WO1986006069A1

WO1986006069A1 - Thiazolidinedione derivatives, process for their preparation and medicinal composition containing same

Info

Publication number: WO1986006069A1
Application number: PCT/JP1985/000179
Authority: WO
Inventors: Kanji Meguro; Takeshi Fujita
Original assignee: Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 1985-04-09
Filing date: 1985-04-09
Publication date: 1986-10-23
Also published as: SU1436876A3; AR240673A1

Description

明細書

チァゾリジンジオン誘導体，その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物

技術分野

本発明は血糖及び血中脂質低下作用を有する新規チアゾリジンジオン绣導体，その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物に関する。

背景技術

従来より、糖尿病治療剤として種々のビグアナィド系化合物およびスルホニルゥレア系化合物が用いられている。しかし、ビグアナイド系化合物は乳酸アシドーシスを引き起こすため、現在ほとんど用いられておらず、またスルホニルゥレア系化合物は強力な血糖低下作用を有するがしばしば重篤な低血糖を引き起し、使用上の注意が必要でこのような欠点のない新しい糖尿病治療薬の出現が望まれている。一方、日本公開特許公報昭 5 5— 2 2 6 3 6 ,昭 5 5— 64 5 8 6.Chemical &

Pharmaceutical Bulletin, 3 0巻， P.3563(1982) ,同誌， 3 0巻， P.

3580(1982), 及び同誌， 3 2巻， P.2267(1984)には、種々のチアゾリジンジオン類が血中脂質及び血糖低下作用を示すことが記載され、さらには Diabetes, 3 2巻， P.804(1983)には cigl itazone の抗糖尿病作用についての記載があるが、これらはいずれも糖尿病治療薬として実用化されるには至っていない。本発明者らはチアゾリジンジオン類についてさらに研究を重ねた結果、既知化合物に比して非常に強力な血糖及び血中脂質低下作用を有し、高い治療効果の期待できる全く新規な誘導体を見出発明の開示

本発明は、

1. 一般式 R²

ゝ、 /

C

li

0

[式中、 R ¹は水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基もしくは複素環残基を、 R²は水素または水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を、 Xは酸素または硫黄原子を、 Zは水酸化メチレンまたはカルボニルを、 mは 0または 1を、 nは 1 ~3の整数を示す。 Lおよ

10 び Mはそれぞれ水素原子であるかまたは Lと Mが锆合して両者で 1個の結合手を形成すものとする。 ]で表わされるチアゾリジンジオン誘導体またはその塩、

2. 一般式（ I )で表わされる化合物またはその塩を含んでなる医薬組成物、， · -

3. 一般式

(CO CHaY

(n)

丄！：1 _r.

' z、R '

20 [式中、 R^l,R²,Xおよび mは前記と同意義であり、 Yはハロゲン原子を示す。 ]で表わされる化合物と一般式

L M

H0-: 'へ . CH-C- -C = 0

；/ (ΠΙ)

S NH

\ /

C

0 2 - 1

5

一 3—

1 [式中、各記号は前記と同意義である]で表わされる化合物またはその塩とを反応させ、必要により生成物を還元することを特徵とする一般式

-一し M

N, ^ ^(Z½-CH₂-0-_x - CH 一（卜 υ X C"

0

[式中、各記号は前記と同意義である。 ]で表わされる化合物またはその塩の製造法、

10. 4. 一般式

L M

_ C0-(CH₂ n-0-^: -CH-C—— C = 0

；： ^R ；：: ！！ ( 1 -2 ) " -- Π 2

、、マ.'一- a 一 Sヽ. H

X. ' c' -

0

[式中、各記号は前記と同意義である。 ]で表わされる化合物またはその塩を還元することを特徵とする一般式

OH ₌- L M

^CH- CH₂ n-0— · -CH-C— C = 0

20 : ： ^η _ノ；： ( I -3 )

^Λ C,

0

[式中、各記号は前記と同意義である ₉ ]で表-わされる化合物またはその塩の製造法、

5. 一般式（ I ― 3 )で表わされる化合物またはその塩を酸化することを特徵とする一般式（ I 一 2)で表わされる化合物またはその塩の製造法、 6. 一般式 o M

[式中、各記号は前記と同意義である。 ]で表わされる化合物またはその塩を加水分解することを特徵とする一般式

[式中、各記号は前記と同意義である。 ]で表わされる化合物またはその塩の製造法、および

7. —般式 '

20

[式中、各記号は前記と同意義である。 ]で表わされる化合物と式

CH₂—— C = 0

(VI )

NH

で表わされる化合物またはその塩とを反応させることを特徵とする一般 AD 式

[式中、各記号：ま前記と同意義である。 ]で表わされる化合物またはその塩の製造法、

に関するものである。

前記一般式（ I )ズ I — 1 ),( Ι — 2),( Ι — 3).( Ι — 4),( Ι — 5),(Π ),(Π0,(Ι ,および（V)中、 R¹で示される炭化水素残基としては、脂防族炭化水素残基，脂環族炭化水素残基，脂環族 -脂肪族炭化水素残基. 芳香脂防族炭化水素残基，芳香族炭化水素残基があげられ、該脂肪族炭化水素残基としては、たとえばメチル，ェチル，プロピル，ィソプロ'ピル，ブチル，ィソブチル， sec—ブチル， t—ブチル，ペンチル，イソペンチル，ネォペンチル， t一ペンチル，へキシル，イソへキシル，ヘプチル，ォクチルなど炭素数 1〜 8の飽和脂肪族炭化水素残基、たとえばェテニル， 1 ープロぺニル， 2—プロぺニル， 1 ーブテニル， 2—ブテニル， 3—ブテニル，

2—メチルー 1一プロべニル， 1 —ペンテニル， 2—ペンテニル， 3—ぺンテニル， 4一ペンテニル， 3—メチルー 2—ブテニル， 1 一へキセニル，

3—へキセニル， 2，4一へキサジェニル， 5—へキセニル， 1 一へプテニル， 1一ォクテニル，ェチニル， 1 —プロピニル， 2—プロピニル， 1 ーブチニル， 2—プチニル， 3—プチニル， 1一ペンチニル， 2—ペンチニル， 3—ペンチニル， 4一ペンチニル， 1 一へキシニル， 3—へキシニル， 2 , 4一へキサジェニル， 5—へキシニル， 1 一へプチニル， 1 —ォクチニルなど炭素数 2〜 8の不飽和脂肪族炭化水素残基が、該脂環族炭化水素残

BAD O 基としてはたとえばシクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シク口へキシル，シクロへプチルなど炭素数 3〜 7の飽和脂環族炭化水素残基および 1 —シクロぺンテニル， 2—シクロペンテニル， 3 —シクロべンテニル， 1 ーシクロへキセニル， 2—シクロへキセニル， 3—シクロへキセニル， 1 —シクロヘプテニル， 2—シクロヘプテニル， 3 —シクロへプテニル， 2 , 4—シク口へプタジェニルなどの炭素数 5〜 7の不飽和脂環族炭化水素残基が、脂環族一脂肪族炭化水素残基としては上記脂環族炭化水素残基と脂肪族炭化水素残基とが結合したもののうち、炭素数が 4：〜 9のもの、たとえばシク口プロピルメチル，シクロプロピルェチル，シクロブチルメチル，シクロペンチルメチル， 2 — .シクロペンテ二ルメチル， 3 —シク口ペンテニルメチル，シク口へキシルメチル， 2 —シクロへキセニルメチル， 3 —シク口へキセニルメチル，シクロへキシルェチル，シクロへキシルプ σピル，シク σヘプチルメチル，シクロへプチルェチル

'などが、芳香脂昉族炭化水素残基としては、たとえばべンジル，フヱネチル， 1 ―フヱニルェチル，フヱニルプロピル， 2 —フヱニルプロピル， 1

-フェニルプロピルなど炭素数 7 ~ 9のフヱニルアルキル， a —ナフチルメチル， α —ナフチルェチル， 3—ナフチルメチル， —ナフチルェチルなど炭素数 1 1 〜 1 3のナフチルアルキルが、芳香族炭化水素残基としてはたとえばフエニル，ナフチル（な一ナフチル， /3—ナフチル）などがあげられる。 R ¹で示される複素環残基は環を構成する原子として炭素以外に N， 0 , Sから選ばれた 1 または 3を含む、 5 または 6員環であつて炭素を介して結合する基であり、その具体例としてはたとえばチェニル ( 2 一チェニル. 3 —チェニル） ..フリル（2 —フリル， 3 —フリル），ピリジル（ 2 —ピリジル， 3 —ピリジル， 4 —ピリジル），チアゾリル（ 2 —チアゾリル， 4 —チアゾリル， 5 —チアゾリル），ォキサゾリル（ 2 —ォキサゾリル， 4 —ォキサゾリル， 5 —ォキサゾリル）などの複素芳香環基、ピぺリジニル（2 -ピぺリジニル， 3 -ピぺリジニル， 4 一ピぺリジニル），ピロリジニル（2 —ピロリジニル， 3 —ピロリジニル），モルホリニル（2 —乇ルホリニル， 3 —モルホリ二ル），テトラヒドロフリル（2 —テトラヒドロフリル， 3—テトラヒドロフリル）などの飽和複素環基があげられる。

R ¹で示される炭化水素残基，複素環残基はその任意の位置に置換基を有していてもよい。 R ¹に脂環族基を含む場合または R ¹が飽和複素環基の場合、その環上（N原子を含む、）には炭素数 1〜 3の低級アルキル基（例、メチル，ェチル，プロピル，イソプロピル）を 1 ~ 3個有していてもよい。 R ¹に芳香族炭化水素基を含む場合または R ¹が複素芳香環基の場合、そ ' の環上（複素原子は含まない）には同一または異なって 1〜4個の置換基を有していてもよく、該置換基としてはたとえばハロゲン（フッ素，塩素，ヨウ素），ヒドロキシ，シァノ -，トリフルォロメチル，低級アルコキシ（例、メトキシ，エトキシ，プロボキシ，イソプロボキシ，ブトキシなど炭素数 ·1 ~ 4のもの）、低級アルキル（例、メチル，ェチル，プロピル，イソプロピル，ブチルなど炭素数 1〜 4のもの）、低級アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル，エトキンカルボニル，プロポキシカルボニルなど），低級アルキルチオ（例、メチルチオ，ェチルチオ .プロピルチオ，イソプロピルチオなど炭素数 1〜 3のもの）などがあげられる。

