+

WO1982003860A1 - Derives de l'acide 1,4-thiazane-carboxylique, leurs preparation et utilisation ainsi que les compositions contenant ces derives - Google Patents

Derives de l'acide 1,4-thiazane-carboxylique, leurs preparation et utilisation ainsi que les compositions contenant ces derives Download PDF

Info

Publication number
WO1982003860A1
WO1982003860A1 PCT/BE1982/000009 BE8200009W WO8203860A1 WO 1982003860 A1 WO1982003860 A1 WO 1982003860A1 BE 8200009 W BE8200009 W BE 8200009W WO 8203860 A1 WO8203860 A1 WO 8203860A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
derivative
linear
formula
thiazane
Prior art date
Application number
PCT/BE1982/000009
Other languages
English (en)
Inventor
Midit
Original Assignee
Gillet Claude
Roba Joseph
Snyers Michel
Lambelin Georges
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gillet Claude, Roba Joseph, Snyers Michel, Lambelin Georges filed Critical Gillet Claude
Priority to AU83941/82A priority Critical patent/AU8394182A/en
Priority to DE19823242665 priority patent/DE3242665A1/de
Priority to NL8220153A priority patent/NL8220153A/nl
Publication of WO1982003860A1 publication Critical patent/WO1982003860A1/fr
Priority to FI771226A priority patent/FI66366C/fi
Priority to DK554382A priority patent/DK554382A/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the subject of the present invention is derivatives of 1,4-thiazane-carboxylic acid as well as the salts of these compounds, their methods of preparation as well as pharmaceutical compositions containing at least one of these derivatives and their method of use
  • R 1 and R 2 which may be the same or different, represent hydrogen, a linear or branched alkyl radical C 1 , C 2 , C 3 or C 4 or a phenyl ring, optionally substituted by a halogen atom such as fluorine, chlorine or bromine, by a linear or branched alkyl radical C 1 , C 2 , C 3 or C 4 or by a linear or branched alkoxy radical C 1 , C 2, C 3 or C 4 ,
  • R 1 and R 2 may form, with the neighboring carbon atom, a cycloalkyl of 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms of which one or more carbon atoms may optionally be replaced by a sulfur atom, .. oxygen or by an SO, SO 2 or NR 8 group in which R 8 represents hydrogen, a linear or branched C 1 , C 2 , C 3 or C 4 alkyl radical, a phenyl ring or a benzyl group.
  • R 3 re present in te: - a hydroxyl group an OR 9 group in which R 9 represents a linear or branched alkyl group C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 ,
  • R 10 represents hy drogen or an alkyl radical C 1 or C 2 and R 11 represents a linear or branched alkyl radical C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C5 ' C 6 , C 7, C 8, C 9, C 10, C 11, C 12
  • R 12 and R 13 which can be the same or different, represent hydrogen, a linear or branched C 1 , C 2 , C 3 or C 4 alkyl radical, a 3-phthalidyl group or a 1- (2,5-dioxopyrrolidinyl) -1-ethoxy group
  • R 4 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl radical C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 or C 8 or a linear or branched acyl group C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5, C 6 , C 7 or C 8 or a CONH 2 group,
  • R 3 and R 4 may form with the neighboring carbon and nitrogen atoms a hydantoin ring
  • R 5 and R 6 which may be the same or different, represent hydrogen, a linear or branched alkyl radical C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 or C 8 , a phenyl ring optionally substituted by a halogen atom such as fluorine, chlorine or bromine, by a linear or branched C 1 alkyl radical , C 2 , C 3 or C 4 or by a linear or branched alkoxy radical C 1 , C 2 , C 3 or C 4 , ung rou pe CH 2 COOR 1 4 in which R 14 represents hydrogen, a linear or branched C 1 , C 2 , C 3 or C 4 alkyl radical.
  • R 7 represents hydrogen, a linear or branched C 1 , C 2 , C 3 or C 4 alkyl radical or a gem radical.
  • dimethyl or a phenyl ring optionally substituted by a halogen atom such as fluorine, chlorine or bromine, by a linear or branched C 1 , C 2 , C 3 or C 4 alkyl radical or by a linear or branched C 1 alkoxy radical , C 2 , C 3 or C 4 , n can have the values 0, 1 or 2.
  • R 1 , R 2 , R 4 , and R 7 represent hydrogen and if
  • R 3 represents a hydroxyl group or a linear or branched C 1 -C 4 alkyl radical
  • R 5 or R 6 do not represent hydrogen, a linear or branched C 1 -C 4 alkyl radical or a phenyl ring.
  • R 1 and R 2 which may be identical or different, represent hydrogen, a linear or branched alkyl radical C 1 - C 4
  • R 3 represents a hydroxyl group, a group OR 9 in which Rg represents a linear or branched C 1 -C 4 alkyl group, a group ⁇ or a group 10 in which R 10 represents hydrogen or a methyl radical and R 11 represents a linear or branched C 1 -C 8 alkyl radical.
  • R 4 represents hydrogen or a methyl group.
  • R 5 and R 6 which may be the same or different, represent hydrogen, a linear or branched C 1 -C 4 alkyl group or a CH 2 COOR 14 group in which R 14 represents hydrogen or a C alkyl group 1 -C 2 ,
  • R 7 represents hydrogen; n can have the values 0 or 1.
  • a preferred class of the compounds of formula I is that in which R 1 and R 2 represent hydrogen or a methyl group, R 3 represents a hydroxyl group or an OR 9 group in w hich R 9 rep res e te te g rou pe al kyl eli naa re or rami fi ed
  • R 4 represents hydrogen or a methyl group
  • R 5 represents hydrogen and R 6 represents a linear or branched C 1 -C 4 alkyl group
  • R 7 represents hydrogen
  • n can have the v-lcurs 0 or 1.
  • Examples of compounds according to the invention are: 2,2,5-methyl-1,4-thiazane-3-carboxylic acid, 1-oxide,
  • derivatives according to formula I are in the form of addition salts with acids, they can be transformed according to usual methods, into their free base or into salts with other acids.
  • salts are non-toxic, pharmaceutically usable acid addition salts formed with suitable inorganic acids, for example hydrochloric acid, acid su! furic or acid phosphoric or with suitable organic acids, such as aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, aral iphatic or heterocyclic, carboxylic or sulfonic acids, for example formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, gluconic, lactic, malic, tartaric, citric acids , ascorbic, glucuronic, maleic, fumaric, pyruvic, aspartic, glutamic, benzoic, anthranilic, hydroxybenzoic, salicylic, phenylacetic, mandelic, embonic, methanesul fonique, ethanesulfonic, pantothenic, toluenesulfonic, sulfanilic, cyclohexyl aminyl, cycl ohexyl friendyl
  • salts can also be derived from natural or unnatural amino acids such as lysine, glycine, arginine, ornithine, asparagine, glutamine, alanine, valine, threonine, serine, leucine, cysteine, etc ...
  • R 3 represents an OH group
  • the present invention also covers the salts formed between this carboxylic acid function thus obtained in formula I and bases such as sodium, potassium, lithium, ammonium or magnesium hydroxide , calcium as well as internal salts (zwitterions).
  • the compounds of formula I may have one or more asymmetric centers and are capable of existing in the form of optical isomers, racemates or diastereoisomers; all of these forms are part of the present invention.
  • the optical isomers can be obtained by stereospecific or ster ⁇ os ⁇ l ecti ve synthesis or by resolution of racemates according to conventional methods for example by formation of diast ⁇ r ⁇ o salts isomers by the action of optically active acids, such as tartaric, diacetyl tartaric, tartranilic, dibenzoyl tartaric, dito iuoyltartrique and separation of the mixture of diastereoisomers for example by crystallization or chromatography, then release of the optically active bases from these salts.
  • the optically active compounds of formula I can also be obtained using optically active starting materials. The mixtures of diastereoisomers can be separated in the same way as the diastereoisomeric salts mentioned above.
  • Thrombotic, arterial and venous affections are currently a cause of mortality and especially of very important morbidity in Western countries.
  • the products of the invention allow a new therapeutic approach, different from that of substances acting on the functions of blood platelets on the one hand and that of fibrinolytic enzymes, on the other hand.
  • the products of the invention can also be used in circumstances where a fall in the fibrinolytic activity of the blood occurs, for example, after surgery, during general anesthesia or in the case of diabetes treated with insulin.
  • the products of the invention are indicated for the prevention of recurrent arterial or venous thrombotic accidents.
  • the products of the invention are active orally, which allows easy use, and can be administered for long periods, in contrast to current fibrinolytic substances, since they are devoid of enzymatic activity, are not immunogenic and act through activators normally found in the body. Their use, alone or in combination with substances that inhibit blood platelets, allows a new approach to the treatment and prevention of arterial and venous thrombosis.
  • compositions containing, as active ingredient, at least one compound of general formula I and / or one of its salts with a pharmaceutical excipient.
  • these compositions are presented so that they can be administered orally, rectally or parenterally.
  • the compositions for oral administration can be liquid or solid and presented in the form of tablets, capsules, granules, powders, syrups or suspensions; such compositions include the additives and excipients generally used in galenic pharmacy, inert diluents, disintegrating agents, binding agents and lubricating agents, such as lactose, starch, talc, gelatin, stearic acid, silicic acid, magnesium stearate , polyvinylpyrrol idone, calcium phosphate, calcium carbonate, etc.
  • Such formulations can be made so as to prolong the disintegration and, consequently, the duration of action of the active ingredient.
  • aqueous suspensions, the emulsions and the oily solutions are made in the presence of softening agents, such as dextrose or glycerol, perfuming agents, such as vanillin, for example, and may also contain thickening agents, wetting agents , preservatives.
  • the emulsions and oily solutions are made in an oil of vegetable or animal origin and may contain emulsifying, perfuming, dispersing, softening and antioxidant agents.
  • sterile water an aqueous solution of polyvinyl pyrrol idone, peanut oil, ethyl oleate, etc. are used as the vehicle.
  • aqueous injectable solutions or oily oils may contain thickening, wetting, dispersing and gelling agents.
  • the compounds according to the invention are prepared according to methods which form part of the present invention and defined below. In the cases where the processes give rise to the production of new intermediate compounds, these new compounds, as well as the processes which are necessary before preparation, also form part of the present invention.
  • R 1, R 2 , R 3, R 4, R 5, R 6 , R 7 and n have been defined previously
  • Cyclization is preferably carried out in a basic medium.
  • the base can be organic such as the triethyl amino, pyridine, N, N-dimethyl anil or mineral such as, for example, the hydroxides of alkali metals such as sodium or potassium hydroxide or alternatively hydroxide d 'ammonium.
  • the solvent will preferably be an inert organic solvent such as chlorinated solvents such as chloroform or dichloromethane, aromatic or aliphatic hydrocarbons such as benzene, toluene or the various fractions of petroleum ether or also solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
  • the solvent used will preferably be water and the concentration of the basic solution will be from 0.01 N to 10 N and advantageously from 0.2 N to 2 N.
  • the reaction takes place at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • it can be very advantageous to work at a temperature close to ambient temperature, especially when the reagents or the products contain a preponderant stereoisomer which risks s' i sover if the conditions used are too harsh.
  • Another way of proceeding consists in carrying out a cyclization starting from a cysteinyl derivative obtained according to the method described by J.F. Carson et al. in J. Org. Chem. 29, 2203 (1964), according to the following diagram
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and n have been defined previously and X represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, a hydroxyl group or an easily removable group such as, for example, a tosyl or mesyl group. If the cyclization takes place in a basic medium, the conditions described for the first process can be applied in the present case.
  • a mineral or organic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, formic acid, l 'acetic acid.
  • dehydrating agents such as, for example, phosphorus hemipentoxide, concentrated sulfuric acid, a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide.
  • reaction are generally carried out in inert organic solvents such as chlorinated solvents such as chloroform, dichloromethane, aromatic or aliphatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, petroleum ether or also in solvents such as dimethyl sulfoxide or N, N-dimethyl formamide.
  • chlorinated solvents such as chloroform, dichloromethane, aromatic or aliphatic hydrocarbons
  • benzene, toluene, xylene chlorobenzene, dichlorobenzene
  • petroleum ether or also in solvents such as dimethyl sulfoxide or N, N-dimethyl formamide.
  • a cysteine derivative IV is cyclized by reaction with an ⁇ -halogen ketone V; an unsaturated cyclic compound VI is thus formed which is then reduced to derivative VII according to the scheme:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 and R 7 have been defined above and Y represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine.
  • the first step of the process takes place in an inert organic solvent such as alcohols such as methanol, ethanol, propanol, ethers such as dioxane or tetrahydrofuran or in solvents such as dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide or in aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene.
  • an inert organic solvent such as alcohols such as methanol, ethanol, propanol, ethers such as dioxane or tetrahydrofuran or in solvents such as dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide or in aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene.
  • alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide
  • alkali metal alcoholates such as, for example, sodium or potassium methanolate, sodium or potassium ethanolate or sodium or potassium t.butanolate.
  • the reaction takes place at a temperature between tre - 20 ° C and the reflux temperature of the solvent; it is advantageous to work at a temperature between 0 ° C and room temperature.
  • the derivative VI can be isolated and purified, or the crude mixture can be used directly for the reduction step.
  • the reduction of imine VI takes place in the presence of hydrogen and of a hydrogenation catalyst such as platinum, platinum oxide or palladium on carbon in a solvent such as methanol, ethanol, acetate. ethyl or glacial acetic acid and this at ordinary pressure and more advantageously at higher pressure or by an alkali metal hydride such as sodium borohydride in a solvent such as methanol or aluminum hydride and lithium in a solvent such as ether or tetrahydrofuran.
  • a hydrogenation catalyst such as platinum, platinum oxide or palladium on carbon
  • a solvent such as methanol, ethanol, acetate.
  • ethyl or glacial acetic acid and this at ordinary pressure and more advantageously at higher pressure or by an alkali metal hydride such as sodium borohydride in a solvent such as methanol or aluminum hydride and lithium in a solvent such as ether or tetrahydrofuran.
  • An acid such as, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid can sometimes ca ta l yser the reaction.
  • agents such as iodine and bromine can be used in water or in the presence of acetate ions or in complex with pyridine, peracids such as peracetic, monoperphthalic or m-chloroperbenzoic acids , N-halosuccinimides such as N-bromosuccinimide, hypochlorites such as sodium, t.butyl or i.propyl hypochlorite, periodates such as sodium periodate, hydrogen peroxide in the presence of anhydride acetic acid or in the presence of vanadium hemipentoxide in t.butanol, nitrates, such as acetyl nitrate or ammonium and cerium nitrate, oxides such as chromium (VI) oxide in pyridine or l vanadium hemipentoxide in the presence of oxygen or nitrogen hemipentoxide, peroxides, ozone, singlet or triplet oxygen, acids
  • peracids such as per
  • agents such as hydrogen peroxide preferably in the presence of zirconium salts, peracids such as peracetic, monoperphthalic and m-chloroperbenzoic acids (in the case of oxidation with peracids, we will use advantageously catalysts based on transition metals), potassium permanganate in acid or basic medium, sodium or potassium dichromate, osmium tetroxide, selenium oxide, t.butyl hypochlorite , nitric acid, ozone, oxygen, advantageously in the presence of iridium or rhodium salts, iodobenzene dichloride, periodic acid or by electrochemical oxidation.
  • solvents such as water, acetic acid, chloroform, dichl oromethane, methanol, ethanol, isopropanol, t-butanol, dioxane or acetone.
  • R 4 represents a linear or branched alkyl group C 1 -C 8 acyl or linear or branched C 1 -C 8 takes place by alkylation or acylation of the amine according to the scheme:
  • R 1 , R 2 , R 3, R 4, R 5 , R 6 , R 7 and n have been defined previously.
  • Z represents a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine or an easily removable group such as, for example, a tosyl or mesyl group.
