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WO1990011278A1 - Thiazole compounds and applications thereof - Google Patents

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WO1990011278A1
WO1990011278A1 PCT/JP1990/000385 JP9000385W WO9011278A1 WO 1990011278 A1 WO1990011278 A1 WO 1990011278A1 JP 9000385 W JP9000385 W JP 9000385W WO 9011278 A1 WO9011278 A1 WO 9011278A1
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WO
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phenyl
group
propionic acid
acid
thiazolyl
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Application number
PCT/JP1990/000385
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French (fr)
Inventor
Tomokazu Goto
Tadashi Okano
Naoki Sugiyama
Fumihiko Akaboshi
Shinichiro Ono
Yoichiro Naito
Yasunari Yamaura
Chikara Fukaya
Kazumasa Yokoyama
Original Assignee
The Green Cross Corporation
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Publication date
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    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having an anti-inflammatory effect and its use as a pharmaceutical.
  • the present invention has the general formula
  • R 1 and R 2 are the same or different, and represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a nitro group, a trifluoromethyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a pyridyl group.
  • lower ⁇ R 1 and R 2 may form one (CH 2 ) m — (m is 3 to 5) with a sil group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group or a lower alkylthio group, and R 3 is a hydrogen atom or R 4 is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, or N (R 7 ) (R 8 ) (R 7 and R 8 are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group);
  • thiazole compound (I) CH (R 3 ) C 0 R 4 only) or a lower alkylthio group] (hereinafter referred to as thiazole compound (I)) or a thiazole compound (I). It relates to pharmacologically acceptable salts.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a thiazole compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a carrier.
  • each group means the following.
  • the halogen atom include chlorine, bromine, fluorine, and iodine.
  • the lower alkyl group may be straight-chained or branched, and preferably has 1 to 4 carbon atoms, and specifically includes a methyl group, an ethyl group, Examples include an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an i-butyl group, and a t-butyl group.
  • the lower alkenyl group may be linear or branched, and preferably has 2 to 4 carbon atoms, and specifically includes a vinyl group, an isopropenyl group, a 1-propenyl group, Aryl group, 1—methylol 1-butanol group, 2—methylenol 1—propenyl group, 1—methylaryl group, 2—methylaryl group, 1—butyr group, 2-butyr group, 3-butul group and the like.
  • the lower alkoxy group may be linear or branched, and preferably has 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group.
  • the lower alkylthio group may be linear or branched and preferably has 1 to 4 carbon atoms, and specific examples include a methylthio group, an ethylthio group, and a propylthio group.
  • the lower alkoxycarbonyl group may be either straight-chain or branched, and preferably has 1 to 4 carbon atoms, and specifically includes a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a propoxy group. And a carbonyl group.
  • the lower acyl group may be linear or branched and is preferably an alkanol group having 2 to 5 carbon atoms, specifically, an acetyl group, a propionyl group and a butyl group. And a valeryl group.
  • a substituted phenyl group is an amino group, a nitro group or a tri-substituted one or two substituents such as a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an amino group and a lower alkyl group. Fluoromethyl group, etc. Is a furyl group substituted by one or two arbitrary positions.
  • the pyridyl group may be any of a 2-pyridyl group, a 3-pyridyl group and a 4-pyridyl group.
  • the substituted pyridyl group is a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an amino group, an amino group in which one or two lower alkyl groups are substituted, a nitro group, a trifluoromethyl group.
  • viridyl groups having one or two substituents at any positions.
  • the compounds of the present invention include tautomers.
  • R 1 is a hydroxyl group
  • pharmacologically acceptable salts include alkali metal salts (such as sodium salts and potassium salts), alkaline earth metal salts (such as calcium salts), and organic amine salts (such as calcium salts). Pyridin salt and the like).
  • alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts
  • alkaline earth metal salts such as calcium salts
  • organic amine salts such as calcium salts
  • Pyridin salt and the like The compound of the present invention is specifically produced by the following production method.
  • Reaction (i) is carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran or hexane for about 100 to 195 for about 0.5 to 2 hours.
  • organic solvent such as tetrahydrofuran or hexane
  • reaction (ii) is carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran for 100- 30 to 5 to 12 hours.
  • reaction (iii) is carried out in an organic solvent such as acetate for about 10 to 10 hours.
  • Reaction (iii) is performed under a hydrogen atmosphere, and acetic acid or the like is used as a solvent. The reaction is carried out at 60 to 80'C for about 10 to 20 hours.
  • Reaction (i) is carried out by adding concentrated hydrochloric acid to acidify, adding sodium nitrite, reacting at 12 to 2'C for about 10 to 60 minutes, and returning to neutrality.
  • reaction (ii) is carried out for about 10 to 60 minutes, and then for about 40 to 50'C for about 1 to 3 hours.
  • Reaction (iii) is carried out in an organic solvent such as dimethylformamide for about 80 to 100 hours and about 1 to 10 hours.
  • Reaction (iv) is preferably performed under a nitrogen atmosphere.
  • the reaction is carried out by heating and refluxing for about 1 to 5 hours in an organic solvent such as ethanol.
  • the thiazole compound (I) of the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof are novel compounds which have not been described in any literature, and are used in mammals such as humans, mice, rats, dogs, mice and rats. It is an industrially useful compound that has excellent pharmacological actions such as analgesic, anti-inflammatory and antipyretic effects, and is a pharmaceutical product such as an analgesic, anti-inflammatory and antipyretic.
  • the thiazole compound (I) and its pharmacologically acceptable salt can be formulated orally or parenterally (injection, rectum, skin) by itself or formulated by a conventional means with a carrier known per se. Administered to
  • Examples of the preparation include tablets, capsules, powders, syrups, suppositories, injections, and skin patches.
  • the dosage of the thiazole compound (I) and its pharmacologically acceptable salt varies depending on the condition, body weight, age, sex, administration route, etc., and is usually 1 to 100 nig, 1 to several times a day. It is administered in divided doses.
  • reaction solution was poured into 5% hydrochloric acid under ice cooling, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer and the ethyl acetate layer were combined, and the solvent was distilled off to obtain a reaction mixture.
  • the reaction mixture was subjected to silica gel column chromatography (eluent; Purification was carried out by using (formanol-methanol system), and 3.32 g of 1- (4-phenylthiazole-12-ecle) -13- (1-carboxyl) benzyl alcohol was obtained. Obtained at 63%.
  • Example 1 In the same manner as in Example (1), 2-(3-bromofuunyl) pulp bionic acid 4.172 g and 2-formyl 4- 4-phenylthiazole 3.48 5 g of the mixture, and then use the silica gel column chromatographic method. (Eluent; black-form-methanol system) to give a crude product of ⁇ - (4-1-phenylthiazole-2-yl) 13- (1-carboxyshetyl) benzyl alcohol. 3.306 g of the obtained crude benzyl alcohol 2.980 g was dissolved in ether 30 ⁇ in a solution of diazomethane in ether under ice-cooling (0.476). ramol /) 30 drops were dropped.
  • IRV Sl ⁇ cw- 1 3660-3130, 1726, 1225, 1198, 1167, 740, 694
  • IR ⁇ l x r cm- 1 3640-3275, 3275-2750, 1700, 1220, 736, 730, 705, 688
  • IRV Si ⁇ cm- 1 330Q, 3180, 2980 and 2940, 1720, 1620, 805, 700
  • Example 4 (1- (4-phenylthiazol-2-yl)-(1-methoxycarbonylethyl) benzylbenzyl alcohol obtained in Example 1 (1) was used in Example 2 (2 ) To give a hydrogenolysis reaction in the same manner as in) to give methyl 2-([4- (4-phenylthiazole-12-ylmethyl) phenyl] probionate in a yield of 73%.
  • Example 4 (1- (4-phenylthiazol-2-yl)-(1-methoxycarbonylethyl) benzylbenzyl alcohol obtained in Example 1 (1) was used in Example 2 (2 ) To give a hydrogenolysis reaction in the same manner as in) to give methyl 2-([4- (4-phenylthiazole-12-ylmethyl) phenyl] probionate in a yield of 73%.
  • Example 4 (1- (4-phenylthiazol-2-yl)-(1-methoxycarbonylethyl) benzylbenzyl
  • IRVS! ⁇ Cm- 1 1730, 1430, 1370, 1240, 1200, 1170,
  • IRV cm— 1 3200-2700, 1690, 1640, 1570, 1380, 1325,
  • IR 1 / il ⁇ cm- ' 3640-3280, 3200-2800, 1725, 1328, 1293, 1208, 872
  • IR cm ' 1 3150-2150, 1690, 1600, 1482, 1243, 1204.
