ES2594557T3 - Composiciones farmacéuticas - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica parenteral que comprende un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un sistema tensioactivo que comprende un polisorbato y polietilenglicol.
Description
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DESCRIPCION
Composiciones farmaceuticas Antecedentes de la invencion
El documento WO 2006/116764 desvela una clase de compuestos utiles en el tratamiento de la infeccion por VIH y el SIDA. Existe una continua necesidad de composiciones farmaceuticas adecuadas para el tratamiento durante un largo penodo de tiempo. Los inventores han descubierto composiciones farmaceuticas de (3S,11aR)-N-[(2,4- difluorofenil)metil]-2,3,5,7,11,11a-hexahidro-6-hidroxi-3-metil-5,7-dioxo-oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8- carboxamida que son de accion prolongada y por tanto adecuadas para la administracion a pacientes en el tratamiento de infecciones por VIH.
El incumplimiento del paciente es un problema bien conocido que acompana a los complejos regfmenes de tratamiento para el VIH. El incumplimiento del paciente es un problema cntico en el tratamiento del VIH porque dicho incumplimiento puede conducir a la aparicion de cepas de VIH resistentes a multiples farmacos.
La presente invencion aborda la cuestion del incumplimiento mediante la formulacion de la (3S,11aR)-N-[(2,4- difluorofenil)metil]-2,3,5,7,11,11a-hexahidro-6-hidroxi-3-metil-5,7-dioxo-oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8- carboxamida como una composicion parenteral de accion prolongada adecuada para la administracion, por ejemplo, una vez por mes, una vez cada 2 meses, una vez cada 3 meses, una vez cada 6 meses o una vez cada 12 meses.
Las composiciones de la presente invencion proporcionan la dosificacion una vez al mes o cada mas tiempo, abordando de este modo el problema del incumplimiento del paciente y de la carga de pastillas.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas de (3S,11aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]- 2,3,5,7,11,11a-hexahidro-6-hidroxi-3-metil-5,7-dioxo-oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida utiles en el tratamiento o la prevencion de infecciones por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).
Breve descripcion de los dibujos
Figura 1: Perfiles de concentracion en plasma-tiempo de un compuesto de formula (I) en ratas individuales machos o hembras despues de una unica inyeccion subcutanea de un compuesto de formula (I) seguida de al menos un penodo sin tratamiento de 74 dfas a una dosis nominal de 5, 30 o 100 mg/kg.
Figura 2: Perfiles de concentracion en plasma-tiempo de un compuesto de formula (I) en ratas individuales
hembras despues de una unica inyeccion subcutanea de un compuesto de formula (I) seguida de al menos un penodo sin tratamiento de 74 dfas a una dosis nominal de 5, 30, o 100 mg/kg.
Figura 3: Perfiles de concentracion en plasma-tiempo de un compuesto de formula (I) en ratas individuales machos o hembras despues de una unica inyeccion intramuscular de un compuesto de formula (I) seguida de al menos un penodo sin tratamiento de 74 dfas a una dosis nominal de 2,5, 10 o 75 mg/kg.
Figura 4: Perfiles de concentracion en plasma-tiempo de un compuesto de formula (I) en ratas individuales
hembras despues de una unica inyeccion intramuscular de un compuesto de formula (I) seguida de al menos un penodo sin tratamiento de 74 dfas a una dosis nominal de 2,5, 10 o 75 mg/kg.
Descripcion detallada de la invencion
La (3S,11aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-2,3,5,7,11,11a-hexahidro-6-hidroxi-3-metil-5,7-dioxo-oxazolo[3,2-
a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida, un compuesto de formula (I), tambien denominada compuesto (I), ha demostrado actividad antiviral contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
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La presente invencion describe composiciones farmaceuticas que comprenden el ingrediente activo (3S,11aR)-N- [(2,4-difluorofenil)metil]-2,3,5,7,11,11a-hexahidro-6-hidroxi-3-metil-5,7-dioxo-oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8- carboxamida, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, adecuado para la administracion una vez al mes o cada mas tiempo.
