SK6812000A3 - Method for the preparation of citalopram, pharmaceutical composition containing the same and intermediates - Google Patents
Method for the preparation of citalopram, pharmaceutical composition containing the same and intermediates Download PDFInfo
- Publication number
- SK6812000A3 SK6812000A3 SK681-2000A SK6812000A SK6812000A3 SK 6812000 A3 SK6812000 A3 SK 6812000A3 SK 6812000 A SK6812000 A SK 6812000A SK 6812000 A3 SK6812000 A3 SK 6812000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- carried out
- process according
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- -1 5-cyano compound Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 25
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 15
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims abstract description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N isobenzofuranone Natural products C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 claims 1
- UFBBMJWPPBNTGA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2CO1 UFBBMJWPPBNTGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 abstract 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOWBVIAXILQDHG-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)-hydroxymethyl]-3-(hydroxymethyl)benzonitrile Chemical compound OCC1=CC(C#N)=CC=C1C(O)C1=CC=C(F)C=C1 JOWBVIAXILQDHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- SEBGAMZSPVFQGZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound O1CC2=CC(C(=O)OCC)=CC=C2C1C1=CC=C(F)C=C1 SEBGAMZSPVFQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAQLQVDNIKWBRL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 RAQLQVDNIKWBRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABNRPSOLOCLXOE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(4-fluorophenyl)-hydroxymethyl]-3-(hydroxymethyl)benzoate Chemical compound OCC1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C(O)C1=CC=C(F)C=C1 ABNRPSOLOCLXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- QXCKIEDIBGSMRB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound O1CC2=CC(C(=O)O)=CC=C2C1C1=CC=C(F)C=C1 QXCKIEDIBGSMRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 Chemical compound [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M magnesium;n,n-dimethylpropan-1-amine;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CN(C)CC[CH2-] NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/53—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka spôsobu výroby dobre známeho antidepresívneho liečiva citalopramu - 1-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu a medziproduktov použitých pri tomto spôsobe výroby.
Doterajší stav techniky
Citalopram je dobre známe antidepresívne liečivo, známe už niekoľko rokov a má nasledujúci vzorec
NC
F
Je to selektívny, centrálne aktívny inhibítor spätnej absorpcie serotonínu (5hydroxytryptamín; 5-HT), ktorý má taktiež antidepresívne účinky. Antidepresívny účinok zlúčeniny bol opísaný vo viacerých publikáciách, napr. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Ďalej v EP-A 474580 bolo uvedené, že zlúčenina je účinná pri liečení demencie a cerebrovaskulárnych porúch.
Citalopram bol prvýkrát opísaný v DE 2,657,271 zodpovedajúcom US patentu 4,136,193. V tomto patente sa opisuje spôsob výroby citalopramu a načrtáva sa ďalší spôsob, ktorý môže byť použitý pri výrobe citalopramu.
V opísanom spôsobe výroby, reaguje zodpovedajúci 1-(4-fluórfenyl)-1,3dihydro-5-izobenzofuránkarbonitril s 3-(/V,/V-dimetylamino)propylchloridom v pritom
-2nosti metylsulfinylmetidu ako kondenzačného činidla. Východiskový materiál bol pripravený zo zodpovedajúceho 5-brómderivátu reakciou s kyanidom meďným.
V načrtnutom spôsobe výroby, ktorý načrtáva iba vo všeobecných pojmoch, citalopram môže byť získaný cyklizáciou zlúčeniny vzorca II
(II) v prítomnosti dehýďratačného činidla a nasledujúcej výmeny 5-brómskupiny kyanidom meďným. Východiskový materiál vzorca II je získaný z 5-brómftalidu dvoma za sebou idúcimi Grignardovými reakciami, t. j. so 4-fluórfenylmagnézium chloridom a následne s /V,/V-dimetylaminopropylmagnéziumchloridom.
Nový a prekvapujúci spôsob výroby a medziprodukt na výrobu citalopramu je opísaný v US patente č. 4,650,884, v ktorom medziprodukt vzorca III
(III) je podrobený cyklizácii pomocou dehydratácie so silnou kyselinou sírovou za vzniku citalopramu. Medziprodukt vzorca III bol pripravený z 5-kyanoftalidu dvoma za sebou idúcimi Grignardovými reakciami, t. j. so 4-fluórfenylmagnéziumhalogenidom a následne s A/./V-dimetylaminopropylmagnéziumhalogenidom.
Spôsoby výroby jednotlivých enantiomérov citalopramu sú opísané v US patente č. 4,943,590, z ktorého je zrejmé, že cyklizácia medziproduktu vzorca III môže byť uskutočnená cez nestabilné estery s bázou.