  • IR or 1 3200-2200, 1900, 1705, 1593, 1540, 1398, 1240, 1220, 1141, 1098, 796
  • Example 13 In the same manner as in Example 9, 2-[[3-methyl-4- (2-thiazolyl) phenyl] propionic acid was prepared.
  • IR on— 1 3000-2500, 1705, 1450, 1340, 1305, 1225, 1155
  • IR cm— 1 3500-2300, 3080-2960, 2910, 1708, 1661, 1587, 1460, 1369, 1327, 1232, 1055: 932, 844, 800
  • Example 26 to 39 The following compounds of the present invention were prepared in a similar manner.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

明 細 書
チアゾール系化合物およびその用途
「技術分野」
本発明は抗炎症作用を有する新規な化合物およびその医薬品 としての用途に関する。
「背景技術」
現在、 非ステロイ ド系抗炎症剤として各種の医薬品が臨床上 利用されている。 また、 研究開発も盛んに行われており、 作用 の増強あるいは持続化、 解熱 ♦ 鎮痛効果とのバラ ンス、 副作用 の軽減等を意図して、 各種の新規化合物が創製されている （特 開昭 5 9 — 2 5 3 8 1号公報、 同 5 0 — 6 9 0 7 6号公報、 同 5 0 - 9 5 2 6 1号公報、 同 5 0 — 1 4 9 6 6 8号公報、 同 5 4 - 6 6 6 7 号公報等） 。
「発明の開示」
そこで、 本発明者らは上記の事情に鑑み、 さ らに研究を行つ た結果、 後記一般式 （ I ) で表される化合物が優れた抗炎症作 用を有する こ とを見出して本発明を完成した。
本発明は、 一般式
Figure imgf000003_0001
〔式中、 R 1 、 R 2 は同一または異なり、 水素原子、 ハロゲン 原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 ニ ト ロ基、 ト リ フ ルォロメ チル基、 フヱニル棊、 置換フヱニル ¾、 ピリ ジル基、 置換ピリ ジル基、 カルボキ シル基、 低級アルコ キ シカルボ二ル 基、 — C O N (R5) (R6) ( R 5 、 R 6 は同一または異なって水素 原子または低級アルキル基を示す） 、 低級ァ シル基、 水酸基、 低級アルコキシ基または低級アルキルチオ基を、 または、 R 1 および R2 で一 （ C H2)m— （mは 3〜5 ) を形成してもよ く、 R3 は水素原子または低級アルキル基を、 R 4 は水酸基、 低級 アルコキシ基、 または一 N (R7) (R8) ( R7 、 R 8 は同一または 異なって水素原子または低級アルキル基を示す） を、 Xはカル ボニル基または一（CI )n— （ nは 0または 1 を示す） を、 Y は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ニ ト ロ基、 ト リ フルォ ロメ チル基、 一 N (R9) (R'。） （ R9 、 R 1。は同一または 異なって水素原子または低級アルキル基を示す） 、 水酸基 （た だし、 Xの置換位置が C H ( R3) C 0 R4 のバラ位である場合 に限る） 、 低級アルコ キ シ基 （ただし、 Xの置換位置が
C H ( R 3) C 0 R 4 のパラ位である場合に限る） または低級ァ ルキルチオ基を示す〕 で表されるチアゾ一ル系化合物 〔以下、 チアゾ一ル系化合物 （ I ) という 〕 またはその薬理学的に許容 できる塩に関する。
さらに、 本発明はチアゾ一ル系化合物、 その薬理学的に許容 できる塩および担体よりなる医薬組成物に関する。
本明細書において各基は次のことを意味する。 、 ハロゲン原子としては、 塩素、 臭素、 フ ッ素、 ヨウ素等が挙 げられる。
低級アルキル基は、 直鎮状、 分岐状のいずれでもよ く、 好ま しく は炭素数 1〜 4であり、 具体的にはメ チル基、 ェチル基、 n -プロ ピル基、 i ブロ ビル基、 n -ブチル基、 i -ブチル基、 t -ブ チル基等が挙げられる。
低級アルケニル基は、 直鎖状、 分岐状のいずれでもよ く 、 好 ま し く は炭素数 2 〜 4であり、 具体的にはビニル基、 イ ソプロ ぺニル基、 1 —プロぺニル基、 ァ リ ル基、 1 —メ チノレ一 1 ープ 口ぺニル基、 2 —メ チノレー 1 —プロぺニル基、 1 —メ チルァ リ ル基、 2 —メ チルァ リ ル基、 1 —ブテュル基、 2 —ブテュル基、 3 —ブテュル基等が挙げられる。
低級アルコキシ基は、 直鎖状、 分岐状のいずれでもよ く 、 好 ま し く は炭素数 1 〜 4であり、 具体的にはメ トキシ基、 ェ トキ シ基、 プロポキシ基等が挙げられる。
低級アルキルチオ基は、 直鎖状、 分岐状のいずれでもよ く 、 好ま し く は炭素数 1 〜 4であり、 具体的にはメ チルチオ基、 ェ チルチオ基、 プロ ビルチオ基等が挙げられる。
低級アルコキシカルボニル基は、 直鎮祆、 分岐状のいずれで もよ く、 好ま し く は炭素数 1 〜 4であり、 具体的にはメ トキシ カルボニル基、 ェ ト キ シカルボニル基、 プロポキ シ力ルボ二ル 基等が挙げられる。
低級ァ シル基は、 直鎖状、 分岐状のいずれでもよ く 、 好ま し く は炭素数 2〜 5 のアルカノ ィ ル基であり、 具体的にはァセチ ル基、 プロ ピオニル基、 プチリ ル基、 バレ リ ル基等が挙げられ る。
置換フエ二ル基はハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アル コキシ基、 ア ミノ基、 低級アルキル基等の置換基が 1 つあるい は 2 つ置換したア ミノ基、 ニ ト ロ基、 ト リ フルォ ロ メ チル基等 が任意の位置に 1 〜 2個置換したフ 二ル基である。
ピリ ジル基は 2 — ビリ ジル基、 3 — ピリ ジル基、 4 一 ピリ ジ ル基のいずれでもよい。
置換ピリ ジル基はハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アル コキシ基、 ア ミ ノ基、 低級アルキル基等が 1 つあるいは 2つ置 換したア ミ ノ基、 ニ ト ロ基、 ト リ フルォロメ チル基等が任意の 位置に 1 〜 2個置換したビリ ジル基である。
本発明化合物には互変異性体を舍む。 例えば、 R 1 が水酸基 の場合、
Figure imgf000006_0001
上記の右式で表わされる化合物をも舍む
各置換基の置換位置と しては、
Figure imgf000006_0002
または、
Figure imgf000007_0001
(各式中、 各記号は前記と同意義である）
等が例示される。
また、 薬理学的に許容できる塩としては、 アルカ リ金属塩 (ナ ト リ ウ ム塩、 カ リ ウ ム塩等） 、 アルカ リ土類金属塩 （カル シゥム塩等） 有機ア ミ ン塩 （ピリ ジ ン塩等） が挙げられる。 本発明化合物は具体的には以下のような製法によって製造さ れる。
( 1 ) 一般式 （ I ) において Xがカルボニル基の化合物
Figure imgf000007_0002
(式中、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 Yは前記と同意義）
反応（i) はテ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 へキサン等の有機溶媒中で — 1 0 0〜一 9 5て、 0.5〜 2時間程度行われる。
反応（ii)はテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン等の有機溶媒中で一 1 0 0〜 3 0て、 5〜 1 2時間程度行われる。
反応（iii) はア セ ト ン等の有機溶媒中で— 1 0〜 0て、 1〜 1 0時間程度行われる。
( 2 ) 一般式 （ I ) において Xがー （ C H 2)n —かつ nが 1 の 化合物
Figure imgf000008_0001
( Π )
(iii) Η2
Figure imgf000008_0002
(IV)
( R 1 、 R 2 、 R3 、 R 4 、 Yは前記と同意義）
反応（i) (ii) は前項 （ 1 ) の反応（i) 、 （ii)と同様にして実 施される。
反応（iii) は水素雰囲気下で行われ、 溶媒として酢酸等が用 いられる。 反応は 6 0〜 8 0 'C、 10〜 2 0時間程度行われる。
( 3 ) 一般式 （ I ) において Xがー （ C H z)n —かつ nが 0の 化合物 ·
Hz
Figure imgf000008_0003
