WO1991000275A1

WO1991000275A1 - Butane compounds or salts thereof and their medical uses

Info

Publication number: WO1991000275A1
Application number: PCT/JP1989/000637
Authority: WO
Inventors: Mitsuhiro Konishi; Hiroshi Tanaka; Kunio Osuga; Keiichiro Haga
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority date: 1989-06-27
Filing date: 1989-06-27
Publication date: 1991-01-10

Description

明細書

ブタン化合物またはその塩およびその医薬用途

「技術分野」

本発明は、抗潰瘍剤として有用な新規ブタン化合物またはその塩およびその医薬用途に関する。

「背景技術」

ケミカノレ ' アンド ' ファーマシューティカル ' ブレティン（ Chem. Pharm. Bull.第 1 2巻）（ 11) 1344〜1351ページ（ 1964) にはグリニャ試薬によるキナゾリジニゥムブロマイドの開環反応により 1 — ( 2 — ピリジル）一 4 —フエニル一 1 , 3 —ブタジェンが得られることが、 Chem. Pharm. Bull. , 第 1 3卷（4) 503 〜510 ページ（1965) には、フエニルマグネシウムブロマィドによるモノメチルキナゾリウムブロマイドの開環反応により、 1 — ( 3 —メチル一 2 —ピリジル）一 4 —フエニル一 1 , 3 —ブタジエンまたは 1 — (2—ピリジル）一 2 —メチル一 4 — フエ二ルー 1, 3 —ブタジエンが得られること力く、 Chem. Pharm. Bull.' 2 6巻（ 8 ) 2334〜2339ページ（1978) には、グリニャ試薬よるべンゾ〔 a 〕一およびべンゾ〔 b〕キノリジニゥムブロマイドの開環反応により、 2 — ( 4 —フユニル— 1 , 3 —ブタジェニル）キノリンまたは 1 一（ 4 —フエ二ルー 1 , 3 ーブタジェニル）イソキノリンが得られることが、また米国特許第 2427286号明細書には、 2 — シンナミリデン— 2 —ピコリン、すなわち、 1 — ( 2 — ピリジル）一 4 一フエニル一 1 > 3 —ブタジエンなどが殺虫作用を有することが、さらに、ジャーナル ' ォブ ' メデイシナル ' ケミストリイ一（ J. Med. Chem.) 第 1 9卷（ 9 ) 1079〜1088ページ（1978) には、モルモット補体の阻害剤の合成中間体として 1 一（ 3 —または 4 一ピリジル） — 4 —フエニル（置換基としてジクロロ、ニトロ、フヱニルを有することもある）一 1 , 3 —ブタジェンが記載されている。

また、抗潰瘙 '剤、としては、胃酸分泌抑制作用などを有し、攻撃因子を滅弱させる薬剤が盛んに開発されている一方で、近年は、細胞保護作用、胃粘膜保護作用などを有し防禦因子を増強させる薬剤が注目され、 'そのような薬剤として 2 ' —カルボキシメトキシー 4 , 4 ' 一ビス（ 3 —メチル一 2 —ブテュルォキシ）カルコン〔一般名：ソファルコン〕が知られている。

本発明者らは、抗潰瘍剤の中でも、防禦因子を増強させる化合物を提供すべく鋭意研究を重ねた結果、ある種の新規なブタン化合物がァスビリンー塩酸潰瘍、ェタノール胃粘膜障害およびインドメタシン潰瘍に対する抑制作用、さらに、 1 5 —ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ拮抗作用を示し、強い抗潰瘍作用を有することを見い出して本発明を完成するに至った。

「発明の開示」

本発明ば一般式

〔式中、 R ¹ は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたは一 N H C 0 ( C H ₂) _ra C 0 0 R ⁴ (ここで！？ ⁴ は水素、低級アルキル、ァラルキルを、 mは 0または 1 を示す。）を、 R ² は水素、低級アルキル、ァラルキルを、 R ³ は水素、低級アルキル、フヱニル、置換フヱニル、ァラルキル、置換ァラルキルを、 H e t はピリジル、置換ビリジル、 N —置換ピリジ二ゥム、ピリミジニル、ジォキソピリミジニル、ベンズィミダゾリル、置換べンズイミダゾリノレ、キノリルを、 a 、 b 、 c 、 d はそれぞれ水素を示すか、 a と bまたは c と d とが結合して単結合を形成し、 nは 0または 1 を示す。〕

により表わされるブタン化合物またはその塩およびその医薬用途に関する。

上記各記号の各置換基および原子は次のように定義される。ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を；

低級アルキルとはメチル、ェチル、プロビル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第 3級ブチル、ペンチル、へキシルなどの炭素数 1 〜 6偭のアルキルなどを；

低級アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第 3級ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシなどの炭素数 1 〜 6個の低級アルコキシなどを；

ァラルキルとはアルキル部が炭素数 1 〜 4偭のァルキルを有するものであって、ベンジル、 1 —フエニルェチル、 2 —フエニルェチル、 3 —フエニルプロビル、 4 一フエニルブチルなどを；

置換フヱニルおよび置換ァラルキルのフヱニル核上の置換基とはハロゲン、水酸基、ニトロ、ァミノ、シァノ、トリフルォロメチル、低級アルキ '、低級アルコキシを；

ビリジルとは 2 —ビジル、 3 —ピリジル、 4 一ピリジルを；置換ピリジルの置換基とは、低級アルキル、基

(ここで R ⁵ は水素、低級アルキルを、 R ⁶ は水素、低級アルキル、ァラルキルを、 £は 0または 1 を示す。）などを；

N —置換ビリジニゥムとは置換基として低級アルキルを有するビリジニゥムなどであつ.て、例えば N —メチルビリミジユウム、 N —ェチルビリミジ二ゥム、 N —プロビルピリミジニゥム. N —イソプロピルピリミジニゥム、 N —ブチルビリミジ二ゥム， N —イソブルビリミジニゥム、 N —第 3級プチルビリミジニゥム、 N —ペンチルビリミジ二ゥム、 N —へキシルビリミジ二ゥムを；

ピリミジニルとは 2 —ビリミジニル、 4 —ビリミジニル、 5 —ピリミジニルを；

ジォキソピリミジニルとは 2， 4 —ジォキソ一 5 —ピリミジニル、 2 , 4 —ジォキソ一 6 —ピリミジニル、 2 , 6 —ジォキソ一 4 一ピリミジニル、 2 , 6 —ジォキソー 5 —ビリミジニルなどを；

