WO1988001620A1 - 1-thiocarbamoylmethylpyrrolidine-2-thione and method of obtaining it - Google Patents
1-thiocarbamoylmethylpyrrolidine-2-thione and method of obtaining it Download PDFInfo
- Publication number
- WO1988001620A1 WO1988001620A1 PCT/SU1986/000080 SU8600080W WO8801620A1 WO 1988001620 A1 WO1988001620 A1 WO 1988001620A1 SU 8600080 W SU8600080 W SU 8600080W WO 8801620 A1 WO8801620 A1 WO 8801620A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- dose
- mice
- compound
- connection
- declared
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Definitions
- the claimed compound is java and in literature it is written.
- the purpose of the present invention is to obtain - 2 - the junction of the United States, which has a higher rate, is higher than the first and second and second, and the other is active.
- the inventive compound is subject to a private matter that is disposable in ⁇ , but not registered
- mice in myitas under conditions of advanced gypsy are possible.
- mice under conditions of an easy-to-take oppoxia were already at a dose of 100 mg / kg at a dose of 2 times (103.9%), and at a dose of 750 mg / kg at a rate of 4 times (324, 5) ayatpgpskicheskoy activity.
- the claimed joint For the first time, the claimed joint
- mice were pulled up with the same speed of 10,000 m, where we spent the first minute, then
- mice 35 ⁇ m, where I was pronounced of it, and so on, here is the right amount of space for high traffic.
- the death of the living was caused by the aggres- sion of the agrarian DBKhayaia in the third court. In the past, there were - 6 - use 200 mice.
- mice in some cases, a height of 11,000 m
- Simple histological hypoxia was caused by the intact administration of nitrous oxide in 20 mg / kg. With this method of administration, 100 deaths of mice are observed within 15-25 minutes after the introduction of the preparation. The longevity of mice was evaluated after the introduction of a nitrous oxide in the studied compounds (the claimed compound and drugs), and the test was carried out. Of this season, 40 live animals were used in this series of experiments.
- the claimed soybean 25 yields Divasarguin250 mg / kg) 94.4 + 9.4 160.6 + 83.8 216.9 + 72.8
- the inventive compound is operable in all cases and is subject to a brief and non-hazardous operation in the event of any damage to it.
- Issled ⁇ vanyae vlyayanyaya Ra and s ⁇ s ⁇ ⁇ ucheyaiya You are a ⁇ lneyayae vy ⁇ ab ⁇ anya ⁇ g ⁇ usl ⁇ vn ⁇ g ⁇ ⁇ e ⁇ le ⁇ sa ⁇ v ⁇ dyal ⁇ s at 0 bes ⁇ dny ⁇ ⁇ ysa ⁇ -felsa ⁇ , G70 mass ⁇ y 150 g (4 g ⁇ u ⁇ y ⁇ ⁇ ys 10) me ⁇ d ⁇ m ele ⁇ b ⁇ yaya ⁇ elny ⁇ 25 usl ⁇ vny ⁇ ⁇ e ⁇ le ⁇ s ⁇ v.
- the claimed connection also indicates the beneficial effects of the improved service provided for the refusal of the 15th year of running away. For doses of 250 mg / kg, a decrease in the latency of the condition of the reflex is greater than in
- Piracetam reveals a similar effect (which reduces the reflux ratio to 0, 98 * 0, 29 sec) in a dose of 1000 mg / kg.
- the camera has a built-in electric field, at 35 it is possible to get a power cable (50-60 ⁇ ).
- the mouse prefers to be in the dark camera. 3 In short, it’s, lasting 180 seconds, for the living - 16 - it is played in a dark camera, and this is because it does, and it does happen, to the annoying device it gives an electric mouse, it makes the mouse free.
- mice after a one-time training, a conditional process of passive avoidance is developed.
- the performance of the effect which was recently evaluated at the same time as the latent transition (in seconds), went into the dark chamber (or in the light of 24 hours).
- inventive compound and drugs were administered in doses of 200-500 mg / kg (drugs also in the dose of 1000 mg / kg) internally, immediately after a better condition.
- the claimed compound in a dose of 200 mg / kg
- 35 ganium is 33 by comparison with the counterpart, and to the drug, the same effect is caused in a dose of 1000 mg / kg.
- the claimed compounds are effective in doses 4–5 times less than for drugs.
- each dose of 20 mg / kg is the declared amount in the bulk at a dose of 50, 250 and 500 mg / kg after 20 minutes.
- the claimed compound is introduced in the larger volume of 250 and 500 mg / kg;
- mice weighing 18-20 g were administered to mice weighing 18-20 g, with an internal administration of the claimed compound in doses of 100 to 1500 mg / kg.
- the invention is also a method of receiving a connection.
- the method of receiving a new connection between the ⁇ -TIOCARBAMILETILIPIRU-PALIDIN-2-TITLE is not subject to change.
- a non-portable consumer uses predominantly benzene or benzene. 20
- ⁇ ⁇ -, since ⁇ 2 - 20 - 2- ⁇ izv ⁇ dn ⁇ e ⁇ i ⁇ lid ⁇ na u ⁇ azann ⁇ y ⁇ bschey ⁇ mu- ly ⁇ b ⁇ aba ⁇ yvayu ⁇ ⁇ ya ⁇ ise ⁇ nis ⁇ ym ⁇ s ⁇ m in s ⁇ ede ine ⁇ - n ⁇ g ⁇ ne ⁇ lya ⁇ n ⁇ g ⁇ ⁇ as ⁇ v ⁇ i ⁇ elya ⁇ i ⁇ em ⁇ e ⁇ a ⁇ u ⁇ e above ⁇ m- na ⁇ n ⁇ y, ⁇ ed ⁇ ch ⁇ i ⁇ eln ⁇ 80- ⁇ 45 ° C.
- a non-profitable consumer can be used with any kind of consumer, for example, it is small, it can be used.
- Received as a result of the reaction of the sediment of the plant they process the water while boiling.
- the resulting reactive mass is filtered, the good-quality product is depleted, and the target product is separated in the sediment.
- the output of the target product is up to 65 weight, t.pl. ⁇ 5b- ⁇ 58 ° C (from the canal).
- Suspension consisting of 21.6 g (0.175 mol) of ⁇
- ⁇ ⁇
- ⁇ ⁇
- ⁇ ⁇
- ⁇ ⁇
- ⁇ ⁇
- ⁇ ⁇
- the inactive mass is filtered.
- the product is equipped with a temperature of 8-10 ° ⁇ . I’ve gotten a drink of food. Received 14.8 g - ⁇ - ⁇ iocarbamylmethyl-pyrulidin-2-tion, .go.154-15b ° ⁇ .
- a home-made product is packaged and produced for an additional 4.8 g of the target product, mp. ⁇ 53- ⁇ 55 ° C.
- the total yield of ⁇ - ⁇ iocarbamyl methyl pyrulidin-2-tiona is 19.6 g ($ 64.5 weight).
- Example 4 The conditions are similar to that of Example I, but with the use of a mesitylene converter and the use of the process and the temperature of the cooler, ⁇ 54- ⁇ 56 ° C.
- Example 4 The conditions are similar to that of Example I, but with the use of a mesitylene converter and the use of the process and the temperature of the cooler, ⁇ 54- ⁇ 56 ° C.
- Example 5 Under conditions similar to that of Example I, but using a benzene converter and using a temperature of 80 ° C, a maximum operating temperature of 6 ° C is achieved. ⁇ 54- ⁇ 56 ° C. Example 5
- Suspension consisting of 2.8 g (0.02 mol) of ⁇ -kar-bamylmethylpyrrolidone-2 and 8.8 g (0.04 mol) is five-fold . Then, with a dry powder and 50 ml of dry acid, it is heated for 4 hours at a temperature of ⁇ 30 ° ⁇ .
- the mixture is cooled, the plant is filtered and boiled for 30 minutes in 150 ml of water.
- the effective mass of the filter is acceptable at 8 ° C.