( V ) H2
Figure imgf000009_0001
( R 1 、 Rz 、 R3 、 R4 、 Yは前記と同意義）
反応（i) は濃塩酸を添加して酸性とした後に亜硝酸ナ ト リ ゥ ムを添加して一 2〜 2 'Cで 1 0〜60分間程度反応させ、 さらに 中性に戻すことにより行われる。
反応（ii)は _ 1 〜 0て、 1 0〜 6 0分間程度行われた後にさ らに、 4 0〜 5 0 'C、 1〜 3時間程度行われる。
反応（iii) はジメ チルホルムァ ミ ド等の有機溶媒中で 8 0〜 1 0 0て、 1 〜 1 0時間程度行われる。
反応（iv)は好まし く は窒素雰囲気下で行われる。 当該反応は ェタノール等の有機溶媒中で 1〜 5時間程度加熱還流すること により行われる。
化合物 （ 11 ) 、 (I ) (V) は実質的に既知の化合物であ る。
本発明のチアゾール系化合物 （ I ) およびその薬理学的に許 容できる塩は文献未載の新規化合物であり、 ヒ ト、 ゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 マウス、 ラ ッ ト等の哺乳動物に対して優れた镇痛作用、 抗炎症作用および解熱作用等の薬理作用を示し鎮痛剤、 抗炎症 剤、 解熱剤等の医薬品として産業上有用な化合物である。 チアゾール系化合物 （ I ) およびその薬理学的に許容できる 塩は、 それ自体で、 または自体既知の担体と共に常套の手段に て製剤化して、 経口的または非経口的 （注射、 直腸、 皮虜） に 投与される。
当該製剤としては、 たとえば錠剤、 カプセル剤、 粉剤、 シロ ッブ剤、 坐剤、 注射剤、 皮膚貼付剤等が例示される。
チアゾール系化合物 （ I ) およびその薬理学的に許容できる 塩の投与量は、 症状、 体重、 年令、 性別、 投与経路等によって 異なり、 通常 1 〜 1 0 0 0 nigを、 1 日 1〜数回に分けて投与さ れる。
本発明をより詳細に説明するために実施例を挙げるが、 本発 明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例 1
2 — 〔 3 — （ 4 —フエ二ルチアゾール— 2 —ィ ルカルボニル） フエニル〕 プ ビオ ン酸
( 1 ) 2 — ( 3 —プロモフヱニル） プロビオ ン酸 3. 604gを乾燥 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン（THF) 55m l に溶かした溶液を- 97. 8 て の冷 媒で冷却し、 n-ブチルリ チウムへキサン溶液（1. 6N) 20m lを滴下 した。 同冷却下、 55分間かきまぜた後、 2 —ホルミ ル— 4 —フ ェニルチアゾール 2. 994gを乾燥 T H F 35ml に溶かした溶液を 同冷却下滴下した。 滴下終了後、 反応温度を室温まで長し、 室 温でさらに終夜かきまぜた。 反応液を 5 %塩酸に氷冷下で注ぎ、 有機層を分け、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層と酢酸ェ チル層を合わせ、 溶媒を留去して反応混合物を得た。 この反応 混合物をシリ カゲルカラムクロマ トグラム法 （溶出液 ； クロ口 ホルム一メ タノ ール系） によ り精製を行ない、 一 （ 4 一フ エ 二ルチアゾール一 2 — イ クレ） 一 3 — （ 1 —カルボキ シェチル） ベンジルアルコールを 3. 3 6 2 g、 収率 6 3 %で得た。
I R V ： 3480-2740 、 1705
( 2 ) 上記で得られたベンジルアルコール 2.400gをァセ ト ン Π mlに溶かし、 そこへジヨーンズ試薬 （ 1 0 N ) 2.5ml を氷食塩 冷却下滴下し、 同冷却下 4時間かきまぜた。 反応液を酢酸ェチ ル抽出し、 粗生成物を得た。 これをシ リ カゲルカ ラ ムクロマ ト グラム法 （溶出液ク ロ 口ホルム） により精製後、 酢酸ェチルー へキサンから再結晶を行い、 2 — 〔 3 — （ 4 —フ ヱニルチアゾ —ル— 2 —ィ ルカルボニル） フヱニル〕 プロ ピオ ン酸を黄色結
BBと して 1.7 1 2 g、 収率 7 2 %で得た
融点 ： 1 4 7. 5〜 1 4 8 'C
I R cm"1 ： 3200-2600, 1688, 1632, 1293, 1255, 1220,
758, 689， 667
1 H N M R ( C Ό C £ 3) δ ： 9.10-8.20 (brs, 1H) , 8.67-8.58 (m, 1H), 8.52-8.47 (m, 1H) , 7.97- 7.91 (m, 2H) , 7.83 (s, 1H), 7.63-7.34 (m, 5H) , 3.87 (q, J=7.2Hz, 1H) , 1.59 (d, J=T.2HZ) 3H)
実施例 2
2 - 〔 3 — （ 4 一フ エ二ルチアゾールー 2 —イ ノレメ チル） フ ェニル〕 プロ ビオ ン酸
(1) 実施例 1 (1)と同様にして、 2 — （ 3 —ブロモフユニル） プ 口 ビオ ン酸 4. 1 7 2 g と 2 —ホルミ ル一 4 —フ エ二ルチアゾ一 ル 3. 4 8 5 gを反応させ、 シリ カゲルカラムク ロマ トグラム法 (溶出液 ； ク ロ口ホルム—メ タノ ール系） により粗精製し、 α - ( 4 一フエ二ルチアゾール— 2 —ィル） 一 3 — （ 1 —カルボ キシェチル） ベンジルアルコールの粗精製物を 3. 3 0 6 g得た, 得られた粗精製のベンジルアルコール 2. 9 8 0 gをエーテル 3 0 ^に溶かした溶液に、 氷冷下、 ジァゾメタ ンのエーテル溶 液 （ 0. 4 7 6 ramol/ ) 3 0 ro£を滴下した。 氷冷下で 4 0分間 かき混ぜた後、 酢酸 4 を氷冷下で加え、 次いで飽和重曹水を 加えてかき混ぜた。 エーテル抽出し、 粗生成物を得た。 これを シリ カゲルカラムク ロマ トグラム法 （溶出液 ； へキサン一酢酸 ェチル系） により精製し、 α— （ 4 —フヱニルチアゾール _ 2 —ィル） 一 3 — ( 1 —メ トキシカルボニルェチル） ベンジルァ ルコールを 1. 6 2 0 g、 収率 5 2 %で得た。
I R V Sl^cw-1 ： 3660-3130, 1726, 1225, 1198, 1167, 740, 694
(2) 上記で得られたベンジルアルコール 1. 7 4 3 gを酢酸 1 6 ^に溶かした溶液に、 1 0 %バラジウム一炭素 9 3 4 mgおよび 過塩素酸 （ 7 0. 0 % ) 1 7滴を加え、 水素雰囲気下、 ォィルバ ス温度 7 0 で 1 7時間かき混ぜた。 パラジウム—炭素を濾丟 し、 濾液を留去した。 残渣を酢酸ェチルにて抽出し粗生成物を 得た。 これをシリ カゲルカラムク ロマ トグラム法 （溶出液 ； へ キサンー齚酸ェチル系） により精製し、 2 — 〔 3 — (-4 —フユ 二ルチアゾールー 2 —ィルメ チル） フエニル〕 プロ ピオ ン酸メチルを 1. 0 6 1 g、 収率 6 4 %で得た。
I R V Sl^cm-1 ： 1727, 1222, 1193, 1164, 732, 704, 688
(3) 上記で得られたメ チルエステル 1. 5 9 4 g にエタノール 1 2 m 1および 2. 5 N水酸化ナ ト リ ゥ ム 1 2 m 1を加え、 2時間還 流した。 エタ ノ ールを留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで洗浄し た。 氷冷下、 水層に 4 N H C 1 を加え、 pHを 1 と し、 酢酸ェチ ルで抽出し生成物を得た。 これをシリ カゲルカ ラムク ロマ トグ ラム法 （溶出液 ； ク ロ口ホルム一メ タノ ール系） により精製し、 酢酸ェチルーへキサンから再結晶する こ とにより、 2 — 〔 3 — ( 4 —フ エ 二ルチアゾ一ル一 2 — ィ ルメ チル） フ エ ニル〕 ブロ ピオン酸を白色結晶として 1. 0 9 3 g、 収率 7 2 %で得た。
融点 8 2. 0〜 8 3. 0 て
I R ^lx r cm—1 ： 3640-3275, 3275-2750, 1700, 1220, 736, 730, 705, 688
1 H N M R ( C D C £ 3) ： 9.10-8.04 (brs， 1H) , 7.88-7.82 (m, 2H), 7.44-7.23 (m, 8H) , 4.35 (s, 2Η) , 3.72 (q, J=7.2Hz, 1H), 1.50 (d, J=7.2Hz, 3H)
実施例 3
2 — 〔 3 — ( 4 —フ エ二ルチアゾ一ルー 2 — ィ ル） フ エニル〕 プロ ビオ ン酸