ベンズィミダゾリノレとは 4 ^ンズィミダゾリル、 5 — ^ ^ンズィミダゾリルなどを；

置換べンズイミダゾリルの置換基とはハロゲン、水酸基、二トロ、ァミノ、シァノ、トリフルォロメチル、低級アルキル、低級アルコキシを；

キノリルとは 2 —キノリル、 4 一キノリル、 8 —キノリルをそれぞれ示す。

本発明の一般式（ I ) の化合物の塩としては、薬理学的に許容されるもの、たとえば酸付加塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、 P — トルェンスルホン酸塩などの無機酸または有機酸との付加塩）、金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩、カルシゥム塩、アルミニウム塩など）、第 4級アンモニゥム塩、アミンとの塩（トリエチルァミンとの塩など）、アミノ酸付加塩（リジン、グルタミンなどとの塩）などがあげられ、また、 H e t が N —置換ピリジニゥの場合、ハロゲンとの塩を形成する, 本発明によれば、一般式（ I ) の化合物は、たとえば次のような方法により製造することができる。

方法 1 ：

一般式

(式中、 Xはハロゲンを示し、 H e t は前記と同義である。）により表わされるウィティッヒ（W i t t i g) 試薬と一般式

(式中、各記号は前記と同義である。）

により表わされる化合物とをウィティッヒ反応に付すことによつて一般式

(式中、各記号は前記と同義である。）

により表わされる化合物を得ることができる。

反応は通常ビストリメチルシリルァミンリチウム塩などの存在下、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの反応に不活性な溶媒中、好ましくは窒素気流下に約一 5 0てから室温で 4〜 2 4時間で進行する。反応生成物〔化合物（IV) 〕はトランス体とシス体の混合物であるが、再結晶を行うことにより結晶性の良い化合物（IV) のトランス体のみ単離することができる。

得られた化合物（IV) 'のトランス体をエタノールまたはメタノール等のアルコール中、室温から 5 0てで、鉄 ' 塩酸を用いて 1〜 2時間還元し、ァニリン誘導体とする。反応終了後、水酸化ナトリウムを用いて中和し、セライトを用いて濾過し、適当に処理することによって、一般式

(式中、各記号は前記と同義である。）

により表わされる化合物を得る。

次に、化合物（V) をクロ口ホルムまたはジクロロメタンなどの溶媒中で、トリェチルアミンなどの脱酸剤の存在下、一般式

R^Z0C0(CH₂)„C0C1 (VI) (式中、各記号は前記と同義である。）

により表わされる化合物と室温にて 1〜 2時間反応させ、適当に処理することによつて一般式

(式中、各記号は前記と同義である )

により表わされる化合物を得る。

原料化合物（Π ) は一般式

Het-CH₂X ( W)

(式中、各記号は前記と同義である。）

により表わされる化合物とトリフエニルホスフィンをベン：ン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの反応に不活性な溶媒中、室温から約 5 0 てで 8 〜 2 4時間反応させることより、また、原料化合物（ EI ) は一般式

(式中、各記号は前記と同義である。）

により表わされる化合物と一般式

R³-CH₂CH0 ( K ) (式中、各記号は前記と同義である。）

により表わされる化合物とをアルカリ（水酸化ナトリウムなど）の水溶液中、氷冷下から 8 0 てで 3 0分から 8時間反応させることより得られる。

方法 2 ：

一般式 B³

Het-CH=CH-CHO ( X)

(式中、各記号は前記と同義である。）

により表わされる or, i5—不飽和アルデヒド化合物と一般式

(式中、各記号は前記と同義である。）

により表わされるウィティッヒ試薬を方法 1 と同様に処理することによつて一般式

(式中、各記号は前記と同義である。）

により表わされる化合物を得、さらに方法 1 と同様に処理すること

(式中、各記号は前記と同義である。）

により表わされる化合物を得る。

原料化合物（X) は一般式

Het-CHO (ΧΠΙ )

(式中、各記号は前記と同義である。）

により表わされる化合物とトリフヱニルホスホラニリデンァセトァルデヒドとを窒素気流下、ニトロベンゼン中、室温で 2 4 〜 4 8時間反応させることにより、また、原料化合物（XI) は一般式

(式中、各記号は前記と同義である。）

により表わされる化合物とトリフヱニルホスフィンをベンゼン. トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの反応に不活性な溶媒中、室温から約 5 0 'Cで 8〜 2 4時間反応させることにより得られる。

方法 3 ：

一般式

Het-CH₃ (XV) (式中、各記号は前記と同義である。）

により表わされる化合物と化合物（m) とを、大過剰の無水酢酸中で 1 0〜 7 2時間還流させることによって、化合物（IV) を得ることができ、以下、方法 1 と同様に処理することによつて化合物（ I 一 a ) に導くことができる。

方法 4 ：

一般式（ I ) の化合物のうち、 H e tが N—置換ピリ.ジニゥムである化合物は一般式

(I-c)

rCn0n0DR 2^:

(式中、各記号は前記と同義である。）

により表わされる化合物と一般式

R⁷ -Y (XVI) (式中、 R ⁷ は低級アルキルを、 Yはハロゲンなどの陰イオン残基を示す。）

により表わされる化合物とを反応させることにより得られる。反応は通常無溶媒中もしくはクロ口ホルム、ジクロロメタン、ブタノールなどの反応に不活性な溶媒中、室温から 2 0 0てで数時間から数日間で進行する。

方法 5 ：

一般式（ I； ) の化合物のうち、ブタン鎖を有する化合物は次のようにして製造される。即ち、一般式

Het' (XVI)

(式中、 H e t ' は H e t のうち、 N 置換ビリジニゥム以外の基を示し、他の記号は前記と同義である。）

により表わされる化合物とメタノールまたはエタノール中、 5 〜 1 0 %のバラジウム炭素などを用いた水素ガス添加による接触還元により一般式

R³

Het' -CH_Z-CH₂-CH- (I-d)

