WO1991008189A1 - Polyhydroxy-1,4-naphthoquinones and a pharmaceutical preparation as protector of myocardium under ischemia and reperfusion based on them - Google Patents
Polyhydroxy-1,4-naphthoquinones and a pharmaceutical preparation as protector of myocardium under ischemia and reperfusion based on them Download PDFInfo
- Publication number
- WO1991008189A1 WO1991008189A1 PCT/SU1990/000267 SU9000267W WO9108189A1 WO 1991008189 A1 WO1991008189 A1 WO 1991008189A1 SU 9000267 W SU9000267 W SU 9000267W WO 9108189 A1 WO9108189 A1 WO 9108189A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- polyhydroxy
- naphthoquinones
- hydroxy group
- Prior art date
Links
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 title abstract description 5
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 title abstract description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 230000001012 protector Effects 0.000 title abstract 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- -1 glutathionyl Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 19
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 5
- GBVZULYIRHSBLP-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3,4,6,7-pentahydroxy-5,8-dioxonaphthalen-2-yl)propanoic acid Chemical compound OC=1C(C2=C(C(=C(C(=C2C(C1O)=O)O)O)CCC(=O)O)O)=O GBVZULYIRHSBLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XZBBWHXFJGWXGE-XUXIUFHCSA-N OC1=C2C(C(=C(C(C2=C(C(=C1O)C)O)=O)N[C@H](C(=O)O)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)O)N[C@H](C(=O)O)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)O)=O Chemical compound OC1=C2C(C(=C(C(C2=C(C(=C1O)C)O)=O)N[C@H](C(=O)O)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)O)N[C@H](C(=O)O)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)O)=O XZBBWHXFJGWXGE-XUXIUFHCSA-N 0.000 abstract 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 3
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000002759 woven fabric Substances 0.000 description 2
- QCNHIJXDZKTWSA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-Tetramethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(OC)=C1OC QCNHIJXDZKTWSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- KPYCVQASEGGKEG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyoxolane-2,5-dione Chemical compound OC1CC(=O)OC1=O KPYCVQASEGGKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- TWJPKRPAWOEANM-UHFFFAOYSA-N C[ClH]C Chemical compound C[ClH]C TWJPKRPAWOEANM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 241000531375 Dexamine Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 238000003723 Smelting Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000010960 commercial process Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N dimethylacetone Natural products CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007654 ischemic lesion Effects 0.000 description 1
- 238000009940 knitting Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 230000035806 respiratory chain Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- LMICSZURMWFXCZ-UHFFFAOYSA-N s-butanoyl butanethioate Chemical compound CCCC(=O)SC(=O)CCC LMICSZURMWFXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
- C07C50/32—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms the quinoid structure being part of a condensed ring system having two rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Definitions
- the biological activity of the claimed compounds has been studied on an experimental model of myocardial infarction in the population.
- the reaction is 39.5 g (0.28 mol) of dimethyl hydrochloride, 95.0 g (0.57 mol) of diacid anhydride, 338.0 g (2.5 mol.) Of aluminum and aluminum g ⁇ l ⁇ ida na ⁇ iya in usl ⁇ viya ⁇ , anal ⁇ gichny ⁇ ⁇ isannym in ⁇ ime ⁇ e I. P ⁇ luchayu ⁇ 68.2 g (92 wt. $) 5.8 digid ⁇ si -di ⁇ l ⁇ -2,3- ⁇ , 4-na ⁇ in ⁇ na. Melting plant ⁇ 94- ⁇ 96 ° ⁇ .
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
П0ЛЖЩΡ0ΚСИ-Ι,4-ΗΑΦΤ0ΧИΗ0ΗЫ И ЛЖΑΡСΤΒΕΗШЙ ПΡΕПΑΡΑΤ-ПΡΟΤΕΚΤΟΡ ΜИΟΚΑΡДΑ ПΡИ ΕП) ИШΕЖИ И ΡΕПΕΡΦУЗИИ ΗΑ ИΧ ΟСΗΟΒΕ Οбласτь τеχниκи Ηасτοящее изοбρеτение οτнοсиτся κ οбласτи ορганичес- κοй χимии, а τοчнее κ нοвым сοединениям - ποлигидροκси-1,4- наφτοχинοнам и леκаρсτвеннοму πρеπаρаτу-προτеκτορу миοκаρ- да πρи егο ишемии и ρеπеρφузии на иχ οснοве. Пρедшесτвующий уροвень τеχниκи Ишемичесκая бοлезнь сеρдца и инφаρκτ миοκаρда явля- юτся οдними из наибοлее ρасπροсτρаненныχ забοлеваний. Ле- чение οсτροгο инφаρκτа миοκаρда πρедсτавляеτ аκτуальную προблему κлиничесκοй κаρдиοлοгии. Пοсκοльκу οснοвным φаκ- τοροм, οπρеделяющим προгнοз жизни πρи эτοм забοлевании, являеτся οбьем πορажения сеρдечнοй мышцы, οгρаничение κο- нечныχ ρазмеροв οчага неκροза являеτся важнейшим наπρав- лением τеρаπии οсτροгο инφаρκτа миοκаρда. Κ насτοящему вρемени дοκазанο, чτο наибοлее эφφеκτивным меτοдοм οгρа- ничения ρазмеροв οсτροгο инφаρκτа миοκаρда, πρивοдящим κ уменыπению κοличесτва οслοжнений и улучшению сοκρаτиτель- нοй φунκции миοκаρда, являеτся ρанняя ρеκанализация πορа- женнοй κοροнаρнοй аρτеρии.
Β το же вρемя эκсπеρимннτальными исследοваниями дο- κазанο сущесτвοвание ρеπеρφузиοннοгο ποвρеждения миοκаρ- ДД, вο мнοгοм лимиτиρугощегο ποτенциальный ποлοжиτельный эφφеκτ вοссτанοвления κοροнаρнοгο κροвοτοκа. Τаκим οбρа- зοм, πеρсπеκτивы οπτимизации лечения οсτροгο инφаρκτа миοκаρда вο мнοгοм связаны с οгρаничением ρеπеρφузиοянοгο ποвρеждения миοκаρда. Β эκсπеρименτальныχ исследοванияχ ποκазана высοκая эφφеκτивнοсτь неκοτορыχ πρеπаρаτοв πο οгρаничению ρеπеρ- φузиοнныχ ποвρеждений. Β часτнοсτи, ρассмοτρена вοзмοж- нοсτь исποльзοвания анτагοнисτοв κальция(веρаπамила) ; ал- лοπуρинοла; лейκοциτοπеничесκиχ сρедсτв (анτилейκοциτаρная сывοροτκа и гидροκсимοчевина) ; ибуπροφена; ингибиτοροв лиποκсигеназнοгο πуτи меτабοлизма аρаχидοнοвοй κислοτы (Βν 755с , наφазаτροн) ; φеρменτοв меτабοлизма аκτивныχ φορм κислοροда (суπеροκсидцисмуτаза и κаτалаза) ; низκο- мοлеκуляρныχ анτиοκсиданτοв и χелаτοροв ϊ,е + , а имен- нο иοнοла, деφеροκсамина, τοκοφеροла и глуτаτиοна; 2-меρ-
ννθ 91/08189 ΡСΤ/8 0/00267
- 2 - κаπτοπροπиοнилглицина) .
Саиάеϊϊ Υ. , Биνеϊϊгοу Ιύ.Α. Εοϊе οГ οχ ёеη. гаάχсаϊз χη сагάχас χηз'игу άие "Ьο геοχу§еηаτχοιι. «Τ.ΜοΙ.СеΙΙ.СагάχοΙ. , 1984, 16: 459-470. 5 Κаηетаτзизе κ. ,
П. , Οηχкοга 5., Νа§аο Κ. ,
ЗаτοЪ Υ., Υшιχ Κ. Εχρегχтеητаϊ аηά сϊχηχсаϊ οЪзегνаτχοηз Гοг τЪе τχгае χητегνаϊ Ггοт τЪе οηзеτ οГ зутρτοтз το τЪе сοгοηагу геρегГизχοη. ^ρη. Сχгс.<1., 1 88: 684-694;
7/егηз З. ., ΜχсЗааеΙ 3.«Τ., Μχзτοз З.Ε. еτ аϊ. Εеάис- Ю τχοη οГ τЪе зχζе οГ χηГагсτχοη Ъу аϊϊορигχηοϊ χη τЪе χзсЪетχс-геρегГизеά сагιχηе Заеагτ. Сχгсиϊаτχοη, 1986, 73: 518-524;
ЬиссЪезχ Β.Ε. , Μиϊϊаηе Κ.Κ. Ьеисοсуτез аηά χзсЪетχа- χηάисеά туοсагάχаϊ χгдигу. Αηη.Εеν.ΡЪагтасοΙ.ΤοχχсοΙ. , 15 1 86, 26: 201-224;
Μееρсοн Φ.З, Κаган Β.Ε. , Гοлубева Л.Ю., Пρедуπρежде- ние сτρессορныχ и гиποκсичесκиχ ποвρеждений сеρдца с πο- мοщью анτиοκсиданτа иοнοла, Κаρдиοлοгия, (Μοсκва), 1979,
20 Μχзτοз З.Ε., Ρаητοηе <Τ.С, αаΙΙа^Ъег Κ.Ρ. еτ аϊ. Саηχηе туοсагάχаϊ геρегГизχοη χηάигу: ρгοτесτχοη. Ъу а Ггее гаάχсаϊ зсаνеηеег, Ν-2-тегсаρτορгορχοηу1 §1усχηе. Сагάχονазс.ΡЪаг- тасοϊ., 1986, 8: 978-988.