-3Teraz bolo prekvapivo zistené, že citalopram môže byť vyrábaný výhodným a bezpečným spôsobom použitím výhodných východiskových materiálov.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob výroby citalopramu, ktorý zahŕňa kroky: a) redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca IV
OH
R
F (IV) kde R1 je CN, Ci^alkyloxykarbonyl alebo Ci^alkylaminokarbonyl, b) cyklizáciu výslednej zlúčeniny zlúčeninou všeobecného vzorca V
OH
OH (V) kde R1 je určené vyššie, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca VI kde R1 je určené vyššie
R
F (VI)
c) potom ak R1 je kyanoskupina, zlúčenina všeobecného vzorca VI sa použije priamo v nasledujúcom kroku a ak R1 je Cvealkyloxykarbonyl alebo C^alkylaminokarbonyl, konvertuje sa zlúčenina všeobecného vzorca VI na zodpovedajúcu zlúčeninu, kde R1 je kyanoskupina; a
d) alkyláciu výslednej 5-kyanozlúčeniny všeobecného vzorca VI (R1 = CN) s 3-dimetylaminopropylhalogenidom za zásaditých podmienok za získania citalopramu,
NC (D
F ktorý je izolovaný ako báza alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Z iného hľadiska tento vynález poskytuje medziprodukty všeobecného vzorca
V.
Z ďalšieho hľadiska tento vynález poskytuje medziprodukt na výrobu citalopramu všeobecného vzorca VI, kde R1 je Ci.6alkyloxykarbonyl alebo C^alkylaminokarbonyl.
Z ešte iného hľadiska sa tento vynález týka farmaceutického prostriedku s antidepresívnymi účinkami, ktorý obsahuje citalopram vyrobený spôsobom podľa tohto vynálezu.
V opise a v patentových nárokoch, Ci-6alkyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s jedným až šiestimi uhlíkovými atómami, ako je napríklad metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2,2dimetyl-1-etyl a 2-metyl-1 -propyl.
Použitý 3-dimetylaminopropylhalogenid môže zahrnovať chlorid, bromid alebo jodid, výhodne chlorid.
Redukcia zlúčeniny všeobecného vzorca IV môže byť uskutočnená bežnými redukčnými činidlami, výhodne s NaBH4 v alkohole, napríklad etanole alebo metanole za zásaditých podmienok alebo zinkom vo vodnom roztoku kyseliny octovej.
-5Cyklizácia zlúčeniny všeobecného vzorca V je uskutočnená kyselinou alebo cez nestabilný ester s bázou. Cyklizácia kyselinou je uskutočnená anorganickou kyselinou, ako je napríklad kyselina sírová alebo fosforečná, alebo organickou kyselinou, ako je napríklad metylsulfónová, p-toluénsulfónová alebo trifluóroctová kyselina. Cyklizácia bázou je uskutočnená cez nestabilný ester, ako je napríklad metánsulfonyl, p-toluénsulfonyl, 10-kamforsulfonyl, trifluóracetyl alebo trifluórmetánsulfonylester s adíciou bázy, ako je trietylamín, dimetylanilin, pyridín, atď. Reakcia je uskutočnená v inertnom rozpúšťadle, výhodne s chladením, výhodne pri teplote približne 0 °C a je výhodne uskutočnená jedno-nádobovým spôsobom, t.j. esterifikáciou a súčasnou adíciou bázy.
Keď R1 je alkylaminokarbonylová skupina, konverzia na kyanoskupinu môže byť uskutočnená bežnou nitrilovou syntézou. Teda, amid všeobecného vzorca V, kde R1 je alkylaminokarbonylová skupina, je výhodne konvertovaný na kyanozlúčeninu, t.j. citalopram, reakciou s dehydratačným činidlom, najvýhodnejšie tionylchloridom alebo fosforpentachloridom.
Keď R1 je alkyloxykarbonylová skupina, konverzia na kyanoskupinu je výhodne uskutočnená cez zodpovedajúcu amidovú skupinu, ktorá je potom konvertovaná na kyanoskupinu takým istým spôsobom ako zlúčeniny všeobecného vzorca VI, kde R1 je alkylaminokarbonylová skupina.
Reakcia alkyloxykarbonylu na amid je uskutočnená hydrolýzou s kyselinou alebo zásadou a následne konverziou na chlorid kyseliny a amidáciou pomocou reakcie s amoniakom alebo alkylaminom, výhodne ŕerc-butylamínom. Kyselinová hydrolýza môže byť uskutočnená použitím akejkoľvek z vhodných kyselín, ako je napríklad HBr, HCI, HBr/octová kyselina. Bázická hydrolýza môže byť uskutočnená s akoukoľvek z vhodných báz, ako je K2CO3, NaOH, KOH, atď. Konverzia na amid sa môže dosiahnuť reakciou esteru (R1 je alkyloxykarbonylová skupina) s amoniakom alebo alkylaminom pod tlakom a zahrievaním. Získaný amid je konvertovaný na kyanoskupinu ako je opísané vyššie.
Alternatívne, ester, t.j. zlúčenina všeobecného vzorca VI, kde R1 je alkyloxykarbonylová skupina môže byť hydrolyzovaná a potom môže reagovať s chlórsulfonylizokyanátom za účelom vytvorenia nitrilu.