(式中、各記号は前記と同義である。）

により表わされる化合物に導くことができる。

反応は室温から 4 0 てで 3〜 8時間で進行する。

方法 6 ：

—般式（ I ) の化合物のうち、 H e tが N—置換ビリジ二ゥム以外の基を示し、 R ¹ が水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシを示し、 R ² が水素である化合物は、一般式（ I ) の化合物のうち、 H e tが N—置換ビリジニゥム以外の基を示し、 R ¹ が水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシを示し、 R ² が低級アルキル、ァラルキルである化合物を舍水メタノールまたは舍水エタノール中で 2〜 4規定の水酸化ナトリゥム水溶液によりエステルの加水分解を行うことにより得ることができる。

反応は通常室温で 2〜' 2' 4時間で進行する。

方法 7 ：

一般式（ I ) の化合物のうち、 H e t が N—置換ピリジ二ゥム以外の基を示し、 R ¹ が水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシを示し、 R ^z が低級アルキル、ベンジルである化合物は、一般式（ I ) の化合物のうち、 H e tが N—置換ピリジニゥム以外の基を示し、 R ¹ が水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシを示し、 R ² が水素である化合物と一般式

R ² '一 X (XVD1) (式中、 R ² 'は低級アルキル、ベンジルを、 Xは前記と同義である。）

により表わされる化合物とを炭酸カリム、トリェチルァミン、ビリジンなどの脱酸剤の存在下、テトラヒドロフラン、クロ口ホルム、ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの反応に不活性な溶媒中で反応させることによって得ることができる。

反応は室温から 1 5 0 'Cで数時間から数日間で進行し、好ましくは脱酸剤兼反応溶媒としてピリジンを用いることもできる。方法 8 ：

式 (CHzCl) (XK)

により表わされる化合物とトリフエニルホスフィンをベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの反応に不活性な溶媒中、室温から約 5 0 'Cで 8〜 2 4時間反応させることにより一般式' '

により表わされる化合物とし、次いで化合物（m)の R ¹ が水素である化合物と反応させることによつて一般式

^{N 1} ■CH=CH- (XXI)

\

ノ

(式中、各記号は前記と同義である。）

により表わされる化合物を得ることができる。

化合物（XXI) を再結晶してそのトランス体を単離し、次いで方法 1 と同様に還元することにより一般式

(式中、各記号は前記と同義である。）

により表わされる化合物を得、さらに化合物（VI) を反応させることによつて一般式（ I ) の化合物のうち、 H e tが基

(式中、各記号は前記と同義である。）

を示し、 R ² がアルキルである化合物を得ることができる。

反応は方法 1 の対応する反応条件に従うことにより進行する。このようにして得られた'本発明の一般式（ I ) の化合物は再結晶法、クロマト法などの常法により単離精製することができる。

本発明の一般式（ I ) の化合物は無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸など）、有機酸（フマール酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、 P — トルエンスルホン酸など）と常法により処理することより、前記した酸付加塩とすることができる。また、分子内にカルボキシル基を有する場合は、金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化カルシウム、水酸化ァルミニゥムなど）、水酸化アルモニゥム、ァミン（トリェチルァミンなど）、アミノ酸（リジン、グルタミンなど）と常法により処理することにより前記した対応する塩とすることができ、さらには、常法にて生体内が加水分解されうるヱステルとすることができる。そのエステルとは、たとえば、ァセトキシメチル、ピノロイノレオキシメチル、 1 —ァセトキシェチル、 1 —ピバロイノレオキシェチルなどのアルカノィルォキシァノレキノレエステル、エトキシカルボニルォキシメチル、 1 —エトキシカルボ二ルォキシェチルなどのアルコキシカルボ二ルォキシアルキルエステル、フタリジル、ジメトキシフタリジルなどのエステル、カルノモイノレメチル、カルン χ'モイルェチル、 N —メチノレカノレノヾモイルメチル、 N , N—ジメチルカノレノモイルメチル、 N , N 一ジェチルカルバモイルメチルなどの力ルノモイノレアルキルェステル、メトキシメチル、メトキシェチルなどのアルコキシァルキルエステルまたは 5 —メチル一 1 , 3 —ジォキソレン一 2 一オン一 4 —ィルメチルエステルなどである。

本発明の一般式（ I ) の化合物またはその塩は水和物または溶媒和物としても存在し^、本発明はそれらを包含するものである。

本発明の一般式（ I ) の化合物におけるシス体、トランス体の幾何異性体、また、不斉炭素に基づく光学異性体および立体異性体ならびにそれらの混合物は本発明にすべて包舍されるものである。

本発明化合物中、前記のような異性体が存在する場合には、通常それらの混合物として得られるが、これらの混合物は常法により幾.何異性体、光学異性体および立体異性体に分割することができる。また、これらの各異性体は対応する各出発化合物を使用することによつても製造することができ、偭々の異性体は分別再結晶またはクロマトグラフィーによつて精製できる。本発明の化合物の強力な抗潰瘍作用を以下の薬理実験例により詳述する。なお、本発明の実施例中、対照薬として、 2 ' -力ルポキシメトキシ一 4 , 4 ' -ビス（ 3 —メチル一 2 —ブテュルォキシ）カルコン（一般名：ソファルコン）を用いた。

実験例 1 ：ァスピリンー塩酸潰瘍に対する作用

雄性ウィスター（W i s tar) 系ラット（体重 1 6 0 〜 2 3 0 g ) を約 2 0時問絶食して用いた。ラットに 0. 3規定塩酸を舍む 0. 5 %メチルセルロース溶液に懸濁したァスピリン 1 0 O ig / kg を経口投与した。 4時間後に胃を摘して発生した障害面積を測定して、その総和の平方根を潰瘍数とした。被験液はァスピリン—塩酸投与の 3 0分前に経口投与した。また、コント口ールとして被験液に代えて 0. 5 %メチルセルロース溶液を用いた。本試験の結果を第 1表に示す。

第 1 表

試験薬物用量動物数潰瘍指数抑制率

(mg/kg) (平均士 S.E.) (%)

コントロール 16 4. 30±0. 41

実施例 1 の化合物 10 16 2. 31±0. 45** 46 コントロール 16 5. 33±0. 61

実施例 1 の化合物 30 16 1. 79±0. 23** 66 コントロール 16 6. 31±0. 63

ソファルコン 100 16 2. 72±0. 51** 57 *は P < 0. 0 1、 S.E.は標準誤差を意味する）

実験例 2 ：ェタノール胃粘膜障害に対する作用

雄性ウィスター（Wis tar) 系ラット（体重 1 7 0〜 2 5 0 g ) を約 4 8時間絶食、 2 0時間絶水して用いた。ラットに 1 0 0 %エタノール（ 5 /kg) を経口投与した。 1時間後に胃を摘出して発生した障害面積を測定し、その総和の平方根を潰瘍指数とした。被験液はェタノ一ル投与の 3 0分前に経口投与した。また、コントロールとして被験液に代えて 0. 5 %メチルセル口ース溶液を用いた。本試験の結果を第 2表に示す。 2

