WO1986004579A1 - Derives de l-dopa, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Abstract

Dérivés de la L-Dopa dans lesquels L-Dopa est couplée à un dérivé du glycérol en formant une liaison ester avec une fonction hydroxyle du glycérol, au moins une des positions hydroxyle restantes étant estérifiée par une chaîne acyle et l'autre position hydroxyle restante étant également estérifiée soit par une chaîne acyle identique ou différente de la première, soit par un agent d'estérification d'une autre nature mais pharmaceutiquement acceptable. Un composé préféré de l'invention répond à la formule (III). L'invention concerne aussi un procédé pour la préparation de tels composés et leur utilisation pour la préparation de médicaments contre la maladie de Parkinson présentant des propriétés améliorées.

Description

  
 



   Dérives de L-DOPA, leur   preparation    et
 compositions pharmaceutiques les contenant.



   La présente invention concerne des dérivés nouveaux de la L-Dopa ou   (L)-dihydroxy-3,4-phénylalanine    présentant des propriétés améliorées par rapport à la
L-Dopa elle-même, des procédés pour leur préparation, des compositions pharmaceutiques contenant de tels composés et s'étend à leur application en médecine humaine notamment.



   La L-Dopa est communément utilisée dans le traitement des symptômes les plus invalidants de la maladie de Parkinson (tremblements, rigidité, bradykinésie). Néanmoins, bien que le traitement puisse être efficace durant plusieurs années, celui-ci souffre d'inconvénients importants dûs à la trop courte demi-vie biologique de la L-Dopa et à sa rapide dégradation en dopamine, ce qui amène des fluctuations importantes et rapides du taux sanguin et l'apparition d'effets secondaires dus à la dopamine circulante, phénomènes responsables d'effets indésirables néfastes tels que la dyskinésie, des troubles gastro-intestinaux et cardio-vasculaires. Cet état de fait est dû très largement à un effet de premier passage très marqué, au niveau hépatique, mais surtout au niveau gastro-intestinal.



   Le but visé par la présente invention est essentiellement de fournir des composés nouveaux et des compositions pharmaceutiques contenant ces composés qui permettent d'éviter les inconvénients précités.



   La stratégie qui a été adoptée pour combattre ces problèmes a consisté en la synthèse d'un dérivé de la
L-Dopa en couplant celle-ci à un dérivé du glycérol en formant une liaison ester avec une fonction hydroxyle du glycérol, au moins une des positions hydroxyle restantes étant estérifiée par une chaîne acyle et l'autre position hydroxyle restante étant également estérifiée soit par une chaîne acyle identique ou différente de la pre     mière,    soit par un agent d'estérification d'une autre nature mais pharmacologiquement acceptable.



   L'incorporation de la L-Dopa dans une structure glycéridique améliore la valeur   thêrapeutique    de cette dernière de plusieurs façons: - en réduisant l'effet de premier passage intestinal et hépatique et de la sorte les effets secondaires liées à la formation de certains métabolites (en particulier, la dopamine) - en assurant des concentrations sanguines mieux étalées dans le temps, ce qui supprime les trop grandes fluctations des taux sanguins observées avec la L-Dopa, - en court-circuitant le système de transport actif qui assure la résorption intestinale de la L-Dopa, ce qui est en partie du   moinsà    l'origine de la variabilité de la réponse thérapeutique.



   Des composés préférés de la présente invention peuvent être représentés par la formule (I)
EMI2.1     
 * = forme L dans laquelle R1 représente un reste de glycérol et R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un reste acyle comportant de 4 à 22 atomes de carbone ou un reste d'acide pharmacologiquement acceptable, au moins un de ces deux restes étant un reste acyle comportant de 4 à 22 atomes de carbone.



   On accorde la préference à des composés de la formule (II)
EMI2.2     
   * = forme L et tout particulièrement ceux dans lesquels R2 et R3 représentent un reste acyle comportant de 4 à 22 atomes de carbone.



   Sont tout particulièrement préférés les composés dans lesquels R2 et R3 représentent des restes identiques.



   Pour autant que   l'un    des restes R2 et R3 représente un reste acyle comportant de 4 à 22 atomes de carbone, l'autre reste peut cependant être différent et être notamment un reste d'acide phosphorique par exemple.



   L'invention s'étend également aux composés analogues à ceux cités ci-dessus où le reste acyle de L-dopa au lieu d'être fixé en position 2 du glycérol, se trouve en position 1 ou 3.



