デンプン、 炭酸カルシ ゥム、 カオ リ ン、 微結晶セルロース、 珪酸等を、 結合剤 と しては水、 エタノール、 プロパノール、 単シロ ップ、 ブ ドウ糖液、 デンプン液、 ゼラチン液、 カルボキシメ チ ルセルロース、 ヒ ドロキシプロ ピルセノレロース、 ヒ ドロ キシプロ ピルスターチ、 メ チノレセルロース、 ェチノレセル ロース、 シェラ ッ ク、 リ ン酸カルシウム、 ポ リ ビニルビ ロ リ ドン等を、 崩壊剤と しては乾燥デンプン、 アルギン 酸ナ ト リ ウム、 カ ンテン末、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸 カルシウム、 ラウ リ ル硫酸ナ ト リ ウム、 ステア リ ン酸モ ノグリセリ ド、 乳糖等を、 滑沢剤と しては精製タルク、 ステアリ ン酸塩、 ホウ砂、 ポリェチレングリ コール等を、 矯味剤と しては白糖、 橙皮、 クェ /酸、 酒石酸等を例示 できる。

経口用液体製剤を調製する場合は、 本発明化合物に矯 味剤、 緩衝剤、 安定化剤、 矯臭剤等を加えて常法により、 内服液剤、 シロ ップ剤、 リ キシル剤等を製造する こ と ができる。 この場合の矯味:剤と しては上記に挙げられた もので良く 、 緩衝剤と してはクェン酸ナ ト リ ゥム等が、 安定化剤と しては トラガン ト、 アラ ビアゴム、 ゼラチン 等が挙げられる。

注射剤を調製する場合は、 本発明化合物に P H調節剤、 緩衝剤、 安定化剤、 等張化剤、 局所麻酔剤等を添加し、 常法により皮下、 筋肉内、 静脈内用注射剤を製造するこ とができる。 この場合の p H調節剤及び緩衝剤と しては クェン酸ナ ト リ ウム、 酢酸ナ ト リ ウム、 リ ン酸ナ ト リ ウ ム等が挙げられる。 安定化剤と してはピロ亜硫酸ナ ト リ ゥム、 E D T A、 チォグリ コール酸、 チォ乳酸等が挙げ られる。 局所麻酔剤と しては塩酸プロカイ ン、 塩酸リ ド カイ ン等が挙げられる。

坐剤を調製する場合は、 本発明化合物に当業界におい て公知の製剤用担体、 例えばポリェチレングリ コール、 ラフ リ ン、 カカオ油脂、'脂肪酸ト リ グリセライ ド等を、 更に必要に応じてツイーン （登録商標） のような界面活 性剤等を加えた後、 常法により製造することができる。 上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合 物の量は、 これを適用すべき患者の症状により或いはそ の剤型等により一定でないが、 一般に投与単位形態当り 経口剤では約 1〜 1 0 0 0 mg、 注射剤では約 0 , 1〜

5 0 0 mg. 坐剤では約 5〜 1 0 0 O mgとするのが望ま し い。 また、 上記投与形態を有する薬剤の 1 日当りの投与 量は、 患者の症状、 体重、 年齢、 性別等によって異なり —概に決定できないが、 通常成人 1 日当り約 0. 1〜

5 0 0 0 mg、 好ま しく は 1〜： L 0 0 0 mgとすれば良く、 これを 1回又は 2〜4回程度に分けて投与するのが好ま しい。

実 施 例

次に参考例及び実施例を示し、 本発明を更に詳しく説 明する。

<参考例 1 〉

1— (2—ァ ミ ノ 一 2—フエ二ルァセチル） — 4ーデ シルピペラジンの合成

N—ホルミ ノレビペラジン 2 0 g ( 0. 1 8mol)、 1 - プロモデカン 3 7. 2 ΙΠβ (0. 1 8mol ) と炭酸力 リ ウ ム 2 5 g (0. 1 8mol ) を、 N, N—ジメ チルホルム ア ミ ド 2 OniGに懸濁し、 80 °Cで 3時間撹拌した。 ベン . ゼン 30 ΟΐΠδで抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシゥム で乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をメ タノール 8 0 ΐπδに 溶解し、 濃塩酸 2 Ο ϋΐδを加え、 3時間加熱還流した。 減 圧下溶媒を留去し、 析出した結晶をアセ ト ンで洗浄し、 Ν—デシルビペラジンを塩酸塩と して 3 5. 6 g (収率 6 6 %) 得た。

N—デシルビペラジン 2. 0 g ( 7. 3 5 mmol) 、 一 t —ブ トキンカルボニルフエ ノレグリ シン 1. 9 g ( 7. 5 6 mmol) 、 炭酸水素ナ ト リ ウム 1. 3 g

( 1 5. 5 mmol) 、 4—ジメ チルァ ミ ノ ピリ ジン 1 2 2 mg ( 1. 0 mmol) の乾燥塩化メチレン溶液 2 0 ΙΠδに、 Ν ' —ジシク ロへキシルカノレボジイ ミ ド 2. 3 g

(8. 64 mmol) を加え、 室温下に 1 2時間撹拌した。 析出晶を沪取し、 塩化メ チレンで洗浄し、 母液と洗液と を減圧下に濃縮した後、 残渣をシリ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ー （ク ロ口ホルム ： メ タノ 一ル = 1 5 : 1 ) にて精製し、 1 一 （N.— t —ブ トキシカルボニルフエ二 ルグリ シル） 一 4一デシルビペラ ジンを 2. 8 g (収率 83 %) 得た。

! H - MR (C D C 1₃ ) δ ppm ：

0. 87 ( 3 H, m) , l . 24〜 1. 4 1 ( 2 5 H, m) , 2. 14〜 2. 3 9 (6 H, m) , 3. 3 0〜

3. 68 (4 H, m) , 5. 5 5 ( 1 H, d , J == 7 H z ) , 6 2 ( 1 H, d , J = 7. 1 Hz ) ,

7. 23〜 7..33 ( 5 H, m)