試験薬物用量動物数潰瘍指数抑制率

(mg/kg) (平均土 S.E.) (%)

コントロール —— 16 3.00±0.36

実施例 1 の化合物 3 16 1.70±0.24' 43 コントロール —— 16 4.05±0.68

実施例 1 の化合物 10 16 1.56±0.29' 61 コントローノレ —— 16 3.00±0.36

実施例 1 の化合物 30 16 0.29±0.11' 90 コントローノレ —— 16 4.69±0.53

ソファルコン 10 16 4.47±0.59' 5 コントロール —— 16 4.28±0.55

ソファルコン 100 16 0.87±0.20' 80

(**は P < 0. 0 1、 S.E.は標準誤差を意味する）

実験例 3 ：インドメタシン潰瘍に対する作用

雄性ドンリュー（Donryu) 系ラット（体重 1 7 0〜 2 2 0 g ) を約 2 0時間絶食して用いた。ラットにインドメタシン 2 0 mg ノ kgを皮下投与した。 6時間後に胃を摘出して発生した障害の長さを測定し、その総和の平方根を潰瘍指数とした。被験液はィンドメタシン投与の 3 0分前に経口投与した。また、コントロールとして被験液に代えて 0. 5 %メチルセルロース溶液を用いた。本試験の結果を第 3表に示す。 3

If験薬物用量動物数潰瘍指数抑制率

(mg/kg) (平均土 S.E.) (%)

コントロール 16 4.05±0.35

実施例 1 の化合物 100 16 1.84±0.44*' 55 コントロール 18 4.91±0.44

ソファノレコン 100 18 5.31±0.47*' -8 コントロール 18 5.12±0.26

ソファノレコン 300 18 3.29±0.45*' 36 *は Ρ < 0. 0 1、 S.E.は標準誤差を意味する）

実験例 4 ：急性毒性

本発明の化合物： 2 — 〔（ Ε , Ε ) — 4 — （ 4 —メトキサリルァミノフエニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン ' 塩酸塩 · 水和物を雄性マウス群に静脈内に 30、 100 、 300 mg/kg 投与したが、 5 日目で死亡例はなく、また 100、 300 、 lOOOmg ノ kgを経口投与しても 5 日目で死亡例は認められなかった。また、本発明のその他の化合物においても同様に低毒性であった < 以上の実施例および各種薬理実験から明らかなように、本発明の化合物またはその塩は、アスピリン—塩酸潰瘍、エタノール胃粘膜障害、インドメタシン潰瘍、水浸拘束ストレス潰瘍などの潰瘍モデルにおいて、顕著な抗潰瘍作用を有し、ま最近抗潰瘍作用の一作用機作えられている 1 5 — ヒド！ > プロスタグランジンデヒド c ナーゼ拮抗作用〔ョ一口ピ ' ジャーナノレ ' オフ" · ファー ' j 口ジィ一 (European Journ . of Pharmacology) ,第 1 2 5巻、第 1 8 5頁、 1 9 8 6年〕を示し. 強い防禦型の抗潰瘍作用を有することから、抗消化性潰瘍剤の有効成分として胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎などの症状の治療、処置に使用することができる。

本発明の一般式（ I ) の化合物またはその塩を医薬として用いる場合、通常生理学的に許容されうる担体、賦形剤、希釈剤などと混合して錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤などの剤型で患者に安全に投与されうる。その投与量は患者の症状、体重などによって変わりうるが'、 '通常成人 1 日当たり経口投与で 1 〜 5 0 0 ni 程度である。

以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。

実施例 1

(1) 2 —クロロメチルビリジンの塩酸塩とトリフエニルホスフィンより調製したウイテツィヒ（W i t t i g)試薬 4 4 gをテトラヒドロフラン 1 6 0 ia£に懸濁させ、一 5 0 3 0てに冷却する。この懸濁液中にリチウムビストリメチルシリルアミド 1. 0 モル、テトラヒドロフラン溶液 2 0 6 δώを約 1. 5時間かけてゆつくりと滴下する。この間上記温度に保ちながら撹拌する。その後反応温度を室温まであげて、さらに 1時間撹拌する。この反応液に Ρ —ニトロシンナムアルデヒド 2 0 gを加え、室温にて 5時間撹拌する。以上の操作は窒素気流中にて行う。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧で濃縮する。残査をメタノ —ル—ァセトンの混合溶媒に溶かし、これに塩酸—エタノールを加えて折出する結晶を濾取し、ァセトンで充分洗浄すると、橙黄色の粉末状結晶約 2 3 gが得られる。得られた結晶をメタノール一アセトンから再結晶すると、 2 — 〔（ E , E ) - 4 - ( 4 一二トロフエニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン ' 塩酸塩（ E体） 1 3. 9 g と 2 — 〔（ Z , E ) — 4 一（ 4 —ニト口フエニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン ' 塩酸塩（ Z 体） 4. 8 gが得られる。

(2) (1)で得られた E体化合物 1 3. 9 g と鉄粉 1 0. 2 gをエタノール 1 5 0 ffl£に懸濁させ、室温で攪拌しながら 4規定塩酸 51 を約 4 0分間で滴下する。滴下後、さらに 1 時間攪拌し、次いでこの反応液に 4 0 %水酸化ナトリゥム溶液 5 0 を加える。この反応液をセライトを使って減圧下に濾過する。濾液を減圧濃縮し、大半のエタノールを除まする。残った水溶液にク口口ホルムを加えて抽出する。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にクロ口ホルムを除去する。残查にイソプロビルエーテルを加えて減圧下に濾取すると、橙黄色の粉末の 2 — 〔（ E , E ) — 4 — （ 4 ーァミノフエニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン 8. 6 gが得られる。融点 1 5 2〜 1 5 5 'C