(1) 2 - ( 3 —ァ ミ ノ フエ二ル） プロ ピオ ン酸ェチル 7. 3 8 1 gに水 7 を加え次に氷冷下濃塩酸 1 0. を滴下した。 次 に亜硝酸ナ ト リ ウ ム 2. 8 5 2 gを水 2 1 に溶かした溶液を、 反応温度が 0〜一 2 'Cの間で滴下した。 滴下終了後、 反応温度 — 2〜 2 てで 2 0分間かき混ぜた。 炭酸ナ ト リ ウ ム （一水和物） 2. 5 8 6 gを水 2 4 ^に溶かした溶液を、 反応温度 2 'C以下で 滴下し、 反応溶液を中性にした。 一方、 シア ン化第一銅 6.633 gおよびシア ン化カ リ ウム 9. 8 1 1 g を水 7 0 に溶かし、 こ こへ中性のジァゾ二ゥム塩を、 反応温度— 1 〜 0 てで激し く 力、 きまぜながら、 滴下した。 滴下終了後、 反応温度 0 'Cで 3 8分 間静置し、 次に静置して反応温度を 0 'Cから 5 0 'Cに 1 時間か けて上げ、 さ らにオイ ルバス温度 4 5 てで 1時間静置した。 反 応液に水を加え、 エーテル抽出し、 粗生成物を得た。 これをシ リ カゲルカ ラムク ロマ トグラム法 （溶出液 ； へキサン一酢酸ェ チル系） によ り精製し、 2 — ( 3 —シァノ フ ユニル） プロ ピオ ン酸ェチルを 6. 5 2 7 g、 収率 8 4 %で得た。
I R V
Figure imgf000014_0001
： 2980-2880, 2240, 1728, 805, 780, 692
(2) 上記で得られた 2 — （ 3 —シァノ フヱニル） プロ ビオン酸 ェチル 5. 0 6 6 g、 乾燥 ト リ ェチルァ ミ ン 3. 5 0 ^を乾燥 N,
N—ジメ チルホルムア ミ ド （ D M F ) 4 4 に溶かした溶液に、 乾燥硫化水素ガスを、 反応温度 8 5〜 9 5 てでゆっ く り吹き込 んだ。 4時間吹き込んだ後、 氷を少し含んだ水 4 0 0 ^に反応 液を注ぎ、 酔酸ヱチルで抽出し、 粗生成物を得た。 これをシリ 力ゲルカ ラムク ロマ トグラム法 （溶出液 ； へキサ ン一酢酸ェチ ル系） によ り精製し、 3 — ( 1 —エ ト キ シカルボニルェチル） フエニルカルボチォア ミ ドを 5. 7 7 3 g、 収率 9 8 %で得た。
I R V Si^cm-1 ： 330Q, 3180, 2980 および 2940, 1720, 1620, 805, 700
(3) 上記で得られたチォア ミ ド 5. 5 6 8 gおよび臭化、フヱナシ ル 5. 4 3 0 gを乾燥エタノ 一ル 120 に溶かした溶液を窒素雰 囲気下 2時間還流した。 エタノールを留去し、 粗生成物を得た。 これをシリ カゲルカ ラムク ロマ トグラム法 （溶出液 ； へキサン ー齚酸ェチル系） で精製し、 2 — 〔 3 — （ 4 一フ エ二ルチアゾ —ルー 2 —ィ ノレ） フ エ ニル〕 プロ ビオ ン酸ェチルを 6. 8 5 3 g、 収率 8 7 %で得た。
I R V Si^cm"1 ： 3100-2880, 1728, 735, 695
(4) 上記で得られたェチルエステル 3. 6 8 4 g、 エタノ ール 3 0 m£および 2. 5 N水酸化ナ ト リ ウム水溶液 3 0 ffiEからなる溶 液を 2時間還流した。 溶媒を留去した後、 残渣に水を加え、 氷 冷下で塩酸を加えて反応液の PHを 4 とした。 酢酸ェチルで抽出 し、 粗生成物を得た。 これをシリ カゲルカ ラムク ロマ トグラム 法 （ク ロ口ホルム一メ タ ノ ール系） により精製し、 さ らに酢酸 ェチルー へキサンよ り再結晶を行い、 白色結晶と して 2 — 〔 3 一 （ 4 —フ エ二ルチアゾール一 2 —ィ ノレ） フ エ二ノレ〕 プロ ピオ ン酸を 2. 1 1 4 g、 収率 6 3 %で得た。
融点 ： 9 7. 5〜 9 9. 0 て
v ll cm"1 ： 3140-2800, 1702, 738, 695
1 H N M R ( C D C £ 3) ί ： 10.40-8.77 (brs, 1H) , 7.99-
7.85 (m, 4Η) , 7.47-7.22 (m, 6Η) , 3.82 (q, J=7.2Hz,
1H), 1.56 (d, J=7.2Hz， 3H)
実施例 4
2 - 〔 4 一 （ 4 — フ エ 二ルチアゾール一 2 — ィ ノレカルボニル） フエ ニル〕 プロ ビオ ン酸
(1) 実施例 2 (1)と同様にして、 2 — ( 4 —プロモ フ ヱニル） プ ロ ピオ ン酸および 2 —ホル ミ ル一 4 一フ ヱニルチアゾールから、 - ( 4 一フ エ二ルチアゾール一 2 —ィ ル） ー 4 一 （ 1 一カル ボキ シェチル） ベンジルアルコ ールの粗精製物を得、 これをジ ァゾメ タ ンと処理し、 シ リ カゲルカ ラムク ロマ トグラ ム法 （溶 出液 ； へキサ ン一酢酸ェチル系） によ り精製する こ とによ り、 - ( 4 —フエ二ルチアゾール— 2 —ィ ノレ ） ー 4 一 （ 1 —メ ト キ シカルボニルェチル） ベンジルアルコールを収率 4 1 %で得 た。
1 R V gf^cm"1 ： 3680-3140, 1722, 860, 738, 695
(2) 上記で得られたメ チルエステル 4. 0 3 1 g、 エタ ノ ール
2 8. 5 および 2. 5 N水酸化ナ ト リ ウム 2 8. 5 からなる溶液 を 2時間還流した。 溶媒を留去し、 残渣に水を加え、 氷冷下塩 酸を加えて PHを 1 と し、 酢酸ェチルで抽出する こ とによ り 、 粗 生成物を得た。 これをシリ カゲルカ ラムク ロマ トグラム法 （溶 出液 ； ク ロ口ホルム一メ タ ノ 一ル系） により精製し、 一 ( 4 一フエ二ルチアゾール一 2 —ィル） 一 4 — ( 1 —カルボキシェ チル） ベンジルアルコールを白色固体として 2. 6 7 9 g、 収率 6 9 %で得た。
I R V !JH cm"1 ： 3650-2730, 1698, 1208, 860, 738, 690
(3) 上記で得られたベンジルアルコールを実施例 1 (2)と同様に して酸化反応に付し、 シリ 力ゲル力ラムク ロマ トグラム法 （溶 出液 ； ク ロ 口 ホルム一メ タ ノ ール系） による精製後、 酢酸ェチ ルーへキサンから再結晶を行ない、 2 — 〔 4 一 （ 4 —フヱニル チアゾール一 2 —ィ ルカルボニル） フエニル〕 プロ ビオ ン酸を 黄色結晶として、 収率 5 1 %で得た。 、 融点 ： 1 3 5〜 1 3 '6 て
I R V cm"1 ： 3260-2730, 1695, 1293, 1256, 875, 755, 684, 668
1 H N M R ( C D C £ 3) ： 10.28-8.78 (brs, 1H) , 8.62-8.57 (m, 2H) , 7.97-7.91 (m, 2H) , 7.83 (s, 1H) , 7.53-7.32 (m, 5H) , 3.86 (q, J=7.1Hz, 1H) , 1.58 (d, J=7.2Hz, 3H) 実施例 5
2 - 〔 4 — ( 4 _フ エ二ルチアゾール一 2 — イ ノレメ チル） フ ェニル〕 プロ ビオ ン酸
(1) 実施例 4 (1)で得られた _ ( 4 一フ ヱニルチアゾールー 2 —ィ ル） 一 4 一 （ 1 ーメ ト キ シカルボニルェチル） ベンジルァ ルコールを、 実施例 2 (2)と同様にして水素化分解反応に付し、 2 — 〔 4 — ( 4 一フ エ二ルチアゾール一 2 — ィ ルメ チル） フ エ ニル〕 プロ ビオ ン酸メ チルを収率 7 3 %で得た。
I V Sl^cm- 1 ： 1733, 1205, 1162, 852, 732, 690
(2) 上記で得られたメ チルエステルを、 実施例 2 (3)と同様にし て加水分解反応に付し、 シ リ カゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ ム法
(溶出液 ； ク ロ 口ホルム一メ タ ノ ール系） によ り精製し、 さ ら に酢酸ェチルー へキサンより再結晶をする こ とにより、 2 —
〔 4 — ( 4 —フ エ二ルチアゾ一ル一 2 —ィ ルメ チル） フ エ ニル〕 プロ ピオン酸を白色針状結晶と して、 収率 7 9 %で得た。
融点 ： 1 2 7. 0〜 1 2 8.0て
I R V SI^ cm" 1 ： 3280-2740, 1698, 1227， 740, 694
1 H N M R ( C D C jg 3) 5 ： 10.87-9.88 (brs, 1H) , 7.87-7.81
(m, 2H), 7.43-7.22 (m, 8H) , 4.33 (s， 2Η) , 3.71 (q,
J=7.2Hz, 1H), 1.48 (d, J=7.2Hz, 3H)
実施例 6
2 — 〔 4 — ( 4 —フ エ二ルチアゾ一ルー 2 _ィ ル） フ エニル〕 プロ ピオ ン篮 (1) 実施例 3 (1)と同様にして、 2 — （ 4 一ア ミノ フヱニル） プ ロ ビオ ン酸ェチルから、 2 — （ 4 ー シァノ フ ヱ ニル） プロ ピオ ン酸ェチルを収率 7 8 %で得た。
I R V Si^cm'1 ： 2220, 1728, 1242, 1202, 1170, 842