R ²で示される低級アルキル基としては、たとえばメチル，ェチル，プ σピル，ィソプ口ピル，ブチル：イソブチル , sec—ブチル， t—ブチル，ぺンチルなど炭素数 1〜 5のものがあげられるが、炭素数 1〜 4のものが好ましく、炭素数 1〜 3のものが最も好ましい。このアルキル基は任意の位置に水酸基を有していてもよいが、とりねけ α位が好ましい。

一般式（ I ) , ( I 一 1 ) , ( I — 2 ) , ( I — 3 )および（ΠΙ )中、 Lと Μが桔合して両者で 1値の锆合手を形成するときはこの結合手の両端の炭素原子；ま互いに 2重結合で結合していることを意味する。 Lと：ΐが結合して両者で 1個の結合手を形成しているとき、たとえば一般式（ I )で表わされる化合物は一般式（ I 一 5 )で表わされる。また Lおよび Mがそれぞれ水素原子であるとき、一般式（ I )で表わされる化合物は一般式（ I 一 4 ) で表わされる。

一般式（Π )中 Yで示されるハロゲンとしては塩素，臭素およびョゥ素があげられる。

一般式（ I )で表わされる化合物はそのチアゾリジン環に酸性窒素を有するので塩基との塩を形成する。かかる塩基塩としてはたとえばナトリゥム塩，カリウム塩，アルミニウム塩，マグネシウム塩，カルシウム塩などの金属塩があげられる。

—般式（ I )で表わされる化合物またはその塩はつぎのようにして製造することができる。

一般式（ I )中、 IIが 1である化合物またはその塩すなわち一般式（ I 一 1 )で表わされる化合物またはその塩 [以下両者をまとめて化合物（ I 一 1 )という]は一般式（Π )で表わされる化合物と一般式（ΠΙ )で表わされる化合物またはその塩 [以下これらをまとめて化合物（ΠΙ )という]とを反応させ、所望により生成物を還元することによって得ることができる。化合物（Π )と化合物（ΠΙ )の反応は通常適当な溶媒および塩基の存在下に行なわれ、本反応により化合物（ I ' )すなわち m= 0 , n= lの目的化合物（I )を得ることができる。

かかる溶媒としてはジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，スルホラン，テトラヒドロフラン，ジメトキシェタンなどが、また該塩基としては水素化ナトリウム，水素化力リウム，ナ-トリウムアミド，ナトリウムアルコキシド（例、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド），力リゥムアルコキシド（例、力リゥム tーブトキシド）などが、それぞれの例としてあげられる。本反応はまず化合物（ΠΙ ) 1 モルに対し 2モル量の

BAD ORIGINAU 塩基を反応させてジァニオンを形成させ、ついで 1モル量の（Π)を加えて反応させるのが好ましい。本縮合反応は通常 0 (：〜 1 2 0て、好ましくは 2 0 °C〜 1 0 0てで行なわれ、反応時間は通常 0. 5〜 5時間である。

本反応において一般式（Π)中 m= 1の化合物を原料として用いると mが

1で Zがカルボニルである化合物（ I 一 1 )が得られる。この化合物は ~

0 H

所望により還元することにより mが 1で Zが— CH—である化合物（I 一 1 )に導くことができる。

一般式（ ί 一 2 )で表わされる化合物またはその塩 [以下これらをまとめて化合物（ I 一 2)という]は還-元することにより一般式（ I 一 3：)で表わされる化合物またはその塩 [以下これらをまとめて化合物（ I 一 3)という]に導びくことができる。この還元反応はアル力ノール（例、メタノール，エタノール,'プ ρパノール， 2—プロパノール， 2—メトキシェタノールなど）に、必要により Ν , Ν—ジメチルホルムアミドを加えた混合溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムを用いることに.より容易に進行する。水素化ホウ素ナトリゥムの使用量は化合物（ 1 — 2) 1モルについて 0. 3 ~ 2モルである。反応温度は— 1 0 ° (：〜 1 0 0て、反応時間':ま 0. 5— 5時間である。

化合物（ I 一 3):まこれを酸化することにより化合物（I — 2)に導びくことができる。この酸化反応はジメチルスルホキンド（DMS 0)と親電子試薬（例、無水酢酸，ジシクロへキシルカルポジイミド（D C C),五酸化リン等）を用いる活性化 D M S 0酸化あるいはクロム酸酸化により容易に進行する。

活性化 D M S 0酸化は D M S 0に必要によりベンゼン，ピリジン，エーテル等を加えた混合溶媒中、無水酢酸， D C C，五酸化リン等の親電子試薬を加えることにより進行する。 D M S 0の使用量は通常大過剰であり、反応温度は.用いる親電子試薬により異なるが、一 1 0 °C ~ 6 0 °C, 好ましくは 0〜 3 0 °C、反応時間は、 1〜 3 0時間である。ク口ム酸酸化は、アセトン溶媒中、 J oues試薬（酸化クロム一硫酸—アセトン）、酢酸中無水クロム酸、ピリジン中無水クロム酸、あるいは、あらかじめ調製した酸化クロムーピリジン鐯体をジクロルメタンを溶媒として用いる方法で進行する。クロム（VI)の使用量は、通常化合物（I— 3 )に対して 0 . 5 〜 2当量である。反応温度は— 1 0 °C〜 6 0 t；、好ましくは 0 ~ 3 0 °C、反応時間は 0 . δ ~ 5 0時間である。 ' , 一般式（I )中、 Lおよび Μがいずれも水素原子である化合物またはその塩すなわち一般式（ I 一 4 )で表わされる化合物またはその塩（以下これらをまとめて化合物〔I— 4 )という）は一般式（jy )で表わされる化合物またはその塩（以下これらをまとめて化合物（DOという）を加水分解することによって製造することができる。この加水分解反応は、通常適当な溶媒中水および鉱酸の存在下に行なわれる：溶媒としては通常アル力ノ一ル類（例、メタノ一ル，ェタノール.プロパノール， 2 —プ σパノール，ブタノール，イソブタノール， 2 —メトキシエタノールなど），ジメチルスルホキンド.スルホラン ·，ジォキサン，ジメトキシエタンなどがあげられる。鉱酸としてはたとえば塩酸，臭化水素酸，硫酸などがあげられ、その使用量は化合物（I— 4 )· 1 モルに対し 0 . 1〜 1 0モル、好ましくは 0 .

2〜3モルである。水の添加量は化合物（ I 一 4 ) 1 モルに対し通常大過剰量である。本反応は通常加温または加熱下に行なわれ反応温度は通常 6 0〜1 5 0 °Cである。加熱時間は通常数 B 間〜十数時間である。

一般式（I 一 5 )で表わされる化合物またはその塩 [以下これらをまとめて化合物（ I 一 5 )という]は一般式（V )で表わされる化合物と式（VI) で表わされる化合物またはその塩 [以下これらをまとめて化合物（VI)という ]とを反応させることによって製造することができる。この反応は通常溶媒中で適当な塩基の存在下に行なわれる。かかる溶媒一塩基の系としてはアルカノール類（例、メタノール，エタノール，プロパノール， 2 —プロパノール，ブタノール，イソブタノ一ル， 2 —メトキシエタノールなど）、ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，スルホラン，ァセトニトリル，ジォキサン，ジメトキシェタン，胙酸などの溶媒と、ァミン類（冽、ピロリジン，ピペリジン，モルホリン，ピペラジン，ジェチルァミン，ジイソプ σピルアミン，トリェチルアミンなど）、ナトリウムアルコキシド（例、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド）、炭酸力リゥム，炭酸ナトリゥム，水素化ナトリゥム，酢酸ナトリゥム， S乍酸力リウムなどの塩基のうちから適宜に選択された系が用いられる。化合物（VI )は一般式（V )の化合物 1 モルに対して通常 1〜 5モル、好ましくは 1 . 5 ~ 3 . 0モルを用いる。塩基の使用量は化合物 CVI) 1 モルに対し 0 . (U〜 3 . 0モル、好ましく：ま 0 . 1〜 1 . 0モルである。本縮合反応は通常 0 °C ~ 1 δ 0 V 好ましくは 2 0 ° (：〜 1 0 0てで行なわれ、反応時間は通常 0 . 5〜 5 0時間である。

一般式（ I )中 R ²が α位に水酸基を有するアルキル基である化合物またはその塩は、例えばつぎのような方法で製造することもできる。 '

BAD ORI

nゲン f匕

L M

'(Z>₁i CH_{2 ir}0- -CH-C-

( )

S

、X 、. CH- R^£

c

il

0 H一一

o

加水分 0

( I -7)

[式中、 R³は水素または低級アルキル基（たとえばメチル，ェチル，プ σ ピル，ィソプ口ピル，ブチル，ィソブチルなど）を、他の各記号は前記と同意義である。

すなわち R²が CH₂— R³で示されるような低級アルキルである化合物（ I— 6)またはその塩 [以下これらをまとめて化合物（I _ 6)という] はハロゲン化すれば一般式（ VH )で表わされる化合物またはその塩 [以下これらもまとめて化合物（71)という]を与え、ついでこれを加水分解すれば目的とする一般式（ I — 7 )で表わされる化合物またはその塩 [以下これらをまとめて化合物（ I 一 7)という]とすることもできる。化合物 (VE)のハロゲン化は N—ブロムコハク酸イミドまたは N—クロルコハク酸ィミドにより、好ましくは過酸化べンゾィル、 α、 α' - Ύゾビスイソプチロニトリルのようなラジカル開始剤の存在下に行なうことができる。本反応は四塩化炭素，クロロホルムなどの溶媒中還流することにより容易に進行し、ラジカル開始剤の使用量は化合物（ I — 6 ) 1 モルに対し通常 0.01〜0.2乇ルである。生成した —ハロゲン体 [化合物（VI)]は必要により単離精製してもあるいは単離することなく直ちに加水分解して α― ヒドロキシ体 [化合物（ I 一 7 )]としてもよい。本加水分解反応は適宜の溶媒中鉱酸を用いることにより有利に進行する。溶媒としてはジォキサン，テトラヒドロフラン，ジメトキシェタンなどが、鉱酸としては塩酸，硫酸などがそれぞれ用いられ、反応温度は 2 0 °C〜 1 0 0て、反応時間は 0 . 5〜 1 0時間である。

このようにして得られるチアゾリジンジオン誘導体（I )およびその塩は公知の分離精製手段たとえば濃-縮，減圧濃縮，溶媒抽出，晶出，再結晶，転溶，クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