M S : 460 (M+ 1 )

1 (N ブ トキシカノレボニルフヱニルグリ シル）

— 4一デシルビペラジン 2. 9 g (6. 32 mmol) を酢 酸ェチル 5 ΐπδに溶解し、 氷冷下 4 Ν塩酸-酢酸ェチル溶 液 20ΐπδを加え、 1時間撹拌した。 析出晶を沪取し、 少 量のエーテルで洗浄後、 減圧下乾燥し、 1一 （2 -ア ミ ノ 一 2—フエ二ルァセチル） 一4—デシルビペラ ジンを 塩酸塩と して 2. 5 g (収率 90 %) 得た。

¹ H - NMR (D M S 0 - d 6 + D ₂ 0) δ ppm ：

0. 86 (3 H, m) , 1. 27 ( 1 2 H, m) , 1. 76 (2 Η, m) , 3. 1 1〜 3. 54 ( 1 2 H, m) , 4. 72 (1 H, m) , 7. 40〜 7. 57

( 5 H, m)

M S ： 3 58 (M- l )

<参考例 2 >

1— (2—ア ミ ノアセチル） 一 4一デシノレピペラジン の合成

参考例 1と同様の方法で、 N— t ブ トキシカルボ二 ルフエニルグリ シンに代えて N— t ブ トキシカルボ二 ルグリ シンを用いて、 1— (2—ア ミ ノアセチル） 4 、

29

一デシルビペラジンを塩酸塩と して収率 76 %で得た。 1 H - NM R (D M S 0 - d 6 + D ₂ 0) <5 ppm ：

0. 86 ( 3 H， m) , 1. 2 6 ( 1 2 H, m) ， 1. 7 2 (2 H, m) , 3、 0 9〜 4. 5 2 ( 14 H, m)

M S ： 283 (M+ )

く参考例 3 >

1一 （ 2—ア ミ ノ ー 2—フヱニルェチル） 一 4—デシ ルビペラ ジンの合成

参考例 1と同様にして得た 1一 （N— t —ブトキシカ ルボニルフヱニルグリ シル） 一 4—デシルビペラ ジン 17 g (37 mtnol) のテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 50niQ溶液を、 アルミ ニウムハイ ドライ ドのテ トラ ヒ ドロフラ ン溶液

C J 0 u r n a 1 o f American Chemical Society. , 90, 2927 (1968)] 14◦ ΙΠβに氷冷下滴下して加え、 3時間撹拌し た。 この溶液に水酸化カ リ ウム 2. l gの水 7. 6mQ溶 液を滴下し、 室温下 1 2時間撹拌した。 析出物を泸取し、 テ トラ ヒ ドロフラ ン 1 00 rnOで洗浄し、 母液と洗液とを 合わせ、 減圧下濃縮した。 残渣を酢酸ェチル 1 50 ιπβに 溶解し、 0. 5 Ν塩酸 8 OniG、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム 水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで脱水後、 減圧下濃縮した。 残渣を参考例 1と同様に 0

処理し、 1— (.2—ア ミ ノー 2—フエニルェチル） 一4 一デシルビペラジンを塩酸塩と して 9. 9 g (収率 5 %) 得た。

¹ H - NMR (DM Sひ— d_s + D ₂ 0 ) 5 pm ： 0. 86 ( 3 H, m) , 1. 26 (1 2 H, m) ,

1. 70 ( 2 H, m) , 2. 98〜 3. 86 ( 14 Η, m) , 4. 72 ( 1 H, m) , 7. 40〜 7. 63 ( 5 H, m)

M S ： 344 (M— 1 )

<参考例 4〉

1— (2—ア ミ ノー 2—フエニルェチル） 一 4— ドデ シノレピペラ ジ ンの合成

参考例 1 と同様の方法で得た 1— (N— t —ブトキシ カルボニルフェニノレグリ シル） 一 4— ドデシノレピペラジ ンを、 参考例 3と同様の方法で処理して 1— (2—ア ミ ノ 一 2—フエニルェチル） 一 4— ドデシルビペラジンを 塩酸塩と して収率 63 %で得た。

1 H - NMR (D M S 0 - d 6 + D ₂ 0) δ ppm ：

0. 86 ( 3 H, m) , 1. 25 ( 1 8 Η, m) , 1. 70 (2 H, m) ， 3. 1 1〜 3. 90 ( 1 2 H， m) , 4. 76 (1 H, m) ， 7. 4 0〜 7. 73 ( 5 H, m) 1

M S ： 3 74 (M- 1 )

ぐ参考例 5 >

1— (2—ァ ミ ノ 一 2—フエニルェチル） 一 4—ペン 夕デシルピペラジンの合成

参考例 1 と同様の方法で得た 1 (N— t —ブトキシ 力ノレボニルフエ二ルグリ シル） 一 4—ペンタデシルピぺ ラジンを、 参考例 3と同様の方法で処理して 1一 （2— ァ ミ ノ一 2—フエニルェチル） 一 4一ペン夕デシルピぺ ラジンを塩酸塩と して収率 6 0 %で得た。

1 H - N M R (D M S 0 - d 6 + D ₂ 0) δ ppm ：

0. 85 (3 H， m) ， 1. 24 (24 H， m) , 1. 7 1 (2 H, m) ， 3. 1 0〜 3. 7 5 ( 1 2 H, m) ， 4. 76 ( 1 H, m) , 7. 33〜 7. 62 ( 5 H, m)

M S ： 4 14 (M- 1 )