- the crusty product is filtered.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Ι-ΤИ(ШΡΕΑΜ(ЖЖШЛПИΡΡαшдаΗ--2-ΤИ(Б и СП0С0Б ΕГΟ ПΟЛУЧΕΗИЯ Οбласτь τеχяиκи Ηасτοящее язοбρеτеяие οτнοсиτся κ ορгаяичесκοй 5 χямиπ , а τοчяее κасаеτся яοвοгο сοединеяия - Ι-τяο- κаρбамοилмеτилπиρροлπдия-2-τиοна и сποсοба егο ποлу- чеяия. Уκазаяяοе сοедияеяие οбладаеτ аяτигиποκсиче- сκοй и яοοτροπяοй аκτивяοсτью.
Пρедшесτвующий уροвеяь τеχяиκи 10 Извесτяы ρазличяые сοедияеяия, οбладающие анτи- гиποκсичесκοй я яοοτροπяοй аκτивяοсτью, яаπρимеρ . сο- едияеяие Ι-κаρбамπдοмеτилππρροлндοя-2, следующей φορ- мулы:
I
СΗ2СΟ Ν Η2,
' являющееся дейсτвующим вещесτвοм леκаρсτвеннοгο πρе- πаρаτа πиρацеτам (Μашκοвсκπй Μ.Д, , Ροщияа Л.Φ. , Пοле- 20 иаева Α.И. Ηеκοτορые οсοбеннοсτи φаρмаκοлοгячесκοгο дейсτвия πиρацеτама'- ," Φаρмаκοлοгия и τοκсиκοяοгяяГ 1977, # 6, с.676-684) .
Пиρацеτам являеτся οсяοвным πρедсτавиτелем яοвο- гο κласса φаρмаκοлοгичесκи аκτивяыχ сοедияеяий - яοο- 25 τροποв, οсяοвяыми φаρмаκοлοгичесκими ποκазаτелями дейсτвия κοτορыχ являюτся защиτяыл эφφеκτ πρи ρазлич- яыχ φορмаχ κислοροднοй яедοсτаτοчяοсτи (аяτигяποκси- чесκий- зφφеκτ) и ποлοзиτельнοе влияние яа προцессы οбучения и πамяτи. 30 Пиρацеτам προявляеτ яοοτροπяую аκτивяοсτь лишь πρи исποльзοваяии в высοκиχ дοзаχ - οτ 500 дο 2000мг/κг.
Κροме τοгο, πиρацеτам χаρаκτеρизуеτся οτсуτсτви- ем выρазсеяяοгο сτимулиρующегο вдияния яа меχанизмы κοнсοлидации πамяτи и выποляеяие услοвяыχ ρеφлеκсοв. 35 Ρасκρыτие изοбρеτеяия
Заявляемοе сοедияение являеτся яοвым и в лиτеρа- τуρе яе οπисанο.
Целью насτοящегο изοбρеτеяия являеτся ποлучение
- 2 - яοвοгο сοедияеяπя, οбладающегο οднοвρеменяο ποвышея- яοδ аяτигиποκсичесκοй и яοοτροπяοй аκτπвяοсτью π яиз- κοй τοκсичнοсτью.
Цель дοсτигяуτа τем, чτο заявляемοе ясвοе сοедπ- яеяπе Ι-τиοκаρбамοилмеτилπнρροяндня-2-τиοя, сοгласяο изοбρеτеяию, ямееτ следуюшую φορмулу :
Заявляемοе сοедπяенπе πρедсτазяяеτ сοбοй κρисτая- личесκοе вещесτвο, ρасτвορимοе в Ϊ , н-днмеτилφορма-
15 миде, κρисτаллπзующееся πз вοды, сππρτοв, эτπлацеτа- τа, χяοροφορма, беязοла , ацеτοяа, неρасτвορπмοе в эφπρе, геκсаяе, усτοйчивοе πρπ χρанеяππ, τ.πл. 156- Ι58°С (из πзοπροπаяοла) .
Сτρуκτуρа сοедияеяия дοκазаяа даяяыми: элемеяτ-
20 яοгο аяализа; ИΚ-сπеκτρа, сοдеρжащегο ποлοсы πρи 1630, 3110 и 3260 см"1 ( ΝΗ2 - гρуππа) π 1120 см" 1 ( С = з) ; масс-сπеκτρа, в κοτοροм сοдеρ'яиτся πиκ мοяе- κуяяρнοгο ποна Г74 т/ζ и сοгласнο κοτοροму сοедπ- яеяπе сοдеρжиτ два аτοма сеρы.
25 Дучший ваρиаяτ οсущесτвления
Βши προведеяы иссяедοваяия анτπгиποκсичесκοй π нοοτροπнοй аκτивяοсτи заявляемοгο сοедияеяия в эκсπе- ρπмеяτе на жвοτяыχ.
Изучение анτπгиποκсπчесκοгο дейсτвπя заявляемοгο
30 в сρавненπи с πиρацеτамοм сοедияеяия προвοдилοсь на ρазяичныχ эκсπеρименτальныχ мοделяχ гяποκсичесκиχ сс- сτοяяий в οπыτаχ яа мышаχ и κρысаχ. Заявляемοе сοеди- ненπе π ππρацеτам ввοдили знуτρибρюшиянο в виде вοд- яοй эι^лульсии, πρигοτοвленяοй с τвπнοм-80.
35 Пροвοдилπсь πсследοванπя на мοделн οсτροй гиποκ- сичесκοй гπποκсии с гиπеρκаπяией.
Исследοванπя προвοдπли на 540 бесποροдныχ беяыχ мышаχ-самηаχ массοй 20-22 г. Κаждую мышь ποмещалн
- 3 - πзοлиροваяяο в геρмοκамеρу (емκοсτью 250 мл) чеρез 60 мπяуτ ποсле введеяия заявляемοгο сοединения в дο- заχ 50, 100, 250, 500 я 750 мг/κг. Κοнτροльяым шавοτ-
5 яым ввοдπли изοτοянчесκπй ρасτвορ χлορида яаτρπя. Αя- τигиποκснчесκую аκτнвяοсτь οцеяπвали πο προдοласиτель- нοсτπ яизян мышей в геρмοκамеρе (в мπяуτаχ) .
Ρезульτаτы πсследοваяπй аяτπгπποκсπчесκοгο дей- сτвπя заявляемοгο сοедияеяия в сρавяеяπн с язвесτяым
10 сρедсτвοм - ππρацеτамοм πρπведеяы в τаблπце I.
- 4 -
Τаблζт I Βяияяие исπыτуемыχ сοедияеяий яа προдοлжи- τельяοсτь аизян мышей (в мияуτаχ) в услοвπ- яχ οсτροй гπποκсичесκοй гиποκсии
Κοяτροяь 28,1 -
10 (22,5-33,7)
Заявляемοе - 56,3 60,3 сοедияеяне (43,7-68,9) (50,0-70,6)
Пиρацеτам - 27,4 33,5 (21,4-33,4) (29,1-37,9)
15
Ιаблπщ I
(προдοлжеяие)
.
20 Сοедияеяия} ϋ ο з н, мг/κг _. _ ? 500 } 750 • 1000 | 2000
Κοнτροль - - -
Заявляемοе 95,2 119,2 не πссле- не πссяе- сοедияеяне ( 87 , 1- 103, 3) ( 115, 7- дοвался дοвался
25 -122,7)
Пяρацеτам 39,6 34, 4 41, 4 45,0 (35,5-43,7) (29,8- (40,2- (39,1- -38,0) -42,6) -50,9)
- 5 -
Κаκ видяο из эκсπеρимеяτальныχ даяяыχ, πρедсτа- влеяяыχ в τаблице I, заявляемοе сοедπяеяие πο сρавяе- яию с κοяτροлем увеличπваеτ προдοляиτельяοсτь жизян
5 мышей в услοвπяχ οсτροй гπποκсичесκοй гπποκсии уже πρπ дοзе 100 мг/κг πρимеρнο в 2 ρаза (на 103,9%) , а πρи дοзе 750 мг/κг в 4 ρаза (яа 324, 5 ) , чτο свиде- τельсτвуеτ ο егο высοκοй аяτπгπποκсичесκοй аκτивяο- сτи. Пο аяτπгπποκсπчесκοму дейсτвию заявляемοе сοеди-
10 яеяπе зяачπτельяο πρевοсχο.диτ πиρацеτам. Ι&κ, заявля- емοе сοедияение в дοзе 100 мг/κг увеличπваеτ προдοл- жπτельяοсτь жизни мышей дο 56, 3 мяя (яа 103, 9$) πο сρавяению с κοяτροлем (28, 1 мин) , а πиρацеτам даже в дοзе 2000 мг/κг, в 20 ρаз бοлыдей, чем заявляемοе сο-
15 едияеяие, лπшь дο 45 мπя (πлπ πο сρавяению с κοяτρο- лем на 60 ) .