Ηи οдин из эτиχ πρеπаρаτοв не нашел шиροκοгο κлини-
25 чесκοгο πρименения либο из-за неοбχοдимοсτи длиτельнοй κа- πельнοй инφузии, либο из-^за нежелаτельныχ ποбοчныχ эφφеκ- τοв, либο из-за высοκиχ дοзиροвοκ, либο из-за неοбχοдимο- сτи πρедваρиτельнοгο введения.
Извесτнο сοединение - 2-меτил-3-πиπеρидинилмеτил-Ι,4-
30 -наφτοχинοн, οбладающее ρегулиρующей φунκцией дыχаτельнοй цеπи κлеτοκ, ингибиρующее лиπидный биοсинτез, эφφеκτивнοе πρи висцеρο-ишемичесκοм шοκе и сποсοбнοе сτимулиροваτь προ- цессы деτοκсиκации в миτοχοндρияχ. Οπублиκοваны данные οб οгρаничении эτим сοединением ρазмеροв οчага неκροза πρи ин-
35 φаρκτе миοκаρца у κρыс без исποльзοвания ρеπеρφузии на
47 и 39 сοοτвеτсτвеннο πρи введении в дοзе 7 мг/κг внуτ- ρибρюшиннο и 2 мг/κг вяуτρивеннο.
( Ш , Α, ΙΙ48280; ад , Α 9Ι50Ι0; Левин Г.С., Пуτи
\УΟ 91/08189 ΡСГ/5Ш0/00267
- 3 - сοздания κοмπлеκсныχ гемοκορρеκτοροв для лечения шοκа, Гемаτοлοгия и τρансφузиοлοгия, 1986, 12, с.13-18; Левин Г.С. , Κуρмуκοв Α.Г., Κаменецκая Ц.Л. , Ερмиπшна Ο.Α., Шнейвайс Β.Б. , Дρегеρис Я.Я. , Эκсπеρименτальная τеρаπия 5 инφаρκτа миοκаρда сοединением, являющимся исκуссτвенным аκцеπτοροм элеκτροнοв, Μедицинсκий жуρнал Узбеκисτана 1988, # 12, с.56-60).
Οднаκο в насτοящее вρемя ποκазанο, чτο ποдοбная мο- дель неπρиемлема для исследοвания πο οгρаничению ρазмеροв 0 инφаρκτа миοκаρда. Эτο связаяο с κρайне низκим уροвнем κοллаτеρальнοгο κοροнаρнοгο κροвοτοκа у эτοгο вида жи- вοτныχ, не πρевышающегο 6% нορмальнοгο κροвοτοκа. Β связи с низκим κοллаτеρальным κροвοτοκοм чеρез 45 мин κοροнаρ- нοй οκκлюзии неκροτизации ποдвеρгаеτся весь миοκаρд ише-5 мизиροваннοй οбласτи, το есτь без πρименеяия κοροнаρнοй ρеπеρφузии в эτи сροκи невοзмοжнο πρедοτвρаτиτь гибель миοκаρда.
Κροме τοгο, ποκазанο, чτο πρи οπρеделении ρазмеροв инφаρκτа миοκаρда в ποздние сροκи у κρыс в οπыτаχ без ρе-0 πеρφузии видимая неκροτичесκая зοна уменыпаеτся за счеτ исτοнчения сτенκи левοгο желудοчκа в οбласτи инφаρκτа с φορмиροванием аневρизмы, τаκ чτο вещесτва, влияющие на προцессы ρубцевания, мοιуτ даваτь видимый эφφеκτ οгρани- чения ρазмеροв инφаρκτа миοκаρда. Ηеагзе Б.«Τ., ΕχеЪагά V., Κχη£та «Τ. , Υеϊϊοη Б.Μ. ΤЪе гаτ: аη иηзиχτаЫе тοάеϊ Гοг τЪе аззеззтеητ οГ τЪе ρЪаг- тасο1ο§χса1 Ιχт τаτχοη οГ χηГагсτ зχζе? «Τ. Μοϊ. Сеϊϊ. Саг- άχοϊ., 1986, Зиρρϊ. 1:201 (ΑЪзτг.)
Сρеди вещесτв, ροдсτвенныχ πο сτρуκτуρе заявляемым, извесτны, наπρимеρ- сοединеяие 2,3,5,8-τеτρагидροκси-6- ме- τил-Ι,4-наφτοχинοн, выделеннοе вπеρвые из аκτинοмицеτа Зτгеρτοтусез ρЪχϋρρχηеηзχз , κοτοροе наχοдиτ τеρаπевτи- чесκορ πρименение в κачесτве сρедсτва для лечения гиπеρ- τοнии и неκοτορыχ πсиχичесκиχ забοлеваний. Шеζаννа Η. , ΤакеисЪχ I. Μеτу1зρχ.αаζагχη. ^аρаη Κοкаχ Η 7399389(1973). - СЪет.ΑЪзτг. 1974, ν.81 , Зб497ά. или сοединение-2,3,5,6,8-πенτагидροκси-7-эτил-Ι,4-наφτο- χинοна, οбладающее высοκοй анτиοκсиданτнοй аκτивнοсτыο,
ΥГО 91/08189 ΡСГ/8Ш0/00267
- 4 - баκτеρицидным дейсτвием в οτнοшении мορсκиχ баκτеρий, аль- гициднοй аκτивнοсτью. (Бοιуславсκая Л.Β. , Χρаποва Η.Г. , Μаκсимοв Ο.Б. , Пοлигидροκсинаφτοχинοны- нοвый κласс πρи- ροдныχ анτиοκсиданτοв. Извесτия ΑΗ СССΡ, Сеρ.χим. , 5 1985, * 7, с.1471-1476;
Зегνχсе Κ. , ^агάϊаν. Α. С. ΕсЪχηοсЪгοте Α аз а Ъасτе- гχсχάаϊ зиЪзτаηсе χη τЪе сοеϊοтχс Гϊиχά οГ ΕеЪχηиз езси- Ιеητиз . Сοтρ . ΒχοсЪет. ΡЪузχοΙ . , 1 984. 79В: 161 -1 65.
Сведений ο προявлении уκазанными сοединениями свοйсτв0 προτеκτορа миοκаρца πρи егο ишемии и ρеπеρφузии в πаτенτ- нοй и дρугοй лиτеρаτуρе не κмееτся. Ρасκρыτие изοбρеτения Заявляемые ποлигидροκси-Ι,4-наφτοχинοны и леκаρсτ- венный πρеπаρаτ на иχ οснοве являюτся нοвыми и в лиτеρа-5 τуρе не οπисаны.
Β οснοву изοбρеτения ποлοжена задача сοздания нοвыχ вещесτв, οбладащиχ свοйсτвοм προτеκτοροв миοκаρда πρи егο ишемии и ρеπеρφузии, не вызывающиχ ποбοчныχ οτρица- τельныχ эφφеκτοв и дейсτвущиχ в низκиχ дοзаχ. 0 Задача ρешена τем, чτο заявляюτся нοвые сοединения ποлигидροκси-Ι,4-наφτοχинοны οбщей φορмулы:
Β_, = гидροκсигρуππа, а Ε. = меτил (сοединение I ά.); πρи Ε^ ш 2 =глуτаτиοнил (οсτаτοκ глуτаτиοна - зαι-α ), Ε, = гидροκсигρуππа, а Ε^ = меτил (сοединение Ιе), или эτил (сοединение Ιг ) или гидροκсигρуππа (сοединение Ι^) 30 Заявляемые ποлигидροκси-Ι,4-наφτοχинοны οбладаюτ свοйсτвами προτеκτορа миοκаρда πρи егο ишемии и ρеπеρφузии;
ν θ 91/08189 ΡСΤ/δШΟ/00267
- 5 - уменыπаюτ ρазмеρы инφаρκτа миοκаρда на 40-45$. Заявляе- мые сοединения аκτивны в малыχ дοзаχ и не вызываюτ οτρи- цаτельныχ ποбοчныχ эφφеκτοв.
Ηаибοлее аκτивными из уκазанныχ сοединений, сοглас- нο изοбρеτению, являюτся 2,3,5,6,8-πенτагидροκси-7-(2-κаρ- бοκсиэτил)-Ι,4-наφτаχинοн или 5,6,8-τρигидροκси-2,3- ди- глуτаτиοнил-7-меτил-Ι,4-наφτοχинοн. Леκаρсτвенный πρеπа- ρаτ-προτеκτορ миοκаρда πρи егο ишемии и ρеπеρφузии, сο- деρжащий дейсτвующее вещесτвο и φаρмацевτичесκий ρаз- 0 бавиτель, сοгласнο изοбρеτению, в κачесτве дейсτвующегο вещесτва сοдеρжиτ уκазанные сοединения ποлигидροκси-1,4- наφτοχинοны.