本発明の化合物（ I )およびその塩は哺乳動物（たとえばマウス，ラット . ィヌ，ネコ，サル，馬，人）に対し、優れた血糖および血中脂質低下作用を示し、毒性は急性，悪急性毒性ともに低い。したがって、チアゾリジンジオン誘導体（ I )およびその塩は人の高脂血症，糖尿病およびそれらの合併症の治療に有用である。投与方法は通常たとえば錠剤，カプセル剤，散剤，顆粒剤などとして経口的に用いられるが、場合によって:ま注射剤，坐剤.ペレツトなどとして非経口的に投与することもできる。糖尿病あるいは高脂血症治療剤として用いる場合、成-人 1人につき通常 1 日 0.01 mg〜 1 O mgZkgを経口的に、 Q.005mg〜 l 0 mgZkgを非経口的に投与することができ、この量を 1 日 1回または週に 2〜4回間けつ的に投与するのが望ましい。

BAD 本発明の原料化合物（V)はたとえばつぎのような方法により製造する

R

ことができる。

la) 一般式（V)中 m= 0である化合物（V— 1 )の製造

aH

Raney i, HC00H-H₂0

(CH₂)_n 0 -； -CH0

(V- 1 )

[式中の各記号は前記と同意義である。 ]

化合物 01)から化合物（X)への反応は、化合物（1)と化合物（IX)とを例えば水素化ナトリゥムの存在下に縮合することにより行なわれる。本反応はジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，テトラヒドロフラン，ジメトキシェタン等の溶媒中で— 1 0 (：〜 3 0てで行なうことができる。ついで化合物（X)から（V—1)への反応はギ酸水溶液中ラネーニッゲル合金と加熟することにより行なわれる。

lb) 一般式（V)中 m= 0 , 11= 1 もしくは m=n= 1 , Z =— C 0—である化合物（V - 2)の製造 --

BAD ORIGINAL

(Π) (C0)_m CHaO . CHO

X

(V- 2)

[式中各記号は前記と同意義]

化合物（II)と化合物（S)を縮合させて（V— 2)とする反応は、通常ジ

- I

10 メチルホルムアミド，テトラヒドロフ 5ラン，アセトン，メチルェチルケトンなどの溶媒中塩基（例、炭酸ナトリゥム，炭酸力リゥムなど）の存在下に 0 °C~ 1 50てで進行する。

0 H

lc) 一般式（V)中 m=n= 1で Z =— CH である化合物（V— 3)の製

20

BAD ORIGINAL

(xm)

N'aBH, -、、 -CN Raney i

oc-— HCOOH-H.O

(XI)

o

OH 6

10

[式中各記号は前記と同意義]

化合物（π - 1 )と化合物 αυとの反応は、前記化合物（n)と化合物（

广 N0₂ (XV)

aH

(VI) 元

(XYO

'(CH₂>n-0-, - H_;

- Ί 1) Na 0₂/HY

R _Vz- R; 2) CH₂ = CH-C00R ⁺

(XVI)

(XW)

- (CH 2 Π 0— -CHaCHCOOR'

チォ尿素

i ^ - 丄l 1)

人】 Y

(XIX) 二式中、 R⁺は水素または低級アルキル基を示し、他の記号は前記と同意義である]

上記一般式（XVI), (XIX)中 R⁺で示される低級アルキル基として;またとえばメチル，ェチル，プロピル，ブチルなど炭素数 1 ~4のものがあげりれる。

化合物（VH)から化合物（XYI)への反応は、化合物（\ )と化合物（X V) とを例えば水素化ナトリゥムの存在下に縮合することにより行なわれる。本反応はジメチルホルムァミド，テトラヒドフラン等の溶媒中で一 1 0 °C 3 0てで行なうことができる。ついで化合物（XVI)から化合物（X VII)への反応は、化合物（XVI)を、例えばパラジウム炭素を触媒として常法により接触還元するか、あるいは亜鉛または鉄と酢酸を用いて常法により還元することにより容易に行なわれる。化合物（X )は純品として単離してもよく、あるいは単離精製することなく次工程の反応に付すこともできる。化合物（X W)から化合物（X IX)への反応は、化合物（X VI)をハロゲン化水素酸（H Y )の存在下にジァゾ化し、さらにァクリル酸またはそのエステル（X )とを鋼触媒（例、酸化第一網，酸化第二銅，塩化第一網，塩化第二鋼,臭化第一銅，臭化第二銅など）の存在下に反応させる。いわゆる Meerwein arylat iori 反応により行なわれる。化合物（X DOはクロマトグラフィーなどにより精製することもできるが、単離精製することなく次工程の反応に付すこともできる。

化合物（X DOについでチォ尿素を反応させることにより（1Y— 1 )を製造することができる。 "

本反応は、通常アルコール類（例、メタノール，エタノール，プ σパノ

—ル， 2—プロパノール，ブタノール，イソブタノール， 2—メトキシエタノール等），ジメチルスルホキシド，スルホランなどの溶媒中で行なわれる。反応温度は通常 2 0て一 1 8 0 °C ,好ましくは 6 0 °C— 1 δ 0てである。チォ尿素の使用量は化合物（X IX) 1モルに対し 1〜 2モルである。本反応においては反応の進行にないハロゲン化水素が副生するが、これを捕捉するため酢酸ナトリゥム，酢酸力リゥムなどの存在下に反を行なってもよい。これらの使用量は化合物（X IX) 1 モルに対し通常 1〜 1 . 5モル用いられる。このような反応により化合物 1 )が生成し、所望によりこれを単離することもできるカ、（IV'— 1 )を単離することなく直ちにつぎの加水分解工程に導びいてもよい。

なお R ¹として'ヒドロキシ置換フヱニル基を有する化合物（X VI)は、 R ¹としてべンジルォキシ置換フヱニル基を有する化合物（\'ϊ)と化合物 (X V )とを縮合し、生成した（X VI)を接触還元によりニトロ基の還元と脱べンジル化とを同時に行なうことにより合成することができる。また化合物（XVII)は下記方法によって合成することもできる

(CH₂ n-0-', — NHCOCH:

加水分解

- (XV )

(ΧΧί)

[式中各記号は前記と同意義]

化合物（π— 2)と化合物（XX)を縮合させて化合物（X a)とする反応は、通常ジメチルホルムアミド，テトラヒドロフラン，アセトン，メチルェチルケトンなどの溶媒中塩基（例、炭酸ナトリゥム，炭酸力リゥムなど）の存在下に' 0て〜 1 5 0 ^PCで行なうことができる。（XXI)はついで加水分解して化合物（XVI)とする。本加水分解反応は鉱酸（例、塩酸，臭化水素酸，硫酸など）または水酸化アル力リ（例、水酸化ナトリゥム，水酸化力リウムなど）で行なうことができる力^ 水酸化アルカリを用い、メタノール，エタノール，プロパノール， 2—プロパノール， 2—メトキシプロパノールなどの溶媒中、加熟還流下に行なうのが望ましい。

2b) 一般式（]Υ)中 m= 1である化合物（iy— 2)の製造

- , ί o一 5

-20-

- Γ ： CH₂)n-Y (XX) χζ - R: 塩基

(X )

On

10

加水分解、、

(XXW)

チォ尿素、、-.

(XE-1)

0 OH

1 [式中各記号は前記と同意義]

化合物（II一 3)と化合物（XX)との縮合反応は、前記化合物（Π - 2) と化合物（XX)との反応と同様に行なうことができ、ついで得られた化合物（XXI)をナトリゥムボロヒドリドで常によりメタノ一ルあるいは δ エタノール中で還元して化合物（XXH)とした後、これを前記（XXI)の場合と同様に加水分解することにより化合物（XXR とすることができる。化合物（XX iy)は前記（XVII)から（IV— ι )を製造する方法とまつたく同様にして（XIX— 1 )を経て（]y— 2 )に導びくことができる。発明を実施するための最良の形 '

0 以下に実施例、参考例および実験例を記載して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。実施例 1

5— ( 4—ヒドロキシベンジル）一 2.4—チアゾリジンジオン（ 9. 4 g)の N，N—ジメチルホルムアミド（8 0ml)溶液に 6 0 %油性水素化ナ5 トリウム（3. 4 g)を加え 3 0分間かきまぜた。ついで 4—クロロメチル— 2—フェニルォキサゾール（9. 6g)の： \'，N—ジメチルホルムァミド（2 0 mi)溶液を室温で滴下した。 7 0 °Cで 1時間かきまぜた後反応液を水に注いで舴酸ェチルで抽出した。 S乍酸ェチル層は水洗、乾燥（MgS . 〇₊)後溶媒を留去し、 5—〔4—(2 _フヱニルー 4二ォキサゾリルメト0 キシ）ベンジル]— 2 , 4—チアゾリジンジオン（9. 1 g, 47.4%)を得た。

エタノールから再結晶、無色針状晶。 mp 1 8 8— 1 8 9て。 C₂₀H₁₆ X₂0 ₊ Sとしての計算値： C , 63.15; H , 4.24; , 7.36。分折値： C , 63.19; H, 4.16; N , 7.23。

実施例 2〜 8

5 実施例 1 と同様にして表 1の化合物を得た。

δ o 5

22- 表 1

実施例 D 1 1 D 2 ί■に V 1 融 Ι·¾Κ '占、へ再锆晶

R （て）収率（％)

No. 溶媒

アセトン

2 H i S ! 164-165 40.5 -0 i ！ -へキサン

3 し 3117 ― H 0 114-115 エタノール 35.8 メタノール

4 CH₃ H S 181-182 39.7

-ジクロルメタン

メタノール

5 , CH₃ H. o 192-193 28.3

-ジクロルメタン

i

6 O 1 CH₃ 0 1 胙酸ェチル

162-163 79.0

-へキサン

f ί へ！ 1

7 M' r Η S 5-206 メタノール i 12.6

I ί 20

！

8 | ！ H I S ！ 209 -211 メタノール 39.8

1 '」' ！！！

実施例 9

5 — ( 4 —ヒド σキシベンジル）一 2 , 4 —チアゾリジンジオン（3.35g) の Ν, Ν—ジメチルホルムァミド（3 0 nU)溶液に 6 0 %油性水素化ナトリゥム（1.32g)を加え 3 0分間かきまぜた。ついで 4一クロロメチル— 2 —（1 —メチルシク口へキシル）ォキサゾ一リレ（3.85g)の Μ, Ν—ジメチルホルムアミド（5 ml)溶液を室温で滴下した。 6 0 °Cで 1時間かきまぜた後反応液を水に注いで詐酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は水洗、乾燥（MgS 0 )後溶媒を留去した。残留油状物はシリカゲル（7 O g)を用いてカラムクロマトグラフィ一を行ないへキサン一 g乍酸ェチル（2 ： 1 ,