-6Alkylácia v kroku d) je uskutočnená adíciou 3-dimetylaminopropylhalogenidu na zlúčeninu všeobecného vzorca VI (R1 = CN) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v éteri, výhodne v 1,2-dimetoxyetáne (DME), THF, diglyme alebo dietyléteri, v prítomnosti bázy, výhodne lítiumdiizopropylamín (LDA).
Spôsob výroby podľa vynálezu môže byť uskutočnený s alebo bez izolácie medziproduktov.
Ostatné reakčné podmienky, rozpúšťadlá, atď. sú bežné podmienky pre takéto reakcie a môžu byť ľahko určené odborníkom v danej oblasti techniky.
Východiskové materiály všeobecného vzorca IV môžu byť pripravené zo zodpovedajúcej ftalidovej zlúčeniny reakciou s Grignardovým činidlom zo 4halogénfluórfenylu, napríklad s magnéziumhalogenidom podľa nasledujúcej reakčnej schémy.
Ak R1 je kyanoskupina, východiskové materiály všeobecného vzorca VII sa môžu pripraviť ako je opísané v Tirouflet, J.; Bull. Soc. Sci. Bretagne 26,1959, 35.
Ďalšie východiskové materiály všeobecného vzorca IV môžu byť pripravené z
5-karboxyftalidu reakciou s tionylchloridom a potom s Ci^alkanolom alebo C^alkylamínom. 5-Karboxyftalid je obchodne dostupný a môže byť pripravený dobre známym spôsobom (Tirouflet, J.; Bull. Soc. Sci. Bretagne 26,1959, 35).
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu R1 je kyanoskupina.
V inom uskutočnení vynálezu R1 znamená Ci.6alkyloxykarbonyl, kde C1.6alkylová skupina môže byť výhodne etyl, propyl alebo butyl, výhodne etyl, 2-propyl alebo ferc-butyl.
-7V inom uskutočnení vynálezu R1 znamená Ci^alkylaminokarbonyl, kde C^ealkylová skupina môže byť výhodne etyl, propyl alebo butyl, výhodne etyl, 2-propyl alebo ŕerc-butyl, najvýhodnejšie ŕerc-butyl.
Zlúčenina všeobecného vzorca I môže byť použitá ako voľná báza alebo ako jej farmakologicky prijateľná adičná soľ s kyselinou. Ako adičné soli s kyselinou môžu byť použité soli vytvorené s organickými alebo anorganickými kyselinami. Príkladmi takýchto organických solí sú soli s maleinovou, fumárovou, benzoovou, askorbovou, sukcinovou, oxálovou, b/s-metylénsalicylovou, metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou, mandľovou, škoricovou, citrakonovou, asparágovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-amino-benzoovou, glutamovou, benzéhsulfónovou a teofylínoctovou kyselinou, ako sú 8-halogénteofýlíny, napríklad 8-brómteofýlín. Príklady anorganických solí sú soli s chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou kyselinou.
Adičné soli s kyselinou týchto zlúčenín môžu byť pripravené spôsobmi známymi v danej oblasti techniky. Báza reaguje buď s vypočítaným množstvom kyseliny v rozpúšťadle miešateľnom s vodou, ako je napríklad acetón alebo etanol, s následnou izoláciou soli koncentráciou a ochladením, alebo s prebytkom kyseliny v rozpúšťadle miešateľnom s vodou, ako je napríklad etyléter, etylacetát alebo dichlórmetán, so soľou spontánne sa uvoľňujúcou.
Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu môže byť podávaný akýmkoľvek vhodným spôsobom a v akejkoľvek vhodnej forme, napríklad orálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov alebo sirupov, alebo parenterálne vo forme bežného sterilného roztoku pre injekciu.
Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu môže byť pripravený spôsobmi bežnými v danej oblasti techniky. Napríklad, tablety môžu byť pripravené zmiešaním aktívnej zložky s bežným adjuvansom a/alebo rozpúšťadlami a následne stlačením zmesi v bežnom tabletovacom stroji. Príklady adjuvansov alebo rozpúšťadiel zahrnujú: kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumy a podobne. Iné adjuvansy alebo prídavné farbivá, arómy,
-8konzervačné látky atď. môžu byť použité za predpokladu, že sú zlúčiteľné s aktívnymi zložkami.
Roztoky pre injekcie môžu byť pripravené rozpustením aktívnych zložiek a prípadných prísad v časti rozpúšťadla pre injekcie, výhodne sterilnej vode, doplnením roztoku na požadovaný objem, sterilizáciou roztoku a naplnením do vhodných ampúl alebo fľaštičiek. Môže byť pridaná každá požadovaná prísada bežne použitá v tejto oblasti techniky, napríklad tonické činidlá, konzervačné látky, antioxidanty a podobne.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (4-Kyano-2-hydroxymetylfenyl)-(4-fluórfenyl)metanoI
Roztok 4-fluórfenylmagnéziumbromidu pripravený zo 4-fluórbrómbenzénu (605 g, 3,45 mol) a horčíkových pilín (107 g, 4,4 mol) v suchom THF (1200 ml) sa po kvapkách pridá k suspenzii 5-kyanoftalidu (500 g, 3,14 mol) v suchom THF (3000 ml). Teplota sa udržuje pod 5 °C. Po kompletnom pridaní, sa reakčná zmes mieša cez noc pri teplote miestnosti.