ぐ参考例 6〉

1— (2—ア ミ ノエチル） 一 4—デシルビペラジンの 合成

参考例 2の中間体と して得た 1— ( N— t —ブトキシ カルボ二ルグリ シル） 一 4—デシルビペラジンを用い、 参考例 3と同様な方法で 1.一 （ 2—ア ミ ノエチル） — 4 デシルビペラジンを塩酸塩と して収率 65 %で得た。 ¹ H - NMR ( D M S 0 - d 6 + D ₂ 0 ) 5 ppm ：

0. 84 (3 H , m) , 1. 27 ( 14 H, m) ' 1. 74 ( 2 H, m) ， 3. 1 5〜 3. 5 1 ( 14 H， m)

M S ： 269 (M+ )

く参考例 7 >

1一 （ 2—ア ミ ノ ー 2—フエニルェチル） 一 4ーォク チノレピペラ ジ ンの合成

参考例 1と同様の方法で得た 1一 （N— t 一ブトキシ カルボ二ルフ ヱニノレグリ シノレ） 一 4—ォクチノレピペラ ジ ンを、 参考例 3と同様な方法で処理して 1一 （2—ア ミ ノ 一 2—フヱニルェチル） 一 4—ォクチノレピぺラ ジンを 塩酸塩として収率 52 %で得た。

H - NMR (D M S 0 - d 6 + D₂ 0) δ ppm ： 0. 86 ( 3 H, m) , 1. 24 ( 1 2 H, m) , 2. 1 3〜 2, 7 1 ( 1 2 H, m, + D M S 0 ) ,

4. 06 ( 1 H, m) , 7. 23〜 7. 40 ( 5 H, m) M S ： 3 18 (M + 1 ) , 2 1 1 (M - 1 06)

ぐ参考例 8 >

1一 （ 2—ァ ミ ノ — 2—フエニルェチル） — 4—へキ シノレピペラ ジ ンの合成

'参考例 1 と同様の方法で得た 1一 （N— t 一ブトキシ JP91/00060

33

カルボニノレフヱ二ルグリ シル） 一 4一へキシルピペラジ ンを、 参考例 3と同様の方法で処理して 1一. （ 2—ア ミ ノ 一 2—フエニルェチル) 一 4一へキシルピペラ ジンを 塩酸塩と して収率 6 1 %で得た。

1 H - NMR (D M S 0 - d _ε + D 2 0) δ ppm ：

0. 88 ( 3 H, m) , 1. 2 9 (8 H, m) ,

2. 36〜 2. 93 ( 1 2 H, m, + DM S 0) ,

4. 1 8 ( 1 H, m) , 7. 26〜マ. 4 1 ( 5 H, m) M S ： 1 83 ( M - 1 06 )

く参考例 9 >

1一 （ 2—ア ミ ノ ー 2—フヱニルェチル） 一 4一

〔 1 0— ( 2—テ トラ ヒ ドロ ビラニルォキシ） デシル〕 ピペラジンの合成

1 一ベンジル一 4一 [ 1 0 - ( 2—テ トラ ヒ ドロ ビラ 二ルォキシ） デシル〕 ピぺラ ジン 583mg ( l . 4 0 mmol) をエタノール 2 OmSに溶解し、 1 0 %パラジウム 炭素 20 Oragを加えて水素雰囲気下、 3気圧で 8時間振 盪した。 触媒を泸去し、 ^液を減圧下濃縮し、 N - 〔 1 0— ( 2—テ ト ラ ヒ ドロ ピラ ^ルォキシ） デシル〕 ピぺラジンを 37 5 nig (収率 82 得た。 次に N— t 一ブ トキン力ルボニルフェ ルグリ シンと N— [ 1 0 - ( 2—テ ト ラ ヒ ドロ ビラニルォキシ） デシル〕 ピペラジ ンを用い、 参考例 1と同様の方法で 1一 （2—ァ ミ ノ— 2.—フエ二ルァセチル） 一4 - 〔 1 0— （2—テ トラ ヒ ドロ ビラニルォキシ） デシル〕 ピぺラジンを得た。 これ を参考例 3と同様に処理して 1— (2—ァ ミ ノ— 2—フ ヱニルェチル） 一 4— 〔 1 0— (2—テ トラ ヒ ドロ ビラ ニルォキシ） デシル〕 ピぺラジンを 384 mg (収率 7 5 %) 得た。

¹H— NMR (C D C + D ₂ 0) δ ppm ：

1. 28〜： L . 63 ( 20 H, m ) , 2. 1 9〜

2. 68 ( 14 H, m) , 3. 2 5〜 3. 86 ( 5 H, m) ， 4. 56 ( 1 H, m) , 7. 24〜 7. 38 ( 5 H, m)

MS : 444 (M— 1 ) ， 428 (M— 1 7)

ぐ参考例 1 ◦ >

1 1 - ( 1—ピペラジル） ゥ ンデカ ン酸メ チルエステ ルの合成

1 1 -プロモウ ンデカ ン酸 26. 5 g (0. 1 mol ) をメタノール 30 0 ΙΠδに溶解し、 硫酸 5〜 6滴を加え、 室温で 24時間撹拌後濃縮した。 残渣に酢酸ェチル

500 ϋΐδを加え、 水 1 0◦ ιδ次いで飽和食塩水 1 00 ιπδ で洗浄した後、.無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧 . 下酢酸ェチルを留去し、 残渣をジ チルホルムァ ミ ド 20 0 ΐπδに溶解し、 ホルミ ノレビペラ ジン 1 1. 4 g

(0. I moい) 、 炭酸水素チ ト リ ウム 18, 5 g

(0. 22 mol ) を加え、 80。Cで 3時間撹拌後、 減圧 下濃縮した。 残渣に酢酸ェチル 50 Ο ΐΠβを加え、 水 l o o ιπδ次いで飽和食塩水 l o o meで洗浄した後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下酢酸ェチルを留去 し、 残澄にメ タノール 3 0 0 ΐπβ、 濃塩酸 50 meを加え、 3時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 析出した白 色結晶をアセ ト ンにて洗浄し、 1 1 — ( 1—ピペラジル） ゥ ンデカ ン酸メ チルエステルを塩酸塩と して 25 g (収 率 70 % ) 得た。

iH— NMR (D M S 0 - d 6 + D ₂ 0) δ ppm ：

1. 0〜 1. 94 ( 18 H, m) , 2. 54 (2 H, m) ， 3. 14 (2 H, m) , 3. 4 7 (6 H, m) , 3. 57 ( 3 H, s )