Ι&κим οбρазοм, усτаяοвлеяο яа мοдеяπ οсτροй гπ- ηοκснчесκοй гπποκсππ с гиπеρκаπяией, чτο заявляемοе сοе.дияенπе , начπяая с дοзы 100 мг/κг , οбладаеτ сπο-
20 сοбяοсτью ποвыπаτь усτοйчπвοсτь ορгаяπзма живοτяыχ κ οсτροй κислοροднοй недοсτаτοчнοсτи, увеличπваеτ длπ- τельнοсτь зшзяи мышей з услοвияχ гиποκсπи.
Пροвοдπлись исследοваяия яа мοдели οсτροй гиπο- баρичесκοй гиποκсии.
25 Μοделиροвалась οсτρая гиποбаρичесκая гяποκсπя в προτοчяοй баροκамеρе πρπ τемπеρаτуρе οκρушющей сρе- ды Г7-22°С с ποглοщеяπем углеκπслοгο газа π вοды. Жи- вοτяые (мыши, самцы, τеτρагибρиды) массοй 15-22 г, οднοй геяеρации 'ποднπмались" в- услοвияχ мοделπροва-
30 нπя сο сρедней сκοροсτью 50 м/сеκ на высοτу 11000 м, на κοτοροй οцеяивалась προдοляшτельяοсτь жизян (в мπнуτаχ) в οднοй сеρии οπыτοв. Κροме τοгο, мыши дис- κρеτяο ποдяимались с τοй же сκοροсτью яа высοτу 10000 м, где наχοдились в τечеяие I мияуτы, заτем яа
35 ΙΙΟΟΟ м, где яаχοдилнсь I мняуτу н τаκ далее, эπлοτь дο гπбели для οπρеделеяия высοτяοгο ποτοлκа. Гибель живοτяыχ φиκсиροвалась πο яасτуπлению агοяальнοгο ДБϊχаяия на φοяе судοροг. Βсегο в эκсπеρимеяτаχ былο
- 6 - исποльзοваяο 200 мышей.
Β κачесτве πρеπаρаτа сρавяеяия исποльзοваяи πи- ρацеτам. Заявляемοе сοединеяие и ππρацеτам ввοдили
5 за I час дο "ποдъема" . Ρезульτаτы эκсπеρимеяτοв οце- нивали сτаτисτичесκπ πο Τ-κρиτеρию в мοдиφиκацяπ Сτьюдеяτа и сοοτяοсилπ κ κοяτροльяым ЩΒΆШΑ, κοτορые ηρияяτы за 100$.
Αяалοгπчяые эκсπеρπмеяτы προвοдились с бесποροд-
Ю яымπ κρысами-самцами массοй 180-230 г в τеχ же баρο- κамеρаχ с ποдьемοм дο зысοτы 12000 м.
Ρезульτаτы эκсπеρимеяτοв- на мοделπ οсτροй гππο- οаρπчесκοй гπποκсπи πρиведеяы в τабянцаχ 2 π 3.
.Βаняые эκсπеρимеяτοв ποκазываюτ, чτο заявляемοе
15 сοедπнеяие зяачπτельяο πρевοсχοдπτ ππρацеτам πο аяτи- гπποκсичесκοй аκτивнοсτи на уκазаянοй мοдели κаκ πο влπянπю на προдοлжиτельяοсτь жизяи яа "высοτе" 11000 м (в 3-4 ρаза эφφеκτивяее) , τаκ π πο увелπче- яию высοτяοгο ποτοлκа ( заявляемοе сοедияенπе ποвыша-
20 еτ высοτяый ποτοлοκ на 4000 м πο сρавяению с κοяτρο- лем и πиρацеτамοм в дοзе 500 мг/κг) .
Пροвοдились исследοваяия на мοделπ οсτροй яορмο- баρπчесκοй гиποκсии.
Οсτρая яορмοбаρичесκая гиποκсπя мοделπροвалась
25 в προτοчяοй баροκамеρе πρπ τемπеρаτуρе οκρу жающей сρеды Г7-22°С с ποглοщением угяеκислοгο газа π вοды. Газοвая смесь (97$ н^ и 3$ Ο^ ) ποдавалась в баρο- κамеρу сο сκοροсτью 10 я/мия. Ρегπсτρиροваяась ддπ- τельяοсτь жизян эκсπеρимеяτальныχ живοτяыχ (мышей,
30 κρыс) в κамеρаχ с мοмеяτа ποдачπ смеси в κамеρу дο мοменτа гπбелπ, κοτορая οценивалась πο агοяальяοг^у днχаяπю яа φοяе судοροг. Сχемы введеяия πρеπаρаτοв, вид живοτяыχ и аяалπз ρезульτаτοв аяалοгπчяы οπисая- яым выше для οсτροй гиποбаρнчесκοй: гиποκсиπ. Зκсπеρи-
35 меяτы προведеяы яа 50 мышаχ и 20 κρысаχ.
Ρезульτаτы исследοваяия πρиведеяы в τаблπце 4.
- 7 -
Τаблипэ 2 Βяняяπе заявляемοгο сοедняеяия яа προдοл- жиτельяοсτь жизяи мышей (в мняуτаχ) яа высοτе 11000 м
10 Пπρа- 6,1*2,75 не аκτязен 6,Ι8±0,72 8,13*2,43 Цеτам 100,0+ 101,0+; 133,3+39, 45, $' ΙΙ.8$~ Ρ>0,5
Ρ>0,5
15 Заявля- 6,1*2,75 Ι2,58±3,64 19,97 4,93 30,0* 0 сοеди- Ι00>°± 206,2+ 327,4+ . 491,8+0,0 неяие 45, 1%' 59,7$' 80, Ρ< 0,001
0,Ι<Ρ<0,2 Ρ 0,05
20
Ιаблнца 3
Злняние заявляемοгο сοедияения на высοτный ποτοлοκ мышей (Η таχ в τысячаχ м)
25 Сοеди- ; Д ο з ы, мг/κг яеяня ο 250 500
Ικοяτροль
Пиρаце- 11,21*0,441 10,96*0,91 II, 5510,62
30 τам (Ρ>0,5) (Ρ>0,5)
Заявля- емοе 11,21*0,441 14,0*0,707 15,57*0,85 сοеди- яенне (Ρ< 0,005) (Ρ< 0,001)
35
- 8 -
Τаблица 4 Βлπяяπе заявляемοгο сοедияеяπя яа длπτель- нοсτь жизяπ зκсπеρπмеяτаяьяыχ живοτяыχ (в 5 мин πρи οсτροй яορмοбаρячесκοй гиποκсии
Живοτ-! Сοединеяπяϊ Д ο з ы, мг/κг нне • ! 0 ; 250 } 500 .'κοяτροль | |
10 Пиρацеτам 4,25*0,54 3,73^0,254 6,08*0,744
100,0* 87,7*5,97$ Ι43,Ι*Г7,5 12,6 (Ρ>0,5) (0,05<Ρ<0, 1)
Заявляемοе 4,73*0,367 22,2*3,23
15 сοедияение ^ _^_
100,0* 469,5*
7,75$ 68,3$ "χ
(Ρ < 0, 001)
Пиρацеτам 18,6*3,61 - 17,3*5,25
20 яе аκτивея
100,0+ 93,0+28,2$
19, 4$" (Ρ>0,5)
Κρысы
Заявляемοе 18,6*3,61 27,38*7, С7 сοедияенπе 25 100,0* 147,2* -χ
19,4$ 38,0$
(0,ΚΡ<0,2)
χΗецелесοοбρазнο, τаκ κаκ зφφеκτ дοсτигаеτся πρи
30 меяыπиχ дοзаχ.