V/Όで溶出し 5 — {4 — [2 —（ 1 ーメチルシク口へキシル）一 4 —ォキサゾリルメトキシ]ベンジル }— 2， 4 一チアゾリジンジォンの油状物を得た。この油状物に 2 —ェチルへキサン酸ナトリウムのイソプロパノール溶液（2 N， 3 ml)を加え、エーテルで処理して折出結晶をろ取することにより 5 — ί 4 — [ 2 —（ 1 ーメチルシクロへキシル）一 4 ーォキサゾリルメトキシ]ベンジル }一 2 , 4 —チアゾリジンジオン ' ナトリゥム塩（2.3g,

36.3%)を得た。メタノールから再結晶した。無色板状晶。 mp 2 8 5 一 2 8 7 °C (分解）。 C ₂₁H₂₃N₂0 ₊ S Naとしての計算値： C , 59.70; H , 5.49; N , 6.63₀ 分折値： C , 59.76; Η, 5.56; , 6.82₀ 実施例 1Q

実施例 9と同様にして 5 — [ 4 — ( 1 —シクロへキシルー 4一チアゾリルメトキシ）ベンジル]一 2 , 4 —チアゾリジンジオン . ナトリウ厶塩を得た。収率 2 0 . 4 %'。メタノールから再結晶した。無色プリズム晶。 mp 2 9 8 — 3 0 0 °C (分解）。 C ₂₀ H ₂ N ₂〇 ₃ S ₂ N aとしての計算値：

C , 56.59; H , 4.99; N , 6.60。分折値： C , 56.42; H , 5.02;

実施例 11 '

2 —イミノー 5 — {4 一 [2 — (5 —メチルー 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル）ェトキシ]ベンジル]—— 4 一チアゾリジノン（18.8g)， 2 - H

C 1(2 0 0 π )およびエタノール（2 0 0 ml)の混合物を還流下に 1 2時間加熱した。威圧下に溶媒を留去し、残留物は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和、クロ口ホルムで抽出した。ク--ロロホルム層は水洗、乾燥 ( gS 0₊)後溶媒を留去し、 5 — [4 — [2 — (5 —メチルー 2 —フヱニルー 4—ォキサゾリル）ェトキシ;:ベンジル}— 2 , 4 —チアゾリジンジォン a8.0g, 95.7%)を得た。エタノールから再結晶、無色針伏晶。 mp 1 1 3 — 1 1 4 °C。 C ₂₂H₂₀N₂O ₊ Sとして計算値： C , 64.69; H , 4.93; , 6.86。分折値： C , 64.48.; H, 4.91; N, 6.75。

実施例 12〜31 ·

実施例 1 1 と同様にして表 2の化合物を得た。

表 2

実施例 32 ' -

2—イミノー 5— [4一（5—メチル 2 フヱニルー 4 ォキサゾリルメトキシ）ベンジル]— 4一チアゾリジノン（11.4g) , 1 N ♦ H ₂ S 0 ₊ ( 1 0 0 ml)およびジォキサン（ 1 0 Oml)の混合物を 8 0 °Cで 5時間かきまぜた後、水に注ぎクロ口ホルムで抽出した。クロ όホルム層は水 ί先、乾燥（MgS O₊)後、溶媒を留去した。残留油状物をシリカゲル（2 0 0 g) を用いてカラムクロマトグラフィーに付しクロ口ホルム一メタノール（1 0 0 : 1 で溶出する部分より 5— [4— (5 メチル 2—フヱニル 4 ォキサゾリルメトキシ）ベンジル]一 2 , 4 チアゾリジンジオン（6 .7g, 58.8%)を得た。 S乍酸ェチルーへキサン' -から再拮晶。無色扳状晶。 mp 1 6 2— 1 6 3て。 C ₂₁ H ₁₈ N ₂0₄ Sとして計算値： C , 63.95: H, 4.60; N, 7.10ο 分折値： C , 63.84; Η, 4.63; Ν , 6.90。本品は実施例 6で得られた化合物と I Rおよび MRスぺクトルで一致した。

実施例 33

2—ィミノ一 5—く 4— {2— [5—メチル一 2— (1 —メチルシクロへキシル）一 4—ォキサゾリル]ェトキシ}ベンジル >一 4—チアゾリジノン（9. δ g) , 2 M H C K 1 0 0 ml)およびェタノ一ノレ（ 1 0 0 ml)の混合物を還流下に〖 5時間加熟した。反応液は水に注いで g乍酸ェチルで抽出した。 S乍酸ェチル層は水洗、乾燥（MgS 0₄)後溶媒を留去した。残留油伏物をメタノール（1 0 ml)に溶かしナトリウムメチラートのメタノール溶液（2 8 % , 1 0 g)を加えた。エーテル（ 1 0 0 ml)を加えて圻出結曰をろ取、ェタノ一ルから再锆晶し 5—く 4— {2— [5—メチル— 2— (1 ーメチルシクロへキシル）一 4—ォキサゾリル]エトキシ }ベンジル >— 2 , 4—チアゾリジンジオン · ナトリウム塩（5. lg， 5L5%)を得た。無色プリズム晶。 'mp 2 5 0— 2 5 1 °C (分解）。 C ₂₃H ₂₇ ' ₂0 ₊ S Naとして計算値： 'C , 61.32; H , 6.04; N . 6.22。分折値： C , 61.47 ； H, 6.15; N, 6.48ο

実施例 34〜36 - 実施例 3 3と同様にして表 3の化合物を得た。

表 3

a

-28

実施例 37

1) 5— {4— [2— (5—メチル— 2—フエニル一 4ーォキサゾリル）ェ

10 トキシ]ベンジル: !-— 2 , 4—チアゾリジンジオン（ 6. 0 g)，， α '—ァゾビスイソプチロニトリル（0. 5 g)の四塩化炭素（1 5 0 ml)溶液に還流下、 N—ブロムコハク酸イミド（2.75g)を少量ずつ加えた。さらに 1

0分間還流後、反応混合物を水洗、乾燥（MgS O₊)した。溶媒を留去し、 5— {4一 [2—（5—ブロムメチル— 2—フヱ二ルー 4—ォキサゾリル）ゾリジンジオンの粗油状物（約 8 g)を 0。 NMR δ (ppm)in CDC1₃: 3.03 3.48C1H, d. d. J = 14 and 5Hz) , 4.24 and 5Hz) , 4.61(2H,s), 6.81(2H,d, (3Η,πι), 8.0(2H,m)_> 8.70(1H, broad キサン（ 1 0 0 ml)にとかし 2 N · H た。反応液は水に注いで酢酸ェチル乾燥（Mg-Sひ J後濃縮、残留物はシクロマトグラフィ一に付した。エー

する部分から、 δ - {4 - 2 -(δ - ヒドロキシメチル一 2—フヱニル一 4一ォキサゾリル）ェトキシ]ベンジル}ー 2 , 4—チアゾリジンジオン a.31g, 21.0%)を得た。アセトン一へキサンから再結晶。無色リン片状晶。 mp 9 8 — 9 9 °C。 C ₂₂H₂₀N ₂0₅ Sとして計算値： C , 62.25; H , 4.75; " N, 6.60。分沂値： C . 62.08; H , 4.56; N , 6.49。

実施例 38 .

実施例 1 と同様にして 5 — 4 — (4 —チアゾリルメトキシ）ベンジル] 一 2 ， 4 一チアゾリジンジオンを得た。収率 1 8 . 1 %。アセトン—へキサンから再結晶した。無色針状晶。 _mp 1 5 1 — 1 5 3 °C。 C ₁₊ H ₁₂ X ₂0₃ S ₂として計算値： C , 52.42; H , 3.78; N , 8.74。分 f斤値：

C , 52.75; H , 3.78; , 8.74。

実施例 39〜44

実施例 1 1 と同様にして表 4の化合物を得た。

表 4 H

0H

-(CH)_m - (CH₂)_n—0— -CH_; 0

S-

125 ΰ一

-30-

10

実施例 45

実施例 3 3と同様にして 5—く 4— {2— [5—メチル一 2— (1 —メチル一 3'—シク口へキセニル）一' 4—ォキサゾリル]ェトキシ}ベンジル >— 2 , 4—チアゾリジンジオン ♦ ナトリゥム塩を得た。収率 7 9. 2 %。メタノール—酢酸ェチルから再結晶。無色プリズム晶。 mp 2 5 — 2 4 6°C (分解）。 C₂₃H₂₅N₂0 ₊ S Naとして計算値： C , 61.59; H , 5.62; N, 6.25。分圻値： C , 61.70; H, 5.59; N , 6.0 実施例 46

20 5—〔4一 [2—（2 , 5—ジメチルー 4一ォキサゾリル）一 2—ヒドロキンエトキシ]ベンジル }一 2 , 4—チアゾリジンジオン（0. δ のジメチルスルホキシド（1 0 ml)溶液に無水酢酸（ 1 . 0 ml)を加え一夜放置後, 水に注いで酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチ:ル層は水洗、乾燥（MgS O + )後溶媒を留去した。残留油状物はシリカゲル（4 Og)を用いてカラムクロマトグラフィ一に付し、ベンゼン一アセトン（ 9 ： 1 , で溶出する部分より 5—（4— [2—（2， 5—ジメチルー 4一才キサゾリル）— 2

i l

5

一 31-

—ォキソェトキシ]ベンジル }— 2 , 4 —チアゾリジンジオン（0.24g , 48.3 %)を得.た。蚱酸ェチル-へキサンから再锆晶。無色板状晶。 mp 1 6 ί 一 1 6 2。C。 C ₁₇H _{I E} N ₂0₅ Sとして計算値： C , 56.66; H , 4.4 7 ; , 7.77。分折値： C , 56.62 ; H , 4.38; , 7.60。実施例 47 '

実施例 4 6と同様にして 5 — (4 一 [ 2 —（5—メチルー 2—フヱニル一 4一才キサゾリル）一 2 —ォキソェトキシ]ベンジル }一 2 , 4—チアゾリジンジオンを得た。収率 8 1 . 3 %。酢酸ェチルーへキサンから再桔晶した。無色プリズム晶。 mp 1 6 8 — 1 6 9 °C。 ' ，

10 実施例 48

4 — [ 2 — ( 5 —メチルー 2—フエ二ルー 4一才キサゾリル）エトキン] ベンズアルデヒド（5 . O g), 2 , 4 —チアゾリジンジオン（3 . 8 g),ピペリジン（0.32nU)およびエタノール（ 1 0 0 ml)の混合物を 5時間還流下にかきまぜた。冷後、忻出した結晶をろ取し 5 — {4 — [ 2 — ( 5 —メチルー 2—フヱ二ルー 4一ォキサゾリル）ェトキシ]ベンジリデン }一 2 , 4 —チアゾリジンジオン（5. , 76.8%)を得た。クロ口ホルム一エタノールから再锆晶。無色針伏晶。 mp 2 1 3 - 2 1 4 °C。 C ₂₂H L₈N ₂0 ₊ S と.して計算値： C ,. 65.01 ; H , 4.46 ; N , 6.89。分折値： C , 64. 81 ; H , 4.55; N , 6.78。