M S : 284 (M+ )

<参考例 1 1 >

1一 （2—ア ミ ノアセチル） 一 4— ( 1 0—メ トキシ 力ルボニルデシル） ピペラ：ジンの合成

参考例 1 0で得た 1 1 — ( 1— ピペラジル） ゥ ンデ力 ン酸メ チルエステル塩酸塩と N— t —ブ トキシカルボ二 ルグリ シンを参考例 1 と同様の方法で処理して 1― (2 —ァミ ノァセチル） 一-4 - ( 1 0—メ トキシカルボニル デシル） ピぺラジンを収率 9 %で得た。

1 H - NMR (D M S 0 - d 6 + D₂ 0) δ ppm ：

1. 1 3〜： U 9 3 (2 0 H, m) ， 2. 9 9〜

3. 30 (8 H， m) , 3. 58 (3 H, s ) ， 3. 9 4 (2 H, s )

M S ： 34 1 (M⁺ )

ぐ実施例 1 >

1一 （2—ヒ ドロキシ一 2—フエニルェチル） 一 4一 〔 1 0— (2—テ トラヒ ドロビラニルォキシ） デシル〕 ピぺラジン 447 mg ( 1 mmol) 、 ケィ ヒ酸 148mg ( 1 mmol) 、 4—ジメチルァミ ノ ピリ ジン 1 2 mg ( 0. 1 mmol) の乾燥塩化メチレン溶液 7 ΙΠβに、 氷冷下 Ν, Ν' ージシクロへキシルカルポジイ ミ ド 3 ひ 9 mg ( 1. 5 mmol) の塩化メチレン溶液 3 Πΐδを加え、 室温下 24時間 撹拌した。 析出晶を沪取し、 塩化メチ.レンで洗浄し、 母 液と洗液とを減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマ トグラフィ ー （クロ口ホルム ： メ タノール = 1 5 : 1 ) にて精製した。 得られた保護体をメ タノール 1 5ΐπδ に溶解し、 ρ— トルエンスルホン酸 （3当量） を加え、 2時間加熱還流後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ ー （クロ口ホルム ： メタ ノール = i o ： 1 ) にて精製し、 得られたオイル状物質 をエーテルに溶解し、 マレイ ン酸 （2, 1当量） のェ一 テル溶液を加え、 析出晶を沪取した。 エーテルでよく洗 浄し、 下記第 2表の No. 1に記載の化合物 1を 520 ing (収率 69 %) 得た。

融点 143. 5〜 144. 5°C

<実施例 2〜 39〉

実施例 1 と同様にして第 2表に示す化合物 2〜 39を 合成した。 尚、 第 2表の元素分析値において上段が分析 値、 下段が理論値を示す。

く実施例 4 0 >

化合物 2 3 223 mg (0. 5 mm o 1 ) を乾燥塩化メチ レン 12ΐπδに溶解し、 ト リェチルァ ミ ン 0. 14ΐϋδ

( 1. 0 mmol) 、 クロル炭酸ェチル 0. 1 0 Πΐδ ( 1. 1 mmol) を滴下し、 氷冷下に 1時間撹拌した。 反応液を塩 化メチレン 50 m)2で希釈し、 水 20 ιπδで洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ ドグラフィ ー （クロ口ホルム ： メ タ ノール = 1 0 ： 1 ) にて精製し、 実施例 1 と同様にして マレイン酸塩と し、 第 2表に示す化合物 4 0を 3◦ 3mg (収率 86 %) 得た。

融点 1 09〜： L 1 0。C く実施例 4 1〜46〉

. 実施例 4 0.と同様にして第 2表に示す化合物 4 Γ〜

4 6を合成した。 尚、 第 2表の元素分析値において上段 が分析値、 下段が理論値を示す。

<実施例 47 >

化合物 24 2 54 mg (0. 5 πιπιοΐ) を乾燥 Ν, Ν— ジメチルホルムァミ ド 7 g2に溶解し、 N— t —ブトキシ 力ルボニルバリ ン 26 0 mg ( 1. 2 mmol) 、 1 ーヒ ドロ キシベンゾト リアゾール 1 6 2 mg ( 1. 2 mmol) を加え、 続いて氷冷下に N, N ' —ジシクロへキシルカルボジィ ミ ド 24 7mg ( 1. 2 mmol) を加え、 3 0分間撹拌した 後、 室温に戻し更に 1 2時間撹拌した。 析出晶を沪取し、 酢酸ェチルで洗い、 母液と洗浄液を合わせ、 酢酸ェチル

•70 Πΐβで希釈し、 水 1 5 ϋΐδで洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリ カゲルカラ ムクロマ トグラフィ ー （クロ口ホルム ： メ タノール =

1 5 ： 1 ) にて精製した。 得られた油状物質を酢酸ェチ ル 5mSに溶解し、 氷冷下 4 N塩酸一酢酸ェチル溶液 20 18を加え、 1時間撹拌した。 析出晶を沪取し、 少量のェ —テルで洗浄後、 減圧下乾燥して第 2表に示す化合物 4 7を 28 5mg (収率 62 %) 得た。