Un elemento adicional de la presente invencion es un procedimiento de uso de estas composiciones farmaceuticas.
La presente invencion describe composiciones farmaceuticas, que comprenden (3S,11aR)-N-[(2,4- difluorofenil)metil]-2,3,5,7,11,11a-hexahidro-6-hidroxi-3-metil-5,7-dioxo-oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8- carboxamida, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, y un sistema tensioactivo.
La presente invencion describe una composicion farmaceutica, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de (3S,11aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-2,3,5,7,11,11a-hexahidro-6-hidroxi-3-metil-5,7-dioxo-oxazolo[3,2- a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, y un sistema tensioactivo.
Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sales de calcio, magnesio, sodio o potasio y solvatos tales como hidratos o alcoholatos.
La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, significa una cantidad suficiente de un farmaco, compuesto, composicion, producto o agente farmaceutico para disminuir o invertir o tratar una enfermedad en un ser humano u otro mairnfero.
La presente invencion describe composiciones farmaceuticas parenterales para la administracion a un sujeto, por ejemplo un ser humano.
La presente invencion describe composiciones farmaceuticas parenterales de accion prolongada que comprenden un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un sistema tensioactivo para la administracion una vez al mes.
La presente invencion describe composiciones farmaceuticas parenterales de accion prolongada que comprenden un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un sistema tensioactivo para la administracion bimestral (una vez cada dos meses).
La presente invencion describe composiciones farmaceuticas parenterales de accion prolongada que comprenden un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un sistema tensioactivo para la administracion trimestral (una vez cada tres meses).
La presente invencion describe composiciones farmaceuticas parenterales de accion prolongada que comprenden un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un sistema tensioactivo para la administracion una vez cada seis o doce meses, o cualquier punto temporal dentro de este intervalo.
Las composiciones de la presente invencion proporcionan la liberacion lenta de un compuesto de formula (I). Por tanto, con el fin de conseguir niveles terapeuticos de farmaco, un compuesto de formula (I) se libera ventajosamente de la composicion en el plazo de aproximadamente uno a tres meses, o cualquier punto temporal dentro de este intervalo.
Una realizacion de la presente invencion es una composicion farmaceutica adecuada para la administracion parenteral que comprende un compuesto de formula (I) y un sistema tensioactivo que comprende una combinacion de polfmeros que proporcionan la liberacion de un compuesto de formula (I) durante un penodo de uno a tres meses. Una combinacion adecuada de polfmeros es, por ejemplo, polisorbato 20 y polietilenglicol (PEG) 3350.
Se necesita una combinacion adecuada de polfmeros, a saber, un agente humectante y un estabilizante, para la fabricacion de una suspension estable. Los agentes humectantes pueden seleccionarse entre una clase de tensioactivos no ionicos y anionicos. Los ejemplos representativos de agentes humectantes incluyen derivados de aceite de ricino polioxietilenados, esteres de acidos grasos de sorbitano polioxietilenados (Polisorbato), esteres de sorbitano de acidos grasos (SPAN), Poloxameros, tales como LUTROL™ F68, F108 y F127 que son copolfmeros de bloque de oxido de etileno y oxido de propileno, dodecilsulfato de sodio y lauril sulfato de sodio.
Los estabilizantes representativos incluyen, pero no se limitan a, polietilenglicoles, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilpropilcelulosa, polisacaridos, acido hialuronico, alcohol polivimlico (PVA) y polivinilpirrolidona (PVP).
Un ejemplo de combinacion de polfmeros incluye un polisorbato, por ejemplo, polisorbato 20 o polisorbato 60 como agente humectante y un polietilenglicol (PEG), por ejemplo, PEG 3350, PEG 4000 o PEG 8000 como estabilizante.
La presente invencion describe una composicion farmaceutica parenteral que comprende un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y polisorbato 20 y polietilenglicol (PEG) 3350.
