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WO1986004580A1 - Piperidine derivatives - Google Patents

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Publication number
WO1986004580A1
WO1986004580A1 PCT/JP1985/000052 JP8500052W WO8604580A1 WO 1986004580 A1 WO1986004580 A1 WO 1986004580A1 JP 8500052 W JP8500052 W JP 8500052W WO 8604580 A1 WO8604580 A1 WO 8604580A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
reaction
compound
acid
hydrogen
lower alkyl
Prior art date
Application number
PCT/JP1985/000052
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hirosada Sugihara
Kohei Nishikawa
Katsumi Ito
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries, Ltd. filed Critical Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority to PCT/JP1985/000052 priority Critical patent/WO1986004580A1/ja
Priority to EP85309393A priority patent/EP0187037A3/en
Publication of WO1986004580A1 publication Critical patent/WO1986004580A1/ja
Priority to US07/180,836 priority patent/US4816466A/en
Priority to US07/218,951 priority patent/US4871842A/en
Priority to US07/400,680 priority patent/US4954625A/en

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to a novel piperidine derivative useful as a medicine.
  • the present inventors have angiotensin converting enzyme inhibitory action
  • the present invention uses the formula
  • R + represents hydrogen, lower alkyl. Aralkyl or amino-lower alkyl
  • the bond between A and B represents a peptide bond
  • the group R + in B R may be hydrogen, lower alkyl or aralkyl
  • R 2 may be hydrogen, lower alkyl, aralkyl or X represents alkylene.
  • R 3 represents a group represented by hydrogen, lower alkyl or aralkyl.
  • Examples of the group formed by the group R + in B linked to A include a compound represented by the formula
  • R 3 represents hydrogen, lower alkyl or-or aralkyl
  • esterified carboxyl group in the above-mentioned chain-amino residue examples include lower (C t ⁇ + ) alkoxycarbonyl, phenyl lower (aralkyloxycarbonyl such as C alkoxycarbonyl) and the like.
  • the lower alkyl group represented by R i.RS.R 3 or R + includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl and the like.
  • About 1 to 4 alkyl groups are exemplified. Examples of the aralkyl group represented by R 1 , !! 2 ,!
  • ⁇ 3 or R include benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, ⁇ -methylbenzyl, ⁇ -ethylbenzyl, ⁇ -methylphenethyl, -methylphenethyl, and S-ethylphenyl; And lower phenyl (C + ) alkyl groups.
  • acyl group represented by R 2 examples include lower (C 5 ) alkanols (eg, acetyl, propionyl), benzoyl, phenyl lower (C t -J alkoxycarbonyl) (eg, benzyloxycarbonyl) ), Lower (C- + ) alkoxycarbonyl (eg, tert-butoxycarbonyl) groups.
  • lower (C 5 ) alkanols eg, acetyl, propionyl
  • benzoyl phenyl lower (C t -J alkoxycarbonyl) (eg, benzyloxycarbonyl)
  • Lower (C- + ) alkoxycarbonyl eg, tert-butoxycarbonyl
  • amino lower alkyl group represented by R 4 examples include amino lower alkyl groups having about 1 to 4 carbon atoms, such as aminoethyl, aminopropyl, and aminobutyl. .
  • the alkylene chain represented by X is, for example, a straight chain or branched chain.
  • alkylene chains having about 1 to 7 carbon atoms such as divalent groups such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, propylene, ethylmethylene, and dimethyltetra'methylene. It is.
  • the alkylene may have an unsaturated bond (eg, double bond, triple bond) in the chain.
  • R 1 is preferably hydrogen or lower alkyl
  • R 2 is preferably hydrogen
  • R 3 is preferably hydrogen
  • R + is lower alkyl or amino lower alkyl.
  • Or A is preferable
  • R + is more preferably lower alkyl.
  • X is preferably trimethylene, tetramethylene or bentamethylene. X is more preferably ': the case of tetramethylene.
  • R + ′ represents a lower (C n :) alkyl group, preferably a group represented by the following formula, more preferably a group represented by the formula (i) or ()).
  • the compound (I) of the present invention has an asymmetric carbon in the molecule, but any of the R configuration, the S configuration, and a mixture thereof are included in the present invention.
  • Salts of compound (I) include, for example, hydrochlorides and hydrobromides; inorganic acid salts such as sulfates, nitrates and phosphates, for example, acetates, tartrates, citrates, and delta-malic acid Organic salts such as salts, maleates, toluenesulfonates, and methanesulfonates; metal salts such as sodium salts, potassium salts, calcium salts, and aluminum salts; such as triethylamine salts, guanidine salts, and ammonium salts. And pharmacologically acceptable salts such as salts with bases such as hydrazine salt, quinine salt and cinchonine salt.
  • inorganic acid salts such as sulfates, nitrates and phosphates, for example, acetates, tartrates, citrates, and delta-malic acid Organic salts such as salts, maleates, toluenesulfonates
  • the compound (I) of the present invention has, for example, the formula
  • the compound (III) can be condensed in the presence of a catalyst such as, for example, to convert the compound (III) into an active ester form, and then dehydrated and condensed with the compound (III).
  • a catalyst such as, for example, to convert the compound (III) into an active ester form, and then dehydrated and condensed with the compound (III).
  • the dehydration-condensation reaction N is carried out by using the compound (DI) as it is or
  • Any conversion to the activated ester can be facilitated, preferably by the addition of an organic base, such as a quaternary ammonium salt or tertiary amines (eg, triethylamine, -methylpiberidine).
  • organic base such as a quaternary ammonium salt or tertiary amines (eg, triethylamine, -methylpiberidine).
  • the reaction temperature is usually from 120 to 150, preferably around room temperature, and usually used solvents include, for example, dioxane, tetrahydrofuran, acetate nitrile, pyridine,>:,: ⁇ '- Examples thereof include dimethylformamide, ⁇ , -dimethylacetamide, dimethylsulphoxide, ⁇ —'methylpyridinone, ⁇ mouth form, and methylene chloride, which may be used alone or as a mixed solvent.
  • R 1 ′ and X are as defined above.
  • W a represents a halogen or a group represented by the formula: R a S ⁇ 2 — 0— (where R a represents lower (C + ) alkyl, trifluoromethyl, phenyl or P-tolyl); Is also produced by reacting a compound of the formula -16-
  • reaction is usually carried out in a single or mixed solvent of water or another organic solvent (eg, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, benzene, toluene), or under solvent-free conditions. It can proceed by maintaining the temperature range of ⁇ +150 ° C.
  • organic solvent eg, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, benzene, toluene
  • a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, pyridine, triethylamine and the like can be coexistent in the reaction system for the purpose of accelerating the reaction rate.
  • the compound (I) of the present invention is, for example, a compound represented by the formula
  • each symbol can be produced by subjecting a compound represented by the same meaning as above to a condensation reaction under reducing conditions.
  • the reducing conditions include, for example, metals such as platinum, palladium, rhodium, and Raney nickel, and mixtures thereof with any carrier (eg, carbon, barium sulfate, calcium sulfate, potassium carbonate, calcium carbonate).
  • Catalytic reduction as a catalyst for example, reduction with metal hydride compounds such as lithium aluminum hydride, lithium borohydride, lithium cyanoborohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium metal magnesium Reaction conditions such as reduction with alcohols and the like, reduction with metals such as ⁇ and zinc and acids such as hydrochloric acid and acetic acid, electrolytic reduction, and reduction with reductase can be given.
  • the self-reaction usually takes place in water or an organic solvent (eg methanol, ethanol, ethyl ether, dioxane, methylene glycol).
  • the reaction is carried out in the presence of ⁇ -lid, quenched form, benzene, toluene, acetic acid, dimethylformamide, dimethylacetamide). -, 2 I
  • ⁇ represents a protecting group that can be removed by hydrolysis or catalytic reduction.
  • a protecting group that can be eliminated by catalytic reduction represented by Z for example, benzyl, diphenylmethyl, benzyloquinone, and the hydrolysis reaction in the three methods: water or, for example, methanol, ethanol, Organic solvents such as dioxane, pyridine J, acid, acetate, methylene chloride, etc.
  • reaction is carried out in a mixture of these solvents.
  • 'Acids eg, hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide, hydrogen fluoride, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ⁇ -toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid
  • a base eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium acetate, triethylamine. You can also.
  • the above reaction is usually carried out in a range of about ⁇ 20 to ⁇ 1 ⁇ 0.
  • the catalytic reduction reaction in this method is carried out using water or, for example, methanol, ethanol, dioxane, tetrahydro.
  • Organic solvent or a mixed solvent thereof and the like furan, for example platinum the pressure of the s present reaction Tsune ⁇ Ma other carried out in the presence of a suitable catalyst, such as path Rajiumu one-carbon to 1 5 0 Kg / cm 2 of about
  • a suitable catalyst such as path Rajiumu one-carbon to 1 5 0 Kg / cm 2 of about
  • the reaction is carried out at room temperature or at a temperature of about 150 ° C below, but the reaction generally proceeds sufficiently at room temperature and normal pressure.
  • the compound (I) of the present invention has the formula
  • the above solvolysis reaction is carried out in water or an organic solvent such as methanol, ethanol, dioxane, pyridicy, acetic acid, acetone, methylene chloride or a mixture thereof, and an acid (eg, , Hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide, hydrogen fluoride, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ⁇ -toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, acidic resin) or base (eg, sodium hydroxide, water)
  • Oxidizing lime, carbonated lime, sodium bicarbonate (sodium acid, triethylamine) can be added.
  • Anti-K is usually — 20 ⁇ + 150. (: Performed within a range.
  • a compound in which R 1 is hydrogen and / or R 3 is hydrogen is obtained by hydrolyzing or removing a compound in which R 1 is lower alkyl or R 3 is lower alkyl.
  • the compound can also be produced by subjecting a compound of the formula (I) in which R 1 is benzyl or / and R 3 is benzyl to a direct contact reduction reaction. can do.
  • the hydrolysis or elimination reaction is carried out with water or, for example, methanol, ethanol, ethyl sulphate, cholesterol form, tetrahydrofuran
  • the reaction is carried out in an organic solvent such as dioxane, pyridine, acetic acid, acetone, methylene chloride or a mixture thereof, and the acid (eg, hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen fluoride, hydrogen iodide, sulfuric acid, methanesulfone)
  • acid eg, hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen fluoride, hydrogen iodide, sulfuric acid, methanesulfone
  • base eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate J
  • the above reaction is usually carried out in a range of about ⁇ 210.
  • Catalytic reduction reaction in the present method water or an organic solvent such as methanol, ethanol, ethyl ester, dioxane, tetrahydrofuran or a mixed solvent thereof, for example, an appropriate solvent such as palladium-carbon. It is performed in the presence of a catalyst.
  • This reaction is carried out at normal temperature or a pressure of up to about 150 Kg / cm 2 at a temperature ranging from normal temperature to +1 ⁇ 0 ° C.