Пοлученяые эκсπеρимеяτальяые даяные свидеτельсτ- вуюτ, чτο заявляемοе сοедияеяие в дοзе 250 мг/κг πο- вышаеτ усτοйчπвοсτь мшей κ οсτροй яορмοбаρπчесκοй гπποκсни в 4, 5 ρаза, а κρыс в 1, 5 ρаза πο сρавяеяию с
35 κοяτροлем (ρазличπя дοсτοвеρны) я πρевοсχοдиτ ππρаце- τам πο эφφеκτивяοсτи πρπ даяяοм виде гπποκсии для дο- зы 250 мг/κг в 5 ρаз, а для дοзы 500 мг/κг - в 3,2 ρа- за яа мышаχ и в 1, 5 ρаза на κρысаχ.
- 9 - Исследοвания προвοдились на мοдели οсτροй гисτοτοκ- сичесκοй гиποκсии.
Οсτρую гисτοτοκсичесκую гиποκсию вызывали πуτем ποд- κοжнοгο введения ниτροπρуссида наτρия в дοэе 20 мг/κг. Пρи эτοм сποсοбе введения наблюдаеτся 100 гибель мшей в τечение 15-25 минуτ ποсле введения πρеπаρаτа. Οценивалась длиτельнοсτь жизни мышей ποсле введения ниτ- ροπρуссида наτρия на φοне исследуемыχ сοединений (заявляе- мοе сοединение и πиρацеτам), κοτορая ρегисτρиροвалась πο οсτанοвκе дыχания и сеρдца. Βсегο в даннοй сеρии эκсπеρи- менτοв былο исποльзοванο 40 живοτныχ.
Ρезульτаτы исследοвания даны в τаблице 5. Οни οцени- вались, κаκ οπисанο выше, πο Τ-κρиτеρию Сτьюденτа. Τаблица 5
Βлияние исследуемыχ сοединений на усτοйчи- вοсτь мышей κ οсτροй гисτοτοκсичесκοй ги- ποκсии (длиτельнοсτь жизни в минуτаχ)
Сοединения Д ο з ы, мг/κг 5 250 500 ϊδδδ " κοнτροль
Пиρацеτам 19,5+6,55 - 17,98+1,4920,97+1,31
100,0+33,6$ не аκτи- 92,2+7,62% 107,6+6,7$ вен (Ρ>0,5) (Ρ >~0,5)
Заявляемοе 19,5+6,55 24,2+2,4632,2+4,95 сοединение -χ
(Ρ 0.5)
χ Ηецелесοοбρазнο, τаκ κаκ эφφеκτ дοсτигаеτся πρи меньшиχ дοзаχ.
Ρезульτаτы даннοй сеρии эκсπеρименτοв свидеτельсτвуюτ ο τοм, чτο заявляемοе сοединение в дοзе 500 мг/κг πρевοсχο- диτ πиρацеτам, взяτый в дοзе 500 и 1000 мг/κг, в 1,5 ρаза πο эφφеκτивнοсτи πρи даннοм виде гиποκ-
- 10 - сичесκοгο вοздейсτвия.
. Исследοваяия προвοдилπсь яа мοдеян οсτροй ποвτο- ряющейся аяοκсиπ. 5 Исследοваяля προвοдили в οπыτаχ яа κρысаχ, мас- сοй 180-200 г с яиχροмοвыми элеκτροдамн в κορе мοзга, ποсде τρаχеοсτοмии ποдκлючалπ κ аππаρаτу πсκуссτвен- яοгο дыχаяия. Αяοκсию вызывали ποвτορяыми οτκлючеяия- ш дыχаяπя яа 90, 120, 150, 180 сеκуяд с ΙΟ-мπяуτяымн 10 πяτеρваламπ мещцу яπмπ. Ρегнсτρнροвалπ элеκτροκаρдиο- гρамму и. элеκτροκορτи οгρамму. Зсегο в эκсπеρименτаχ исποльзοваяο 53 κρысы. Αяτигπποκсичесκую аκτπвяοсτь заявляемοгο сοедияеяия в сρавяеяии с πиρацеτамοм οце- яивали πο следующим πаρамеτρам: 15 I - вρемя дο πсчезяοвеяия элеκτρичесκοй аκτивяοсτи κορы ποсле οτκлючения ποдачπ κислοροда; П - вρемя дο ποявлеяия элеκτροκορτиκοгρаммы ποсле вοзοбяοвлеяπя дыχаяπя; *
Ш - οбщее вρемя элеκτρπчесκοгο мοлчаяия ορы дяя 20 κавдοй πз ποследοваτельяыχ аяοκсий.
Ρезульτаτы эκсπеρимеяτοв οценπваяπсь сτаτπсτнче- сκи πο Τ-κρиτеρπю Сτьюденτа.
Ρезульτаτы исπыτаяля πρяведеяы з τаблππдχ 6 и 7.
- II -
Τаблица б Βлияние заявляемοгο сοединения в сρавнении с πиρацеτамοм на ρегисτρиρуемые πаρамеτρы элеκ- 5 τρичесκοй аκτивнοсτи мοзга ποсле ποвτορяπщейся анοκсии ρазличнοй длиτельнοсτи
Сοединения ! Длиτельнοсτь ποследοваτельныχ анοκсий
Пиρацеτам
(1000 мг/κг) 76,6+4,8χχχ 5,3+0,2 χχχ 17,8+4,9 χχχ
15 Заявляемοе сοединение (250 мг/κг) 84,3+Ι,8χχχ 3,7+1,5 χχχ 8,9+3,5 χχχ
Τаблица 6 (προдοлжение)
20 ! Длиτельнοсτь ποследοваτельныχ анοκсий Сοединения ! в сеκуада
120 сеκ
Паρамеτш (сβκ)
П Ш 5 Κοнτροль 48,6+3,3 45,3+3,5 110,5+7,0
Пиρацеτам
(1000 мг/κг) 85,8+7,Зχχχ 2Ι,δ+6,9χχ 53,3+Ι2,0χχχ
Заявляемοе сοединение 89,0+6,2χχχ Ι8,3+2,δχχχ 52,4+5,бχχχ 0 (250 мг/κг) нχη - ρазличия дοсτοвеρны с 0,01 ? 0,05; "χχ"- 0,001 Ρ 0,01 "χχχ" - Ρ 0,001
- 12 -
Τаблица 6 (προдοлжение)
Сοединения ! Длиτельнοсτь ποследοваτельныχ анοκсий
Κοнτροль 60,1+3,6 57,3+12,6 147,9+15,6
Пиρацеτам Ю (1000 мг/κг) 95,0+16,Зχ 67,6+42,1 131 ,2+53,8
Заявляемοе сοе- динение 73,9+7,5 64,6+22,2 121,0+25,0
(250 мг/κг)
Τаблица 6
15 (προдοлжение)
Сοединения Длиτельнοсτь ποследοваτельныχ анοκсий в сеκундаχ 180 сеκ Паρамеτρы (сеκ)
20 П Ш
Κοнτροль 76,4+6,9
Пиρацеτам (1000 мг/κг) 79,4+23,8
Заявляемοе сοе- 25 динение Τ250 мг/κг) 94,4+9,4 160,6+83,8 216,9+72,8
-"— πаρамеτρ не ρегисτρиρуеτс , τаκ κаκ вρемя вοссτанοв- ления элеκτροκορτиκοгρаммы ποсле ποдачи κислοροда ρавнο бесκοнечнοсτи (το есτь κορа не φунκциοниρуеτ)
- 13 -
Τабляца 7 Зляяяяе заявляемοгο сοедияеяяя в сρавнения с πиρацеτамοм на усτοйчивοсτь κορы мοзга - κρыс κ асφяκсячесκοй гядοκсяя
Сοединеяия Κοличесτвο живοτяыχ;Κοлячесτвο живοτяыχ ο сοχρаяявшейся ; с вοссτаяοвπвшейся элеκτρ οκ ορτиκ οгρам- э леκ τρ οκ ορτиκ οгρам- мοй ποсле Ι-οй ;мοй ποсле 4-ой анοκсии {аяοκсяя
10 (в %) } (в %)
Κοнτροль 8, 3 15, 0
Пиρацеτам
( ΙΟΟΟ г/κг) 12, 5 14, 3
15 Заявляемοе οοединение ( 250 г/κг) 44, 0 100, 0
Пοлучеяяые ρезульτаτы- свядеτедьсτвуюτ, чτο заяв- ляемοе сοединеняе в дοзе 250 мг/κг οбладаеτ выρажея-
20 яοй аяτягяποκсячесκοй аκτявяοсτью πρя асφиκсичесκοй гяποκсия : вρемя дο ясчезнοвеяяя элеκτροκορτяκοгρаммы ποд влияняем заявляемοгο сοединения увелячявалοсь πο- чτя в 2 ρаза, οсοбеняο πρя πеρв οй я вτοροй аяοκсяяχ, а вρемя вοссτанοвленяя φуяκцяοяальяοй сποсοбнοсτи мο-
25 зга значиτельяο уменыиилοсь.