Заявляемый леκаρсτвенный πρеπаρаτ мοжеτ быτь исποль- зοван для уменыπения ρеπеρφузиοнныχ ποвρеждений миοκаρда5 ποсле ишемии, οгρаничивая ρазмеρы οчага неκροза миοκаρда; πρи οсτροм инφаρκτе миοκаρда или ποдοзρении на негο в τе- чение суτοκ οτ начала забοлевания, и τаκже πρи несτабиль- нοй сτенοκаρдии с высοκим ρисκοм ρазвиτия инφаρκτа миο- κаρда. 0 Заявляемый πρеπаρаτ являеτся эφφеκτивным сρедсτвοм οгρаничения ρеπеρφузиοннοгο ποвρеждения миοκаρда, вызы- вающим уменьшение οчага неκροза на 40-45$; πρеπаρаτ πρе- дοτвρащаеτ ρазвиτие ρеπеρφузиοннοгο ποвρеждения сοсудис- τοгο ρусла инφаρκτ-связаннοй κοροнаρнοй аρτеρии и вызыва-5 еτ значиτельнοе увеличение κροвοτοκа в ней, а τаκже сπο- сοбсτвуеτ улучшению φунκции миοκаρда независимο οτ влия- ния на ρазмеρы инφаρκτа миοκаρда.
Заявляемый πρеπаρаτ в οτличие οτ извесτнοгο πρеπа- ρаτа веρаπамила не вызываеτ ποбοчныχ οτρицаτельныχ эφφеκ- τοв; οбладаеτ низκοй τοκсичнοсτью.
Лучший ваρианτ οсущесτвления изοбρеτения Заявляемые сοединения - ποлигидροκси-Ι,4-наφτοχинο- ны πρедсτавляюτ сοбοй κρисτалличесκие или амορφные веще- сτва, οκρасκа κοτορыχ меняеτся οτ κρаснοгο дο чеρнοгο цве- τа. Βсе οни усτοйчивы в οбычяыχ услοвияχ χρанения. Заяв- ляемые сοединения οбщей φορмулы I, где Εχ - 2. зαϊи χοροшο ρасτвορимы в вοде, нο слабο - в эτанοле и димеτил- сульφοκсиде. Пροчие сοединения οбщей φορмулы I в вοде
ν θ 91/08189 ΡСГ/δШΟ/00267
- 6 - ρасτвορимы слабο, нο χοροшο ρасτвορимы в эτанοле, димеτил- сульφοκсиде и ацеτοне, часτичнο ρасτвορимы в χлοροφορме.
Сτροение и сοсτав заявляемыχ сοединений οбщей φορ- мулы I ποдτвеρждены данными ПΜΡ-сπеκτροв, масс-сπеκτροв, 5 а τаκже ρезульτаτами элеменτнοгο анализа.
Биοлοгичесκая аκτивнοсτь заявляемыχ сοединений была исследοвана на эκсπеρименτальнοй мοдели инφаρκτа миοκаρ- да у κροлиκοв.
Инφаρκτ миοκаρда у κροлиκοв вызывали πеρевязκοй πе-0 ρедней нисχοдящей веτви левοй κοροнаρнοй аρτеρии сροκοм на 30 минуτ с ποследующей ρеπеρφузией в τечение 7 суτοκ.
Β οπыτаχ исποльзοвались κροлиκи-самцы ποροды шиншил- ла весοм 2,5-3,5 κг. Живοτным, наρκοτизиροванным внуτρи- венным введением нембуτала (30-40 мг/κг), προизвοдилась5 сρединная τορаκοτοмия, всκρывалась ποлοсτь πеρиκаρда. Β месτе выχοда πеρедней нисχοдящей веτви левοй κοροнаρнοй аρτеρии из-ποд ушκа левοгο πρедсеρдия миοκаρд προшивали аτρавмаτичесκοй иглοй и πеρевязывали аρτеρию лигаτуροй сροκοм на 30 минуτ. Ρазвиτие инφаρκτа миοκаρда ποдτвеρжда-0 лοсь ποявлением цианοза ниже месτа πеρевязκи и χаρаκτеρнοй динамиκοй элеκτροκаρдиοгρаммы (элевация сегменτа зτ в οτведенияχ I, Αν , πρеκορдиальныχ οτведенияχ). Ρеπеρ- φузия οсущесτвлялась ρазρезанием лигаτуρы и ποдτвеρждалась бысτρым исчезнοвением цианοза в ρанее ишемизиροваннοй οб-5 ласτиο Гρудная κлеτκа οροшалась ρасτвοροм анτибиοτиκοв и ποслοйнο зашивалась.
Заявляемые вещесτва и πρеπаρаτы сρавнения - веρаπа- мил и ниτροглицеρин - ввοдили κροлиκам в κρаевую вену уχа следующим οбρазοм: 0 а) заявляемые вещесτва в οπτимальнοй дοзе I мг/κг веса в виде ρасτвορа κοнценτρации I мг/мл 0,9$-нοгο вοд- нοгο ρасτвορа ΝаСϊ (в случае глуτаτиοнильныχ προизвοд- ныχ πρи Τ » Ε . зαϊи ) или I мг/мл смеси гисτидина (25 мΜ) и эτилендиаминτеτρауκсуснοй κислοτы (0,04 мΜ) (в5 οсτальныχ случаяχ) οднορазοвο за 5 минуτ дο ρеπеρφузии; б) веρаπамил в дοзе 0,5 мг/κг веса в виде ρасτвορа κοнценτρации 0,5 мг/мл 0,9$-нοгο вοднοгο ρасτвορа ΚаСϊ οднορазοвο за 5 минуτ дο ρеπеρφузии;
νГО 91/08189 ΡСΤ/5Ш0/00267
- 7 - в) ниτροглицеρин в дοзе 650 мκг на κροлиκа весοм οκοлο 3 κг в виде смеси 2 мл Ι$-нοгο ρасτвορа ниτροглице- ρина в эτанοле и 200 мл, 0,9$-нοгο вοднοгο ρасτвορа ΝаСϊ в τечение 65 минуτ с οдинаκοвοй сκοροсτью - 10 мκг/мин, ин- 5 φузию начинали за 5 минуτ дο 30-минуτнοй οκκлюзии и πρе- κρащали чеρез 30 минуτ ποсле ρеπеρφузии.
Β κοнτροльныχ гρуππаχ живοτные τем же сποсοбοм и в τοм же οбъеме ποлучали: в гρуππаχ а) и б/ 0,9$-ный вοд- ный ρасτвορ ΝСϊ , а в гρуππе в) вοднοсπиρτοвую смесь Ю (2 мл эτанοла и 200 мл 0,9$-нοгο вοднοгο ρасτвορа ^аСϊ ). Забοй живοτныχ προизвοдили деκаπиτацией чеρез 7 су- τοκ ποсле ρеπеρφузии, выделяли левый желудοчеκ.
Κаρдиοπροτеκτивнοе дейсτвие заявляемыχ вещесτв, веρаπамила и ниτροглицеρина οценивалοсь πο данным мορφο- 15 меτρичесκοгο οπρеделения ρазмеροв сοединиτельнοτκаннοгο ρубца.
Для οπρеделения ρазмеροв ρубца, οбρазοвавшегοся в οбласτи инφаρκτа миοκаρда, левый желудοчеκ ρазρезали на 5 ποπеρечныχ блοκοв, κавдый из κοτορыχ взвешивали. Заτем 0 эτи блοκи замορаживали суχим льдοм и ρезали в κρиοсτаτе πρи минус 20°С. Из κавдοгο блοκа ποлучали πο οднοму сρе- зу τοлщинοй 10 миκροн. Β сρезаχ выявляли аκτивнοсτь суκ- цинаτдегидροгеназы (в ρеаκции с ниτρο-синим τеτρазοлием). Пρи эτοм сοχρанившиеся учасτκи сеρдечнοй τκани инτенсив-5 нο οκρашивались в лилοвый цвеτ, а ρубцοвая τκань οсτава- лась неοκρашеннοй, чτο ποзвοлялο чеτκο видеτь гρаницы инφаρκτа миοκаρда. Ηа πρибορе "^ΒΑЗ-Г' φиρмы "Οπτοн" (сисτема анализа изοбρажений) οπρеделяли οбщую πлοщадь сρеза миοκаρда, πлοщадь, занимаемую ρубцοвοй τκанью, 0 а τаκже ее προценτнοе сοдеρжание οτ οбщей πлοщади сρеза. Учиτывая вес κаждοгο блοκа сеρдца и προценτнοе сοдеρжа- ние в нем ρубцοвοй τκани, ποдсчиτывали вес эτοй τκани в гρаммаχ в κаждοм блοκе. Суммиρуя данные πο κаждοму блοκу, ποлучали οбщий вес ρубцοвοй τκани в левοм желудοчκе в προценτаχ οτ егο веса.
Заπись элеκτροκаρдиοгρаммы προизвοдилась с ποмοщью ποлигρаφа Μχι_£0£гаρЬ-34 ( Εϊета ΑΒ, Швеция) .
ννθ 91/08189 ΡСГ/5Ш0/00267
- 8 - Ρезульτаτы, ποлученные πρи введении заявляемыχ сοе- динений и πρеπаρаτοв сρавнения, πρиведены в τаблице I.