K reakčnej zmesi sa pridá etanol (4500 ml) a potom sa po častiach po 50 g pridá NaBH4 (238 g, 6,30 mol), zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Približne 2/3 rozpúšťadiel sa odstránia vo vákuu a k reakčnej zmesi sa pridá voda (4000 ml). Získaný roztok sa extrahuje EtOAc (2 x 500 ml). Odparením rozpúšťadiel sa získa surová v nadpise uvedená zlúčenina (780 g) ako olej, ktorý je považovaný za čistý pre ďalšiu reakciu. Čistá vzorka sa získa po stĺpcovej chromatografii na silikagéli za použitia EtOAc/n-heptán (1/1) ako eluenta. V nadpise uvedená zlúčenina sa získa ako kryštály po odparení eluentu.
DSC nástup: 116,5 °C 1H NMR (DMSO-de, 500 MHz): 4,42 (1H, dd, J = 13 Hz, J = 5 Hz), 4,53 (1 H, dd, J = 13 Hz, J = 5 Hz), 5,45 (1H, t, J = 5 Hz), 5,98 (1H, d, J = 3 Hz), 6,14 (1H, d, J = 3 Hz), 7,15 (2H, t, J = 10 Hz), 7,35 (2H, m), 7,74 (1 H. d, J = 8,5 Hz), 7,77 (1H, d, J =
8,5 Hz), 7,83(1 H, s).
-9Analýza pre C15H12N1F1O2:
vypočítané: C, 70,02, H, 4,71, N, 5,45 nájdené: C, 70,01, H, 4,71, N, 5,51.
1-(4-Fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril
Surový (4-kyano-2-hydroxymetylfenyl)-(4-fluórfenyl)metanol (700 g) sa rozpustí v H3PO4 (60%, 3000 ml) a roztok sa zohreje na 80 °C počas 3 hodín. Pridá sa toluén (1000 ml) a fázy sa oddelia. Vodná fáza sa ďalej extrahuje toluénom (1000 ml). Toluénové fázy sa spoja a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. Získané kryštály sa rekryštalizujú z EtOH (99%). Výťažok 219 g (20 %). DSC nástup: 97 °C. 1H NMR (DMSO-ds, 500 MHz): 5,15 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,32 (1H, d, J = 12,5 Hz), 6,27 (1H, s), 7,21 (2H, t, J = 10 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,40 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,90 (1H,s). Analýza pre C15H10N1F1O1: vypočítané: C, 75,30, H, 4,22, N, 5,86 nájdené: C, 75,01, H, 4,22, N, 5,83.
-(3-Dimetylaminopropyl)-1 -(4-fluórfeny l)~ 1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril
K izopropylamínu (55 g, 0,5 mol) rozpustenému v DME (150 ml) sa pridá nBuLi (1,6N v hexáne, 320 ml) pri -50 °C pod dusíkovou atmosférou. Po kvapkách sa pridá 1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (62 g, 0,26 mol) rozpustený v DME (500 ml) pri teplote udržiavanej pod -40 °C. Po pridaní (45 minút), tmavočervený roztok sa mieša ďalších 20 minút. Naraz sa potom pridá 3-dimetylpropylchlorid (100 g, 0,82 mol) pri -50 °C a chladenie sa potom odstráni. Po 60 minútach sa roztok počas 120 minút zohrieva na 50 °C. Reakčná zmes sa čisti ľadovo studenou vodou (1 I) a extrahuje sa toluénom (2 x 500 ml). Organické fázy sa extrahujú HCI (4N, 500 ml). Kyslý roztok sa zalkalizuje (pH = 10) NaOH (10N) a extrahuje toluénom (500 ml), ktorý sa premyl vodou (3 x 200 ml). Toluénové fázy sa sušia bezvodým Na2SO4 (50 g), ošetria aktívnym uhlím a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. V nadpise uvedená zlúčenina (64 až 71 g, 76 až 84 %) sa získa vo forme oleja.
-101H NMR (DMSO-de, 500 MHz): 1,20 (1H, m), 1,30 (1H, m), 2,00 (6H, s), 2,10 - 2,20 (4H, m), 5,12 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,20 (1 H, d, J = 13,5 Hz), 7,13 (2H, t, J = 8,5 Hz),
7,58 (2H, dt, J = 1,2 Hz, J = 8,5 Hz), 7,70-7,78 (3H, m).
Soľ kyseliny oxálovej vykryštalizovala z acetónu. DSC nástup: 156 °C.
Analýza pre C23H23N2F1O5: vypočítané: C, 63,75, H, 5,60, N, 6,76 nájdené: C, 61,60, H, 5,62, N, 6,63.