  • R 1 is lower alkyl or ⁇ la; Rekiru or Roh and R 3 is lower alkyl or Ararukiru Certain compounds of formula (I), R 1 is hydrogen L ,: or / and R [delta] is A compound that is hydrogen is represented by the formula
  • R L ′ and R 3 ′ represent lower alkyl or aralkyl, and can be produced by a condensation reaction with a compound represented by the formula:
  • a condensation reaction conditions for example, reaction conditions using a condensation reagent (eg, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, getyl cyanophosphate, azide diphenylphosphate), or an acid catalyst (eg, hydrogen chloride) , Hydrogen bromide, ⁇ -toluenesulfonic acid).
  • R 1 is lower alkyl or aralkyl or / and
  • R 3 is lower alkyl or aralkyl is a compound represented by the formula (I) wherein R 1 is hydrogen or a compound wherein Z and R 3 are hydrogen.
  • R 1 "and R 3 " represent lower alkyl or aralkyl
  • W b is halogen or a formula R b SO 2 — 0— (where R b is lower (C n) alkyl, trifluoro) Which represents a group represented by methyl, phenyl or p-tolyl)].
  • a suitable solvent eg, dimethylformamide, acetonitrile, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran
  • a base eg, carbonate
  • the compound can be produced by subjecting a compound in which R 2 is benzyl or acyl to a catalytic reduction reaction, an elimination reaction, or a solvolysis reaction.
  • the catalytic reduction reaction in this method is carried out in the presence of water or an organic solvent such as methanol, ethyl acetate, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran or the like; or a mixed solvent thereof in the presence of a suitable catalyst such as palladium-carbon. Done.
  • This reaction is carried out under normal pressure or a pressure of up to about 150 KgZcm 2 at a temperature from normal temperature to ⁇ 150 ° C.
  • solvolysis or elimination reaction water or an organic solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, chloroform, tetrahydrofuran dioxane, pyridine, acetic acid, acetate, or methylene chloride.
  • the reaction is carried out in a mixed solvent thereof, and the acid (eg, hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen fluoride) is used.
  • Hydrogen hydride hydrogen iodide, sulfuric acid, methanesulfonic acid, toluene sulfonic acid, trifluoroacetic acid) or base (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, g (Sodium acid) can also be added.
  • base eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, g (Sodium acid) can also be added.
  • the above reaction is usually carried out in a range of about 120 to + 150 ° C.
  • the compound in which the group R 2 in the formula (I) is lower alkyl, aralkyl or acyl is the same as the compound in which the group R 2 in the formula (I) is hydrogen.
  • R 2 ' or a lower alkyl, Ararukiru or Ashiru
  • W c is halogen or wherein R c S 0 2 - 0- (wherein, R c is a lower (C one +) alkyl, Torifuruoro Represents methyl, phenyl or p-tolyl).
  • a compound represented by the formula Reaction ' The reaction proceeds by keeping both in a suitable solvent (eg, dimethylformamide, acetonitrile, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran) at a temperature in the range of about 120 to 150 ° C. .
  • a base such as carbon dioxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, pyridine, and triethylamine can be coexisted in the reaction system as a deoxidizing agent.
  • a compound in which the group R 2 in the formula (I) is a lower alkyl or an aralkyl is a compound in which the group R 2 in the formula (I) is a hydrogen and a lower (C alkyl aldehyde or ': It can also be obtained by condensing a alkyl aldehyde [eg, phenyl lower (C alkyl aldehyde :) under reducing conditions.
  • the reducing conditions include, for example, metals such as platinum, palladium, rhodium, and Rane-12 'sogel, and those with any carrier (single row, carbon, barium sulfate, sulfuric acid calcium, barium carbonate, carbonic acid calcium).
  • metals such as platinum, palladium, rhodium, and Rane-12 'sogel
  • any carrier single row, carbon, barium sulfate, sulfuric acid calcium, barium carbonate, carbonic acid calcium.
  • Combined catalysis with mixture Reduction for example, reduction with metal hydrides such as lithium aluminum hydride, lithium borohydride, lithium cyanoborohydride, sodium borohydride, sodium borohydride, metal alcohol, and metal sodium, etc.
  • the reaction conditions include reduction, reduction with metals such as iron and zinc and acids such as hydrochloric acid and acetic acid, electrolytic reduction, and reduction with reductase.
  • the above reaction usually involves the presence of water or an organic solvent (eg, methanol, ethanol, ethyl ether, dioxane, methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, diacid, dimethylformamide, dimethylacetamide).
  • the reaction is carried out at a lower temperature, and the reaction temperature varies depending on the reducing means, but is generally preferably about 120 ° C to 100 ° C.
  • This reaction may be carried out in response to connexion pressurizing or under reduced pressure by the mosquito ⁇ convenient that can achieve the charging and partial objects at normal pressure 3
  • the compound in which the group R 2 in the formula (I) is acyl is the same as the compound in which the group R 2 in the formula (I) is hydrogen.
  • RV ′ also represents an acyl corresponding to R 2 ].
  • the reaction may be carried out in water or a suitable organic solvent (eg, ethyl ether, ethyl ether, tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform-form, benzene), or a mixture thereof in a temperature range of ⁇ 20 to +1 ⁇ 0 °.
  • a suitable organic solvent eg, ethyl ether, ethyl ether, tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform-form, benzene
  • a base such as carbon dioxide, sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, pyridine or triethylamine can be coexisted in the reaction system as a deoxidizing agent.
  • the salt of compound (I) can be obtained by the reaction itself for producing compound (I), but if necessary, an acid, alkali or base can be added to produce a salt of compound (I).
  • the target compound (I) of the present invention thus obtained can be separated and purified from the reaction mixture by a conventional means such as extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography, thin layer chromatography and the like. Can be separated by using
  • Compound (I) may have at least two stereoisomers. Both of these individual isomers and mixtures thereof are, of course, included in the scope of the present invention, and these isomers can be produced individually if desired. For example, by performing the above-mentioned reaction using each single isomer of the starting compounds (1 [), (111), (1 ⁇ ), 0), and ( ⁇ '1) at least 01), A single optical isomer of compound (I) can be obtained, and when the product is a mixture of two or more isomers, it can be obtained by a conventional separation method such as an optically active acid (eg, Sulphonic acid, tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, etc.), optically active bases (row, cinchonine, cinchonidine, quinine, quinidine, ⁇ -methylbenzylamine, dehydroabiethylamine, etc.) The respective isomers can also be separated by separation means such as chromatography and fractional recrystallization.
  • optically active acid
  • the compound of the present invention that is, the compound represented by the formula (I) and a salt thereof are useful for the treatment of mammals (eg, humans, dogs, cats, egrets, monkeys, rats). Shows angiotensin exchange enzyme inhibitory action and bradykinin degrading enzyme (kininase) inhibitory action.
  • mammals eg, humans, dogs, cats, egrets, monkeys, rats.
  • kininase bradykinin degrading enzyme
  • it is useful as a diagnostic, preventive or therapeutic agent for cardiovascular diseases such as hypertension, hypertension-induced heart disease, and side stroke. is there.
  • the compound of the present invention is dazzling, has good absorption even when administered by mouth, has excellent sustainability, and is also excellent in stability. Therefore, when used as the above-mentioned medicament, it is per se or appropriate pharmacologically
  • a single dose for oral administration is usually about 0.02 to 1 Omg / Kg, especially 0. 0 to 2 mg / kg, especially about 0.04 to 0.8 mg / kg
  • intravenous dose is about 0.002 to 1 mg / kg, especially about 0.02 to 1 mg / kg, especially about
  • the dose is preferably about 0.02 to 0.2 mg ZKg, and it is desirable to administer these doses at about 0.1 to 3 times a day, especially about 1 to 2 times, depending on the symptoms.
  • the starting compounds (DI), (V), (YO, TI) and (VI) of the present invention can be easily produced, for example, by a method represented by the following reaction formula.
  • R 5 represents lower (C i-) alkyl or aralkyl [eg, phenyl lower (C i-) alkyl], and the other symbols are as defined above.
  • the process for producing the compound (1E) represented by the above reaction formula will be described in more detail. The reaction is carried out by reacting tert-butylamino acid (XV) with the compound) under reducing conditions. Compound (XVI) is produced. Subsequent treatment of (XVI) with an acid (eg, hydrogen chloride) gives compound (m).
  • an acid eg, hydrogen chloride
  • Compound (XW) and Compound (XVI) are condensed in the presence of a base such as sodium ethoxide, and then lithium chloride is added in aqueous dimethyl sulfoxide. By heating in the presence of, for example, the compound ( ⁇ ) is obtained.
  • Compound (3 ⁇ 4) can be easily obtained from compound (vr) by hydrolysis, transesterification and the like.
  • Compound (V) can be produced by subjecting compound ( ⁇ ) to a reduction reaction known per se and then subjecting (XIX) to a halogenation reaction or a sulfonylation reaction known per se.
  • Compound (3 ⁇ 4) is a compound having a protected amino group derivative (XX)
  • JP-A-177977-JP JP-A-58-177977-JP Publication: JP-A-55- ⁇ -515155: JP-A-55-2719 Publication No. 9: Japanese Patent Publication No. 59-101 4 63 Publication: European Patent Publication 6 8 17 3 Publication: British Patent Publication 2 0 9 5 6 8 2 Publication: European Patent Publication 5 1 3 9 Publication No. 1: European Patent Publication No. 57997/98: South African Patent No. 8366736] or a method analogous thereto.
  • NMR spectrum 5 (in CD C1 3):. 7. 3 (5 H, Fuenirupuro tons of Benjiruokishika carbonyl group), 7. 1 (4 ⁇ , phenyl pro tons of Indaniru group), [delta] 1 (Benjiruokishi Methyleneproton of carbonyl group), 1.4 (methylproton of tert-butyl group) 0
  • Example 2
  • the reaction solution is added to 600 ml of ice water, the pore-form layer is separated and distilled off under reduced pressure.
  • the residue is dissolved in 304 ml of ethyl acetate, and washed with 1N aqueous sodium hydroxide, saturated saline, a 20% aqueous phosphoric acid solution, and saturated saline.
  • the ethyl acetate layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and then distilled off under reduced pressure to obtain 33.8 g of N- (N-benzyloxycarbonyl-1-L-alanyl) -1-L-proline tert-butyl ester as an oil. .
  • N- [N- (S) -1 monoethoxyquinyl-5- (4-piperidyl) pentyl —L-alanyl] —N— (indan-1-yl) glycine dihydrobromide 25-hydrogen acid Dissolve 0.25 g of salt in 6 ml of 1 N sodium hydroxide solution and leave at room temperature for 30 minutes.
  • the concentrate is concentrated under reduced pressure and freeze-dried to give N— [N — [(S) —1—carboxy-5- (4-piperidyl) pentyl] —L—alanyl] —N— ( Indane-2-yl) glycine O.llg is obtained as a colorless powder.
  • N MR spectrum ⁇ 5 (Rei_0_rei_1 in 3): 7.3 (5 H, Fuwenirupuro tons benzyl O carboxymethyl carbonylation Le group), 5.1 (2 H, s , methylene pro tons of benzyl O alkoxycarbonyl group) , 1.45 (9H, s, methylproton of tert-butyl group)
  • N-[(S) -5- (1-benzyloxycarbonyl-2-piperidyl) -1-ethoxycarbonylpentyl] 5 g of 1 L-alanine tert-butyl ester is obtained as a colorless oil.
