WO1983002945A1 - Thiazolopyrimidine derivative - Google Patents

Description

明 棚 発明の名称

チアゾ口 ピ リ ミ ジン誘導体 技術分野

本発明は血管拡張作用 、 降圧作用 、 血小板凝集抑制作用 およびコ レステ ロ ール低下作用を有する新規チアゾ ロ ピ リ ミ ジ ン誘導体に関する。

背景技術

虚血.性心疾患、 脳血管障害、 動脈硬化症および高血圧症 等の循環器系疾患は、 悪性腫瘍 と と も に死亡原因の大きな 割合を占めて お り 、 極めて重要な疾患である 。 こ れ ら循環 «器系疾患の う ち 、 虚血性心疾患あるい は脳および末梢の循 環不全等は動脈血拴ゃ動脈硬化に よ る血流不足のた め 、 虚 血部位に栄養障害お よび酸素不足に よ る障害を生ずる こ と がその原因 と考え ら れて いる 。 従 っ て 、 こ れ ら の疾患に は 冠動脈等の虚血流域の血管拡張に基づく 血流の改善作用を 有する医薬が有効である 。 ま た 、 動脈血栓の原因の一つで ある血小板凝集を抑制する 医薬や動脈硬化の誘因 と なる コ レステ ロ ールを低下させる 医薬は、 こ れ ら の疾患の発症を 防ぐの に有用 と考え ら れる 。

—方、 血管拡張作用 を有する医薬の中に は 、 例えば ヒ ド

OMPI ララジン等のよ う に降圧作用 を有するものがあ り 、 髙血圧 症の治療に繁用 されている 。 ま た、 最近では、 心不全の治 療に血管拡張剤の使用が試み ら れ、 末梢抵抗を減じる作用 によ り 心朦の負担を軽減させる こ と が伊藤敬 ら 〔 日本臨床、

3 6巻、 1 1 号、 5 1 頁、 1 9 7 8 年 〉 、 および松幷忍 ら ( 日本循環器学会第 4 3 回総会講演 1 6 5 頁、 1 9 7 9 年 ） によ り報告されている。 発明の開示

本 ¾明者ら は前記の循環器系疾患が相互に 関連するもの であ り 、 その治療には循環器系の障害を総合的に改善する ものが最適である と考え、 こ の目 的に合致する化合物を見 出すため多年にわ た り研究を重ね た結果、 7 — ジェチルァ ミ ノ ー 5 — メ チルチアゾロ 〔 5 , 4 - d 〕 ピ リ ミ ジンが、 血管拡張作用 、 降圧作用 、 血小板凝集抑制作用およぴコ レ ステロ ール低下作用を併せ持つ こ とを見出 し 、 本発明を完 成し た。

本発明 は 7 — ジェチルアミ ノ ー 5 —メ チルチアゾロ （ 5 4 - d 〕 ピ リ ミ ジ ンから なる ピ リ ミ ジン誘導体であ り 一般 に次のよ う に して製造するこ とができる 。 即ち 、 4 — ジェ チルアミ ノ ー 6 — メ ルカ プ 卜 一 2 — メ チルー 5 — 二 卜 ロ ピ リ ミ ジンを、 公知の方法に従い還元 し 、 5 位二 卜 口 基をァ ミ ノ基に変換する 。 この様に し て得た ァ ミ ノ ピ リ ミ ジ ン誘 導体にギ酸を反応させ直接閉環 しチアゾ口 ピ リ ミ ジン誘導

OMPI 体を得 る 。

こ の様 に し て得 ら れる本発 明 の化合物 は薬理上許容さ れ る塩の形 に する こ と ができ る 。 薬理上許容 さ れる塩の形 と し て は 、 例 えば塩 酸、 臭化水素酸 、 ヨ ウ 化水素酸、 硫酸 、 硝酸、 リ ン酸の よ う な無機酸 ま た は 酢酸 、 マ レ イ ン酸、 ク ェ ン酸、 酒石酸、 シ ユ ウ酸 、 コ ハ ク 酸の よ う な有機餃 と の 酸付加塩 をあ げる こ と がで き る 。

本発明 の化合物 は強い血管拡張作用 、 降圧作用 、 血小板 凝集 a害作用 お よ び コ レス テ ロ ール低下作用 を有 し 、 し か も水 に可溶性で ある こ と か ら 、 医薬品 、 特に 循環器疾患 の 治療剤 と し て す ぐ れ た特性 を有す る化合物 で あ る 。 従 っ て 本発明の化合物 な ら びにそ の 酸付加塩 は 、 そ れ ら を単独で ま た は他の調薬上活性の化合物 と 共 に 、 な お所望な ら ぱ製 薬工業に お い て 使用 さ れる 桔合剤 、 充塡剤 、 香料など と 共 .に通常の方法の いず れかで調.製す る こ と に よ っ て 医療上使 用 し得る製品 に 変える こ と がで き る 。