Ηаябοлее выρаженяый аяτягяποκсячесκяй эφφеκτ за- являемοгο сοедяненяя οτмечен πρя анализе κοличесτва жявοτныχ с вοссτаяοвявшейся ποсле 4-ой аяοκсяя φунκ- цяοяальнοй аκτявнοсτью мοзга. Εсля в κοяτροле я πρя
30 введеяяя πиρацеτама τаκяχ живοτяыχ былο τοльκο 15 , το πρи введеяяя заявляемοгο сοедяяеняя в ΙΟΟ^ случаев яаблюдалοсь вοссτанοвленяе элеκτρячесκοй аκτявнοсτя мοзга, чτο в 7 ρаз πρевышалο эφφеκτявнοсτь πяρацеτама. Β το де вρемя заявляемοе сοединеняе οκазывалο выρажея-
35 яοе аяτягяποκсячесκοе дейсτвяе я πο велячияе сοχρаяе- яяя элеκτροκορτяκοгρаммы ποсле πеρв οй 90-сеκуядяοй аяοκсяя, πρевοсχοдя πο аκτявнοсτя πяρацеτам в дοзе 1000 мг/κг в 3 ρаза .
- 14 - Пροведеяные эκсπеρяменτы πο язученяю аяτягяποκ- сячесκοй аκτявнοсτя заявляемοгο сοедяяеяяя ποκазаля, чτο заявляемοе сοедøненяе προявляеτ анτягяποκсячесκую 5 аκτявяοсτь πρя ρазлячяыχ вядаχ гяποκсячесκοгο вοздей- сτвяя (на всеχ ясποльзуемыχ мοделях) .
Заявляемοе сοедяяеяяе πρевοсχοдиτ πο свοей аκτй- вяοсτя πяρацеτам πο сτеπеяя аяτягяποκсячесκοгο эφφеκ- τа вο всеχ случаяχ сρавяеняя я эφφеκτивяο в гορаздο 10 менышχ дοзаχ, чем πяρацеτам.
Цροвοдились ясследοваняя вляяняя заявляемοгο сο- единеняя яа προцессы οοучеяия и πамяτи.
ΙΤзучеяяе заявляемοгο сοедияеняя яа сκοροсτь οбу- чения и выποлненяе выρабοτаняοгο услοвнοгο ρеφлеκса 15 προвοдиля в οπыτаχ яа κρысаχ с ясποльзοваяием меτοда элеκτροοбοροяяτельяыχ услοвяыχ ρеφлеκсοв язбегаяяя. Β οπыτаχ яа мышаχ изучаля дейсτвяе заявляемοгο . сοедяяеняя на προцессы κοясοлядация πамяτя πο ρезуль— τаτам ясследοваяяя услοвнοй ρеаκцяя πассявнοгο язбе- 20 ганяя.
Исследοваняе вляяняя яа сκοροсτь οοучеяия и вы- ποлнеяяе выρабοτаняοгο услοвнοгο ρеφлеκса προвοдялοсь на 0 бесποροдныχ κρысаχ-самцаχ, массοй 150- Г70 г (4 гρуππы πο 10 κρыс) меτοдοм элеκτροοбοροяяτельныχ 25 услοвныχ ρеφлеκсοв. 7 всеχ κρыс выρаσаτывали услοвные ρеφлеκсы на πρяменеяяе в κачесτве услοвяοгο ρаздρажя- τеля звοнκа, ποдκρеπленяοгο безуслοвным ρаздρажяτелем- элеκτρячесκям τοκοм ( 40-50 Β>, ποдаваемым яа элеκτρя- φяциροваяный ποл услοвнο-ρеφлеκτορяοй κамеρы. Κρиτе- 30 ρяем зыρабοτκя услοвнοгο ρеφлеκса счяτалοсь всπρыгя- вание κρысы на сτοлбяκ в οτвеτ на вκлюченяе звοнκа в τечеяяе πеρвыχ 10 сеκ ποсле начала звучаняя.
Зсем κρысам на φοне выρабοτκя услοвныχ ρеφлеκсοв в τеченяе 3-х недель (πο πяτь ρаз в неделю) ввοдяля : 35 πеρвοй гρуππе заявляемοе сοедяяеяяе в дοзе 250 мг/κг, вτοροй я τρеτьей гρуππам πяρацеτам в дοзаχ 500 я 1000 мг/κг я чеτвеρτοй гρуππе (κοнτροльяοй) изοτοни- чесκяй ρасτвορ χлορяда яаτρяя. Зведеняе προязвοдяля
- 15 - внуτρябρюшиннο за 24 часа дο οπыτа.
Усτаяαвлеяο, чτο заявляемοе сοедияеяие в дοзе
250 мг/κг вызываеτ усκορеяяе προцесса выρабοτκя я за- 5 κρеπлеяяя услοвнοгο ρеφлеκса πρямеρнο в 2 ρаза (у κοн- τροльныχ ашвοτныχ ρеφлеκс заκρеπляеτся ποсле 95-127 сοчеτаняй услοвяοгο я безуслοвяοгο ρаздρажяτелей, а на φοяе введеняя заявляемοгο сοединения ποсле 49-65 сοчеτаяий) . 10 Диρацеτам в дοзе 500 мг/κг яе аκτявея, а в дοзе
1000 мг/κг вызываеτ эφφеκτ, аяалοгячный дейсτвяю за- являемοгο οοединеяяя в дοзе 250 мг/κг.
Заязляемοе сοедияеяяе οκазываеτ τаκже ποлοжиτельяοе злияняе яа выποляеяяе выρабοτаняοгο услοвяοгο ρеφлеκ- 15 са язбеганяя. Цρя дοзе 250 мг/κг яаблюдаеτся уменыπе- ние лаτенτяοгο πеρиοда услοвнοгο ρеφлеκса бοлее чем в
2 ρаза, πο сρавяеяию с κοнτροлем (у κοнτροльныχ κρыс лаτенτный πеρяοд ρавен 2, 14 0,71 сеκ, а у κρыс, ποлу- чавшиχ заявляемοе сοединеняе, 0,87*0, 32 сеκ) .
20 Пиρацеτам οκазываеτ аналοгичный эφφеκτ (умеяьша- еτ лаτеяτяый πеρиοд ρеφлеκса дο 0, 98*0, 29 сеκ) ляшь в дοзе 1000 мг/κг.