  • the reaction mixture is added with 200 ml of water, extracted with 200 ml of ethyl acetate, and the extract is washed with 5% aqueous phosphoric acid and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure.
  • N- [N ⁇ - [5- (1 -benzyloxycarbonyl-1-piperidyl) -1 1 -ethoxycarbonylpentyl] ⁇ ⁇ ⁇ -tert-butoxycarbonyl-L-lysyl] -L-pro Dissolve 0.43 g of phosphorus tert-butyl ester in 1 ra.l of acetic acid, add 2 ml of 30% hydrogen bromide acetic acid solution, and leave at room temperature for 1 hour. Add 50 mi of ethyl ether to the reaction mixture, shake and remove the supernatant by decanting. The precipitate is collected and dried under reduced pressure.
  • the average blood pressure in the control period on the day of the experiment was measured using an electrosphygmomanometer (NEC-300, MPU-0.5-290-0-0), and a polygraph (NEC-San-ei, 365 type or Nihon Kohden RM-45) was used.
  • NEC-300, MPU-0.5-290-0-0 electrosphygmomanometer
  • a polygraph NEC-San-ei, 365 type or Nihon Kohden RM-45
  • 300 ng / Kg of angiotensin I and then 100 ng / Kg of angiotensin II were injected into the crotch vein to examine the blood pressure effect.
  • 300 g / Kg of the compound of the present invention was intravenously administered as a physiological saline solution, and 5, 10, 30, 60, 90 and 120 minutes after the administration, angiotensin I and! was repeatedly injected to follow the pressor response.
  • the inhibitory rate was corrected based on the time variation of
  • the piperidine derivative (I) provided by the present invention has an excellent pharmacological action and is useful as a pharmaceutical.

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Description

明 細 書
ピ ぺ リ ジ ン 誘 導 体
技術分野 '
本発明は医薬として有用な新規ピぺリ ジン誘導体に関する。 背景技術
ァンジォテンシン変換酵素阻害作用を有する化合物は種々知られては いるものの ω —（4—ピペリ ジル）— —ァミノ酸を部分構造として有す る化合物は全く知られていない。
本発明者らはアンジォテンシン変換酵素阻害作用を有し、 高血圧症，
10 心臓病，脳卒中などの循環器系疾患治療剤として有用な化合物を鋭意探 索した結果、 優れた作用を有するピぺリ ジン誘導体の製造に成功し、 本 発明を完成した。
発明の開示
本発明は式
C00R 1
A -B-NH -CH
X一 ( 1 )
[式中、 Aは 一アミノ酸残基を示し、 Bは式
20 R +
一 C一 C H - 0
(式中、 R +は水素，低級アルキル.ァラルキルまたはアミノ低級アルキル を示す）で表わされる基を示し、 A— B間の結合手はべプチド結合を示 し、 B中の基 R + (ま Aと連結していてもよい。 R ま水素，低級アルキル またはァラルキルを示し、 R 2は水素，低級アルキル，ァラルキルまたは ァシルを示し、 Xはアルキレンを示す。 ただし、 国際出願 PCT/JP84/ 00172, PCT/JP84 00221, PCT/JP84/00362 および PCT/JP84/
00363 に記載されて許されうる範囲と重複する部分を除く ]で表わされ る化合物およびその塩を提供するものである。
上記式中、 Aで示される 一アミノ酸残基としてはたとえば、 ァラニ ノ ， Nな -アルギニノ ， N 一ァスパラギノ ，グリ シノ ， N α —ヒスチジノ ， ロイシノ ， Να —リ ジノ ，システイノ ， ト リ ブトファノ ，チ σシノ くリ ノ などの鎖状 一アミノ酸残基やそれらの基中のカルボキシル基がエステ ル化された —アミノ酸残基，式
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
COOR5 CH2C00R£
Figure imgf000005_0003
CH2C00R; C00R:
Figure imgf000005_0004
C00RJ : CH2C00R£
一— · —
Figure imgf000005_0005
CH2C00 3
二式中、 R3:ま水素，低級アルキルまたはァラルキルを示す：で表わされる 基などがあげられる。
B中の基 R +が Aと連結して形成する基としてはたとえば式
差換え
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
[式中、 R 3は水素，低級アルキルまた-はァラルキルを示す]で表わされる 基などがあげられる。
上記鎖状 —アミノ 残基中のエステル化されたカルボキシル基とし てはたとえば低級（C t - +)アルコキシカルボニル，フヱニル低級（C アルコキシカルボニルなどのァラルキルォキシカルボニルなどがあげら れる。
上記式（ I )に関し、 R i.RS.R3あるいは R+で示される低級アルキル 基としてはたとえばメチル，ェチル，プロピル，イソプロピル，プチル，ィ ソプチル， sec—プチル， tert—ブチルなどの炭素数 1 ~4程度のアルキ ル基があげられる。 R1,!!2,!^3または R で示されるァラルキル基とし てはたとえばべンジル，フエネチル， 3—フヱニルプロピル， α—メチル ベンジル， α—ェチルベンジル， α—メチルフヱネチル， ーメチルフエ ネチル，； S—ェチルフヱネチルなどのフヱニル低級（C +)アルキル基が bつれる。 差換え R 2で示されるァシル基としてはたとえば低級（ C 5)アルカノ ィル（例 、 ァセチル，プロピオ二ル），ベンゾィル，フヱニル低級（C t - Jアルコキ シ力ルボニル（例、 ベンジルォキシカルボ二ル），低級（ C - +)アルコキシ カルボニル（例、 tert—ブトキシカルボニル）基があげられる。
R 4で示されるァミ ノ低級アルキル基としてはたとえばアミ ノエチル， ァミ ノ プロピル，ァミ ノ ブチルなどの炭素数 1 ~ 4程度のァミ ノ低級ァ ルキル基があげられる。 .
Xで示されるアルキレン鎖としてはたとえば直鎖伏もし く は分枝状の
R
炭素数 1 ~ 7程度のアルキレン鎖があげられ、 たとえばメチレン，ェチ レン， ト リメチレン，テ トラメチレン，ペンタメチレン，へキサメチレン， ヘプタメチレン，プロピレン，ェチルメチレン，ジメチルテトラ'メチレン などの 2価基があげ れる。 該アルキレン撟は鎖内に不飽和锆合（例、 2重锆合， 3重锆合）を有していて.もよい。
本発明化合物を具体的に開示すると、 たとえば表 ·1〜4に示す化合物 などがあげられる。
表 1
C00R '
A -B -M -CHC
、 一'
差換え A B X R 1 R ユ c c—
. o... o o
ccl
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
-C-CH-
!1 i -(CH2)4- H
0(CH2)*NH!
C00H
- (CH2)+ - C2H5 C00CH2Ph
Figure imgf000008_0003
CH2C00H
！ -C-CH- 一 一 1 ί -(CH2)+- H
、 0 CH£
ノ上-
Figure imgf000008_0004
ク - CH2C00H
-C-CH- -N- -(CH2)+- C2H5 C00CH2P
、、く- :.、 0 CH3
差換え A B X R R
2P
Figure imgf000009_0001
-C-CH- -(CH,),- C2H5 H
—COOH
0 CH3
Figure imgf000010_0001
Οΐ c一
s H3)-
H - ε K)>
Figure imgf000010_0002
Ή X a V
8-
08SW)/98 O HOOD
Figure imgf000011_0001
HOOO
06
H003- OT • e
HOノ、
Figure imgf000011_0002
HOOO
s
HOOOzHO
00
0丁
Figure imgf000011_0003
HOOO
'T ： V
Figure imgf000011_0004
HK
H3-HX-H3-0-V
画 εΗ3 0
z
一ち一
lDd 08SW)/98 OM
Figure imgf000012_0001
0 00、 表 3
Figure imgf000013_0001
A-B- -
_(CH2)+ -
1—— ί
！ 0
CH2C00H ク
Figure imgf000013_0002
1—— "；
1 b
CH2C00H - C2H5 C00CH2Ph
Figure imgf000013_0003
CH2C00H
差換え 表 4
COOH
2 -D A-B-NH-CH' . 、\
(CH2)+
\ /
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0003
Figure imgf000014_0004
s,. 0
一一- COOH
[上記表中、 Phはフエニルを示す:
差換え R 1としては水素または低級アルキルの場合が好ましく、 R2としては 水素である場合が好ましく、 R3としては水素である場合が好ましく、 R +としては低級アルキルまたはァミ ノ低級アルキルであるか、 または Aと連結している場合が好ましく、 R+としてさらに好ましくは低級ァ ルキルの場合である。 また、 Xとしてはトリメチレン，テトラメチレン またはベンタメチレンである場合が好ましい。 Xとして、 さらに好まし く ':まテトラメチレンの場合である。
A— B—としては'式
( i )
(iii)
Figure imgf000015_0001
ま / ■、ま ク、、、-
( v )
" " ——.