  • the reaction advantageously takes place in an inert organic solvent such as chlorinated hydrocarbons such as chloroform or dichloromethane, aliphatic aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or petroleum ether alcohols such as methanol and ethanol or even l 'acetoni trile and ethers.
  • the temperature is between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture.
  • organic base such as pyridine, triethylamine or N, Nd i ra ⁇ thyl an il ine or of mineral base such as hydroxides, carbonates and bicarbonates of alkali or alkali metals ino-earthy or finely pulverized lime.
  • the alkyl derivative can also be obtained by reduction of the corresponding acyl derivative according to conventional methods.
  • M represents a monovalent cation such as sodium, potassium, lithium or ammonium ions
  • the reaction is conventionally carried out in water at a temperature between normal temperature and the reflux temperature.
  • Hydantoin XI is obtained by heating the derivative X where R 3 represents a hydroxyl group in an aqueous solution of acid.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 and n have been defined previously.
  • the acid used is a mineral acid such as halogenated hydracids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid hydroiodic acid or nitric acid, sulfuric acid or even phosphoric acid.
  • the reaction mixture is generally brought to a temperature close to the reflux temperature of the solution
  • the esterification of an acid is a very general reaction which can occur in many ways.
  • the acid and the alcohol are reacted in the presence of an acid catalyst such as hydrochloric acid or sulfuric acid or p.toluenesulfonic acid.
  • This reaction is advantageously carried out under anhydrous conditions and one of the reactants is used in large excess.
  • the solvent can be either one of the reactants or an inert organic solvent such as chlorinated hydrocarbons such as chloroform or carbon tetrachloride or an aromatic or aliphatic hydrocarbon such as benzene, toluene or petroleum ether.
  • the temperature is between the normal temperature and the reflux temperature of the reaction mixture.
  • reaction conditions are identical to those of above, except that one of the reagents should not be used in large excess.
  • the hydrolysis of the ester takes place under conditions similar to the esterification reaction but, in this case, one of the reagents, in this case water, is used in very large excess.
  • the catalysis and temperature conditions are the same as for esterification.
  • the carboxylic acid can be placed in the presence of the amine, the pyrolysis of the salt thus formed leads to the amide, as does the action of a dehydrating agent such as P 2 O 5 .
  • Another way of proceeding consists in transforming the carboxylic acid into an acid halide and then into an amide by the action of an amine.
  • the conversion of acid to acid halide is often done without solvent with thionyl chloride, phosphorus pentachloride or phosphorus oxychloride.
  • the corresponding bromides can also be used.
  • it is often useful to heat the reaction mixture to a temperature between 50 and 150 ° C.
  • a solvent is useful for the course of the reaction, it will be an inert organic solvent such as hydrocarbons such as benzene, toluene or petroleum ether or ethers such as diethyl ether.
  • the reaction between the acid halide and the amine is done by cooling the reaction mixture to a temperature between 0 ° C and -50 ° C, by introducing an excess of amine (at least 2 equivalents or at least 1 equivalent of amine and at least 1 equivalent of a tertiary organic base such as, for example, triethylami).
  • the acid chloride is added to the amine in solution in an inert organic solvent such as those defined above or also in solution in water.
  • Yet another way of proceeding consists in reacting a carboxylic acid and an amine in the presence of a coupling reagent as used, for example, in peptide synthesis.
  • coupling reagents such as, for example, dicycl ohexylcarbodiimide, N-ethyl-N ', 3-dimethyl-aminopropylcarbodiimide, phosphines, phosphites, silicon or titanium tetrachloride or EEDQ.
  • an ester is conventionally carried out either in water or in an inert organic solvent.
  • a solvent that can be used, there may be mentioned an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene; an aliphatic hydrocarbon such as hexane or petroleum ether, a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane or chloroform.
  • the presence of a strong base may be essential in the case of reaction with slightly basic or sterically hindered amines.
  • the above reaction can be carried out at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • Example No. 1 Acid 2,2-dimethyl-1,4-thiazane-3-carboxylic acid. 1o) S- (2-hydroxyethyl) -penicillamine. To a solution of 14.9 g (0.10 mole) of fine icillin in 75 ml of 2 N aqueous sodium hydroxide, maintained under an inert atmosphere (N 2 ), a solution of dropwise is added, with good stirring. 17.5 g (0.14 mole) of 2-bromoethanol in 100 ml of ethanol. At the end of the addition, sufficient ethanol is added again to obtain a homogeneous medium and then the mixture is stirred at room temperature for 24 hours.
  • the solution is neutralized by means of concentrated hydrochloric acid and then it is concentrated until a solid appears.
  • the volume is brought to 300 ml with water and the solution obtained is percolated on a column of resin of the sulfonic type (Amberlite IR 120) conditioned in acid form.
  • the resin is washed with water and then eluted with 1 l of 1 N ammonia.
  • the eluate is evaporated to dryness and the solid res i of e l is recrystallized from isopropanol. 7.8 g (82%) of product are thus obtained.
  • the eluate is evaporated to dryness under reduced pressure and the residue, dissolved in 500 ml of water, is stirred with 50 ml of carboxylic resin (Amberlite IRC 50) packaged in the form acid. It is filtered, then the aqueous phase is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in 50 ml of a 2: 1 mixture of aceton and water and the solution is placed in the fridge. After 3 days, the crystals which have appeared are filtered. After washing with acetone and drying, 3.7 g (45%) of product are thus obtained. M. 290 ° C (dec). The IR, NMR and mass spectra confirm the structure of the cyclized product.
  • carboxylic resin Amberlite IRC 50
  • Example No. 3 2,2,5- (S) -trimethyl-1,4-thiazane-3- (S) -carboxylic acid, 1- (R, S) -oxide.
  • the residual white solid is recrystallized from ethyl acetate.
  • the resulting solid is then triturated in acetone and then recrystallized from a mixture of acetone. and water.
  • the above sulfide is dissolved in 10 ml of acetic acid to which 0.4 ml of 30% hydrogen peroxide is added. The mixture is stirred for 24 hours at room temperature then is concentrated under reduced pressure until a syrup is obtained. 25 ml of acetone are added and the mixture is stored overnight at 5 ° C. The crystalline balance is filtered and redissolved in 10 ml of water. The solution is concentrated until a syrup is obtained. The above treatment is repeated and then provides 0.29 g (47%) of white solid consisting of a mixture of two epimeric sulfoxides.
  • Example No. 4 2,2,5- (R) -trimethyl-1,4-thiazane- 3- (S) -carboxylic acid.
  • the reactor When the medium has become homogeneous, the reactor is immersed in an ice bath.
  • a 20% aqueous sodium hydroxide solution is then added dropwise to pH 5.3, without the temperature exceeding 10 ° C, then dropwise and ensuring that the temperature does not exceed 30 ° C , a solution of 1 g (26.4 mmol) of sodium borohydride in 5 ml of basified water.
  • the Karl-Fîsher analysis indicates the presence of 8.7% of water.
  • the spectra I.R., from R.M.N. and mass are in agreement with the expected structure.
  • the HPLC analysis test ifies to the homogeneity of the final product.
  • the mixture is stirred for 8 hours, maintaining the cooling bath, then for 10 hours, at ambient temperature. It is evaporated to dryness under reduced pressure, at a temperature not exceeding 60 ° C.
  • the residual oil is dissolved in 10 ml of water and the solution is evaporated to dryness under reduced pressure. The operation is repeated until a solid is obtained. This is then dissolved in 6 ml of water. 15 ml of acetone are added slowly, with stirring.
  • the mixture is stirred for 1 hour at room temperature and filtered.
  • a first jet of the desired sulfoxide is thus obtained.
  • a second jet is obtained by cooling the mother liquors to 10 ° C., by adding 10 ml of acetone and then filtering after 15 minutes of crystallization.
  • HPLC analysis indicates a purity of 99.5%.
  • Example No. 8 5-methyl-1,4-thiazane-3-carboxylic acid, hydantoin. 3.9 g (24.0 mmol) of 5-methyl-1,4-thiazide-3-carboxylic acid and 2.3 g (28.8 mmol) of potassium isocyanate are successively added to 25 ml of 'water. The mixture is heated to boiling and then brought to room temperature. The solution of 5-methyl-4-ureido-1,4-thiazane-3-carboxylic acid thus obtained is then added with 34 ml of 10% aqueous hydrochloric acid. It is concentrated under reduced pressure to a volume of approximately 20 ml. The mixture is stirred for 1 hour at room temperature and then filtered. The solid is finally recrystallized from water. Weight: 2.5 g (13.4 mmol; 56%).
  • Example No. 9 1-Ethoxycarbonylethyl, 1-oxide (oxalate) 2,2,5-trimethyl-1,4-thiazane-3-carboxylate.
  • a solution of 3.7 g (17.4 mmol) of the product of Example No. 5 in 37 ml of water is added with a 0.5 N solution of aqueous potassium hydroxide, until the pH reaches a value of 9.
  • the resulting solution is evaporated to dryness under reduced pressure.
  • the residue is suspended in 40 ml of DMF.
  • 3.2 g (17.6 mmol) of ethyl 2-bromoprop ⁇ onate The medium is stirred for 48 hours at room temperature then is diluted with 100 ml of water before being extracted with chloroform.
  • the product Chromatographed in a thin layer of silica, the product has an Rp of 0.52 after elution using a butanol / acetic acid / water mixture 5: 2: 3.
  • Example No. 10 1, 5-valoyloxyethyl, 1-oxide (oxalate) 2,2,5-trimethyl-1,4-thiazide-3-carboxylate.
  • a solution of 3.7 g (16.4 mmol) of product of Example No. 5 in 37 ml of water is added with a 0.5 N solution of aqueous potassium hydroxide, until the pH reaches the value of 9.
  • the resulting solution is evaporated to dryness under reduced pressure.
  • the residue is suspended in 40 ml of DMF.
  • 2.9 g (17.6 mmol) of 1-chloroethyl pivalate are added dropwise and with good stirring. At the end of the addition, stirring is continued for 48 h at 40 ° C.
  • the resulting medium is diluted with 100 ml of water and is then extracted with chloroform. The organic extract is dried and then evaporated to dryness under reduced pressure. 50 ml of ethanol are added to the residue, followed by a solution of 1.6 g (17.6 mmol) of oxalic acid in the minimum of the same solvent. The mixture is stirred for 30 minutes and then the precipitate which has formed is filtered. This is finally purified by recrystallization from ethanol. 4.2 g (9.9 mmol; 60%) of white crystalline solid are obtained. Mp 214 ° C (dec).
  • the product has an R F of 0.65 after elution using a butanol / acetic acid / water mixture 5: 2: 3.
  • a solution of 32.2 g of potassium hydroxide in 640 ml of methanol is cooled to 0-5 ° C. 47.9 g (0.24 mole) of hydrochloride of the methyl ester of penicillamine are added, then dropwise, 25.0 g of chloroacetone.
  • the mixture is stirred for 1 hour at the initial temperature and then the medium is brought to pH 6.5 using ethanolic hydrochloric acid.
  • 6.2 g of sodium borohydride are then added in small portions. At the end of the addition, the mixture is stirred for an additional 1 hour, always at the same temperature.
  • the excess hydride is destroyed by adding concentrated hydrochloric acid and then the solution is neutralized with 1% aqueous hydrogen carbonate.
  • the aqueous solution is extracted with chloroform.
  • the extracts are dried and then evaporated to dryness under reduced pressure.
  • the residual oil is dissolved in a mixture consisting of 50 ml of methanol and 350 ml of ether.
  • the addition of hydrochloric acid in saturated solution in ether causes the precipitation of a solid hydrochloride. This is filtered and reriepcipit ⁇ twice from its methanol solution by addition of ether. Weight: 17.2 g (30%). Mp 204 ° C (dec).
  • 3-carboxylic acid (hydrochloride).
  • 7.5 g (50 mmol) of D-penicillamine are added to 40 ml of water maintained at a temperature between 0 and 5 ° C.
  • 9.5 g (53 mmol) of 1-bromo-2-hexanone are added dropwise and simultaneously on the one hand, in approximately 10 minutes, and on the other hand, 25 ml (50 mmol) ) 2 N aqueous sodium hydroxide, in 30 minutes about.
  • the stirring and the temperature are maintained for an additional 1 hour, then the temperature is adjusted to approximately 15 ° C.
  • the product Chromatographed the silica in a thin layer, the product has an R F of 0.62, after elution with a butanol / acetic acid / water mixture 5: 2: 3.
  • Example No. 14 5-Methyl-2-phenyl-1,4-thiazane-3-carboxylic acid (hydrochloride). 1 g (4.3 mmol) of threo- ⁇ -phenyl cystene hydrochloride is dissolved in 12 ml of water. The solution is cooled in an ice bath and then the pH is brought to 7.0 using 20% aqueous sodium hydroxide. 0.42 g (4.5 mmol) is added of freshly redistilled chloroacetone. After stabilization of the pH for 30 minutes, 2N aqueous sodium hydroxide is added until neutral.
  • the reaction medium is cooled (0 ° C ⁇ temperature ⁇ 5 ° C) and 2.4 g (0.74 mole) of 30% hydrogen peroxide is added dropwise to it.
  • the temperature is maintained between 0 ° C and 5 ° C for 8 hours and then at 20 ° C for 4 hours.
  • the LD 50 are calculated according to the method of Lichtfîeld and W structuricoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. £ 6, 99, 1949) and expressed in mg / kg. The products are administered orally to mice.
  • the effect on behavior is studied using a method derived from that of S. Irw. (Gordon Res. Conf. On Médicinal Chem., 133, 1959).
  • the substances, suspended in a mucilage containing 1% of tragacanth, are administered orally by means of an intragastric probe to groups of 5 male mice (CDl, Charles River strains, fasting for 18 hours),
  • the doses tested depending on the activity observed range from 3000 to 3 mg / kg.
  • test substance suspended in a mucilage containing 1% of tragacanth, is administered to rats orally at a dose of 30 mg / kg. Blood is taken 1 hour or 3 hours after treatment. The plasma is separated by centrifugation and the euglobulins are precipitated.
  • the fibrinolytic activity is determined according to the method of Astrup and Mullertz (Arch. Biochem. Biophys. 1952, 40, 346).
  • a score is assigned according to the ratio of fibrinolytic activity of the treated rats and that of the rats having received a placebo. The meaning is as follows: Score 4: coefficient of increase in fibrinolytic activity from 0.51 to 0.99. Score 5: coefficient of increase in fibrinolytic activity from 1 to 1.5.
  • Score 6 coefficient of increase in fibrinolytic activity from 1.6 to 2.
  • Score 7 coefficient of increase in fibrinolytic activity from 2.1 to 2.5.
  • Score 8 coefficient of increase in fibrinolytic activity from 2.6 to 3.
  • Score 9 coefficient of increase in fibrinolytic activity •> 3.1.
  • the blood is collected on a filter paper.
  • the amount of blood lost is determined by weighing the filter paper before and after the blood is collected.
  • the coefficient of increase in bleeding time is the ratio between the bleeding time of treated rats and that of rats given a placebo.
  • a score of 3 means an increase coefficient from 0.79 to 0.89.
  • a score of 4 means an increase coefficient of
  • a score of 5 means an increase coefficient from 1.1 to 1.11.
  • a score of 6 means an increase coefficient of
  • a score of 7 means an increase coefficient of
  • a score of 8 means an increase coefficient from 1.34 to 1.44.
  • a score of 9 means an increase coefficient ⁇ 1.45.
  • the coefficient of increase in blood loss is the ratio between the amount of blood lost by the treated rats and that lost by the control rats.
  • a score of 3 means an increase coefficient ⁇ 0.5
  • a score of 4 means an increase coefficient of
  • a score of 5 means an increase coefficient of
  • a score of 6 means an increase coefficient of
  • a score of 7 means an increase coefficient of
  • a score of 8 means an increase coefficient of
  • a score of 9 means an increase coefficient ⁇ 3.1.
  • Compound 7 was the subject of a 1 month toxicity study in rats and monkeys. This study has shown that its tolerance is perfect up to the dose of 300 mg / kg / day.
  • the toxicity of compound 12 is excellent: the LD 50 is greater than 8 g / kg in mice and in rats. In monkeys, it is perfectly tolerated up to the dose of 800 mg / kg.
  • the daily dose will be from 50 mg to 2 g orally and from 10 mg to 1 g by injection or by intravenous infusion.
  • the products of the invention can be used in various pharmaceutical forms.
  • the examples which follow are not limiting and relate to the galenical formulations containing an active product of the invention designated by the letter A and which can be, for example:
  • Witepsol H 15 (semi-glyceride) 2600 mg
  • Capsule containing 100 mg of compound A and 300 mg of acetylsal icylic acid 100 mg acetylsalicylic acid 300 mg ethylcellulose 60 mg lactose 40 mg aerosil 8 mg magnesia stearate 8 mg