(2) 上記で得られた 2 — （ 4 ー シァノ フ ヱニル） プロビオ ン酸 ェチルを、 実施例 3 (2)と同様にして硫化水素と反応させること によ り、 4 — ( 1 一エ ト キ シカ レボニルェチル） フ エ ニルカル ボチォアミ ドを収率 9 1 %で得た。
I R V UIS cm" 1 ： 3270, 3120, 1727, 1275, 1255, 1200,
1172, 1160, 846
(3) 上記で得られたチォア ミ ドを実施例 3 (3)と同様にして臭化 フエナ シルと反応させるこ とによ り 、 2 — 〔 4 — ( 4 —フ エ二 ルチアゾールー 2 —ィ ル） フ エニル〕 ブロ ビオ ン酸ェチルを収 率 9 0 %で得た。
I R V Sl^cm"1 ： 1728, 1202, 1172, 844, 729, 690, 675
(4) 上記で得られたェチルエステルを実施例 3 (4)と同様にして 加水分解反応に付し、 シ リ カゲルカ ラ ムク ロマ ト グラ ム法 （溶 出液 ； ク ロ 口ホルム—メ タノ ール系） による精製後、 酢酸ェチ ルーへキサンから再結晶を行ない、 2 — 〔 4 — ( 4 一フユニル チアゾールー 2 —ィ ル） フヱニル〕 プロ ピオン酸を白色結晶と して、 収率 4 4 %で得た。 - 融点 ： 1 5 7. 5〜 1 5 9. 0 'C
I R ^ cm"1 ： 3640 - 3250, 3250-2730, 1692, 1224, 736, 690， 675
1 H N M R ( D M S O— d 6) 5 : 8.15 (s, 1H), 8.08-7.96 (m, 4H) , 7.53-7.34 (m, 5H) , 3.76 (q, J=7.1Hz, 1H) , 1.41 (d, J=7.1Hz, 3H)
実施例 7
2 - 〔 3 — （ 2 —チアゾ リ ルカルボニル） フ エ ニル〕 プロ ビ ォ ン酸
(1) 実施例 2 (1)と同様にして、 2 — ( 3 —ブロモフユニル） ブ ロ ピオ ン酸および 2 —ホル ミ ルチアゾールから、 び 一 （ 2 —チ ァゾリ ル） 一 3 — （ 1 —カ ルボキ シェチル） ベンジルアルコー ルの粗精製物を得、 これをジァゾメ タ ンと処理し、 シ リ カゲル カ ラ ムク ロマ トグラム法 （溶出液 ； へキサ ン一酢酸ェチル系）' により精製する こ とにより、 o — ( 2 —チアゾリ ル） — 3 —
( 1 —メ ト キ シカルボニルェチル） ベンジルアルコ ールを収率 9 %で得た
I R V S!^cm- 1 ： 1730, 1430, 1370, 1240, 1200, 1170,
1045, 780, 710
(2) 上記で得られた 一 （ 2 —チアゾリ ル） 一 3 — ( 1 —メ ト キ シカルボニルェチル） ベ ンジルアルコ ールを実施例 4 (2)と同 様に加水分解反応に付し、 酢酸ェチルー へキサンから再結晶す る こ とにより、 or— （ 2 —チアゾリ ル） 一 3 — （ 1 一 カ ルボキ シェチル） ベンジルアルコールを収率 4 7 %で得た。
I R V ίίΐ^ cm"1 ： 3400-2900, 1730, 1500, 1420, 1180, 1045, 743, 705
(3) 上記で得られた or — ( 2 —チアゾリ ル） — 3 — ( 1 —カル ボキ シェチル） ベンジルアルコ ールを実施例 3 (2)と同様に酸化 反応に付し、 エーテル一へキサ ンから再結晶する こ とにより、 2 — 〔 3 — ( 2 —チアゾ リ ルカルボニル） フエニル〕 プ ロ ピオ ン酸を収率 5 7 %で得た。
融点： 8 0. 5〜 8 1. 5 て
I R V cm—1 ： 3200-2700, 1690, 1640, 1570, 1380, 1325,
1280, 1235, 850, 740
1 H N R ( C D C £ 3) 5 ： 12.5 (brs, 1H) , 8.24-8.38 ,
4H), 7.52-7.69 (m, 2H) , 3.83 (q, J=7.1Hzs 1H) , 1.43
(d, J=7.1Hz， 3H)
実施例 8
2 — ί 4 - ( 2 —チアゾリ ルカノレボニル） フ エ ニル〕 プロ ピ ォン酸
(1) 2 — （ 4 —ブロモフエニル） ブロ ビオ ン酸および 2 —ホル ミ ルチアゾ一ルを用い、 実施例 1 (1)と同様に反応を行い、 クロ 口ホルム一メ タノ ールから再結晶する こ とにより、 or— （ 2 _ チアゾリ ル） 一 4 — ( 1 一カルボキ シェチル） ベンジルァ ルコールを収率 1 3 %で得た。
I R cm"1 ： 3640-3130, 1675, 1258, 1230, 865
(2) 上記で得られた α— （ 2 —チアゾリ ル） — 4 — ( 1 一カル ボキ シェチル） ベンジルアルコールを実施例 3 (2)と同様に酸化 反応に付し、 シリ カゲルカ ラムク ロマ トグラム法 （溶出液 ； ク ロ ロホルム—メ タ ノ ール系） で精製した後、 酢酸ェチルー へキ サンから再結晶することにより、 2 — 〔 4 一 （ 2 —チアゾ リ ル カルボニル） フ ヱニル〕 プロ ビオ ン酸を収率 8 2 %で得た。 融点 1 7 3. 0〜 1 7 4. 0 て
I R 1/ il^ cm-' ： 3640-3280, 3200-2800, 1725, 1328, 1293, 1208, 872
1 H N M R ( C O C £ 2) δ ： 13.37-10.88 (brs, 1H) , 8.40-
8.36 (m, 2H) , 8.30 (d, J=3.1Hz, 1H) , 8.25 (d, J=3.1Hz, 1H) , 7.56-7.51 (m, 2H) , 3.85 (q, J=7.1Hz, 1H) , 1.44 (d, J=7.1Hz, 3H)
実施例 9
2 — 〔 4 一 （ 2 —チアゾリ ル） フエニル〕 プロ ビオ ン酸
(1) 実施例 3 (1)と同様にして、 2 — ( 4 —ァ ミ ノ フ ニル） 一
2 —メ チルマ ロ ン酸ジェチルから、 2 — ( 4 — シァノ フ エ ニル） 一 2 —メ チルマロ ン酸ジェチルを収率 6 1 %で得た。
I R V iSf^cm" 1 ： 2970, 2201, 1725, 1603, 1500, 1460,
1375, 1248, 1102, 1018， 858
(2) 上記で得られた 2 — ( 4 — シァノ フ ヱ ニル） 一 2 —メ チル マロ ン酸ジェチルを、 実施例 3 (2)と同様にして硫化水素と反応 させる こ とによ り 、 2 —メ チル一 2 — ( 4 —チォカルバモ イ ル フ エニル） マロ ン酸ジェチルを収率 9 3 %で得た。
I R V !S cm" 1 ： 3090, 2970, 2900, 1725, 1600, 1475,
1395, 1204, 1061, 879, 726, 618
(3) プロモアセ ト アルデヒ ドジェチルァセタール 1. 5 5 8 gお よび上記で得られた 2 —メ チル一 2 — ( 4 ーチォカルバモ ィ ル フエニル） マ ロ ン酸ジェチル 1. 9 3 3 g を酢酸 1 0 に溶かし、 そこに P — トルエ ンスルホ ン酸一水和物 7 5 ugを加え、 窒素雰 囲気下約 1 0 0 て のオイ ルバスで 1. 5時間加熱撹拌した。 溶媒 を留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶かし、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液に加えた。 酢酸ェチルで抽出し、 粗生成物をシ リ カゲ ルカ ラムク ロマ トグラム法 （溶出液 ； へキサ ン一酢酸ェチル系） によ り精製し、 2 —メ チルー 2 — 〔 4 一 （ 2 —チアゾリ ル） フ ェニル〕 マロ ン酸ジェチルを 1. 6 2 8 g、 収率 7 8 %で得た。 I R V
Figure imgf000022_0001
1 ： 2960, 1721， 1601, 1478, 1243: 1102,
1016, 973, 858, 628
(4) 上記で得られた 2 —メ チル一 2 — 〔 4 一 （ 2 —チアゾリ ル） フ エニル〕 マロ ン酸ジェチル 1. 4 8 5 gをエタノ ール 1 に 溶かし、 水酸化カ リ ウ ム 9 8 8 mgを加え、 1 0 0 'Cのオイ ルバ スで 1. 5時間加熱撹拌した。 溶媒を留去し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで洗浄した。 水層を氷冷した濃塩酸に注ぎ、 酢酸ェ チルで抽出し、 シリ カゲルカ ラムク ロマ トグラム法 （溶出液 ； へキサ ン—酢酸ェチル系） により精製を行ない、 ク ロ口ホルム —へキサンから再結晶することにより、 2 — 〔 4 一 （ 2 —チア ゾリ ル） フヱニル〕 プロ ビオ ン酸を 5 5 5 m 、 収率 5 3 %で得
/し
融点 ： 1 4 9. 0〜 ： L 5 1. 0 て
I R cm'1 ： 3150-2150, 1690, 1600, 1482, 1243, 1204.