融点 186〜 1 90で く実施例 48〜50〉

実施例 47と同様にして第 2表に示す化合物 48〜

50を合成した。 尚、 第 2表の元案分析値において上段 が分析値、 下段が理論値を示す。

<実施例 5 1 〉

化合物 24 507 ig ( 1. 0 mmol) のピリ ジン 3 Πΐβ 溶液に、 氷冷下 n—プロ ピルイソシァネー ト， 0. 2 Πΐβ (2. 2mmol) を加え、 室温下: L 2時間撹拌した。 反応 液を酢酸ェチル 60 mer 希釈し、 飽和硫酸銅水溶液、 飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ ネシゥムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残澄をシリ 力ゲル力ラムクロマ トグラフ ィ ー （ク ロ口ホルム ： メ タノ一ル= 1 5 : 1 ) にて精製 し、 減圧下乾燥しで化台物 5 1を 567 mg (収率 82 %) 得た。

融点 1 1 5〜 1 1 6。

く実施例 52 >

1 1一 （ 1ー ピペラジル） ゥ ンデカ ン酸メ チルエステ ル塩酸塩 3 57 mg ( 1 mmol) 、 力フヱ一酸 1 80 mg ( 1 mmol) 、 炭酸水素ナ ト リ ウム 1 68mg (2mmol) 、 1— ハイ ドロキシベンゾ ト リ ァゾール 1 3 5 mg ( 1 mmo 1) 、 N , Ν ' 一ジシク 口へキシル力ルボジイ ミ ド 206 mg ( 1 mmol) を N , N—ジメ チルホルムア ミ ド 1 0 ΙΠβ*で 室温下 24時間撹拌した。 析出晶を泸去し、 N, N—ジ メチルホルムアミ ドで洗浄し、 減圧下濃縮した。 残渣を シリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ ー （クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 ) にて精製し、 第 2表に示す化合 物 52を 2 5 3 mg (収率 5 6 %) 得た。

<実施例 5 3 >

1— ( 2—ァ ミ ノァセチル） 一 4一 （ 1 0—メ トキシ カルボニルデシル） ピペラジン塩酸塩 4 1 5 mg ( 1 mmol) 、 カフヱ一酸 1 80 mg ( 1 mmol) 、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム 1 68 mg ( 2 mmol) 、 1—ハイ ドロキシベンゾト リアゾ 一ノレ 1 3 5mg ( 1 ramo 1 ) 、 N , Ν ' ージシク ロへキシノレ カルポジィ ミ ド 2 0 6mg ( 1 mmol) を用いて実施例 5 2 と同様にして第 2表に示す化合物 5 3を : 3 1 2mg (収率 62 % ) 得た。

以上の実施例 1〜 5 3において使用した 2つの原料化 合物を第 1表に掲げる。 また、 実施例 1〜 53により製 造された本発明の化合物 1〜 53の構造、 融点、 分子式 および元素分析結果を第 2表に示す。 1

；

N o . 原料化合物 （1) 原料化合物 （2)

22 参 考 例 1

23 参 考 例 2

24 参 考 例 3

25 参 考 例 4

26 参 考 例 5

•27 参 考 例 3

28 参 考 例 3 CH₃0-vj^ CH=CH-C00H 原料化合物 （1) . 原料化合物 （2.)

. ..

参 考 例 3 (⁰ ^^CH=CH~^C00H

参 考 例 3

参 考 例 3

_H ^Ho°Sr^COOH 参 考 例 6

参 考 例 7

参 考 例 8

HN N-C₁₀H₂i CH₃OCH₂CH₂OCH₂Ov^ CH=CH-COOH

No. 原料化合物 （1) 原料化合物 （2)

43 実 施 例 32 クロル炭酸ェチル

44 実 施 例 21 クロル炭酸ェチル

45 実 施 例 24 ィソブチリルク口リ ド

46 実 施 例 24 ジェチルホスホロクロリデイト

47 実 施 例 24 _ M-t-フ'トキシカルボニルバリン

48 実 施 例 27 N- 1-ブトキシカルボ二ルパリン

49 実 施 例 30 N - 1-プトキシカルボニルバリン No . 原料化合物 (1) ； 原料化合物 （2)