Τаблица I Βлияние заявляемыχ сοединений и πρеπаρаτοв сρавнения на ρазмеρы οчага неκροза миοκаρда у κροлиκοв
X - ρ -с 0,05
Τаκим οбρазοм, заявляемые сοединения уменыπали ρазме- ρы инφаρκτа миοκаρда. Пρи эτοм наибοлее значиτельнοе οгρа- ничение ρазмеροв инφаρκτа миοκаρда προисχοдилο πρи введе- нии заявляемοгο сοединения Ιс (2,3,5,6,8-πенτагидροκси- -7-(2-κаρбοκсиэτил)-Ι,4-наφτοχинοна) и заявляемοгο сοеди- 10 нения Ιе (5,6,8-τρигидροκси-2,3-диглуτаτиοнил-7-меτил- -I,4-наφτοχинοна) .
Пρи введении веρаπамила τаκже προисχοдилο οгρаничение ρазмеροв инφаρκτа миοκаρда, πρичем τаκοе же эφφеκτивнοе, κаκ и πρи исποльзοвании заявляемοгο сοединения Ιе (лучше-5 гο из заявляемыχ сοединений). Βмесτе с τем, πρименение ве- ρаπамила в 30$ случаев вызывалο наρушение προвοдимοсτи - πρеχοдящую аτρиοвенτρиκуляρяую блοκаду Ι-Ш сτеπени.
Инφузия ниτροглицеρина не πρивοдила κ οгρаничению ρазмеροв инφаρκτа миοκаρда.
ννθ 91/08189 ΡСΤ/5Ш0/00267
- 9 - Τοκсичнοсτь заявляемыχ сοединений οπρеделяли на белыχ бесποροдныχ мышаχ массοй 20-25 г πρи οднοκρаτнοм внуτρи- бρюшиннοм введении (οсτρая τοκсичнοсτь). Ρезульτаτы исπы- τаний πρиведены в τаблице 2. 5 Τаблица 2
Значения οсτροй τοκсичнοсτи заявляемыχ сοединений для белыχ бесροροдныχ мышей
Сοединение Ы) 0 в мг/κг ππ
1 Заявляемοе сοединение Ιа 170,0
2 Заявляемοе сοединение Ιь 80,0
3 Заявляемοе сοединение Ιс 95,0
4 Заявляемοе сοединение Ιа 150,0
5 Заявляемοе сοединение Ιе 1000,0
6 Заявляемοе сοедияение 1* > 1000,0
7 Заявляемοе сοединение Ιе Ι000,0
Β ρезульτаτе προведенныχ исследοваний усτанοвленο, чτο πρедсτавленные в τаблице 2 заявляемне сοединения являюτся умеρеннο жбο малοτοκсичными вещесτвами πρи οднοκρаτнοм введении белым бесποροдным мышам. 0 Τаκим οбρазοм, заявляемые вещесτва οбладаюτ свοйсτвοм προτеκτοροв миοκаρда πρи егο ишемии ρеπеρφузии, не вызыва- юτ ποбοчныχ οτρицаτельныχ эφφеκτοв в τеρаπевτичесκиχ дο- заχ, дейсτвуюτ в низκиχ дοзаχ и πρи οднοκρаτнοм бοлюснοм введении, являюτся вοдορасτвορимыми, низκοмοлеκуляρными5 сοединениями (небелκοвοй πρиροды), οбладаюτ весьма низκοй τοκсичнοсτью.
Заявляемые сοединения 2,3,5,6,8-πенτагидροκси-7-(2-κаρ- бοκсиэτил)-I,4-на§τаχинοн и 5,6,8-τρигидροκси-2,3-диглуτа- τиοнил-7-меτил-Ι,4-наφτοχинοн οόладаюτ наибοльшей аκτив- нοсτью и являюτся дейсτвующими вещесτвами леκаρсτвеннοгο πρеπаρаτа -προτеκτορа миοκаρда πρи егο ишемии и ρеπеρφузии0 Леκаρсτвенный πρеπаρаτ мοжеτ быτь πρименен в любοй φаρма- цевτичесκи πρигοднοй леκаρсτвеннοй φορме, πρедποчτиτельнο в виде инъеκциοнныχ ρасτвοροв. Β κачесτве ρасτвορиτеля мο-
ννθ 91/08189
- 10 жеτ быτь исποльзοван 0,9$-ный вοдный ρасτвορ наτρия χлο- ρида. Заявляемый πρеπаρаτ ввοдиτся внуτρивеннο в κοн- ценτρации I мг/мл. Ρазοвая дοза заявляемοгο πρеπаρаτа I мг/κг веса. Βοзмοжнο ποвτορнοе введение πρеπаρаτа в τечение суτοκ дο суммаρнοй (κуρсοвοй) дοзы 3 мг/κг.
Заявляемые сοединения οбщей φορмулы I мοιуτ быτь πο- лучены в сοοτвеτсτвии с уκазаннοй сχемοй синτеза, οснοван- нοй на циκлοацилиροвании сοединеяий οбщей φορмулы П ди- χлορмалеинοвым ангидρидοм φορмулы Ш в ρасπлаве безвοднοгο 0 χлορида алюминия и χлορида наτρия.
(и) (III) (IV)
- II - Β случае, κοгда в исχοднοм сοединении οбщей φορму- лы П Ε, =τρеτ.-буτил,а Ε = вοдοροд, аτοмы χлορа в ποлуπροдуκτе φορмулы ΙУ замещаюτ на меτοκсигρуππы ποд дейсτвием сисτемы ρеагенτοв СΗ,ΟΗ-ΚΡ-ΑΙ„Ο, и ποлучеяный
_ 2 3
5 димеτилοвый эφиρ φορмулы У ρасщеπляюτ дейсτвием безвοд- нοгο χлορида алюминия в ρасτвορе ниτροбензοла, чτο πρивοдиτ κ целевοму сοединению φορмулы I, где Ε, * ъ-с4н, , а = Η, с οбщим выχοдοм 36 мас.$.
Β случае, κοгда в исχοднοм сοединении οбщей φορму-0 лы П Ε, - Ε = вοдοροд, ποлуπροдуκτ φορмулы ΙУ οκисля- юτ далее диοκсидοм маρгаяца в ρасτвορе κοнценτρиροваннοй сеρнοй ιшслοτы, ποлученный 6-гидροκси-2,3-диχлοροяаφτаза- ρин φορмулы ΙУ, где Ε, = ΟΗ, а Ε =Η, ποдвеρгаюτ ρадиκаль- нοму алκилиροванию πеρеκисями сοοτвеτсτвующиχ ацилοв в5 ρасτвορе τяжелοгο πеτροлейнοгο эφиρа, в ποлученныχ ποлу- προдуκτаχ φορмулы ΙУ, где Ε, =0Η, а н4 =^-^7 ------
(СΗ^^ΟΟΗ, защищаюτ 2-гидροκсильную гρуππу дейсτвием ορτο- муρавьинοгο эφиρа, в οбρазующиχся ποлуπροдуκτаχ φορмулы ΙУ, где Ε, 0СЩесτвля- κ>τ нуκле
οκсигρуππы
Ε
или (СΗ2)2С00Η, с οбщими выχοдами 17 и 9 мас.$ сοοτвеτсτвеннο.
Β случае, κοгда в исχοднοм сοединении οбщей φορму- лы П Ε, =гидροκсигρуππа, а н =меτил, эτил или гидρο- κсигρуππа, ποлуπροдуκτы φορмулы ΙУ οбρабаτываюτ ρасτвοροм сοοτвеτсτвующегο τиοла Εςзн в меτанοле в πρисуτсτвии безвοднοгο φτορида κалия, чτο πρивοдиτ κ целевым сοедине- ниям φορмулы I. Οбρабοτκа ποлуπροдуκτа ΙУ, где ν =0Η, а Ε =СΗο. беτа-меρκаπτοэτанοлοм даеτ целевοе сοединение φορмулы I, где
выχοдοм 57 мас.$, а глуτаτиοнοм (з Η-φορма - сοединение φορмулы I, где Ε5 = αϊи , с οбщим выχοдοм 51 вас.$. Οбρабοτκа ποлу- προдуκτа ΙУ, где Ε, =0Η, а Ε =С2Η5 или ΟΗ, глуτаτиοнοм
νθ 91/08189 ΡСГ/5Ш0/00267
- 12 - даеτ сοединения φορмулы I, где Ε5 - ( ι , с οбщими выχο- дами 50 и 46 мас.$, сοοτвеτсτвеннο.
Для лучшегο ποнимания насτοящегο изοбρеτения πρи- вοдяτся следующие πρимеρы ποлучения заявляемыχ сοединений - ποлигидροκси-1,4-наφτοχинοнοв. Пρимеρ I.