Príklad 2 (4-Etoxykarbonyl-2-hydroxymetylfenyl)-(4-fluórfenyl)metanol
Roztok 4-fluóŕfenylmagnéziumbromidu, vyrobený zo 4-fluórbrómbenzénu (21 g, 0,12 mol) a horčíkových pilín (3,4 g, 0,14 mol) v suchom THF (150 ml) sa po kvapkách pridá k suspenzii 5-etoxykarbonylftalidu (20,6 g, 0,1 mol) v suchom THF (150 ml). Teplota sa udržuje pod 5 °C. Po kompletnom pridaní, sa reakčná zmes mieša cez noc pri teplote miestnosti.
K reakčnej zmesi sa pridá etanol (300 ml) a potom sa po častiach po 1 g pridá NaBH4 (7,6 g, 0,2 mol), zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a k vzniknutému oleju sa pridá chlorid amónny (nasýtený roztok, 300 ml). pH vzniknutého roztoku sa nastaví na 7,2 vodným roztokom 4N HCI a roztok sa extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Odparením rozpúšťadiel sa získa surová v nadpise uvedená zlúčenina (30 g) ako olej, ktorý je považovaný za čistý pre ďalšiu reakciu.
1H NMR (DMSO-de, 500 MHz): 1,3 (3H, t, J = 7 Hz), 4,3 (2H, d, J = 7 Hz), 4,35 - 4,5 (2H, m), 4,55-4,65 (2H, m), 5,35 (1 H, t, J = 3 Hz), 5,95 (1H, d, J = 3 Hz), 6,05 (1H, d, J = 3 Hz), 7,13 (2H, t, J = 10 Hz), 7,33 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,10(1 H, s).
Ety I-1 -(4-f I u ó rfe ny I)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karboxylát
Surový (4-etoxykarbonyl-2-hydroxymetylfenyl)-(4-fluórfenyl)metanol (30 g) sa rozpusti v H3PO4 (60%, 250 ml) a roztok sa zohreje na 80 °C počas 1,5 hodiny. Pridá sa voda (300 ml) a EtOAc (100 ml) a fázy sa oddelia. Vodná fáza sa ďalej
-11 extrahuje EtOAc (100 ml). Toluénové fázy sa spoja a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. Výťažok získaného trochu znečisteného oleja je 30 g.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,3 (3H, t, J = 7 Hz), 4,3 (2H, d, J = 7 Hz), 5,17 (1H, d, J = 13 Hz), 5,35 (1H, d, J = 13 Hz), 6,25 (1 H, s), 7,20 (3H, d+t, J = 8,5 Hz, J = 10
Hz), 7,41 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,97 (1H, s).
1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karboxylová kyselina
Surový etyl-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karboxylát (30 g) sa rozpustí v EtOH (96%, 150 ml) a vodnom roztoku 2N NaOH (150 ml). Roztok sa refluxuje 1 hodinu. Polovica objemu sa odstráni vo vákuu. Vodná fáza sa extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Vodná fáza sa okyslí (pH = 1, kone. HCI) a po ochladení na 5 °C sa biele kryštály odfiltrujú. Výťažok je 16 g. Celkový výťažok je 66 % vychádzajúc z 5-etoxykarbonylftalidu. Teplota topenia 187 až 190 °C.
1H NMR (DMSO-de, 500 MHz): 5,15 (1H, d, J = 13 Hz), 5,33 (1H, d, J = 13 Hz), 6,23 (1H, s), 7,18 (3H, d+t, J = 8,5 Hz, J = 10 Hz), 7,40 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,94 (1H, s), 12,95 (1H, bs).
Získaná zlúčenina sa potom konvertuje na zodpovedajúcu kyanozlúčeninu, ktorá sa znova alkyluje ako je opísané v príklade 1.
Claims (24)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob výroby citalopramu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce kroky:a) redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca IV (IV) kde R1 znamená CN, C^alkoxykarbonyl alebo Ci^alkylaminokarbonyl, b) cyklizáciu za vzniku výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca V (V) kde R1 je určené vyššie, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VI (VI) kde R1 je definované vyššie,c) potom ak R1 je kyanoskupina, zlúčenina všeobecného vzorca VI sa použije priamo v nasledujúcom kroku a ak R1 je Ci.6alkyloxykarbonyl alebo Ci.6alkylaminokarbonyl, konvertuje sa zlúčenina všeobecného vzorca VI na zodpovedajúcu zlúčeninu kde R1 je kyanoskupina; ad) alkyláciu výslednej 5-kyanozlúčeniny všeobecného vzorca VI (R1 = CN) s 3-dimetylaminopropylhalogenidom za zásaditých podmienok za získania citalopramu,NCd) ktorý je izolovaný ako báza alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
- 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m, že R1 je CN.
- 3. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že R1 je C^alkyloxykarbonyl.
- 4. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že R1 je C^alkylaminokarbonyl.
- 5. Spôsob podľa nároku 3 alebo 4, vyznačujúci sa tým, že C^alkyl je etyl, propyl alebo butyl, výhodne etyl, 2-propyl alebo ŕerc-butyl, najvýhodnejšie ŕerc-butyl.