50 実 施 例 24 H-ァセチルパリン

51 実 施 例 24 n-プロビルイソシァネ一ト

52 参 考 例 10 ΗΟ-γ^γ-CH^CH-COOH

Ho QJ

53 参 考 例 1 1 H0j^yCH=CH-C00H

2 式 融点 分 子 式 兀 ^ 分 析 値 に C) C H N

143.5- C_{3 l}H₄₄N₂0₃ 59.17 6.95 3.56

144.5 ♦9/4C4H4O4 59.35 7.00 3.70

CHCOOH

9/4 II

CHCOOH

2 136- C33H48N2O5 61.86 7.30 3.46

137.5 ♦9/4C₄H₄0₄ 61.98 7.06 3.44

CHCOOH

9/4 II

CHCOOH

No 構 式. 融点 子 式 兀 素 分 析 値

( C H N

119- C₃₂H4sH₂0₅ 61.29 6.69 3.05

121 ♦9/4C₄H₄0₄ 61.56 6.93 3.50

CHCOOH

9/4 II

CHCOOH

N ト (CH₂)₁₀0H

4

86-89 C₃1 H44H 2O5 60.99 7.23 3.62 ♦9/4C H4O4 61.14 6.80 3.56

CHCOOH

9/4 II

CHCOOH

09000/l6df/JDd mil/l60

Wo 構 式 ¾点 分 子 式 兀 分 析 値

CO c Η Ν

H₅C_fiCH₂0 ゾ COO

Ν I (CH₂)₁₀0H

11 142- C36H 8H2O4 65.22 7.27 3.39

145 •2C4H4O 65.66 7.01 3.48

CH COOH

2 II _Λ，，

CH COOH

COO N N(CH₂)_]00H

12 93.5 C3 GH 4 δΗ 2O4 75.33 8.51 4.81

H₅C₆CH₂0 94.5 75.49 8.45 4.89

No 式 融点 分 子 式 元 素 分 析 値

C) C H N

'^oOH

13 H₅C₆CH₂0 159- C₃₈H₅₂M₂C 65.29 7.21 3.24

161 ♦2C4H4O4 65.49 7.13 3.25

CHCOOH

2 II

CHCOOH

14 130-

C₂フ H₃ 0₅ 59.21 6.30 4.04

CHCOOH 133 • 2C 4H4O4 59.23 6.33 3.95 2 II 1/2 H₂0

CHCOOH ♦i/2H₂o

0 構 式 融点 分 子 式 7C 分 析 値

(。C) c H N

卜(CH₂),₀0H

15 92-94 p3 iH43N₂0₅Cl 58.56 6.49 3.50

CI

•2C4-H4-04 58.53 6.68 3.50

CHCOOH

2 II 1/2 H₂0

CHCOOH ♦1/2H₂0

<

16 137- ,t₂₉H_{4 2}0₅C1 64.23 7.85 5.14

139.5 *1/2H₂0 64.25 7.81 5.17

CI

1/2 H₂0

ち 8

, HOOOHO

0 /レ o ³H ε/τ . ii z

HOOOHO

i 'S IS'Z- £9' 9 9

0 ' S 6S' 9'ε9 ^ε0^εΝ^εΐ7Η^εε3 03^EH

n

HN03 03^EH

HOOOHO

II z

HOOOHO

S2t

61 'S 9 ん Z£' Q ~ZZl OH

l²H^0l3N

HN03 03^CH

N H 3 (OJ

^ ^ ^ 壬 wm

^ V螩

o ∞ 9S ~· I

薬理試験

( 1) シクロォキシゲナーゼ阻害作用

ノくィオケ ミ カノレ ファーマコロジー ( B i 0 c h e m.

Pharmacol. ) 25_, 2479 - 2484 (1 976) に 記載の方法に従い試験を行なった。 即ち、 ¹⁴C一ァラキ ドン酸にヒッジ精のう腺ミ クロゾームおよび各種濃度の 被験薬を一定時間反応させ、 生成するプロスタグラ ンジ ン £ ₂ を薄層クロマ トグラフィーにより分離し、 その放 射活性を液体シンチレーショ ンカウンターで測定し、 対 照群との放射活性の比較から I C ₅₀を算出した。

(2) 5—リポキシゲナーゼ阻害作用

ジャーナル ォプ バイオロジカル ケ ミ ス ト リー

(J. Biol. Chein. ) 258, 57 54 - 57 58 ( 1 9

83) に記載の方法に従い、 試験を行なった。 即ち、 モ ルモッ トの腹腔内にカゼィンを注射し、 多形核白血球を 採取し、 その細胞質画分を酵素標本として得た。 ¹⁴C一 ァラキドン酸に酵素標本および各種濃度の被験薬を一定 時間反応させ、 生成する 5—ヒ ドロキシエイコサテトラ ェン酸を薄層クロマトグラフィーにより分離し、 その放 射活性を測定し、 対照群との放射活性の比較から I C ₅₀ を算出し.た。

上記 （1 ) , (2) の試験結果を第 3表に示した。 3 表

( 3 ) アレルギー性喘息に対する作用

モルモッ ト （Hart ley 、 3 5 0〜4 0 0 g：、 雄） に抗 卵白アルブミ ンモルモッ ト 1 g E血清 0. 5 ralZkgを投 与して受動感作させた。 2日後に、 ペントバルビタール 麻酔下 （7 0 mgZkg) で気管に力ニューレを、 また勁動 脈にカテーテルを揷入した。 更に臭化パンクロニゥム 0. 5mZkgで自発呼吸を停止させ、 人工呼吸を施した

( 1 0 0 %酸素 1 kgf/tm² 、 人土呼吸器： E VM— 5 0 A (アイ力社製） 、 蒙流量： 0'. 4 5 £ /rain 、 呼 吸回数： 4 0回 Zm 、 吸気時間 ： 0. 2 5 sec Z回） 。 気道収縮の測定は Konzet t and Ross ler 法を一部改変し 試験を行った。 即ち、 本発明化合物 1 0 O mgを 5 % Tw e e n — 8 0—リ ン酸緩衝化生理食塩液 （ p H 6. 8 ) 5 nilに懸濁させ、 抗原惹起の 2時間前に 5 ml kgの割合 で経口投与した。 コントロールとして溶媒のみを同じ割 合で経口投与した。 また、 ジフェ ンヒ ドラミ ン 2. 5 mg /kg, プロプラノロール 0. 0 5 mgZkg及びイン ドメタ シン S nigZkgを前処置として抗原惹起の 5分前に静脈内 投与した。 卵白アルブミ ン 2 2. 5〜 3 5 ^ g Zkgを静 脈内投与し、 気道の収縮を圧トランスデューサーを介し. 気道抵抗として測定した。 最大気道抵抗を 1 0 0 %とし. 抗原惹起一定時間後に生ずる気道抵抗の変動を最大気道 抵抗に対する割合として示した。 試験結果を第 4表に示 した。

第 4 表

化合物 気道抵抗 （％、 平均 ±標準誤差）

N 0. 時間 （分）

3 8 1 6

4 0 22.6士 3. 45.6± 11.0 40. 9± 11.3 コ ン ト ロール 41. 9土 7, 0 79. 5土 - 5.4 75.3± 5.8 以下に本発明化合物！:用いた製剤例を挙げる 製剤例 1 錠 剤

錠剤を下記配合割合で常法に従 調製し 。

化合物 1 5 0 0 mg 乳 糖 4 7 mg トウモロコ シデンプン 5 0 mg 結晶セルロース 5 0 mg ヒ ドロキシプロ ピルセノレロース 1 5 mg タルク 2 mg ステア リ ン酸マグネシウム 2 mg ェチルセルロース 3 0 mg 不飽和脂肪酸ダリセリ ド 2 mg 二酸化チタ ン 2 rag