以下の実施例 で本発明化合物 の 製造方法 を示す 。 実施例 — 1

7 — ジ ェ チル ァ ノ 5 — メ チルチ アゾ ロ 〔 5 ， 4 - d ) ピ リ ミ ジ ン

4 — ク ロ ロ ー 6 — ジ ェ チルァ ミ ノ 一 2 — メ チルー 5 — 二 卜 口 ピ リ ミ ジ ン 7 . 3 g を メ タ ノ ー ル — 水 9 対 1 比 の混合 溶媒 1 0 0 m に 溶解 し 7 0 %水 酸化ナ 卜 リ ウ ム 4 . 7 9 を 徐々 に加えた 。 Κ応液を室温で 3 0 分拡販 した後、 溶媒を 減圧留去 し 、 残渣に 5 N 塩酸を加え P H 5〜 6 に調製 し た 析出 した黄色結晶を瀘取 し 、 これを ク ロ 口 ホルム一 n —へ キサン混合溶媒よ り 再結晶 し 、 4 一ジェチルァ ミ ノ 一 6 — メ ルカプ 卜 - 2 -メ チルー 5 —二 卜 口 ピ リ ミ ジン 5 . 2 g を得た。 ( 1 8 1 . 3 〜 1 8 3 . 3 ^β C )

4 ージェチルァミ ノ ー 6一メ ルカプ 卜 ー 2—メ チルー 5 一 二 卜 ロ ピ リ ミ ジン 5 g と金属スズ 7 . 0 g を充分に混合 し 、 これに冷却攛拌 しなが ら濃塩酸 5 0 miを徐々 に滴下 し た 。 滴下終了後、 反応液を室温で 3 時間撹拌を続け反応液 を水水で冷却 しつつ 3 N 水酸化ナ 卜 リ ウム溶液で P H 8 〜 9 に調整 し 、 生 じ た油状物を醉酸ェチル 2 0 0 raiiで抽出 し た o 機 ¾を無水硫酸マグネシゥムで脱氺後、 溶媒を減圧 留去し、 残渣 を ク ロ ロ ホルム 一 n —ぺキサンの混合溶媒よ.り再桔晶 して、 5 ー ァ ミ ノ一 4 ー ジェチルアミ ノ ー 6 —メ ルカプ 卜 一 2 - メ チルピ リ ミ ジン 3 . 9 g を得た 。

5 - アミ ノ ー 4 — ジェチルァミ ノ 一 6 —メ ルカプ 卜 ー 2 — メ チル ピ リ ミ ジン 3 g を 9 0 %ギ酸 5 0 milに溶解 し、 2 時間加熱遝流 し fc。 反応終了後ギ酸を減圧留去 し 、 残渣に 水 3' 0 πιϋを加え、 アンモニァ水で中和 した 。 この水溶液を 酢酸ェチル 2 0 0 m ?で抽出 し有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで脱水後、 溶媒を減圧留去 し た。 残渣をシ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ 卜 グラフ ィ 一 に よ り 精製 し 、 7 一ジェチルァミ ノ 一 5 —メ チルチアゾロ （ 5 , 4 - d 〕 ピ U ミ ジン 1 . 6 g

O PI WI を得 た

融点 4 1 6〜 4 3 . 0 ° C

質量分析値 + 2 2 2

元素分析値 Cio Hi4 N 4 Sに対 し て

論値 C ： 5 4 . 0 5 % , H ： 6 3 7 % ,

N ： 2 5 . 2 3 %

測値 C ： 5 4 . 1 1 % , H ： 6 3 2 % ,

N ： 2 5 . 2 9 %

N M Rスペ ク トル （ δ ppm , C D C II 3 ) 8 . 4 8 1 H s , 3 · 9 1 4 H q ( 7 H 2 . 4 9 3 H s ， 1 · 3 6 6 H t ( 7 H

OMPI

Claims

一 6一 請 求 の 範 囲 — ジェチルア ミ ノ ー 5 —メ チルチアゾロ 〔 5 , 4 - d 〕 ミ ジンからなるチアゾロ ピ リ ミ ジン誘導体

OMPI V YIIFFOO