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Facsimiles In General (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Derives de l'acide 1,4-thiazane-3-carboxylique de formule I, dans laquelle R1 et R2 sont de l'hydrogene, un radical alkyle ou un noyau phenyle substitue ou non ou forment un radical cycloalkyle; R3 est un groupe hydroxyle, un groupe OR9, dans lequel R9 peut avoir differentes significations; R4 est de l'hydrogene, alkyle ou CONH2, R3 et R4 pouvant former un cycle hydantoine, R5 et R6 etant de l'hydrogene, alkyle, phenyle substitue ou non; R7 est de l'hydrogene, alkyle, gem. dimethyle, phenyle substitue ou non, et les sels de ces composes. (FORMULE) ainsi que les compositions pharmaceutiques les contenant et les intermediaires pour leur preparation, de formules II, III et IV:

Description

"Dérivés de l ' acide 1 , 4-t hiazane-carboxylique , leurs préparation et utilisation ainsi que les compositions contenant ces dérivés " . - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
La présente invention a pour objet des dérivés de l'acide 1 ,4-thiazane-carboxyl ique ainsi que les sels de ces composés, leurs procédés de préparation de même que des compositions pharmaceutiques contenant au moins un de ces dérivés et leur méthode d'utilisation
Les déri vés de l ' i nve nt i o n répondent à la formule générale I :
dans laquelle :
Figure imgf000003_0001
R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C1, C2, C3 ou C4 ou un noyau phényle, éventuellement substitué par un atome d'halogène comme le fluor, le chlore ou le brome, par un radical alkyle linéaire ou ramifié C1, C2, C3 ou C4 ou par un radical alkoxy linéaire ou ramifié C1, C2, C3 ou C4,
R1 et R2 peuvent former avec l'atome de carbone voisinun cycloalkyle de 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 atomes de carbone dont un ou plusieurs atomes de carbone peuvent éventuellement être remplacés par un atome de s oufre,..d'oxygène ou par un groupe SO, SO2 ou NR8 dans lequel R8 représente de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C1, C2, C3 ou C4, un noyau phényle ou un groupe benzyle. R3 re prés e n te : - un groupe hydroxyle un groupe OR9 dans lequel R9 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié C1, C2, C3 , C4, C5, C6, C7,
C8, C9, C1 0 , C11, C12 ou un groupe ou un
Figure imgf000004_0001
groupe dans lequel R10 représente de l'hy
Figure imgf000004_0003
drogène ou un radical alkyle C1 ou C2 et R11 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié C1, C2, C3 , C4, C5' C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12
un groupe dans lequel R12 et R13, qui peuvent
Figure imgf000004_0002
être identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C1, C2, C3 ou C4 un groupe 3-phtal idyloxy ou un groupe 1-(2,5-dioxopyrrolidinyl)-1-éthoxy
R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 ou C8 ou un groupe acyle linéaire ou ramifié C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 ou C8 ou un groupe CONH2,
R3 et R4 peuvent former avec les atomes de carbone et d'azote voisins un cycle hydantoîne, R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C1, C2, C3 , C4, C5, C6, C7 ou C8, un noyau phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène comme le fluor, le chlore ou le brome, par un radical alkyle linéaire ou ramifié C1 , C2, C3 ou C4 ou par un radical alkoxy linéaire ou rami f i é C1, C2 , C3 ou C4, u n g rou pe CH 2COOR1 4 da ns lequel R14 représente de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C1, C2, C3 ou C4. R7 représente de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C1, C2, C3 ou C4 ou un radical gem. dimêthyle ou un noyau phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène comme le fluor, le chlore ou le brome, par un radical alkyle linéaire ou ramifié C1, C2, C3 ou C4 ou par un radical alkoxy linéaire ou ramifié C1, C2, C3 ou C4, n peut avoir les valeurs 0, 1 ou 2.
Si R1, R2, R4, et R7, représentent de l'hydrogène et si
R3 représente un groupe hydroxyle ou un radical alkyle linéaire ou ramifié C1-C4,
R5 ou R6 ne représentent pas de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C1-C4 ou un noyau phényle.
Suivant une forme préférée de l'invention, celle-ci a pour objet les composés de formule I dans laquelle : R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C1-C4
R3 représente un groupe hydroxyle, un groupe OR9 dans lequel Rg représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié C1-C4, un groupe ^ ou un groupe
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
10 dans lequel R10 représente de l'hydrogène ou un radical méthyle et R11, représente un radical alkyle linéaire ou ramifié C1-C8.
R4 représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle.
R5 et R6 qui peuvent être identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié C1-C4 ou u n groupe CH2COOR14 dans lequel R14 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle C1-C2,
R7, représente de l'hydrogène; n peut avoir les valeurs 0 ou 1.
Une classe préférée des composés de formule I est celle dans laquelle R1 et R2 représentent de l ' hydrogè ne ou un groupe méthyle, R3 représente un groupe hydroxyle ou un groupe OR9 dans l eq uel R9 rep rés e n te un g rou pe al kyl e l i néa i re ou rami f i é
C1-C4,
R4 représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle, R5 représente de l'hydrogène et R6 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié C1-C4, R7 représente de l'hydrogène, n peut avoir les v-lcurs 0 ou 1.
Des exemples de composés suivant l'invention sont : - acide 2,2,5-trιmëthyl-1,4-thiazane-3-carboxylique, 1-oxyde,
- 2,2,5-triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylate d'éthyle, 1-oxyde,
- acide 2,2,4,5-tëtramëthyl-1,4-thiazane-3-carboxylique, - 2,2,5-triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylate de 1-(pivaloyloxy)ëthyle, 1-oxyde,
- 2,2,5-triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylate de (octyloxycarbonyl)méthyle, 1-oxyde,
- 2,2,5-triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylate de 1-(éthyloxycarbonyl)ëthyle, 1-oxyde,
- acide 5-butyl-2,2-dimëthyl-1,4-thiazane-3-carboxylique,
- acide 2,2-diméthyl-5-isopropyl-1,4-thiazane-3-carboxylique
- acide 5-méthyl-2-phënyl-1,4-thiazane-3-carboxylique,
- 3-carboxy-2,2-diméthyl-1,4-thiazane-5-acétate d'éthyle.
Si les dérivés suivant la formule I se présentent sous forme de sels d'addition avec des acides, on peut les transformer selon des procédés usuels, en leur base libre ou en sels avec d'autres acides.
Les sels les plus couramment utilisés sont des sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, formés avec des acides inorganiques appropriés, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide su! furique ou l'acide phosphorique ou avec des acides organiques appropriés, comme des acides aliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques, aral iphatiques ou hétérocycliques, carboxyl iques ou sulfoniques, par exemple les acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, gluconique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, glucuronique, maléique, fumarique, pyruvique, aspartique, glutamique, benzoïque, anthranilique, hydroxybenzoïque, salicylique, phénylacétique, mandélique, embonique, méthanesul fonique, êthanesulfonique, pantothënique, toluènesulfonique, sulfanilique, cycl ohexyl ami nosulfonique, stéarique, alginique, β-hydroxypropionique, β-hydroxybutyrique, oxalique, malonique, galactarique, gaiacturonique.
Ces sels peuvent également dériver d'acides aminés naturels ou non comme la lysine, la glycine, l'arginine, l'ornithine, l'asparagine, la glutamine, l'alanine, la valine, la thrëonine, la serine, la leucine, la cystëine, etc...
Lorsque R3 représente un groupe OH, la présente invention couvre également les sels formés entre cette fonction acide carboxylique ainsi obtenue dans la formule I et des bases telles que l'hydroxyde de sodium, de potassium, de lithium, d'ammonium, de magnésium, de calcium de même que les sels internes (zwitterions).
Les composés de formule I peuvent posséder un ou plusieurs centres asymétriques et sont susceptibles d'exister sous forme d'isomères optiques, de racémiques ou de diastéréoisomères; toutes ces formes font partie de la présente invention. Les isomères optiques peuvent être obtenus par synthèse stëréospécifique ou stérëosël ecti ve ou encore par résolution des racémiques selon des procédés classiques par exemple par formation de sels diastërëo isomères par l'action d'acides optiquement actifs, comme les acides tartrique, diacétyl tartrique, tartranil ique, dibenzoyl tartrique, dito iuoyltartrique et séparation du mélange de diastërëoisomères par exemple par cristallisation ou chromatographie, puis libération des bases optiquement actives au départ de ces sels. Les composés optiquement actifs de formule I peuvent également être obtenus en utilisant des produits de départ optiquement actifs. Les mélanges de diastérëoisomères peuvent être séparés de la même manière que les sels diastérëoisomères mentionnés plus haut.
Les affections thrombotiques, artérielles et veineuses constituent actuellement une cause de mortalité et surtout de morbidité très importante dans les pays occidentaux.
Les produits de l'invention permettent une nouvelle approche thérapeutique, différente de celle des substances agissant sur les fonctions des plaquettes sanguines d'une part et de celle des enzymes fibrinolytiques, d'autre part.
L'augmentation de l'activité fibrinolytique du sang, consécutive à une augmentation de synthèse et/ou de libération des activateurs naturels de la fibrinolyse résultant de l'administration par voie orale ou parentërale des produits de l'invention permet d'envisager des utilisations thérapeutiques importantes dans de plus grandes conditions de sécurité. Ainsi, la prévention des thromboses veineuses profondes et de leurs conséquences souvent mortelles que sont les embolies pulmonaires pourrait être obtenue par un traitement oral administré avant et dans les semaines suivant les interventions chirurgicales à risques.
La prévention des thromboses compliquant les phlébites des veines superficielles, primaires ou secondaires à des périodes d'immobilisation prolongée des patients, peut également être envisagée.
Les produits del'invention peuvent également être utilisés dans les circonstances où se produit une chute de l'activité fibrinolytique du sang comme, par exemple, après une intervention chirurgicale, lors d'une anesthésie générale ou dans le cas du diabète traité à l'insuline.
Enfin, seuls ou en association avec des substances inhibant l'adhésion et l'agrégation des plaquettes sanguines, les produits de l'invention sont indiqués pour la prévention des accidents thrombotiques artériels ou veineux récidivants. On sait, en effet, que chez des patients ayant souffert d'une thrombose cérébrale ou coronarienne (infarctus du myocarde), le risque de rechute justifie l'application d'une thérapeutique préventive.
Les produits de l'invention sont actifs par voie orale, ce qui permet une utilisation aisée, et peuvent être administrés pendant de longues périodes, au contraire des substances fibrinolytiques actuelles, puisqu'ils sont dépourvus d'activité enzymatique, ne sont pas immunogênes et agissent par l'intermédiaire des activateurs normalement présents dans l'organisme. Leur utilisation, seuls ou en association avec des substances inhibitrices des plaquettes sanguines, permet une nouvelle approche du traitement et de la prévention des thromboses artérielles et veineuses.
La présente invention revendique également des compositions pharmaceutiques contenant, comme ingrédient actif, au moins un composé de la formule générale I et/ou un de ses sels avec un excipient pharmaceutique. Ces compositions sont présentées de façon à pouvoir être administrées par voie orale, rectale ou parentérale. Ainsi, par exemple, les compositions pour l'administration par voie orale peuvent être liquides ou solides et présentées sous forme de comprimés, capsules, granulés, poudres, sirops ou suspensions; de telles compositions comprennent les additifs et excipients généralement utilisés en pharmacie galénique, des diluants inertes, des agents de désintégration, des agents liants et des agents lubrifiants, tels que lactose, amidon, talc, gélatine, acide stéarique, acide silicique, stéarate de magnésium, polyvinylpyrrol idone, phosphate de calcium, carbonate de calcium, etc..
De telles formulations peuvent être effectuées de façon à prolonger la désintégration et, par conséquent, la durée d'action du principe actif.