   Les composés précités peuvent être utilisés en tant que principe actif dans le traitement de la maladie de Parkinson ou servir de produits intermédiaires pour la caractérisation, la purification ou la synthèse de tels produits actifs, notamment par transestérification.



   A titre d'exemple de   cpmposé    particulièrement étudié dans le cadre de la présente invention, ont peut citer le composé de formule   (III)   
EMI3.1     
   *    = forme L
 On connaît déjà des dérivés de L-Dopa, notamment des dipeptides ou des tripeptides qui ne présentent cependant pas les avantages des composés de la présente invention, à savoir de permettre une résorption par la voie lymphatique en évitant une destruction importante  du composé dans le tractus intestinal ou par le foie.



  L'administration aux patients de quantités importantes de L-Dopa qui est actuellement nécessaire pour une disponibilité en quantité suffisante au cerveau de dopamine après passage de la barrière hémato-encéphalique est ainsi évitée. En outre il en résulte une réduction des effets .secondaires néfastes dus à présence de dopamine périphérique, responsable notamment de nausées etc.



   Les composés de l'invention sont de préférence administrés per os sous forme de préparations pharmaceutiques obtenues de la manière classique, par les techniques galéniques bien connues par adjonction d'adjuvants, excipients et supports classiques. Ils peuvent être présentés sous forme d'émulsions, de suspensions, de gélules ou de sirop notamment.



     I1    convient de noter, dans la mesure où les substitutions sur le reste glycérol dans les molécules précitées ont pour conséquence de rendre un atome de carbone asymétrique que l'invention s'étend au mélange racémique et aux différentes formes diastéréoisomères résultant de la conjonction du carbone asymétrique de la partie   L-dopa    et du carbone asymétrique de la partie glycéridique.



   On observe que les composés de l'invention permettent d'obtenir les mêmes effets pharmacologiques que ceux de la L-Dopa avec des propriétés pharmacocinétiques améliorées, notamment un effet de slow-release, ainsi que le démontreront les exemples qui suivent.



   La dose et la posologie des compositions pharmaceutiques de l'invention dépendent des composés choisis.



  L'homme de l'art pourra   aise ment    adapter les doses et la posologie choisies en fonction notamment de l'importance des atteintes observées et de l'état général du patient.



  On choisira en principe des doses et des posologies suffisantes pour réaliser des valeurs de disponibilité cérébrale de la dopamine pour les composés de l'invention similaires à celles recommandées actuellement pour l'u  sage de la L-Dopa, sachant qu'on admet actuellement qu'un pour cent seulement de la L-Dopa prise per os est transformée au niveau du système nerveux central en dopamine active. Il convient de noter que la réduction importante des effets secondaires résultant d'une meilleure utilisation du principe actif possible grâce aux composés de l'invention permet, si on le souhaite, d'accroître la dose administrée de ces composés.



   Il relève également de l'invention d'associer les composés de l'invention à des inhibiteurs de la dopadécarboxylase périphérique, tels le bensérazide ou le carbidopa, ce qui permet, ainsi qu'il est connu, d'accroître.la disponibilité de la dopamine au cerveau.



   L'association des composés de l'invention avec d'autres composés actifs relève également de l'invention.



     RéSUME    DE   L'ETAT    DE LA TECHNIQUE
 Il convient de noter que différentes molécules présentant une certaine similtude de structure avec ceux de l'invention ont été décrites dans la littérature. On peut citer notamment les documents US-A-4 360 533 (A.A.

 

  PATCHETT);   US-A-4 134    991 (J.J. BALDWIN et al.) qui correspond à FR-A-2 365 341   (SYNTHELABO)    US-A-4 254 273 (B.F. POWELL et al.) qui correspond à FR-A-2 313 922 (MERCK) et EP-A-O 030 734 (MFRCK).



   Parmi ces documents seulement US-A-4 134 991 (J.J. BALDWIN et al.) mentionnent une application pour le traitement de la maladie de Parkinson.



   Aucun des documents ne permettait de prévoir que les produits en question agiraient en améliorant la valeur thérapeutique comme les produits de l'invention pour le traitement de la maladie de Parkinson.



   PROCÉDÉS DE SYNTHÈSE
 Différentes voies de synthèse sont possibles pour obtenir les composés de l'invention. Ces voies de synthèse seront illustrées en référence aux exemples qui suivent portant sur un composé particulier de l'invention de formule III et schématisé dans la Figure 1 annexée.  



   Exemple   1    : (Méthode A de la figure 1)
 Ester (L)-N,O,O'-tricarbobenzyloxydopa de la    dipalmitine-l,3 (3 > .   