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Una realizacion de la presente invencion es una composicion farmaceutica para la administracion parenteral que comprende un compuesto de formula (I) y un sistema tensioactivo que pueden estar nanomolidos a 200 nM.
Una realizacion de la presente invencion es una composicion farmaceutica para la administracion parenteral que comprende un compuesto de formula (I) y un sistema tensioactivo que pueden estar nanomolidos a 200 nM en menos de 10 horas en un molino de bolas.
Una realizacion de la presente invencion es una composicion farmaceutica para la administracion parenteral que comprende un compuesto de formula (I) y un sistema tensioactivo que pueden reducirse en tamano a un tamano de partfcula medio de 0,1-1,0 pm.
Una realizacion de la presente invencion es una composicion farmaceutica para la administracion parenteral que comprende un compuesto de formula (I) y un sistema tensioactivo que pueden reducirse en tamano a un tamano de partfcula medio de 0,1-0,5 pm o 0,2-0,4 pm.
Una realizacion de la presente invencion es una composicion farmaceutica para la administracion parenteral que comprende un compuesto de formula (I) y un sistema tensioactivo que pueden reducirse en tamano a un tamano de partfcula medio de 0,1-1,0 pm usando molienda de perlas en humedo.
Una realizacion de la presente invencion es una composicion farmaceutica para la administracion parenteral que comprende un compuesto de formula (I) y un sistema tensioactivo que pueden reducirse en tamano a un tamano de partfcula medio de 0,1-1,0 pm usando una tecnologfa de molienda de alta presion tal como un microfluidizador u otro molino o molino de chorro de tipo rotor-estator.
Una realizacion de la presente invencion es una composicion farmaceutica para la administracion parenteral que comprende un compuesto de formula (I) y un sistema tensioactivo adecuados para tecnologfas de esterilizacion habitualmente conocidos tales como la irradiacion gamma, la irradiacion con haz de electrones y la esterilizacion en autoclave.
Una realizacion de la presente invencion es una composicion farmaceutica para la administracion parenteral que comprende un compuesto de formula (I) y un sistema tensioactivo que pueden fabricarse usando una tecnica aseptica.
Una realizacion de la presente invencion es una composicion farmaceutica para la administracion parenteral que comprende un compuesto de formula (I) y un sistema tensioactivo adecuados para la esterilizacion por radiacion gamma.
Una realizacion de la presente invencion es una composicion farmaceutica para la administracion parenteral que comprende un compuesto de formula (I) y un sistema tensioactivo adecuados para tecnologfas de esterilizacion por irradiacion con haz de electrones o esterilizacion en autoclave.
Una realizacion de la presente invencion es una composicion farmaceutica para la administracion parenteral que puede presentarse como una suspension esteril "lista para usar" o un liofilizado para su reconstitucion.
En general, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion comprenden el 0,1-50% en peso de un compuesto de formula (I). En general, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion comprenden el 0,15% de polisorbato 20 como tensioactivo y el 0,1-5% de polietilenglicol. Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden comprender el 0,1-10% de polisorbato 20 como tensioactivo y el 0,1-10% de polietilenglicol.
Las composiciones de la presente invencion pueden administrarse mediante inyeccion subcutanea o intramuscular. Las composiciones de la presente invencion pueden administrarse mediante inyeccion o implante intradermicos o intravftreos. Las composiciones de la presente invencion pueden administrarse por otras vfas de administracion parenterales.
La preparacion de las composiciones de la presente invencion puede realizarse mediante molienda usando un molino de perlas en humedo y esterilizarse mediante irradiacion gamma.
Otro elemento de la presente invencion es simplificar los regfmenes de tratamiento para el VIH con el objetivo de potenciar el cumplimiento del paciente proporcionando una forma de dosificacion simplificada que contiene cantidades terapeuticamente eficaces de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La presente invencion tambien describe un procedimiento para tratar infecciones por VIH en un ser humano, procedimiento que comprende administrar a dicho ser humano una composicion de acuerdo con la invencion. La presente invencion describe el uso de una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion en el tratamiento de infecciones por VIH. La presente invencion describe la fabricacion de un medicamento de acuerdo con la invencion para su uso en la terapia medica.