δ - 33- 実施例 63

5 — (4ーヒドロキシベンジリデン）— 2 , 4—チアゾリジンジオン（0. 664g)の Ν,Ν—ジメチルホルムァミド（2 0 nU)溶液に 6 0 %油性水素化ナトリゥム（0.24g)を加え 3 0分間かきまぜた。ついで 4—クロロメチル— 5 —メチルー 2—フヱニルォキサゾール（0.623g)の N , N—ジメチルホルムアミド（1 0 ml)溶液を氷冷下で滴下した。室温で 5時簡かきまぜた後反応液を水に注いで舴酸で酸性化、詐酸ェチルで抽出した。 g乍酸ェチル層は水洗、乾燥（MgS 0₊)後溶媒を留去し残留物はシリカゲル（5 0 g)を用い力ラムクロマトグラフィ一に付した。舴酸ェチルーへキサン (1 : 2，V/V)で溶出する部分より 5— [4— (5—メチルー 2—フヱニル — 4一ォキサゾリルメトキシ）ベンジリデン]一 2 , 4—チアゾリジンジオン（0.49g， 40.8%)を得た。クロ口ホルム一メタノールから再結曰

曰無色プリズム晶。 mp 2 2 5— 2 2 6て。 C ₂₁ H _{t β} N ₂0 ₊ Sとして計算値： 64.27; Η, 4.11; ', 7.14。分折値： C , 64.49; Η , 3. 96; , 6.86₀

実施例 64 -

5 一（ 4—ヒドロキシベンジリデン）一 2 , 4—チアゾリジンジオン（0. 663g)の Ν , Ν—ジメチルホルムアミド（2 0 ml)溶液に 6 0 %油性水素化ナトリゥム（Q.24g)を加え 3 0分間かきまぜた。ついで 4一プロモアセ0 チルー 5 —メチルー 2—フヱニルォキサゾール（0.841g)の N，一ジメチルホルムアミド（1 0 ml)溶液を氷冷下に滴下した。氷冷下 3 0分間かきまぜた後反応液を氷水に注いで酢酸で酸性化した。折出した固体をろ取し水洗後ァセトンから結晶化し、 5— {4— [2— (5—メチル— 2— フエ二ルー 4—ォキサゾリル）一 2—ォキソエトキン]ベンジリデン}— 2， 4—チアゾリジンジオン（0.42g, 32.3%)を得た。クロ口ホルムーェタノールから再锆晶。無色針伏晶。 mp 2 4 4— 2 4 5て。 C₂₂H_ie:\^: ₂0₅ Sとして計算値： C , 62.85; H , 3.84; , 6.66。分折値：

C, 62.80; Η, 3.69; Ν , 6.93。

実施例 65

5— { 4— [ 2—（ 2 , 5—ジメチル— 4一才キサゾリル）— 2—ォキソエトキシ]ベンジリデン;!—— 2 , 4—チアゾリジンジオン（ 1 . 5g)のメタノール— N , N—ジメチルホルムアミド（ 1 : 1 ， ', 4 0 ml)懸蜀液に氷冷下水素化ホウ素ナトリゥム（0.16g)を加えた。反応液は永冷下 2 0分間かきまぜた後氷一水に注ぎ酢酸で酸性化、折出結晶をろ取し 5—〖4 一 [ 2—（ 2 , 5—ジメチルー 4ーォキサゾリル）一 2—ヒド σキシェトキシ]ベンジル)一 2 , 4—チアゾリジンジオン（1.47g. 97, 5%)を得た。ク口口ホルム—エタノールから再結晶。無色プリズム晶。 mp 2 2 3 - 2 2 4て。 C ₁₇H _l6N ₂0₅ Sとして計算値： C , 56.66; H, 4.47; N , 7.77ο 分忻値： C .56.36: Η, 4.55; Ν, 7.56₀ '

実施例 66

実施例 6 5と'同様にして 5—！: 4— [2—（δ—メチル— 2—フヱニル一 4一才キサゾリル）— 2—ォキソエトキン]ベンジリデン}一 2 , 4—チァゾリジンジオンより 5— {4一 [2—ヒドロキシ一 2—（5—メチル一 2—フヱニル一ォキサゾリル）ェトキシ]ベンジリデン }— 2， 4ーチァゾリジンジオン（実施例 6 0と同一化合物）を得た。 mp 2 5 2 - 2 5 3. 5 。収率' 9 8. 4 %。

実施例 67

5— {4— [2— (5—メチルー 2—フヱニル— 4ーォキサゾリル）エトキシ]ベンジリデン〕—— 2 , 4—チアゾリジンジオン（0.50g)のメタノ一ル ( 1 0 ml)懸蜀液に 2 8 %ナトリウムメチラート —メタノール溶液（0.32m 1)を滴下した。反応液を澳縮し、エーテルで希択して析出した結晶をろ取し、 5— {4— [2— (5—メチル— 2—フヱニルー 4一才ギサゾリル）エトキシ ^Ί」ベンジリデン）一 2 , 4 —チアゾリジンジオンのナトリウム塩（0 .43g, 81.6%)を得た。メタノールから再結晶、無色プリズム晶。 mp 2 8 6 — 2 8 8 °C (分解）。 C ₂₂H _1?N₂0 ₊ S Naとして計算値： C , 61. 68; H , 4.00; , 6.54₀ 分忻値： C , 61.44; Η , 3.82; , 6.

85。

参考例 1

2 —（2 , 5 —ジメチルー 4一ォキサゾリル）ェタノ一ル（17. Og)および

4—フルォロニトロベンゼン（17. Og)を N， N'—ジメチルホルムアミド（ 1

5 0 ml)にとかし氷冷下はげしく oかきまぜながら 6 0 %油性水素化ナトリゥム（6. Og)を少量ずつ加える。反応混合物は室温で 1時間かきまぜた後、水（ 1 J2 )に注ぎ折出锆晶をろ取、胙酸ェチルーへキサンから再結晶し、 4 — [2 —（2 , 5 —ジメチル一 4一ォキサゾリル）ェトキシ]二ト口ベンゼン（27.5g, 87.0%)を得た。無色柱状晶。 mp 9 7 — 9 8 °C。

C ₁₃H _{1 +} N'₂0 ₊として計算値： C , 59.94; H , 5.38; . , 10.68。分折値： C , 59.72; H, 5.44; N , 10.63。

同様にして表 6の化合物を得た。

表 6

CH₂CH₂0

Rし- R²

5

0

参考例 2

1) 4— [2— (5—メチルー 2—フヱ二ルー 4一ォキサゾリル）ェトキシ]二ト口ベンゼン（10.5g)のメタノ一ル（ 1 0 0 mO溶液を 1 0 %Pd— C0 (5 0 % wet, 3. Og)の存在下に接触還元反応に付した後、触媒をろ別し、ろ液を濃縮しァミノ体の油状物を得た。このアミノ体をアセトン (1 0 Oml)—メタノール（1 0 Oml)に溶かし 4 7 %HBr水（2 2g)を加え、ついで 5 °C以下で NaN 0₂(2. 4 g)の水（ 8 ml)溶液を滴下した。 5てで 1 5分間かきまぜた後、アクリル酸メチル（16.3g)を加え 3 8てまで加温した。混合物をはげしくかきまぜながら酸化第一銅の粉末（1 g) を少量ずつ加えた。窒素ガスの発生が終わるまでかきまぜた後反応混合物を濃縮、残留物はアンモニア水で塩基性とし、酢酸ェチルで油出した。胙酸ェチル層は水洗、乾燥（MgS C )後溶媒を留去し、 2—ブ σモー 3 一 {4— [2—（5 —メチル— 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリル）ェトキシ:：' フヱ二ル}プロピオン酸メチルの粗油状物（12.6g， 88.7%)を得た。

I R (Neat) cm"¹: 1735。 NMR <5 (ppra)in C D C 1₃： 2.33(3H,s), 2.93(2H,t, J = 7Hz), 3 · 0〜3.5(2H, m)， 3.65(3H,s), 4.0~4.4(3H, m) , - 6.6〜7.2(4H,m). 7.4(3H,m), 7.9(2H,m)。

2) 1)で得た油状物（12.4g)のエタノール（ 1 0 0 ml)溶液にチォ尿素（2. i g)および酢酸ナトリウム（2. 3g)を加え還流下に 3時間かきまぜた。反応混合物は濃縮、残留物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和し、エーテル（5 OmL)—へキサン（5 0 ml)を加えた。 1 0分間かきまぜた後折出結晶をろ取、 2—ィミノ— 5— {4— [2— ('5—メチルー 2—フエニル一 4—ォキサゾリル）ェトキシ]ベンジル■— 4一チアゾリジノン（6. lg, 53.5%)を得た。エタノールから再锆晶、無色プリズム晶。 mp 2 1 2— 2 1 3 °C。 C ₂₂H₂₁N₃0₃ Sとして計算値-: C , 64.85; H, 5. 19; N , 10.31ο 分折値： C , 64.8δ; Η , δ.00; Ν , 10.25。

同様にして表 7の化合物を得た。収率は原料二トロ体から通算収率として示す。 -

表 7

-CH₂CH₂0 CH₂- CH— C = 0

·；' I I

' S NH

Ύ

NH

5m【

-40

参考例 3

1) -ブロモアセチル— 5—メチル— 2—フェニルオキサゾール（33. 8g),p-ヒドロキンァセトァニリド、炭酸力リゥム（27.6g)およびメチルェチルケトン（4 0 0 ml)の混合物を還流下に 3時間かきまぜた後、溶媒を留去した。残留物に水 3 0 0 mlおよびエーテル（3 0 Oml)—へキサン (1 0 0 ml)を加え 1 0分間室温でかきまぜ、折出する 4— (4—ァセトァミドフヱノキシァセチル）一 5—メチル— 2—フェニルォキサゾールの結晶（23.5g, 58.3%)をろ取した。エタノールから再結晶。無色プリ0 ズム晶、 _mp 1 7 δ— 1 7 6° (：。 C₂。H₁₈N₂0 ₊として計算値： C, 6

8.56; H , 5.18; , 8.00。分析値： C , 68.53; H, 5.15; ,

2) 1)で得た 4— ( 4一ァセトアミドフエノキシァセチル）— 5—メチル一 2—フェニルォキサゾ一ル（7. δ g)をメタノ一ル（8 0 ml)に懸阖し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（8 1 Omg)を少量ずつ加え 3 0分間かきまぜた。酢酸（2 ml)を加えた後、反応液を水に注いで酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は水洗、乾燥（MgS O₊)後、溶媒を留去し、 4 一'

[ 2 τヒドロキシー 2 — ( 5 —メチル一 2 —フヱニル— 4 —ォキサゾリル）エトキシ]ァセトァニリド（6.8g, 90.7%)を得た。酢酸ェチルから再結晶。無色針伏晶。 mp 1 6 6— 1 6 7 ° (：。 C ₂₀H₂₀N₂O ₊ Sとして計算値： C, 68.17; H, 5.72; N , 7.95。分折値： C, 68.26; H, 5.