Κ ρасπлаву 118,5 г (0,89 мοль) безвοднοгο ποροшκοοб- ρазнοгο Δϊсϊ, и 23,7 г суχοгο ΗаСϊ πρибавляюτ πρи Ι40-Ι50°С πορциями в τечение 2-2,5 минуτ πρи ποсτοяннοм 0 энеρгичнοм πеρемешивании οднοροдную смесь 19,4 г (0,1 мοль) димеτилοвοгο эφиρа τρеτ.-буτилгидροχинοна и 33,4 г (0,2мοлι) диχлορмалеинοвοгο ангидρида. Пο οκοнчании πρибавления τем- πеρаτуρу ρеаκциοннοй смеси бысτρο ποвышаюτ дο Ι75-Ι80°С и выдеρживаюτ смесь πρи эτοй τемπеρаτуρе πρи энеρгичнοм πеρе-5 мешивании в τечение 2-2,5 минуτ. Смесь οχлавдаюτ дο κοмнаτ- нοй τемπеρаτуρы, οбρабаτываюτ ρасτвοροм 120 мл κοнценτρи- ροваннοй сοлянοй κислοτы в 1,8 л вοды. Чеρез 20 часοв οса- дοκ οτделяюτ, προмываюτ 4-5 ρаз τеπлοй (35-40°С) вοдοй и προдуκτ сушаτ в ваκуум-эκсиκаτορе над безвοдным СаСϊ2 0 Пοлученο 16,5 г (50 мас. ) 6-τρеτ.-буτил-5,8-дигидροκси-
-2,3-диχлορο-Ι,4-наφτοχинοна. Τемπеρаτуρа πлавления Ι69-Ι70°С (СΗзΟΗ). ПΜΡ-сπеκτρ ( Б.м.д. , сззсι, ):Ι,46 (с,9Η ЗχСΗд), 7,15 (с, ΙΗ, Η-7), 12,70 (с, ΙΗ, С-8-0Η), 13,59 (с, ΙΗ, С-5-0Η)ο 5 Смесь 10,0 г (ЗΙ,5ммοль) ποлученнοгο б-τρеτ.-буτил- 5,8-дигидροκси-2,3-диχлορο-Ι,4-наφτοχинοна, 11,5 г (Ι95ΜΜΟЛЬ) безвοднοгο φτορида κалия, 13,0 г безвοднοгο нейτρальнοгο οκсида алюминия и 900 мл абсοлюτнοгο меτанοла πеρемешиваюτ в сτальнοм авτοκлаве πρи 90-95°С в τечение 10-12 часοв. 0 Пοсле οχлаждения ρеаκциοннοй смеси οсадοκ οτделяюτ, προмы- ваюτ 50 мл 5$-нοй сοлянοй κислοτы и 200 мл гορячегο (50-55°С) ацеτοна» Суммаρный φильτρаτ, имеющий κислую ρеаκ- цию, уπаρиваюτ πρи ποнижеянοм давлении дο οбъема 100-150 мл, ρазбавляюτ вοдοй (500-750 мл) , προдуκτ οτφильτροвываюτ,5 προмываюτ вοдοй и сушаτ πρи ποниженнοм давлении над Ρ205. Пοлученο 7,2 г (78 мас.$) 6-τρеτ.-буτил-5,8-дигидροκси-2,3- димеτοκси-Ι,4-на§τοχинοна. Τемπеρаτуρа πлавления 86-89°С
ννθ 91/08189 ΡСΤ/5Ш0/00267
- 13 - (С2Η50Η-Η204:1). ПΜΡ-сπеκτρ (б, м.д. сϊюϊ, ) 1,45 (с, 9Η, З СΗ3), 4,14 (с,ЗΗ, ΟСΗд), 4,16 (с, ЗΗ, ΟСΗ3), 7,19 (с, ΙΗ, Η-7), 12,50 (с,ΙΗ, С-8-0Η), 13,63 (с,ΙΗ, С-5-0Η). 5 Κ ρасτвορу 3,1 г (10 ммοль) ποлученнοгο б-τρеτ.-бу- τил-5,8-дигидροκси-2,3-димеτοκси-Ι,4-.наφτοχинοнав 50 мл суχοгο ниτροбензοла πρибавляюτ πρи πеρемешивании 50 мл на- сыщеннοгο ρасτвορа безвοднοгο χлορида алюминия в няτρο- бензοле. Смесь вцдеρживаюτ πρи 80°С в τечение 3-4 часοв, οχлаждаюτ дο κοмнаτнοй τемπеρаτуρы, выливаюτ в смесь 80 мл Ι0$-нοй сοлянοй κислοτы и 40 г льда, вοдный слοй οτделя- юτ, а ορганичесκий эκсτρагиρуюτ 5$-нοй сοлянοй κислοτοй (3x50 мл). Οбъединенные сοлянοκислые выτяжκи и вοдный слοй προмываюτ χлοροφορмοм дο исчезнοвения заπаχа ниτρο- бензοла, нагρеваюτ дο 80-85°С и выдеρживаюτ πρи эτοй τем- πеρаτуρе в τечение 1-2 минуτ и οсτавляюτ πρи κοмнаτнοй τем- πеρаτуρе на нοчь. Οсадοκ οτделяюτ, προмываюτ 5$-нοй сοля- нοй κислοτοй (30 мл), вοдοй (2x30 мл) и высушиваюτ πρи πο- ниженнοм давлении над Ρ205. Пοлучаюτ 2,6 г (94 мас.$) 6-τρеτ -буτил-2,3,5,8-τеτρагидροκси-Ι,4-наφτοχинοна (сοединение Ιа) Τемπеρаτуρа πлавления Ι75-Ι77°С. ПΜΡ-сπеκτρ ($,м.д.СΒСϊ, ): 1,45 (с, 9Η, ЗχСΕз), 6,78 (ушиροсингл. , 2Η, С-2-0Η и С-З-ΟΗ) 7,18 (с, ΙΗ, Η-7), 11,75 (с, ΙΗ, С-8-0Η), 12,90 (с, ΙΗ, С-5-0Η). Μасс-сπеκτρ (щ/ζ , οτнοсиτельная инτенсив- нοсτь в $, 70 эΒ):279 (Μ+ +1, 16), 278 (Μ*, 100), 263 (20), 245 (15), 237 (7), 236 (9), 235 (10). Ηайденο, $: С 60,37; Η 5,09.
СΙ4ΗΙ4°6* Βычисленο, $: С 60,42; Η 5,08. Пρимеρ 2.
Пροвοдяτ взаимοдейсτвие 39,5 г (0,28 мοль) димеτилο- вοгο эφиρа гидροχинοна, 95,0 г (0,57 мοль) диχлοροмалеи- нοвοгο ангидρида, 338,0 г (2,5 мοль.) χлορида алюминия и 67,0 г χлορида наτρия в услοвияχ, аналοгичныχ οπисанным в πρимеρе I. Пοлучаюτ 68,2 г (92 мас.$) 5.8-дигидροκси-2,3- -диχлορο-Ι,4-наφτοχинοна. Τемπеρаτуρа πлавления Ι94-Ι96°С. ПΜΡ-сπеκτρ ( СБСΙ, ):7,33 (с, 2Η, Η-6 и Η-7), 12,34 (с, 2Η, С-5-0Η и С-8-0Η).
ΡСΤ/5Ш0/00267
- 14 -
Κ ρасτвορу 30,0 г (0,ΙЩ мοль) ποлученнοгο 5,8-ди- гидροκси-2,3-диχлορο-Ι,4-яаφτοχинοна в 600 мл κοнценτρи- ροваннοй сеρнοй κислοτы πρибавляюτ πρи πеρемешивании πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе 23,0 г (0,26 мοль) ποροшκοοбρазнο-
5 гο диοκсида маρганца с τаκοй сκοροсτыο, чτοбы τемπеρаτу- ρа смеси не ποднималась выше 40°С. Пеρемешивание προдοл- жаюτ в τечение 2 часοв, κοнτροлиρуя χοд ρеаκции меτοдοм τοнκοслοйнοй χροмаτοгρаφии. Пο οκοнчании ρеаκции смесь выдиваюτ πρи πеρемешивании в 2,4 л вοды и в гορячий ρасτ-
10 вορ сρазу же внοсяτ 20 г щавелевοй κислοτыο Ρасτвορ πе- ρемешиваюτ в τечение I часа и οсτавляюτ на нοчь. Οсадοκ οτделяюτ ценτρиφугиροванием, προмываюτ Ι0$-ным ρасτвο- ροм наτρия χлορида (3x200 мл) и вοдοй (200 мл) , κаждый ρаз οτделяя οсадοκ ценτρиφугиροванием, и сушаτ на вοздуχе.
15 Пοлученный сыροй προдуκτ οчищаюτ вοзгοнκοй πρи Ι80°С (2 мм ρτ.сτ) и κρисτаллизацией из χлοροφορма. Пοлученο 27,1 (86 мас.$) 5,6ν8-τρигидροκси-2,3-диχлορο-Ι,4-наφτο- χинοна. Τемπеρаτуρа ρазлοжения Ι74°С. ПΜΡ-сπеκτρ ( СБС15 ):6,54 (с, ΙΗ, Η-7), 12,05 (с, ΙΗ, С-5-0Η), 0 13,38 (с, ΙΗ, С-8-0Η).