(3) (2)で得られた化合物 8. 6 gをジクロロメタン 1 2 0 に溶かし、これにトリェチルァミン 9. 8 を加える。この溶液にをェチルオギザリルクロリド 8 をジクロロメタン 8 » ^に溶かしたものを約 4 5分間で室温にて攪拌しながら滴下する.。さらに 3 0分間室温で攛拌し、その後反応液に水を加えて抽出する。有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧留ますると淡黄褐色粉末が得られる。この粉末をアセトンに溶かし、塩酸一イソプロピルアルコールで処理することにより、橙黄色結晶性粉末の 2 — 〔 ( E , E ) 一 4 一（ 4 —エトキサリルアミノフエニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン ' 塩酸塩 1 0. 8 gが得られる。融点 1 8 7 〜 1 8 9 て（分解）

実施例 2 実施例 1 (1)で得られた 2 — 〔（ Z , E ) 一 4 — ( 4 —ニトロフヱニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン ' 塩酸塩 4.8 g を実施例 1 (2)、（3)と同様に反応、処理することにより、黄橙色結晶性粉末の 2 — 〔（ Z , E ) - 4 - ( 4 一エトキサリルアミノフユニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン · 塩酸塩 2.7 gが得られる。融点 1 7 4〜 1 7 5て（分解）

以下、実施例 1、 2 と同様の方法を用いることによって以下の化合物を得ることができる。

* 2 — 〔（ E, E ) — 4 — ( 2 —エトキサリルアミノフエ二ル） — 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン . 塩酸塩、融点 1 8 9 〜： I 9 0て（分解）

* 4 - 〔 ( E , E ) - 4 - ( 2 —エトキサリルアミノフエ二ル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン . 塩酸塩、融点 1 8 9 〜 1 9 0て（分解）

* 4 - 〔（ E, E ) — 4 — ( 3 —エトキサリルアミノフエ二ル）一 3 —メチルー 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン ' 塩酸塩 · ¼水和物、融点 1 8 2〜 1 8 5 'C (分解）

* 2 — 〔 ( E , E ) - 4 - ( 3 -エトキサリルアミノフエ二ル）一 3 —メチルー 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン ' 塩酸塩、融点 1 6 4〜 1 6 6 'C (分解）

* 4 - 〔 ( E , E ) 一 4 — ( 4 一エトキサリルアミノフエ二ル）一 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン ' 塩酸塩 · 水和物、融点 2 0 8〜 2 0 9 'C (分解）

* 2 - [ ( E , E ) 一 4 一（ 4 —エトキサリルアミノフエ二ル）一 3 —メチルー 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン ' 塩酸塩、融点 1 8 7〜 1 8 8て（分解） * 2 — 〔 ( E , E ) - A - ( 4 一エトキシカルボニルァセチルァミノフエニル）一 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン · 塩酸塩、融点 1 8 7〜 1 8 9て（分解）

* 4 — 〔（ E, E ) 一 4 一（ 3 —エトキサリルァミノ一 4 — メトキシフエニル）一 3 —メチルー 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン · 塩酸塩 · 1水和物、融点 1 8 3〜 1 8 5 て（分解）

* 2 — 〔（ E, E ) 一' 4 一（ 4 —エトキサリルアミノー 3 — メトキシフエ二ル）一 3 —メチルー 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン · 塩酸塩 · 4/5 水和物、融点 1 8 0〜 1 8 2て（分解）

* 4 - 〔（ E , E ) - 4 - ( 3 —エトキシカルボニルァセチルァミノ一 4 —メトキシフエニル）一 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン · 塩酸塩、融点 1 7 4〜 1 7 7 て（分解）

* 2 — 〔 ( E , E ) - 4 - ( 3 —エトキサリルアミノー 4 — トキシフエニル）一 3 —メチルー 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン · 塩酸塩、融点 1 9 9〜 2 0 0 'C (分解）

* 2 — 〔 ( E , E ) - 4 - ( 4 —エトキシカルボニルァセチルァミノー 3 —メトキシフエ二ル）一 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン · 塩酸塩、融点 1 8 5〜 1 8 6て（分解）

* 2 — 〔（ E, E ) — 4 — ( 3 —エトキサリルアミノフエ二ル）一 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕キノリン ' 塩酸塩 · ½水和物、融点 2 0 7〜 2 0 9 'C (分解）

* 2 — 〔（ E , E ) 一 4 — ( 3 —エトキシカルボニルァセチルアミ ' フエニル）一 3 —メチル一 1， 3 —ブタジェニル〕キノリン · 塩酸塩 · 3/4 水和物、融点 1 3 5〜 1 3 8て（分解）

* 2 - 〔 ( E , E ) 一 4 一（ 4 一エトキサリルアミノフエ二ル）一 3 —メチルー 1 , 3 —ブタジェニル〕キノリン ' 塩酸塩 ' ½水和物、融点 2 1 4〜 2 1 6 'C (分解）

* 4 一〔（ E , E ) — 4 — ( 4 一クロロー 3 —エトキサリルァミノフエ二ル）一 3 —メチルー 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン · 塩酸塩 · 2/3 水和物、融点 1 7 7〜 1 7 9 て（分解）

* 2 — ！：（ Ε , Ε ) — 4 — ( 4 —クロロー 3 —エトキサリル . ァミノフエ二ル）一 3 —メチルー 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン · 塩酸塩 · 1水和物融点 1 6 9〜 1 7 2 て（分解）

* 4 — 〔 ( Ε , Ε ) — 4 — ( 2 —クロロー 5 —エトキサリルァミノフエ二ル）一 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン、融点 1 9 7〜： L 9 9 て

* 4 一〔 ( Ε , Ε ) 一 4 一（ 2 —クロ口一 5 —エトキシカルボニルァセチルァミノフエニル）一 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン、融点 1 5 5〜 1 5 8 て

* 2 - 〔 ( Ε , Ε ) - 4 - ( 2 —クロ口一 5 —エトキサリルァミノフエ二ル）一 3 —メチルー 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン · 塩酸塩、融点 2 0 7 〜 2 0 9 て（分解）

* 2 - 〔（ Ε , Ε ) 一 4 — ( 3 —エトキシカルボニルァセチルァミノー 4 ーメトキシフエニル）一 3 —メチルー 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン · 塩酸塩 ♦ 1水和物、融点 1 2 5〜 128 •C (分解）

* 4 一〔（ Ε , Ε ) - 4 - ( 3 —エトキサリルアミノフエ二ル） — 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン · 塩酸塩 ' ½水和物、融点 1 8 2〜 1 8 4 て（分解）

