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TWI577377B - 醫藥組合物 - Google Patents

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TWI577377B
TWI577377B TW100133064A TW100133064A TWI577377B TW I577377 B TWI577377 B TW I577377B TW 100133064 A TW100133064 A TW 100133064A TW 100133064 A TW100133064 A TW 100133064A TW I577377 B TWI577377 B TW I577377B
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Inventor
瑞南 潘恩
狄派克Ｂ 孟德拉
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Ｖｉｉｖ醫療保健公司
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Description

醫藥組合物
本發明藉由將(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,3,5,7,11,11a-六氫-6-羥基-3-甲基-5,7-二側氧基-噁唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲醯胺調配成適於(例如)每月投藥一次、每2個月投藥一次、每3個月投藥一次、每6個月投藥一次或每12個月投藥一次之長效非經腸組合物來解決不順服性問題。
本發明組合物係用於每月或更久給藥一次，由此解決患者不順服性及服藥量的問題。
WO 2006/116764揭示一類用於治療HIV感染及AIDS之化合物。長時間存在對適於治療之醫藥組合物的不斷需求。吾人已發現長效且因此適於投與至患者以治療HIV感染的(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,3,5,7,11,11a-六氫-6-羥基-3-甲基-5,7-二側氧基-噁唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲醯胺之醫藥組合物。
患者不順服性係伴隨複雜的HIV治療方案而發生的熟知問題。由於該不順服性可導致多重耐藥性HIV菌株的出現，故患者不順服性係HIV治療中之重要問題。
本發明係關於用於治療或預防人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,3,5,7,11,11a-六氫-6-羥基-3-甲基-5,7-二側氧基-噁唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲醯胺之醫藥組合物。
(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,3,5,7,11a-六氫-6-羥基-3-甲基-5,7-二側氧基-噁唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲醯胺(式(I)化合物，亦稱為化合物(I))已顯示對人類免疫缺陷病毒(HIV)之抗病毒活性。
本發明之特徵為包含活性成份(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,3,5,7,11a-六氫-6-羥基-3-甲基-5,7-二側氧基-噁唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽且適於每月或更久投藥一次的醫藥組合物。
本發明之另一特徵係一種利用此等醫藥組合物之方法。
本發明之特徵為包括(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,3,5,7,11a-六氫-6-羥基-3-甲基-5,7-二側氧基-噁唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲醯胺、或其醫藥上可接受之鹽、及界面活性劑系統的醫藥組合物。