： 0
CH2C00H
二式中、 R+'は低級（C n：)アルキルを示す：で表わされる基である場合 が好ましく、 式（ i )または（Π )で表わされる基である場合がさらに好ま し - 14 -
1 本発明化合物（I )は分子内に不斉炭素を有するが、 R配置， S配置お よびそれらの混合物の ずれも本発明に包含されるものである。
化合物 ( I )の塩としては、 たとえば塩酸塩，臭化水素酸塩.硫酸塩，硝 酸塩，憐酸塩などの無機酸塩、 たとえば酢酸塩，酒石酸塩，クェン酸塩，フ δ マール酸塩，マレイン酸塩， トルエンスルホン酸塩，メタンスルホン酸塩 などの有機酸塩、 たとえばナトリゥム塩，力リゥム塩，カルシウム塩，ァ ルミニゥム塩などの金属塩、 たとえばトリェチルァミ ン塩，グァニジン 塩，アンモニゥム塩，ヒ ドラジン塩，キニーネ塩，シンコニン塩などの塩基 との塩などの薬理学的に許容されうる塩があげられる。
10 本発明化合物（I )はたとえば式
Α - Η ( II )
こ式中、 .記号は前記と同意義：で表わされる化合物と式
Figure imgf000016_0001
ンタクロロフエノ 一ル，ペンタフルオロフェノール， 2—二トロフエノ 一 ルまたは 4一二トロフエノールなどのフエノール類または N—ヒ ド σキ シスクシン ミ ド， 1ーヒ ドロキシベンズトリアゾール， Ν—ヒ ドロキシ ピペリ ジンなどの Ν—ヒ ドロキシ化合物をジシク口へキシルカルボジィ ミ ドなどの触媒の存在下に縮合させ、 化合物（ΠΙ )を活性なエステル体に 変換した後、 化合物（Π )と脱水縮合させることによって行なうことがで きる。 該脱水縮合反応 Nは、 化合物（DI )をそのままあるいは化合物（ΠΟの
R
2
活性化されたエステルに変換するいずれの場合も、 好ましくは有機塩基, たとえば四級アンモニゥム塩または三級ァミ ン類（例、 トリェチルァミ ン， —メチルピべリ ジン）の添加によって促進させることができる。 反 応温度は通常一 2 0 〜一 5 0てであり、 好ましくは室温付近であり、 通 常用いる溶媒としてはたとえばジォキサン，テトラヒ ドロフラン，ァセト 二 ト リル，ピリ ジン， >：,： \'ージメチルホルムアミ ド， Ν， ージメチルァ セ トアミ ド，ジメチルズルホキシ ド， Ν—'メチルピ σリ ドン.，ク σ口ホル ム，塩化メチレンなどがあげられ、 単独もしくは混合溶媒として用いて もよい。
また本発明化合物（ I ) :またとえば式
A - Β - Ν Η 2 ）
二式中、 記号は前記と同意義]で表わされる化合物に式
C00R 1 '
¾'a - CH: (V )
二式中、 R 1 ' , X :ま前記と同意義。 Wa はハロゲンまた:ま式 Ra S〇 2— 0—（式中、 Ra は低級（C + )アルキル， ト リ フルォロメチル， フエニルまたは P— トリルを示す）で表わされる基を示し、 他の記号は前 記と同意義]で表わされる化合物を反応さ辻ることによつても製造する - 16 -
1 ことができる。 反応は通常、 水その他の有機溶媒（例、 ァセトニト リル， ジメチルホルムァミ ド，ジメチルスルホキシ ド，テ トラヒ ドロフラン，ベ ンゼン， トルエン）の単独または混合溶媒中、 または無溶媒条件下一 2 0 ~ + 1 5 0 °C程度の温度範囲に保つことによって進行させることができ
5 る。 この際、 反応速度促進の目的でたとえば炭酸カリウム，水酸化ナト リ ゥム，炭酸水素ナト リ ウム，ピリ ジン， ト リェチルアミ ンなどの塩基を 反応系中に共存させることもできる。
また本発明化合物（ I )はたとえば式 )で表わされる化合物と式
10 C00R1
0 = C: (VI)
[式中、 各記号は前記-と同意義 で表わされる化合物を還元的条件下に縮 合反応させることによって製造することができる。
該還元的条件としてはたとえば白金， パラジウム， ロジウム，ラネー ニッケルなどの金属やそれらと任意の担体（例、 炭素，硫酸バリウム，硫 酸力ルシゥム，炭酸バリ ゥム，炭酸力ルシゥム）との混合物を触媒とする 接触還元、 たとえば水素化リチウムアルミニウム，水素化ホウ素リチウ ム，シァノ水素化ホウ素リチウム.水素化ホゥ素ナ ト リ ウム， シァノ水素 化ホウ素ナトリゥムなどの金属水素化合物による還元、 金属ナトリウム 金属マグネシウムなどとアルコール類による還元、 铁， 亜鉛などの金属 と塩酸，酢酸などの酸による還元、 電解還元、 還元酵素による還元など の反応条件をあげることができる。 上己反応は通常水または有機溶媒 (例、 メタノ ール，ェタノール，ェチルエーテル，ジォキサン，メチレンク
Figure imgf000018_0001
σ リ ド，ク口口ホルム，ベンゼン， トルェン，酢酸，ジメチルホルムァミ ド， ジメチルァセトアミ ド）の存在下に行われ、 反応温度':ま還元手段によつ - , 2 I
— 17—
1 て異なるが一般には— 2 0 °C〜÷ 1 0 0。C程度が好ましい。 本反応は常 圧で充分目的を達成することができるが、 都合によって加圧あるいは减 圧下に反応を行なってもよい。
また本発明化合物（ I )はたとえば式
1 C00R 1
A -B - -CH; . ~ 's
Λ . —
[式中、 Ζは加水分解あるいは接触還元によって脱離しうる保護基を示
10 し、 他の記号は前記と同意義。 ]で表わされる化合物を加水分解あるい は接独還元反応に付すことによって製造することもできる。 式（VI )にお いて Ζで示される加水分解によつて脱離し得る保護基としてはあらゆる 種類のァシル基ゃトリチル基が用 L、られるが、 とりわけベン.ジルォキシ 力ルボニル， t ert—ブトキシカルボニル， ト リ フルォロアセチル， ト リチ ルなどが比铰的緩和な反応条件下での反応の場合有利である。 Zで示さ れる接触還元によって脱離し得る保護基として:またとえばベンジル，ジ フエニルメチル，ベンジルォキン力ルポニルなどが げられる 3 本方法 にお る加水分解反応:ま水またはたとえばメタノ ール，ェタノ ール，ジォ キサン，ピリ ジン J乍酸，ァセ ト ン，塩化メチレンなどの有機溶媒あるい:ま
20 それらの混合溶媒中で行なわれ、 '反応速度促進のため酸（例、 塩化水素， 臭化水素，沃化水素，フッ化水素，硫酸，メタンスルホン酸，ρ— トルエンス ルホン酸， トリフルォ口酢酸）あるい':ま塩基（例、 水酸化ナトリゥム，水酸 化カ リ ウム，炭酸カリ ウム，炭酸水素ナ ト リ ウム，酢酸ナ ト リ ウム， ト リエ チルァミ ン）を添加して行な ή こともできる。 上記反応は通常— 2 0 ~ - 1 δ 0て程度の範囲で行なわれる。 また本方法における接触還元反応 は水またはたとえばメタノ ール，エタノ ール，ジォキサン，テ トラヒ ドロ フランなどの有機溶媒あるいはそれらの混合溶媒中、 たとえば白金，パ ラジゥム一炭素などの適当な触媒の存在下に行われる s 本反応は常圧ま たは 1 5 0 Kg/cm2程度までの圧力下、 常温ないし ÷ 1 5 0 °Cの温度で 行われるが、 一般に常温常圧で充分反応は進行する。
また本発明化合物（I )は式
A-B -NH-CH^ ί ~ \ (VI)
ト（ Ν- R2' [式中、 各記号:ま前記と同意義。 ：;で表わされる化合物において、 シァノ 基を加溶媒分解することによつても製造することができる。
上記加溶媒分解反応は水また:またとえばメタノール，エタノール，ジォ キサン，ピリ ジシ，酢酸，ァセトン，塩化メチレンなどの有機溶媒あるいは それらの混合溶媒中で行なわれ、 反応速度促進のため酸（例、 塩化水素， 臭化水素，沃化水素，フッ化水素，硫酸，メタ ンスルホン酸， ρ— トルエンス ルホン酸， ト リ フルォロ酢酸，酸性樹脂）あるいは塩基（例、 水酸化ナ ト リ ゥム，水酸化力リゥム，炭酸力リゥム，炭酸水素ナトリゥム J乍酸ナトリウ ム， トリェチルアミ ン）を添加して行なうこともできる。 反 Kは通常 — 2 0 ~ + 1 5 0。(：程度の範囲で行なわれる。
式（I )中、 R 1が水素あるいは/および R 3が水素である化合物は、 式 ( I )中、 R 1が低級アルキルあるいは および R 3が低級ァ レキルである 化合物を加水分解反応または脱離反応に付すことによって製造すること ができ、 また、 式（I )中、 R 1がべンジルあるいは/および R 3がべンジ ルである化合物を接独還元反応に付すことによつても製造することがで きる。 本方法にお;ナる加水分解あるいは脱離反応は水またはたとえばメ タノ ール，エタノ ール，詐酸ェチル，ク口口ホルム，テ トラヒ ドロフラン， ジォキサン，ピリ ジン，酢酸，ァセトン，塩化メチレンなどの有機溶媒ある いはそれらの混合溶媒中で行なわれ、 酸（例、 塩化水素，臭化水素，フッ 化水素，沃化水素，硫酸，メタ ンスルホン酸，Ρ— トルエンスルホン酸， ト リ フルォロ酢酸）あるいは塩基（例、 水酸化ナトリゥム，水酸化力リウム，炭 酸力リゥム，炭酸水素ナトリゥム，炭酸ナトリゥム J乍酸ナトリゥム）を添 加して行なうこともできる。 上記反応は通常— 2 0 1 5 0て程度の 範囲で行なわれる。 また本方法にお.ける接触還元反応;ま水またはたとえ ばメタノール，ェタノ一ル，舴酸ェチル，ジォキサン，テトラヒ ドロフラン などの有機溶媒あるいはそれらの混合溶媒中、 たとえばパラジウム—炭 素などの適当な触媒の存在下に行われる。 本反応:ま常圧または 1 5 0 K g/cm2程度までの圧力下、 '常温ないし + 1 δ 0 °Cの温度で行われる。 式（ I )中、 R 1が低級アルキルもしくはァラ；レキルあるいはノおよび R3が低級アルキルもしくはァラルキル ある化合物は、 式（ I )中、 R 1 が水素ある L、：ま/および R δが水素である化合物を式
R 1' - O H (IX)
または式
R3' - 0 Η (X)
：式中 R L' および R3' は低級アルキルもしくはァラルキルを示す：で表 わされる化合物と縮合反応させることによって製造することができる。 該縮合反応条件としてはたとえば縮合試薬（例、 ジシクロへキシルカル ボジイミ ド，カルボニルジィミ ダゾール，シァノ リ ン酸ジェチル，ジフエ ニルリ ン酸アジ ド）などを用いる反応条件、 または酸触媒（例、 塩化水素， 臭化水素，Ρ— トルエンスルホン酸）を用いる反応条件などをあげること ができる。 反応：ま適当な溶媒（例、 ジメチルホルムアミ ド，ァセトニトリ ル，テトラヒ ドロフラ ン，塩化メチレン）もしく：ま混合溶媒中、 あるいは 無溶媒下で - 2 0 - 1 δ 0 °C程度の温度範囲で進行する 3 差換え 式（I )中、 R 1が低級アルキルもしくはァラルキルあるいは/および
R 3が低級アルキルもしくはァラルキルである化合物は、 式（ I )中、 R 1 が水素あるいは Zおよび R 3が水素である化合物を式
R 1" — Wb (XI )
または式
R 3" - Wb (XK)
[式中、 R 1" および R 3" は低級アルキルまたはァラルキルを示し、 Wb はハロゲンまたは式 Rb S O 2— 0— (式中、 Rb は低級（C n)アル キル， トリフルォロメチル，フエニルまたは p—トリルを示す）で表わされ る基を示す]で表わされる化合物と反応させることによつても製造する ことができる。 反応：ま適当な溶媒（例、 ジメチルホルムアミ ド，ァセトニ ト リ ル，ジメチルスルホキシ ド，テトラヒ ドロフラン）中一 2 0 ~ ÷ 1 5' 0 °C程度の温度範囲で、 塩基（例、 炭酸カ リ ウム，炭酸ナ ト リ ウム， 炭酸水素ナトリゥム，炭酸水素力リゥム）の存在下に進行する。
本発明化合物（ I )において基 R 2が水素である場合には、 式（ I )の基
R 2がべンジルまたはァシルである化合物を接触還元反応，脱離反応ある いは加溶媒分解反応に付すことによって製造することができる。
本方法における接触還元反応は水またはたとえばメタノール J乍酸ェ チル，エタノール，ジォキサン，テトラヒ ドロフランなどの有機溶媒ある い；まそれらの混合溶媒中、 たとえばパラジウム一炭素などの適当な触媒 の存在下に行われる。 本反応は常圧または 1 5 0 K gZcm2程度までの圧 力下、 常温ないし— 1 5 0 °Cの温度で行われる。