Les suspensions aqueuses, les émulsions et les solutions hu i l eus es sont faites en présence d'agents adoucissants, comme dextrose ou glycérol, d'agents parfumants, comme la vanilline, par exemple, et peuvent aussi contenir des agents épaississants, des agents mouillants, des agents de préservation.
Les émulsions et solutions huileuses sont faites dans une huile d'origine végétale ou animale et peuvent contenir des agents émul sifiants, parfumants, dispersants, adoucissants et antioxydants.
Pour l'administration parentérale, on utilise, comme véhicule, de l'eau stérile, une solution aqueuse de polyvinyl pyrrol idone, de l'huile d'arachide, de l'olëate d'éthyle, etc.. Ces solutions injectables aqueuses ou huileuses peuvent contenir des agents épaississants, mouillants, dispersants et gélifiants. Les composés suivant l'invention sont préparés selon des procédés qui font partie de la présente invention et définis ci-dessous. Dans les cas où les procédés donnent lieu à la production de nouveaux composés intermédiaires, ces nouveaux composés, de même qu e l es procédé s q u i s erven t à l eu r prépa ra ti on , font également partie de la présente invention.
Selon une première façon de procéder, un vinyl thioëther de formule II obtenu selon la méthode décrite par
A.I. Virtaneπ et al., dans Acta Chem. Scand., 1966, 20, 1163-1185, est cyclisë en dérivé III selon le schéma :
Figure imgf000011_0001
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et n ont été définis prëcédemment
La cyclisation s'accomplit de préférence en milieu basique. La base peut être organique comme la triëthyl aminé, la pyridine, la N ,N-dimëthyl anil ine ou minérale comme, par exemple, les hydroxydes de métaux alcalins tels que l 'hydroxyde de sodium ou de potassium ou encore de l'hydroxyde d'ammonium.
Lorsque la base utilisée est une base organique, le solvant sera de préférence un solvant organique inerte comme les solvants chlorés tels que le chloroforme ou le dichloromëthane, des hydrocarbures aromatiques ou a l i phati ques comme le benzène, le toluène ou les diverses fractions de l'ëther de pétrole ou encore des solvants tels que l'acëtonitrile, la N,N-diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde. Lorsque la base est minérale, le solvant utilisé sera de préférence de l'eau et la concentration de Ta solution basique sera de 0,01 N à 10 N et avantageusement de 0,2 N à 2 N.
La réaction se déroule à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant. Cependant, il peut être très avantageux de tevailler aune temperature proche de la température ambiante surtout lorsque les réactifs ou les produits contiennent un stéréoisomère prépondérant qui risque de s ' i soméri s er si les conditions utilisées sont trop drastiques.
Une autre façon de procéder consiste à réaliser une cyclisation au départ d'un dérivé de cystéinelll obtenu d'après la méthode décrite par J.F. Carson et al. dans J. Org. Chem. 29, 2203 (1964), selon le schéma suivant
Figure imgf000012_0001
Dans ce schéma, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et n ont été définis précédemment et X représente un atome d'halogène comme le chlore, le brome ou l'iode, un groupement hydroxyle ou un groupe facilement éliminable comme, par exemple un groupe tosyle ou mësyle. Si la cyclisation s'effectue en milieu basique, l es conditions décrites pour le premier procédé peuvent être appliquées dans le cas présent.
Si la cyclisation s'effectue en milieu acide, on utilise alors un acide minéral ou organique comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, l'acide formique, l'acide acétique.
On peut également utiliser des agents déshydratants comme, par exemple, l'hëmipentoxyde de phosphore, l'acide sulfurique concentré, une carbodiimide comme la dicyclohexylcarbodiimide.
Ces réactions s'effectuent généralement dans des solvants organiques inertes comme les solvants chlorés tels que le chloroforme, le dichloromêthane, les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques comme le benzène, le toluène, le xylène, le chlorobenzène, le dichlorobenzêne, l'éther de pétrole ou encore dans des solvants tels que le dimëthylsulfoxyde ou la N,N-dimëthylformamide. La réaction se déroule à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux d u solvant choisi.
Selon une autre façon de procéder, un dérivé de cystéine IVest cyclisé par réaction avec une α-halogénocétone V ; il se forme ainsi un composé cyclique insaturë VI qui est ensuite réduit en d éri v é VII selon le schéma :
Figure imgf000014_0001
R1, R2, R3, R5 et R7 ont été définis précédemment et Y représente un atome d'halogène comme le chlore, le brome ou l'iode.
La première étape du procédé se déroule dans un solvant organique inerte comme les alcools tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, les éthers comme le dioxanne ou le tëtrahydrofuranne ou dans des solvants tels que le dimëthylsulfoxyde, la N ,N-diméthylformamide ou dans des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène ou le toluène.
Comme bases, on peut utiliser des hydroxydes de métaux alcalins comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium, des alcoolates de métaux alcalins comme, par exemple, du méthanolate de sodium ou de potassium, de l'êthanolate de sodium ou de potassium ou du t.butanolate de sodium ou de potassium.
La réaction se déroule à une température comprise en tre - 20°C et la température de reflux du solvant; on travaille avantageusement à une température comprise entre 0°C et la température ambiante.
On peut, avec profit, ajouter dans le mélange rëactionnel un agent déshydratant comme, par exemple, du tamis molêcul aire.
Le dérivé VI peut être isolé et purifié ou bien, le mélange brut peut être utilisé directement pour l'étape de réduction.
La réduction de l'imine VI se fait en présence d'hydrogène et d'un catalyseur d'hydrogénation comme le platine, l'oxyde de platine ou le palladium sur carbone dans un solvant comme le méthanol, l'éthanol, l'acétate d'éthyle ou l'acide acétique glacial et cela à la pression ordinaire et plus avantageusement à pression plus élevée ou encore par un hydrure de métal alcalin comme le borohydrure de sodium dans un solvant comme le méthanol ou l'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant comme l'éther ou le tétrahydrofuranne.
En règle générale, cette réduction se déroule à la température ambiante mais selon la réactivitê du système il peut parfois être avantageux de chauffer le mé l a n ge réactionnel ou de le refroidir.
Un acide comme, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide acétique peut parfois ca ta l yser la réaction.
Pour l'obtention de sulfoxydes, on peut utiliser des agents comme l'iode, le brome dans l'eau ou en présence d'ions acétate ou encore en complexe avec la pyridine, des peracides comme les acides peracétique, monoperphtalique ou m-chloroperbenzoïque, des N-halosuccinimides comme la N-bromosuccinimide, des hypochlorites comme l'hypochlori te de soude, de t.butyle ou d'i.propyle, des periodates comme le periodate de sodium, de l'eau oxygénée en présence d'anhydride acétique ou en présence d'hemipentoxyde de vanadium dans le t.butanol, des nitrates, comme le nitrate d'acétyle ou le nitrate d'ammonium et de cérium, des oxydes comme l'oxyde de chrome (VI) dans la pyridine ou l'hemipentoxyde de vanadium en présence d'oxygène ou l'hêmipentoxyde d'azote, des peroxydes, de l'ozone, de l'oxygène â l'état singulet ou triplet, des acides comme l'acide nitrique, l'acide chromique ou l'acide de Caro ou encore d'autres agents comme le chlorure de sulfuryle, le 1-chlorobenzotriazole, la chloramine, le N-chloro-nylon 66, le dichlorure d'iodobenzène, l'iodosobenzène, le diacëtate d'iodobenzène, le N-chlorotriazole, la 2,4,4,6-tëtrabromocyclohexadiénone ou l'acide chloroaurique (HAuCl4). Ces réactions d'oxydation se feront dans des solvants comme, par exemple, l'eau, l'acide acétique, le chloroforme, le dichl oromëthane, le tétrachlorure de carbone, le méthanol, le t.butanol ou l'acétone.
Pour l'obtention des sulfones, on uti l i sera avec profit des agents comme l'eau oxygénée de préférence en présence de sels de zirconium, des peracides comme les acides peracétique, monoperphtal ique et m-chloroperbenzoïque (dans le cas de l'oxydation aux peracides, on utilisera avantageusement des catalyseurs à base de métaux de transition), du permanganate de potassium en milieu acide ou basique, du bichromate de sodium ou de potassium, du tétroxyde d'osmium, de l'oxyde de sélénium, de l'hypochlorite de t.butyle, de l'acide nitrique, de l'ozone, de l'oxygène, avantageusement en présence de sels d'iridium ou de rhodium, du dichlorure d'iodobenzène, de l'acide périodique ou par oxydation ëlectrochimique. Ces réactions se feront dans des solvants comme l'eau, l'acide acétique, le chloroforme, le dichl oromëthane, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le t-butanol, le dioxanne ou l'acétone.
Dans certains cas, il pourra être avantageux d'effectuer les réactions d'oxydation décrites ci-avant sur des composés dans lesquels les fonctions sensibles à l'agent d'oxydation utilisé auront été protégées.
Les étapes de cyclisation, de réduction et d'oxydation décrites ci-après peuvent également faire partie d'un procédé continu ne nécessitant l'isolement d'aucun intermédiaire.
Il est à remarquer que la transformation du dérivé I où n = 0 en dérivé I où n = 1, 2 peut se réaliser à n'importe quel stade de l'élaboration du cycle 1,4-thiazane.
L'introduction du substituant R4 lorsqu'il représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié C1-C8 ou acyle linéaire ou ramifié C1-C8 se fait par alkylation ou acylation de l'aminé selon le schéma:
Figure imgf000017_0001
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et n ont été définis prëcëdemment.
Z représente un atome d'halogène comme le chlore, le brome ou l'iode ou un groupe aisément éliminable comme, par exemple, un groupe tosyle ou mësyle.
La réaction se déroule avantageusement dans un solvant organique inerte comme les hydrocarbures chlorés tels que le chloroforme ou le dichlorométhane, les hydrocarbures aromatiques aliphatiques comme le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole les alcools comme le méthanol et l'éthanol ou encore l'acétoni trile et les éthers. La température est comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange rëactionnel. La réaction peut être effectuée, avec profit, en présence de base organique telle que la pyridine, la triéthylamine ou la N,N-d i raëthyl an i l ine ou de base minérale telle que les hydroxydes, les carbonates et les bicarbonates de métaux alcalins ou alcal ino-terreux ou de chaux finement pulvérisée.
Le dérivé alkyle peut également être obtenu par réduction du dérivé acylé correspondant selon les procédés classiques.
L'introduction de substituant R4 = CONH2 s ' effe ctu e classiquement par réaction du dérivé VIII avec un isocyanate d'un métal alcalin ou d'ammonium, selon le schéma :
Figure imgf000018_0001
Dans ce schéma, R1, R2, R3 , R5, R6, R7, et n ont été définis précédemment, M représente un cation monovalent tel que les ions sodium, potassium, lithium ou ammonium
La réaction s'effectue classiquement dans l'eau à une température comprise entre la température normale et la température de reflux.
L'hydantoïne XI est obtenue en chauffant le dérivé X où R3 représente un groupement hydroxyle dans une solution aqueuse d'acide.
Figure imgf000019_0001
Dans ce schéma, R1, R2, R3, R 5, R6, R7 et n ont été déf i nis précédemment.
L'acide utilisé est un acide minéral comme les hydracides halogènes comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique l'acide iodhydrique ou l'acide nitrique, l'acide sulfurique ou encore l'acide phosphorique.
Le mélange réactionnel est, en général, porté à une température proche de la température de reflux de la solution
La transformation des dérivés dans lesquels R3 représente un groupe hydroxyle en dérivés dans lesquels R3 représente un groupe OR9 , est une réacti on
Figure imgf000020_0001
d'estërification.
L'estêrification d'un acide est une réaction très gënêraie qui peut se produire de multiples façons. Classiquement, l'acide et l'alcool sont mis en réaction en présence d'un catalyseur acide comme l'acide chlorhydrique ou de l'acide sulfurique ou de l'acide p.toluènesulfonique. Cette réaction se fait avantageusement dans des conditions anhydres et l'un des réactifs est engagé en large excès. Le solvant peut être soit un des réactifs, soit un solvant organique inerte comme les hydrocarbures chlorés tels que le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone ou un hydrocarbure aromatique ou aliphatique comme le benzène, le toluène ou l'ëther de pétrole. La température est comprise entre la température normale et la température de reflux du mélange réactionnel.