65; , 8.1

3) 4— [2—ヒドロキシー 2—（5—メチル— 2—フヱニル一 4—ォキサゾリル）ェトキシ]ァセトァニリド（U.5g)， 4 Ν— Κ 0 Η( 1 0 0 ml)およびエタノール（1 0 0 ml)の混合物を 24時間還流下に加熱した。反応液を水に注いで折出結晶をろ取、エタノールから再結晶した。 4一 [2 ーヒドロキシ— 2— (5—メチル— 2—フエニル一 4—ォキサゾリル）ェトキシ]ァニリン（9.7g, 96.0%)を得た。無色プリズム晶。 mp 1 3 9 一 1 4 0°C C ₁₈H ₁₈N ₂0₃として計算値： C, 69.66; H, δ.8δ;

, 9.03_ο 分沂値： C , 69.43; Η , 5.76; , 8.95 - 4) 4 — [2 —ヒドロキシー 2 — (5 —メチルー 2 —フエニル一 4 —ォキサゾリル）ェトキシ]ァニリン（18.5g)をメタノ一ル（5 Oml)—ァセトン (1 5 0 ml)にとかし 4 7 %HBr水（4i.0g)を加え、ついで 5 °C以下で N

0₂(4.5 g)の水（ 1 0 ml)溶液を滴下した。 o °Cで 1 5分間かきまぜた後、アクリル酸メチル（30.4g)を加え、 3 8°Cまで加温した。はげしくかきまぜながら酸化第一銅（2 . 0 g)を少量ずつ加えた。窒素ガスの発生が終わるまでかきまぜた後、反応液を濃縮した。残留物はアンモニア水で塩基性化、酢酸ェチルで抽出した。舴酸ェチル層は水洗、乾燥（Mg S〇₊)後溶媒を留去し 2—プロモー 3—（4 [2—ヒド σキシ— 2— (5 一メチル— 2 —フヱニル— 4 —ォキサゾリル）エトキシ]フヱニル}プロピオン酸メチルの粗油状物（27. Og, 98.5%)を得た。 I R(Neat)cnr^L:

3300, 1735ο XMR δ (pom) in C D C 1₃: 2.40(3H,s), 3.0(1H,

BAD ORIGINAL broad), 3.11(iH,d.d, J = 14 and 7Hz), 3.39(lH,d.d, J= 1 and 7Hz),

3.68(3H,s), 4.0〜4.5(3H,m), δ.05(lH, d. d, I = 8 and 5Hz), 6.0- 7.2(4H,m), 7.4(3H₍M), 7.9(2H,m)。

5) 4)で得た油状物（27. Og)をェタノール（2 7 0 ml)にとかしチォ尿素 (4. 5g)および酢酸ナトリウム（4 8g)を加え還流下に 4時間かきまぜた。反応液は濃縮し残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和、水 (3 0 0 ml)—エーテル（2 0 0 ml)を加え室温で 3 0分間かきまぜた後圻出結晶をろ取。 2—イミノー 5—〔4— [2—ヒドロキシ— 2—（5 —メチル— 2—フヱ二ルー 4一ォキサゾリル）ェトキシ]ベンジル }一 4—チァゾリジノン（ .5g， 54.0%)を得た。メタノール一クロ σホルムから再锆晶した。無色針伏晶。 mp 2 3 8— 2 3 9 ° (。 C₂₂H₂₁N₃0 ₊ Sとして計算値： C .62.40; H, 5.00; N, 9.92。分忻値： C , 62.24:

参考例 4

参考 ί列 3と同様にしてつぎの化合物を得た。

1) 4— (.4一ァセトアミドフエノキシァセチル）一 2 , 5—ジメチルォキサゾ一ル： mp 2 2 3 - 2 2 4 °C 収率 5 5. 9 %

2) 4—[2—(2 , 5—ジメチルー 4—ォキサゾリル）一 2—ヒドロキシエトキシ]ァセトァニリド： mp 1 δ 7 - 1 δ 8 °C 収率 9 3. 3 % 3) 4一 [2—(2 , 5—ジメチルー 4—ォキサゾリル）一 2—ヒドロキシエトキン]ァニリン：油状物 I R( eat)cm^_i: 3300 (broad) 収率 9 9.

1 %

4) 2—イミノー 5— {4— [2—ヒドロキシ:一 2 , 5—ジメチルー 4— ォキサゾリル）エトキン]ベンジル}— 4—チアゾリジノン： mp 2 3 8 - 2 3 9て。収率 5 4. 0 %

参考例 δ 1) 4—クロロメチル— 5—メチル— 2—フヱニルォキサゾール（12. Og)

,ρ—ヒドロキシァセトァニリド（13. lg)，炭酸力リゥム（16. ）および D MF ( 1 δ 0 ml)の混合物を 1 1 0 °Cで 3時間かきまぜた後、水に注いで詐酸ェチルで抽出した。 S乍酸ェチル層は水洗、乾燥（MgS O )後、溶媒を留去し、 4— (5—メチル— 2—フヱニルー 4—ォキサゾリルメトキシ）ァセトァニリド（18.0g, 95.7%)を得た。エタノールから再結晶。無色扳状晶。 mp 1 5 4— 1 5 5て。 C ₉ H 1₈ N ₂0₃として計算値： C , 70.79; H , 5.63; N , 8.69。分忻値： C , 70.67; H, 5.57; N, 2) 1)で得た 4— (5—メチル— 2—フヱニル一 4—ォキサゾリルメトキシ）ァセトァニリド（Π .5g) , 4 Ν · Κ 0 Η ( 1 5 0 ml)およびエタノール（1 5 0 ml)の混合物を 2 0時間還流下に加熱した後、約 1/2に濃縮し忻出锆晶をろ取、 4—(5—メチル— 2— フヱ二ルー 4—ォキサゾリルメトキシ）ァニリド（I4.7g, 96.7%)を得た。エタノールから再結晶。無色プリズム晶。 mp 1 2 9— 1 3 0。 (：。 C H_1SN ₂0₂として計算値：

C , 72.84; H, 5.75; , 9.99₀ 分折値： C , 72.79; H, 5.70 ； , 9 . 87ο

3) 2)で得た 4— ( 5—メチル— 2—フエ二ルー 4—ォキサゾリルメトキシァ二リン（14, 4g)を参考例 3— 4), 5) と同様の反応に付し、 2—ィミノ一 5—こ 4一（ 5—メチル一 2—フヱニル一 4一ォキサゾリルメトキシ）ベンジル =ー 4—チアゾリジノン（11.8g, 57.3%)を得た。クロロホルム—メタノールから再結晶。無色板状晶。 mp 2 5 7— 2 5 8 ° (：。 C ₂₁H₁₉X ₃0₃ Sとして計算値： C , 64.11; -. H, 4.87; N , 10.68。分折値： C , 64.16; H, 4.80; , 10.80。

参考例 6

1) 4一 [2— :2— (2—ク σ σフヱニル）一 5—メチル— 4—ォキサゾリル]エトキシ }ニトロベンゼン（22.9g)，酢酸（ 1 5 0 ml)および水（5 0

- nU)の混合物に 7 0 °Cで還元鉄（10.6g)を少量ずつ加えた。 8 0。Cで 2時間かきまぜた後不溶物をろ別しろ液は減圧下に濃縮した。残留物に水を注いで乍酸ェチルで抽出した。昨酸ェチル層は水洗、乾燦（MgS O₊)後溶媒を留去、 4 一 {2 — [2 — (2 —クロ口フヱニル）— 5 —メチル— 4 — ォキサゾリル]エトキシ }ァニリンの粗油状物（20.5g， 97.6%)を得た。 NMR 5 ppm in CDC1₃: 2.35(3H,s), 2.93(2H, t , J = 7Hz) , 3.77(2H,s) ， 4.15(2H,t, J = 7Hz), 6.56(2H, d, J = 9Hz) , 6.75(2H,d, J = 9Hz) , 7.2〜 7.5(3H,m), 7.9(lH,m)。

2) 1)で得た油状物（20.5g)をアセトン（ 1 0 0 ml)—メタノール（ 1 0 0 ml)にとかし 4 7 %HBr水（4 5 g)を加え、ついで 5。C以下で Xa ' 0₂ (4 . 88)の水（1 O tnD溶液を滴下した。 5 °Cで i 5分間かきまぜた後、アクリル酸メチル（3 3 g)を加え 3 8 °Cまで加温した。混合物をはげしくかきま 'ぜながら酸化第一銅（ 2 g)を少量ずつ加えた。 - 窒素ガスの発生が終わるまでかきまぜた後反応液を減圧下に濃縮した。残留物はアン乇ニァ水で塩基性とし、酢酸ェチルで抽出した。 S乍酸ェチル層は水洗、乾燥（Mg S 0 ₊)後溶媒を留去し 2 —ブロモ— 3 —く 4 — {2 — = 2 — (2 — クロロフヱ二ル）一 5—メチル一 4—ォキサゾリル：エトキン }フヱニル >プロピオン酸メチルの粗油状物（24.5g)を得た。 XMR δ (ppm) in CDC1₃: 2.37(3H,s), 2.97(2H, t , J = 7Hz)， 3.12(iH,d.d, J= 14 and 7Hz),

3.38(lH,d.d, J=14 and 7Hz), 3.69(3H,s), 4.1〜4.4(3H, m) , 6.7〜7.