1錠当り 3 0 0 mg 製剤例 2 顆粒剤

顆粒剤を下記配合割合で常法に従い調製した

化合物 1 9 2 0 0 mg マンニ トール 5 4 0 mg トウモロコ シデンプン 1 0 0 mg 結晶セルロース 1 0 0 mg ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 5 0 mg タルク 一 1 0 mg 1包当り 1 0 0 0 rag 製剤例 3 細粒剤

細粒剤を下記配合割合で常法に従い調製した。

化合物 2 3 2 0 0 rag マンニ トール 5 2 0 mg ト ウモロコ シデンプン 1 0 0 mg 結晶セルロース 1 0 0 rag ヒ ドロキシプロ ピノレセノレロース 7 0 mg タルク ― 1 0 m κ

1包当り 1 0 0 O ing 製剤例 4 カプセル剤

カプセル剤を下記配合割合で常法に従い調製した < 化合物 8 0 0 mg 乳 糖 5 0 rag トウモロコ シデンプン 4 7 mg 結晶セルロース 5 0 mg タルク 2 mg ステア リ ン酸マグネシゥム 1 mg

1 カプセル当り 2 5 0 mg 製剤例 5 シロップ剤

シロップ剤を下記配合割合で常法に従い調製した < 化合物 3 5 1 g 8 精製白糖 60 g パラヒ ドロキシ安息香酸ェチル 5 mg パラヒ ドロキシ安息香酸ブチル 5 mg 香 料 適 量 着色料 M 量 精製水 量 全 量 1 0 ΟΐΠβ 製剤例 6 注射剤

注射剤を下記配合割合で常法に従い調製した。

化合物 36 1 0 0 mg 注射用蒸留水 適 量

1管中 2ϋΐβ 製剤例 7 坐 剤

坐剤を下記配合割合で常法に従い調製した。

化合物 1 5 1 0 Omg ウイテツブゾール S— 5 5 14 0 Omg

(ラウリ ン酸からステアリ ン酸ま

での飽和脂肪酸のモノ一、 ジー、 ト リーグリセライ ド混合物、

ダイナマイ トノーベル社製）

個当り 50 0 mg

Claims

請 求 の 範 囲

① 一般式

0

— C一 Y

〔式中、 R及び R' は同一もしく は相異なってヒ ド ロキシ基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 水素 原子、 リ ン酸水素ジ低級アルキル残基又は一 0 基 （R' はァラルキル基、 低級アルコキシカルボ二 ル基、 アミ ノ酸残基、 低級アルキルカルボ二ル基又 は低級アルキル力ルバモイル基） を示すか、 又は R と R' とは互いに結合してメチレンジォキシ基を示 す。 Yは一 C H-CH—又は一 （C H₂ ) m (こ こで、 mは 0, 1又は 2を示す） を示す。 Υι は 般式 （2)

X

(式中、 Aは一 NH—又は一 0—を示す。 λ、 はメ チレン基又はカルボ二ル基を示す。 ηは 6〜 20を 示す。 Xはヒ ドロキシ基、 水素原子又は低級アルコ キシカルボ二ル基を示す。 X i はハロゲン原子で置 換されていてもよいフヱニル基又は水素原子を示す ) で表わされる基又は一般式 '（3 )

Γ N N - (C H₂ ) X (3)

(式中、 X及び nは前記に同じ。 ） で表わされる基 を示す。 ただし、 Υι が一般式 （3) で表わされる 基であるとき、 R及び R' は、 ヒ ドロキシ基を示す。 〕 で表わされるピぺラジン化合物又はその薬学的に 許容される塩。

② R及び R' が同一もしべ は相尋なってヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 水素原子、 リ ン酸水素ジ低級アル キル残基又は— O R' 基 (R* は低級アルコキシカル ボニル基又はァミ ノ肄残基) であ，る請求の範囲第 1項 に記載のピペラジン化^物又はその薬学的に許容され

③ R及び R' が同一もしく は相異なつでヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基又は一 0 基 （R は低級アルコ キシカルボニル基） である請求の範囲第 1項に記載の ピぺラジン化合物又はその薬学的に許容される塩。

④ Yが— C H = C H—である請求の範囲第 1項又は第 2項に記載のピペラジン化合物又はその薬学的に許容 I imi o -

⑤ Y、 が、 —般式 （2) の基である請求の範囲第 1項 に記載のピペラジン化合物又はその薬学的に許容され る ia。

⑥ Y、 、 —般式 （2) において、 Aが— N H―、

A， がメチレン基又はカルボニル基、 ηが 6〜 1 5、 Xがヒ ドロキシ基又は水素原子、 X がフヱニル基又 は水素原子を示す基である請求の範囲第 1項に記載の ピペラジン化合物又はその薬学的に許容される塩。

⑦ Υι 、 一般式 （2) において、 Αがー ΝΗ— 、

A 1 がメチレン基又はカルボニル基、 nが 8〜 1 2、 Xが水素原子、 Χι がフユニル基又は水素原子を示す 基である請求の範囲第 1項に記載のピペラジン化合物 又はその薬学的に許容される塩。

⑧ R及び R' が同一もしく は相異なってヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 水素原子、 リ ン酸水素ジ低級アル キル残基又は一 0 R' 基 （R' は低級アルコキシカル ボニル基又はアミ ノ酸残基） であり、 Yが

— C H = C H—であり、 Y が一般式 （2) において . Aがー N H— 、 A ί がメチレン基又はカルボニル基、 ηが 6〜 1 5、 Xがヒ ドロキシ基又は水素原子、 Χι がフエニル基又は水素原子を示す基である請求の範囲 第 1項に記載の化合物。