Une autre façon de procéder consiste â distiller l'eau dès sa formation en utilisant un appareil approprié. Les conditions de réaction sont identiques â celles dé
Figure imgf000020_0004
crites ci-dessus à l'exception du fait qu'un des réactifs ne doit pas être engagé en large excès.
L'hydrolyse de l'ester se fait dans άes conditions similaires à la réaction d'estérification mais, dans ce cas, l'un des réactifs, en l'occurence l'eau, est engagé en très large excès. Les conditions de catalyse et de température sont les mêmes que pour l'estërification.
La transformation des dérivés dans lesquels R3 représente un groupe hydroxyle ou des groupes tels que OR9,
Figure imgf000020_0002
ou en déri vés dans l esquel s R3, reprë
Figure imgf000020_0003
sente un groupe est une réaction classique et
Figure imgf000021_0001
très bien documentée en chimie et qui peut se réaliser selon plusieurs procédés illustrés ci-après.
Par exemple, l'acide carboxylique peut être mis en présence de l'aminé, la pyrolyse du sel ainsi formé conduit à l'amide de même que l'action d'un agent de déshydratation tel que le P2O5.
Une autre façon de procéder consiste à transformer l'acide carboxylique en halogénure d'acide puis en amide par action d'une aminé. La conversion de l'acide en halogénure d'acide se fait souvent sans solvant avec du chlorure de thionyle, du pentachl orure de phosphore ou de l'oxychlorure de phosphore. Les bromures correspondants peuvent également être utilisés. Pour que la réaction soit complète, il est souvent utile de chauffer le mëlange rëactionnel à une température comprise entre 50 et 150°C. Si un solvant est utile pour le déroulement de la réaction, ce sera un solvant organique inerte tel que les hydrocarbures comme le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole ou les éthers comme l'éther diéthylique.
La réaction entre l'halogénure d'acide et l'aminé se fait en refroidissant le mélange rëactionnel â une température comprise entre 0°C et -50°C, en introduisant un excès d'aminé (au moins 2 équivalents ou au moins 1 équivalent d'aminé et au moins 1 équivalent d'une base organique tertiaire comme, par exemple, la triéthylami ne). Classiquement, le chlorure d'acide est ajouté à l'aminé en solution dans un solvant organique inerte tel que ceux définis ci-dessus ou encore en solution dans l'eau. Encore une autre façon de procéder consiste à mettre en réaction un acide carboxylique et une aminé en présence d'un réactif de couplage tel qu'utilisé, par exemple, en synthèse peptidique. Il existe actuellement énormément de réactifs de couplage comme, par exemple, le dicycl ohexylçarbodiimide, le N-ëthyl-N',3-dimëthyl-aminopropylcarbodiimide, les phosphines, les phosphites, le tétrachlorure de silicium ou de titane ou le EEDQ.
L'aminolyse d'un ester se fait classiquement soit dans l'eau, soit dans un solvant organique inerte. Comme exemple de solvant utilisable, on peut citer un hydrocarbure aromatique comme le benzène ou le toluène; un hydrocarbure aliphatique comme l'hexane ou l'éther de pétrole, un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane ou le chloroforme.
La présence de base forte peut être indispensable dans le cas de réaction avec des aminés peu basiques ou stëriquement encombrées. La réaction ci-dessus peut être conduite à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Selon les conditions utilisées, l'hydrolyse d'une amide
dérivé dans lequel R3 représente un groupe , peut
Figure imgf000022_0001
conduire à un acide carboxylique ou à des esters
Tous les procédés décrits ci-dessus permettent un accès aisé aux dérivés de 1,4-thiazane de l'invention. Cependant, la composition du mélange de diastérëoisomères obtenu varie selon le procédé utilisé. Le fractionnement de ces mélanges de diastérëoisomères se réalise de façon classique en chimie organique. Ci-aprës, sont donnés des exemples détaillés de préparation de quelques dérivés de l'invention. Ces exemples ont surtout pour but d'illustrer davantage les caractéristiques particulières des procédés suivant l'invention.
Exemple n° 1. Ac i d e 2,2-dimëthyl-1,4-thiazane-3-carboxyligue. 1º) S-(2-hydroxyéthyl)-pénicillamine. A une solution de 14,9 g (0,10 mole) de pën i c i l l ami ne dans 75 ml de soude aqueuse 2 N, maintenue sous atmosphère inerte (N2), on ajoute goutte à goutte et sous bonne agitation, une solution de 17,5 g (0,14 mole) de 2-bromoëthanol dans 100 ml d'éthanol. Au terme de l'addition, on ajoute encore suffisamment d'éthanol pour obtenir un milieu homogène puis on agite à température ambiante durant 24 heures. Après avoir neutralisé au moyen d'acide chlorhydrique concentré, on évapore la majorité de l'alcool sous pression réduite et on porte le volume â 300 ml avec de l'eau. La solution résultante est fixée sur une colonne de résine du type Dowex 50, conditionnée sous forme acide. La résine est lavée avec de l'eau puis ëluëe avec 3 litres d'ammoniaque 3 N. On évapore 1 ' él uat à sec. Le résidu est additionné de 50 ml d'eau et 500 ml d'éthanol. Le solide est alors filtré et recristallisé dans de 1 ' i sopropanol . On obtient ainsi 9,0 g (47%) de solide blanc. F. 148-150°C.
2°) S-(2-chloroëthyl)-pénicinamine (chlorhydrate).
Un mélange constitué de 9,0 g (47 mmolës) du produit précédent et de 350 ml d'acide chlorhydrique à 38% est chauffé durant 7 heures au moyen d'un bain maintenu à 95°C. On évapore à sec sous pression réduite et recristallise le résidu dans de 1 ' i sopropanol. On obtient 8,9 g (78%) de produit homogène en chromatographie sur couche mince de silice (ëluant : BuOH/AcOH/H2O : 13:3:5) - Rf. 0.59.
3°) Acide 2,2-dimëthyl-1,4-thiazane-3-carboxylique . On dissout 6,7 g (27 mmoles) du chlorure précédent dans 450 ml de N,N-diméthylformamιde puis on ajoute 50 ml de triëthyl aminé avant de chauffer le mélange, durant 2,5 h. au moyen d'un bain maintenu à 95°C. On évapore ensuite à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 75 ml d'eau et la solution est percolée sur 250 ml de résine du type Dowex 50. On lave à l'eau puis on élue avec 1,5 1 d'ammoniaque. L'êluat est concentré sous pression réduite jusqu'à un volume de 400 ml, la solution résultante étant alors traitée durant une nuit par 100 ml de résine du type Amberlite IRC 50 conditionnée sous forme acide. Après filtration de la résine, on concentre la solution jusqu'à un volume de 30. ml . On filtre les cristaux apparus et les redissout dans 10 ml d'eau. L'addition progressive de 40 ml d'acétone provoque la reprëcipitation du produit final. Poids : 3,1 g (66 %) . F. 320°C (dëc).
Les spectres I.R., de R.M.N. et de masse sont en accord avec la structure attendue. Analyse élémentaire : C H N % ca l culé 48.0 7.5 8.0
% trouvé 47.9 7.4 7.9
Exemple n° 2. Acide 2,2,5- (R,S)-trimëthyl-1,4-thiazane-3- (S)-carboxylιque. 1°) S-allylpênicillamine.
A une suspension de 7,5 g (50 mmoles) de pënicil lamine dans 50 ml d'éthanol, on ajoute lentement et simultanément une solution de 6,6 g (4,1 ml; 55 mmoles) de bromure d'allyle dans 50 ml d'éthanol et 35 ml de soude aqueuse 2 N, en maintenant la température du milieu inférieure à 20°C. Au terme de l'addition, on agite encore durant 2 heures environ, en vérifiant la disparition du thiol de départ (couche mince de silice; ëluant BuOH/ AcOH / H2O 12:3:5; révélation à la ninhydrine).
On neutralise la solution au moyen d'acide chlorhydrique concentré puis on concentre celle-ci jusqu'à apparition d'un solide. On porte le volume à 300 ml avec de l'eau et la solution obtenue est percolée sur une colonne de résine du type sulfonique (Amberlite IR 120) conditionnée sous forme acide. On lave la résine avec de l'eau puis on élue avec 1 1 d'ammoniaque 1 N. On évapore l'ëluat à sec et recristallise le solide rés i du e l dans de l'isopropanol. On obtient ainsi 7,8 g (82%) de produit . F. 182-184°C.
2°) S-(2-bromopropyl)-pénicillamine - Bromhydrate.
Le pro uit de l'étape précédente (7,8 g; 41 mmoles) est ajouté avec agitation, à 300 ml d'une solution à 40% d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique. Après 3 jours d'agitation, on évapore le milieu rëactionnel à sec sous pression réduite. Le résidu est alors agité dans de l'éther et filtré. Le solide résultant est utilise tel quel dans l'étape suivante. Poids : 14,2 g (99%) . F. 106-108°C.
3°) Acide 2,2,5-triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylique. Le produit précédent (14,2 g; 40 mmoles) est ajouté à 500 ml de DMF contenant 50 ml de triêthylamine. Le mélange est c hauff é durant 2,5 heures au bain d'eau maintenu à 90°C; puis est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 400 ml d'eau et la solution est percolëe sur 500 g de résine sulfonique (Amberlite IR 120) conditionnée sous forme acide. On lave la résine avec 2 1 d'eau; puis on élue avec 2 1 d'ammoniaque 1 N. L'ëluat est évaporé à sec sous pression réduite et le résidu, dissous dans 500 ml d'eau, est agité avec 50 ml de résine carboxylique (Amberlite IRC 50) conditionnée sous forme acide. On filtre, puis on évapore la phase aqueuse à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 50 ml d'un mélange 2:1 d'acëtone et d'eau et la solution est placée au frigo. Après 3 jours, on filtre les cristaux qui sont apparus. Après lavage avec de l'acétone et séchage, on obtient ainsi 3,7 g (45%) de produit. F. 290°C (déc). Les spectres IR, de R.M.N. et de masse confirment la structure du produit cyclisë.
L'analyse Karl-Fisher indique la présence de 8,7% d'eau. Analyse élémentaire : C H N
% calculé 46.4 8.3 6.8 % trouvé 46.1 8.5 6.4
Le produit paraît homogène lorsqu'il est examiné par chromatographie sur couche mince de silice, après êlution au moyen d'un mélange butanol/acide acétique/eau 12 : 3 : 5. Après silylation, la chromatographi e en phase vapeur rëvêle cependant la présence de deux épimères en proportions égales.
Exemple n° 3. Acide 2,2,5-(S)-trimëthyl-1,4-thiazane-3- (S)-carboxylique, 1-(R,S)-oxyde. Les eaux-mères de recristall isation et l'acétone de lavage du produit de l'exemple précédent, soigneusement conservées, sont évaporées à sec sous pression réduite. Le solide blanc résiduel est recristallisë dans de l'acétate d'éthyle. Le solide résultant est ensuite trituré dans de l'acétone puis recristallisë dans un mélange d'acétone et d'eau. On obtient de la sorte 0,57 g (7% par rapport au bromhydrate de S( 2-bromopropyl)-pénicillamine) de l'acide 2,2,5-(S)-triméthyl-1,4-thiazane-3-(S)-carboxylique enrichi à 98%.
F. 328°C (déc.).
[α]D 20 = 131° (C=0,5;eau)
Ana l yse é l éme nta i re H N
% ca l cu l é 50 .8 7.8 7.4 % trouvé 50 . 5 8.0 7.7
Le sulfure précédent est dissous dans 10 ml d'acide acétique auquel on ajoute 0,4 ml d'eau oxygénée à 30%. Le mélange est agité durant 24 heures à température ambiante puis est concentre sous pression réduite jusqu'à obtention d'un sirop. On ajoute 25 ml d'acétone et on conserve le mélange durant une nuit à 5°C. On filtre le solde cristallin que l'on redissout dans 10 ml d'eau. On concentre la solution jusqu'à obtention d'un sirop. Le traitement précédent est répété et fournit alors 0,29 g (47%) de solide blanc constitué d'un mélange de deux sulfoxydes épimères.
F. 230°C (déc).
Les spectres I.R. de R.M.N. et de masse sont en accord avec la structure attendue.
L'analyse Karl-Fisher indique la présence de 2,2% d'eau. Analyse élémentaire : C H N
% calculé 45.8 7.5 6.7 % trouvé 45.6 7.4 6.9
Exemple n° 4. Acide 2,2,5-(R)-trimëthyl-1,4-thiazane- 3-(S)-carboxylique. A une suspension de 5 g (33,6 mmoles) de D-pénicillamine dans 28 ml d'eau, on ajoute, sous agitation, 3,25 ml (40,3 mmoles) de chl oroacëtone fraîchement redistîllëe. Lorsque le milieu est devenu homogène, le réacteur est plongé dans un bain de glace. On ajoute alors goutte à goutte une solution de soude aqueuse à 20%, jusqu'à pH 5.3, sans que la température ne dépasse 10°C, puis, goutte à goutte et en veillant à ce que la température ne dépasse pas 30°C, une solution de 1 g (26,4 mmoles) de borohydrure de sodium dans 5 ml d'eau basifiëe. Au terme de l'addition, on agite durant une heure supplémentaire à température ambiante. On ajoute alors lentement de l'acide chlorhydrique aqueux à 37% jusqu'à pH 5.0. Le milieu final est évaporé à sec sous pression réduite et le résidu est additionné de 50 ml d'éthanol absolu. On filtre l'insoluble et évapore le filtrat à sec sous pression réduite. L'huile incolore résiduelle est redîssoute dans 10 ml d'eau. On évapore à sec sous pression réduite. Le solide blanc résultant est mélangé à 10 ml d'eau et le mélange est chauffé au reflux jusqu'à dissolution. On laisse la solution cristalliser par conservation durant 4 h à température ambiante puis durant une nuit à 5°C. Le solide est filtré et séché. Poids : 4,3 g (20,7 mmoles; 62 %). F. 310°C (déc). [α]D 20 = +93° (C=l;eau).
