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WO1991008199A1 - Amino acid derivative - Google Patents

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Publication number
WO1991008199A1
WO1991008199A1 PCT/JP1990/001515 JP9001515W WO9108199A1 WO 1991008199 A1 WO1991008199 A1 WO 1991008199A1 JP 9001515 W JP9001515 W JP 9001515W WO 9108199 A1 WO9108199 A1 WO 9108199A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
phenyl
lower alkyl
compound
general formula
Prior art date
Application number
PCT/JP1990/001515
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takakazu Morita
Shiro Mita
Yoichi Kawashima
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to KR1019910700765A priority Critical patent/KR950001634B1/ko
Priority to DE69018816T priority patent/DE69018816T2/de
Priority to EP91900345A priority patent/EP0455833B1/en
Publication of WO1991008199A1 publication Critical patent/WO1991008199A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention provides a novel compound useful as a therapeutic agent for various diseases caused by immune disorders, such as immunodeficiency and autoimmune diseases.
  • Thymulin which is produced in the thymus, is a peptide consisting of nine amino acids, which forms a complex with zinc and is known to have the effect of restoring reduced immune function. It has been suggested that it may be an effective drug for immunodeficiency and autoimmune diseases. However, there are still many unclear points, and studies on synthetic compounds exhibiting thymulin-like activity have been scarcely made.
  • the present invention relates to a compound represented by the following general formula [I] and salts thereof.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkanol group, a phenylcarbonyl group, a phenyl lower alkyl group or a phenyl lower alkoxyl group;
  • the phenyl group of the carbonyl group, phenyl lower alkyl group and phenyl lower alkoxycarbonyl group may be replaced by a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group or a halogen atom.
  • R 3 represents a hydroxy group, a lower alkoxy group, an amino group or a lower alkylamino group.
  • R 4 represents a hydroxy group, —N, or 1 C 0 R 7 .
  • R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkanoyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a phenylcarbonyl group, a phenyl lower alkyl group, a phenyl lower alkoxycarbonyl group or —C 0 Indicates CHNHC 0— A— SR 1
  • the phenyl of the phenylcarbonyl group, the phenyl lower alkyl group and the phenyl lower alkoxycarbonyl group may be substituted with a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group or a halogen atom.
  • R 7 is synonymous with R 3 .
  • A, B and X are the same or different and represent a linear or branched lower alkylene group.
  • n 0 or 1. same as below. ]
  • a lower alkyl group is a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, hexyl, isopropyl, and t-butyl.
  • a lower alkyl is a straight-chain or branched alkanol having 2 to 6 carbon atoms such as acetyl, propionyl, hexanoyl, isobutionyl, t-butanoyl, etc.
  • xy refers to straight-chain or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, hexyloxy, iso-broxy, t-butoxy.
  • Halogen atoms refer to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Salts refer to salts with pharmaceutically acceptable organic or inorganic acids and bases, such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, lactate, and maleate. Phosphate, fumarate, oxalate, metal sulfonate, P-toluenesulfonate, sodium salt, calcium salt, calcium salt, magnesium salt, zinc salt, ammonium salt, tritium Ethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, etc.
  • pharmaceutically acceptable organic or inorganic acids and bases such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, lactate, and maleate.
  • Phosphate, fumarate, oxalate, metal sulfonate, P-toluenesulfonate sodium salt, calcium salt, calcium salt, magnesium salt, zinc salt, ammonium salt, tritium Ethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, etc.
  • the compound of the present invention can be synthesized by the following method 1) R ⁇ SA-CONHCHCOOH + NH 2 f CH— 1— -R 4 ⁇ [I]
  • the compound represented by the formula [IV] is reacted with the compound represented by the formula [ ⁇ ] in the same manner as described in the section 1) to obtain a compound represented by the formula [V].
  • the amino group of the compound represented by the formula [IV] is protected with a protecting group commonly used in the synthesis of butyl, such as a t-butoxycarbonyl group and a benzyloxycarbonyl group. It may be removed later.
  • the compound [V] obtained above is reacted with the compound represented by the formula [VI] in the same manner as described in the section 1) to obtain a compound represented by the formula [I].
  • R 1 , R 2 , R 3 And R 4 is a group containing lower alkanol, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, phenyl, which may have a substituent, phenyl lower alkyl or phenyl lower alkoxycarbonyl, When they are used for the purpose of protecting group, they may be removed after or during the reaction of the items 1) and 2).
  • the compound obtained by the above-mentioned method can be converted into a salt as described above by a conventional method.
  • the force at which an optical isomer exists is included in the present invention.
  • the compound of the present invention exhibits thymulin-like activity, and is useful as a therapeutic agent for diseases caused by various immune disorders such as immunodeficiency and autoimmune diseases.
  • Simulin is a trace substance produced in the thymus and is known to form a complex with zinc to restore reduced immune function.
  • the present inventors focused on the mechanism of manifesting the effect of symlin, synthesized various amino acid derivatives containing a sulfur atom, examined the thymulin-like activity, and showed the results in the pharmacological test section below.
  • the compounds of the present invention show excellent activity and have been found to be useful as therapeutic agents for various immune abnormalities such as immunodeficiencies and autoimmune diseases.
  • the compound of the present invention is considered to form a complex with zinc and exert its effects.However, when used in clinical practice, it is possible to use a trace amount of zinc present in the living body to form a complex. Are considered to be possible, and a zinc salt such as zinc chloride may be used in combination.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • Dosage forms include tablets, capsules, injections and the like, and can be formulated using a technique widely used as a usual formulation method.
  • the dose can be appropriately selected depending on the condition, dosage form, etc., and is not particularly limited. Best form to carry out the invention
  • DMF dimethylformamide
  • DCC N 'dicyclohexylcarbodiimide
  • a mixed solution (500 ml) of ethyl acetate-benzene (2: 1) is added to the reaction mixture, and the mixture is washed with a 10% aqueous solution of citric acid, water, saturated aqueous sodium bicarbonate, water and saturated saline in this order.
  • the organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained oil is purified by silica gel column chromatography to obtain 3.22 g (61%) of the title compound.
  • IR black mouth form, cnT ri: 2928, 1715, 1667, 1512, 1234, 1206, 717
  • the mixture is acidified by adding dilute hydrochloric acid, concentrated under reduced pressure, and then extracted with chloroform.
  • the oil obtained by distilling off the solvent under reduced pressure is purified by silica gel column chromatography to obtain 0.58 g (81%) of the title compound.
  • the organic layer is washed with water and then with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained oil is purified by silica gel column chromatography to obtain 1.6 g (69%) of the title compound.
  • the thymulin-like activity of the compound of the present invention was examined according to the method of J. F. Bach et al. (Bull. Inst. Pasteur, 76, 325 (1978)).
  • mice were excised spleen (1 0-week old, 4 mice per group), spleen cell suspension (1 X 1 0 8 cells / ml, Hank's solution) I do.
  • spleen cell suspension (1 X 1 0 8 cells / ml, Hank's solution) I do.
  • a solution (1001) of a test compound and zinc chloride dissolved in Hank's solution at a molar ratio of 1: 1.
  • the mixture was incubated at 37 ° C for 30 minutes.
  • Add 50 wg of azathioprine 50 ⁇ g / m1, Hank's solution
  • incubate at the same temperature for another 60 minutes.