- 6. Spôsob podľa nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že redukcia zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa uskutočňuje za použitia NaBI-U, v alkohole, napríklad etanole alebo metanole za zásaditých podmienok.
- 7. Spôsob podľa nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že cyklizácia zlúčeniny všeobecného vzorca V je uskutočnená kyselinovou cyklizáciou pomocou anorganickej kyseliny, ako je kyselina sírová alebo fosforečná, alebo pomocou organickej kyseliny, ako je napríklad metylsulfónová kyselina, p-toluénsulfónová kyselina alebo trifluóroctová kyselina.
- 8. Spôsob podľa nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že cyklizácia zlúčeniny všeobecného vzorca V je uskutočnená bázickou cyklizáciou cez nestabilný ester, výhodne súčasnou esterifikáciou a adíciou bázy.
- 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že nestabilným esterom je metánsúlfonyl, p-toluénsulfonyl, 10-kamforsulfonyl, trifluóracetyl alebo trifluórmetánsulfonylester a bázou je trietylamín, dimetylanilín alebo pyridín.
- 10. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že konverzia Cvealkyloxykarbonylu na kyanoskupinu je uskutočnená cez zodpovedajúcu amidoskupinu.
- 11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že reakcia Ci-6alkyloxykarbonylu na amid je uskutočnená hydrolýzou s kyselinou alebo bázou, následnou konverziou na chlorid kyseliny a amidáciou pomocou reakcie s amoniakom alebo alkylamínom, výhodne ŕerc-butylamínom.
- 12. Spôsob podľa nároku 11,vyznačujúci sa tým, že hydrolýza je uskutočnená za použitia vhodnej kysliny, napríklad HBr, HCI, HBr/octová kyselina.
- 13. Spôsob podľa nároku 11,vyznačujúci sa tým, že hydrolýza je uskutočnená za použitia vhodnej bázy, výhodne K2CO3, NaOH alebo KOH.
- 14. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m, že reakcia Ci-ealkyloxykarbonylu na amid je uskutočnená reakciou esteru s amoniakom alebo alkylamínom pod tlakom a zahrievaním.
- 15. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4a10 až 14, vyznačujúci sa t ý m, že amid je konvertovaný na kyanoskupinu reakciou s dehydratačným činidlom, výhodne tionylchloridom alebo fosforpentachloridom.
- 16. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15, vyznačujúci sa t ý m, že 3-dimetylaminopropylhalogenid použitý ako alkylačné činidlo v kroku d) je chlorid, bromid alebo jodid, výhodne chlorid.
- 17. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, vyznačujúci sa t ý m, že alkylácia v kroku d) je uskutočnená v éteri, výhodne 1,2-dimetoxyetáne, THF, diglyme alebo dietyléteri.
- 18. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17, vyznačujúci sa t ý m, že alkylácia v kroku d) je uskutočnená za prítomnosti bázy, výhodne lítiumdiizopropylamínu.
- 19. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18, vyznačujúci sa t ý m, že východiskový materiál všeobecného vzorca IV je pripravený zo zodpovedajúcej ftalidovej zlúčeniny reakciou s Grignardovým činidlom zo 4halogénfluórfenylu, výhodne 4-fluórfenylmagnéziumhalogenidu, najvýhodnejšie z magnéziumbromidu.
- 20. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že R1 je kyanoskupina, východiskový materiál všeobecného vzorca IV je pripravený zo zodpovedajúcej ftalidovej zlúčeniny reakciou so 4-fluórfenylmagnéziumhalogenidu, redukcia v kroku a) je uskutočnená pomocou NaBFU v alkohole, cyklizácia v kroku b) je uskutočnená pomocou anorganickej kyseliny a alkylácia v kroku d) je uskutočnená za použitia dimetylaminopropylchloridu v éteri za prítomnosti litiumdiizopropylamínu.
- 21. Spôsob výroby citalopramu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa alkyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca VI (VI) kde R1 je uvedené vyššie, s 3-dimetylaminopropylhalogenidom za bázických podmienok, ktorá je uskutočnená v éteri, výhodne v 1,2-dimetoxyetáne, THF, diglyme alebo dietyléteri v prítomnosti lítiumdiizopropylamíňu.
- 22. Farmaceutický prostriedok s antidepresívnym účinkom, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje citalopram vyrobený spôsobom podľa nárokov 1 až 20.
- 23. Medziprodukt všeobecného vzorca V na výrobu citalopramu spôsobom podľa nároku 1 kde R1 znamená CN, Ci.6alkyloxykarbonyl alebo Ci-6alkylaminokarbonyl.