また本方法における加溶媒分解あるい：ま脱離反応:ま水またはたとえば メタノール，エタノール，酢酸ェチル，クロ口ホルム，テトラヒ ドロフラン ジォキサン，ピリ ジン，酢酸，ァセ ト ン，塩化メチレンなどの有機溶媒ある い:まそれらの混合溶媒中で行なわれ、 酸（例、 塩化水素，臭化水素，フッ 化水素，沃化水素，硫酸，メタンスルホン酸，Ρ— トルエンスルホン酸， トリ フルォロ酢酸）あるいは塩基（例、 水酸化ナトリゥム，水酸化力リウム，炭 酸力リゥム，炭酸水素ナトリゥム，炭酸ナトリゥム， g乍酸ナトリゥム）を添 加して行なうこともできる。 上記反応は通常一 2 0〜+ 1 5 0 °C程度の 範囲で行なわれる。
式（ I )中の基 R 2が低級アルキル，ァラルキルもしくはァシルである化 合物は、 式（ I )中の基 R 2が水素である化合物と式
R 2" - w c (x m)
[式中、 R 2 '：ま低級アルキル，ァラルキルまたはァシルを示し、 Wc は ハロゲンまたは式 Rc S 0 2— 0—（式中、 Rc は低級（C 一 +)アルキル， トリフルォロメチル，フエニルまたは p— トリルを示す）で表わされる基 を示す。 ]で表わされる化合物を反応させることによって得ることがで きる。 反応':ま適当な溶媒（例、 ジメチルホルムアミ ド，ァセトニト リ ル， ジメチルスルホキシ ド，テ トラヒ ドロフラン）中両者を一 2 0〜 1 5 0 °C程度の温度範囲に保つことによって進行する。 この際、 反応速度促進 の目的で脱酸剤として とえば炭酸力リゥム，水酸化ナトリゥム，炭酸水 素ナトリウム，ピリ ジン， トリェチルァミ ンなどの塩基を反応系中に共存 させることもできる。
また式（I )中の基 R 2が低級アルキルもしくはァラルキルである化合 物は、 式（ I )中の基 R 2が水素である化合物と低級（C アルキルアル デヒ ドもしく ':まァラルキルアルデヒ ド [例、 フヱニル低級（C アルキ ルアルデヒ ド：を還元的条件下に縮合させることによっても得ることが できる。
該還元的条件としてはたとえば白金，パラジウム，ロジウム，ラネ一二'ソ ゲルなどの金属やそれらと任意の担体（1列、 炭素，硫酸バリゥム，硫酸力 ルシゥム，炭酸バリウム，炭酸力ルシゥム）との混合物を触媒とする接独 還元、 たとえば水素化リチウムアルミニウム，水素化ホウ素リチウム，シ ァノ水素化ホウ素リチウム，水素化ホウ素ナトリゥム，シァノ水素化ホウ 素ナトリゥムなどの金属水素化合物による還元、 金属ナトリゥム，金属 マグネシゥムなどとアルコール類による還元、 鉄，亜鉛などの金属と塩 酸，酢酸などの酸による還元、 電解還元、 還元酵素による還元などの反 応条件をあげることができる。 上記反応は通常水または有機溶媒（例、 メタノ ール，エタノ ール，ェチルエーテル，ジォキサン，メチレンクロ リ ド, クロ口ホルム，ベンゼン， トルエン，舴酸，ジメチルホルムアミ ド，ジメチ ルァセ トアミ ド）の存在下に行われ、 反応温度は還元手段によって異な るが一般には一 2 0 °C〜 1 0 0 °C程度が好ましい。 本反応は常圧で充 分目的を達成することができるカ^ 都合によつて加圧あるいは減圧下に 反応を行なってもよい 3
式（I )中の基 R 2がァシルである化合物は、 式（ I )の基 R 2が水素であ る化合物と式
(R v ) 20 ' (X IY ) -
[式中、 R V ':ま R 2に対応するァシルを示す]で表わされる化合物を反 応させることによつて製造することもできる。
反応は水または適当な有機溶媒（例、 酸ェチル，ェチルエーテル，テ トラヒ ドロフラン，塩化メチレン，クロ σホルム，ベンゼン）、 あるいはそ れらの混合溶媒中で両者を— 2 0 ~ + 1 δ 0 °C程度の温度範囲に保つこ とによって進行する。 この際、 反応速度促進の目的で脱酸剤としてたと えば炭酸力リゥム，水酸化ナトリゥム，炭酸水素ナトリウム，ピリ ジン， ト リェチルァミ ンなどの塩基を反応系中に共存させることもできる。
化合物（I )の塩は、 化合物（I )を製造する反応それ自体で得ることも できるが、 必要に応じ酸、 アルカリ、 塩基を加えて化合物（ I )の塩を製 造することもできる。 かく して得られる本発明の目的化合物（I )は反応混合物から通常の分 離精製手段、 たとえば抽出，濃縮，中和，ろ過，再锆晶，カラムクロマトグ ラフィー，薄層クロマ トグラフィーなどの手段を用 L、ることによって単 離することができる。
化合物（ I )は少なく とも 2個の立体異性体が存在し得る。 これら個々 の異性体およびこれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含される ものであり、 所望によりこれらの異性体を個別に製造することもできる。 たとぇば原料化合物（1[ ) , (111 ) , (1^) , 0 )，（\'1)ぉょび01)のそれぞれ単 一の異性体を用いて上記の反応を行なうことにより、 化合物（ I )の単一 の光学異性体を得ることができるし、 また生成物が二種類以上の異性体 混合物の場合にはこれを通常の分離方法、 たとえば光学活性酸（例、 力 ンファースルホン酸，酒石酸，ジベンゾィル酒石酸など）、 光学活性塩基 (列、 シンコニン，シンコニジン，キニーネ，キニジン， α —メチルベンジ ルァミ ン，デヒ ドロアビエチルァミ ンなど）との塩を生成させる方法や、 各種のクロマトグラフィー，分別再桔晶などの分離手段によって、 それ ぞれの異性体に分離すること もできる。
本発明化合物すなわち式（ I )で示される化合物およびその塩は、 動物 とりわ '：ナ哺乳動物（例、 ヒ ト，ィヌ，ネコ，ゥサギ，モ ^モッ ト，ラ ツ ト）に 対してアンジォテンシン交換酵素抑制作用、 ブラジキニン分解酵素（キ ニナーゼ）抑制作用などを示し、 たとえば高血圧症，高血圧に起因する心 臓病，脇卒中など 3循環器系疾患の診断、 予防または治療剤として有用 である。 本発明化合物は眩毒性で g口投与でも吸収がよく、 持続性にす ぐれ、 かつ安定性にもすぐれているので、 上記の医薬として用いる場合、 それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、 陚形剤、 希釈剤と 混合し、 粉末、 頼粒、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤などの医薬組成物とし て経口的また:ま非柽口的に安全に投与することができる。 投与量は対象
：羞 元 疾患の状態、 投与ルートによっても異なる力 、 たとえば腎性または本態 性高血圧症の治療の目的で成人患者に投与する場合、 経口投与では通常 1回量 0.0 2 ~ 1 Omg/Kg程度、 とりわけ 0. 0 2 ~2mg/Kg程度、 特に約 0.0 4〜 0.8 mg/Kg程度が、 静注投与では 1回量約 0.0 0 2 〜 1 mg/Kg程度、 とりわけ 0.0 2 ~ 1 mg/Kg程度、 特に約 0.0 2〜 0. 2mgZKg程度が好ましく、 これらの服用量を症状に応じて 1 日約 .1〜3回程度、 とりわけ 1 ~ 2回程度投与するのが望ましい。
本発明の原料化合物（DI),(V),(YO, TI)および（VI)はたとえば次の 反応式で示される方法によつて容易に製造することができ 'る。
- - 1
(VI)
(CH3)3C0-B- H2 v „„
5
Figure imgf000027_0001
HC1
(I)
(VI)
C00R1' , 小
R2'-Nr -X-C00R5 > R2'- '- X- C-COORi
Figure imgf000027_0002
R2'- 、 -X-CH-C00R1'
10 OH (XIX)
R - N - X- CH- C00R:
Ψ (V)
1 (v) ' οοβ
A-B- H > A-B-N-CH
X- X- 2'
(XXI)
(VI)
20 2' - ^-X-CHO.HCN
, n - TT — (XM)
A-B-.\H2 A-B-NH-CH
、ゝ
(iv) (vi) X_R5
5 上記反応式中 R5は低級（C i- )アルキルまたはァラルキル [例、 フエ ニル低級（C i- )アルキル]を示し、 他の記号は前記と同意義である。 上記反応式で示される化合物（1E)の製造法について、 さらに詳しく説 明すると、 —ァミノ酸 tert—ブチルエステル（XV)を原料化合物とし て、 化合物 )と還元条件下で反応させることによつて化合物（X VI) を製造する。 つづいて（XVI)を酸（例、 塩化水素）で処理すると化合物 (m)を得ることができる。
化合物（V)および（YI)の製造法においては、 化合物（XW)と化合物 (XVI)をたとえばナトリウムエトキン ドなどの塩基の存在下に縮合させ た後、 含水ジメチルスルホキシ ド中、 塩化リチウムなどの存在下で加熱 することにより、 化合物（γτ )が得られる。 化合物（¾)は化合物（vr ) から加水分解、 エステル交換などによって容易に得ることができる。 化 合物（V)は化合物（ΥΓ)を自体公知の還元反応に付して得られる（XIX) を自体公知のハロゲン化反応またはスルホニル化反応に付すことによつ て製造することができる。
化合物（¾)はァミノ基の保護された誘導体（ X X )とたとえば化合物
(V)を反応させ、 化合物（x )に導いた後、 （YDに変換することができ る。 化合物（W)の製造法においては化合物（R および（XXtt)とシアン 化水素を原料化合物とし、 公知のス ト レツカー（S trecker)反応に準じ て化合物（ ）を得ることができる。
また、 化合物（Π), (IV)および（XX)は文献 [例、 Biochemical and Biophysical Research Communications, 117, 108(1983)：
Federation of European Biochemical Societies, 165, 201(1984) ： Journal of Medicinal Chemistry, 26, 1267(1983): Tetrahedron
Letters, 24, 5339(1983): Tetrahedron Letters, 25, 4479 (1984): Tetrahedron Letters, 25, 4483(1984): 特開昭 5 7 - 1 9 差換え 2 3 9 5号公報：特開昭 5 5 - 5 9 1 7 5号公報：特開昭 5 9 - 1 3 0 2 6 8号公報：特開昭 5 9— 1 7 2 3 6 7号公報：特開昭 5 9— 2 9 6 8 6 号公報：特開昭 5 9 - 1 1 8 7 6 6号公報：特開昭 5 9— 1 3 4 7 6 5号 公報：特開昭 5 8 - 1 7 7 9 6 7号公報：特開昭 5 8 - 1 7 7 9 6 8号公 報：特開昭 5 δ - 4 5 1 5 5号公報：特開昭 5 5 - 2 7 1 9 9号公報：特 開昭 5 9— 1 0 1 4 6 3号公報：ヨーロッパ特許公開 6 8 1 7 3号公報： イギリス特許公開 2 0 9 5 6 8 2号公報：ヨーロッパ特許公開 5 1 3 9 1号公報：ヨーロッパ特許公開 5 7 9 9 8号公報：南アフリカ共和国特許 8 3 6 7 3 6号公報]に記載の方法またはそれらに準ずる方法によって 製造できる。
また、 化合物（V),(VO,(XVH)および（ΧΜ)は、 たとえば国際出願 PC T/JP84/00172, PCT/JP84/00221, PCT/JP84/00362 および PCT/JP84/0036 3に記載の方法またはそれらに-準ずる方法によって製造できる。
発明を実施するための最良の形態
実施例 1
—（Lーァラニル）一 N— ( 2 —イ ンダニル）グリ シン tert—ブチル エステル ' し う酸塩 2 g,舴酸ナ ト リ ウム 0 . 7 88, 乍酸0 . 5 8 g,モ レキユラ一シーブ 3 A 1 0 g ,ェチル 6—（ 1 一べンジルォキシカルボ 二ルー 4ーピペリ ジル）一 2 —ォキソへキサノ アー ト 3 . 6 gとエタノ ー ル 5 0 miの混液にかきまぜながら、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム 0 .