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La presente invencion tambien describe un procedimiento para tratar infecciones por VIH en un ser humano, procedimiento que comprende administrar a dicho ser humano una composicion de acuerdo con la invencion antes, durante o despues de la terapia con un compuesto de formula (I) en forma de comprimido o solucion.
Se apreciara por los expertos en la materia que la referencia en el presente documento a "tratamiento" se extiende al tratamiento de una enfermedad, infeccion o smtomas de las mismas establecidos.
La presente invencion tambien describe un procedimiento para prevenir infecciones por VIH en un ser humano, procedimiento que comprende administrar a dicho ser humano una composicion de acuerdo con la invencion. La presente invencion describe el uso de una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion en la prevencion de infecciones por VIH. La presente invencion describe la fabricacion de un medicamento de acuerdo con la invencion para su uso en la terapia medica profilactica.
La presente invencion tambien describe un procedimiento para tratar o prevenir las infecciones por VIH en un ser humano, procedimiento que comprende administrar a dicho ser humano una composicion de acuerdo con la invencion antes, durante o despues de la terapia con un compuesto de formula (I) en forma de comprimido o solucion.
Los procedimientos para la preparacion de un compuesto de formula (I) se describen en los documentos WO2006/116764, WO2010/011814, WO2010/068262 y WO2010/068253 incorporados en el presente documento por referencia.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion se presentan como composiciones farmaceuticas adecuadas para la administracion parenteral. Las composiciones tambien pueden incluir una cantidad segura y eficaz de otros ingredientes activos, tales como agentes antimicrobianos, agentes antivirales o conservantes.
Se apreciara por los expertos en la materia que la cantidad de ingredientes activos necesarios para su uso en el tratamiento variara de acuerdo con una diversidad de factores, incluyendo la naturaleza de la afeccion que se trata y la edad y estado del paciente, y en ultima instancia quedara a discrecion del medico especialista, veterinario o profesional de la salud.
Las composiciones de la presente invencion permiten a los pacientes una mayor libertad a partir de multiples regfmenes posologicos y facilitan la diligencia necesaria requerida para recordar los complejos tiempos y pautas de dosificacion diarios. Las composiciones de la presente invencion son particularmente adecuadas para su administracion como una sola dosis mensual, bimestral o trimestral, o en cualquier intervalo entre 30 y 365 dfas, incluyendo cada seis o doce meses.
Ventajosamente, las composiciones de la presente invencion pueden administrarse una vez por mes.
Las composiciones de la presente invencion permiten convenientemente la administracion en una forma de dosificacion unitaria que contiene, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 800 mg, de 100 mg a aproximadamente 800 mg de un compuesto de formula (I), de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 600 mg o de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg por forma de dosificacion unitaria.
Las composiciones de la presente invencion pueden usarse en combinacion con otras formulaciones farmaceuticas como un componente de un regimen de tratamiento de multiples farmacos.
Las composiciones de la presente invencion tambien pueden envasarse como artfculos de fabricacion que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas de los siguientes: inhibidor de la transcriptasa inversa nucleosfdico, inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleosfdico, inhibidor de proteasa, inhibidor de integrasa. Un ejemplo de un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleosfdico es el clorhidrato de rilpivirina (TMC-278).
El material de envasado tambien puede tener un etiquetado e informacion relacionados con la composicion farmaceutica impresos sobre el mismo. Adicionalmente, un artfculo de fabricacion puede contener un folleto, informe, nota, panfleto o folleto que contengan informacion sobre el producto. Esta forma de informacion farmaceutica se denomina en la industria farmaceutica un "prospecto". Un prospecto puede estar unido a o incluido en un artfculo farmaceutico de fabricacion. El prospecto y cualquier etiquetado de artfculo de fabricacion proporcionan informacion relativa a la composicion farmaceutica. La informacion y el etiquetado proporcionan diversas formas de informacion utilizadas por los profesionales sanitarios y los pacientes, que describen la composicion, su dosificacion y otros diversos parametros requeridos por las agencias reguladoras tales como las Agencias de Alimentos y Farmacos de los Estados Unidos.