- 24. Medziprodukt všeobecného vzorca VI na výrobu citalopramu spôsobom podľa nároku 1 (VI) kde R1 znamená Ci-6alkyloxykarbonyl alebo Ci^alkylaminokarbonyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB971825017A CN100338051C (zh) | 1997-11-10 | 1997-11-10 | 西酞普兰的制备方法 |
| PCT/DK1997/000511 WO1998019511A2 (en) | 1997-11-10 | 1997-11-10 | Method for the preparation of citalopram |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK6812000A3 true SK6812000A3 (en) | 2000-10-09 |
Family
ID=37709809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK681-2000A SK6812000A3 (en) | 1997-11-10 | 1997-11-10 | Method for the preparation of citalopram, pharmaceutical composition containing the same and intermediates |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6291689B1 (sk) |
| EP (1) | EP1032566B9 (sk) |
| JP (1) | JP2002530296A (sk) |
| CN (1) | CN100338051C (sk) |
| AR (1) | AR029604A2 (sk) |
| AT (1) | ATE232524T1 (sk) |
| AU (1) | AU738526C (sk) |
| BR (1) | BR9714924A (sk) |
| CA (1) | CA2291068C (sk) |
| CZ (1) | CZ296533B6 (sk) |
| DE (2) | DE69719098T2 (sk) |
| DK (1) | DK1032566T5 (sk) |
| EA (1) | EA003132B1 (sk) |
| ES (1) | ES2149141T4 (sk) |
| IL (1) | IL135813A (sk) |
| IS (1) | IS5473A (sk) |
| SK (1) | SK6812000A3 (sk) |
| TR (1) | TR200001314T2 (sk) |
| UA (1) | UA62985C2 (sk) |
| WO (1) | WO1998019511A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA9810059B (sk) |
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| SK283907B6 (sk) | 1997-11-11 | 2004-04-06 | H. Lundbeck A/S | Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty |
| BR9915158B1 (pt) * | 1998-10-20 | 2012-02-22 | método para preparação de citalopram, e, compostos da fórmula geral viii, ix e iv, ou qualquer de seus enantiÈmeros e sais com adição de ácido do mesmo. | |
| EP1140886B1 (en) | 1998-12-23 | 2003-04-02 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| AR022329A1 (es) * | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| SI1173431T2 (sl) | 1999-04-14 | 2009-12-31 | Lundbeck & Co As H | Postopek za pripravo citaloprama |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| TR200101874T1 (tr) * | 1999-10-25 | 2002-02-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için yöntem |
| ES2282365T3 (es) * | 1999-10-25 | 2007-10-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| NZ519739A (en) | 1999-12-28 | 2004-03-26 | H | Method for the preparation of citalopram |
| AU1858400A (en) | 1999-12-30 | 2001-07-16 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| EP1254129B1 (en) | 2000-01-14 | 2003-10-22 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| US6433196B1 (en) | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| IES20010143A2 (en) * | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| FR2805812A1 (fr) * | 2000-02-24 | 2001-09-07 | Lundbeck & Co As H | Procede de preparation du citalopram |
| IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| JP2003527385A (ja) | 2000-03-13 | 2003-09-16 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法 |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| SK14602002A3 (sk) | 2000-03-13 | 2003-02-04 | H. Lundbeck A/S | Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty |
| GR1004072B (el) * | 2000-03-13 | 2002-12-02 | H.Lundbeck A/S | Μεθοδος παρασκευης της σιταλοπραμης |
| IES20010206A2 (en) * | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| PL360107A1 (en) | 2000-03-14 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| CZ20023406A3 (cs) * | 2000-03-16 | 2003-01-15 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby 5-kyano-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu |
| AR032455A1 (es) * | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| FI20011621L (fi) | 2000-08-18 | 2002-02-19 | Lundbeck & Co As H | Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi |
| US6491947B2 (en) | 2000-11-03 | 2002-12-10 | Chemlink Laboratories, Llc | Expanded perborate salt, use, and method of production |
| IT1319686B1 (it) * | 2000-12-12 | 2003-10-23 | C D Farmasint S R L | Procedimento di preparazione di citalopram. |
| SG167655A1 (en) | 2000-12-22 | 2011-01-28 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of pure citalopram |
| BR0106271A (pt) | 2000-12-28 | 2002-05-21 | Lundbeck & Co As H | Processo para preparação de citalopram puro |
| WO2002060886A1 (en) | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Orion Corporation, Fermion | Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile |
| BG65271B1 (bg) * | 2001-06-18 | 2007-11-30 | H. Lundbeck A/S | Метод за получаване на циталопрам |
| AR034898A1 (es) | 2001-07-31 | 2004-03-24 | Lundbeck & Co As H | Composicion cristalina que contiene escitalopram |
| KR100903841B1 (ko) * | 2002-03-27 | 2009-06-25 | 반도 카가쿠 가부시키가이샤 | 신규의 1,3,5-트리스(아릴아미노)벤젠류 |
| BG65515B1 (bg) * | 2002-07-26 | 2008-10-31 | H. Lundbeck A/S | Метод за получаване на 5-цианофталид |
| FI20021421A0 (fi) * | 2002-07-30 | 2002-07-30 | Orion Corp Fermion | Valmistusmenetelmä |
| PE20040991A1 (es) | 2002-08-12 | 2004-12-27 | Lundbeck & Co As H | Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram |
| AU2002330730A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-03-03 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of high purity citalopram and its pharmaceutically acceptable salts |
| GB2385051B (en) * | 2002-08-29 | 2003-12-24 | Max India Ltd | Improved process for the preparation of 5-substituted-1 (4-fluorophenyl)-1,3-dihydro isobenzofurans |
| WO2004026855A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | H. Lundbeck A/S | Method for manufacture of dihydroisobenzofuran derivatives |
| US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
| ITMI20030479A1 (it) * | 2003-03-13 | 2004-09-14 | Adorkem Technology S P A | Procedimento per la preparazione di un ciano-isobenzofurano. |
| CA2519629A1 (en) | 2003-03-21 | 2004-09-30 | H. Lundbeck A/S | Intermediates for the preparation of citalopram and escitalopram |
| AU2003238676A1 (en) * | 2003-04-21 | 2004-11-19 | Podile Khadgapathi | An improved process for the preparation of citalopram hydrobromide |
| US6781003B1 (en) * | 2003-06-09 | 2004-08-24 | Aurobindo Pharma Ltd. | Preparation of pure citalopram |
| DE60300502T2 (de) * | 2003-10-28 | 2006-02-23 | Adorkem Technology S.P.A., Costa Volpino | Verfahren zur Herstellung von Citalopram |
| CN100569765C (zh) | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| US20080119662A1 (en) * | 2004-02-16 | 2008-05-22 | Jubilant Organosys Limted | One Spot Synthesis of Citalopram from 5-Cyanophthalide |
| ES2285972T1 (es) | 2004-08-23 | 2007-12-01 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Procedimiento de fabricacion de citalopram y enantiomeros. |
| GB0601286D0 (en) | 2006-01-23 | 2006-03-01 | Sandoz Ag | Asymmetric synthesis |
| WO2009111031A2 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods of treating vasomotor symptoms |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143702A (sk) * | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| RU2156763C2 (ru) * | 1994-07-15 | 2000-09-27 | Мейдзи Сейка Кабусики Кайся | Азотсодержащие гетероциклические производные, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения или профилактики тромботических заболеваний |
| NZ501737A (en) | 1997-07-08 | 2001-10-26 | H | Method for the preparation of citalopram using Grignard reagent 4-halogen-fluorophenyl and 3-halogen-N,N-dimethyl-propylamine |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| SK283907B6 (sk) | 1997-11-11 | 2004-04-06 | H. Lundbeck A/S | Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty |
-
1997
- 1997-10-11 UA UA2000052907A patent/UA62985C2/uk unknown
- 1997-11-10 EP EP97945798A patent/EP1032566B9/en not_active Revoked
- 1997-11-10 WO PCT/DK1997/000511 patent/WO1998019511A2/en not_active Application Discontinuation
- 1997-11-10 SK SK681-2000A patent/SK6812000A3/sk unknown
- 1997-11-10 TR TR2000/01314T patent/TR200001314T2/xx unknown
- 1997-11-10 CN CNB971825017A patent/CN100338051C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-10 DE DE69719098T patent/DE69719098T2/de not_active Revoked
- 1997-11-10 CA CA002291068A patent/CA2291068C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-10 AU AU51167/98A patent/AU738526C/en not_active Ceased
- 1997-11-10 DK DK97945798T patent/DK1032566T5/da active
- 1997-11-10 JP JP2000583316A patent/JP2002530296A/ja active Pending
- 1997-11-10 BR BR9714924-1A patent/BR9714924A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-11-10 EA EA200000509A patent/EA003132B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-11-10 CZ CZ20001713A patent/CZ296533B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-11-10 ES ES97945798T patent/ES2149141T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-10 DE DE1032566T patent/DE1032566T1/de active Pending
- 1997-11-10 AT AT97945798T patent/ATE232524T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-10 IL IL13581397A patent/IL135813A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-11-03 ZA ZA9810059A patent/ZA9810059B/xx unknown
-
1999
- 1999-10-22 AR ARP990105341A patent/AR029604A2/es unknown
-
2000
- 2000-04-26 IS IS5473A patent/IS5473A/is unknown
- 2000-05-03 US US09/565,061 patent/US6291689B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK6812000A3 (en) | Method for the preparation of citalopram, pharmaceutical composition containing the same and intermediates | |
| EP1015416B1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| SK6822000A3 (en) | Obsahom a medziprodukty method for the preparation of citalopram, pharmaceutical composition containing the same and intermediates | |
| SK285813B6 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu, farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt | |
| US6660873B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| HUP0003666A2 (en) | Method for the preparation of citalopram and pharmaceutical compositions containing them | |
| BG64446B1 (en) | Method for the preparation of citalopram, intermediates for its materialization and antidepressive agent | |
| KR100466463B1 (ko) | 시탈로프람의 제조방법 | |
| PL195626B1 (pl) | Sposób wytwarzania citalopramu oraz związki pośrednie | |
| MXPA00004510A (en) | Method for the preparation of citalopram |