本發明之特徵為一種包括治療上有效量的(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,3,5,7,11a-六氫-6-羥基-3-甲基-5,7-二側氧基-噁唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽、及界面活性劑系統的醫藥組合物。
醫藥上可接受之鹽包括(但不限於)鈣、鎂、鈉、或鉀鹽及諸如水合物或醇化物之溶劑化物。
如本文所用，術語「治療上有效量」意指足以減輕或逆轉或治療人類或其他哺乳動物之疾病的藥物、化合物、組合物、產品或藥劑之含量。
本發明之特徵為用於對受試者(例如人類)投藥之非經腸醫藥組合物。
本發明之特徵為包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及界面活性劑系統且用於每月投藥一次之長效非經腸醫藥組合物。
本發明之特徵為包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及界面活性劑系統且用於兩個月一次型(每兩個月一次)投藥之長效非經腸醫藥組合物。
本發明之特徵為包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及界面活性劑系統且用於三個月一次型(每三個月一次)投藥之長效非經腸醫藥組合物。
本發明之特徵為包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及界面活性劑系統且用於每六或十二個月或在此範圍內之任何時間點投藥一次之長效非經腸醫藥組合物。
本發明組合物提供式(I)化合物之緩慢釋放。因此，為達到藥物的治療濃度，有利係使式(I)化合物在約一至三個月內或此範圍內之任何時間點自該組合物釋放。
本發明之一實施例係適於非經腸投藥且包含式(I)化合物及界面活性劑系統之醫藥組合物，且該界面活性劑系統包括使式(I)化合物持續一至三個月釋放的聚合物組合。適宜的聚合物組合係(例如)聚山梨醇酯20及聚乙二醇(PEG)3350。
需要適宜的聚合物組合(即潤濕劑及安定劑)以製造安定懸浮液。潤濕劑可選自非離子及陰離子界面活性劑種類。潤濕劑之代表性實例包括聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(聚山梨醇酯)、脂肪酸山梨糖醇酐酯(SPAN)、泊洛沙姆(Poloxamer)(如LUTROLTM F68、F108及F127，其係環氧乙烷及環氧丙烷之嵌段共聚物)、十二烷基硫酸鈉及月桂基硫酸鈉。
代表性安定劑包括(但不限於)聚乙二醇、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基丙基纖維素、多醣、玻尿酸、聚乙烯醇(PVA)及聚乙烯吡咯啶酮。
聚合物組合之實例包括聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯60)作為潤濕劑及聚乙二醇(PEG)(例如PEG3350、PEG4000或PEG8000)作為安定劑。
本發明之特徵為一種包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、及聚山梨醇酯20及聚乙二醇(PEG)3350的非經腸醫藥組合物。
本發明之一實施例係一種包括式(I)化合物及界面活性劑系統且可奈米研磨至200 nM之用於非經腸投藥之醫藥組合物。
本發明之一實施例係一種包括式(I)化合物及界面活性劑系統且可在少於10小時內於球磨機上奈米研磨至200 nM之用於非經腸投藥之醫藥組合物。
本發明之一實施例係一種包括式(I)化合物及界面活性劑系統且尺寸可縮減至平均粒度為0.1至1.0 μm之用於非經腸投藥之醫藥組合物。
本發明之一實施例係一種包括式(I)化合物及界面活性劑系統且尺寸可縮減至平均粒度為0.1至0.5 μm或0.2至0.4 μm之用於非經腸投藥之醫藥組合物。
本發明之一實施例係一種包括式(I)化合物及界面活性劑系統且可利用濕式珠磨法將尺寸縮減至平均粒度為0.1至1.0 μm之用於非經腸投藥之醫藥組合物。