6 gのエタノール 5 0 ml溶液を室温下 3時間で滴下する!。 1夜放置した 後、 反応液をろ過し、 ろ液を减圧留去する。 残留物に酢酸ェチル 2 0 0 mlと水 5 0 mlを加えて抽出し、 油出液を乾燥後、 減圧留去する。 得られ た油状物をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1〜2 ： 3 )で分離，精製すると、 第 1分画から： \'一 [N— :(R)— 5 一（ 1 一べンジルォキシカルボ二ルー 4ーピペリ ジル）一 1 ーェトキシカ
差渙ぇ
D - 5
一 28 - ルポ二ルペンチル]— L一ァラニル]— N— (インダン一 2—ィル）グリ シ ン tert—ブチルエステル 0. 3 5 gが無色油状物として得られる。
I R V ^m-1 : 3320CNH); 1730, 1690, 1650(C = O). マススぺク トル（m/e): 677 (M+)
} NMRスペク トル S(CD C13中）： 7. 3 (5 H,ベンジルォキシカ ルポニル基のフエニルプロ ト ン）， 7. 2 (4 H,ィンダニル基のフエニル プロ トン）， 5. 1 (2 H,ベンジルォキシカルボニル基のメチレンプロ ト ン）， 1 . 4 (9 H, tert—ブチル基のメチルプロ トン）
つづく第 2分画から N— [N— [( S )— 5—（ 1—ベンジルォキシカル0
ボニルー 4ーピペリ ジル）一 1ーェトキシカルポ二ルペンチル]— Lーァ ラニル]一 N— (ィンダン一 2—ィル）グリ シン tert—ブチルエステル 0. 4 gが無色油状物として得られる。
I R Jaxtcm"1: 3320CNH); 1760, 1690, 1640(C = O). ' マススペク トル（mZe): 677(M+)
NMRスペク トル 5(CD C13中）： 7. 3 ( 5 H ,ベンジルォキシカ ルボニル基のフエニルプロ ト ン）， 7. 1 (4 Η,ィンダニル基のフエニル プロ ト ン）， δ . 1 (ベンジルォキシカルボニル基のメチレンプロ ト ン）， 1. 4 (tert—ブチル基のメチルプロ トン） 0 実施例 2
- [N - [(R)- 5 -( 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 4ーピペリ ジル）一 1ーェトキシカルボ二ルペンチル]一 L—ァラニル]一 (ィン ダン一 2—ィル）グリ シン tert—ブチルエステル 0. 3 5 gを ί乍酸 2 ml に溶解し、 3 0 %臭化水素胙酸溶液 2 mlを加えて、 室温で 1時間放置す る。 ェチルエーテル 5 0 mlを加え、 ふりまぜた後、 上澄液を傾斜して除 去する。 無色の沈澱物をェチルエーテルで洗浄した後、 減圧乾燥すると、 -[N-[(R)- 1 —ェトキシカルボ二ルー 5—（4一ピペリ ジル）ペン チル]— L—ァラニル]— N— (イ ンダン一 2—ィル）グリ シン · 2臭化水 素酸塩 0. 3gが無色粉末として得られる。
元素分折値 C 27H41N 305 · 2 HBr · 4 H20として
計算値： C，44.94; H.7.13; N.5.82
実測値： C .45.33; H.6.97; ,5.72
a ]D - 7. 9° (メタノ 一ル中）
S I MSスペク トル（mZe): 488 (MH+)
実施例.3
N一 N一 [(S )— 5— ( 1 —ベンジルォキシカルボ二ルー 4一ピぺリ ジル）一 1—ェトキシカルボ二ルペンチル]一 L一ァラニル]— N—（ィン ダン一 2—ィル）グリ シン tert—ブチルエステル 0. 4 gを酢酸 2 mlに 溶解し、 3 0 %臭 匕水素酢酸溶液 2 mlを加えて、 室温で 1時間放置する c ェチルエーテル 5 0 mlを加えて、 ふりまぜた後、 上澄液を傾斜して除去 する。 無色の沈澱物をェチルエーテルで洗^した後、 減圧留去すると、
N— :X— [( S )— 1一エトキンカルボニル一 5—（ 4ーピベリ ジル）ペン チル：一 L—ァラニル]— X— (インダン一 2—ィル）グリ シン ' 2臭化水 素酸塩 0. 3 gが無色粉末として得られる。
元素分圻値 〇27Η41 305 · 2 HBr · 3 H20として
計算値： C ,46.09; H.7.01; N,5.97
実測値： C.46.19; H.6.95; , 5.91
〔 ] D 2. 6 ° (メタノ ール中）
S I MSスぺク トル（m/e): 488 (MH+)
実施例
テ トラヒ ドロフラン 2 1 0 mlに N—べンジルォキシカルボ二ルー L— ァラニン 2 6. 1 gを溶解し、 一 1 0て以下でかく はんしながら ト リエ チルァミ ン 1 6. 4 mlのテ トラヒ ドロフラン 2 0 tnl溶液を滴下する。 つ づいてク口口炭酸ェチル 1 1. 2 miのテ トラヒ ドロフラン 2 0 ml溶液を 滴下する。 2 0分間かくはんした後、 — 1 0 °C以下で L—プロリ ン tert—プチルエステル 1 5. 4gのクロロホルム 1 0 2 ml溶液を 4 8分 間で滴下する。 滴下終了後、 1時間冷却下でかくはんし、 つづいて室温 で 1. 5時間かくはんする。 反応液を氷水 6 0 0 mlに加え、 クロ口ホル ム層を分離し、 減圧留去する。 残留物を酢酸ェチル 3 04 mlに溶解し、 1 N水酸化ナト リ ウム水、 飽和食塩水、 2 0 %りん酸水溶液、 飽和食塩 水で洗浄する。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減 圧留去すると N—（N—ベンジルォキシカルボニル一 Lーァラニル）一 L 一プロリ ン tert—ブチルエステル 3 3. 8 gが油状物として得られる。 本品をメタノ ール 3 04 mlに溶解し、 しゅ う酸 8. 1 2 gと 1 0%パラ ジゥム炭素（含水， 3. 6g)を加えて、 常温，常圧で接触還元反応を行な う。 触媒をろ去し、 ろ液を減圧留去後、 残留物にェチルエーテル 40 0 mlを加えて折出した結晶をろ取すると、 N— L—ァラニルー L一プロリ ン tert—ブチルエステル ♦ し ' う酸塩 2 0. 2 gが無色粉末として得
[α 一 84. 1 ° (c = l,メタノ ール中） 元素分圻値 C 12H22N 203 · C 2H20+ 1/2H20として
計算値： C.49.25; H.7.38; N.8.21
実測値： C.48.95; Η,δ.94; .8.05
実施例 5
N-CL—ァラ二ル）— L一プロリ ン tert—ブチルエステル ' しゅ う 酸塩 2 g,酢酸ナト リ ウム 13,舴酸0. 72 g,モレキュラーシーブ 3 A 1 0 g,ェチル 6—（ 1 一べンジルォキシカルボ二ルー 4一ピぺリ ジル）一
渙え 2—ォキソへキサノ アー ト 3. 4gとエタノ ール 5 0 mlの混液にかきま ぜながら、 シァノ水素化ホウ素屮トリウム 0.5 7 gのェタノール 4 0 ml 溶液を室温下 2時間で滴下する。 1夜放置した後、 反応液をろ過し、 ろ 液を滅圧留去する。 得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン： g乍酸ェチル = 1 ： 1〜へキサン：ァセ トン = 1 ： 1：)で精製す ると、 N— [ — [ 5— ( 1 —ベンジルォキシカルボニル一 4ーピペリ ジ ル）一 1一エトキシカルポニルぺンチル]一 Lーァラニル]一 L一プロリ ン tert—ブチルエステル 0. 6 6 gが無色油伏物として得られる。
I R レ ^ cnT1: 332δ( Η); 1730, 1690, 1650(C = O). マススペク トル（mノ e): 601( +)
NMRスペク トル 5 (CD C13中）： 7. 3 ( 5 H ,ベンジルォキシカ ルポニル基のフエニルプロ ト ン）， 5. 1 (2 Η,ベンジルォキンカルボ二 ル基のメチレンプロ ト ン）， 1. (9 H.tert—ブチル基のメチルプロ ト 実施例 6
- :x -：5 - ( 1 —ベンジルォキシカルボニル一 4ーピペリ ジル）一 1一エトキシカルポ二ルペンチル：— Lーァラニル]一 L—プロリ ン tert—ブチルエステル 0. 6 68を酢酸 1. 5 mlに溶解し、 3 0 %臭化 水素酢酸溶液 2 miを加えて、 室温で 1時間放置する。 反応液にェチルェ 一テル 5 0 mlを加えて振りまぜた後、 沈澱物をェチルエーテル 5 0 mlで 2回洗浄する。 得られた黄色あめ状物を水 δ mlに溶解し、 酢酸ェチル 1 0mlで抽出する。 水層を凍結乾燥すると N— [N— 1ーェトキシカルボ 二ルー 5—（ 4ーピペリ ジル）ぺンチル ]一 L—ァラニル一 L一プロリ ン • 2臭化水素酸塩 0. 4gが得られる。
元素分沂値 C21H37 X 305 * 2 HBr · 4 Η20として
差換え i 計算値： C.39.08; H.7.34; .6.51 '
' 実測値： C,39.43; H,7.10; Ν,6.δ0
実施例 7
N - [N - [(S ) - δ - ( 1 —ベンジルォキシカルボニル一 4—ピペリ 5 ジル）ー 1 —ェトキシカルボ二ルペンチル]— Lーァラニル]一 Ν—(ィン ダン— 2—ィル）グリ シン. tert—ブチルエステル 0.4gをメタノ ール 20 mlに溶解し、 10%パラジウム一炭素（50%含水， 0.4g)を触媒として常温、 常圧で接触還元反応を行なう。 室温で 4時間かきまぜた後、 触媒をろ過 して除き、 ろ液を減圧留去すると、 N— [N— [(S)— 5—（4ーピペリ 10 ジル）ー 1 —ェトキシカルボ二ルペンチル]— L一ァラニル]— N— (ィン ダン一 2—ィル）グリシン tert—プチルエステル 0.3gが無色油状物と して得られる。
実施例 8
" N— [N— [(S)— 5— (4—,ピペリ ジル）一 1 ーェトキシカルボニルぺ 15 ンチル]一 L一ァラニル]— N— (インダン一 2—ィル）グリ シン tert— ブチルエステル 0.3g耷酢酸 2 mlに溶解し、 30%臭化水素酢酸溶液 1 mlを 加えて、 室温で 30分間放置する。 反応液にェチルエーテル 5Gmlを加え、 ふりまぜた後、 上澄液を傾斜して除く。 沈澱部分を集め減圧乾燥すると、 N - [N- [(S)— 1 ーェトキシカルボ二ルー 5—（4一ピペリ ジル）ベン 20 チル]一 L—ァラニル]一 N— (インダン一 2—ィル）グリ シン ' 2臭化水 素酸塩 0. が無色粉末として得られる。
実施例 9