1045, 979, 858, 826, 640
1 H N M R ( C D C £ 3) 5 : 1.5-4 (d, J=7.2Hz, 3H) , 3.79 (q,
J=7.2Hz, 1H) , 7.32 (d, J=3.3Hz, 1H) , 7.40 (d, J=8.3Hz
2H), 7.75-8.20 (m， 4H)
実施例 1 0
実施例 9 と同様にして、 2 — 〔 3 —ク ロ 口— 4 一 （ 2 —チア ゾリ ル） フユニル〕 プロビオ ン酸を調製した。
融点 ： 8 1 〜 8 2て I R cm" 1 ： 3250-2200, 1687, 1590, 1450, 1372, 1312, 1281, 1259, 1218, 1050, 922, 861, 618
1 H N M R ( C Ό C £ 5) δ ： 1.54 (d, J = 7.2Hz, 3H) , 3.76 (q, J=7.2Hz, 2H) , 7.33 (dd, J=8.2Hz, 1.8Hz, 1H) , 7. 7 (d, J=1.8Hz, 1H) , 7.50 (d, J=3.4Hz, 1H), 7.97 (d, J=3.3Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.2Hz, 1H) , 7.7-8.6 (brs, 1H)
実施例 1 1
実施例 9 と同様にして 2 — 〔 3 — フルオロー 4 — ( 2 —チア ゾリ ル） フ エ ニル〕 プロ ビオ ン酸を調製した。
融点 1 5 2〜 1 5 4 て
I R i/ iJIi cm"1 ： 3100-2300, 1700, 1610, 1560, 1500, 1480, 1420, 1215, 1110, 815, 735, 700, 642, 550， 520
1 H N M R ( D M S 0— d 6) 5 ： 1.45 (d, J=7.1Hz, 3H) , 3.77 (q, J=7.1Hz, 1H) , 7.25-7.31(m, 2H) , 7.76-7.80 (m, 1H), 7.94-7.97 (m, 1H) , 8.20 (t, J=8.0Hz, 1H)
実施例 1 2
実施例 9 と同様にして 2 — ( 3 , 5 —ジク ロ 口一 4 一 （ 2 — チアゾリ ル） フヱニル〕 プロ ピオ ン酸を調製した。
融点 1 7 1 〜 1 7 2 て
I R or 1 ： 3200- 2200, 1900, 1705, 1593, 1540, 1398, 1240, 1220, 1141， 1098, 796
1 H N M R ( C D C £ 3) 5 ： 1.51 (d, J = 7.2Hz, 3H) , 3.71 , J = 7.2Hz, 1H) , 7.36 (s, 2H) , 7.61 (d, J:3.3Hz, 1H) , 8.04 (d, J=3.3Hz: 1H) , 8.0-9.0 (brs, 1H)
実施例 1 3 実施例 9 と同様にして 2 — 〔 3 —メ チルー 4 一 （ 2 —チアゾ リ ル） フヱ ニル〕 プロ ピオ ン酸を調製した。
融点 8 2. 5〜 8 4 て
I R lx r cm"1 ： 3000-2300, 1700, 1600, 1215, 1205, 800, 775
1 H N M R ( C Ό C & 3) 6 ： 1.52 (d, J = 7.2Hz, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 3.74 (q, J=7.2Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H) , 7.39 (d, J=3.3HZ) 1H) , 7.64 (d， J=7.8Hz, 1H) , 7.93 (d, J= 3.3Hz, 1H)
実施例 1 4
実施例 9 と同様にして 2 — 〔 3 —ク ロ 口 _ 4 一 （ 4 一フ エ 二 ルチアゾール一 2 —ィ ル） フ エニル〕 プロ ビオ ン酸を調製した。 融点 1 6 8〜 1 7 0 て
I R (M - 1 3250-2350, 1690, 1597, 1469, 1440, 1393,
1268, 1231， 1060， 975, 739, 681
1 H N M R ( C O C £ 3) δ : 1.55 (d, J = 7.2Hz, 3H) , 3.78 (q,
J=7.2Hz, 1H) , 7.30-7.48 (m, 5H) , 7.61 (s, 1H)， 7.99
(dt, J=7.8Hz, 1.5Hz, 2H) , 8.34 (d， J=8.2Hz, 1H), 7.0-
9.0 (brs, 1H)
実施例 1 5
2 — ί 3 - ( 2 —チアゾリ ルメ チル） フ エ二ル：] プロ ピオ ン 盥
(1) a - ( 2 —チアゾリ ル） 一 3 — ( 1 —メ ト キ シカルボニル ェチル） ベンジルアルコ ール 2. 2 9 gを酢酸 4 0 に溶かした。 過塩素酸 （ 7 0 %) 500 £、 1 0 % P d - C 2 gを加え、 水素雰囲気下、 ォィ ルバス温度 8 0 'Cで 1 2時間 2 0分かき混 ぜた。 反応終了後、 反応混合物を濾過し、 濾液を留去した。 残 渣を酢酸ェチル抽出し粗生成物を得た。
この粗生成物をエーテル一メ タノ ールに溶かしジァゾメ タ ン 処理した。
これを、 シリ カゲルカ ラムク ロマ トグラム法 （溶出液 ； へキ サン一酢酸ェチル系） により精製する こ とにより、 2 — 〔 3 — ( 2 —チアゾリ ルメ チル） フエニル〕 プロ ピオ ン酸メ チルを 9 6 9 nig. 収率 4 5 %で得た。
I R V Rl^cm- ' ： 1730, 1600, 1495, 1430, 1200, 1160 . ' H N M R ( C D C £ 3) 5 ： 1.48 (d, J = 7.2Hz, 3H)， 3.65 (s, 3H) , 3.71 (q, J=7.2Hz, 1H) , 4.34 (s, 2H) , 7.17-7.33 (m, 5H), 7.71 (d, J=3.3Hz, 1H)
(2) (1)で得た 2 — 〔 3 — （ 2 —チアゾリ ルメ チル） フヱニル〕 プロ ピオ ン酸メ チル 1. 4 0 gをエタノ ール 3 »? に溶かした。 そ こに 2. 5 N水酸化ナ ト リ ウム水溶液 4. 2 9 を加え、 オイ ルバ ス温度 9 0〜 1 0 0 てで 1. 5時間かき混ぜた。 反応終了後、 溶 媒を留去し、 氷水を少量加え、 希塩酸で弱酸性にし塩化メ チレ ン抽出し、 粗生成物を得た。