本發明之一實施例係一種包括式(I)化合物及界面活性劑系統且可利用高壓研磨技術(如微射流均質機及其他轉子-定子型研磨機或噴射研磨機)將尺寸縮減至平均粒度為0.1至1.0 μm之用於非經腸投藥之醫藥組合物。
本發明之一實施例係一種包括式(I)化合物及界面活性劑系統且適於習知滅菌技術(如γ輻射、電子束輻射及高壓滅菌)之用於非經腸投藥之醫藥組合物。
本發明之一實施例係一種包括式(I)化合物及界面活性劑系統且可利用無菌技術製得之用於非經腸投藥之醫藥組合物。
本發明之一實施例係一種包括式(I)化合物及界面活性劑系統且適於γ輻射滅菌之用於非經腸投藥之醫藥組合物。
本發明之一實施例係一種包括式(I)化合物及界面活性劑系統且適於藉由電子束輻射或高壓滅菌之滅菌技術的用於非經腸投藥之醫藥組合物。
本發明之一實施例係一種用於非經腸投藥且可作為即用型無菌懸浮液或待復水親液物提供之醫藥組合物。
一般而言，本發明之醫藥組合物包括0.1至50重量%之式(I)化合物。一般而言，本發明之醫藥組合物包括0.1至5%的聚山梨醇酯20(作為界面活性劑)及0.1至5%的聚乙二醇。本發明之醫藥組合物可包括0.1至10%的聚山梨醇酯20(作為界面活性劑)及0.1至10%的聚乙二醇。
可藉由皮下或肌肉內注射投與本發明組合物。可藉由皮內或玻璃體內注射或植入來投與本發明組合物。可藉由其他非經腸投藥途徑來投與本發明組合物。
可藉由利用濕式珠磨機研磨並以γ輻射進行滅菌來製備本發明組合物。
本發明之另一特徵係簡化HIV治療方案並藉由提供含有治療上有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的簡化劑型來提高患者順服性。
本發明之特徵亦為一種治療人類HIV感染之方法，該方法包括將根據本發明之組合物投與至該人。本發明之特徵為根據本發明之醫藥組合物於治療HIV感染中之用途。本發明之特徵為用於醫療之本發明藥物之製法。
本發明之特徵亦為一種治療人類HIV感染之方法，該方法包括在利用呈錠劑或溶液形式之式(I)化合物治療之前、期間或之後，將根據本發明之組合物投與至該人。
熟悉此項技術者應瞭解本文所提及之「治療」涵蓋確定疾病、感染或其症狀之治療。
本發明之特徵亦為一種預防人類HIV感染之方法，該方法包括將根據本發明之組合物投與至該人。本發明之特徵為本發明醫藥組合物在預防HIV感染中之用途。本發明之特徵為用於預防醫療之本發明藥物之製法。
本發明之特徵亦為一種治療或預防人類HIV感染之方法，該方法包括在利用呈錠劑或溶液形式的式(I)化合物治療之前、期間或之後，將根據本發明之組合物投與至該人。
製備式(I)化合物之方法係描述於WO 2006/116764、WO 2010/011814、WO 2010/068262、及WO 2010/068253(以引用的方式併入本文中)中。
本發明醫藥組合物係作為適於非經腸投藥之醫藥化合物提供。該組合物亦可包含安全有效量的其他活性成份，如抗微生物劑、抗病毒劑或防腐劑。
熟悉此項技術者應瞭解所需之用於治療的活性成份含量將根據多種因素(包括經治療之疾病的性質及患者的年齡及健康狀況)而變化，且最終將由主治醫師、獸醫及保健醫師決定。
本發明組合物使患者可更自由地選擇多種給藥方式且減輕在記住複雜的每日給藥時間及計劃時所需之必要勞苦。本發明組合物係尤其適於以單劑量形式每月、每兩個月或每三個月、或以30至365天之間的任何時間間隔(包括每六或十二個月)投藥一次。
有利地，可每月投與本發明組合物一次。
本發明組合物方便允許以每單位劑型含有(例如)約1 mg至約800 mg、100 mg至約800 mg、約100 mg至約600 mg或約100 mg至約400 mg式(I)化合物之單位劑型投藥。
本發明組合物可與作為多藥物治療方案之組分的其他醫藥調配物組合使用。
亦可將本發明組合物包裝成製造物件，其包括治療上有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，及治療上有效量之以下一或多種：核苷逆轉錄酶抑制劑、非核苷逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑。非核苷逆轉錄酶抑制劑之實例係利匹韋林(rilpivirine)鹽酸鹽(TMC-278)。