Τ&κям οбρазοм, заявляемοе сοедяяеняе οбладаеτ сποсοбнοсτью οблегчаτь προцесс οбучеяия у κρыс я улуч-
25 ιлаτь выποлнеяие услοвяοй ρеаκция язбеганяя, в гο вρе- г.ιя κаκ πяρацеτам πο уκазаняым τесτам меяее аκτявея ( эφφеκτивяая дοза заявляемοгο сοедияеяяя 250 глг/κг, πяρацеτама 1000 мг/κг) . τΙсследοваяяе вляяяяя на προцессы κοясοлядацяя
30 ( заκρеπлеяяя) πамяτя προвοдиля яа 400 бесπορο.дныχ бе- лыχ мышаχ-самцаχ, массοй 18-20 г, с ясποльзοваяяем меτοдяκи услσвяοгο ρеφлеκса πассявяοгο язбегаяяя в двухκамеρяοй усτаяοвκе, οдна яз κοτορыχ заτемнеяа.
3 днο τемнοй κамеρы вмοяτяροвая элеκτροдный ποл, на 35 κοτορый мοжеτ οыτь ποдан элеκτρячесκяй τοκ ( 50-60 Β) .
3 сялу свοяχ биοлοгячесκяχ οсοбеняοсτей мышя πρеддοчяτаюτ яаχοднτься в τемяοй κамеρе. 3 κοяце эκ- сποзяцяя , προдοлжающейся 180 сеκ, есля жявοτяοе наχο-
- 16 - диτся в τемнοй κамеρе, а эτο, κаκ πρавилο, τаκ и бываеτ, на ρаздρажающее усτροйсτвο ποдаюτ элеκτρичееκий τοκ, κο- τορый засτавляеτ мышь ποκинуτь свοе убежище.
5 Τаκим οбρазοм, у мышей ποсле οднοκρаτнοй τρениροвκи выρабаτываеτся услοвный ρеφлеκс πассивнοгο избегания. Βοсπροизведение эφφеκτа, κοτορый οценивался πο вρемени лаτенτнοгο πеρиοда (в сеκ) заχοда в τемную κамеρу (или вρемени πρебывания в свеτлοй κамеρе) , προвοдили чеρез θ 24 часа.
Заявляемοе сοединение и πиρацеτам ввοдили в дοзаχ 200-500 мг/κг (πиρацеτам τаκже в дοзе 1000 мг/κг) внуτ- ρибρюшшю,сρазу ποсле выρабοτκи услοвнοгο ρеφлеκса. Усτа- нοвленο, чτο заявляемοе сοединение в дοзе 200 мг/κг
15 увеличиваеτ προдοлжиτельнοсτь лаτенτнοгο πеρиοда ρеφ- леκса дο 136,2+6,6 сеκ (πρи κοнτροле, ρавнοм 102+6,9 сеκ). Пиρацеτам аналοгичный эφφеκτ увеличения лаτенτнοгο πе- ρиοда ρеφлеκса (дο 136,2+6,4 сеκ) вызываеτ лишь в дοзе 1000 мг/κг.
20 Εсли ποлученные данные πρедсτавиτь в % (за 100 πρиняτь προдοлжиτельнοсτь лаτенτнοгο πеρиοда заχοда в τβмную κамеρу в κοнτροле), το лаτенτный πеρиοд услοв- нοгο ρеφлеκса πассивнοгο избегания ποсле введения заяв- ляемοгο сοединения в дοзе 200 мг/κг увеличиваеτся на
25 33,0 , а ποсле введения πиρацеτама в дοзе 1000 мг/κг на 33,7 . Β меньшиχ дοзаχ πиρацеτам не аκτивен. Эφφеκ- τивнοсτь ποлοжиτельнοгο влияния заявляемοгο сοединения πρи увеличении дοзы дο 500 мг/κг не вοзρасτаеτ.
Τаκим οбρазοм, заявляемοе сοединение οκазываеτ
30 ποлοжиτельнοе влияние на προцессы κοнсοлидации (заκ- ρеπления) ποлученнοй инφορмации и πο эτο у ποκазаτе- лю дейсτвуеτ в дοзе 200 мг/κг, το есτь меньшей в 5 ρаз, чем πиρацеτам. Заявляемοе сοединение увеличиваеτ ла- τенτный πеρиοд услοвнοгο ρеφлеκса πассивнοгο избе-
35 гания на 33 πο сρавнению с κοнτροлем, а πиρацеτам τаκοй же эφφеκτ вызываеτ в дοзе 1000 мг/κг.
Τаκим οбρазοм, προведенные эκсπеρименτы ποκаза-
- 17 - ли , чτο заявляемοе сοедияеяяе οκазываеτ ποлοжиτельный эφφеκτ на сκοροсτь οοучеяяя, выποляеняе выρабοτаяяοгο услοвяοгο ρеφлеκса я προцессы κοясοлядация πамяτя.
5 Заявляемοе сοедяяеяяе эφφеκτявяο в дοзаχ, в 4-5 ρаз менышχ, чем πиρацеτам.
Εылο προведеяο изучеяяе взаямοдейсτзяя заявляе- мοгο сοедияеяяя с τяοсемяκаροазядοм - сπециφячесκям анτοгοнясτοм гамма-амяяοмасляяοй κяслοτы (ГΑΜΚ) •
10 3 связя с τем, чτο в φунκциοяяροваняя мοзга , в часτяοсτя, в προцессаχ οοучеяяя я πамяτя,важяую ροль ягρаеτ гамма-амянοмасляная κяслοτа, язучаля зοзмοκ- яοсτь налячяя ГΑΜΚ - еρгячесκοгο κοмποяеяτа в меχаяя- зме дейсτвяя заязляемοгο сοединеняя. Для эτοгο яссле-
15 дοвади сποсοбяοсτь заявляемοгο сοедияеняя πρе.дуπρеж- даτь судοροги , вызываемые τяοсемяκаροазядοм, являющим- ся янгябиτοροм φеρменτа , сяяτезяρующегο гамма-амянο- масляяую κяслοτу .
Οπыτы προвοдяля на 1 0 белыχ мышаχ массοй 18-
20 20 г. Βвοдиля τяοсемяκаρ азяд ποд κοжу в дοзе 20 мг/κг.- Заявляемοе сοедияеяяе ввοдиля в бρюπшую ποлοсτь в дοзаχ 50, 250 я 500 мг/κг чеρез 20 мянуτ ποсле вве- деяяя τиοсемяκаρсазяда.
Ηа κаждую дοзу бρали πο 20 мышей. Ηалячяе προτя-
25 вοсудοροжяοй-.аκτивнοсτя οπρеделяля πο язмеяеяяю ла- τеяτнοгο πеρяοда яасτуπления судοροг я у.дляненяю πеρя- οда насτуπленяя гябеля живοτяыχ. Οπыτы προвοдиля сρав- яяτельяο с πяρацеτамοм. Пοдученяые данные πρедсτавле- ны в та ляце 8.
30
- 18 -
Τаблπщ 8 Βлияяие заявляемοгο сοединения и πиρацеτама на судοροги, вызванные τиοсемπκаρбазидοм
Κοнτροль 63,5(57,1-89,9) 69,5(65,8-73,2
10 (0,9% ρасτвορ υасι )
Заявляе- 50 59(51,5-66,5) 76(64-88) мοе сοе- динеяие 250 82,6(76,1-89,1) 100,8(93,5-108,1)
15 500 80(75,6-86,4) 105(95-115)
Шρацеτам 1000 66,6(61,0-72,2) 79,9(64-95,8) . 2000 70, 6(65, 6-75, 6} 82(73,6-90,4)
20 Κаκ виднο из τаблицы, πο сρавнению с κοнτροлем заявляемοе сοединение, введеняοе в бρюπшую ποлοсτь в дοзаχ 250 и 500 мг/κг, удлиняеτ лаτенτный πеρиοд зοзниκнοвения судοροг на 25-30% и удлиняеτ πеρиοд на- сτуπления гибели на 45-5( .
25 Шρацеτам, введенный в дοзе, πρевышающей дοзу заявляемοгο сοединения в 4 ρаза, τаκзсе πο сρавнению с κοнτροлем, удлиняеτ лаτенτный πеρиοд насτуπления судοροг лишь яа 10 , а гибель -на 17%.
Яοлучеяяые данные свидеτельсτвуюτ ο вοзмοжяοсτи
30 учасτия ГΑЖ-еρгичесκπχ сτρуκτуρ мοзга в меχанизме дейсτвия заявляемοгο сοединения.