   À une solution de 28,4 g de dipalmitate de trihy   droxy-l,2,3-propane      (dipalmitine-1,3)    (2) (50 mmol) et 30,1 g de (L)-N,O,O'-tricarbobenzyloxydopa (1) (50 mmol) dans 250 ml de dichlorométhane, agitée magnétiquement et refroidie à   O"C    au moyen d'un bain de glace, on ajoute en une seule portion 10,3 g de dicyclohexyl-carbodiimide (50 mmol) et 100 mg de pyrrolidino-4-pyridine. Après une heure, on enlève le bain de glace. Le mélange réactionnel est ensuite agité durant 25h à température ambiante.



  On essore le précipité de dicyclohexylurée et le filtrat est lavé par de l'eau   (l0Oml),    du bicarbonate de sodium à 5% (100 ml) (p/v), puis à l'acide chlorhydrique 0,05M (100 ml). La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice et le composé désiré (3) est élué au moyen d'un mélange n-hexane : diéthyléther (70:30, v/v). Après évaporation à sec des fractions contenant 3, le résidu est recristallisé dans l'éthanol.



  Rendement   =      388.    Le produit est caractérisé par son point de fusion de   75"C    et son pouvoir rotatoire   [a125   
 D de   -3,14     (C 3, méthanol).



   Ester de la L-dopa de la dipalmitine-l,3.



   I (1)
   Une solution    de 10,0 g de 3 dans le tétrahydrofurane (150 ml) est hydrogénolysé en présence de palladium sur charbon   (l,0    g) sous une pression initiale de 250 kPa pendant 18h. La suspension est ensuite filtrée et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est purifié par chromatographie dans les mêmes conditions que pour 3. La recristallisation dans l'éthanol fournit un produit de point de fusion   78"C    et d'un pouvoir rotatoire   [aJ25    de
 D   -6,23     (C   3,2,    DMF).  



   Analyse élémentaire   (C44H77108)   
 Valeurs calculées C 70,64% trouvées 70,61
 H 10,37 10,25
 O 17,11 16,94
 N 1,87 2,20
 Spectre de masse (m/e) : 747 (M+), 477, 256,
 239.



   Exemple 2 : (Méthode B de la Figure 1)
 Le même composé   (III)    peut être synthétisé par la voie B de la Figure 1. Les rendements qui nécessitent encore une optimalisation sont cependant plus faibles.



   Exemple 3 : (Méthode C de la Figure 1)
 Par la méthode C il est également possible d'obtenir le composé de formule III. Des remarques similaires à celles de l'exemple 2 s'appliquent aussi.



   Exemple 4 : Evaluations pharmacologique et    pharmacocinétique   
 Le dérivé obtenu selon   l'exemple- l    a été évalué au point de vue de son activité antiparkinsonienne au moyen de   c-ux    tests classiques; le test à l'oxotrémorine et le test à la réserpine suivant le protocole général décrit par Horst et al. (réf.   Burop.J.Pharmacol.21,    337342, 1973). Dans le test à la réserpine, l'efficacité se mesure par l'inhibition de la ptose et de la catatonie; dans le test à l'oxotrémorine par l'inhibition du tremor et de l'hypothermie, le calcul des ED50 a été effectué suivant la méthode classique de Litchfield et   Wilcoxon    (J.Pharmacol. Exptl. Therap., 96, 69...(1949)).



   Le protocole opératoire suivi par ces deux tests est repris ci-après.  



  A) TEST A LA RESERPINE.



   1. La réserpine est administrée i.p. à la dose de 5 mg/kg
 2. Quatre heures après, les composés à tester : L-dopa et
 son dérivé glyceridique sont administrés   p.o.    à
 différentes doses et ce à raison de cinq souris par
 dose.



   3. L'évolution des effets induits par la réserpine
 catatonie et ptose est suivie à différents temps : 15,
 30, 60, 90, 120 min.



   4 h 15, 30, 60, 90, 120 min
 Réserpine L-dopa et son déri- catatonie et
 Smg/kg, i.p. vé glycéridique, p.o. ptose
B) TEST A L'OXOTREMORINE,
 1. Les composés à tester :   L-;dopa    et son dérivé
 glycéridique sont administrés   p,o.    à différentes doses
 et ce à raison de cinq souris par dose.



   2. L'oxotrémorine (0,5 mg/kg i.p.) est administrée aux
 souris prétraitées après différents temps : 15, 45,
 90, 120 min.