L'analyse Karl-Fîsher indique la présence de 8,7 % d'eau. Les spectres I.R., de R.M.N. et de masse sont en accord avec la structure attendue. L'analyse HPLC témoigne de l'homogénéité du produit final.
Analyse élémentaire : C H N
% calculé 46.4 8.3 6.8 % trouvé 46.3 8.3 6.9 Analyse' en couche mince de silice, le produit possède un RF de 0,69 après êlution avec un mélange mëthanol/acide acétique/chloroforme 6:1:4. Exemple n° 5. Acide 2,2,5-(R)-triméthyl-1,4-thiazane-3- (S)-carboxyl ique, l-(R)-oxyde. On réalise une solution de 3,5 g (16,7 mmoles) du produit de l'exemple précédent dans 17 ml d'un mélange acide acëtique/eau 1:1 puis on le refroidit au bain de glace. On ajoute, goutte à goutte et sous agitation, 1,94 ml d'eau oxygénée à 30 %, en 5 minutes. Au terme de l'addition, on agite durant 8 heures, en maintenant le bain réfrigérant, puis durant 10 heures, à température ambiante On évapore à sec sous pression réduite, à une température ne dépassant pas 60°C. L'huile résiduelle est dissoute dans 10 ml d'eau et la solution est évaporée à sec sous pression réduite. On répète l'opération jusqu'à obtention d'un solide. Celui-ci est alors dissous dans 6 ml d'eau. On ajoute lentement, en agitant, 15 ml d'acétone. On agite durant 1 heure à température ambiante et filtre. On obtient ainsi un premier jet du sulfoxyde désiré. Un second jet est obtenu en refroidissant les eaux-mères à 10°C,.en ajoutant 10 ml d'acétone puis en filtrant après 15 minutes de cristallisation. Poids total : 2,2 g (9,9 mmoles ; 59 %) . F. 246°C (déc). [α]D 20 = -3,5° (C=1; HCl 1 N) . Les spectres I.R., de R.M.N. et de masse sont en accord avec la structure attendue.
L'analyse du chlorhydrate correspondant par la méthode des rayons X permet de confirmer la structure absolue. L'analyse Karl-Fisher indique la présence de 8,2 % d'eau. Analyse élémentaire : C H N % calculé 43.0 7.7 6.3
% trouvé 43.2 7.6 6.4 Examiné en couche mince de silice, le produit possède un Rp de 0,42 après élutîon avec un mélange méthanol/ acide acétique/chloroforme 6:1:4. L'analyse HPLC confirme l'homogénéité du produit. Exemple n° 6. Acide 2,2,5-(R)-trîmëthyl-1,4-thîazane-3- (S)-carboxylîque, 1-(S)-oxyde (chlorhydrate). Les eaux-mères de cristallisation du deuxième jet du produit de l'exemple précédent, soigneusement conservées, sont évaporées à sec sous pression réduite. Le résidu qui pèse 1,3 g est dissous dans 10 ml d'eau que l'on amène à pH 1 au moyen d'acide chlorhydrique aqueux à 37%. On concentre la solution jusqu'à obtention d'un poids humide de 3,0 g et on conserve ce résidu durant une nuit à 5°C. On filtre le solide qui possède dans l'eau un pouvoir rotatoire de 79°. On dissout les cristaux dans 10 ml d'eau et on évapore sous pression réduite jusqu'à obtention d'un sirop. On ajoute 1,5 ml d'acétone et on conserve le mélange durant une nuit à 5°C. On filtre. Le pouvoir rotatoire du solide est de 84°. Une nouvelle opération de cristallisation fournit un produit de pureté suffisante. Poids : 0,22 g (0,9 mmole; 5 % par rapport au produit de l'exemple n° 4 mis en oeuvre). F. 275°C.
[α]D 20 = +85° (C=1; eau) + 73° (C=l; HCl 1 N) . Les spectres I.R., de R.M.N. et de masse sont en accord avec la structure attendue.
L'analyse Karl-Fisher indique la présence de 0,5 % d'eau. Analyse élémentaire : C H N
% calculé 39.8 6.7 5.8
% trouvé 39.8 6.7 5.9
L'analyse HPLC indique une pureté de 99,5%.
Exemple n° 7. Acide 2,2,5-(R)-trimëthyl-1,4-thîazane-3- (S)-carboxylique,1,1-dîoxyde.
On dissout 5 g (22,4 mmoles) du produit de l'exemple n° 5 dans 300 ml d'acide sulfurique aqueux 0,5 N. On ajoute ensuite en 2 heures une solution de 2,5 g de permanganate de potassium dans 300 ml d'eau. Au terme de l'addition, on agite durant 2 h à température ambiante, puis on ajoute 12 ml d'acide formique. On filtre puis on ajoute de 1 '"hydroxyde de baryum aqueux 0,5 N jusqu'au terme de la précipitation. On filtre et on passe le filtrat sur une colonne de résine ëchangeuse d'ions, du type acide fort, conditionnée sous forme
Figure imgf000031_0001
On lave la résine jusqu'à neutralité de l'effluent puis on élue avec de l'ammoniaque 3 N. On concentre l'ëluat sous pression réduite,' jusqu' à obtenir un volume de 100 ml environ. La solution de sel d'ammonium résultante est alors percolêe sur une colonne de résine du type acide faible. Le filtrat est évaporé sous pression réduite jusqu'à obtention d'un sirop auquel on ajoute 15 ml d'acétone. On agite durant 2 heures puis on filtre. Poids : 2,7 g (11,6 mmoles; 52 %). F. 232°C (déc).
[α]D 20 = +2° (C=1; HCl 1 N).
Les spectres I.R., de R.M.N. et de masse sont en accord avec la structure attendue.
L'analyse Karl-Fisher indique la présence de 6,2% d'eau. Analyse élémentaire : C H N
% calculé 40.7 7.1 5.9 % trouvé 40.7 7.3 5.9 Examiné en couche mince de silice, le produit possède un RF de 0.38 après élution avec un mélange butanol/ acide acétique/eau 5:2:3.
Exemple n° 8. Acide 5-mëthyl-1,4-thiazane-3-carboxylique, hydantoïne. On ajoute successivement, 3,9 g (24,0 mmoles) d'acide 5-méthyl-1,4-thîazane-3-carboxylique et 2,3 g (28,8 mmoles) d'isocyanate de potassium à 25 ml d'eau. Le mélange est chauffé jusqu'à l'ëbullition puis est ramené à température ambiante. La solution de l'acide 5-méthyl-4-ureido-1,4-thiazane-3-carboxylique ainsi obtenue est alors additionnée de 34 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 10 % . On concentre sous pression réduite jusqu'à un volume de 20 ml environ. On agite durant 1 heure à température ambiante puis on filtre. Le solide est finalement recristallisë dans de l'eau. Poids : 2,5 g (13,4 mmoles; 56 %) .
F. 189βC (dëc).
Les spectres I.R., de R.M.N. et de masse sont en accord avec la structure attendue.
Analyse élémentaire : C H N
% calculé 45.2 5.4 15.0 % trouvé 44.9 5.5 15.1
Exemple n° 9. 2,2,5-triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylate de l-ëthoxycarbonyléthyle,1-oxyde (oxalate). Une solution de 3,7 g (17,4 mmoles) du produit de l'exemple n° 5 dans 37 ml d'eau est additionnée d'une solution 0,5 N de potasse aqueuse, jusqu'à ce que le pH atteigne une valeur de 9. La solution résultante est évaporée â sec sous pression réduite. Le résidu est mis en suspension dans 40 ml de DMF. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 3,2 g (17,6 mmoles) de 2-bromopropιonate d'éthyle. Le milieu est agité durant 48 heures à température ambiante puis est dilué avec 100 ml d'eau avant d'être extrait au chloroforme. L'extrait organique est séché puis est évaporé à sec sous pression réduite. L'huile résiduelle est reprise dans 50 ml d'éthanol puis est additionnée d'une solution de 1,6 g (17,6 mmoles) d'acide oxalique dans le minimum du même solvant. On agite durant 30 minutes et filtre. Le solide ainsi obtenu est recristallisé dans de l'éthanol. On obtient 4,3 g (10,5 mmoles; 64 %) de produit pur. F. 196°C (déc).
Les spectres I.R., de R.M.N. et de masse sont en accord avec la structure attendue. L ' a na l ys e Karl-FîsFer indique la présence de 3,1 % d'eau. Analyse élémentaire C H N
% calculé 44.1 6.5 3.4
% trouvé 44.1 6.7 3.3
Chromatographîé en couche mince de silice, le produit possède un Rp de 0,52 après élution au moyen d'un mélange butanol/acide acëtîque/eau 5:2:3.
Exemple n° 10. 2,2,5-trimëthyl-l,4-thîazane-3-carboxylate de 1-pîvaloyloxyéthyle, 1-oxyde(oxalate). Une solution de 3,7 g (16,4 mmoles) de produit de l'exemple n° 5 dans 37 ml d'eau est additionnée d'une solution 0,5 N de potasse aqueuse, jusqu'à ce que le pH atteigne la valeur de 9. La solution résultante est évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu est mis en suspension dans 40 ml de DMF. On ajoute goutte à goutte et sous bonne agitation, 2,9 g (17,6 mmoles) de pivalate de 1-chloroéthyl e. Au terme de l'addition, on maintient l'agitation durant 48 h â 40°C. Le milieu résultant est dilué au moyen de 100 ml- d'eau puis est extrait avec du chloroforme. L'extrait organique est sëchë puis évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est additionné de 50 ml d'éthanol puis d'une solution de 1,6 g (17,6 mmoles) d'acide oxalique dans le minimum du même solvant. On agite durant 30 minutes puis on filtre le précipité qui s'est formé. Celui-ci est finalement purifié par recristallisation dans de l'éthanol. On obtient 4,2 g (9,9 mmoles; 60 %) de solide blanc cristallin. F. 214°C (déc).
Les spectres I.R., de R.M.N et de masse sont en accord avec la structure attendue. Analyse élémentaire : C H N
% cal cul é 48.2 6.9 3.3 % trouvé 48.1 7.2 3.2
Chromatographi ë en couche mince de silice, le produit possède un RF de 0,65 après élution au moyen d'un mélange butanol/acide acétique/eau 5:2:3.
Exemple n° 11. 2,2,5-triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylate de méthyle (chlorhydrate).
Une solution de 32,2 g de potasse dans 640 ml de méthanol est refroidie à 0 - 5°C. On ajoute 47,9 g (0,24 mole) de chlorhydrate de l'ester mêthylîque de la pénicillamine puis goutte à goutte, 25,0 g de chloroacétone. On agite durant 1 h â la température initiale puis on amène le milieu â pH 6.5 au moyen d'acide chlorhydrique ëthanolîque. On ajoute alors 6.2 g de borohydrure de sodium, par petites portions. Au terme de l'addition, on agite durant 1 h supplémentaire, toujours à la même température. On détruit l'excès d'hydrure par addition d'acide chlorhydrique concentré puis on neutralise la solution avec de 1 'hydrogénocarbonate aqueux à 10 % . La solution aqueuse est extraite avec du chloroforme. Les extraits sont sëchés puis évaporés à sec sous pression réduite. L'huile résiduelle est dissoute dans un mélange constitué de 50 ml de méthanol et de 350 ml d'ëther. L'addition d'acide chlorhydrique en solution saturée dans de l'éther provoque la précipitation d'un chlorhydrate solide. Celuici est filtré et reprêcipitë à deux reprises de sa solution mëthanolîque par add i ti on d'éther. Poids : 17,2 g (30 %). F. 204°C (déc).
Les spectres I.R., de R.M.N. et de masse sont en accord avec la structure attendue. Analyse élémentaire : C H N
% calculé 45.1 7.6 5.8 % trouvé 45.1 7.7 5.8 Exemple n° 12. Acide 2,2,4,5-tétraméthyl-1,4-thiazane-3- carboxylique. On ajoute successivement 1,68 g (20 mmoles) de bicarbonate de sodium et 1,5 g (0,66 ml; 10,5 mmoles) d'iodure de méthyle â une solution de 2,1 g (10 mmoles) d'acide 2,2,5-triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxyl ique dans 50 ml de méthanol. On agite le milieu résultant à température ambiante durant 24 heures puis on chauffe à la température de reflux pendant le même laps de temps. On évapore à sec sous pression réduite et on reprend le résidu dans 100 ml d'eau. La solution ainsi obtenue est passée sur une colonne de résine ëchangeuse d'ions du type acide fort, conditionnée sous forme H®. La résine est lavée avec de l'eau jusqu'à neutralité de l'effluent puis est éluée avec de l'ammoniaque 1 N. L'éluat est évaporé à sec sous pression réduite. Le solide blanc résiduel est recristallisë dans de l'acëtate d'éthyle. On obtient de la sorte 1,4 g (6,8 mmoles; 68 %) de produit pur. F. 201°C (déc). Les spectres I.R., de R.M.N. et de masse sont en accord avec la structure attendue.
Analyse élémentaire : C H N % calculé 53.2 8.4 6.9 % trouvé 52.8 8.5 7.0 Chromatographiê en couche mince de silice, le produit possède un RF de 0,60 après élution avec du méthanol.
Exemple n° 13. Acide 5-n. butyl-2,2-dimëthyl-1,4-tiazane¬
3-carboxyl ique (chlorhydrate). 7,5 g (50 mmoles) de D-pénicillamine sont ajoutés à 40 ml d'eau maintenue à une température comprise entre 0 et 5°C. Sous bonne agitation, on ajoute goutte à goutte et simultanément, d'une part, 9,5 g (53 mmoles) de 1-bromo-2-hexanone, en 10 minutes environ, et d'autre part, 25 ml (50 mmoles) de soude aqueuse 2 N, en 30 minutes environ. Au terme de l'addition, on maintient l'agitation et la température durant 1 heure supplémentaire, puis on ajuste la température à 15°C environ. On ajoute 50 ml de méthanol puis, lentement, une solution de 1,5 g (39 mmoles) de borohydrure de sodium dans 9 ml d'eau basîfîée. On laisse le milieu revenir â température ambiante puis on extrait avec du chloroforme. L'extrait organique est séché puis évaporé à sec sous pression réduite. L'huile rouge résiduelle est reprise dans 50 ml d'êther dî-isopropyl ique auquel on ajoute suffisamment d'éthanol que pour obtenir une solution. On ajoute alors de l'éther chlorhydrique jusqu'à, fin de précipitation puis suffisamment d'éthanol pour que la masse brun-rouge donne un solide beige. On filtre, lave avec de l'éther dî-isopropylique et dissout à chaud dans de l'éthanol. On ajoute de l'éther éthylique jusqu'au trouble persistant puis on laisse refroidir. On recueille les cristaux et l ' on purifie une seconde fois. Poids : 8,0 g (30 mmoles; 60 %). F. 225°C (déc).