  • the symlin-like activity was determined by the following equation. (E-RFC of test compound)-(E-RFC of control)
  • Table present compound (1 0 - 9 M) of Sime re down (1 0 _ 14 M) in pairs specific activity

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Description

明 細 書 発 明 の 名 称 ア ミ ノ 酸 誘 導 体 技 術 分 野
本発明は免疫不全ゃ自己免疫疾患等、 種々の免疫異常に起因する 疾患の治療剤と して有用な新規化合物を提供するものである。 背 景 技 術
近年、 種々の免疫異常に起因する疾患や、 抗癌剤の副作用等によ る免疫能の低下に関する研究が盛んになつており、 その治療剤につ いての研究も数多く なされている。 胸腺で産生されるサイム リ ン は、 9個のアミノ酸で構成されるペプチ ドで、 亜鉛と コンブレッ ク スを形成して、 低下した免疫機能を回復させる作用を示すことが知 られてお り、 免疫不全や自己免疫性疾患に有効な薬物となる可能性 が示唆されている。 しかしながら、 まだ不明な点も多く 、 特にサイ ム リ ン様活性を示す合成化合物についての研究は、 ほとんどなされ ていない。
サイム リ ンは胸腺で産生される微量物質であり、 また、 生体成分 であるため、 生体内にある分解酵素によ り分解されやすく 、 臨床の 場に応用するには問題も多い。 そこで、 本発明者等は、 サイム リ ン の効果発現機序に着目し、 硫黄原子を含む種々のアミノ酸誘導体を 合成し、 そのサイム リ ン様活性を調べた。 発 明 の 開 示 本発明は下記一般式 [ I ] で表わされる化合物およびその塩類に 関する。
R 1 - S - A - C O N H
Figure imgf000004_0001
[式中、 R 1 および R 2 は同一かまたは異なって、 水素原子、 低級 アルキル基、 低級アルカノィル基、 フヱニルカルボニル基、 フエ ニル低級アルキル基またはフエニル低級アルコキシ力ルポニル基 を示し、 フエニルカルボニル基、 フエニル低級アルキル基および フェニル低級アルコキシカルポニル基のフェニル璟は低級アルキ ル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置 換されていてもよい。
R 3 はヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 アミノ基または低級ァ ルキルアミノ基を示す。
5
R 4 はヒ ドロキシ基、 - N、 または一 C 0 R 7 を示す。
、R 6
R 5 および R 6 は同一かまたは異なって、 水素原子、 低級アルキ ル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 フエ ニルカルボニル基、 フエニル低級アルキル基、 フエニル低級アル コキシカルボニル基または— C 0 C H N H C 0— A— S R 1 を示
B - S - R 2
し、 フエニルカルボニル基、 フエニル低級アルキル基およびフエ ニル低級アルコキシカルボニル基のフヱニル璟は低級アルキル 基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換 されていてもよい。 R 7 は R 3 と同義。
A、 Bおよび Xは同一かまたは異なって、 直鎖または分枝の低級 アルキレン基を示す。
mは 0 または 1 を示す。 以下同じ。 ]
上記で規定したグループをさらに詳しく説明すると、 低級アルキ ル基とは、 メチル、 ェチル、 ブロ ピル、 へキシル、 イ ソブロ ピル、 t一ブチル等の 1〜 6個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアル キルを示し、 低級アルカノィルとは、 ァセチル、 プロ ピオニル、 へ キサノィル、 イ ソブ ピオニル、 tーブタノィル等の 2〜 6個の炭 素原子を有する直鎖または分枝のアルカノィルを示し、 低級アルコ キシとは、 メ トキシ、 エ トキシ、 ブロポキシ、 へキシルォキシ、 ィ ソブロボキシ、 t一ブトキシ等の 1 〜 6個の炭素原子を有する直鎖 または分枝のアルコキシを示す。 ハロゲン原子とはフ ッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素を示す。
塩類とは、 医薬と して許容される有機または無機の酸および塩基 との塩類を示し、 例と して、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リ ン 酸塩、 乳酸塩、 マレイ ン酸塩、 フマル酸塩、 シユウ酸塩、 メタ ンス ルホン酸塩、 P— トルエンスルホン酸塩、 ナ ト リ ウム塩、 カ リ ウム 塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 亜鉛塩、 アンモニゥム塩、 卜 リ エタノ 一ルァミ ン塩、 ジシクロへキシルァミ ン塩等が挙げられ る
本発明化合物は以下に示すような方法によ り合成することができ る 1 ) R^S-A-CONHCHCOOH + NH2f CH— 1— -R4 → [ I ]
B-S-R2 \COR3/m
[ Π ] [ΠΙ] 式 [ Π ] で表わされる化合物と式 [ΠΙ ] で表わされる化合物をべ プチ ド合成に汎用される N， N * —ジシクロへキシルカルポジイ ミ ド等の縮合剤を用いて縮合させるか、 式 [ Π ] で表わされる化合物 を酸クロ リ ド、 酸無水物、 混合酸無水物、 活性エステル等の活性誘 導体に導き、 式 [m] で表わされる化合物と反応させて式 [ I ] で 表わされる化合物を得る。 上記の反応は、 ペプチ ド合成に汎用される方法で、 反応条件等特 に限定する必要はなく 、 汎用される条件を用いればよい。
2 ) NH2CHC00H + → NH2CHCONH CH— 4—X-R4
B-S-R2
Figure imgf000006_0001
B-S-R2 lcOR3/ m 「V ]
[IV] [ ΠΙ ] R^S-A-COOH [VI]
[ I ]
まず、 式 [ IV] で表わされる化合物と式 [ΠΙ] で表わされる化合 物を 1 ) 項で説明したのと同様の方法で反応させ式 [V] で表わさ れる化合物を得る。 この反応において、 式 [IV] で表わされる化合 物のアミノ基は、 t一ブトキシカルボニル基、 ベンジルォキシカル ボニル基等ぺブチ ド合成の際に汎用される保護基で保護しておき、 反応後除去してもよい。 次いで、 上記で得られた化合物 [V ] と式 [VI] で表わされる化 合物を 1 ) 項で説明したのと同様にして反応させ、 式 [ I ] で表わ される化合物を得る。
1 ) および 2 ) 項で示した各化合物において、 R 1 、 R 2 、 R 3 および R 4 が低級アルカノィル、 低級アルコキシ、 低級アルコキシ カルボニルゃフエ二ル璟に置換基を有してもよいフエニルカルボ二 ル、 フヱニル低級アルキルまたはフヱニル低級アルコキシカルボ二 ルを含む様なグループであって、 それらが保護基の目的で使用され る場合は、 1 ) および 2 ) 項の反応後または反応途中で除去しても よい。
上記の方法によって得られた化合物は、 常法によ り前述の様な塩 類とするこ とができる。
本発明化合物は不'斉炭素を有するので、 光学異性体が存在する 力 それらはいずれも本発明に包含される。
本発明化合物はサイム リ ン様活性を示し、 免疫不全や自己免疫疾患 等、 種々の免疫異常に起因する疾患の治療剤と して有用なものであ る。 サイム リ ンは胸腺で産生される微量物質で、 亜鉛とコ ンブレツ クスを形成して、 低下した免疫機能を回復させる作用を示すことが 知られている。
しかしながら、 サイム リ ンを臨床の場に応用するには種々の問題 がある。 そこで本発明者等は、 サイム リ ンの効果発現機序に着目 し、 硫黄原子を含む種々のアミノ酸誘導体を合成し、 そのサイム リ ン様活性を調べた結果、 後述の薬理試験の項で示す様に、 本発明化 合物は優れた活性を示し、 免疫不全や自己免疫疾患等、 種々の免疫 異常に起因する疾患の治療剤と して有用であるこ とを見い出した。
免疫異常に起因する疾患には種々のものがあり、 例えば慢性関節 リ ウマチ、 慢性肝炎、 貧血、 全身性エリ テマ トーデス、 原発性免疫 不全症、 低丫ーグロブリ ン血症等が挙げられ、 本発明化合物はそれ らの種々の疾患に対して有用なものである。
本発明化合物はサイム リ ンと同様、 亜鉛と コンプレックスを形成 して効果発現すると考えられるが、 実際に臨床で用いる際は、 生体 内に存在する微量の亜鉛を利用し、 コ ンプレツクスを形成させるこ とも可能であると考えられ、 また塩化亜鉛等の亜鉛塩を併用しても よい。
本発明化合物は経口または非経口投与することができる。 投与剤 型と しては錠剤、 カブセル剤、 注射剤等が挙げられ、 通常の製剤方 法として汎用されている技術を用いて製剤化することができる。 投 与量は症状、 剤型等によ り適宜選択でき、 特に限定されるものでは ない。 発 明 を 実 施 す る た め の 最 良 の 形 態
実施例 1
N - [ S —べンジルー N— （ 3—べンジルチオ一 2， 2 —ジメチ ルブロ ピオニル） 一 D—システィニル] グリ シン ェチルエステ ル （化合物 1 )
S—べンジルー N— （ 3—べンジルチオ一 2， 2—ジメチルプロ ピオニル） 一 D—システィ ン （ 0 · 3 2 g ) およびグリ シン ェ チルエステル塩酸塩 （ 0. 1 2 ） の1^， N—ジメチルホルムァ ミ ド （ D M F、 3 m l ) 溶液に、 氷冷撹拌下、 N—メチルホルモ リ ン （ N M M、 0. 1 9 m l ) 、 1 ー ヒ ドロキシジベンゾト リ ア ゾール （H 0 B t、 0. 1 7 g ) 、 次いで N， N ' ージシクロへ キシルカルボジイ ミ ド （ D C C、 0. 1 8 g ) の D M F ( 2 m l ) 溶液を加える。 0 °Cで 2時間、 室温で 2時間撹拌した後一夜放 置する。 反応液に 1 N塩酸 （ 3 0 m l ) を加え、 エーテルで抽出 する。 有機層を飽和重曹水次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナ ト リ ウムで乾燥後減圧濃縮する。 得られる油状物をシリ カゲル カラムクロマ トで精製して標記化合物 0. 3 5 g ( 9 1 % ) を得
IR (film, cm"1) ： 1 7 4 5 , 1 7 4 1 , 1 6 3 4 , 1 5 1 9 , 1 5 0 8 , 1 4 9 3 , 1 4 5 1 , 1 3 7 4 , 1 1 9 6，
7 0 0
20
[ a ]p + 2 8 2 ( c = 3 ， メ タノール）
実施例 2
N - [ S —ベンジルー N— （ 3 —べンジルチオ一 2 , 2 —ジメチ ルプロ ピオニル） 一 D—システィニル】 グリ シンアミ ド （化合 物 2 ) 化合物 1 ( 1 . 8 5 g ) のメ タノール （ 5 0 m l ) 溶液に氷冷下 アンモニアガスを 1 5分間通じた後、 室温で一夜放置する。 反応 液を減圧濃縮して標記化合物 1 . 7 5 g (定量的） を得る。 IR ( KBr, cm-1) ： 1 6 7 3 , 1 6 2 4 , 1 5 2 8 , 1 4 9 3 ， 1 3 8 3 , 1 2 3 1 , 1 2 2 3 , 6 9 6
実施例 3
N - [ N — （ 2 ， 2 —ジメチルー 3 —メルカブ トプロ ピオニル） 一 D—システィニル] グリ シンアミ ド （化合物 3 ) 化合物 2 ( 1 . 6 0 g ) を液体ア ンモニア （ 2 0 m l ) に溶解 し、 窒素雰囲気下、 金属ナ ト リ ウム （ 0. 45 g) を少量ずつ加 える。 塩化アンモニゥムを加えた後、 アンモニアを留去する。 残 渣に 2 N塩酸を加え酸性とした後、 エーテルで抽出する。 有機層 を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧濃縮する。 得られる油状物 をシ リ カゲルカラムクロマ 卜で精製し標記化合物 0. 5 8 g ( 5 9 %) を得る。
IR (film, cm"1) ： 3 3 04 , 2 540， 1 6 54 , 1 644，
1 6 34， 1 5 1 3 , 1 474 , 1 4 1 8， 1 388 , 1 2 34 , 5 58
90
[ a ]D + 1 8. 9 ° ( c = 1. 2 , メタノール） 実施例 3 と同様の方法で下記の化合物が得られる。
• N， N * 一ビス [N— ( 2 , 2—ジメチルー 3—メルカプ トブロ ピオニル） 一し一システィニル] 一 1， 5—ジァミ ノペンタ ン （ 化合物 4 )
N , N ' 一ビス [ S—ベンジルー N— （ 3—べンジルチオ一 2 , 2—ジメチルプロ ピオニル） — L一システィニル] 一 1， 5—ジ ァミノペンタン （化合物 3 2 ) を出発原料と して用いた。 IR (nujol, cm"1) : 3 3 0 0 , 2 9 24 , 1 6 5 3 , 1 5 2 2 , 1 4 5 8 , 1 3 7 6 , 7 2 0
20
[ a ]D 一 2 7. 6 ° ( c = 1. 0， メタノール） • 3—アミノ ー N— [ N - ( 2， 2—ジメチルー 3—メルカブトブ 口 ピオニル） 一 L一システィニル] プロ ピルアミ ン 塩酸塩 (化合物 5 )
3 — ア ミ ノ ー N — [ S—ベンジルー N — （ 3 —べンジルチオ一 2 , 2 —ジメチルプロ ピオニル） 一 L一システィニル] ブロ ピル ァミ ン （化合物 2 8 ) を出発原料と して用いた。
IR (nujol, cm"1) ： 3 2 3 6 , 2 9 2 0 , 1 6 4 1 , 1 5 1 5 ,
1 4 6 8 , 1 3 6 5 , 1 2 4 0
Π
[ α ]β 一 1 9 . 9 ° ( c = 1 . 0， メ タノール）
• 4一アミ ノ ー N— [ N - ( 2 ， 2—ジメチルー 3—メルカブ トプ 口 ピオニル） 一 L—システィニル] プチルァミ ン 塩酸塩 （化 合物 6 )
4一ア ミ ノ ー N — [ S —べンジルー N — ( 3 —べンジルチオ一 2 , 2 —ジメチルブロ ピオニル） 一 L一システィニル] ブチルァ ミ ン （化合物 2 9 ) を出発原料と して用いた。
IR (nujol, cm"1) ： 3 2 4 0 , 2 9 1 6 , 1 6 4 0 , 1 5 1 3 ,
1 4 6 9 , 1 3 6 5 , 1 2 2 9
20
[ a ] - 1 3 . 1 ° ( c = 0 . 9 ， メ タノール）
• 5—アミ ノ ー N— [ N - ( 2 , 2—ジメチルー 3—メルカブ 卜ブ 口 ピオニル） 一 L一システィニル] ペンチルァミ ン 塩酸塩 （ 化合物 7 )
5 —ア ミ ノ ー N — [ S —べンジルー N — （ 3 —べンジルチオ一 2 ， 2 —ジメチルプロ ピオニル） 一 L一システィニル] ペンチル ァミ ン （化合物 3 1 ) 出発原料と して用いた。 IR (nujol, cm"1) : 3 2 6 0 , 2 9 4 5 , 1 6 4 8 , 1 5 1 9 , 1 4 8 4 , 1 3 7 0 , 1 2 3 2
[ a ]^ — 1 6. 6 ° ( c = 1 . 0， メタノール） 6—アミノ ー N— [ N— （ 2 , 2—ジメチルー 3—メルカブ トブ 口 ピオニル） 一 L一システィニル] へキシルァミ ン 塩酸塩 （ 化合物 8 )
6 —ア ミ ノ ー N— [ S —べンジル一 N— ( 3 —べンジルチオ一 2， 2 —ジメチルプロ ピオニル） 一 L一システィニル] へキシル ァミ ン （化合物 3 0 ) を出発原料として用いた。
IR ( KBr, cnT1) ： 3 2 6 0 , 2 9 2 8 , 1 6 3 9 , 1 5 1 7 , 1 4 6 8， 1 3 6 4 , 1 2 2 9
20
[ a ] — 1 4. 2 ° ( c = 1 . 0， メタノール） 5—ヒ ドロキシー N— [ N - ( 2， 2—ジメチルー 3—メルカブ トプロ ピオニル） 一 L一システィニル] ペンチルァミ ン （化合 物 9 )
5 — ヒ ドロキシ一 N— [ S—べンジルー N— （ 3 —べンジルチオ 一 2， 2 —ジメチルプロ ピオニル） — L一システィニル] ペンチ ルァミ ン （化合物 3 3 ) を出発原料と して用いた。 IR (film, cm-リ : 3 3 1 2 , 2 9 3 6 , 1 6 3 8， 1 5 3 0 , 1 4 7 3， 1 3 6 5 , 1 2 3 9
20
[ a ]D — 1 4. 0 ° ( c = 1 . 0， メタノール） 実施例 4
N α - [ S—べンジルー N— （ 3—べンジルチオ一 2 , 2—ジメ チルブ口 ピオニル） 一 L一システィニル] 一 Ν ε — t—ブトキシ カルボ二ルー L一リ ジン メチルエステル （化合物 1 0 )
S—べンジルー N— （ 3—べンジルチオ一 2， 2—ジメチルブロ ピオニル） 一 L一システィ ン （ 4. 0 1 g) 、 Ν ε— t一ブ卜キ シカルボ二ルー L— リ ジン メチルエステル （ 2. 08 g ) およ び NMM ( 1 . l m l ) の DM F ( 2 0 m l ) 溶液に、 氷冷撹拌 下、 H O B t ( 2. 1 6 g ) を加え、 次いで D C C ( 1. 8 2 g ) の DM F ( 1 0 m l ) 溶液をゆっ く り加え、 氷冷下 1時間、 室 温で 1 8時間撹拌する。 反応液に酢酸ェチル—ベンゼン （ 2 ： 1 ) の混液 （ 5 0 0 m l ) を加え、 1 0 %クェン酸水溶液、 水、 飽 和重曹水、 水、 飽和食塩水の順で洗浄する。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮する。 得られる油状物をシリ 力ゲル カラムクロマ トで精製して標記化合物 3. 2 2 g ( 6 1 %) を得 る。
IR (film, cm"1) : 3 3 00， 2 9 2 8 , 1 74 1 , 1 68 2 ,
1 6 3 9， 1 5 0 9 , 1 3 64 , 1 2 44 , 1 1 94， 70 1
[ α ] — 1 7. 7 ° ( c = 1 . 0， メ タノール）
実施例 5
Ν α - [ S—べンジルー Ν— （ 3—べンジルチオ一 2， 2—ジメ チルブ口 ピオニル） 一 L一システィニル] 一 Ν ε — t—ブ トキシ カルボ二ルー L一リ ジン （化合物 1 1 )
化合物 1 0 ( 2. 2 1 g ) をジォキサンとメタノールの混液 （ 3 5 m l ) に溶解し、 氷冷下 1 N水酸化ナ ト リ ウム水溶液 （ 8 m l ) を加え、 室温で 1 . 5時間撹拌する。 希塩酸を加え酸性と した後、 反応液に塩化ナ ト リ ウムを加え酢酸ェチルで抽出する。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧濃縮する。 得ら れる油状物をシ リ 力ゲルカラムクロマ 卜で精製して標記化合物 1 . 9 8 g ( 9 2 %) を得る。
IR (film, cm"1) : 3 3 1 2 , 2 9 6 4 , 2 9 2 4 , 1 7 0 1 ,
1 6 3 5 , 1 5 1 3 , 1 3 6 5 , 1 2 4 3 , 1 1 6 7， 7 0 1
[ α ]η — 1 4. 1 ° ( c = l . 0， メタノール） 実施例 5 と同様の方法で下記の化合物が得られる。 N α - [ S—べンジルー Ν— （ 3—ベンジルチオ一 2， 2 —ジメ チルプロ ピオニル） 一 L—システィニル] 一 Ν ε —べンジルォキ シカルボ二ルー L一リ ジン （化合物 1 2 )
Ν a [ S—べンジルー N— （ 3—ベンジルチオ一 2 , 2—ジメ チルブ口 ピオニル） 一 L一システィニル] 一 N ε—べンジルォキ シカルボ二ルー L一 リ ジン メチルエステル （化合物 2 0 ) を出 発原料と して用いた。
IR ( KBr .cm"1) : 3 3 4 4， 3 0 0 0 , 2 9 2 8 , 1 7 1 7 ,
1 6 7 2 , 1 5 0 9 , 1 4 9 7 , 1 2 0 6 , 6 9 8 ?n
[ α ]p - 3 0 . 0 ° ( c = l . 0 1 , メタノール） 標記化合物のジシクロへキシルアミ ン塩の物性
融点 1 1 7 — 1 1 8。C (酢酸ェチルー n—へキサン）
IR ( KBr .cm"1) : 3 3 3 2 , 2 9 3 2 , 2 3 2 0 , 1 6 9 1 ,
1 6 3 4， 1 5 7 6 , 1 5 2 3 , 1 5 0 8 , 1 4 9 7 ,
6 9 8
？ n
[ a ] - 2 2 . 0 ° ( c = 1 . 1 0 ， メ タノール）
• N a — [ S—ベンジル— N — [ 2 , 2—ジメ チルー 3 — （ 4 — メ ト キシベンジルチオ） プロ ピオニル] 一 L一システィ ニル] 一 N ε—べンジルォキシカルボ二ルー L— リ ジン （化合物 1 3 )
N a - [ S —べンジルー Ν — [ 2， 2—ジメ チルー 3 — （ 4 — メ ト キ シベンジルチオ） プロ ピオニル] 一 L一システィ ニル] 一 Ν ε —べンジルォキシカルボ二ルー L一リ ジン メチルエステ ル （化合物 1 9 ) を出発原料と して用いた。
IR (クロ口ホルム， cnTリ ： 2 9 2 8 , 1 7 1 5 , 1 6 6 7 , 1 5 1 2 , 1 2 3 4 , 1 2 0 6 , 7 1 7
n
[ a ] — 2 9 . 3 ° ( c = l . 0 1 ， メ タノール）
• N a - [ S —べンジルー N — （ 2 —べンジルチオ— 2 —メチルブ 口 ピオニル） 一 L一システィニル] 一 N ε—べンジルォキシカル ボニルー Lー リ ジン （化合物 1 4 )
Ν α — [ S—ベンジルー Ν — （ 2 —べンジルチオ一 2 —メ チル ブロ ピオニル） — L一システィニル] 一 Ν ε —ベンジルォキシカ ルポ二ルー L一 リ ジン メチルエステル （化合物 1 8 ) を出発原 料と して用いた。
IR (クロ口ホルム， cm-リ ： 3 344， 1 7 1 6 , 1 6 6 7 , 1 508 ,
1 49 7 , 1 2 0 5 , 6 9 7
20
[ a ] - 1 7. 6 ( c = 0. 6 7， メタノール） 標記化合物のジシクロへキシルァミ ン塩の物性
融点 1 08— 1 '1 0 °C (酢酸ェチルー n—へキサン）
IR ( r .cm"1) ： 3 3 52 , 2 9 3 6 , 2 860 , 1 69 0
6 3 5 , 1 53 5 , 1 49 2 , 1 2 68 , 69 7
20
[ a ] - 1 3. 8 ( c = 0， メタノール）
N - [ S—べンジルー N— （ 3—べンジルチオ一 2， 2—ジメチ ルプロ ピオニル） 一 D—システィニル） グリ シン （化合物 1 5 ) N - [ S—べンジルー N— （ 3—べンジルチオ一 2 , 2—ジメチ ルプロ ピオニル） 一 D—システィニル] グリ シン ェチルエステ ル （化合物 1 ) を出発原料と して用いた。
IR ( film , cm"1) ： 3 3 2 8 , 1 72 9 , 1 643 , 1 53 2 ,
49 6 , 1 453 , 1 2 08 , 70 2
20
[ ΓΏ + 2 8 c = l . 0， メタノール） 5一
実施例 6
N a一 [ N - ( 2， 2—ジメ チルー 3—メルカブ 卜 ブロ ピオ二 ル） 一 L一システィニル] — Ν ε - ΐ—ブ トキシカルボ二ルー L 一リ ジン （化合物 1 6 )
化合物 1 1 ( 3. 8 3 g ) の無水テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン （ T H F、 2 0 m l ) 溶液を、 液体アンモニア （ 70 m l ) に加える。 この溶液に金属ナ ト リ ウムを少量ずつ、 溶液の青色が 1分間持続 するまで加える。 反応液に塩化アンモニゥムを加えた後、 窒素ガ スを吹き込みながらァンモニァを留去する。 さらに減圧濃縮して 得られる白色固形物に酢酸ェチル （ 2 0 0 m l ) と 1 0 %クェン 酸水溶液 （ 5 0 m l ) を加えて溶解する。 この溶液に塩化ナ ト リ ゥムを加え、 有機層を分取し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減 圧濃縮する。 得られる油状物をシリ カゲルカラムクロマ トで精製 して標記化合物 0. 58 g ( 6 5 %) を白色粉末と して得る。 IR ( KBr, cm-リ ： 3 2 88 , 2 9 1 6 , 1 63 6 , 1 50 9 ,
1 64
25
[ a ] - 4. 2 ( c = 1 . 0， メタノール）
実施例 Ί
Ν α— [ Ν— （ 2， 2 — ジメ チル— 3—メルカブ 卜プロ ピオ二 ル） 一 L一システィニル] 一 L一リ ジン メチルエステル塩酸塩 (化合物 1 7 )
化合物 1 6 ( 1 . 03 g ) を 4 N塩化水素メタノ一ル溶液 （ 1 0 m l ) に溶解し、 室温で 3 0分間撹拌した後、 減圧濃縮する。 得 られる油状物をシリ 力ゲルカラムクロマ 卜で精製して標記化合物 0 . 5 8 g ( 6 5 % ) を白色粉末として得る。
IR ( KBr, cur1) : 3 2 0 4， 2 9 2 0 , 1 7 3 2 , 1 6 3 4 ,
1 5 0 8 , 1 2 0 7
[ a — 1 7. 3 ° ( c - 1 . 0， メタノール）
実施例 8 '
Ν α — [ S —べンジルー Ν — （ 2 —べンジルチオ一 2 —メチル ブロ ピオニル） 一 L一システィニル] 一 Ν ε—ベンジルォキシカ ルポ二ルー L一リ ジン メチルエステル （化合物 1 8 )
Ν α - ( S—ベンジルー L一システィニル） 一 Ν ε—ベンジルォ キシカルボ二ルー L一 リ ジン メチルエステル塩酸塩 （ 3. 1 g ) の D M F ( 1 5 m l ) 溶液に窒素雰囲気下氷冷撹拌しながら、 N MM ( 1 . 2 g ) 、 2 —べンジルチオ一 2 —メチルプロ ピオン 酸 （ 1 . 3 6 g ) 、 H 0 B t ( 1 . 6 g ) を加え、 次いで D C C ( 1 . 3 4 g ) の D M F ( 5 m l ) 溶液を少しずつ加えた後、 氷 冷下 1 時間、 さらに室温で 1 6時間撹拌する。 不溶物をろ別し、 減圧濃縮した後、 鲊酸ェチルーベンゼン （ 2 ： 1 、 3 0 0 m l ) に溶解する。 この溶液を 1 0 %クェン酸水溶液、 水、 5 %重曹 水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後減圧 濃縮する。 得られる油状物をシリ カゲルカラムクロマ トで精製し て標記化合物 4. 2 g ( 9 8 % ) を得る。 IR ( KBr, cm"1) : 3 3 1 2 , 1 744 , 1 68 6， 1 63 7 , 1 54 7 , 1 49 6 , 1 2 5 2 , 6 9 9
? n
[ a ]p - 2 0. 9。 （ c = 0. 5 3， メ タノール） 実施例 8と同様の方法で下記の化合物が得られる。
• N a - [ S—べンジルー N— [ 2， 2—ジメ チルー 3 — ( 4 - メ ト キ シベンジルチオ） プロ ピオニル] — L—システィ ニル] 一 N ε—ベンジルォキシカルボ二ルー L一リ ジン メチルエステ ル （化合物 1 9 )'
Ν Ω - ( S—べンジルー L— システィニル） 一 Ν ε—ベンジルォ キシカルボ二ルー L一リ ジン メチルエステル塩酸塩および 2， 2—ジメチルー 3— ( 4—メ トキシベンジルチオ） ブロ ピオン酸 を出発原料と して用いた。
IR ( film, cm"') : 3 3 1 0， 1 73 8 , 1 6 9 7 , 1 643， 1 5 1 0 , 1 244 , 75 1
？ n
[ a ]^ — 3 1 . 0。 （ c - 1. 08， メタノール）
• N a - [ S—べンジルー N— （ 3—べンジルチオ一 2， 2—ジメ チルブ口 ピオニル） 一 L一システィニル] 一 Ν ε —べンジルォキ シカルボ二ルー L一リ ジン メチル ステ （化合物 2 0 )
N a - ( S—ベンジルー L一システィニル， 一 Ν ε —ベンジルォ キシカルボ二ルー L一リ ジン メチルエステル塩酸塩および 3— ベンジルチオ一 2， 2—ジメチルブロ ピオン酸を出発原料と して 用いた。 IR (film, cm"1) : 3 3 1 6 , 2 9 4 8 , 1 7 4 1， 1 6 9 7 , 1 6 4 4 , 1 5 2 2 , 1 4 5 4 , 1 2 4 2 , 1 2. 1 2， 7 5 2 , 7 0 0
[ a ] ^ — 3 0. 9 ° ( c = l . 0 1 ， メタノール）
実施例 9
N a— [ N - ( 2， 2—ジメチルー 3—メルカプ トブロ ピオニル ) 一 L—システィ： iル] 一 L一リ ジン （化合物 2 1 )
液体アンモニアに化合物 1 2 ( 0. 3 4 g ) の T H F ( 5 m l ) 溶液を加え、 金属ナ ト リ ウムを少しずつ加える。 反応終了後、 塩 化アンモニゥムを加え、 次いでアンモニアと T H Fを減圧留去す る。 酢酸を加えて酸性とした後、 減圧濃縮し得られる油状物をォ クタデシルシ リ ル化シリ カゲルカラムクロマ トで精製して標記化 合物 0. 1 7 g ( 4 7 %) を得る。
IR ( KBr, cm"1) : 3 3 0 4， 3 0 44， 2 9 2 8 , 2 8 6 4 ,
1 6 4 2 , 1 5 2 3 , 1 3 9 5
[ a ]p° - 2 6. 1 ° ( c = 1 . 0 1 ， メ タノ一ル） 実施例 9 と同様の方法で下記の化合物が得られる。
N ε , Ν ε—ジメチルー Ν α— [ Ν - ( 2， 2—ジメチルー 3 — メルカブ トプロ ピオニル） 一 L一システィニル] 一 L一リ ジン
(化合物 2 2 )
N a - [ S—べンジルー Ν— （ 3—べンジルチオ一 2 , 2 —ジメ チルブ口 ピオニル） 一 L—システィニル] 一 Ν ε ， Ν ε —ジメチ ルー L一リ ジン 塩酸塩 （化合物 2 5 ) を出発原料と して用い た。
IR (クロ口ホルム， cm"1) ： 2 9 60 , 2 9 2 8 , 1 648 , 1 49 7 ,
1 2 6 1 , 1 0 9 5 , 1 0 1 1 , 80 7 , 72 5
[ α ]^ — 1 9. 5 ° ( c = 1 . 1， メタノール）
• Ν α - [ Ν - ( 2—メルカブ 卜 — 2—メチルプロ ピオニル） 一 L 一システィニル] 二 L一リ ジン （化合物 2 3 )
Ν α - [ S—べンジルー Ν— （ 2—べンジルチオ一 2—メチルブ 口 ピオニル） 一 L一システィニル] 一 Ν Ε —べンジルォキシカル ボニルー L一リ ジン （化合物 1 4 ) を出発原料と して用いた。 IR ( KBr .cnTリ ： 3 3 3 6， 2 9 2 0 , 2 8 5 6 , 1 648 ,
1 5 77 , 1 5 09 , 1 4 58 , 1 3 94
[ α〗^ — 1 1 , 7° ( c = 1 . 0， メタノール）
実施例 1 0
N α - [ S—べンジルー Ν— （ 3 -ベンジルチオ一 2 , 2—ジメ チルプロ ピオニル） 一 L一システィニル] 一 L一リ ジン 臭化水 素酸塩 （化合物 24 )
化合物 1 2 ( 2. 1 4 g ) の酢酸 （ 3 5 m l ) 溶液に氷冷下 2 5 %臭化水素一酢酸溶液 （ 1 0 m l ) を加え、 室温で 5 0分間撹拌 する。 溶媒を減圧留去し、 得られる油状物をシリ カゲルカラムク 口マ トで精製して標記化合物 1 . 8 3 g ( 9 3 %) を得る。
IR (クロ口ホルム， cnT ') : 2 9 6 4 , 2 9 2 4， 1 7 2 7 , 1 6 4 2 , 1 5 0 8 , 1 4 9 6 , 1 4 5 4 , 1 2 0 5 , 6 9 9
？ n
[ a — 3 2. 0 ° ( c = 1 . 0， メタノール）
実施例 1 1
N α - [ S—べンジルー Ν— （ 3—べンジルチオ一 2 , 2 —ジメ チルブ口 ピオニル） ' 一 L一システィニル] 一 Ν ε , Ν ε—ジメチ ルー L一リ ジン 塩酸塩 （化合物 2 5 ) 化合物 2 4 ( 0. 8 ) のメタノール （ 2 5 m l ) 溶液に氷ーメ 夕ノールで冷却しながら 3 7 %ホルマ リ ン水溶液 （ 1 m l ) を加 え 1 0分間撹拌し、 次いで水素化ホウ素ナ ト リ ウム （ 0. 4 5 g ) を少しずつ加えさらに 3 0分間撹拌する。 希塩酸を加えて酸性 と し、 減圧濃縮した後、 クロ口ホルムで抽出する。 溶媒を減圧留 去し得られる油状物をシリ カゲルカラムクロマ トで精製して標記 ィ匕合物 0. 5 8 g ( 8 1 % ) を得る。
IR (クロ口ホルム， cnTリ ： 2 9 5 6 , 2 9 2 8 , 2 8 6 0 , 1 7 3 1 , 1 6 6 1 , 1 5 0 7 , 1 4 9 6 , 1 4 7 7 , 1 4 6 5 , 1 2 0 5 , 7 0 0
[ a ]^ — 2 9. 6。 （ c = 1 . 0， メタノール） 実施例 1 2
N "— [ S—ァセチル— N— （ 3—ァセチルチオ一 2， 2—ジメ チルプロ ピオニル） 一 L一システィニル] 一 Ν ε— t一ブ トキシ カルボ二ルー L— リ ジン （化合物 2 6 )
化合物 1 6 ( 0. 79 g) の 1 N水酸化ナ ト リ ウム溶液 （ 5. 5 m l ) に窒素雰囲気下、 塩化ァセチル （ 0. 43 g ) の塩化メチ レン （ 6 m l ) 溶液を氷冷下で激しく撹拌しながら加え、 さらに 1 . 5時間撹拌する。 塩化メチレン （ 3 0 m l ) で抽出し、 有機 層に ト リ ヱチルァミ ン （ 0. 2 m l ) を加え、 次にヨウ素の塩化 メチレン溶液を溶液が着色され始めるまで加える。 減圧濃縮して 得られる油状物をシリ カゲルカラムクロマ 卜で精製して標記化合 物 0. 6 64 g ( 7 1 %) を得る。
IR ( film, cm-リ ： 3 3 24 , 2 9 72 , 2 9 3 2， 1 6 9 2 ,
1 6 5 0 , 1 5 1 8 , 1 3 6 6， 1 24 6 , 1 1 68 ,
3 3 , 6.2 4
20
C α ] - 8. 4 ( c = 3， メタノール）
実施例 1 3
Ν α一 [ S—ァセチルー Ν— （ 3—ァセチルチオ一 2 , 2—ジメ チルプロ ピオニル） 一 L一システィニル] 一 L一リ ジン メチル エステル塩酸塩 （化合物 2 7 )
化合物 2 6 ( 0. 3 4 4 g ) のメ タノール （ 1 0 m l ) 溶液に 6. 5 N塩化水素—ジォキサン （ 0. 3 m l ) 溶液を加え、 室温 で 1時間撹拌する。 減圧濃縮して得られる油状物をシリ カゲル力 ラムクロマ トで精製して標記化合物 0. 2 5 g ( 7 9 %) を得 る。
IR (クロ口ホルム， cm—リ ： 2 9 5 6， 1 745 , 1 69 0 , 1 647，
1 5 1 7， 1 2 2 0 , 1 1 3 5 , 6 2 5
2(1
[ a ]^ — 1 6. 4。 （ c = 1. 0， メ タノール）
実施例 1 4 ,
3 —ア ミ ノ ー N— [ S—べンジルー N— （ 3—べンジルチオ一 2 , 2 —ジメチルプロ ピオニル） 一 L一システィニル] プロ ピル ァミ ン （化合物 2 8 )
S—べンジルー N— （ 3—べンジルチオ一 2 , 2—ジメチルプロ ピオニル） 一 L一システィ ン （ 2 . 0 4 g ) および N— ヒ ドロキ シスクシンイ ミ ド （ 0. 5 63 g) の DMF ( 5 m l ) 溶液に、 氷冷下 D C C ( 1 . l l g) 0DM F ( 5 m l ) 溶液を撹拌しな がら滴下する。 氷冷下で 0. 5時間、 さらに室温で 0. 5時間撹 拌した後、 不溶物をろ別する。 ろ液に 1， 3—ジアミノブ口パン ( 1 . 0 9 ) の D M F ( 3 0 m l ) 溶液を撹拌しながら滴下す る。 滴下終了後 1時間撹拌した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出す る。 有機層を水次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧濃縮する。 得られる油状物をシリ カゲルカラム クロマ 卜で精製して檩記化合物 1 . 6 g ( 69 %) を得る。
IR ( film , cm"1) ： 3 2 9 6 , 2 9 24 , 1 644， 1 53 2 , 1 4 9 6 , 1 4 5 3 , 7 0 2 [ α〗^ - 1 5 . 8 ° ( c = 1 . 0， メ タノール） 実施例 1 4 と同様の方法で下記の化合物が得られる。
• 4一ア ミ ノ ー N — [ S —べンジルー N — （ 3 —べンジルチオ一 2 ， 2 —ジメチルブロ ピオニル） 一 L—システィニル] プチルァ ミ ン （化合物 2 9 )
S—べンジリレー N— （ 3—べンジルチオ一 2 , 2—ジメチルブロ ピオニル） 一 L一システィ ンおよび 1 ， 4 ー ジアミ ノ ブタ ンを出 発原料と して用いた。
IR ( film , cm" ') ： 3 2 9 6 , 2 9 2 8 , 1 6 4 1 ， 1 5 2 3 ,
1 4 9 6 , 1 4 5 3 , 7 0 2
[ α ] - 1 2 . 6 ° ( c = 1 . 0 , メ タノール）
• 6 — ア ミ ノ ー N — [ S —べンジルー N — （ 3 —べンジルチオ— 2 , 2 —ジメチルブロ ピオニル） 一 L一システィニル] へキシル ァミ ン （化合物 3 0 )
S —べンジルー N — （ 3—べンジルチオ— 2 ， 2—ジメチルブロ ピオニル） 一 L一システィ ンおよび 1 , 6—ジァミノへキサンを 出発原料と して用いた。
IR ( film , cm"1) ： 3 2 9 6 , 2 9 2 8 , 1 6 3 9 ， 1 5 3 1 ,
1 4 9 6 , 1 4 5 3 , 7 0 1
9 n
[ a ] - 1 5. 1 ° ( c = 1 . 0 ， メ タノール） 実施例 1 5
5 —ア ミ ノ ー N— [ S—べンジルー N— （ 3—べンジルチオ一 2 , 2—ジメチルブロ ピオニル） 一 L—システィニル] ペンチル ァミ ン （化合物 3 1 ) および
N , N ' 一ビス [ S—べンジルー N— （ 3—ベンジルチオ— 2， 2—ジメチルブロ ピオニル） 一 L一システィニル] 一 1 , 5—ジ ァミノペンタン （化合物 3 2 )
S—べンジルー N— （ 3—べンジルチオ— 2， 2—ジメチルプロ ピオニル） 一 L一システィ ン （ 0. 62 7 g ) の DMF ( 5 m l ) 溶液に N—ヒ ドロキシスクシンイ ミ ド （ 0. 1 73 g) を加え た後、 氷冷下 D C C ( 0. 34 g ) の DMF ( 5 m l ) 溶液を撹 拌しながら滴下する。 氷冷下一晩放置した後、 不溶物をろ別す る。 ろ液に水および酢酸ェチルを加え、 有機層を水次いで飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮す る。 得られる油状物をクロ口ホルム （ 1 0 m l ) に溶解し、 撹拌 しながら 1， 5—ジァミノペンタン （ 0. 46 g) のクロ口ホル ム （ 1 0 m l ) 溶液を加え、 さらに室温で 1時間撹拌する。 反応 液に水を加え有機層を分取し、 飽和重曹水および飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮する。 得られる 油状物をシ リ カゲルカラムクロマ トで精製して 0. 3 7 2 g ( 49 %) の化合物 3 1 と 0. 2 54 g ( 3 8 %) の化合物 3 2を 得る。
化合物 3 1の物性
IR ( film , cm"1) : 3 2 9 2 , 2 9 28 , 1 64 1 , 1 53 3 , 1 4 9 6 , 1 453 , 70 1
2(1
[ α — 1 7. 0 ° ( c = 1 . 1 , メ タノール） 化合物 3 2の物性
IR ( film .cm"1) : 3 3 08， 2 9 3 2 , 1 64 3， 1 5 3 0 , 1 49 5 , 1 4 5 3 , 70 2
？ n
[ α ]^ - 1 9. 0。 （ c = l . 1 ， メ タノール）
実施例 1 6
5— ヒ ドロキシー N— [ S—ベンジルー N— （ 3—べンジルチオ 一 2， 2—ジメチルブロ ピオニル） 一 L一システィニル] ペンチ ルァミ ン （化合物 3 3 )
S—べンジルー N— （ 3—べンジルチオ— 2， 2—ジメチルプロ ピオニル） 一 L一システィ ン （4. 1 8 g ) および N—ヒ ドロキ シスクシンィ ミ ド （ 1 . 1 5 g ) の D M F ( 1 0 m 1 ) 溶液に、 氷冷下 D C C ( 2. 0 6 ) の DMF ( 1 0 m l ) 溶液を撹拌し ながら滴下し、 一晩水冷下で放置する。 析出した不溶物をろ別し た後、 ろ液に 5—アミノ ー 1 一ペンタノ一ル （ 1 · 5 5 g) の D M F ( 3 0 m l ) 溶液を加え、 室温で 3時間撹拌する。 反応液に 水を加えて酢酸ェチルで抽出する。 酢酸ェチル溶液を飽和重曹 水、 水次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、 減圧濃縮する。 得られる油状物をシリ カゲルカラムクロ マ 卜で精製して標記化合物 3. 4 g ( 6 9 %) を得る。 IR ( film , cm"1) ： 3 3 0 0 , 2 9 28 , 1 63 6 , 1 5 2 8 , 1 4 9 4， 1 4 5 3 , 7 0 0
2 n
[ a ]β 一 1 4. 6 ° ( c = 1 . 0， メタノール）
薬 理 試 験
本発明化合物のサイム リ ン様活性を J · F . B a c h等 （Bull. Inst. Pasteur, 76, 325 (1978) )の方法に準じて調べた。
(実験方法）
胸腺摘出後約 2週間経過した C57BL/6系雄性マウス （ 1 0週齢、 1群 4匹） の脾臓を摘出し、 脾細胞浮遊液 （ 1 X 1 08 cells/ml, Hank's溶液） を調製する。 この調製液 1 0 0 μ 1 に、 被験化合物と 塩化亜鉛を 1 ： 1 のモル比で Hank's溶液に溶解した液 1 0 0 1 を 加え、 3 7 °Cで 3 0分間イ ンキュベー ト した後、 ァザチォブリ ン （ 5 0 μ g /m 1、 Hank's溶液） 5 0 w 1 を加え、 同温度でさらに 6 0分間イ ンキュベーショ ンする。 この溶液に sheep red blood cell ( 1 X 1 08 cells/m Hank's溶液） 5 0 1 を加え混和し、 4 °C で一夜イ ンキ ュベーシ ョ ンする。 次いで穏やかに振って混和した 後、 E—ロゼッ ト形成細胞 （ E— R F C ) を測定した。 陽性対照と してサイム リ ンと塩化亜鉛を 1 ： 1 のモル比で各々 1 X 1 0 - 14 M の濃度となる様調製した溶液を用いて、 被験化合物の場合と同様に 操作した。
(結果）
サイム リ ン様活性を以下の式によ り求めた。 (被験化合物の E-RFC ) - （コ ン ト ロールの E-RFC )
■X 1 Q 0 (%)
(陽性対照の E-RFC ) 一 （コ ン ト ロールの E- RFC )
本発明化合物を 1 0 - 8Mの濃度で加えたときの試験結果の一例を 表に示す。
表 本発明化合物 （ 1 0 -9M) のサイム リ ン （ 1 0 _14 M) に対 する比活性
Figure imgf000029_0001
表に示したように、 本発明化合物はいずれもサイム リ ン様活性を 有しており、 本発明化合物の有用性を示した。

Claims

請 求 の 範 囲 . 下記一般式 [ I ] で表わされる化合物およびその塩類。'
R 1 - S - A - C O N H
Figure imgf000030_0001
[式中、 R 1 および R 2 は同一かまたは異なって、 水素原子、 低級 アルキル基、 低級アルカノィル基、 フヱニルカルボニル基、 フエ ニル低級アルキル基またはフェニル低級アルコキシ力ルポニル基 を示し、 フエニルカルボニル基、 フエニル低級アルキル基および フェニル低級ァル キシカルポニル基のフェニル璟は低級アルキ ル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置 換されていてもよい。
R 3 はヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 アミノ基または低級ァ ルキルアミノ基を示す。
R s
R はヒ ドロキシ基、 一 N、 または一 C 0 R 7 を示す。
R 6
R 5 および R 6 は同一かまたは異なって、 水素原子、 低級アルキ ル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 フエ ニルカルボニル基、 フエニル低級アルキル基、 フエニル低級アル コキシカルボニル基または一 C O C H N H C O— A— S R 1 を示
B - S - R 2
し、 フヱニルカルボニル基、 フエニル低級アルキル基およびフエ ニル低級アルコキシカルボニル基のフエ二ル璟は低級アルキル 基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換 されていてもよい。 R 7 は R 3 と同義。 A、 Bおよび Xは同一かまたは異なって、 直鎖または分枝の低級 アルキ レン基を示す。 mは 0 または 1 を示す。 ]
2 . 下記一般式 [ Π ] で表わされる化合物およびその塩類
R 1 - S - A - C O N H
Figure imgf000031_0001
[式中、 R 1 および R 2 は同一かまたは異なって、 水素原子、 低級 アルカノィル基、 低級アルコキシ基で置換されていてもよいフエ 二ル低級アルキル基を示す。
R 3 はヒ ドロキシ基または低級アルコキシ基を示す。
R 5
R 4 はヒ ドロキシ基、 一 N または— C 0 R 7 を示す。
、R 6
R 5 および R 6 は同一かまたは異なって、 水素原子、 低級アルキ ル基、 低級アルコキシカルボニル基、 フエニル低級アルコキシ力 ルポニル基または一 C O C H N H C O— A— S R 1 を示す。
B - S - R 2
R 7 はヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基またはアミノ基を示す。 A、 Bおよび Xは同一かまたは異なって、 直鎖または分枝の低級 アルキ レン基を示す。 mは 0または 1 を示す。 ]
3. 下記一般式 [ΠΙ] で表わされる化合物およびその塩類。
R 1 - S - A - C O N H
Figure imgf000031_0002
[式中、 R 1 および R 2 は同一かまたは異なって、 水素原子、 ァセ チル基、 ベンジル基またはメ トキシベンジル基を示す。 -
R 3 はヒ ドロキシ基またはメ トキシ基を示す。
5
R 4 はヒ ドロキシ基、 一 N、 または一 C 0 R 7 を示す。
R 6
R 5 および R 6 は同一かまたは異なって、 水素原子、 メチル基、 ーブトキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基または
- C 0 C H N H C 0 - A - S R 1 を示す。
I
B - S - R 2
R 7 はヒ ドロキシ基、 エ トキシ基またはアミノ基を示す。
A、 Bおよび Xは同一かまたは異なって、 直鎖または分枝の低級 アルキレン基を示す。 mは 0または 1 を示す。 ]
4. 一般式 [ I ] で表わされる化合物またはその塩類および医薬と して許容される添加物よ りなる医薬組成物。
5. —般式 [ I ] で表わされる化合物またはその塩類を有効成分と する免疫異常治療剤。
6. —般式 [ I ] で表わされる化合物またはその塩類
R 1 - S - A - C O N H
Figure imgf000032_0001
[式中、 R 1 および R 2 は同一かまたは異なって、 水素原子、 低 級アルキル基、 低級アルカノィル基、 フエニルカルボニル基、 フエニル低級アルキル またはフヱニル低級アルコキシカルボ 二ル基を示し、 フヱニルカルボニル基、 フエニル低級アルキル 基およびフエニル低級アルコキシカルボニル基のフヱニル環は 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基またはハロ ゲン原子で置換されていてもよい。
R 3 はヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 アミノ基または低級 アルキルアミノ基を示す。
5
R 4 はヒ ドロキシ基、 一 N、 または - C 0 R 7 を示す。
, R 6
R 5 お よ び R 6 は同一かま たは異な っ て、 水素原子、 低 級アルキル基、 低級アルカ ノ ィ ル基、 低級アル コ キ シ力 ルポ二ル基、 フ エ ニルカ ルボニル基、 フ エニル低級アル キ ル基、 フ エ ニル低級 ア ル コ キ シ カ ルボニル基 ま た は
- C O C H N H C O - A - S R 1 を示し、 フエニルカルボニル
B - S - R 2
基、 フヱニル低級アルキル基およびフヱニル低級アルコキシ力 ルポニル基のフヱニル璟は低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低 級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。 R 7 は R 3 と同義。
A、 Bおよび Xは同一かまたは異なって、 直鎖または分枝の低 級アルキ レン基を示す。 mは 0または 1を示す。 ] の製造方法であって、
1 ) 一般式 [IV] で表わされる化合物またはその活性誘導体と一 般式 [V ] で表わされる化合物を反応させるか、 R'-S-A-CONH 4 ■→ [ I ]
Figure imgf000034_0001
[IV] [ V ]
2 ) —般式 [VI] で表わされる化合物またはその活性誘導体と一 般式 [ V ] で表わされる化合物を反応させ、 次いで一般式 [VH] で表わされる化合物を反応させる方法。
NH2 - -→ [ I ]
Figure imgf000034_0002
[VI] [ V ] R'-S-A-COOH [VI] 但し、 上記 1 ) 、 2 ) の反応において R 1 、 R 2 、 R 3 、 R 5 、 R 6 または R 7 が保護基として用いられた場合、 反応の途中また は終了時に除去することができる。
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