La presente invencion proporciona ademas las siguientes realizaciones:
(a) Una composicion farmaceutica parenteral que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento a largo plazo de la infeccion por VIH, o la
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prevencion de la infeccion por VIH en un individuo en riesgo infectarse por el VIH, en los que la composicion se administra de forma intermitente en un intervalo de tiempo de al menos una semana.
(b) La composicion de acuerdo con (a) en la que la composicion se administra una vez cada dos semanas.
(c) La composicion de acuerdo con (a) en la que la composicion se administra una vez cada mes.
(d) La composicion de acuerdo con una cualquiera de (a) a (c) en la que la cantidad eficaz de compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se selecciona de manera que la concentracion en el plasma sangumeo del compuesto de formula (I) en un sujeto se mantenga durante un penodo prolongado de tiempo a un nivel entre un nivel en plasma sangumeo maximo que es el nivel en plasma sangumeo que provoca efectos secundarios significativos y el nivel en plasma sangumeo mmimo que es el nivel en plasma sangumeo mas bajo que provoca que un compuesto de formula (I) proporcione un tratamiento o una prevencion eficaces de la infeccion por VIH.
(e) La composicion de acuerdo con (d) en la que el nivel en plasma sangumeo de un sujeto se mantiene en un nivel igual o por encima de aproximadamente 150 ng/ml, en particular igual o por encima de aproximadamente 600 ng/ml.
(f) La composicion de acuerdo con una cualquiera de (a) a (e), en la que la composicion se administra por via subcutanea o por via intramuscular.
(g) La composicion de acuerdo con una cualquiera de (a) a (f), que comprende el sistema tensioactivo mencionado anteriormente que comprende polisorbato y/o polietilenglicol.
(h) Un procedimiento para el tratamiento o la prevencion de una infeccion por VIH en un ser humano que comprende una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de (a) a (g) anteriores.
La dosis de un compuesto de formula (I) administrado, que es la cantidad de compuesto (I) en la composicion parenteral para su uso en la invencion, puede seleccionarse de manera que la concentracion en plasma sangumeo del compuesto (I) en un sujeto se mantenga durante un penodo prolongado de tiempo por encima de un nivel en plasma sangumeo mmimo. La expresion "nivel en plasma sangumeo mmimo" (o Cmin) en este contexto se refiere al nivel en plasma sangumeo mas bajo eficaz, es decir, el nivel en plasma sangumeo del compuesto (I) que proporciona la prevencion o el tratamiento eficaces de la infeccion por VIH. En el caso de la transmision del VIH de un individuo infectado por el VIH a un individuo no infectado por el VIH, este es el nivel en plasma sangumeo mas bajo que es eficaz en la inhibicion de dicha transmision.
El nivel en plasma sangumeo del compuesto (I) en un sujeto puede mantenerse a un nivel por encima de un nivel en plasma sangumeo mmimo de aproximadamente 170 ng/ml, aproximadamente 700 ng/ml o aproximadamente 1000 ng/ml. Los niveles en plasma sangumeo del compuesto (I) en un sujeto pueden mantenerse por encima de estos niveles en plasma sangumeo mmimos porque a niveles mas bajos el farmaco puede ya no ser eficaz, lo que aumenta el riesgo de transmision de la infeccion por VIH, y pueden ser suboptimos para el tratamiento de sujetos infectados por VIH. Los niveles en plasma de compuesto (I) pueden mantenerse en niveles mas altos para evitar el desarrollo de mutaciones del VIH, mientras mantienen un margen de seguridad.
Una ventaja del modo de administracion del compuesto (I) es que pueden conseguirse niveles de Cmin altos sin una Cmax proporcionalmente alta, lo que podna mitigar los posibles efectos secundarios asociados a la Cmax.