3) 2)で得た油状物（24.5g)をエタノール（2:5 OmDにとかしチォ尿素 (4 . 9 g)および酢酸ナトリゥム（5 . 2 g)を加え還流下に i 0時間加熱した。濃縮後残留物に水を注いで忻出結晶をろ取し、エタノール—ジクロルメタンから再結晶した。 5 —く 4 一 {2 — [2 — (2 —ク σ口フヱニル） — 5 —メチルー 4 —ォキサゾリルニエトキシ}ベンジル >一 2 —イミノー一チアゾリジノン（9.6g, 34.1%)を得た。 mp 1 7 4 - 1 7 6 °C₀ C ₂₂H₂₀N₃O₃S C 1として計算値： C , 59.79; H, 4.56; M , 9.5 1₀ 分忻値： C , 59.69; H , 4.60; N, 9.34。

参考例 7

参考例 6と同様にして 2 —イミノー 5 —く 4 — [2 — [5 —メチル— 2 一（2 —チェ二ル）— 4 —ォキサゾリル]ェトキシ]ベンジル >— 4 一チアゾリジノンの結晶（収率対応するニトロ体より 5 3 . 1 %)を得た。メタノールージクロルメタンから再結晶した。無色プリズム晶。 mp 1 7 1 一 1 7 2て。 C ₂₀H t₃N₃〇 ₃ S ₂として計算値： C . 58.09; H, 4.63

； , 10.16。分忻値： C , 57.86; H , 4.59; N, 10.04。

参考例 8

1) 4 マ〔 2 — [ 2 — ( 4 —べンジルォキシフエニル）一 5 —メチル一 4 一ォキザゾリル]ェトキシ}二ト σベンゼン（i0.65g)のメタノール（2 0 0 m ' 1)溶液を 1 0 %Pd— C (5 0 %wet, 4 . 0 g)の存在下に接触還元反応に付した後、触媒をろ別し、ろ液を濃縮し 4 — {2 — [2 —（4 —ハイド口キシフェニル）一 5 —メチルー 4 一ォキサゾリル]ェトキシ)アニリン（6. 21g, 78. '2%)を得た。メタノールから再結晶。微かつ色プリズム晶。融点 1 8 4 — 1 8 5 °C。 C ₁₈H₁₈N ₂0₃として計算値： C , 69.66; H , 5.85; X , 9.03。分折値： C , 69.69; H , 5.87; , 9.01。

2) 1)で得た結晶（6.11g)をァセトン（4 0 nil)—メタノール（2 0 ml)に溶かし 4 7 %HBr水（7 . 7 ml)を加え、ついで 5 °C以下で aX 0₂ . 44g)の水（3 ml)溶液を滴下した。 5てで 1 5分間かきまぜた後、ァクリル酸メチル（ 1 2 ml)を加え 3 8てまで加温した。混合物をはげしくかきまぜながら酸化第一銅の扮末（1 g)を少量ずつ加えた。窒素ガスの発生が終わるまでかきまぜた後、反応混合物を濃縮、残留物はアンモニア水 -46- で塩基性とし、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は水洗、乾燥（Mg S 0 J後溶媒を留去し、 2—ブロ乇— 3—く 4一 {2— [2— (4—ヒド口キシフヱニル）一 5—メチル一 4—ォキサゾリル]ェトキシ}フヱニル >プロピオン酸メチルの粗結晶を得た。

3) 2)で得た結晶全量をエタノール（1 0 0 ml)に溶かし、チォ尿素（2.2 8g)と詐酸ナトリゥム（2.46g)を加え還流下に 2時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ折出結晶をろ取し、水とエーテルで洗浄した。メタノ一ルとジクロルメタンから再锆晶し、 2—ィミノ一 5—く 4— (2— [2— (4—ヒドロキシフヱニル）— 5—メチルー 4—ォキサゾリル]エトキン]

10 ベンジル >一 4一チアゾリジノン（5.35g, 66.5%)を得た。無色プリズム晶。融点 1 7 5— 1 7 7°C。 C₂₂H₂₁N₃0 ₊ S · 1/2H₂0として計算値： C , 61.10; H, 5.13; , 9.72。分折値： C , 61.02; H, 4. 92; N, 9.δ6₀

参考例 9

参考例 1 と同様にして表 8の化合物を得た < 表 8 '

(CH₂)_n 0 ,

0—·

C .

S C；

H、- C · ,一

一 \ H

c .N I

H一一

o

参考例 10

参考例 2と同様にして表 9の化合物を得た。 - (収率は原料ニトロ体からの通算率として示す。 ) 表 9

,(CH₂)_n 0

R¹入 48

参考例 u

参考例 3と同様にしてつぎの化合物を得た。

10 1) 4一（4—ァセトアミドフヱノキシァセチル）— 2—シクロへキシル — 5—メチルォキサゾール： mp 1 5 8— 1 5 9 °C。収率 4 8. 1 %。

2) 4一 [ 2— ( 2—シクロへキシル一 5—メチル一 4—ォキサゾリル） — '2—ヒド σキシエトキシ]ァセトァニリド： mp 1 2 5 — 1 2 6 ° (：。収率 9 8. 4 %。 ' '

3) 4一 [2— (2—シクロへキシル— 5—メチル— 4—ォキサゾリル）一 2—ヒドロキシエトキシ]ァニリン：油状物 I R O'eal ctrr¹： 3350 (broad) 収率 9 8. 1 %。

4) 5— ί 4一 [ 2— ( 2—シクロへキシル— 5—メチル— 4一才キサゾリル）一 2—ヒドロキシエトキシ]ベンジル }一 2—ィミノ一 4—チアゾリジノン： mp 1 6 7 - 1 6 8 °C 収率 3 4. 4 %。

参考例 12

参考例 6と同様にしてつぎの化合物を得た。

1) 4一 {2— [2—（4—クロロフヱニル）一： 5—メチルー 4—ォキサゾリル]エトキシ }ァ二リン： mp 1 δ - 1 6 °C 収率 5 9. 9 %。

2) 2—プロモー 3—く 4— {2 —二 2—（4一クロ口フエ二ル）一 5—メチル— 4一ォキサゾリル Ίェトキシ:!フヱ二ル>プロピオン酸メチル：油状物 I Raea cnT¹: 1740。収率 9 2. Ί %。

3) 5—く 4— (2— [2—（4—クロ σフェニル）一 5—メチルー 4一才キサゾリル]ェトキシ}ベンジル >一 2—ィミノ一 4一チアゾリジノン： mp 2 3 8 - 2 3 9 °C 収率 4 9. 5 %。

参考例 13

1) 4—〔2— [5 —メチルー 2— (3—メチルチオフヱニル）一 4ーォキサゾリル]エトキン }ニトロベンゼン（ 8. 8 g)のメタノール（ 1 0 0 ml) 溶液を 1 0 %Pd— C(5 0 %wet, 1 0 g)の存在下に接触還元反応に付した後、触媒をろ別し、 4— ί 2— [ 5—メチルー 2— ( 3—'メチルチオフエ二ル）— 4一才キサゾリル]エトキン }ァ二リン（5.9g, 72.8%)を得た。 S乍酸ェチル—へキサンから再結晶。無色プリズム晶、 mp 1 1 0 - 1 1 1 °C。 C ₁₉H₂₀N₂O ₂Sとして計算値： C , 67.03; H , 5.92; , 8.23o 分折値： C， 67.20; H , 5.94; , 8.12。 '

2) i)で得た結晶を参考例 8 - 2), 3) と同様の反応に付し、 2—イミノ — 5 —く 4'一 {2— [5—メチルー 2—（3—メチルチオフエ二ル）一 4 —ォキサゾリル]ェトキシ}ベンジル〉一一チアゾリジノンを得た。酢酸ェチルーメタノールから再結晶。無色プリズム晶、 mp 1 8 2 - 1 8 3 °C。 C ₂₃H₂₃N₃0₃ S 2として計算値： C , 60.91; H, 5.11; N ,

9.26。分折値： C , 60.42; H, 4.76; N, 9.06。

参考例 14 '

参考例 1 3と同様にしてつぎの化合物を得た。

1) 4一 ί 2— [ 5—メチル一 2—（ 3— トリフルォロメチルフヱ二ル）一 4—ォキサゾリル=エトキン }ァ二リン： mp 1 2 1 — 1 2 2て収率 9 7. 5 %。

2) 2—イミノー 5—く 4— {2— [5 —メチル一 2— (3— トリフルォ σメチルフヱニル）一 4一ォキサゾリル-エトキシ }ベンジル >— 4—チァゾリジノン： mp 2 1 2 - 2 1 3 °C 収率 4 2. 2 %。

参考例 15

(Z)— 5—（4一 [2— (5—メチ'ル一 2—フエニル一 4一ォキサゾリル）ェトキシ]ベンジリデン }— 2， 4一チアゾリジンジオン（ 2 0 0 mg)のァセトニトリル（7 δ 0 ml)溶液を石英管中で窒素気流下に 3 0.0 W高圧水銀灯で 3時間光照射した。溶媒を留去して得られた結晶をシリカゲル (2 0 0 g)を用いてカラムクロマトグラフィ一を行いへキサン一酢酸ェチル（ 1 ： 1 ,\VV)で溶出し（E)— 5— {4— [2—（5—メチル— 2—フヱニル— 4—ォキサゾリル）ェトキシ]ベンジリデン】— 2 , 4—チアゾリジンジオン（40mg, 20.0%)を得た。ジクロロメタン一エタノールから再桔晶した。無色針状晶。 mp 2 1 6 - 2 1 Ί。。 C ₂₂H ₁₈N ₂0 ₊ Sとして計算値： C , 65.01; H, 4.46; N, 6.89。分圻値： C , 64, 69; H, 4.26; N, 7.1 引き続きへキサン—酢酸ェチル（ 1 ： 1 , V/Όで溶出し、（Z)— 5—〔4— [2—（5—メチル一 2—フヱニル一 4—ォキサゾリル）ェトキシ]ベンジリデン)一 2， 4—チアゾリジンジオン Cl38mg,

69.0%)を回収した。

参考例 16

2—（5—メチル一 2—フヱニル一 4—ォキサゾリル）エタノ一ル（6. 0 g)および 4一フルォ口ベンゾニトリル（ '5. 4 g)をテトラヒドロフラン（7 0 ml)にとかし氷冷下;まげしくかきまぜながら 6 0 %油性水素化ナトリウム（ 1 . 4 g)を加えた。反応混合物は室温で 1 8時間かきまぜた後、氷水（0. 5 )に注ぎ詐酸で中和、折出する桔晶をろ取し 4— [2 —(5—メチルー 2—フヱニル— 4—ォキサッリル）ェトキシ]ベンゾニトリル（7.0g, 77.5%)を得た。エーテル—へキサンから再锆晶、無色ブリズム晶。 mp 1 1 9— 1 2 0て。 C ₁₉ H _t s X ₂0₂として計算値： C ,

74.98 ; H , 5.30; , 9.20。分折値： C , 74.90; H, 5.01; X, δΐ-

9.28_C

同様にして表 1 0の化合物を得た。表 1 0

X,- 'CH₂CH₂0 - -a

Rい _x,f

-52- 参考例 17

4一 [ 2—（ 5—メチル— 2—フヱニルー 4一才キサゾリル）エトキン] ベンゾニトリル（6. 5 g)ラネー 'ニッケル（6. 5g)および 7 0 %ギ酸 ( 1 0 0 ml)の混合物を 2時間還流下に加熟した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。'残留物に水を加え舴酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層は水洗、乾燥（MgS 0 ^後溶媒を留去した。残留する油状物はシリ力ゲルを用いてカラムクロマトグラフィ一に付し、クロ口ホルム一へキサン（ 1 ： 1 で溶出する部分より 4— [2— (5—メチルー 2—フエニル— 4一ォキサゾリル）ェトキシ]ベンズアルデヒ'ドの锆晶（5.2g, 78.