これを、 シリ カゲルカ ラムク ロマ トグラム法 （溶出液 ； へキ サンー酢酸ェチル系） により精製するこ とにより 2 — 〔 3 — ( 2 —チアゾリ ルメ チル） フエニル〕 プロ ピオ ン酸を 9 8 0 mg、 収率 7 4 %で得た （オイ ル状） 。
I R V
Figure imgf000025_0001
- 1 ： 3500-2300, 1700, 1600, 1500, 1440, 1370, 1180, 1100, 720, 700 1 H N R ( C D C £ z) δ : 1.49 (d, J=7.1Hz, 3H) , 3.71 , J=7.1Hz, 1H), 4.34 (s, 2H) , 7.16-7.28 (m, 5H) , 7.71 (d, J=3.3Hz, 1H), 10.84 (bs, 1H)
実施例 1 6
実施例 9 と同様にして 2 — 〔 4 一 （ 2 —チアゾリ ル） 一 3 — ト リ フルォ ロメ チルフ ユ ニル〕 プロ ピオ ン酸を調製した。
融点 1 0 3 〜 1 0 5 て
1 R ^lx r cm" 1 ： 2850, 1722, 1612, 1488, 1312, 1167, 1124, 1059, 984, 904, 735
1 H N M R ( C O C £ ζ) δ ： 1.44 (d, J = 7.1Hz, 3H) , 3.95 (q = J=7.1Hz, 1H), 7.71 (s, 2H) , 7.82 (s, 1H) , 7.93 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.98 (d， J=3.2Hz, 1H), 12.64 (s, 1H) 実施例 1 7
実施例 7 と同様にして 2 — 〔 4 —ク ロ ロー 3 — （ 2 —チアゾ リ ルカルボニル） フヱニル〕 プロビオ ン酸を調製した。
融点 1 2 8〜 1 3 0 て
I R cm"1 ： 3500-2300, 3080, 2960, 2910, 1708, 1661, 1587, 1460, 1369, 1327, 1232, 1055, 932, 844, 800
' H N M R ( O M S O - ά δ ： 1.40 (d, J=7.1Hz, 3H) , 3.79 (q, J=7.1Hz, 1H), 7.53, 7.55 (s, 2H) , 7.60 (s, 1H) , 8.17 (d, J=3.0Hz, 1H) , 8.34 (d, J=3.0Hz, 1H) , 12.55 (brs, 1H)
実施例 1 8
実施例 7 と同様にして 2 — 〔 2 —ク ロ口一 3 — ( 2 —チアゾ リ ルカルボニル） フ ヱニル〕 プロ ピオ ン酸を調製した。 I R v cm" 1 ： 3000, 1720, 1670, 1580
1 H N M R ( C D C £ 3) 5 ： 8.07 (d, J = 2.9, 1H) , 7.78 (d,
J = 2.9, 1H) , 7.56-7.37 (m, 3H) , 4.33 (q, J = 7.2, 1H) ,
1.54 (s, 3H)
実施例 1 9
実施例 9 と同様にして 2 — 〔 4 一 （ 4 ーメ チルチアゾ一ルー 2 — ィ ル） フユニル〕 プロ ピオ ン酸を調製した。
融点 1 8 1 〜 1 8 3 'C
I R V cm" 1 ： 3000-2800, 1720, 1600， 1530, 〗 440, 1135, 1215, 1000, 815, 745
1 H N M R ( D M S 0 - d 6) ^ ： 1.37 (d, J = 7.1Hz, 3H) , 2.40 (d, J=0.7Hzs 3H) , 3.73 (q, J=7.1Hz, 1H) , 7.29
(apparent - d, J-0.7Hz, 1H) , 7.38 (apparent-d, J-8.3Hz, 2H) , 7.85 (apparent- d, J=8.3Hz, 2H) , 12.4 (s, 1H) 実施例 2 0
実施例 9 と同様にして 2 — 〔 4 一 （ 5 —メ チルチアゾ一ルー 2 — ィ ル） フ ヱニル〕 プロ ピオ ン酸を調製した。
I R on— 1 ： 3000-2500， 1705, 1450, 1340, 1305, 1225, 1155
1 H N R ( D S O - d 6) (？ ： 1.39 (d, J = 7.1 Hz, 3H) , 2.49 (s， 3Η) , 3.73 (q, J=7.1Hz, 1H) , 7.38 (d, J=8.2Hz 2H) , 7.56 s, 1H) , 7.81 (d, J=8.2Hz, 2H) , 12.4 (bs, 1H) ppm.
実施例 2 1
実施例 9 と同様にして 2 — [ 4 - ( 4 ー ビニルチアゾ一ル— 2 —ィ ル） フ ヱニル〕 プロビオ ン酸を調製した。
融点 1 1 4〜 1 1 4. 8 て
I R ^lx r cm"1 ： 3200-2500, 1700, 1480, 1460, 1410, 1220, 950, 910, 840, 770
1 H N R ( C Ό C £ 3) 6 1.53 (d, J=7.1Hz, 3H) , 3.78 (q, J=7.1Hz, 1H), 5.40 (dd, J=1.6, 10.8Hz, 1H) , 6.14 (dd, J=1.6, 17.3Hz, 1H) , 6.76 (dd, J=10.8, 17.3Hz, 1H) , 7.10 (s, 1H), 7.38 (apparent- d, J=8.4Hz, 2H) , 7.92 (apparen t- d , J = 8. Hz , 2H) ppm .
実施例 2 2
実施例 9 と同様にして 2 — 〔 4 — ( 4 — ト リ フルォロ メ チル チアゾール一 2 —ィ ル） フユニル〕 プロ ピオ ン酸を調製した。 融点 1 4 2〜 1 4 4て
I R u A cm"1 ： 3500-2600, 1710, 1695, 1460, 1230, 1070, 1040, 980
1 H N R ( C D C £ 3 /T M S ) δ ： 1.55 (d, J=7.2Hz, 3H) , 3.80 (q, J=7.2Hz, 1H) , 7.42 (apparent-d, J=6.7Hz, 2H) 7.72 (d, J=0.9Hz, 1H) , 7.81 (apparent-d, J=6.7Hz1 2H) ppm.