La cantidad eficaz de compuesto (I) que se administra puede seleccionarse de manera que las concentraciones en plasma sangumeo en un sujeto se mantengan durante un penodo de tiempo prolongado en un nivel entre un nivel en plasma maximo (o Cmax) y el nivel en plasma sangumeo mmimo (o Cmin).
En algunas realizaciones, el nivel en plasma sangumeo del compuesto (I) en un sujeto puede mantenerse entre el nivel en plasma sangumeo mmimo (o Cmin, como se ha especificado anteriormente) y el nivel en plasma maximo mas bajo del compuesto (I) (o Cmax) que se define como el nivel que corresponde al nivel en plasma sangumeo mas bajo al que el compuesto (I) actua terapeuticamente. El nivel mas bajo al que el compuesto (I) actua terapeuticamente es el nivel en plasma sangumeo mas bajo que es eficaz en la inhibicion de la replicacion del VIH en individuos infectados por VIH de manera que la carga viral de VIH sea relativamente baja, por ejemplo, cuando la carga viral (representada como el numero de copias de ARN viral en un volumen determinado de suero) esta por debajo de aproximadamente 200 copias/ml, en particular por debajo de aproximadamente 100 copias/ml, mas en particular por debajo de 50 copias/ml, espedficamente por debajo del lfmite de deteccion del ensayo para detectar el VIH.
Como se ha mencionado anteriormente, los niveles en plasma sangumeo del compuesto (I) dependen de la cantidad de ingrediente activo en cada dosis parenteral administrada. Sin embargo, tambien depende de la frecuencia de las administraciones (es decir, el intervalo de tiempo entre cada administracion). Ambos parametros pueden usarse para dirigir los niveles en plasma sangumeo a los valores deseados. La dosis puede ser mayor cuando las administraciones son menos frecuentes.
Aunque los niveles en plasma del compuesto (I) debenan permanecer por debajo de un maximo o por encima de un valor mmimo, pueden superar el valor maximo o disminuir por debajo del valor mmimo durante penodos de tiempo relativamente cortos, que puede ser tan cortos como sea posible. Los niveles en plasma maximo y mmimo, por tanto, pueden expresarse como niveles en plasma medios durante un determinado penodo de tiempo.
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En algunos casos puede haber un pequeno pico de concentracion en plasma inicial poco despues de la administracion, despues de lo cual los niveles en plasma alcanzan un estado estacionario.
La dosis que se administra puede calcularse sobre la base de aproximadamente 1 mg/dfa a aproximadamente 50 mgMa, preferentemente de 3 mg/dfa a aproximadamente 30 mg/dfa. Esto corresponde a una dosis semanal de aproximadamente 7 mg a aproximadamente 350 mg, preferentemente de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 200 mg, o a una dosis mensual de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 1500 mg, preferentemente de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 900 mg. Las dosis para otras pautas posologicas pueden calcularse facilmente multiplicando la dosis diaria por el numero de dfas entre cada administracion.
La dosis que se administra puede calcularse sobre la base de aproximadamente 0,001 mg/kg/dfa a aproximadamente 1 mg/kg/dfa, preferentemente de 0,05 mg/kg/dfa a aproximadamente 0,5 mg/kg/dfa. Esto corresponde a una dosis semanal de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 500 mg, preferentemente de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 200 mg, o a una dosis mensual de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 1500 mg, preferentemente de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 900 mg. Las dosis para otras pautas posologicas pueden calcularse facilmente multiplicando la dosis diaria por el numero de dfas entre cada administracion.