該包裝材料上亦可印刷與該醫藥組合物有關之標籤及資訊。此外，製造物件可包含含有產品資訊的手冊、報導、通知、宣傳冊、或傳單。在醫藥業中，將此醫藥資訊之形式稱為「包裝插頁」。可將包裝插頁貼在醫藥製造物件上或包括於其中。該包裝插頁及任何製造物件標籤提供與該醫藥化合物有關的資訊。該資訊及標籤提供各種形式之資訊(其描述該組合物、其劑量及諸如美國食品藥品監管局(United States Food and Drug Agencies)之管理機構所規定的各種其他參數)供保健專家及患者使用。
本發明另外提供以下實施例：
(a)　一種包括有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽且用於HIV感染的長期治療或預防具有感染HIV風險之個體之HIV感染的非經腸醫藥組合物，其中以至少一週之時間間隔間歇投與該組合物。
(b)　如(a)之組合物，其中每兩週投與該組合物一次。
(c)　如(a)之組合物，其中每月投與該組合物一次。
(d)　如(a)至(c)中任一項之組合物，其中選擇式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的有效量，以使受試者體內之式(I)化合物之血漿濃度長時間維持在最大血漿濃度(其係產生顯著副作用之血漿濃度)與最小血漿濃度(其係使式(I)化合物提供HIV感染的有效治療或預防之最低血漿濃度)之間。
(e)　如(d)之組合物，其中使受試者之血漿濃度維持在等於或高於約150 ng/ml，尤其等於或高於約600 ng/ml之濃度下。
(f)　如(a)至(e)中任一項之組合物，其中該組合物係經皮下或肌肉內投藥。
(g)　如(a)至(f)中任一項之組合物，其包括上述包含聚山梨醇酯及/或聚乙二醇之界面活性劑系統。
(h)　一種用於治療或預防人類HIV感染之方法，其包括如以上(a)至(g)中任一項之醫藥組合物。
可選擇所投與之式(I)化合物的劑量(其係用於本發明之非經腸組合物中之化合物(I)之含量)，以使受試者體內之化合物(I)之血漿濃度長時間維持在最小血漿濃度以上。該術語「最小血漿濃度」(或Cmin)在本文中係指最低有效血漿濃度，即提供有效預防及治療HIV感染時之化合物(I)之血漿濃度。在HIV自感染HIV之個體傳播至未感染HIV之個體的情況下，此係有效抑制該傳播之最低血漿濃度。
可使受試者體內之化合物(I)之血漿濃度維持在約170 ng/ml、約700 ng/ml、或約1000 ng/ml之最小血漿濃度以上。因為該藥物在較低濃度下可能不再有效，由此增加傳播HIV感染的風險，且可能低於感染HIV之受試者的最佳治療效果，故可使受試者體內之化合物(I)之血漿濃度維持在此等最小血漿濃度以上。在保持安全邊際的同時，可使化合物(I)之血漿濃度維持於較高濃度下，以避免發生HIV突變。
化合物(I)之投藥模式的優點係不需要相當高Cmax即可達到高Cmin程度，此可減輕與Cmax相關之可能副作用。
可選擇待投與之化合物(I)的有效量，以使受試者之血漿濃度長時間維持在最大血漿濃度(或Cmax)與最小血漿濃度(或Cmin)之間。
在一些實施例中，可使受試者體內之化合物(I)之血漿濃度維持在最小血漿濃度(或如上文所指定之Cmin)與化合物(I)之較低最大血漿濃度(或Cmax)(其係定義為相當於化合物(I)發揮治療作用時之最低血漿濃度之濃度)之間。化合物(I)發揮治療作用時之最低濃度係有效抑制HIV在感染HIV之個體內複製的最低血漿濃度，其使得HIV之病毒載量係相當低，例如其中該病毒載量(以特定體積之血清中病毒RNA的複製病毒量表示)係低於約200個複製病毒/ml，特定言之低於約100個複製病毒/ml，更特定言之低於50個複製病毒/ml，及明確而言低於HIV分析的檢測極限。
如上文所提及，化合物(I)之血漿濃度取決於所投與之各非經腸劑型中的活性成份量。然而，其亦取決於投藥頻率(即每次投藥之間的時間間隔)。可使用該兩個參數將血漿濃度引導至所需值。當投藥頻率較低時，該劑量可能提高。
雖然化合物(I)之血漿濃度應保持低於最大值或高於最小值，但其可於相當短時期(其可儘可能縮短)內超過最大值或下降至低於最小值。因此，該等最大及最小血漿濃度可採用某時期內之平均血漿濃度表示。
在某些情況下，在投藥後不久可出現較小的初始血漿濃度峰，之後血漿濃度達到穩態。