* 4 - 〔（ Ε , Ε ) 一 4 一（ 4 一エトキサリルアミノフエ二ル） — 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン ' 塩酸塩 · 水和物、融点 2 3 8〜 2 4 0 'C (分解） * 2 — 〔（ E , E ) ー 4 一（ 3 —エトキサリルアミノフエ二ル） — 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン · 塩酸塩 · 2/3 水和物、融点 1 5 4〜 1 5 5て（分解）

* 2 — 〔（ E , E ) - 4 - ( 4 —メトキサリルアミノフエ二ル） — 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン ' 塩酸塩 · ¼水和物、融点 1 8 9〜 1 9 1 て（分解）

* 2 — 〔（ E , E ) - '4 - ( 4 一エトキシカルボニルァセチルァミノフエニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン ' 塩酸塩、融点 2 1 5〜 2 1 8 'C (分解）

* 2 — 〔（ E , E ) - 4 - ( 4 —エトキサリルアミノフエ二ル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン、融点 1 7 3〜 1 7 5 •C

* 2 — 〔 ( E , E ) — 3 —ェチルー 4 一（ 4 一エトキサリルアミノフヱニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン ' 塩酸塩 ' 2/3 水和物、融点 1 8 7〜： I 9 0 'C (分解）

* 2 - 〔 ( E , E ) — 4 — ( 4 —エトキサリルアミノフエ二ル）一 3 —フエ二ルー 1 3 —ブタジェニル〕ビリジン ' 塩酸塩、融点 2 0 6〜 2 0 9て（分解）

* 2 — 〔 ( E , E ) - 4 - ( 4 ーメトキサリルアミノフエ二ル）一 3 —メチルー 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン ' 塩酸塩 · 1/3 水和物、融点 1 8 4〜 1 8 6て（分解）

* 2 — ( ( E , E ) - 4 - ( 4 —エトキサリルアミノフエ二ル）一 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン、融点

1 4 2〜 1 4 5 て

* 2 - [ ( E , E ) 一 4 一（ 4 一エトキサリルアミノフエ二ル）一 3 —プロピル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン * 2 - 〔 ( E , E ) — 3 —プチルー 4 一（ 4 —エトキサリルァミノフエ二ル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン

* 2 — 〔 ( E , E ) — 3 —ベンジルー 4 一（ 4 —エトキサリルァミノフエニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン実施例 3

(1) m—ニトロべンジルクロリドとトリフエニルホスフィンより調製したゥィテツイヒ試薬 9 gをテトラヒドロフラン 2 0 に懸濁させ、一 5 0 〜一 3 0 'Cに冷却する。この懸濁液中にリチウムビストリメチルシリルアミド 1. 0 モル、テトラヒドロフラン溶液 2 0 ¾βを約 1時間かけてゆっくりと滴下する。この間上記温度に保ちながら撹拌する。その後、反応温度を室温まであげてさらに 3 0分間撹拌する。この反応液にビリジン一 3 一アルデヒドとトリフヱニルホスホラニリデンァセトアルデヒドより調製した 3 — ( 3 —ピリジル）ーァクリルアルデヒド 8 gを加えて室温にて 4時間撹拌する。以上の操作は窒素気流中で行う。反応終了後、実施例 1 (1)と同様に反応、処理することにより、黄色結晶の 3— C ( E , E ) - 4 - ( 3 —二トロフヱニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン ' 塩酸塩 2. 3 gが得られる。

(2) (1)で得られた化合物を実施例 1 (2)と同様に鉄粉 1. 8 gおよび 4規定塩酸 9 で還元後、 4 0 %水酸化ナトリウムで処理すると、黄土色粉末の 3 — 〔（ E , E ) 一 4 — ( 3 —アミノフェニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン 1. 3 gが得られる。

(3) (2)で得られた化合物をェチルオギザリルクロリド 1. 5 とトリェチルァミン 2. 8 M£を用いて実施例 1 (3)と同様に反応、処理することにより黄土色粉末 1. 2 gが得られる。この粉末をさらにメタノール一アセトンより再結晶すると黄土色結晶性粉末の 3 — 〔（ E , E ) — 4 — ( 3 —エトキサリルアミノフヱ二ル） — 1, 3 —ブタジェニル〕ピリジン ' 塩酸塩 · 水和物 0. 9 gが得られる。融点 1 9 0 〜 1 9 1 て（分解）

以下、実施例 3 と同様の方法を用いることによって以下の化合物を得ることができる。

* 4 — 〔 ( E , E ) — '4 — ( 3 , 5 —ジエトキサリルアミノフエニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン ' 塩酸塩 ' 1水和物、融点 1 9 1 〜 1 9 3 'C (分解）

* 4 - 〔（ E , E ) - 4 - ( 3 , 5 —ジエトキシカルボニルァセチルァミノフエニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン • 塩酸塩 · 1水和物、融点 9 0 〜 9 5て（分解）

* 3 - 〔（ E , E ) — 4 一（ 4 一エトキサリルアミノフエ二ル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン · 塩酸塩、融点 1 9 7 〜 1 9 8 'C (分解）

* 2 — 〔（ E , E ) - 4 - ( 4 —エトキサリルアミノフエ二ル）一 1 > 3 —ブタジェニル〕一 6 —メチルビリジン ' 塩酸塩 ' ¼水和物、融点 1 9 3 〜 1 9 4 'C (分解）

* 2 - 〔（ E , E ) 一 4 — ( 3 —エトキサリルアミノフエ二ル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕一 6 —メチルビリジン ' 塩酸塩 · ¼水和物、融点 1 5 2〜 1 5 5 て（分解）

実施例 4

(1) 4 —メチルビリミジン 5 g と or—メチル一 4 —ニトロシンナムアルデヒド 1 0. 1 gを無水酢酸 9 に溶かし、 7 2時間還流する。反応終了後、水を加えて折出する淡褐色粉末を濾取する。この淡褐色粉末をシリ力ゲル約 3 0 0 g、展開溶媒ク口口ホルムにて精製し、得られた黄土色粉末をメタノール一イソプロピルエーテルより再結晶すると、黄土色結晶性粉末として 4 - 〔（ E , E ) — 3 —メチル一 4 — ( 4 —ニトロフエニル） — 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリミジン 4. 5 gが得られる。融点 1 6 0〜 1 6 3 'C