Les spectres I.R., de R.M.N. et de masse sont en accord avec la structure attendue.
Analyse élémentaire : C H N
% calculé 49.3 8.3 5.2 % trouvé 49.5 8.2 5.5
Chromatographîé en couche mince le silice, le produit possède un RF de 0,62, après élution avec un mélange butanol/acide acétique/eau 5:2:3.
Exemple n° 14. Acide 5-méthyl-2-phënyl-1,4-thiazane-3- carboxylîque (chlorhydrate). On dissout 1 g (4,3 mmoles) de chlorhydrate de thréo-β- phënyl cystëîne dans 12 ml d'eau. On refroidit la solution au bain de glace puis on porte le pH à 7.0 au moyen de soude aqueuse à 20%. On ajoute 0,42 g (4,5 mmoles) de chloroacétone fraîchement redistillée. Après stabilisation du pH pendant 30 minutes, on ajoute de la soude aqueuse 2 N j u s qu ' à neutralité. On agite encore pendant 1 heure toujours au bain de glace, puis on ajoute une solution de 0,13 g (3,4 mmoles) de borohydrure de sodium dans 2 ml d'eau basîfiêe. On obtient une solution incolore et limpide dont le pH est de 9,1. On agite durant 1 heure, en laissant revenir à température ambiante. On porte le pH à 6.0 au moyen d'acide chlorhydrique aqueux à 37 %. On éva pore à sec sous pression réduite. Le résidu convenablement séché est repris dans 10 ml d'éthanol auquel on ajoute 2 ml d'acide chlorhydrique éthanolique â 22 %. On agite durant 15 minutes puis on évapore à sec sous pression réduite. Le résidu est recristallisë à deux reprises dans un mélange isopropanol/ëthanol 4:1. Poids : 0,66 g (2,4 mmoles; 56%). F. 248°C (déc).
Les spectres I.R., de R.M.N. et de masse sont en accord avec la structure attendue. Analyse élémentaire : C H N
% calculé 52.6 5.9 5.1 % trouvé 52.3 5.9 5.4
Exemple n° 15. Acide 2,2,5-(R)-trimêthyl-1,4-thiazane-3- (S)-carboxylique, 1-(R)-oxyde.
(sans isolement d'intermédiaire). A une suspension de 10 g ( 67 mmoles) de (D)-pë n icil lamine dans 56 ml d'eau à température ambiante, on ajoute sous bonne agitation, 7,4 g (80 mmoles) de chloracëtone fraîchement distillée. Après 2 h de réaction, on ajoute de la soude aqueuse 20% jusqu'à pH 5,3 (température ≤ 20°C). Une solution de 2 g (50 mmoles) de borohydrure de sodium dans 10 ml d'eau est ajoutée goutte à goutte au milieu rëactionnel (température ≤ 30°C). Après 1 h de réaction, la solution est acidifiée par addition de 50 ml d'acide acétique. On refroidit le milieu rëactionnel (0°C ≤ température ≤ 5°C) et y additionne goutte à goutte 2,4 g (0,74 mole) d'eau oxygénée à 30%. La température est maintenue entre 0°C et 5°C pendant 8 heures puis à 20°C pendant 4 heures.
On concentre sous pression réduite. Le résidu est repris dans 40 ml d'éthanol;, la suspension est filtrée et la solution éthanolique est ajoutée sous bonne agitation à 240 ml d'acétate d'éthyle. On laisse cristalliser â 20°C pendant 1 heure. Le précipité est essoré et lavé avec de l'acétone. L'aminoacîde brut est cristallisé dans un mélange H2O/acétone 1:4. On obtient ainsi 7,4 g (33,3 mmoles; 54%) d'un solide cristallin blanc identique au produit de l'exemple n ° 5 .
Le Tableau I donné ci-après groupe les dérivés des exemples précités ainsi que d'autres dérivés de l'invention préparés suivant les procédé ci-dessus.
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
(1) : il s'agit le plus souvent d'une température de décomposition. La valeur renseignée correspond au début du phénomène.
(2) : tous les produits mentionnés donnent une analyseélémentaire C.H.N. correcte,
(3) : produit hydraté,
(4) : chlorhydrate.
(5) : base libre ou zwitterion.
(6) : oxalate.
(7) : mélange d'isomères dont les composants, séparés, apparaissent plus loin dans le tableau,
(8) : configuration des centre d'asymétrie : l-(R)-3-(S)-5-(R).
(9) : configuration des centres d'asymétrie : l-(S)-3-(S)-5-(R).
(10) : configuration des centres d'asymétrie : l-(R)-3-(S)-5-(R)
(11) : configuration des centres d'asymétrie :
3-(S)-5-(S).
(12) : configuration des centres d'asymétrie :
1-(R,S)-3-(S)-5-(S).
(13) : pht signifie 3-phtalidyl.
(14) : pyr signifié 2, 5-dioxo-l-pyrrol idinyl.
(15) : configuration des centres d'asymétrie :
3-(R)-5-(S).
(16) : configuration des centre d'asymétrie :
1-(S)-3-(R)-5-(S).
(17) : configuration des centres d'asymétrie :
3-(S)-5-(R).
(18) : hémi-chl orhydrate. Les produits de l'invention ont été soumis à une série de tests pharmacologîques dont la méthodologie est décrite ci-dessous. Les résultats de ces tests sont consignés dans le tableau II dans lequel les numéros de la première colonne correspondent aux numéros de la première colonne du Tableau I.
Les DL50 sont calculées selon la méthode de Lichtfîeld et Wîlcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. £6, 99, 1949) et exprimées en mg/kg. Les produits sont administrés par voie orale à des souris.
L'effet sur le comportement est étudié en utilisant une méthode dérivée de celle de S. Irwîn (Gordon Res. Conf. on Médicinal Chem., 133, 1959). Les substances, suspendues dans un mucilage à 1% de gomme adragante, sont administrées par voie orale au moyen d'une sonde întragastrîque à des groupes de 5 souris mâles (souches CDl, Charles River, à jeun depuis 18 heures), Les doses testées en fonction de l'activité observée vont de 3000 à 3 mg/kg.
Le comportement est étudié 2, 4, 6 et 24 heures après le traitement. L'observation est prolongée si des symptômes persistent â ce moment. Les mortalités sont enregistrées au cours des 14 jours qui suivent le traitement.
Aucun des produits testés n'a induit un comportement anormal chez la souris ni ne s'est révélé toxique.
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Déterm i n a t i o n de l'effet sur l'activité fibrinolytique sur le temps de saignement et sur la perte de sang.
La substance à étudier, suspendue dans un mucilage à 1% de gomme adragante est administrée à des rats, par voie orale, à la dose de 30 mg/kg. Du sang est prélevé 1 heure ou 3 heures après le traitement. Le plasma est séparé par centrifugation et leseuglobulinés sont précipitées.
L'activité fibrinolytique est déterminée selon la méthode de Astrup et Mullertz (Arch. Biochem. Biophys. 1952, 40, 346).
50 ul d'une solution d'eugl obulines dans un tampon vëronal contenant 0,25 % de gélatine sont déposés sur des plaques de fibrine à 0,08%. Après une incubation de 18 heures à 37°C, le diamètre de la zone de lyse est mesuré.
Un score est attribué en fonction du rapport de l'actî vite fibrinolytique des rats traités et de celle des rats ayant reçu un placebo. La signification est la suivante : Score 4 : coefficient d'augmentation de l'activité fibrinolytique de 0,51 à 0,99. Score 5 : coefficient d'augmentation de l'activité fibrinolytique de 1 à 1,5.
Score 6 : coefficient d'augmentation de l'activité fibrinolytique de 1,6 à 2. Score 7 : coefficient d'augmentation de l'activité fibrinolytique de 2,1 à 2,5. Score 8 : coefficient d'augmentation de l'activité fibrinolytique de 2,6 à 3. Score 9 : coefficient d'augmentation de l'activité fibrinolytique •> 3,1. Pour la détermination du temps de saignement, la queue des rats, maintenus â température ambiante durant 2 heures est nettoyée à l'éther et incisée au scalpel à 2 mm du bout; le temps de saignement, exprimé en secondes, est mesuré 1 heure ou 3 heures après le traitement.
Le sang est récolté sur un papier-filtre. La quantité de sang perdu est déterminée par pesée du papier-filtre avant et après le récolte du sang.
Le coefficient d'augmentation du temps de saignement est le rapport entre le temps de saignement des rats traités et celui des rats ayant reçu un placebo.
Un score de 3 signifie un coefficient d'augmentation de 0,79 â 0,89.
Un score de 4 signifie un coefficient d'augmentation de
0,9 â 1,09. Un score de 5 signifie un coefficient d'augmentation de 1,1 à 1,11. Un score de 6 signifie un coefficient d'augmentation de
1,12 à 1,22. Un score de 7 signifie un coefficient d'augmentation de
1,23 à 1,33. Un score de 8 signifie un coefficient d'augmentation de 1,34 à 1,44.
Un score de 9 signifie un coefficient d'augmentation ≥ 1,45.
Le coefficient d'augmentation de la perte de sang est le rapport entre la quantité de sang perdue par les rats traités et celle perdue par les rats témoins. Un score de 3 signifie un coefficient d'augmentation ≤ 0,5 Un score de 4 signifie un coefficient d'augmentation de
0,51 à 0,99. Un score de 5 signifie un coefficient d'augmentation de
1 â 1,5. Un score de 6 signifie un coefficient d'augmentation de
1,6 à 2 . Un score de 7 signifie un coefficient d'augmentation de
2,1 à 2,5. Un score de 8 signifie un coefficient d'augmentation de
2,6 à 3. Un score de 9 signifie un coefficient d'augmentation ≥ 3,1.
Deux produits de l'invention ont fait l'objet d'une évaluation plus approfondie : il s'agit du dérivé 7 et du dérivé 12 (base libre du dérivé 7 sous forme hydratée).
Le composé 7 a fait l'objet d'une étude de toxicité dé 1 mois chez le rat et chez le singe. Cette étude a montré que sa tolérance est parfaite jusqu'à la dose de 300 mg/kg/ jour.
La toxicité du composé 12 est excellente : le DL50 est supérieure à 8 g/kg chez la souris et chez le rat. Chez le singe, il est parfaitement toléré jusqu'à la dose de 800 mg/kg.
Après administration orale du dérivé 7 à des groupes de 4 lapins â des doses de 2,5 à 50 mg/kg, on observe une augmentation de l'activité fibrinolytique du sang proportionnelle à la dose administrée. Cette augmentation est, par exemple, de 3 fois, 90 minutes après l'administration de 5 mg/kg. Cet effet se manifeste lors d'administrations répétées; ainsi, le traitement par 10 mg/kg, 2 fois par jour pendant 21 jours élève l'activité fibrinolytique du sang à une valeur 3 fois supérieure à celle des témoins.
En perfusion intraveineuse du dérivé 12 à des doses de 3 ou de 5 mg/kg/10 min. durant 2 heures, on observe une augmentation de 2,8 fois de l'activité fibrinolytique depuis 10 à 30 minutes après le début de la perfusion jusqu'au moins 3 heures après la fin de la perfusion.
L'activité du composé 12 a également été mise en évidence chez le rat et le singe, après administration orale. Enfin, chez l'homme, l'administration orale de 100 à 800 mg provoque une augmentation, proportionnelle â la dose, de l'activité fibrinolytique du sang.
Pour l'administration des nouveaux composés de l'invention, la dose journalière sera de 50 mg à 2 g par voie orale et de 10 mg â 1 g par injection ou par perfusion intraveineuse.
Les produits de l'invention peuvent être utilisés sous diverses formes galënîques. Les exemples qui suivent ne sont pas limitatifs et concernent les formulations galéniques contenant un produit actif de l'invention désigné par la lettre A et qui peut être, par exemple :
- l'acide 2,2,5-triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylique, 1-oxyde .
- 2,2,5-triméthyl-1,4-thîazane-3-carboxylate d'éthyle, 1-oxyde. - acide 2,2,4,5-tétramëthyl-1,4-thîazane-3-carboxylique.
- 2,2,5-triméthyl-1,4-thîazane-3-carboxylate de 1-(pîvaloyl oxy)ëthyle, 1-oxyde.
- 2,2,5-triméthyl-1,4-thîazane-3-carboxylate de (octyloxycarbonyl) méthyle, 1-oxyde. - 2,2,5-triméthyl-1,4-thîazane-3-carboxylate de l-(éttyloxycarbonyl)ëthyle, 1-oxyde. - a-cide 5-butyl-2,2-dimëthyl-l,4-thiazane-3-carboxylique
- acide 2,2-dimëthyl-5-isopropyl-1,4-thiazane-3-carboxylique.
- acide 5-mét hyl-2-phényl-1,4-thiazane-3-carboxylique.
- 3-carboxy-2,2-dimëthyl-1,4-thiazane-5-acëtate d'éthyle,
Gélules
50 mg
Amidon Sta RX 100 mg Cellulose microcristalline 60 mg Lactose extra fin, cristaux 132 mg Silice colloïdale 2 mg Huile de ricin hydrogênée 6 mg
100 mg
Phosphate bicalcique 95 mg Amidon glycolate sodique 32,5 mg Silice colloïdale 2 mg Stéarate de magnésie 0,5 mg
Comprimés
A 500 mg
Mannitol 95 mg
Polyvi nyl pyrrol idone 27 mg
Polyëthyl ëneglycol 6000, en poudre 8 mg
A 300 mg
Amidon 60 mg
Lactose 130 mg
Ethylcellul ose basse viscosité 20 mg
Talc 5 mg
Aérosil 5 mg Suppositoire.
A 500 mg α-tocophërol 10 mg
Witepsol H 15 (semi-glycéride) 2600 mg
Solutions injectables.
A 20 mg
Chlorure sodique 2,5 mg
Tampon acide citrique/citrate sodique ad pH 4,8 eau pour injectables ad 1 ml.
50 mg
Propylèneglycol 300 mg Alcool êthylique 50 mg eau pour injectables ad 1 ml
Gélule dosée â 100 mg du composé A et 300 mg d'acide acétylsal icylique. A 100 mg acide acétylsalicylique 300 mg ëthylcellulose 60 mg lactose 40 mg aérosil 8 mg stéarate de magnésie 8 mg
Comprimé dosé â 300 mg du composé A et 50 mg de dipyridamol
A 300 mg dipyridamol 50 mg hypromellose 25 mg amidon 100 mg stéarate calcique 8 mg Comprimé dosé â 200 mg du composé A et 100 mg de suloctidil
A 200 mg suloctidil 100 mg tween 80 8 mg ëthylcellulose 22 mg lactose 40 mg amidon 71 mg stéarate de magnésie 9 mg