⑨ R及び R ' が同一もしく は相異なってヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基又は一 O R * 基 （R * は低級アルコ キシカルボニル基） であり、 Yがー C H = C H—であ り、 が一般式 （2 ) において Αがー Ν Η—、 A 1 がメチレン基又はカルボニル基、 nが 8〜 1 2、 X 水素原子、 X， がフユニル基又は水素原子を示す基で ある請求の範囲第 1項に記載の化合物。

⑩ 請求の範囲第 1項記載のピペラジン化合物又はその 薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体とを含有 するリポキシゲナーゼ K害剤。

⑪ 請求の範囲第 1項記截のピペラジン化合物又はその 薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体とを含有 する 5—リポキシゲナーゼ阻害剤。

© 請求の範囲第 1項記載のピペラジン化合物又はその 薬学的に許容される塩の有効量^薬学的担体とを含有 するシク口ォキシゲナ"ゼ阻害剤。

⑩ 請求の範囲第 1項記載のピペラジン化合物又はその 薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体とを含有 する抗喘息剤。

@ 請求の範囲第 1項記載のビぺラジン化合物又はその 薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体とを含有 する抗ァレルギ一剤。

⑮ 請求の範囲第 1項記載のピぺラジン化合物又はその 薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体とを含有 する皮膚疾患治療剤。

⑬ 請求の範囲第 1項記載のピペラジン化合物又はその 薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与すること を特徵とするリポキシゲナーゼ阻害方法。

⑰ 請求の範囲第 1項記載のピペラジン化合物又はその 薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与すること を特徵とする 5—リポキシゲナーゼ阻害方法。

⑬ 請求の範囲第 1項記載のピペラジン化合物又はその 薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与すること を特徵とするシク口才キシゲナーゼ阻害方法。

⑩ 請求の範囲第 1項記載のピぺラジン化合物又はその 薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与すること を特徵とする喘息治療方法。

⑩ 請求の範囲第 1項記載のピペラジン化合物又はその 薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与すること を特徴とするアレルギー治療方法。

@ 請求の範囲第 1項記載のピペラジン化合物又はその 薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与すること を特徴とする皮膚疾患治療方法。

請求の範囲第 1項に記載のピペラジン化合物の製造 法であって、

a ) —般式

i '

〔式中、 Y及び Υι は請求の範囲第 1項におけると同 じであり、 R i 及び R i ' は同一も しく は相異なつ てヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 ァラルキルォ キシ基、 ハロゲン原子又は水素原子を示すか、 又は R 1 と R i ' とは互いに結合してメチレンジォキシ 基を示す。 〕

で表わされる化合物を製造するために、 一般式

0

Ri '

〔式中、 R i 、 ' ¾び¥は上記に同じ。 〕 で表わされる化合物と、 一般式

X 1 又は

〔式中、 A A 1 X X 1 及び nは請求の範囲第 1 項におけると同じ。 〕 で表わされる化合物とを溶媒中、 縮合剤及び塩基の存 在下に反応させ、 或いは、 b ) —般式

R - N N- (CH₂ ) _n -X

R₃ '

(1 b)

〔式中、 Y A A , X X , 及び ηは前記に同じ であり、 R₃ 及び R₃ ' は同一又は相異なり低級ァ ルコキシ基、 ハロゲン原子、 水素原子又は 一 O R₃ * 基 （R₃ ' は低級アルキルカルボニル基 又はア ミ ノ酸残基） を示す。 伹し R₃ 及び R₃ ' の 少なく とも 1つは当該— 0 R₃ ' 基を示す。 〕 で表わされる化合物を製造するために、 一般式

(7)

〔式中、 Y、 A、 A , 、 X、 X！ 及び ηは前記に同じ であり、 R2 及び R2 ' は同一又は相異なり ヒ ドロ キシ基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子又は水素 原子を示す。 但し R2 及び R₂ ' の少なく とも 1つ はヒ ドロキシ基を示す。 〕

で表わされる化合物を、 適当な溶媒中、 低級脂肪酸も しく はその酸塩化物、 又はア ミ ノ酸もしく は N—保護 ア ミ ノ酸と、 縮合剤の存在下に反応させ、 上記 N -保 護ア ミ ノ酸を用いる場合は、 得られる化合物から保護 基を必要に応じて除去し、 或いは

c ) —般式

(1 c)

〔式中、 Y、 A、 A 1 、 X、 X , 及び ηは前記に同じ であり、 R_A 及び R_A ' は同一又は相異なり低級ァ ルコキシ基、 ハロゲン原子、 水素原子、 リ ン酸水素 ジ低級アルキル残基、 一 0 R₄ * 基 （R₄ ' は低級 アルキル力ルバモイル基又は低級アルコキシカルボ ニル基である） を示す。 但し R₄ 及び R₄ ' の少な く とも 1っはリ ン酸水素ジ低級アルキル残基又は 一 0 R₄ ' 基を示す。 ：）

で表わされる化合物を製造するために、 一般式 - (CH₂ ) _n X

(7)

〔式中、 Y、 A、 A〗 、 X、 X 及び nは前記に同じ であり、 R₂ 及び R₂ノ は同一又は相異なり ヒ ドロ キシ基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子又は水素 原子を示す。 但し R₂ 及び R₂ ' の少なく とも 1つ はヒ ドロキシ基を示す。 〕

で表わされる化合物を適当な溶媒中、 塩基の存在下、 低級アルキルイソシアナ一 ト、 ジ低級アルキルリ ン酸 クロ リ ド或いは低級アルコキシカルボニルクロ リ ドと 反応させ、 或いは、

d ) 上記一般式 （1 c ) において、 R₄ * が低級アル キル力ルバモイル基又は低級アルコキシカルボニル基 を示す化合物を製造するために、 上記一般式 （7 ) の 化合物をホスゲン又は N , Ν ' —カルボニルジイ ミダ ゾールと適当な溶媒中で反応させ、 次いで、 得られた 生成物とモノ又はジ低級アルキルァミ ン又は低級アル コールとを必要に応じて塩基の存在下に反応させるこ と

を特徴とする製造法。