実施例 2 3
実施例 9 と同様にして 2 — 〔 4 — ( 4 , 5 —ジメ チルチアゾ ール— 2 —ィ ル） フ ヱ ニル〕 プロ ピオ ン酸を調製した。
融点 1 7 3. 5〜 1 7 5. 5 *C
I R J Uli cm"1 ： 3620-3280, 3000-2800, 1700, 1224, 858, 842, 827 1 H N M R ( D M S 0 — d 6) 5 ： 13.44- 11.28 (brs, 1H) , 7.82- 7.76 (m, 2H) , 7.40-7.36 (m, 2H) , 3.74 (q, J=7.1Hz, 1H)， 2.36 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 1.39 (d, J=7.1Hz, 3H)
実施例 2 4
実施例 9 と同様にして 2 — 〔 4 一 （ 4 ーェチルチアゾールー 2 —ィ ル） フ ヱ ニル〕 プロ ピオ ン酸を調製した。
融点 1 2 5. 0 〜 1 2 7. 0 'C
I R «1^ cm— 1 ： 3640-3250, 3000-2800, 1724， 1213, 858： 836
1 H N M R ( D M S 0 — d も） δ ： 12.79- 12.02 (brs, 1H) , 7.91 7.86 (m, 2Η) , 7.44-7.40 (m, 2Η) , 7.29 (t, J=0.7HZ ! 1H) , 3.76 (q, J=7.1Hz, 1H) , 2.79 (dq, J=7.5, 0.7Hz, 2H) , 1.41 (d, J=7.1HZ j 3H) , 1.27 (t, J=7.5Hz, 3H) 実施例 2 5
実施例 9 と同様にして 2 — 〔 2 —ク ロ 口 — 4 — ( 2 —チアゾ リ ル） フ ヱ ニル〕 プロ ピオ ン酸を調製した。
融点 1 2 2 〜 1 2 4 'C
I R cm— 1 ： 3500- 2300, 3080-2960, 2910, 1708， 1661 , 1587, 1460, 1369, 1327, 1232, 1055: 932, 844, 800
1 H N M R ( C Ό C £ 3) δ ： 1.40 (d, J = 7.1Hz, 3H) , 3.79 (q, J=7.1Hz, 1H) , 7.53, 7.55 (s, 2H) , 7.60 (s, 1H) : 8.17 (d, J=3.0Hz, 1H) , 8.34 (d, J=3.0Hz, 1H) , 12.55 (brs, 1H)
実施例 2 6 〜 3 9 同様の方法により以下の本発明化合物を調製した
Figure imgf000030_0001

Claims

請求の範囲
Figure imgf000031_0001
〔式中、 R ' 、 R 2 は同一または異なり、 水素原子、 ハロゲン 原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 ニ ト ロ基、 ト リ フ ルォ ロメ チル基、 フ ヱニル基、 置換フ ヱニル基、 ピ リ ジル基、 置換ピリ ジル基、 カルボキ シル基、 低級アルコ キ シ力 ルボ二 'レ 基、 一 C O N (R5) (R6) ( R 5 、 R 6 は同一または異なって水素 原子または低級アルキル基を示す） 、 低級ァ シル基、 水酸基、 低級アルコ キ シ基または低級アルキルチオ基を、 または、 R 1 および R 2 で— （ C H 2) m— （ mは 3〜 5 ) を、 R 3 は水素原 子または低級アルキル基を、 R 4 は水酸基、 低級アルコキシ基、 または _ N (R7) (Re) ( R 7 、 R 8 は同一または異なって水素原 子または低級アルキル基を示す） を、 Xはカルボニル基または -- (CH2)„ - ( n は 0 または 1 を示す） を、 Yは水素原子、 ハロ ゲン原子、 低級アルキル基、 ニ ト ロ基、 ト リ フルォ ロメ チル基, - N (R9) (R10) ( R ' 、 R 1。は同一または異なって水素原子ま たは低級アルキル基を示す） 、 水酸基 （ただし、 Xの置換位置 が C H ( R 3) C 0 R 4 のパラ位である場合に限る） 、 低級アル コ キ シ基 （ただし、 Xの置換位置が C H ( R 3) C 0 R 4 のパラ 位である場合に限る） または低級アルキルチオ基を示す〕 で表 されるチアゾール系化合物またはその薬理学的に許容できる塩,
2 · 式
Figure imgf000032_0001
(式中、 各記号は前記と同意義である） で表わされる請求の範 囲 1記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
3 . 式
Figure imgf000032_0002
(式中、 各記号は前記と同意義である） で表わされる請求の範 囲 1記載の化合物。
4 . R 3 が低級アルキル基、 R 4 が水酸基である請求の範囲 1 記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
5 . 2 — 〔 3 — （ 4 —フエ二ルチアゾール一 2 —ィ ノレカルボ二 ル） フヱニル〕 プロビオ ン酸、
2 — 〔 3 — （ 4 —フ エ二ルチアゾール一 2 —ィ ルメ チル） フ ェニル〕 ブロ ビオ ン酸、
2 - 〔 3 — ( 4 —フ エ二ルチアゾール一 2 —ィ ル） フ エニル〕 プロ ピオ ン酸、
2 — [ 4 - ( 4 一フ エ二ルチアゾール _ 2 —ィ ルカルボニル） フ エニル〕 プロ ピオ ン酸、
2 — 〔 4 一 （ 4 —フ エ二ルチアゾ一ルー 2 — ィ ルメ チル） フ ェニル〕 ブロ ビオ ン酸、
2 — ( 4 - ( 4 —フ エ二ルチアゾ一ル一 2 —ィ ル） フ エニル〕 プロ ピオ ン酸、
2 — [ 3 - ( 2 —チアゾリ ルカルボニル） フ エニル〕 プロ ビ ォン酸、
2 — 〔 4 一 （ 2 —チアゾリ ルカノレボニル） フ エニル〕 プロ ピ ォ ン酸、
2 — ( 4 - ( 2 —チアゾリ ル） フエニル〕 プロ ビオ ン酸、 2 - 〔 3 —ク ロ 口 一 4 — ( 2 —チアゾリ ル） フ エ ニル〕 プロ ビオ ン酸、
2 — 〔 3 —フルォ ロ 一 4 — ( 2 —チアゾリ ル） フ エニル〕 ブ ロ ビオ ン酸、
2 - 〔 3 , 5 —ジク ロ 口 一 4 一 （ 2 —チアゾ リ ル） フ エニル〕 プロ ビオ ン酸、
2 - 〔 3 —メ チル一 4一 （ 2一チアゾリ ル） フ エニル〕 プロ ピオ ン酸、
2 — 〔 3 —ク ロ ロ ー 4 — ( 4 —フエ二ルチアゾ一ル一 2 —ィ ル） フヱニル〕 プロビオ ン酸、
2 — 〔 3 — ( 2 —チアゾリ ルメ チル） フ エニル〕 プロ ビオ ン 酸、
2 — 〔 4 — ( 2 —チアゾリ ル） 一 3 — ト リ フルォ ロメ チルフ ュ ニル〕 プロ ピオ ン酸、
2 — 〔 4 一ク ロ ロ ー 3 — ( 2 —チアゾリ ルカルボニル） フ エ ニル〕 プロビオ ン酸、
2 — 〔 2 — ク ロ ロ ー 3 — （ 2 _チアゾ リ ルカルボニル） フ エ ニル〕 プロビオ ン酸、
2 — 〔 4 — ( 4 ーメ チルチアゾールー 2 —ィ ル） フ エニル〕 プロビオ ン酸、
2 — 〔 4 — ( 5 —メ チルチアゾール— 2 —ィ ル） フ エニル〕 プロ ビオ ン酸、
2 — 〔 4 — ( 4 —ビニルチアゾ―ル— 2 — ィ ル） フ エニル〕 プロ ビオ ン酸、
2 — 〔 4 一 （ 4 — ト リ フルォ ロ メ チルチアゾールー 2 —ィ ル） フエニル〕 プロ ビオ ン酸、
2 — ( 4 - ( 4 , 5 —ジメ チルチアゾール一 2 —ィ ル） フエ ニル〕 プロ ビオ ン酸、
2 — ( 4 - ( 4 ーェチルチアゾ―ル一 2 —ィ ル） フヱニル〕 プロ ピオ ン酸、
2 — 〔 2 —ク ロ 口 一 4 — ( 2 —チアゾリ ル） フ エニル〕 プロ ピオ ン酸、
2 — 〔 4 一 （ 4 —カルボキ シチアゾールー 2 —ィ ル） フエ二 ル〕 プロ ビオ ン酸、
2 — 〔 4 一 （ 4 一力ルバモイ ルチアゾ―ル— 2 —ィ ル） フエ ニル〕 プロ ピオ ン酸、
2 — 〔 4 — ( 4 — N —メ チルカルバモイ ノレチアゾール一 2 — ィ ル） フヱニル〕 プロ ビオ ン酸、
2 — 〔 4 一 ( 4 - N , N —ジメ チルカルバモイ ルチアゾール 一 2 —ィ ル） フ ユニル〕 プロビオ ン酸、 2 - 〔 4 一 （ 4 —メ ト キ シチアゾ一ルー 2 — ィ ル） フ エニル〕 プロ ピオ ン酸、
2 - 〔 4 一 （ 4 —エ トキシチアゾールー 2 —ィ ル） フエニル〕 プロ ピオ ン酸、
2 - 〔 4 一 （ 4 —ブチルチアゾール一 2 —ィ ル） フエニル〕 プロ ピオ ン酸、
2 - 〔 3 — ヒ ドロキ シ一 4 一 （ 2 —チアゾリ ル） フ エ ニル〕 プロピオン酸、
2 — 〔 3 —メ ト キ シ一 4 — ( 2 —チアゾリ ル） フ ヱニル〕 プ π ピオ ン酸、
2 - 〔 3 —メ チルチオ一 4 — ( 2 —チアゾリ ル） フ エニル〕 プロ ビオ ン酸、
2 — 〔 3 —ニ ト ロ — 4 一 （ 2 —チアゾリ ル） フ エニル〕 プロ ピオ ン酸、
2 — 〔 3 —ア ミ ノ ー 4 — ( 2 —チアゾリ ル） フエニル〕 プロ ピオ ン酸、
2 — 〔 4 — ( 4 一ァセチルチアゾールー 2 —ィ ル） フ エニル〕 プロ ビオン酸、
2 — 〔 4 一 （ 5 , 6 —ジヒ ドロ ー 4 H — シク ロペンタ 〔 d 〕 チアゾールー 2 —ィ ル） フエニル〕 プロビオ ン酸からなる群か ら選ばれる請求の範囲 1記載の化合物。
6. 請求の範囲 1記載の化合物および担体よりなる医薬組成物。
7 . 鎮痛用、 抗炎症用または解熱用の請求の範囲 6記載の医薬 組成物。
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CHEMICAL ABSTRACTS, No. 65:15362g. *

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