Claims

REVENDICATIONS.
1. Dérivé de l'acide 1,4-thiazane-3-carboxylique de formule générale I
Figure imgf000058_0001
dans laquelle : R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C1, C2, C3 ou C4 ou un noyau phényle, éventuellement substitué par un atome d'halogène comme le fluor, le chlore ou le brome, par un radical alkyle linéaire ou ramifié C1, C2, C3 ou C4 ou par un radical alkoxy linéaire ou ramifié C1, C2, C3 ou C4, R1, et R2 peuvent former avec l'atome de carbone voisin un cycloalkyle de 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 atomes de carbone dont un ou plusieurs atomes de carbone peuvent éventuellement être remplacés par un atome de soufre, d'oxygène ou par un groupe SO, SO2 ou NR8 dans lequel R8 représente de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C1, C2, C3 ou C4, un noyau phényle ou un groupe benzyle.
Rg représente :
- un groupe hydroxyle
- un groupe OR9 dans lequel R9 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié C1, C2. C3, C4, C5, C6, C7,
C8 , C9, C10, C11, C12 OU un groupe ou un
Figure imgf000058_0002
groupe dans lequel R1Q re pré s en te de l'hydro
Figure imgf000059_0001
gène ou un radical alkyle C1, ou C2 et R11 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié C 1 , C2 , C3 , C4 , C5 , C6, C7 , C8, C9, C10, C11 , C12 ,
- un groupe dans lequel R12 et R11133, qui peuvent
Figure imgf000059_0002
être identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C1, C2, C3 ou
- un groupe 3-phtalidyloxy ou un groupe 1-(2,5-dioxopyrrolidinyl)-1-ëthoxy,
R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 ou C8, un groupe acyle linéaire ou ramifié C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 ou C8 ou un groupe CONH2,
R3 et R4 peuvent former avec les atomes de carbone et d'azote voisins un cycle hydantoïne,
R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 ou C8, un noyau phényle éventuel! ement^ substitué par un atome d'halogène comme le fluor, le chlore ou le brome, par un radical alkyle linéaire ou ramifié C1, C2, C3 ou C4 ou par un radical alkoxy linéaire ou ramifié C1, C2, C3 ou C4, un groupe CH2COOR14 dans lequel R14 représente de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C1, C2, C3 ou C4,
R7 représente de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C1, C2, C3 ou C4, un radical gem. dimëthyle ou un noyau phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène comme le fluor, le chlore ou le brome, par un radical alkyle linéaire ou ramifié C1, C2, C3 ou C4 ou par un radical alkoxy linéaire ou ramifié C1, C2, C3 ou C4, n peut avoir les valeurs 0, 1 ou 2, si R1, R2, R4 et R7 représentent de l'hydrogène et si R3 représente un groupe hydroxyle ou un radical alkyle linéaire ou ramifié C1 - C4,
R5 et R6 ne représentent pas de l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié C1 - C4 ou un noyau phényle, ainsi que les sels de ces composés formes avec des acides et des bases pharmaceutiquement utilisables.
2. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule générale I, R1- et R2 qui peuvent être identiques ou différents, représentent de l'hydrogène ou un groupe méthyle.
3. Dérivé suivant l'une ou l'autre des revendications
1 ou 2, caractérisé en ce que, dans la formule générale I, Rg représente un groupe hydroxyle, un groupe OR9 dans lequel R9 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié C1-C4, un groupe OCH-COOR-j, ou un groupe OCHOCOR^
R10 R10 dans lequel R10 représente de l'hydrogène ou un radical méthyle et R11 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié C1 - C8.
4. Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que, dans la formule générale I, R4 représente de l'hydrogène ou un radical méthyle.
5. Dérive suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que, dans la formule générale I, R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié C1 - C4 ou un groupe CH2COOR14 dans lequel R14 représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle C1 - C4.
6. Dérivé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que, dans la formule générale I, R5 représente de l'hydrogène et R6 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié C1-C4
7. Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que, dans la formule générale I, n a les valeurs 0 ou 1.
8. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe formé par les composés :
- acide 2 ,2,5-trimëthyl-1,4-thiazane-3-carboxylique, 1-oxyde,
- 2,2,5-trimëthyl-1,4-thiazane-3-carboxylate d'éthyle, 1-oxyde,
- acide 2,2,4,5-tétramëthyl-1,4-thiazane-3-carboxylique,
- 2,2,5-triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylate de 1-(pivaloyloxy)éthyle, 1-oxyde,
- 2,2,5-triméthyl-1,4-thiazane-3-carboxylate de (octyloxycarbonyl)mëthyle, 1-oxyde,
- 2,2,5-trimëthyl-1,4-thiazane-3-carboxylate de 1-(ëthyloxycarbonyl)êthyle, 1-oxyde,
- acide 5-butyl-2,2-dimëthyl-1,4-thiazane-3-carboxylique,
- acide 2,2-dimëthyl-5-isopropyl-1,4-thiazane-3-carboxylique,
- acide 5-méthyl-2-phênyl-1,4-thiazane-3-carboxylique,
- 3-carboxy-2,2,-dimëthyl-1,4-thiazane-5-acêtate d'éthyle
9. Produits intermédiaires, notamment pour la préparation des dérivés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, répondant aux formules II, III et VI :
Figure imgf000062_0001
dans lesquelles R1, R2, R3, R4, R 5 R6, R7 et n ont les significations données ci-dessus.
10. Dérivé tel que décrit ci-dessus, notamment dans les exemples donnés dans la description.
11. Procédé de préparation de dérivés d'acide 1,4-thiazane- 3-carboxyl ique et de ses sels, caractérise en ce qu'on cyclise un composé de formule II, de formule III ou des composés de formules IV et V, de manière à obtenir un comçosë répondant à la formule I :
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000062_0003
Figure imgf000063_0001
dans ces formules R1 à R7 et n ont les significations données ci-dessus, le produit intermédiaire résultant de la cyclisation étant alors soumis â une réduction de manière à obtenir le dérivé correspondant à la formule I, ce dernier ou le produit intermédiaire, ainsi que les dérivés de formule I obtenus à partir des composés de formules II et des formules IV et V étant éventuellement soumis à une oxydation, une alkylation ou une acylation par le substituant R4, ou une substitution de ce substituant R4 par un groupe CONH2 suivie d'une cyclisation avec le substituant R3 lorsque ce dernier représente un groupe hydroxyle, de manière à obtenir un groupe hydantoïne.
12. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'on cyclise en milieu basique un dérivé de formule
II
Figure imgf000063_0002
"BURS-A OMPI
13. Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce qu'on utilise une base organique ou minérale comme, par exemple, la triéthylamine, la N,N-dimëthylanïl ine,la pyridine, les hydroxydes de métaux alcalins ou l'hydroxyde d'ammonium.
14. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'on cyclise, en milieu basique ou déshydratant, un dérivé de formule III
Figure imgf000064_0001
dans laquelle X représente un atome d'halogène comme le chlore, le brome ou l'iode, un groupement hydroxyle ou un groupe facilement éliminable comme, par exemple, un groupe tosyle ou mésyle.
15. Procédé suivant" la revendication 11, caractérisé en ce qu'un dérivé de 5,6-dihydro-2H-thiazine VI
Figure imgf000064_0002
est réduit en 1,4-thiazane de formule I, suivi éventuellement d'une oxydation pour l'obtention du sulfoxyde ou de la sulfone correspondants.
16. Procédé suivant la revendication 15, caractérise en ce qu'on prépare le dérivé VI par réaction entre un dérivé de cystéine IV
Figure imgf000065_0001
et une α-halogënocëtone YCH -CORg dans laquelle Y repré¬
sente un atome d'halogène comme le chlore, le brome ou l'iode.
17. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que, pour la préparation d'un dérivé de la formule I dans laquelle R4 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié C1 - C4 ou acyle linéaire ou ramifié C1 - C4, on soumet, â une alkylation ou une acylation en milieu basique une aminé de formule I dans laquelle R4 est de l'hydrogène, par un réactif R4Z dans lequel Z représente un atome d'halogène comme le chlore, le brome ou l'iode ou un groupe aisément éliminable comme, par exemple, un groupe tosyle ou mésyle.
18. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que, pour la préparation d'un dérivé de formule I dans laquelle R4 représente un radical CONH2, on fait réagir un dérivé de formule I, dans laquelle R4 représente de l'hydrogène, avec un réactif de formule MNCO dans lequel M représente un cation monovalent comme les ions sodium, potassium, lithium ou ammonium.
19. Procédé suivant la revendication ll,caractëri se en ce que, pour la préparation d'un dérivé de formule I, dans laquelle R3 et R4 forment avec les atomes de carbone et d'azote voisins un cycle hydantoïne, on met un composé de formule I, dans laquelle Rg représente un groupe hydroxyle et R4 représente un groupe CONH2, en milieu acide en chauffant éventuellement.
20. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que, pour la préparation d'un dérivé de formule I, dans laquelle n = 1 ou 2, on traite un dérivé de formule I où n = 0 par un agent d'oxydation.
21. Procédé suivant la revendication 20, caractérisé en ce qu'on réalise l'oxydation à n'importe quel stade de l'élaboration du cycle 1,4-thiazane.
22. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'on transforme un dérivé de formule I dans laquelle R3 représ ente un gro upe hydroxyl e en un déri vé dans l equel R3 représente un groupe OR9,
par es tëri f i cati on
Figure imgf000066_0003
23. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'on transforme un dérivé de formule I dans laquelle Rg représente un groupe hydroxyle, un groupe OR9, ou en un dérivé dans lequel R3 re
Figure imgf000066_0002
présente un groupe par amidation.
Figure imgf000066_0001
OΛ'a-PI
24. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'un dérivé de formule I dans laquelle R3 représente un groupe OR9, ou est transformé
Figure imgf000067_0001
10
Figure imgf000067_0002
en dérivé dans lequel R3 représente un groupe hydroxyle
ou un groupe par hydrolyse ou aminolyse.
Figure imgf000067_0003
25. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'un dérivé de formule I dans laquelle R3 représente
un groupe est transformé en un dérivé dans lequel
Figure imgf000067_0004
Rg représente un groupe hydroxyle ou un groupe OR9, ou par hydrolyse ou alcoolyse
Figure imgf000067_0006
Figure imgf000067_0005
26. Procédé de préparation de dérives d'acide 1,4-thiazane- 3-carboxylique et de ses sels, tel que décrit ci-dessus, notamment dans les exemples donnés dans la description.
27. Composition pharmaceutique notamment pour le traitement et la prévention de certaines affections de l'appareil circulatoire, comme les thromboses veineuses ou artérielles, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un des composés de formule I ou un de ses sels, associé à un des excipients pharmaceutiques appropriés ou éveπtasllemient à d'autres agents thérapeutiques tels que des antiàgreçgants pi aquettaires.
28. Composition suivant la revendication 27, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de dragées, granulés tablettes, capsules, solutions, sirops, émulsions ou suspensions contenant des additifs ou excipients classiques . en pharmacie galënique.
29. Compos i ti o n suivant les revendications 27 ou 28, caractérisé en ce qu'elle comprend au moins un des dérivés suivant la formule I en solution, notamment dans de l'eau stérile ou dans l'huile d'arachide ou l'olëate d'éthyle.
30. Procédé d'utilisation des dérivés suivant la formule I, notamment pour le traitement et la prévention de certaines affections de l'appareil circulatoire, comme les thromboses veineuses ou artérielles, caractérisé en ce qu'on les administre à des doses journalières de 50 mg à 2 g par voie orale et de 10 mg à 1 g par injection ou par perfusion intraveineuse.
PCT/BE1982/000009 1981-04-29 1982-04-21 Derives de l'acide 1,4-thiazane-carboxylique, leurs preparation et utilisation ainsi que les compositions contenant ces derives WO1982003860A1 (fr)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU83941/82A AU8394182A (en) 1981-04-29 1982-04-21 Derivatives of 1,4-thiazane-carboxylic acid, preparation and utilization thereof and compositions containing same
DE19823242665 DE3242665A1 (de) 1981-04-29 1982-04-21 Derivate der 1,4-thiazan-3-carbonsaeure, deren herstellung und verwendung sowie diese derivate enthaltende zubereitungen
NL8220153A NL8220153A (nl) 1981-04-29 1982-04-21 1,4-thiazancarbonzuurderivaten, de bereiding en toepassing ervan, alsmede de samenstellingen, die deze derivaten bevatten.
FI771226A FI66366C (fi) 1981-04-29 1982-12-14 Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaenda 1,4-tiazin-3-karboxylsyraderivat
DK554382A DK554382A (da) 1981-04-29 1982-12-14 1,4-tiazankaboxylsyrederivater, deres fremstilling og anvendelse og praeparater hvori disse derivater er til stede

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU83327A LU83327A1 (fr) 1981-04-29 1981-04-29 Procede de preparation de derives de 1,4-thiazine,leur utilisation ainsi que compositions contenant ces derives
LU83327810429 1981-04-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1982003860A1 true WO1982003860A1 (fr) 1982-11-11

Family

ID=19729637

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/BE1982/000009 WO1982003860A1 (fr) 1981-04-29 1982-04-21 Derives de l'acide 1,4-thiazane-carboxylique, leurs preparation et utilisation ainsi que les compositions contenant ces derives

Country Status (16)

Country Link
JP (1) JPS58500713A (fr)
KR (1) KR830010089A (fr)
BE (1) BE893025A (fr)
ES (1) ES511759A0 (fr)
FI (1) FI66366C (fr)
FR (1) FR2509303A1 (fr)
GB (1) GB2111056B (fr)
GR (1) GR75996B (fr)
IT (1) IT1190794B (fr)
LU (1) LU83327A1 (fr)
NL (1) NL8220153A (fr)
NO (1) NO824398L (fr)
PT (1) PT74813B (fr)
SE (1) SE8207294D0 (fr)
WO (1) WO1982003860A1 (fr)
ZA (1) ZA822926B (fr)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990007111A3 (fr) * 1988-12-14 1990-07-12 Hicks Richard Procede de prediction d'activite d'antibiotiques et nouveaux agents antibacteriens non beta-lactame derives de ceux-ci
WO2013113860A1 (fr) 2012-02-03 2013-08-08 Sanofi Pyrroledicarboxamides fusionnés et leur utilisation en tant que produits pharmaceutiques

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3436386A1 (de) * 1984-10-04 1986-04-10 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt (thio)morpholine
FR2618434B1 (fr) * 1987-07-21 1991-02-08 Oreal Esters d'acide thiamorpholinone carboxylique et de ses derives, leur procede de preparation et leur utilisation dans le domaine cosmetique et dermo-pharmaceutique

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2187327A1 (fr) * 1972-06-15 1974-01-18 Rech Pharm Scientifiques
US4179276A (en) * 1977-02-01 1979-12-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Novel imidazothiazine-1,3 (2H)-diones
JPS5540658A (en) * 1978-09-19 1980-03-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd 1,4-thiazan-3-carboxylic ester derivative and its preparation

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2187327A1 (fr) * 1972-06-15 1974-01-18 Rech Pharm Scientifiques
US4179276A (en) * 1977-02-01 1979-12-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Novel imidazothiazine-1,3 (2H)-diones
JPS5540658A (en) * 1978-09-19 1980-03-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd 1,4-thiazan-3-carboxylic ester derivative and its preparation

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEM. PHARM. BULLETIN, volume 29, no. 6, 1981, KAZUO SAKAI et al.: "Convenient Synthesis of 1,4-Thiazane-3-carboxylic Acid Derivatives", pages 1554-1560 *
Chemical Abstracts, vol. 93, no. 21, 24 novembre 1980 (Columbus, Ohio, US) page 693, réf. no 204671z; & JP-A-55 040 658, 22 mars 1980, Tanabe Seiyaku Co., Ltd. *
Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions I, no. 11, 1976, J.F. Carson et al.: "Cyclization of (+)- and (-)-S-(2-Methylprop-1-enyl)-L-cysteine S-Oxides", pages 1195-1199 *
The Journal of Organic Chemistry, vol. 34, no. 6, June 1969, J.F. Carson et al.: "The Base Cyclization of trans-S-(1-Butenyl)-L-cysteine S-oxide", pages 1996-1998 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990007111A3 (fr) * 1988-12-14 1990-07-12 Hicks Richard Procede de prediction d'activite d'antibiotiques et nouveaux agents antibacteriens non beta-lactame derives de ceux-ci
WO2013113860A1 (fr) 2012-02-03 2013-08-08 Sanofi Pyrroledicarboxamides fusionnés et leur utilisation en tant que produits pharmaceutiques

Also Published As

Publication number Publication date
IT8220998A0 (it) 1982-04-29
BE893025A (fr) 1982-10-29
PT74813B (fr) 1983-10-26
LU83327A1 (fr) 1983-03-24
NO824398L (no) 1982-12-28
SE8207294L (sv) 1982-12-21
JPH0330592B2 (fr) 1991-04-30
NL8220153A (nl) 1983-03-01
FI824279A0 (fi) 1982-12-14
ES8307233A1 (es) 1983-07-01
FI66366B (fi) 1984-06-29
KR830010089A (ko) 1983-12-26
FI824279L (fi) 1982-12-14
GB2111056A (en) 1983-06-29
ES511759A0 (es) 1983-07-01
JPS58500713A (ja) 1983-05-06
ZA822926B (en) 1983-03-30
PT74813A (fr) 1982-05-01
IT1190794B (it) 1988-02-24
FI66366C (fi) 1984-10-10
FR2509303A1 (fr) 1983-01-14
SE8207294D0 (sv) 1982-12-21
GB2111056B (en) 1985-03-06
GR75996B (fr) 1984-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0535081A1 (fr) Benzimidazoles substitues, procede de preparation et utilisation pharmaceutique de ceux-ci
EP0252823B1 (fr) Nouveaux dérivés du 1H, 3H-pyrrolo [1,2-c] thiazole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0253711B1 (fr) Nouveaux dérivés du 1H,3H-Pyrrolo [1,2-c] thiazole, leur préparation et les Compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2705095A1 (fr) Nouveaux indoles substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2533564A1 (fr) Derives de la piperazine presentant une activite anticholinergique et/ou antihistaminique
FR2644456A1 (fr) Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo(1,2-c)thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0374040A1 (fr) Dérivés de l'imino-2 Benzothiazoline, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
FR2557111A1 (fr) Nouveaux derives ortho-condenses du pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2662695A1 (fr) Amino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzoselenazoles, leur preparation et les medicaments les contenant.
EP0374041A1 (fr) Médicaments à base de dérivés de la benzothiazolamine-2, dérivés et leur préparation
FR2539417A1 (fr) Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2541280A1 (fr) Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo (1,2c) thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2521992A1 (fr) Nouveaux composes de pyridine utiles comme medicaments
EP0375510A1 (fr) Dérivés d'imino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazole, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
EP0533827A1 (fr) Nouveaux derives de l'oxazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO1982003860A1 (fr) Derives de l'acide 1,4-thiazane-carboxylique, leurs preparation et utilisation ainsi que les compositions contenant ces derives
FR2758329A1 (fr) Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
CH650254A5 (fr) Quinolones, leurs procedes de preparation et compositions therapeutiques les contenant.
CH633010A5 (fr) Derives de l'isoquinoleine, leur preparation et medicament qui les contient.
CH644858A5 (fr) Derives du (pyridyl-2)-2 tetrahydrothiophene, leur preparation et les medicaments qui les contiennent.
EP0119896B1 (fr) Nouveaux dérivés de l'amino-5 dithiole-1,2 one-3, leur préparation et les compositions médicinales qui les contiennent
CA2010529A1 (fr) Derives de la 1-arylsulfonyl 2-piperidinone, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
EP0528968B1 (fr) Derives d'(alkylthio-3 propyl)-3 benzothiazoline, leur preparation et les medicaments les contenant
EP0408437B1 (fr) Dérivés d'alkylimino-2 benzothiazoline, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
EP0592571B1 (fr) DERIVES DE 1,2,4-THIADIAZINO[3,4-b]BENZOTHIAZOLE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Designated state(s): AT AU CH DE DK FI GB JP NL NO SE US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 824279

Country of ref document: FI

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 1982 9025

Country of ref document: AT

Date of ref document: 19821111

Kind code of ref document: A

RET De translation (de og part 6b)

Ref document number: 3242665

Country of ref document: DE

Date of ref document: 19830407

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 3242665

Country of ref document: DE

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 824279

Country of ref document: FI

点击 这是indexloc提供的php浏览器服务，不要输入任何密码和下载