   3. La réponse des animaux aux effets de   ltoxotrémorine e   
 hypothermie et tremor est mesurée respectivement 15 et
 30 min après l'administration de l'agent cholinergique
 15, 45, 90, 120 min 15 min 15 min
 L-dopa et son déri- oxotrémorine hypothermie tremor
 vé glycéridique, p.o. 0,5 mg/kg ,i.p.



   Pour ces deux tests, ont été utilisées des souris NMRI mâles pesant entre 22 et 25 g.



   La L-dopa et son dérivé glycéridique sont administres par gavage en suspension dans une solution à 5% de gomme arabique.  



   Les effets observés ont été repris sous forme de graphiques dans les Figures 2 à 5 qui suivent.

 

   Il apparaît de ces deux tests que le dérivé glycéridique III - présente une activité antiparkinsonienne sensiblement du même ordre de grandeur, mais cette activité perdure à des temps approximativement doubles de ceux observés pour la L-Dopa.



   Du point de vue pharmacocinétique, les Figures 6 et 7 démontrent de façon spectaculaire l'effet lymphotrope produit par le greffage de la dipalmitine-l,3 sur la L-Dopa. On constate en effet qu'après administration per os d'une dose équivalente de 0,5 m mol/kg soit de
L-Dopa, soit du dérivé glycéridique de la L-dopa   (III),    on obtient des taux lymphatiques plus de 40 fois plus importants dans le cas de III que dans celui de la
L-Dopa, laquelle apparaît d'ailleurs de façon prépondérante sous forme de son métabolite, la dopamine. 

Claims

REVENDICATIONS

1. Dérivé de la L-Dopa caractérisé en ce que la L-Dopa est coupléeà un dérivé du glycérol en formant une liaison ester avec une fonction hydroxyle du glycérol, au moins une des positions hydroxyle restantes étant estérifiée par une chaîne acyle et l'autre position hydroxyle restante étant également estérifiée soit par une chaîne acyle identique ou différente de la première, soit par un agent d'estérification d'une autre nature mais pharmacologiquement acceptable.

2. Dérivé de la L-Dopa selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il répond à la formule (I) EMI10.1 * = forme L dans laquelle R1 représente un reste de glycérol et R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un reste acyle comportant de 10 à 20 atomes de carbone ou un reste d'acide pharmacologiquement acceptable, au moins un de ces deux restes étant un reste acyle comportant de 4 à 22 atomes de carbone.

3. Dérivé de la L-Dopa selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il répond à la formule (II) EMI10.2 * = forme L dans laquelle R2 et R3 représentent un reste acyle comportant de 4 à 22 atomes de carbone.

4. Dérivé de la L-Dopa selon la revendication 3 caractérisé en ce qu'il répond à la formule (III) EMI11.1 * - forme L 5. Dérivé de la L-Dopa selon la revendication 2 caractérisé en ce qu'un des restes R2 et R3 représente un reste acyle comportant de 4 à 22 atomes de carbone et l'autre reste représente un reste d'acide d'une autre nature mais pharmacologiquement acceptable.

6. Dérivé de la L-Dopa selon la revendication 1 caractérisé en ce que le reste acyle de L-Dopa se trouve fixé en position 1 du glycérol.

7. Procédé pour la préparation de dérivés de la L-Dopa selon l'une quelconque des revendications 1 à6 caractérisé en ce qu'on couple à un dérivé de la L-Dopa, un dérivé du glycérol en formant une liaison ester avec une fonction hydroxyle du glycérol, au moins une des positions hydroxyle restantes étant estérifiée par une chaîne acyle et l'autre position hydroxyle restante étant également estérifiée soit par une chaîne acyle identique ou différente de la première, soit par un agent d'estérification d'une autre nature mais pharmacologiquement acceptable.

8. Utilisation des dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou obtenus selon le procédé de la revendication 7 en tant que principe actif dans le traitement de la maladie de Parkinson ou pour servir de produits intermédiaires pour la caractérisation, la purification ou la synthèse de tels produits actifs, notamment par transestérification.

9. Préparation pharmaceutique, destinée particulièrement à une administration per os, caractérisée en ce qu'elle contient au moins des dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou obtenus selon la revendication 7 en mélange avec des adjuvants, excipients et supports classiques, et présentée sous forme d'émulsions, de suspensions, de gélules ou de sirop.

10. Préparation pharmaceutique selon la revendication 9 caractérisée en ce qu'elle contient également un inhibiteur de la dopadécarboxylase périphérique, tel le bensérazide ou le carbidopa.