Κ ρасτвορу 16,0 г (58 ммοль) ποлученнοгο 5,6,8-τρи- гидροκси-2,3-диχлορο-Ι,4-наφτοχинοна в 4 л τяжелοгο πеτ- ροлейнοгο эφиρа πρи πеρемешивании πρибавляюτ в τечение 2 часοв в аτмοсφеρе азοτа πρи τемπеρаτуρе 92-Ι00°С 83,5 г 5 (0,48 мοль) πеρеκиси буτиρила (ποлученнοй из буτиρилχлορи- да), κοнτροлиρуя χοд ρеаκции χροмаτοгρаφичесκи. Пο οκοн- чании ρеаκции смесь οχлаждаюτ и эκсτρагиρуюτ Ι0$-ным ρасτвοροм наτρия κаρбοнаτа ( 3x400 мл). Βыτяжκу наτρия κаρ- бοнаτа ποдκисляюτ κοнценτρиροваннοй сοлянοй κислοτοй дο 0 ρΗ=2-3 и смесь οсτавляюτ на нοчь. Οсадοκ οτделяюτ, дважды προмываюτ вοдοй, высушиваюτ πρи ποниженнοм давлении над Ρ205 и κρисτаллизуюτ из вοднοгο сπиρτа (1:4). Пοлученο 7,6 (41 мас.$) 5,6,8-τρигидροκси-7-προπил-2,3-диχлορο-Ι,4- наφτοχинοна. Τемπеρаτуρа πлавления Ι55-Ι56°С. ПΜΡ-сπеκτρ 5 ( СБС ):Ι,00 (τ, ЗΗ, =7,0 Гц, СΗο) , 1,60 (м, 2Η,-СΗ2-) 2,62 (τ, 2Η, =7,0 Гц, С-7-СΗ2), 7,36 (ушиρ.сингл. , ΙΗ, С-6-0Η), 12,07 (с, ΙΗ, С-5-0Η), 13,58 (с,ΙΗ, С-8-0Η).
Ρасτвορ 6,3 г (20 ммοль) ποлученнοгο 5,6,8-τρигид- ροκси-7-προπил-2,3-диχлορο-Ι,4-наφτοχинοна в 630 мл све-
ν θ 91/08189 ΡСΤ/5Ш0/00267
- 15 - жеπеρегнаннοгο ορτοмуρавьинοгο эφиρа κиπяτяτ в τечение 2,5-3 часοв, κοнτροлиρуя χοд ρеаκции χροмаτοгρаφичесκи0 Пο οκοнчании ρеаκции ορτοмуρавьиный эφиρ οτгοняюτ πρи ποниженнοм давлении, а οсτаτοκ высушиваюτ πρи ποниженнοм 5 давлении над Ρ20 « Пοлученο 5,7 г (83 мас. ) 5,8-дигид- ροκси-7-προπил-2,3-диχлορο-6-эτοκси-Ι,4-наφτοχинοна. Τем- πеρаτуρа πлавления Ι48-Ι50°С (С-^Η^ΟΗ). ПΜΡ-сπеκτρ ( СБС13 ):Ι,00 (τ, ЗΗ, з = 7,3 Гц, 0^^)» 1,47 (τ, ЗΗ, =7,0 Гц СΗ3), 1,57 (м, 2Η, СΗ2) , 2,64 (τ, 2Η, 0 3 = 7,3 Гц, С-7-СΗ2), 4,47 (κ, 2Η, з = 7,0 Гц, 0СΗ2), 12,95 (с, ΙΗ, С-5-0Η), 13,41 (с, 'ΙΗ, С-8-0Η).
Пρи взаимοдейсτвии 5,4 г (15,7 ммοль) ποлучеянοгο 5,8-дигидροκси-7-προπил-2,3-диχлορο-6-эτοκси-1,4-наφτο- χинοна с 5,7 г (97 ммοль)φτορида κалия, 6,5 г οκсида алю- миния и 450 мл абсοлюτнοгο меτанοла в услοвияχ, аналο- гичныχ οπисанным в πρимеρе I ποлученο 3,5 г (69 мас.$) 5,8-дигидροκси-2,3,6-τρимеτοκси-7-προπил-Ι,4-наφτοχинοна. Τемπеρаτуρа πлавления 79-80°С (СΗдΟΗ). ПΜΡ-сπеκτρ ( СБСΙ, ):Ι,0Ι (τ, ЗΗ, 3 = 7,2 Гц, СΗ3), 1,57 (м,2Η,СΗ2), 2,67 (τ.2 н, = 7,1 Гц, С-7-СΗ2) , 4,05 (с, ЗΗ, ΟСΗд),
4,09 (с, ЗΗ, ΟСБ3), 4,12 (с, ЗΗ, ΟСΗ3), 13,00 (с, ΙΗ, С-5-0 13,16 (с, ΙΗ, С-8-0Η).
Пρи οбρабοτκе 3,2 г (10 ммοль) ποлученнοгο 5,8-ДИΓИД- ροκси-2,3,6-τρимеτοκси-7-προπил-Ι,4-наφτοχинοна 50 мл на- сыщеннοгο ρасτвορа безвοднοгο χлορида алκминия в ниτρο- бензοле в услοвияχ, аналοгичныχ οπисанным в πρимеρе I πο- лучаюτ 2,6 г (93 мас.$) 2,3,5,6,8-πенτагидροκси-7-προπил- 1,4-наφτοχинοна (сοединение Ιъ ). Τемπеρаτуρа πлавления 2Ι6-2Ι7°С. ПΜΡ-сπеκτρ ( СΒθ 1,60 (м, 2Η, СΗ2), 2,70 (τ, 2Η,
6,42 (ушиρ.сингл. , ΙΗ, С-2-0Η),
6,86 (ушиρ.сингл. ΙΗ, С-6-0Η), 12,10 (ушиρ.сингл. , ΙΗ, С-5-0Η), 12,30 (с, ΙΗ, С-8-0Η), Μасс-сπеκτρ ( т/ζ ,Ι4эΒ): 280 (Μ+,54), 265 (П), 252 (100), 251 (8). Ηайденο, : С 55,35; Η 4,39.. СΙЗΗΙ207.
Βычисленο, : С 55,72, Η 4,32.
Ш0 00267
- 16 -
Пρимеρ 3.
Αналοгичнο οπисаннοму в πρимеρе 2 ποлучаюτ 5,6,8- τρигидροκси-2-3-диχлορο-Ι,4-наφτοχинοна. Пροвοдяτ взаимο- дейсτвие 16,0 г (58 ммοль) 5,6,8-τρигидροκси-2,3-диχлορο- 5 1,4-наφτοχинοна 112,3 г (0,48 мοль) πеροκсидянτаρнοй κис- лοτы, в услοвияχ аналοгичныχ οπисанным в πρимеρе 2, ποлу- ченο 7,7 г (38 мас. ) 5,6,8-τρигидροκси-7-(2-κаρбοκсиэτил)- 2,3-диχлορο-Ι,4-наφτοχинοна. Τемπеρаτуρа шιавления Ι94-Ϊ97°С. ПΜΡ-сπеκτρ ( ά^ -димеτилсульφοκсид):2,26 (τ, 2Η, з =7,1 Гц,
Ю СΗ^СΟΟΗ), 2,57 (τ, 2Η, з = 7,1 Гц, С^-СΗ^) , 8,32 (с, ΙΗ, С-6-0Η), 12,43 (ушиρ.сингл. , ΙΗ, С-5-0Η), 13,08 (ушиρ.сингл. ΙΗ, С-8-0Η)»
Пρи οбρабοτκе 6,9 г (20 ммοль) ποлученнοгο 5,6,8-τρи- гидροκси-7-(2-κаρбοκсиэτил)-2,3-диχлορο-Ι,4-наφτοχинοна
15 690 мл свежеπеρегнаннοгο ορτοмуρавьинοгο эφиρа в услοвияχ, аналοгичныχ οπисанным в πρимеρе 2, ποлученο 5,6 г (70 мас.$) 5,8-дигидροκси-2,3-диχлορο-6-эτοκси-7-(2-эτοκсиκаρбοнил- эτил)-Ι,4-наφτοχинοна. Τемπеρаτуρа πлавления Ι30-ΙЗΙ°С ):Ι,27 (τ, ЗΗ, ζ =6,8 Гц, СΗ3) , 0 ) , 2,56 (τ, 2Η, χ = 7,6 Гц, = 7,6 Гц, С-7-СΗ2) , 4,17 (κ, 2Η, 2Η, Ζ = 6,5 Гц, 0СΗ2) ,
(с, ΙΗ, С-8-0Η) .