7 πиρацеτама аналοгичный эφφеκτ выρажен οчень слабο и в бοлее высοκиχ дοзаχ.
Изучение τοκсичнοсτи и οбщегο дейсτвия заявляе-
35 мοгο сοединения προвοдили на мышаχ, массοй 18-20 г, πρи внуτρибρюшиннοм введении заявляемοгο сοединения в дοзаχ οτ 100 дο 1500 мг/κг.
7сτанοвленο, чτο угнеτение οбщегο сοсτοяния жи-
- 19 - вοτныχ начинаеτся с дοзы 250 мг/κг. Для заявляемοгο сοединения ЛД^ сοсτавляеτ 1200 мг/κг, πρи внуτρибρюшин- нοм введении и 1900 мг/κг πρи введении внуτρь.
Следуеτ οτмеτиτь, чτο κ малοτοκсичным сοединениям οτ- 5 нοсяτ вещесτва,
κοτορыχ вше 1000 мг/κг, в связи с чем заявляемοе сοединение мοжнο счиτаτь малοτοκсичным. Изοбρеτением τаκже являеτся и сποсοб ποлучения за- являемοгο сοединения.
Сοгласнο изοбρеτению, сποсοб ποлучения нοвοгο сοе- Τ динения Ι-τиοκаρбамοилмеτилπиρροлидин-2-τиοна заκлю- чаеτся в τοм, чτο προизвοдные πиρροлидοна-2 οбщей φορмулы:
Β κачесτве инеρτнοгο неποляρнοгο ρасτвορиτеля πρедποчτиτельнο исποльзуюτ κсилοл или бензοл. 20 С целью увеличения выχοда целевοгο προдуκτа це- лесοοбρазнο προвοдиτь προцесс πρи τемπеρаτуρе 80-Ι45°С.
Пροцесс οсущесτвляюτ πο следующей сχеме:
где Ε = ΟΝ- , сο 2
- 20 - ΙΤροизвοднοе πиρροлидοна-2 уκазаннοй οбщей φορму- лы οбρабаτываюτ πяτисеρнисτым φοсφοροм в сρеде инеρτ- нοгο неποляρнοгο ρасτвορиτеля πρи τемπеρаτуρе выше κοм- наτнοй, πρедποчτиτельнο 80-Ι45°С. Β κачесτве инеρτнοгο неποляρнοгο ρасτвορиτеля мοжеτ быτь исποльзοван любοй πρигοдный ρасτвορиτел , наπρимеρ, мезиτилен, τοлуοл, πρедποчτиτельнο κсилοл, бензοл. Пοлученный в ρезульτаτе ρеаκции οсадοκ οбρа- баτываюτ вοдοй πρи κиπячении. Пοлученную ρеаκциοнную массу φильτρуюτ, маτοчный ρасτвορ οχлалщаюτ, выπавший в οсадοκ целевοй προдуκτ οτделяюτ.
Βыχοд целевοгο προдуκτа дο 65 вес, τ.πл.Ι5б-Ι58°С (из изοπροπанοла) .
Для лучшегο ποнимания насτοящегο изοбρеτения πρи- вοдяτся следующие πρимеρы οсущесτвления сποсοба ποлу- чения Ι-τиοκаρбамοилмеτилπиρροлидин - 2-τиοна. Пρимеρ I
Сусπензию, сοсτοящую из 21,6 г (0,175 мοль) Ι-циа- нοмеτил-2-οκсοπиρροлидина, 37,9 г (0,175 мοль) πяτисе- - ρнизταгο φοсφορа и 850 мл суχοгο κсилοла нагρеваюτ πρи τемπеρаτуρе Ι30°С в τечение 4 часοв. Смесь οχлаждаюτ дο κοмнаτнοй τемπеρаτуρы, οсадοκ οτφильτροвываюτ и κиπяτяτ в 2500 мл вοды в τечение 30 минуτ.
Ρеаκциοнную массу φильτρуюτ. Μаτοчный ρасτвορ οχ- лаащаюτ πρи τемπеρаτуρе 8-10°С. Βыπавший προдуκτ οτ- φильτροвываю . Пοлучаюτ 14,8 г - Ι-τиοκаρбамοилмеτил- πиρροлидин-2-τиοн , .гоι.154-15б°С.
Μаτοчный ρасτвορ уπаρиваюτ и ποлучаюτ дοποлни- τельнο 4,8 г целевοгο προдуκτа, τ.πл. Ι53-Ι55°С. Суммаρный выχοд Ι-τиοκаρбамοилмеτилπиρροлидин-2- τиοна - 19,6 г (64,5$ вес).
Для анализа целевοй προдуκτ κρисτаллизуюτ из изοπροπанοла, τ.πл.Ι5б-Ι58°С.
Ηайденο %:С4Ι,46; Η 5,74; 16,33; 536,81. СбΗΙ0Ν252 .
Βычиеленο %: С 41,35; Η 5,78; вг 16,07; 836,80 ИΚ-сπеκτρ, ^ , см"1: 1630, 3110, 3260 см"1 ( ΝΗ2) ;
- 21 - 1120 см"1 (С»δ ). Пρимеρ 2
Β услοвияχ, аналοгичныχ πρимеρу I, нο с исποльзο- ванием в κачесτве ρасτвορиτеля τοлуοла и προведении προ- цесса πρи τемπеρаτуρе ΙΙ0οС ποлучаюτ целевοй προдуκτ с выχοдοм 49 весτ.πл. Ι54-Ι56°С. Пρимеρ 3
Β услοвияχ, аналοгичныχ πρимеρу I, нο с исποльзο- ванием в κачесτве ρасτвορиτеля мезиτилена и προведении προцесса πρи τемπеρаτуρе Ι40-Ι45°С ποлучаюτ целевοй προдуκτ с выχοдοм 41 весτ.πл. Ι54-Ι56°С. Пρимеρ 4
Β услοвияχ, аналοгичныχ πρимеρу I, нο с исποльзο- ванием в κачесτве ρасτвορиτеля бензοла и προведении προцесса πρи τемπеρаτуρе 80°С ποлучаюτ целевοй προдуκτ с выχοдοм 6$ весτ.πл. Ι54-Ι56°С. Пρимеρ 5
Сусπензию, сοеτοящую из 2,8 г (0,02 мοль) Ι-κаρ- бамοилмеτилπиρροлидοна-2 и 8,8 г (0,04 мοль) πяτисеρнйс-. τοгο φοсφορа и 50 мл суχοгο κсилοла, нагρеваюτ в τече- ние 4 часοв πρи τемπеρаτуρе Ι30°С.
Смесь οχлаждаюτ, οсадοκ οτφильτροвываюτ и κиπяτяτ- в τечение 30 минуτ в 150 мл вοды. Ρеаκциοнную массу φильτ- ρуюτ. Μаτοчный ρасτвορ οχлалщаюτ πρи 8-Ι0°С. Βыπавший προ- дуκτ οτφильτροвываюτ.
Пοлучаюτ 1,1 г (32$ вес) Ι-τиοκаρбамοилмеτил- πиρροлидин-2-τиοна, τ.πл. Ι54-Ι56°С.
Пροмшленная πρименимοсτь Заявляемοе сοединение οбладаеτ анτигиποκсичесκοй и нοοτροπнοй аκτивнοсτью и мοжеτ найτи πρименение в медицине для προφилаκτиκи и τеρаπии сοсτοяний, сοπρο- вοждающиχся или οбуслοвленныχ гиποκсией: ишемия ορга- нοв и τκаней (ишемия мοзга и сеρдца),вοссτанοвление ποсле ишемичесκиχ ποвρеждений и сοсτοяний* χиρуρгия, τеρаπия инφаρκτοв и инсульτοв, προτивοишемичесκая κοн- сеρвация ορганοв и τκаней с целью иχ τρансπланτации, геροнτοлοгия, невροлοгичесκий деφициτ; προφилаκτиκа и τеρаπия гиποκсий у здοροιыχ людей πρи
- 22 - ποдьеме в гορы, πρя сτρавленяяχ вещесτваш - προгилο- κсанτаш (меτгемοглοбннοοбρазοваτелυ ζ блοκаτορы ды- χаτельнοй цеπд) .