N - [N - (S )- 1 一エトキンカルボニル— 5—（ 4ーピペリ ジル）ぺ ンチル =— L一ァラニル]— N— (インダン一 2 —ィル）グリ シン · 2臭化 25 水素酸塩 0.25gを 1 N水酸化ナトリゥム水 6 mlに溶解し、 室温で 30分間 放置する。 反応液に詐酸を加えて、 弱酸性にしアンバーライ ト X AD— 2カラムクロマ トグラフィ ー （0.1Mアンモニア水一 5 %ァセトニト リ ル）で精製する。 滋出液を减圧濃縮した後、 凍結乾燥すると、 N— [N— [(S)— 1 —カルボキシ一 5—(4—ピペリ ジル）ペンチル]— L—ァラ二 ル]—N—(インダン一 2—ィル）グリシン O.llgが無色粉末として得られ る。
[α]^4 +6.1° (c = 0.4 水中） 元素分折値 C 25H37N305 · 2 H20として
計算値： C 60.59 H8.34 8.48
実測値： C 60.37 H7.99 N8.70
S I MS スペク ト （m/e):460(MH+ )
実施咧 10
N— [N _ [( S )— 5—（ 1—ベンジルォキシカルポニル一 4ーピペリ ジリレ）一 1一エトキシカルボ二ルペンチル]— L—ァラニル]— N—（イン ダン一 2—ィル）グリ.シン tert—ブチルエステル 0.55gをメタノ ール 20 mlに溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 5mlを 5分間で滴下する。 室 温で 1時間かきまぜた後、 さらに 1 X水酸化ナトリゥム水溶液 2 mlを 5 時間で滴下する。 水 2 mlを 2時間で滴下した後、 反応液に水 10mlを加え、 n—へキサン 10mlで抽出する。 水層を 1 N塩酸で弱酸性にし、 酢酸ェチ ル 50mlで抽出する。 抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧留去すると、 N— [N— [(S)— 5—（1—ベンジルォキンカルボ二 ルー 4ーピペリ ジル）— 1 —カルボキシペンチル]一 L一ァラニル]— N —(インダン— 2—ィル）グリシン tert—ブチルエステル 0.5gが無色油 状物として得られる。
S I MS スペク トル（mZe):650 (MH+ )
実施例 11
差換え N-[N-[(S) - 5 -(1一べンジルォキシカルボニル一 4ーピペリ ジル）一 1一カルボキシペンチル]一 Lーァラニル]一 N— (ィンダン— 2 一ィル）グリ シン — tert—ブチルエステル 0.5gをメタノ ール 20mlに溶解 し、 10%パラジウム—炭素 （50%含水， Q. )を触媒として、 常温、 常 圧で接触還元反応を行なう。 室温で 4時間かきまぜた後、 触媒をろ過し て除き、 ろ液を'减圧留去すると、 N— [N— [(S)— 5— (4—ピベリ ジ ル）一 1一カルボキシペンチル]一 L—ァラニル]— N— (インダン一 2— ィル）グリシン tert—ブチルエステル 0.28gが無色粉末として得られ る。
マススぺク トル（mZe):515(M+ )
実施例
N— [N— [(S)— 5—（4—ピペリ ジル）一 1—カルボキシペンチル] — L一ァラニル]— N「（インダン一 2—ィル）グリ シン tert—ブチル エステル Q.28gを酢酸 2 mlと酢酸ェチル 2 mlの混液に溶解し、 5 N塩化 水素胙酸ェチル溶液 5 mlを加え、 室温で 1時間放置する。 反応液にェチ ルェ—テル 100mlを加え、 圻出した沈澱をろ取すると、 N— [N— [(S) 一 1 —カルボキシ一 5— ( 4—ピベリ ジル）ぺンチル]— L一ァラニル]— N— (ィンダン— 2—ィル）グリシン ♦ 2塩酸塩 0.22gが無色粉末として ί守つ る。
実施例 13
Lーァラニン tert—ブチルエステル · しゆ う酸塩 5 g,ェチル 6— ( 1—ベンジルォキシカルボ二ルー 4 -ピぺリ ジル）— 2一ォキソへキサ ノ ア— ト llg,酢酸ナトリ ゥム 1.6g,酢酸 1.2gとエタノ —ル lOOndの混液を 室温 1時間かきまぜた後、 シァノ水素化ホウ素ナト リ ウム 1.9gのェタノ —ル lOOml溶液を 4時間で滴下する。 室温で 1夜かくはんした後、 水 500 mlを加え、 酢酸ェチル 300mlで抽出する。 抽出液を水洗し、 無水硫酸 差換え マグネシウムで乾燥後、 減圧留去する。 残留物をシリカゲルカラムクロ マ トグラフィ ー（へキサン：アセト ン = 4： 1 )で分離精製すると、 第 1画 分から N— [(R)— 5 - ( 1 一べンジルォキシカルボ二ルー 4一ピペリ ジ ル）一 1 —ェトキシカルボ二ルペンチル]— Lーァラニン tert—ブチル エステル 1.7gが無色油状物として得られる。
I R u III el λ cm-1: 3350 CNH); 1730, 1700(C = 0) マススペク トル （m/e): 504(Μ+ )
N MRスペク トル <5 (〇0〇13中）：7.3(5 H ,ベンジルォキシカルボ二 ル基のフヱニルプロ トン）， 5.1(2 H,s,ベンジルォキシカルボニル基の メチレンプロ ト ン）， 1.45(9 H，s，tert—ブチル基のメチルプロ ト ン） 第 2画分から N— [(S)— 5 -(1 —ベンジルォキシカルボ二ルー 4— ピペリ ジル）一 1 ーェトキシカルボ二ルペンチル]一 Lーァラニン tert -ブチルエステルし 5gが無色油状物として得られる。 、 I R u H1 cm-1： 3350C H); L730 , 1700 (C= 0 ) Μ R S (CD C13中）： 7.2(5 Η,ベンジルォキシカルボニル基のフエ ニルプロ ト ン）， 5.1(2 H,s,ベンジルォキシカルボニル基のメチレンプ D ト ン），し 45(9H,s,tert-ブチル基のメチルプロ ト ン）
マススペク トル （mZe): 504(M+ )
実施例 14
M—〔（R)— 5—（ 1 一べンジルォキシ力ルボニル一 4ーピペリ ジル） — 1 —ェトキシカルボニルペンチル]— L—ァラニン tert—ブチルェ ステル 1.7gを 5 N塩化水素酢酸ェチル溶液 2Qmlに溶解し、 室温で 4時間 放置する。 反応液にェチルエーテル 100mlを加えて、 圻出する無色粉末 をろ取すると、 N— [(R)_ 5—（1 —ベンジルォキシカルボ二ルー 4— ピペリ ジル）一 1 一エトキンカルボ二ルペンチル]— L—ァラニン ·塩酸
差換え 塩 1.2gが得られる。
元素分忻値 C24H38N2Oe♦ HC1 · H20として
計算値 C57.31 H7.81 N5.57
実測値 C56J1 H7.85 N5.92 [α]^4 -9.9° (c = 0.5, MeOH中） マススぺク トル （ /e): 448 (M+ )
実施例 15 " '
-[(S)- 5—(1 一べンジルォキシカルボ二ルー 4—ピペリ ジル） — 1 —ェトキシカルボニルペンチル]— Lーァラニン tert—ブチルェ ステル 1.5gを 5 N塩化水素詐酸ェチル溶液 3QIR1に溶解し、 室温で 5時間 放置する。 反応液を減圧乾固し、 残留物をェチルエ-テルで洗 した後、 減圧乾燥すると、 N— [(S)— 5— (1 —べンジルォキシカルボニル— 4 -ピぺリ ジル）一 1 エトキシカルボニルぺンチル]一 L—ァラニン ♦塩 酸塩 1.15gが無色飴状物として得られる。
元素分折値 C 24H38N208 · H C1 · H20として
計算値 C57.31 H7.81 N5.57
実測値 C57.19 H8.06 5.61
[cc]^ +12.7° (c = 0.5 MeOH中） マススぺク トル （m/e): 448 (M+ )
実施例 16
N—（2—インダニル）グリ シン tert—ブチルエステル 25 gと N— [(R)— 5 -( 1 —ベンジルォキシカルボ二ルー 4一ピペリ ジル）一 1 一 ェトキシカルボ二ルペンチル]—L—ァラニン · 塩酸塩 50mgを Ν,Ν—ジ メチルホルムアミ ド 2 mUこ溶解し、 氷冷下でかきまぜながらシァノ りん 酸ジェチル 0.1mlを加える。 30分間かきまぜた後、 ト リェチルァミ ン 0.1 mlを加えて、 氷冷下で 30分間、 室温で 30分間かきまぜる。 反応液に水 50 miを加え、 酢酸ェチル 30mlで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燦後、 減圧留去する。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ—（へキサ ン：酢酸ェチル = 1 ： 1 )で精製すると N— [N— (R)— 5—（ 1 —ベンジ ルォキシカルボ二ルー 4ーピペリジル）— 1 —エトキンカルボニルぺン チル]一 Lーァラニル]一 N— (インダン一 2—ィル）グリ シン tert—ブ チルエステル 30mgが無色油状物として得られる。
実施例 17
N— (2—ィンダニル）グリシン tert—プチルエステル 25mgと N— [( S )— 5—（ 1 一べンジルォキシカルボニル一 4ーピペリ ジル）一 1 — ェトキシカルボ二ルペンチル]一 Lーァラニン ·塩酸塩 50mgを Ν,Ν—ジ メチルホルムアミ ド 2mlに溶解し、 氷冷下でかきまぜながら、 シァノ り ん酸ジェチル 0.1mlを加える。 30分間.かきまぜた後、 トリェチルァミ ン 0.1mlを加えて氷冷下で 30分間、 室温で 30分間かきまぜる。 反応液に水 50 mlを加えて詐酸ェチル 30mlで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧留去する。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル- 1 ： 1：)で精製すると、 N— [N— (S)— 5— (1 — ベンジルォキシカルボニル一 4ーピペリ ジル）一 1 一エトキシカルボニ ルペンチル]— Lーァラニル]一 N—(インダン一 2—ィル）グリシン tert—ブチルエステル 35mgが無色油状物として得られる。
実施例 18
tert—ブチル （S)— 1 , 2 , 3.4—テトラヒ ドロイソキノ リ ン一 3 —カルボキシラー ト塩酸塩 0.4gと N— [(S)— 5—(1 —ベンジルォキシ 力ルポニル一 4—ピペリジル）一 1 一エトキシカルポニルぺンチル]— L ーァラニン '塩酸塩 0.4gを Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド 20mlに溶解し、 氷冷下かきまぜながらシァノ りん酸ジェチル Q.4idを滴下する。 30分間 かきまぜた後、 トリエヂルァミ ン 0.4mlを滴下し、 氷冷下で 1時間、 つ づいて室温で 3Q分間かきまぜる。 反応液に水 200mlを加えて酢酸ェチル 200mlで抽出し、 抽出液を 5 %りん酸水、 水で洗浄した後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 減圧留去する。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー（へキサン：ァセト 'ン =2: 1 )で精製すると、 tert—プチル