Una vez administrada, los niveles en plasma sangumeo de compuesto (I) en un sujeto pueden ser mas o menos estables. Despues del aumento inicial de los niveles en plasma sangumeo, puede alcanzarse un modo de estado estacionario durante un penodo de tiempo prolongado. Por "estado estacionario" se quiere decir la condicion en la que la cantidad de farmaco presente en el plasma sangumeo de un sujeto se mantiene mas o menos en el mismo nivel durante un periodo de tiempo prolongado. Despues, los niveles en plasma de compuesto (I) pueden disminuir gradualmente con el tiempo y cuando se alcanza el nivel en plasma mmimo, puede administrarse entonces la siguiente dosis de compuesto (I). La expresion "permanece mas o menos en el mismo nivel" no excluye que puedan existir pequenas fluctuaciones de las concentraciones en plasma dentro de un intervalo aceptable, por ejemplo, dentro de aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 20 % o aproximadamente el 10 %.
Las composiciones parenterales de compuesto (I) pueden administrarse por inyeccion intravenosa o, preferentemente, por administracion subcutanea o intramuscular.
La presente invencion se basa en el uso de composiciones parenterales del ingrediente activo compuesto (I) y, por tanto, la naturaleza del vehmulo se selecciona por su idoneidad para la administracion parenteral. El vehmulo en la mayona de los casos comprendera agua esteril, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Pueden prepararse soluciones o suspensiones inyectables, por ejemplo, en las que el vehmulo comprende solucion salina, solucion de glucosa o una mezcla de solucion salina y solucion de glucosa. Ademas, el vehmulo puede contener el sistema tensioactivo mencionado anteriormente tal como polisorbato y polietilenglicol.
Efecto de la invencion
La composicion farmaceutica parenteral que comprende el compuesto (I) de la presente invencion es de accion prolongada. En consecuencia, la composicion es util para el tratamiento o la prevencion de la infeccion por VIH con una administracion a intervalos de tiempo largos, en comparacion con las composiciones convencionales o con otros compuestos similares al compuesto (I) en estructura qmmica. Las composiciones de la presente invencion pueden administrarse de forma intermitente a un paciente, por ejemplo, una vez por semana, una vez por mes, una vez cada 2 meses o una vez cada 3 meses. Por tanto, las composiciones de la presente invencion y una administracion mediante inyeccion subcutanea (SC) o intramuscular (IM) usando la misma pueden conducir a una reduccion notable en la carga de medicacion (pastillas) o en la dificultad en el cumplimiento del paciente. Ademas, dicha administracion intermitente de una composicion de la presente invencion puede contribuir a mantener la terapia en el cumplimiento apropiado, lo que conduce a la prevencion de la aparicion de VIH resistente a farmacos y a mantener la eficacia del tratamiento durante un periodo de tiempo prolongado.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos describen y demuestran adicionalmente realizaciones particulares dentro del ambito de la presente invencion. Los ejemplos se proporcionan unicamente como ilustracion y no deben interpretarse como limitaciones ya que son posibles muchas variaciones sin apartarse del espmtu ni del ambito de la invencion.
Ejemplo 1: Composicion farmaceutica
Tabla de1 Composicion de un compuesto de formula (I) Suspension inyectable
- Componente
- Cantidad (mg/ml) Funcion
- Compuesto de formula (I)
- 200,0 Activo
- Manitol
- 45,0 Agente de tonicidad
- Polisorbato 20
- 20,0 Agente humectante
5
10
15
20
25
30
35
(continuacion)
- Componente
- Cantidad (mg/ml) Funcion
- Polietilenglicol (PEG) 3350
- 20,0 Estabilizante
- Agua para inyeccion
- c.s.p. 1,0 ml Disolvente
Procedimiento de fabricacion
Un compuesto de formula (I), manitol, polisorbato 20, PEG 3350 y agua para inyeccion se combinaron y se molieron usando un molino de perlas en humedo. La suspension resultante se cargo en viales de vidrio USP de Tipo I de 3 ml, en un volumen de llenado de 1,5 ml, los viales se taparon y se sellaron, y despues se esterilizaron terminalmente mediante irradiacion gamma.