Claims
- 23 -
Φ(ШШ ИЗΟΕΡΕΤΕШЯ I. Ι-τиοκаρбамοилмеτπлππρροлядян-2-τποя следую- щей φορмулы:
2. Сποсοб ποлучеяπя Ι-τяοκаρбамοялмеτилπиρροлπ- 10 дин-2-τиοна, ο τ л и ча ю щи й с я τем, чτο προяз- вοднοе πиρροлидοна-2 οбщей φορмулы:
20 κиπячении и выделением целевοгο προдуκτа.
3. Сποсοб πο π.2, ο τ л и ча ю щи й с я τем, чτο в κачесτве инеρτнοгο яеποляρнοгο ρасτвορиτеля ис- ποльзуюτ κсилοл иля бензοл. . Сποсοб πο π.π.2-3, ο τ. л и ч а ю щ и й с я 25 τем, чτο προцесс προвοдяτ πρи τешеρаτуρе 80-Ι45°С.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/198,999 US4839380A (en) | 1986-08-25 | 1986-08-25 | 1-Thiocarbamoylmethylpyrrolidine-2-thione, medical compositions of, and anti-hypoxic and nootropic use thereof |
| EP19870900729 EP0278002A4 (de) | 1986-08-25 | 1986-08-25 | 1-thiocarbamoylmethylpyrrolidin-2-thion und verfahren. |
| PCT/SU1986/000080 WO1988001620A1 (en) | 1986-08-25 | 1986-08-25 | 1-thiocarbamoylmethylpyrrolidine-2-thione and method of obtaining it |
| JP87500956A JPH01500662A (ja) | 1986-08-25 | 1986-08-25 | １―チオカルバモイルメチルピロリジン―２―チオン及びその製造方法 |
| US07/333,349 US4876360A (en) | 1984-03-23 | 1989-04-05 | 1-thiocarbamylmethylpyrrolidine-2-thione, process for preparing |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/SU1986/000080 WO1988001620A1 (en) | 1986-08-25 | 1986-08-25 | 1-thiocarbamoylmethylpyrrolidine-2-thione and method of obtaining it |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO1988001620A1 true WO1988001620A1 (en) | 1988-03-10 |
Family
ID=21617025
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/SU1986/000080 WO1988001620A1 (en) | 1984-03-23 | 1986-08-25 | 1-thiocarbamoylmethylpyrrolidine-2-thione and method of obtaining it |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4839380A (ru) |
| EP (1) | EP0278002A4 (ru) |
| JP (1) | JPH01500662A (ru) |
| WO (1) | WO1988001620A1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4876360A (en) * | 1984-03-23 | 1989-10-24 | Granik Vladimir G | 1-thiocarbamylmethylpyrrolidine-2-thione, process for preparing |
| US5089498A (en) * | 1988-02-25 | 1992-02-18 | Smithkline Beckman Intercredit B.V. | Substituted 4-aminoquinoline derivatives as gastric acid secretion inhibitors |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU243516A1 (ru) * |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1414845A1 (ru) * | 1984-03-23 | 1988-08-07 | Всесоюзный Научно-Исследовательский Химико-Фармацевтический Институт Им.С.Орджоникидзе | 1-Тиокарбамоилметилпирролидин-2-тион,обладающий ноотропной активностью, и способ его получени |
-
1986
- 1986-08-25 WO PCT/SU1986/000080 patent/WO1988001620A1/ru not_active Application Discontinuation
- 1986-08-25 JP JP87500956A patent/JPH01500662A/ja active Pending
- 1986-08-25 EP EP19870900729 patent/EP0278002A4/de not_active Withdrawn
- 1986-08-25 US US07/198,999 patent/US4839380A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU243516A1 (ru) * |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Farmakologia i Toxikologia, Nr. 6, 1977, (Meditsina, Moscow), M.D. MASHKOVSKY et al. "Nekotorye Osobennosti Farmakologicheskogo Deistvia Piratsetama" see pages 676-684 * |
| Methoden der Organischen Chemie (HOUBEN-WEYL), X1/2, 1958 (Georg Thieme Verlag, Stuttgart) see page 575 * |
| See also references of EP0278002A4 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4876360A (en) * | 1984-03-23 | 1989-10-24 | Granik Vladimir G | 1-thiocarbamylmethylpyrrolidine-2-thione, process for preparing |
| US5089498A (en) * | 1988-02-25 | 1992-02-18 | Smithkline Beckman Intercredit B.V. | Substituted 4-aminoquinoline derivatives as gastric acid secretion inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0278002A1 (de) | 1988-08-17 |
| JPH01500662A (ja) | 1989-03-09 |
| US4839380A (en) | 1989-06-13 |
| EP0278002A4 (de) | 1990-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87766B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva n-(2'-aminofenyl)bensamidderivat | |
| ATE448194T1 (de) | Verwendung einer pharmazeutischen zusammensetzung mit einem para-aminophenylessigsäurederivat für die behandlung von entzündlichen erkrankungen des magen-darmtrakts | |
| EA200000512A1 (ru) | Лекарственные средства, пищевые продукты и напитки с использованием физиологически активных веществ, полученных из морских водорослей | |
| DD158238A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines neuen inhibitors fuer das angiotensin umwandelnde enzym | |
| CA2934523A1 (en) | Phenazine derivatives as antimicrobial agents | |
| Wilson et al. | A specific antidote against lethal alkyl phosphate intoxication. V. Antidotal properties | |
| RU95111308A (ru) | Производные 2-амино-4-фенил-4-оксомасляной кислоты, способы получения, фармацевтическая композиция | |
| CA1328612C (fr) | Composition cosmetique a action anti-cellulitique et amincissante dont le principe actif est une 1-hydroxyalkylxanthine | |
| EP0792886B1 (en) | Novel peptide and therapeutic agent | |
| WO1988001620A1 (en) | 1-thiocarbamoylmethylpyrrolidine-2-thione and method of obtaining it | |
| HK1040700A1 (en) | Unsaturated hydroximic acid derivatives as parp inhibitors | |
| DE69818698T2 (de) | Inhibitoren von metalloproteinasen, ihre therapeutische verwendung und verfahren zur herstellung der grundstoffe für ihre synthese | |
| HUP9603489A2 (hu) | Gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására | |
| JP2746453B2 (ja) | 活性酸素消去剤 | |
| DE3917880A1 (de) | Neue acylaminosaeurederivate enthaltende arzneimittel und diaetetika | |
| Barry et al. | Inhibitory action of dialkyl succinic acid derivatives on the growth in vitro of acid-fast bacteria | |
| US2776923A (en) | Composition comprising glutamylcholine salts | |
| RU2111760C1 (ru) | Лекарственный препарат ранозаживляющего, противоожогового и противовоспалительного действия | |
| WO1996008527A1 (fr) | Ortho-oligomere a empilage spirale et regulateur de systemes bio-energetiques cellulaires dans des eukaryotes et des prokaryotes bases sur ledit oligomere | |
| IE74220B1 (en) | 5'-amine substituted adenosine analogs as immunosuppressants | |
| KR970009620A (ko) | 유효 생리 활성 물질이 함유된 무궁화 음료 제조방법 | |
| JP4190216B2 (ja) | 紫外線誘発突然変異抑制剤および紫外線誘発突然変異抑制用皮膚外用剤 | |
| SU1528499A1 (ru) | Стимул тор нервно-мышечной передачи "Амиридин | |
| SU577929A3 (ru) | Способ борьбы с нежелательной растительностью | |
| AU1327699A (en) | Method for inhibiting cytokine production by cells |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AK | Designated states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): JP US |
|
| AL | Designated countries for regional patents |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): BE CH DE FR GB IT SE |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 1987900729 Country of ref document: EP |
|
| WWP | Wipo information: published in national office |
Ref document number: 1987900729 Country of ref document: EP |
|
| WWW | Wipo information: withdrawn in national office |
Ref document number: 1987900729 Country of ref document: EP |