可基於約1 mg/天至約50 mg/天，及較佳3 mg/天至約30 mg/天來計算待投與之劑量。此相當於約7 mg至約350 mg及較佳約20 mg至約200 mg之週劑量，或相當於約30 mg至約1500 mg及較佳約90 mg至約900 mg之月劑量。可容易藉由使該日劑量與各次投藥之間的日數相乘而計算出其他給藥方案之劑量。
可基於約0.001 mg/天至約1 mg/天，及較佳0.05 mg/天至約0.5 mg/天來計算待投與之劑量。此相當於約0.5 mg至約500 mg及較佳約20 mg至約200 mg之週劑量，或相當於約30 mg至約1500 mg及較佳約90 mg至約900 mg之月劑量。可容易藉由使該日劑量與各次投藥之間的日數相乘而計算出其他給藥方案之劑量。
一旦投藥，受試者體內之化合物(I)之血漿濃度可呈大約安定態。在最初血漿濃度上升之後，可長時間實現穩態模式。「穩態」係指其中存在於受試者血漿中之藥物量長時間保持在約相同濃度下之狀態。然後，化合物(I)之血漿濃度可隨時間逐漸降低，且當達到最小血漿濃度時，則可投與下一劑量之化合物(I)。該術語「保持在約相同濃度下」不排除血漿濃度可能在可接受的範圍內(例如，在約30%、約20%、或約10%以內)小幅波動。
可藉由靜脈注射或較佳藉由皮下或肌肉內投藥來投與化合物(I)之非經腸組合物。
本發明係基於使用活性成份化合物(I)之非經腸組合物且因此選擇載劑性質以適用於非經腸投藥。該載劑在大多數情況下將包括無菌水，然而其中亦可包括其他成份以(例如)輔助溶解度。舉例而言，可製備其中該載劑包括生理食鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理食鹽水與葡萄糖溶液之混合物之可注射溶液或懸浮液。另外，該載劑可含有上文所提及之界面活性劑系統，如聚山梨醇酯及聚乙二醇。
本發明之作用
本發明之包含化合物(I)之非經腸醫藥組合物係長效。因此，與習知組合物或化學結構類似於化合物(I)之其他化合物相比，該組合物可用於以長時間間隔投藥形式治療或預防HIV感染。可將本發明組合物間歇投與至患者，例如每週一次、每月一次、每兩個月一次、或每三個月一次。因此，本發明組合物及利用該組合物之皮下(SC)或肌肉內(IM)注射投藥可顯著減少藥物(丸劑)用量或患者順服性之困難。另外，本發明組合物之該間歇性投藥可有助於使療法保持適當的順應性，此防止抗藥性HIV的產生並長時間維持療效。
實例
以下實例進一步描述並說明本發明範圍內之特定實施例。該等實例係僅用於說明且不應被視為限制，因為在不脫離本發明之精神及範圍的情況下可進行諸多變化。
實例1：醫藥組合物
表1　式(I)化合物可注射懸浮液之組成
製造方法
使式(I)化合物、甘露醇、聚山梨醇酯20、PEG 3350及注射用水混合並利用濕式珠磨機研磨。將所得之懸浮液以1.5 ml之填充體積注入3 ml USP類型I之玻璃小瓶，將該等小瓶用瓶塞塞住並密封，且然後藉由γ輻射進行最終滅菌。
實例2：粒度
藉由29.9至31.5 kGy劑量之γ輻射照射藉由實例1中所述之方法製備的式(I)化合物可注射懸浮液之樣品。研磨時間係5小時。藉由雷射繞射技術測定之粒度係如下所述：
X10=75 nm
X50=157 nm
X90=646 nm
獲得小於200 nm之X50。
實例3：γ輻射
藉由29.9至31.5 kGy劑量之γ輻射照射藉由實例1中所述之方法製備的式(I)化合物可注射懸浮液之樣品。藉由HPLC測試樣品在γ輻射前及γ輻射後之藥物相關雜質。
總藥物相關雜質，面積/面積%
γ輻射前　0.19
γ輻射後　0.16
該調配物在γ輻射時係安定。
實例4：利用高壓微射流均質機之製造方法
表2　式(I)化合物可注射懸浮液之組成
製造方法
使式(I)化合物、甘露醇、聚山梨醇酯20、PEG 3350及注射用水混合並利用微射流均質機M-110P使其微流化。使該懸浮液通過具有87 μm之最小內部尺寸的互作用室且在50次操作之後獲得下列粒度：
X10=82 nm
X50=221 nm
X90=726 nm
實例5：大鼠藥物動力學
將式(I)化合物藉由皮下(SC)注射以0(媒劑)、5、30或100 mg/kg或藉由肌肉內(IM)注射以0(媒劑)、2.5、10或75 mg/kg投與至雄性及雌性大鼠(10個/性別/組)一次。給藥之後，使該等大鼠維持75至76天(SC，包括前5隻對照大鼠/性別)或84至85天(IM，後5隻對照大鼠/性別；IM)之非治療期。對媒劑對照大鼠進行SC及IM注射。圖1至4以投藥途徑及性別顯示血漿濃度-時間分佈曲線。