Ejemplo 2: Tamano de particula
Una muestra de una suspension inyectable de compuesto de formula (I) preparada mediante el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1 se irradio mediante radiacion gamma a una dosis de 29,9-31,5 kGy. El tiempo de molienda fue de 5 horas. El tamano de partfcula determinado mediante la tecnica de difraccion laser es el siguiente:
X10 = 75 nm X50 = 157 nm X90 = 646 nm
se consiguio un X50 de menos de 200 nm.
Ejemplo 3: Irradiacion gamma
Una muestra de una suspension inyectable de compuesto de formula (I) preparada mediante el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 1 se irradio mediante radiacion gamma a una dosis de 29,9-31,5 kGy. Las muestras se ensayaron antes de la irradiacion gamma y despues de la irradiacion gamma para determinar impurezas relacionadas con el farmaco mediante HPLC.
Impurezas relacionadas con el farmaco totales, % de area/area Antes de la irradiacion gamma 0,19
Despues de la irradiacion gamma 0,16
La formulacion es estable tras la irradiacion gamma.
Ejemplo 4: Procedimiento de fabricacion usando un microfluidizador de alta presion
Tabla 2 Composicion de una suspension inyectable de compuesto de formula (I)
- Componente
- Cantidad (mg/ml) Funcion
- Compuesto de formula (I)
- 200,0 Activo
- Manitol
- 45,0 Agente de tonicidad
- Polisorbato 20
- 20,0 Agente humectante
- Polietilenglicol (PEG) 3350
- 20,0 Estabilizante
- Agua para inyeccion
- c.s.p. 1,0 ml Disolvente
Procedimiento de fabricacion
Un compuesto de formula (I), manitol, polisorbato 20, PEG 3350 y agua para inyeccion se combinaron y se microfluidizaron usando un microfluidizador M-110P. La suspension se hizo pasar a traves de una camara de interaccion (G10Z) con una dimension interna minima de 87 pm y despues de 50 pases se alcanzo el tamano de partfcula que se enumera a continuacion:
X10 = 82 nm X50 = 221 nm X90 = 726 nm
Ejemplo 5: Farmacocinetica en ratas
Un compuesto de formula (I) se administro una vez a ratas machos y hembras (10/sexo/grupo) a 0 (vehnculo), 5, 30, o 100mg/kg mediante inyeccion subcutanea (SC) o 0 (vehnculo), 2,5, 10, o 75 mg/kg mediante inyeccion intramuscular (IM). Despues de la dosificacion, las ratas se conservaron durante un penodo de no tratamiento de 75
a 76 d^as (SC, incluyendo las primeras 5 ratas de control/sexo) o de 84 a 85 dfas (IM, ultimas 5 ratas de control/sexo; IM). Las ratas de control de vehnculo recibieron inyecciones tanto SC como IM. Las figuras 1-4 muestran los presentes perfiles de concentracion en plasma-tiempo por v^a de administracion y genero.
Claims (15)
- 51015202530REIVINDICACIONES1. Una composicion farmaceutica parenteral que comprende un compuesto de formula (I)
imagen1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un sistema tensioactivo que comprende un polisorbato y polietilenglicol. - 2. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1 para administracion subcutanea.
- 3. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1 para administracion intramuscular.
- 4. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para administracion una vez al mes.
- 5. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para administracion una vez cada dos meses.
- 6. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para administracion una vez cada tres meses.
- 7. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para administracion en cualquier intervalo entre 30 y 365 dfas.
- 8. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en la que la cantidad de un compuesto de formula (I) es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg por ml de la forma de dosificacion.
- 9. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en la que el tamano de partfcula es menor o igual a 200 nm.
- 10. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en la que el tamano de partfcula esta en el intervalo de 0,1-0,5 um.
- 11. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 que puede esterilizarse terminalmente mediante irradiacion gamma.
- 12. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en el tratamiento de una infeccion por VIH en un ser humano.
- 13. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en la prevencion de una infeccion por VIH en un ser humano.
- 14. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en la terapia medica.
- 15. Una composicion farmaceutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso en el tratamiento o la prevencion de una infeccion por VIH.
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