10 5%)を得た。エーテル一へキサンから再結晶した。無色針状晶、 mp 8

2— 8 4て。 C ₁₃H₁₇N0₃として計算値： C , 74.25; H, 5.57; , 4.56c 分折値： C , 74.47; H, 5.53; N, 4.34。

同様にして表 1 1の化合物を得た。 ·

表 1 1

5

3

参考例 18

20 4一クロロメチルー 5—メチルー 2—フエニルォキサゾール（3.12g)、

4一ハイドロキシベンズアルデヒド（1.83g)、炭酸力リゥム（2.28g)およびジメチルホルムアミド（4 0 ml)の混合物を 1時間 1 1 0。Cに加熟しながらかきまぜた。反応液を氷水中に注ぎ込み-、忻出した結晶をろ取し、 4— ( 5—メチル一 2—フヱニルー 4—ォキサゾリル）メトキシベンズァルデヒド（4.40g, 99.8%)を得た。エーテル—へキサンから再結晶、無色プリズム晶。 mp 1 1 2~ 1 1 3 ° (：。 C ₈ H _{L 5} X 0₃として計算 ί直： C , 73.71; H, 5.15; , 4.87。分折値： C , 73.87; H, 5.26;

同様にして表 1 2の化合物を得た。

表 1 2

CC0)_m CH₂0 -CH0

R へ _R:

し

参考例 19

4—プロ乇ァセチル— 5—メチルー 2—フエニルォキサゾール（ 7. 0g)、 ρ—シァノフヱノール（3. 0 g)、炭酸カリウム（6. 9g)およびメチルェチルケトン（1 0 0 mi)の混合物を還流下に 2時間加熟した。反応混合物は減圧下に溶媒を留去、残留物に水（1 0 0 (111)-ェーテル（1 0 0 ml)を加えてかきまぜた後結晶をろ取した。クロ口ホルムーェタノールから再結晶し 4— [2— (5—メチル— 2 フヱ二ルー 4ーォキサゾリル）— 2—ォキソエトキシ]ベンゾニトリル（6.3g, 78.8%)を得た。淡かつ色プリズム晶、 mp 2 0 2— 2 0 3 °C。

参考例 20 4— [2—(5—メチル— 2—フエニル— 4一才キサゾリル）— 2—ォキソエトキシ]ベンゾニトリル（ 5. 5 g)のメタノール（ 1 0 0 ml)— N， N-ジメチルホルムァミド（5 0 ml)懸蜀液に水素化ホウ素ナトリゥム（0. 654mg)を加え室温で 1時間かきまぜた後反応液を水に注ぎ沂出結晶をろ取。 4— [2—ヒド.口キシー 2— (5—メチルー 2—フエニル一 4—ォキサゾリル）ェトキシ]ベンゾニトリル（5.1g, 92.7%)を得た。ァセトンから再結晶、無色針状晶。 mp 1 7 6— 1 7 7て。

実験例

マウスにおける血糖及び脂質低下作用

波検化-合物を粉末飼料（C E— 2 ,日本クレア）に 0.001%および 0.005 %混合し、 KKA7—マウス（雄性， 8〜 1 0週令， 1群 5匹）に自由に 4 日間与えた。この間水は自由に与えた。血液を眼窩静脈そうから採取し、血糖値をグルコースォキシダーゼ法により、また血漿トリグリセリド（T G)値は酵素法により生成するグリセロールを Cleantech TG- Sキット（ャト口ン）を用いて定量することによりそれぞれ測定した。それぞれの値は下式を用いて計算した。結果を表 1 3に示す。比较のため構造類似の既知化合物についてのデータも併記する。

(薬物非投与群） -（薬物投与群）

X 100

(薬物非投与群）

1 3

t一検定 'P 0.05, P 0.02, P<0.01, P 0.001 ' 丄 δ— [4 - 1 - Methylcyclohexylmethoxy)] benz l—

2 , 4 - thiazol idinedione

[結果] '

表 1 3から明らかなように、本発明化合物は統計学的に有意な血糖またはおよび T G低下作用を示したが、対照化合物は本実験の用量では有意な作用を示さなかった。

錠剤の製造例

ィ）（1) 5—〔 4— [ 2—（ 5—メチルー 2—フエニル— 4—ォキサゾリル）ェトキシ]ベンジル ·一 2 , 4—チ-アゾリジンジオン 1 0 g

(2) 乳糖 5 0 g

(3) トウモロコシデンプン 1 5 g

(4) カルボキシメチルセルロースカルシウム 4 4 g (5) ステアリン酸マグネシウム l g

1 0 0 0錠 1 2 0 g

(1)，（2).(3)の全量及び 3 Ogの（4)を水で練合し、真空乾燥後製粒を行なう。この製粒末に 1 4gの（4)及び 1 gの（5)を混合し、打錠機で錠剤とすることにより、 1綻当り（1) 1 Omgを含有する錠剤 1 0 0 0個を製造する。

口）ひ） 5 — {4 — [2 —(5 —メチル— 2 —フエ二ルー 4一ォキサゾリル）エトキシ]ベンジリデン； 1-一 2 , 4 —チアゾリジンジオン

3 Og

-(2) 乳糖 5 Og

(3) トウモロコシデンプン 1 δ g

(4) カルボキンメチルセルロースカルシウム 44 g

(5) ステアリン酸マグネシウム' l g

' ' 1 0 0 0 ^ ' 1 0 g

(1), (2), (3)の全量及び 3 Ogの（4)を水で練合し、真空乾燥後製粒を行なう。この製拉末に 1 4gの（4)及び 1 gの（5)を混合し、打錠機で錠剤とすることにより、 1錠当り（1) 3 0 mgを含有する錠剤 1 0 0 0値を製造する。

産業上の利用可能性

本発明に係る新規チアゾリジンジオン誘導体（ I )およびその塩はすぐれた血糖及び血中脂質低下作用を有し、糖尿病治療剤，高脂血症治療剤など医薬品等として有用である。

Claims

請求の範囲

1 . 一般式

[式中、 R ¹は水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基もしくは複素環残基を、 R ²は水素または水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を、 Xは酸素原子または硫黄原子を、 Zは水酸化メチレンまたはカルボニルを、 raは 0または 1をOC-n--I、l. - nは 1 〜 3の整数を示す。 L および Mはそれぞれ水素原子であるかまたは Lと Mが結合して両者で 1 個の結合手を形成するものとする。 ]で表わされるチアゾリジンジォン誘導体またはその塩。

2 . 一般式 -

[式中、 R ¹は水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基もしくは複素環残基を、 R ²は水素または水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を、 Xは酸素原子または硫黄原子を、 Ζは水酸化メチレンまたはカルボニルを、 mは 0または 1を、 nは 1 ~ 3の整数を示す。 L および Mはそれぞれ水素原子であるかまたは Lと Iが結合して両者で 1 個の锆合手を形成するものとする。：で表わされるチアゾリジンジォン誘導体またはその塩を含んでなる医薬組成物 _:

S. 一般式

R 人'、ュ .

、R^:

[式中、 R ¹は水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基もしくは複素環残基を、 R ²は水 o素または水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を、 Xは酸素原子または硫黄原子を、 Yはハロゲン原子を、 mは 0または 1を示す。 ]で表わされる化合物と一般式

C

0

[式中、 Lおよび Mはそれぞれ水素原子であるか、または Lと Mが锆合して両者で 1個の結合手を形成するものとする。 ]で表わされる化合物またはその塩とを反応させ、必要により生成物を還元することを特徵とする一般式

[式中、 Ζ':ま水酸化メチレンまたはカルボニルを示し、 R R²L ,M,X および mは前記と同意義である。：で表わされる化合物またはその塩の製造法。

4. 一般式

二式中、 R ¹は水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基もしくは複素環残基を、 R ²は水素または.水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を、 Xは酸素原子または硫黄原子を、 Zは水酸化メチレンまたはカルボニルを、 nは 1 3の整数を示す。 - Lおよび Mはそれぞ

c N！

H一一

れ水素原子であるかまたは Lと Mが結合して両 o者で 1個の結合手を形成するものとする。 ]で表わされる化合物またはその塩を還元することを特徵とする一般式 · .

0H し M

•CH -(CH_: -CH -C-

S

R ¹へ _xZf

=式中、各記号は前記と同意義である。 ]で表わされる化合物またはその塩の製造法。 - 62 -

5. —般式

[式中、 R ¹は水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基もしくは複素環残基を、 R ²は水素または水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を、 Xは酸素原子または硫黄原子を、 Zは水酸化メチレ

10 ンまたはカルポニルを、 nは 1 〜 3の整数を示す。 Lおよび Mはそれぞれ水素原子であるか.または Lと Mが結合して両者で 1個の結合手を形成するものとする。 ]で表わされる化合物またはその塩を酸化することを特徵とする一般式

る化合物またはその塩

- .2 I 55 一 63—

[式中、 R ¹は水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基もしくは複素環残基を、 R ²は水素または水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を、 Xは酸素原子または硫黄原子を、 Zは水酸化メチレンまたはカルボニルを、 mは 0または 1を、 nは 1 ~ 3の整数をそれぞれ示す。 ]で表わされる化合物またはその塩を加水分解することを特徵とする一般式

[式中、各記号は前記と同意義である。 ]で表わされる化合物またはその塩の製造法。

7. 般式

(Z) CH₂> _r 0 -' -CH0

R ¹' —入.■

X "

[式中、 R ¹は水素またはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残基も

20 しく '：ま複素環残基を、 R ²は水素または水酸基で置換されていてもよい低級アルキルを、 Xは酸素原子または硫黄原子を、 Zは水酸化メチレンまたはカルボニルを、 mは 0または 1を、 nは 1 〜 3の整数をそれぞれ示す。 ]で表わされる化合物と式 -- 64—

CH ₂ -C = 0

S M

、、ゝ z

C II

0

で表わされる化合物またはその塩とを反応させることを特徵とする一般式

[式中、各記号は前 §sと同意義である。 ]で表わされる化合物またはその塩の製造法。

0