圖1係在以5、30、或100 mg/kg標稱劑量單次皮下注射式(I)化合物且隨後經歷至少74天之非治療期之後的個別雄性或雌性大鼠之式(I)組合物之血漿濃度-時間分佈曲線。
圖2係在以5、30、或100 mg/kg標稱劑量單次皮下注射式(I)化合物且隨後經歷至少74天之非治療期之後的個別雌性大鼠之式(I)組合物之血漿濃度-時間分佈曲線。
圖3係在以2.5、10、或75 mg/kg標稱劑量單次肌肉內注射式(I)化合物且隨後經歷至少74天之非治療期之後的個別雄性或雌性大鼠之式(I)組合物之血漿濃度-時間分佈曲線。
圖4係在以2.5、10、或75 mg/kg標稱劑量單次肌肉內注射式(I)化合物且隨後經歷至少74天之非治療期之後的個別雌性大鼠之式(I)組合物之血漿濃度-時間分佈曲線。
(無元件符號說明)

Claims (21)

  1. 一種非經腸醫藥組合物，其包括：式(I)化合物 或其醫藥上可接受之鹽，及包含聚山梨醇酯及聚乙二醇之界面活性劑系統，其具有0.1μm至1.0μm之平均粒度，其中該組合物係以γ輻射照射。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其係用於皮下投藥。
  3. 如請求項1之醫藥組合物，其係用於肌肉內投藥。
  4. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其係用於每月投藥一次。
  5. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其係用於每兩個月投藥一次。
  6. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其係用於每三個月投藥一次。
  7. 如請求項1至3中任一項之醫藥化合物，其係用於依30至365天之間之任何時間間隔投藥。
  8. 如請求項1至3中任一项之醫藥組合物，其中式(I)化合物之含量係約10mg至約500mg/ml劑型。
  9. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中該粒度係小於或等於200nm。
  10. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其包括0.1至10%的聚山梨醇酯20及0.1至10%的聚乙二醇。
  11. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其係用於與利匹韋林(rilpivirine)鹽酸鹽之組合每一至三個月投藥一次。
  12. 一種如請求項1至11中任一項之醫藥組合物之用途，其係用於製造治療HIV感染之藥物。
  13. 一種非經腸醫藥組合物，其係用於每一至三個月投藥一次，其包括0.1至50重量%之式(I)化合物 或其醫藥上可接受之鹽、0.1至10%的聚山梨醇酯20及0.1至10%的聚乙二醇，其中該組合物係以γ輻射照射。
  14. 如請求項13之醫藥組合物，其中該粒度係200nm。
  15. 如請求項13之醫藥組合物，其係用於皮下或肌肉內投藥。
  16. 一種如請求項13至15中任一項之醫藥組合物之用途，其係用於製造治療HIV感染之藥物。
  17. 一種非經腸醫藥組合物，其係用於每一至三個月投藥一次，其包括0.1至50重量%之式(I)化合物 或其醫藥上可接受之鹽、0.1至10%的聚山梨醇酯20及0.1至10%的聚乙二醇，其中該組合物之平均粒度係小於或等於200nm，且其中該組合物係以γ輻射照射。
  18. 如請求項17之醫藥組合物，其係呈懸浮液形式。
  19. 一種如請求項17或18之醫藥組合物之用途，其係用於製造治療HIV感染之藥物。
  20. 如請求項19之用途，其中該治療包括療法之前、期間或之後投與呈錠劑或溶液形式之式(I)化合物。
  21. 一種i)包含式(I)化合物 或其醫藥上可接受之鹽之非經腸醫藥組合物與ii)利匹韋林之組合的用途，該組合係用於製造治療HIV感染之藥物。
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