(S)— 2一 [N— [(S)— 5一（ 1 —ベンジルォキジカルボ二ルー 4一 ピぺリ ジル）一 1 —エトキシカルボニルぺンチル]— L一ァラニル]— 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノ リ ンー 3—カルボキシラー ト 37gが 無色油伏物として得られる。
I u cm-1 : 1730, 1690, 1640(C = 0) MR 5 (CD C13中）： 7.0— 7.3(9 H，フヱニルプロ ト ン）， 5.1(2 H. s,ベンジルォキシカルボニル基のメチレンプロ トン）， 1.2(9 H.s.tert
-ブチル基のメチルプロ トン）
マススぺク トル （m/e): 663( + )
実施例 19
tert—ブチル （S)— 2一 [N— [(S)— δ -(1 一ベンジルォキシカ ルポニル— 4ーピペリ ジル）― 1 —エトキシカルボニルぺンチル]— L一 ァラニル]一 1 , 2 , 3 , 4—テ トラヒ ドロイソキノ リ ンー 3—カルボキシ ラート Q.37gを胙酸 1 mlに溶解し、 30%臭化水素酢酸溶液 2 mlを加えて室 温で 1時間放置する。 反応液にェチルエーテル 50mlを加えてふりまぜ静 置し、上澄液を傾斜して除去する。 沈殺物を集めて减圧乾燥すると （S) 一 2— [N— [( S )— 1 一エトキンカルボニル一 5—（ 4—ピベリ ジル）ぺ ンチル]— Lーァラニル]一 し 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノ リ ン一 3—^ルボン酸 · 2臭化水素酸塩 G.36gが無色粉末として得られる。
[a]^5 ÷5.8° (c = 0.4， MeOH中） S I MS スペク トル（m/e):474(MH+ )，512(M + K)+ :K I添加 実施例 20
(S)— 2— [N— [(S)— 1 —ェトキシカルボ二ルー 5—（4ーピペリ ジル）ペンチル]— Lーァラニル]一 1 , 2 , 3 , 4—テ トラヒ ドロイソキノ リン— 3—力ルボン酸 · 2臭化水素酸塩 0.3gを 1 N水酸化ナトリゥム水 8mUこ溶解し、 室温で 1時間放置する。 反応液に酢酸 1 mlを加えた後、 アンバ一ライ ト XAD— 2カラムクロマ トグラフィ ー（0.1Mアンモニア 水一 5%ァセトニトリル）で精製する。 流出液を減圧濃縮した後、 凍結 乾燥すると、 （S)— 2—[N— [(S)— l —カルボキン一 5—(4—ピぺ リ ジル）ペンチル]— L一ァラニル]— 1 , 2， 3 , 4—テ トラヒ ドロイソキ ノ リ ン— 3—カルボン酸 0.16gが無色粉末として得られる。
S I MS スぺク トル（m/e): 446( H+ ), 484(M + K)+ ,
- ' 522(Μ+ 2 >+ I添加 実 例 21 ―
L一プロ リ ン tert—ブチルエステル 2.4gと N α -ベンジルォキシカル ボニル— ε— tert—ブトキシカルボニル一 L—リ ジン 5.87gを N , N一 ジメチルホルムアミ ド 30mUこ溶解し、 氷冷下でシァノ りん酸ジェチル 3 gを滴下する。 30分間かきまぜた後、 トリェチルァミ ン 1.42gの Ν,Ν— ジメチルホルムアミ ド 5ml溶液を加え、 氷冷下で 1時間、 つづいて室温 で 2時間かきまぜる。 反応液に水 500mlを加え、 g乍酸ェチル 300mlで抽出 し、 油出液を希りん酸水、 Q. IN水酸化ナトリウム水、 水の順で洗浄す る。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧留去し、 得られた油状物をシ リ力ゲルカラムク口マトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 2： 1〜i:
1 )で精製すると、 N—（N " —ベンジルォキシカルポニル— N £ -tert —ブトキシカルポニル— Lーリ ジル）— L一プロ リ ン tert—プチルェ ステル 5.5gが無色油状物として得られる。
マススペク トル（mZe): 533(M+ )
本品 2.5gをメタノ ール 50mlに溶解し、 10%パラジウム—炭素（50%含水， lg)を触媒として、 常温、 常圧で接触還元反応を行なう。 水素の吸収が 停止した後、 触媒をろ過して除き、ろ液を減圧留去する。 得られた油状 物にしゆ う酸 0.5gのェチルエーテル 50ml溶液を加えると Ν— (Ν ε 一 tert—ブトキシカルボ二ルー L—リ ジル）一 L—プロリ ン tert—プチ ルエステル · しゆう酸塩 1.5gが無色りん片状晶として得られる。
融点 154— 156°C
元素分析値 C20H37N3O5 · (C O O H)2 - H20として
計算値 C52.Q5 H8.14 N8.28
実測値 C51.93 H7.67 N8.10
実施例 22 、 ： ·
N - (N ε -tert -ブトキシカルボニル一 Lーリ ジル）— L—プロリ ン tert-ブチルエステル · しゆ う酸塩 0.4g,ェチル 6—（1一ベンジルォ キシ一 4—ピペリ ジル）一 2—ォキソへキサノ ア— ト 1.5g,酢酸ナ ト リ ウ ム 0 J7g,酢酸 O.Q5gとェタノール 30mlの混液を室温で 30分間かきまぜる。 本混液に室温でシァノ水素化ナトリゥム 0.05gのエタノ —ル iOml溶液を 4時間で滴下する。 さらにシァノ水素化ホウ素ナトリウム 0.2gのエタ ノール 40ml溶液を 3時間で滴下した後、 1夜かきまぜる。 反応液に水 . 500 mlを加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、威圧留去する。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ ー（へキサン：アセト ン = 3： 1 )で精製すると、 N— [N α— [ 5— (1 -ベンジルォキシカルボニル一 4ーピペリ ジル）— 1 —エトキシカル ボニルぺンチル]一 Ν ε— tert—ブトキシカルボニル一 L—リ ジル Ί一 L—プロリ ン tert—ブチルエステル 0.43gが無色油状物として得られ る。
I R cm"1: 3350 ( H); 1730, 1700, 1630(C = O)
NMRスぺク トル （5 (CD Cl3中）： 7.25(5 H，ベンジルォキシカルボ ニル基のフヱニルプロ ト ン）， 5.1(2 H,s,ベンジルォキシカルボニル基 のメチレンプロ ト ン）， 1.4 8H,s,tert—ブチル基のメチルプロ ト ン） マススぺク トル（m/e): 758(M+ )
実施例 23
N - [N α -[5 - ( 1 —ベンジルォキシカルボニル一 4ーピペリ ジル） 一 1 —エ トキシカルボニルぺンチル]一 Ν ε— tert一ブトキシカルボニ ル— L—リ ジル]一 L—プロ リ ン tert—ブチルエステル 0.43gを酢酸 1 ra.lに溶解し、 30%臭化水素酢酸溶液 2 mlを加えて、 室温で 1時間放置す る。 反応液にェチルエーテル 50miを加えてふり混ぜた後、上澄液を傾斜 して除去する。 沈澱部分を集め、 减圧乾燥すると Ν— — [1 一エト キンカルボ二ルー 5— ( 4—ピペリ ジル）ぺンチル]一 L—リ ジル]一し— プロリ ン · 3臭化水素酸塩 0.3gが無色粉末として得られる。
元素分折 ί直 C 2 + Η 4 + + 05 - 3 HBr · 4 H20として
計算値 C36.79 H7.08 N了.15
実測值 C 37.27 H7.07 6.72
S I S スペク トル（m/e): 469(MH+ ), 507(M÷ K)+ K I添加 実験例 1
アンジォテンシ ン Iの昇圧作用に対する本発明化合物の効果
二実験方法]
餌、 水自由摂取に飼育している体重 300— 400gの雄性ラッ ト（Sprague 一 Dawley)を用いた。 実験前日にベン トバルビタ—ルナト リ ゥム（50mg
差換え /Kg)を腹腔内に注射してラッ トを麻酔した後、 血圧を測定するため股 動脈に、 またアンジォテンシン Iおよび Πを注射するため股静脈にそれ ぞれポリエチレンチューブを揷入固定した。
実験当日対照期の平均血圧を電血圧計（NE C—三泶、 MP U— 0.5 - 290- 0 — ΠΙ)を用いて測定し、 ポリグラフ（NE C—三栄， 365型または 日本光電 RM— 45型)で記録した後、 アンジォテンシン Iの 300ng/Kg、 ついでアンジォテンシン Πの 100ng/Kgを股静脈内に注射してその昇圧 作用を調べた。 つぎに本発明化合物の 300 g/Kgを生理食塩溶液とし て静脈内投与し、 投与 5 ,10, 30， 60, 90および 120分後にアンジォテンシ ン Iおよび]！を繰返し注射して昇圧反応を追跡した。 アンジォテンシン Iの昇圧作用に対する抑制率を算出するにあたり、 アンジォテンシン辽 昇圧反応の時間変動に基づいて抑制率を捕正した。
[実:驗成績]. . .
本発明化合物に関する実験成績は表 5に示す通りであった。 表 5
Figure imgf000044_0001
差換え 0 - 5
1 産業上の利用可能性
本発明によって提供されるピペリジン誘導体（ I )は優れた薬理作用を 有し、 医薬品として有用である。
0
20
差換え

Claims

請 求 の 範 囲 式
Figure imgf000046_0001
[式中、 Aは 一アミノ酸残基を示し、 Bは式
R4
- C - C H- II
0
(式中、 R+は水素.低級アルキル，ァラルキルまたはアミ ノ低級アルキル を示す）で表わされる基を示し、 A— B間の結合手はべプチド桔合を示 し、 B中の基 R+は Aと連結していてもよい。 R1は水素，低級アルキル またはァラルキルを示し、 R2は水素，低級アル ル，ァラルキルまたは ァシルを示し、 Xはアルキレンを示す。 ただし、 国際出願 PCT/JP84/ 00172, PCT/JP84/00221, PCT/JP84/00362および PCTZJP84/00363に記載 されて許されうる範囲と重複する部分を除く ]で表わされる化合物また はその塩。
"^
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