(2) (1)で得られた化合物を実施例 1 (2)と同様に鉄粉と塩酸にて還元し、次いで水酸化 'ナトリウムで処理することにより、黄土色粉末の 4 — 〔（ E , E ) 一 3 —メチル— 4 一（ 4 —ァミノフエニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリミジン 2. 8 gが得られる。

(3) (2)で得られた化合物をェチルオギザリルク口リドおよびトリェチルアミンを用いて実施例 1 (3)と同様に反応、処理することにより、赤褐色結晶として 4 — 〔（ E , E ) - 4 - ( 4 一エトキサリルァミノフエ二ル）一 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリミジン · 塩酸塩 1. 9 gが得られる。融点 1 9 0〜 1 9 2 'C (分解）

以下、実施例 4 と同様の方法を用いることによって以下の化合物を得ることができる。

* 4 - 〔 ( E , E ) — 4 — ( 2 —エトキサリルアミノフエ二ル）一 1 ， 3 —ブタジェニル〕ピリミジン ' 塩酸塩、融点 162 〜 1 6 5 'C (分解）

実施例 5

実施例 1 (3)で得られた 2 — ( ( E , E ) — 4 — ( 4 ーェトキサリルァミノフエ二ル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン 0. 7 gにメチルイオダィド 4 0 を加え、室温で 2 曰間撹拌する。反応終了後、溶媒を減圧で留去し、残查にィソプロピルエーテルを加えて濾取する。メタノールーィソプロピルエーテルより再結晶することにより、赤橙色の 2 — 〔（ E , Έ ) — 4 — ( 4 —エトキサリノレアミノフエニル）一 1 ， 3 —ブタジェニル〕一

1 一メチルピリジニゥムアイオダィド 0. 9 gが得られる。融点

2 2 1 〜 2 2 2 て（分解）

実施例 6

実施例 3 と同様にして得られた 2 — ！：（ Ε , Ε ) — 4 — ( 4 —エトキサリルアミノフエニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕一 6 —メチルビリジン ' 塩酸塩 1. 9 gをメタノール 1 0 0 に溶かし、 5 %パラジゥムー炭素（水分 5 4 % ) 0. 6 gを加え、常圧にて水素による接触還元を行う。約 5時間水素を吹き込みながら撹拌する。反応終了後、触媒を濾去し、濾液を減圧 .濃縮する。得られた残查をエタノールーィソプロビルエーテルより再結晶すると、無色から微黄色粉末状結晶の 2 — 〔 4 一（ 4 一エトキサリルァミノフエ二ル）ブチル〕一 6 —メチルビリジン ' 塩酸塩 · 2/3 水和物 0. 8 5 gが得られる。融点 1 4 3〜 1 4 5 ' （分解）

' 下、実施例 6 と同様の方法を用いることによって以下の化合物を得ることができる。

* 2 — 〔 4 一（ 4 —エトキサリルアミノフエ二ル）プチル〕ピリジン · 塩酸塩 · 1 水和物、融点 1 5 6 〜 1 5 8 て（分解）実施例 Ί

実施例 1 と同様にして得られた 2 — ί ( Ε， Ε ) - 4 - ( 3 一ェチルマロニルァミノ一 4 ーメトキシフエ二ル）一 3 —メチノレ一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン · 塩酸塩 1. 0 gをメタノール 2 0 に溶かし、 4規定水酸化ナトリゥム約 2 を加え、室温で 6時間放置する。反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られた残査に水を加える。この水溶液に 4規定塩酸を加えて pHを約 4. 0に調整する。祈出した結晶を濾取し、メタノール一イソプロビルアルコールより再結晶すると、黄土色結晶性粉末の 2 一〔（ E , E ) - 4 - ( 3 —カルボキシァセチルァミノ一 4 — メトキシフエニル）一 3 —メチノレー 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン · 1/3 水和物 0. 6 gが得られる。融点 1 6 0〜 1 6 1 て (分解）

以下、実施例 7 と同様の方法を用いることによって以下の化合物を得ることができる。

* 2 - 〔（ E , E ) — 3 —メチルー 4 — ( 3 —ォキサルアミノフエニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン ' ナトリウム塩 · 水和物、融点 2 6 3〜 2 6 6て（分解）

* 2 — 〔（ E , E ) — 3 —メチルー 4 — ( 4 —ォキサルアミノフエニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン ' ナトリウム塩、融点 3 0 0 'C以上（分解）

* 2 - 〔（ E , E ) — 4 — ( 3 —カルボキシァセチルァミノフエニル）一 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン ' 塩酸塩、融点 1 9 6〜 2 0 0 'C (分解）

* 4 — 〔 ( E , E ) — 3 —メチル一 4 一（ 4 ーメトキシー 3 —ォキサルァミノフエニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン · 1水和物、融点 2 1 5〜 2 1 6 'C (分解）

* 4 - 〔（ E , E ) - 4 - ( 3 —カノレボキシァセチルァミノ一 4 —メトキシフエニル）一 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ビリジン · 塩酸塩、融点 1 5 5 〜 1 5 6 'C (分解）

* 2 — 〔（ E , E ) - 4 - ( 5 —カルボキシァセチルァミノ一 2 —クロ口フエニル）一 3 —メチル一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン · 塩酸塩 · 1水和物、融点 1 5 0〜 1 5 3 て（分解）

* 2 — 〔 ( E , E ) — 4 — ( 4 —ォキサルァミノフエニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン ' 1水和物、融点 2 1 3 〜 2 1 4 ΐ (分解）

* 2 — 〔（ Ε , Ε ) — 3 —メチル一 4 一（ 4 ーォキサルアミノフヱニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン ' 1水和物、融点 2 0 9〜 2 1 0 'C (分解）