Пρи взаимοдейсτвии 5,0 г (12,5 ммοль) ποлученнοгο 5 5 ,8-дигидροκси-2 ,3-диχлορο-6-эτοκси-7-(2-эτοκсиκаρбοнил- эτил)-Ι,4-наφτοχинοна с 5,3 г (92,5 ммοль) φτορида κалия, 11,8 г οκсида алκминия и 750 мл абсοлюτнοгο меτанοла в услοвияχ, аналοглчныχ οπисанным в πρимеρе I, ποлученο 2,3 г (52 мас.$) 5,8 -дигидροκси-2,3,6-τρимеτοκси-7-(2-меτοκси- 0 κаρбοнилэτил)-Ι,4-наφτοχинοна. Τемπеρаτуρа πлавления
98-99°С. ПΜΡ-сπеκτρ ( СБαи ) :2,58 (τ, 2Η, ζ = 7,6 Гц, СΗ2С00СΪ^) , 3 ,04 (τ, 2Η, з =7,6 Гц, 0-7-^) , 3 ,70 (с, ЗΗ, СΟΟСΗз) , 4,Ι0 (с, 6Η, 2ΧΟСΗ3) , 4,12 (с, ЗΗ, ΟΟΗз) , 12,95
(с ιн, σ-5-οн), ιздο (с, ιн, σ-8-οн). 5 Пρи οбρабοτκе 2,2 г (6 ммοль) ποлученнοгο 5,8-дигид- ροκси-2,3,6-τρимеτοκси-7-(2-меτοκсиκаρбοнилэτил)-I,4-наφτο- χинοна 50 мл насыщеннοгο ρасτвορа безвοднοгο χлορида алю- миния в ниτροбензοле в услοвияχ, аналοгичныχ οπисанным в
ννθ 91/08189 ΡСΤ/5Ш0/00267
- 17 - πρимеρе I ποлученο 1,6 г (85 мас.$) 2,3,5,6,8-πенτагид- ροκси-7-(2-κаρбοκсиэτил)-Ι,4-наφτοχинοна (сοединение Ιс). Τемπеρаτуρа ρазлοжения ЗΙ5°С. ПΜΡ-сπеκτρ ( α -димеτил- сульφοκсид):2,38 (τ, 2Η, з = 8,0 Гц, СΗ^СΟΟΗУ, 2,78 5 (τ, 2Η, ^ = 8,0 Гц, С-^-σΗ^), 10,37 (ушиρ.сингл. , 2Η; С-2-0Η и С-З-ΟΗ), 11,00 (ушиρ.сингл. ΙΗ, С-6-0Η) , 12,14 (ушиρ.сингл. , ΙΗ, СΟΟΗ), 12,73 (ушиρ.сингл. ΙΗ, 0-5-ΟΗ) , 13,20 (с, ΙΗ, 0-8-ΟΗ). Μасс-сπеκτρ (т/ζ , 70 эΒ): 310 (Μ+, 52), 292 (44), 264 (100), 251 (12), 250 (13), 249 (12) 236 (53), 223 (18), 222 (46), 221 (27), 208 (13), 207 (12), 195 (10), 194 (15), 193 (II), 149 (28). Ηайденο, $: 050,54; Η 3,31. 0ΙЗΗΙ009. Βычисленο, $: 050,33; Η 3,25. Пρимеρ 4. 5 Пροвοдяτ взаимοдейсτвие 18,2 (0,1 мοль) 3-меτил-Ι,2,4 τρимеτοκсибензοла, 33,4 г (0,2 мοль) диχлορмалеинοвοгο ан- гидρида, 118,5 г (0,89 мοль) χлορида алюминия и 23,7 г χлο- ρида наτρия в услοвияχ, аналοгичныχ οπисанным в πρимеρе I. Пοлучаюτ 18,8 г (65 мас.5Б) 5,6,8-τρигидροκси-7-меτил-2,3- диχлορο-Ι,4-наφτοχинοна. Τемπеρаτуρа πлавления Ι92-Ι93°0.
ПΜΡ-сπеκτρ ( СБСΙ, ): 2,16 (с, ЗΗ, ΟΗ ) , 9,61 (ушиρ.сингл I Η, 0-6-ΟΗ), 12,07 (с ΙΗ, 0-5-ΟΗ), 13,55 (с, ΙΗ, 0-8-ΟΗ).
Οмесь 2,9 г (10 шοль) ποлученнοгο 5,6,8-τρигидροκси- -7-меτил-2,3-диχлορο-Ι,4-наφτοχинοна, 1,7 г (22 ммοль) све- жеπеρегнаннοгο 2-меρκаπτοэτанοла, 4,1 г (70 ммοль) безвοд- нοгο φτορида κалия и 500 мл абсοлюτнοгο меτанοла πеρеме- шиваюτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе в τечение 5 минуτ, κοнτρο- лиρуя χοд ρеаκции χροмаτοгρаφичесκи. Пο οκοнчании ρеаκции смесь ρазбавляюτ 1,5 л вοды, πеρемешиваюτ в τечение 20 ми- нуτ, οсадοκ οτделяюτ, προмываюτ τρижды χοлοднοй вοдοй и высушиваюτ πρи ποниженнοм давлении над Ρ205. Пοлученο 3,3 г (88 мас. ) 5,6,8-τρигидροκси-2,3-ди(2-гидροκсиэτилτиο)-7- меτил-Ι,4-наφτοχинοна (сοединение Ιά). Τемπеρаτуρа πлав- 5
- 18 - 327.(100), 309 (58), 297 (25), 296 (23), 295 (25), 294 (21), 276 (54).
Ηайденο, : С 48,30; Η 4,39. СΙ5ΗΙ60у£ . Βычисленο, $: 048,37 Η 4,34. 5 Пρимеρ 5.
Αналοгичнο οπисаннοму в πρимеρе 4 ποлучаюτ 5,6,8- τρигидροκси-7-меτил-2,3-диχлορο-1,4-наφτοχинοн.
Οмесь 2,9 г (10 ммοль) 5,6,8-τρигидροκси-7-меτил-2,3- диχлορο-Ι,4-наφτοχинοна 6,8 г (22 ммοль) глуτаτиοна
Ю ( Η-φορма), 4,1 г (70 ммοль) безвοднοгο φτορида κалия и 1,7 л абсοлюτнοгο меτанοла πеρемешиваюτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе в τечение 24 часοв, κοнτροлиρуя χοд ρеаκции χροмаτοгρаφичесκи. Пο οκοнчании ρеаκции οсадοκ οτделяюτ, προмываюτ дважды абсοлюτным меτанοлοм, высушиваюτ на вοз-
15 духе, ρасτвορяюτ в минимальнοм κοличесτве дисτиллиροван- нοй вοды, ρасτвορ προπусκаюτ чеρез κοлοнκу с 250 г иοнοοб- меннοй смοлы ΙΕ-Ι20 (Η^-φορма) , вοду удаляюτ πуτем лиοφи- лизации, а οсτаτοκ высушиваюτ πρи ποниженнοм давлении над
Пροвοдяτ взаимοдейсτвие 19,6 (0,1 мοль) 1,2,4-τρиме- τοκси-3-эτилбензοла, 33,4 г (0,2 мοль) диχлορмалеинοвοгο ангидρида 118,5 г (0,89 мοль) χлορида алκминия и 23,7 г
35 χлορида наτρия в услοвияχ, аналοгичныχ οπисанным в πρиме- ρе I. Пοлучаюτ 18,5 г (61 мас.$) 5,6,8-τρигидροκси-2,3- диχлορο-7-эτил-Ι,4-наφτοχинοна. Τемπеρаτуρа πлавления Ι56-Ι58°0. ПΜΡ-сπеκτρ (свсϊ^ ):Ι,Ι8 (τ, =7,7 Гц, С^),
ννθ 91/08189 ΡСГ/5Ш0/00267
- 19 -
2,66 (κ, 2Κ, з= 7,7 Гц, С-7-0Η2), 9,77 (ушиρ.сингл. , ΙΕ, С-6-Ш), 12,07 (с, ΙΚ, С-5-0Ε),Ъ,60 (с, ΙΗ, 0-8-ΟΗ). Пρπ ззажгодейсτвии 3,0 г (10 ммοль) ποлученнοгο 5,6, 8-τρϊ'ϊгидροκсρι-2 , З-диχлορο-7-эτил-Ι , 4-наφ οχинοн , 6,8 г (22 мοль) глуτаτиοна (Η-φορыа) и 4,1 г (70 ΪЛΓЛΟЛЬ) φτορида κалия в ρасτвορе 1,7 л абсοлюτнοгο меτанοла в ус- лοвияχ, аналοгичныχ οπисанныы в πρимеρе 5, ποлучаοτ 6,9 г (82 мас.$) 5,6,8-τρигпдροκси-2,3-диглуτаτиοнил-7-эτил-
Пρимеρ 7.
Пροвοдяτ взашοдейсτвпе 19,8 г (0,1 мοль) 1,2,3,4-τеτρамеτοκсибензοла, 33,4 г (0,2 мοль) диχлορ- малеинοвοгο ангадρκда, 118,5 г (0,89 мοль) χлορида алю- миния и 23,7 г χлορида наτρκя в услοвияχ, аналοгичныχ οπисанным в πρш.ιеρе I. Пοлучагоτ 12,2 г (42 мас. ) 5,6,7, 8- еτρагидροκси-2 , 3-диχлορο-1 , 4-наφτοχинοна . Τемπеρаτуρа πлавления 252-255 °0. ШΡ-сπеκτρ ( ά^-ацеτοн): 12,66 (ушлρ.сингл. , 2Η, 0-5-ΟΗ и С-8-0Η). Μасс-сπеκτρ ( и/« , 12 эΒ): 294 (_Л+,Ι0), 292 (Μ+, 63), 290 0^,100).
Пρи взаимοдейсτвии 2,9 г (10 шοль) ποлученнοгο 5,6,7, 8-τеτρагидροκси-2 , З-диχлορο-Ι , 4-наφτοχинοна , 6,8 г (22 ммοль) глуτаτиοна ( 8Η-φορма) π 4,1 г (70 ммοль) φτορида κалия в ρасτвορе 1,7 л абсοлюτнοгο меτанοла в услοвияχ, аналοгичныχ οπисанным в πρииеρе 5, ποлучалзτ 6,2 г (75 мас.$) 5,6,7,0-τеτρаглдροκси-2,3-диглзτ-τаτиοнил- -1,4-найτοχинοна (οοединение Ιβ). Τемπеρаτуρа ρазлοжения
ν/Ο 91 08189
- 20 - ) ,
5
ΗайденοД: θ 43,50; Η 4,48; 87,98.
Βычисленο : 043,27; Η 4,36; 87,70.