実施例 8

(1) 2 , 6 —ジクロロメチルビリジンの塩酸塩とトリフエ二ルホスフィン 2 当量より調製したウイテツィヒ試薬 1 5. 5 gをアトラヒドロフラン 5 0 に懸濁させ、一 5 0 3 0 てに冷却する。この懸濁液にリチウムビストリメチルシリルアミドの 1. 0 モルテトラヒドロフラン溶液 6 6 を 1. 5時間で滴下する。その後、室温にて 3 0分間撹拌し、再び一 5 0〜一 3 0 'Cにする。次に、 P —ニトロシンナムアルデヒド 8. 6 gをテトラヒド口フラン 5 0 に溶解したものを 3 0分間で滴下する。この、反応温度は— 5 0 〜― 3 0 'Cに保つ。その後さらに 1時間室で撹拌する。なお、以上の操作は窒素気流中で行う。反応終了後、実施例 1 (1)と同様に反応、処理することにより、褐色粉末の 2 , 6 —ビス〔（ E > E ) — 4 — （ 4 一二トロフエ二ル）一

1 , 3 —ブタジェニル〕 ϊ ' ジン ' 塩酸塩 4. 0 gが得られる -

(2) (1)で得られた化合、を 2倍モルの鉄粉と塩酸で実施例 i (2)と同様に還元後、水酸化ナトリウムで処理すると、赤褐色粉末の 2 , 6 —ビス〔（ E , E ) - 4 - ( 4 —アミノフヱニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン 2. 1 gが得られる。 (3) . (2)で得られた化合物をェチルオギザリルクロリドとトリェチルアミンを用いて実施例 1 (3)と同様に反応、処理することにより、橙色結晶性の 2, 6 —ビス〔（ Ε , Ε)— 4 — ( 4 —エトキサリルアミノフエニル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン ' 塩酸塩 · 2水和物 0. 3 5 gが得られる。融点 183〜187'C (分解）以下、実施例 1 〜 8 のいずれかの方法を用いることによって以下の化合物を得ることができる。

* 2 - 〔 4 — ( 3 -エトキサリルアミノフエニル）一 3 —メチルー 1 , 3—ブタジェニル〕一 5 , 6—ジメチルー 1 H—べンズイミダゾ一：ル · 塩酸塩 · 1/3 水和物、融点 2 2 8 〜 2 3 1 ΐ (分解）

* 2 — 〔（ Ε , Ε ) — 4 — ( 2 —エトキサリルアミノフエ二ル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕一 5 —クロ口一 1 H ^ンズィミダゾ一ル · 塩酸塩 · ½水和物、融点 2 1 2〜 2 1 3 'C (分解）次に、'本発明の化合物のうち 2 — 〔（ Ε， Ε ) - 4 - ( 4 一エトキサリルァミノフエ二ル）一 1 , 3 —ブタジェニル〕ピリジン · 塩酸塩〔実施例 1 の化合物〕を活性成分とした製剤例を示す。：

実施例 9 ：力プセル剤

実施例 1 の化合物 2 0 g

微結晶セルローズ 6 5 g

トゥモロコシデンプン 2 0 g

乳糖 2 2 g

ポリビニルピ口リドン 3 g 全量 1 3 0 g

上記成分を常法により顆粒化したのち、ゼラチン硬カプセル 1 , 0 0 0 カプセルに充塡した 1 カプセル中に実施例 1 の化合物 2 O nigを舍有する。

実施例 1 0 ：

実施例 1 の化合物 5 0 g

微結晶セルローズ 4 0 0 g

トウモロコシデンブン 5 5 0 g 全量 1 , 0 0 0 g

実施例 1 の化合物をアセトンに溶解し、次いでこれを微結晶セルローズに吸着させたのち、乾燥した。これをトウモロコシデンプンと混合し、常法により散剤として実施例 1 の化合物の 2 0倍散剤を調製した。

実施例 1 1 ：

実施例 1 の化合物 1 0 g トウモロコシデンプン 1 0 g 乳糖 2 0 g カルボキシメチルセルローズカルシウム 1 0 g 微結晶セルローズ 3 5 g ポリビ二ルビ口リドン 5 g タノレク 1 0 g 全量 1 0 0 g 実施例 1 の化合物をアセトンに溶解し、次いでこれを微結晶セルローズに吸着させたのち、乾燥した。これにトウモロコシデンプン、乳糖、カルボキシメチルセルローズカルシウムを混合し、次いでボリビュルピロリドンの水溶液を結合剤として加えて常法により顆粒化した。これを滑沢剤としてタルクを加えて混合したのち、 1錠 1 0 0 mgの錠剤に打錠した。 1錠中には実施例 1 の化合物 1 0 mgを舍有する。

実施例 1 2 ：注射剂

実施働' 1 の化合物 1 0 g

可溶化剤 Nikkol HCO-60

(日光ケミカル社製品名） 3 7 g ゴマ油 2 g

塩化ナトリウム 9 g

プロピレングリコール 4 0 g

リン酸緩衝液（ 0. 1 M, pH6. 0 ) 1 0 0 g 蒸留水全量 1, 0 0 0 g

実施例 1 の化合物、 Nikkol HCO-60. ゴマ油および半量のプロピレングリコールを混合して約 8 0てで加温溶解し、これにリン酸緩衝液および塩化ナトリゥムとプロピレングリコールを予め溶解した蒸留水を約 8 0てに加温して加え、全量 1,000 id の水溶液とした。この水溶液を 2 ^のアンプルに分注して熔閉したのち、加温滅菌した。 1管中、実施例 1 の化合物 2 0 mgを舍有する。

Claims

請求の範囲

(1) 一般式

a b e d

(CH₂) _nC00R²

〔式中、 R ¹ は水素、ノ、ロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたは一 N H C O (C H ₂)_m C O O R ⁴ ( ここで R ⁴ は水素、低級アルキル、ァラルキルを、 mは 0または 1 を示す。）を、 R ² は水素、低級アルキル'、ァラルキルを、 R ³ は水素、低級アルキル、フユニル、置換フヱニル、ァラルキル、置換ァラルキルを、 H e t はピリジル、置換ビリジル、 N—置換ビリジ二ゥム、ピリミジニル、ジォキソピリミジニル、ベンズイミダゾリル、置換べンズイミダゾリル、キノリルを、 a、 b、 c d はそれぞれ水素を示すか、 a と bまたは c と d とが結合して単結合を形成し、 nは 0 または 1 を示す。〕

により表わさるブタン化合物またはその塩。

(2) H e t ,j、ピリジル、置換ビリジル、 N—置換ビリジ二ゥムで、かつ a、 b、 c、 d の a と bまたは c と d とが結合して単結合を形成する請求の範囲箄 1項記載の化合物またはその塩,

(3) 請求の範囲第 1 または項記載の化合物またはその塩を有効成分として舍有することを特徴とする医薬組成物。