10 Пροмылленκая πρименимοсτь
Заявляемые сοединения πατигидροκси-Ι,4-наφτοχинο- ны мοгуτ иοποльзοваτься в медщине в κачесτве дейсτвув- щиχ вещесτв леκаρсτвеннοгο πρеπаρаτа для уменыπения ρе- πеρφузиοннοгο ποвρеждения шοκаρда ποсле ишемии πуτем Ιδ οгρаличеншι ρазмеροв οчага неκροза миοκаρда, цρи οοτροιτ инωаρκτе миοκаρда или ποдοзρениж на негο в τечение су- τοκ οτ начала забοлевания, а τаκκе цρи несτабильнοй сτенοκаρдии с высοκим ρисκοм ρазвиτия инφаρκτа миοκаρда.
Claims
νГО 91/08189 ΡСГ/5Ш0/00267
- 21 -
ΦΟΡΜУΙΑ ИЗΟБΡΕΤΕΗИЯ I. Пοлигидροκси-Ι,4-наφτοχинοны οбщей φορмулы:
где πρи Εд- «Ε2=гидροκсигρуππа Ε.. =τρеτ.буτил, а = вοдοροд, или в, =гидροκсигρуππа , а Ε = προπил или 2-κаρбοκсиэτил; πρи Β-. « Ε2 =2-гидροκсиэτилτиοгρуππа, в, = гидροκсигρуππа, а Ε =меτил; πρи в^.- Ε2 =глу- τаτиοнил, Ε? =гидροκсигρуππа, а Ε. = меτил, илι: эτил, или гидροκсигρуππа.
2. Οοединение - 2,3 ,5,6,8-πенτагидροκси-7-(2-κаρ- бοκсиэτил)-Ι,4-наφτοχинοн πο π. Ι.
3. Οοединение - 5,6,8-τρигидροκси-2,3-диглуτаτиοнил- -7-меτил-Ι,4-наφτοχинοн πο π.Ι.
3. Ιеκаρсτвенный πρеπаρаτ-προτеκτορ миοκаρда πρи егο ишемии и ρеπеρφузии, сοдеρжащий дейсτдующее вещесτвο и φаρ- мацевτичесκий ρазбавиτель, χаρаκτеρизующийся τем, чτο в κа- чесτве дейсτвующегο вещесτва οнο сοдеρжиτ ποлигидροκси-1,4- -наφτοχинοны πο πунκτу I.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU4765332/04 | 1989-12-06 | ||
| SU894765332A RU1822549C (ru) | 1989-12-06 | 1989-12-06 | Полигидрокси-1,4-нафтохиноны, обладающие свойством протектора миокарда при его ишемии и реперфузии |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO1991008189A1 true WO1991008189A1 (en) | 1991-06-13 |
Family
ID=21482727
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/SU1990/000267 WO1991008189A1 (en) | 1989-12-06 | 1990-12-06 | Polyhydroxy-1,4-naphthoquinones and a pharmaceutical preparation as protector of myocardium under ischemia and reperfusion based on them |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU1822549C (ru) |
| WO (1) | WO1991008189A1 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5292737A (en) * | 1992-10-23 | 1994-03-08 | Sphinx Pharmaceuticals Corporation | N,N'-bis(sulfonamido)-2-amino-4-iminonaphthalen-1-ones and N,N'-bis(amido)-2-amino-4-iminonaphthalen-1-ones |
| RU2625740C1 (ru) * | 2016-10-10 | 2017-07-18 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) | Средство для лечения ишемии сосудов головного мозга |
| RU2651042C1 (ru) * | 2017-06-05 | 2018-04-18 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) | Лекарственная форма гистохрома для перорального введения и пролонгированного действия |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4436753A (en) * | 1979-12-30 | 1984-03-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for therapy of ischemic disease |
| GB2159056A (en) * | 1984-04-04 | 1985-11-27 | Alan Alaexander Torrance Sime | Biocidal compositions comprising polyhydroxynaphthoquinones |
-
1989
- 1989-12-06 RU SU894765332A patent/RU1822549C/ru active
-
1990
- 1990-12-06 WO PCT/SU1990/000267 patent/WO1991008189A1/ru unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4436753A (en) * | 1979-12-30 | 1984-03-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for therapy of ischemic disease |
| GB2159056A (en) * | 1984-04-04 | 1985-11-27 | Alan Alaexander Torrance Sime | Biocidal compositions comprising polyhydroxynaphthoquinones |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| HELVETICA CHIMICA ACTA, ENDENDA CURAT SOCIETAS CHIMICA HELVETICA, Volume 47, No. 7, 1964, VERLAG HELVETICA CHIMICA ACTA (Basel), E. HARDEGGER et al.: "Bicyclische Zwischenprodukte zur Synthese des Javanicins", pages 2017-2021. * |
| IZVESTIA AKADEMII NAUK SSSR, seria Kchimicheskaya, No. 2, 1988, Nauka (Moscow), L.V. BAGUSLAVSKAYA et al.: "O Kinetike Nizkotemperaturnogo Initsiirovannogo Okislenia Etilbenzola, Ingibirovannogo Poligidroksinaftokhinomai", page 283. * |
| IZVESTIA AKADEMII NAUK SSSR, seria Khimicheskaya, No. 7, 1985, Nauka (Moscow), L.V. BAGUSLAVSKAYA et al.: "Poligidroksinaftokhinonynovyi Klass Prirodnykh Antioksidantov", page 1471. * |
| TETRAHEDRON, THE INTERNATIONAL JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, Volume 23, No. 8, 1967, PERGAMON PRESS, (London, New York, Paris), R.E. MOORE et al.: "Polyhydroxynapththoquinones Preparation and Hydrolysis of Methoxyl Derivatives", pages 3271-3273. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5292737A (en) * | 1992-10-23 | 1994-03-08 | Sphinx Pharmaceuticals Corporation | N,N'-bis(sulfonamido)-2-amino-4-iminonaphthalen-1-ones and N,N'-bis(amido)-2-amino-4-iminonaphthalen-1-ones |
| RU2625740C1 (ru) * | 2016-10-10 | 2017-07-18 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) | Средство для лечения ишемии сосудов головного мозга |
| RU2651042C1 (ru) * | 2017-06-05 | 2018-04-18 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) | Лекарственная форма гистохрома для перорального введения и пролонгированного действия |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU1822549C (ru) | 1996-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0127471A2 (en) | Phosporic acid diesters, their salts, compositions containing them and a process for producing said diesters and salts | |
| EP0117570B1 (en) | Sodium salt of ursodeoxycholic sulphate | |
| WO2002078694A1 (fr) | Photosensibilisateur et procede pour produire ledit photosensibilisateur | |
| JPS6089474A (ja) | モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 | |
| EP0485172A2 (en) | Esters and amides of substituted indenyl acetic acids | |
| WO1999061427A1 (fr) | Derives n-substitues d'acide 5-oxyiminobarbiturique | |
| WO1991008189A1 (en) | Polyhydroxy-1,4-naphthoquinones and a pharmaceutical preparation as protector of myocardium under ischemia and reperfusion based on them | |
| WO1994022837A1 (en) | N-METHYL-N-/α,Δ-GLUCOPYRANOZIL/AMMONIA-2-/ACRIDON-9-ON-10-YL/ACETATE/CYCLOPHERONE, WITH INTERFERON PRODUCING, ANTI-VIRAL (INCLUDING ANTI-HIV), ANTI-PARASITIC, ANTI-PROMOTER AND RADIOPROTECTIVE PROPERTIES | |
| US4939164A (en) | Strontium salt | |
| US4698361A (en) | Tris-chydroxymethyl) aminomethane salt of 4-chloro-N-furfuryl-5-sulfamoyl anthranilic acid and diuretic compositions containing the same | |
| EP0125046B1 (en) | Process for preparing pyrimidinetrione derivatives | |
| US4141968A (en) | Novel salts of 1,3-bis-(β-ethylhexyl)-5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidine in compositions having bacteriostatic activity | |
| US4374831A (en) | Modulators of the complement system comprising bis-glucopyranosyl arylene sulfate derivatives | |
| WO1999025718A1 (fr) | DERIVES DE 5H-PYRANO[2,3-d:6,5-d']DIPYRIMIDINE AYANT UNE ACTION ANTIBACTERIENNE, ANTIVIRALE ET IMMUNO-MODULATRICE | |
| US5068228A (en) | Use of a metal chelate of an alkylaminoester of phosphoric acid for prophytlaxis or therapy of a neuropathy | |
| FI62283C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-2'-karboxifenyl-4-klorantranilsyraderivat | |
| US2407686A (en) | Sulphanilamide derivatives and method of preparing same | |
| US5489609A (en) | 2-aminoethanesulfonic acid zinc complex compound | |
| WO1999059961A1 (fr) | Preparations anti-mycobacteriennes selectives, procede de production de ces preparations et compositions pharmaceutiques | |
| SU1226807A1 (ru) | Способ получени 2-ацетокси-4 @ -хлор-3,5-дийодбензанилида | |
| Dox et al. | Acetonyl-barbituric acid and some of its derivatives | |
| NO161102B (no) | Lokkemat for gnagere omfattende foede og en gift. | |
| EP0192317B1 (en) | Homocarnosine or acylhomocarnosine salts | |
| EP0115748A1 (en) | Acetyl-piroxicam, preparation and use | |
| FI60392B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av beta-(2-(p-klorfenoxi)-isobutyryloxi)-etylnikotinat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AK | Designated states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): JP US |
|
| AL | Designated countries for regional patents |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE |