+

SK6572000A3 - Dipeptide nitriles, process for the preparation thereof, their use as medicaments and pharmaceutical composition comprising them - Google Patents

Dipeptide nitriles, process for the preparation thereof, their use as medicaments and pharmaceutical composition comprising them Download PDF

Info

Publication number
SK6572000A3
SK6572000A3 SK657-2000A SK6572000A SK6572000A3 SK 6572000 A3 SK6572000 A3 SK 6572000A3 SK 6572000 A SK6572000 A SK 6572000A SK 6572000 A3 SK6572000 A3 SK 6572000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
optionally substituted
lower alkyl
formula
hydrogen
Prior art date
Application number
SK657-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Eva Altmann
Claudia Betschart
Keigo Gohda
Miyuki Horiuchi
Rene Lattmann
Martin Missbach
Junichi Sakaki
Michihiro Takai
Naoki Teno
Scott Douglas Cowen
Paul David Greenspan
Leslie Wighton Mcquire
Ruben Alberto Tommasi
Duzer John Henry Van
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9723407.4A external-priority patent/GB9723407D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK6572000A3 publication Critical patent/SK6572000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/44—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Dipeptidnitrily, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečivá a farmaceutická kompozícia s ich obsahom
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka inhibítorov cysteínproteáz, najmä dipeptidnitrilových inhibítorov katepsínu a ich farmaceutického použitia na liečenie alebo profylaxiu ochorení alebo stavov, ktorých sa zúčastňuje katepsín.
Doterajší stav techniky
Cysteínkatepsíny, napríklad katepsíny B, K, L a S, sú triedou lyzozomálnych enzýmov, ktoré sú zahrnuté pri rôznych ochoreniach, vrátane zápalov, reumatoidnej artritídy, osteoartritídy, osteoporózy, nádorov (najmä invázie nádorov a metastáz nádorov), koronárnych ochorení, aterosklerózy (vrátane prasknutia a destabilizácie aterosklerotického plaku), autoimúnnych ochorení, dýchacích ochorení, nákazlivých ochorení a imunologický sprostredkovaných ochorení (vrátane odmietnutia transplantátu).
Podlá predloženého vynálezu sa zistilo, že dipeptidnitrily sú zvlášť vhodné ako inhibítory cysteínkatepsínu a môžu sa použiť na liečenie skôr uvedených ochorení závislých na cysteínkatepsine.
Podstata vynálezu
Predložený vynález poskytuje dipeptidnitril substituovaný na
N-konci, to znamená, v ktorom je C-koncová karboxylová skupina dipeptidu nahradená nitrilovou skupinou (-ON), a v ktorom je N-koncový atóm dusíka substituovaný prostredníctvom peptidovej alebo pseudopeptidovej väzby, ktorá prípadne ďalej obsahuje väzbu -metylén-heteroatóm- alebo ďalší heteroatóm, priamo arylovou skupinou, nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkenylovou skupinou, nižšou alkinylovou skupinou alebo heterocyklylovou skupinou, alebo jeho fyziologicky prijateľný a fyziologicky štiepiteľný ester alebo soľ, na použitie ako liečivo.
Predložený vynález ďalej poskytuje farmaceutický prostriedok obsahujúci dipeptidnitril substituovaný na N-konci, ako je skôr definované, ako aktívnu zložku.
Predložený vynález ďalej poskytuje spôsob liečenia pacienta trpiaceho alebo citlivého na ochorenia alebo stavy, pri ktorých je zahrnutý katepsín, keď tento spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva dipeptidnitrilu substituovaného na N-konci, ktorý je definovaný skôr, pacientovi.
Predložený vynález ďalej zahŕňa použitie dipeptidnitrilu substituovaného na N-konci, ktorý je definovaný skôr, na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ochorení alebo stavov, v ktorej je zahrnutý katepsín.
Dipeptidnitril podľa α-aminokyselinové zvyšky, predloženého vynálezu obvykle obsahuje medzi ktoré patria ako zvyšky prírodných, tak aj neprírodných α-aminokyselín. Termín „zvyšok prírodnej α-aminokyseliny znamená získať pomocou translácie RNA aminokyselín, podľa genetického ktoré je možné kódu, alebo ich zodpovedajúce nitrily. Termín „zvyšky neprírodných a-aminokyselín znamená a-aminokyseliny, tuenty iné ako tie, ktoré sú ktoré majú, ktoré majú a-substidefinované ako „zvyšky prírodných α-aminokyselín. Výhodné zvyšky a-aminokyselín, ako C-koncové aminokyselinové zvyšky dipeptidnitrilu,
2-benzyloxymetyl-2-aminooctovej kyseliny, tovej cínu, ’ ktoré sú nitrily tryptofánu,
2,2-dimetyl-2-aminoockyseliny, 2-butyl-2-aminooctovej kyseliny, metionínu, leulyzínu, alanínu, fenylalanínu a glycínu a ich deriváty, sú napríklad opísané ďalej. Výhodné aminokyselinové zvyšky na použitie ako N-koncové aminokyselinové zvyšky dipeptidnitrilu, sú 1-aminocyklohexánkarboxylová kyselina, 1-aminocykloheptánkarboxylová kyselina, fenylalanín, histidín, tryptofán a leucín a ich deriváty, ktoré sú napríklad opísané ďalej.
Arylový, nižší alkylový, nižší alkenylový, nižší alkinylový alebo heterocyklylový substituent (ďalej označený ako R) je pri-
pojený na N-koncový atóm dusíka dipeptidu prostredníctvom peptidovej väzby, to znamená ako R-C(O)-NH-, alebo prostredníctvom pseudopeptidovej väzby. Vhodné pseudopeptidové väzby zahŕňajú síru namiesto kyslíka a síru a fosfor namiesto uhlíka, napríklad R-C(S)-NH-, R-S(O)-NH-, R-S(O)2-NH- alebo R-P(O)2 -NH a ich analógy. Ďalej môže peptidová alebo pseudopeptidová väzba medzi substituentom R a N-koncovým atómom dusíka obsahovať ďalší heteroatóm, napríklad R-Het-C(0)-NH-, alebo väzbu -metylénheteroatóm-, ako je napríklad R-Het-CH2-(0)-NH- alebo R-CH2-Het-C(0)-NH-, kde Het je heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí 0, N alebo S, a alternatívy obsahujúce pseudopeptid, napríklad ako je definované skôr. Ak väzba medzi arylovým substituentom a N-koncovým atómom dusíka obsahuje väzbu -metylén-heteroatóm-, metylénová skupina a heteroatóm môžu byť prípadne substituované, ako je napríklad opísané ďalej.
Substituent R môže byť ďalej substituovaný, napríklad až 3 substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, hydroxylová skupina, aminoskupina, nitroskupina, prípadne substituovaná alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka (napríklad alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou, alkyloxyskupinou, aminoskupinou, prípadne substituovanou alkylaminoskupinou, prípadne substituovanou dialkylaminoskupinou, arylovou skupinou alebo heterocyklylovou skupinou), alkoxyskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, arylová skupina, (napríklad fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná kyanoskupinou, skupinou CF3, atómom halogénu, skupinou OCH3) , aryloxyskupina, (napríklad fenoxyskupina alebo fenoxyskupina substituovaná kyanoskupinou, skupinou CF3, atómom halogénu, skupinou OCH3) , benzyloxyskupina alebo heterocyklická skupina.
Predložený vynález vo výhodnom uskutočnení poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej fyziologicky prijateľný alebo fyziologicky štiepiteľný ester alebo soľ
R4
--C=N
R5 (I) kde:
R
R je pripadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná nižšia alkylová skupina, prípadne substituovaná nižšia alkenylová skupina, prípadne substituovaná nižšia alkinylová skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklylová skupina;
R2 a R3 sú nezávisle na sebe atóm vodíka, alebo prípadne substituovaná nižšia alkylová skupina, prípadne substituovaná cykloalkylová skupina, prípadne substituovaná bicykloalkylová skupina, alebo prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, prípadne substituovaná biarylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, prípadne substituovaná cykloalkylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu alebo prípadne substituovaná bicykloalkylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu;
alebo
R2 a R3 sú spolu nižšia alkylénová skupina, prípadne prerušená atómom kyslíka, síry alebo skupinou NR6 tak, že vznikne kruh s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, kde R6 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu; alebo buď R2 alebo R3 je viazaná pomocou nižšej alkylénovej skupiny na susedný atóm dusíka a vzniká kruh;
R4 a R5 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alebo prípadne substituovaná nižšia alkylová skupina, pripadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, skupina -C(O)OR7, alebo skupina -C(O)NR7R8, kde
R7 je prípadne substituovaná nižšia alkylová skupina, prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, prípadne substituovaná cykloalkylová skupina, prípadne substituovaná bicykloalkylová skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklylová skupina a
R8 je atóm vodíka, alebo prípadne substituovaná nižšia alkylová skupina, prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, prípadne substituovaná cykloalkylová skupina, prípadne substituovaná bicykloalkylová skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklylová skupina alebo
R4 a R5 sú spolu nižšia alkylénová skupina, prípadne prerušená atómom kyslíka, atómom síry alebo skupinou NR6 tak, že vznikne s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, kruh, kde R6 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu alebo
R4 je atóm vodíka alebo prípadne substituovaná nižšia alkylová skupina a R5 je substituent vzorca -X2-(Y1) n-(Ar) P-Q-Z kde
Y1 je atóm kyslíka, atóm síry, skupina SO, skupina SO2, skupina N(R6)SO2, skupina N-R6, skupina SO2NR6, skupina CONR6 alebo skupina NR6CO;
n je nula alebo jedna, p je nula alebo jedna,
X2 je nižšia alkylénová skupina; alebo ak je n nula, X2 je tiež alkylénová skupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka prerušená atómom kyslíka, atómom síry, skupinou SO, skupinou S02, skupinou NR6, skupinou SO2NR6, skupinou CONR6 alebo skupinou NR6CO;
kde R6 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu;
Ar je arylénová skupina,
Z je hydroxylová skupina, acyloxyskupina, karboxylová skupina, esterifikovaná karboxylová skupina, amidovaná karboxylová skupina, aminosulfonylová skupina, alkylaminosulfonylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu alebo arylalkylaminosulfonylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu alebo alkylsulfonylaminokarbonylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu alebo arylalkylsulfonylaminokarbonylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu; alebo Z je tetrazolylová skupina, triazolylová skupina alebo imidazolylová skupina;
Q je priama väzba, nižšia alkylénová skupina, Y1-alkylénová skupina obsahujúca nižšiu alkylénovú skupinu alebo alkylénová skupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka, prerušená skupinou Y1;
X1 je skupina -C(0)-, skupina -C(S)-, skupina -S(0)-, skupina S (O) 2—, skupina -P(O)(OR6)kde R6 je rovnaké, ako sa definovalo skôr, je atóm kyslíka alebo atóm síry;
je prípadne substituovaná skupina -Het-, alebo skupina -CH2-Het-, skupina -Het-CH2kde Het je heteroatóm vybraný zo skupiny, kyslíka, atóm dusíka alebo atóm síry, a je nula alebo j edna;
v skôr uvedených definíciách ktorú tvorí atóm arylová skupina alebo heterocyklická arylová skupina, je karbocyklická na použitie ako liečivo;
farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu ca I definovanú skôr ako všeobecného vzoraktívnu zložku, spôsob liečenia pacienta alebo stavy, pri ktorých trpiaceho alebo náchylného na ochorenia je zahrnutý katepsín, keď spôsob zahŕňa
Ί podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá je definovaná skôr, pacientovi; a použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá je definovaná skôr, na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ochorení alebo stavov, pri ktorých je zahrnutý katepsín.
Predložený vynález poskytuje tiež nové dipeptidnitrily.
Vynález ďalej poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I, ktorá je definovaná skôr,
s podmienkou, že ak R je nižšia alkylová skupina nesubstituované arylovou skupinou, jedna zo skupín R4 alebo R5 je substituent vzorca -X2-(Y1) n-(Ar) P-Q-Z, s podmienkou, že ak x je jedna, L je skupina -0-, alebo skupina —CH2—0— a X1 je skupina -C(0)-, jedna zo skupín R4 alebo R5 je substituent vzorca -X2-(Y1) n-(Ar) p-Q-Z, alebo R nie je nesubstituované fenylová skupina, s podmienkou, že ak R2 = R4 = R5 = atóm vodíka, x je nula a X1 je skupina -C(0)-,
R3 nie je atóm vodíka, skupina -CH3, skupina -CH(CH3)2, skupina -CH2-CH-(CH3) 2, skupina -CH2-COOH, alebo skupina -CH2-COO-CH2-CH3, ak R je nesubstituované fenylová skupina,
R3 nie je atóm vodíka, skupina -CH(CH3)2, alebo skupina —CH2—CH— (CH3) 2, ak R je 4-aminofenylová skupina alebo
4-nitrofenylová skupina,
R3 nie je atóm vodíka, ak R je 3-aminofenylová skupina,
3-nitrofenylová skupina, 2-chlórpyridin-4-ylová skupina lebo vinylová skupina alebo
R3 nie je skupina -CH2-CH2-S-CH3, ak R je pyridin-3-ylová skupina alebo 2-chlórpyridin-4-ylová skupina, s podmienkou, že ak R2 = R3= R4 = atóm vodíka, x je nula a X1 je skupina -C(0)- a R je fenylová skupina,
R5 nie je skupina -CH(CH3)2, s podmienkou, že ak R3 = R4 = atóm vodíka, R5 je skupina -CH2-CH2-COOH, x je nula a X1 je skupina -C(0)-,
R2 netvorí heterocyklický kruh so susedným atómom dusíka a
s podmienkou, že ak R2 = R3 = R4 = R5 = atóm vodíka, x je nula a X1 je skupina -S02~,
R nie je 4-metylfenylová skupina.
Vo všeobecnom vzorci I môžu byť R, R2, R3, R4, R5 a L ďalej raz alebo viackrát substituované, napríklad až trikrát, substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, cykloalkylová skupina, heterocyklylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, hydroxylová skupina, nitroskupina, skupina -NR9R10, skupina -X3-R7, skupina alkyl-X3-R8 obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, atómom halogénu substituovaná nižšia alkylová skupina, kde R7 a R8 sú skôr definované,
X3 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -NR8-, skupina —C(0)—, skupina -C(S)-, skupina -S(0)-, skupina -S(0)2-, skupina C(0)0-, skupina -C(S)O-, skupina -C(O)NR8-, kde R8 je skôr definované,
R9 a R10 sú nezávisle rovnaké, ako je definované skôr pre R8, alebo skupina -X4-R8, kde X4 je skupina -C(0)-, skupina -C (S)-, skupina -S(0)—, skupina -S (0)2-, skupina -0(0)0-, skupina -C(S)O-·, skupina -C (0)NR6-, kde R6 a R7 sú rovnaké, ako je definované skôr alebo
R9 a R10 spolu s atómom dusíka tvoria heteroarylovú skupinu alebo nasýtenú alebo nenasýtenú heterocykloalkylovú skupinu, prípadne obsahujúcu jeden alebo viac ďalších heteroatómov vybraných zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka alebo atóm síry.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú cenné farmakologické vlastnosti u cicavcov, najmä ako inhibítory cysteínkatepsínu. Podlá predloženého vynálezu sa zistilo, že vhodným výberom skupín R, R2, R3, R4, R5, X1, Y a L, sa môže meniť príslušná selektivita zlúčenín ako inhibítorov rôznych typov cysteínkatepsínov, napríklad katepsínu B, K, L a S, napríklad za získania inhibítorov, ktoré selektívne inhibujú katepsín presného typu alebo kombináciu typov katepsínu.
Podľa prvého uskutočnenia predložený vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca II alebo jej fyziologicky prijateľný a fyziologicky štiepiteľný ester alebo soľ
R24
--C=N
A25 (II)
R20 je prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, prípadne substituovaná nižšia alkenylová skupina, prípadne substituovaná nižšia alkinylová skupina, prípadne substituovaná heterocyklylová skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu,
R22 je atóm vodíka alebo prípadne substituovaná nižšia alkylová skupina a
R23 je pripadne substituovaná nižšia alkylová skupina, prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu alebo prípadne substituovaná cykloalkylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu alebo
R22 a R23 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocykloalkylovú skupinu;
R24 a R25 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo prípadne substituovaná nižšia alkylová skupina alebo pripadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, skupina -C (O) OR7, alebo skupina -C(O)NR7R8, kde R7 a R8 sú skôr definované, alebo
R24 a R25 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocykloalkylovú skupinu;
X1 je rovnaké, ako je definované skôr;
Y je atóm kyslíka alebo atóm síry;
Ľ je prípadne substituovaná skupina -Het-CH2~ alebo prípadne substituovaná skupina -CH2~Het-, kde Het je heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka alebo atóm síry a x je 1 alebo 0, s podmienkou, že ak x je jedna, L je skupina -CH2-O- a X1 je skupina -C (O)-,
R20 nie je nesubstituovaná fenylová skupina, s podmienkou, že ak R22 = R24 = R25 = atóm vodíka, x je nula a X1 je skupina -C(O)-,
R23 nie je atóm vodíka, skupina -CH3, skupina -CH(CH3)2, skupina -CH2-CH-(CH3)2, skupina -CH2-COOH, alebo skupina
CH2-COO-CH2-CH3, ak R20 je nesubstituované fenylová skupina,
R23 nie je atóm vodíka, skupina -CH(CH3)2, alebo skupina CH2-CH-(CH3) 2, ak R20 je 4-aminofenylová skupina alebo
4-nitrofenylová skupina,
R23 nie je atóm vodíka, ak R20 je 3-aminofenylová skupina,
3-nitrofenylová skupina, 2-chlórpyridin-4-ylová skupina, alebo vinylová skupina, alebo
R23 nie je skupina -CH2-CH2-S-CH3, ak R20 je pyridin-3-ylová skupina alebo 2-chlórpyridin-4-ylová skupina,
s podmienkou, že ak R22 = R23 = R24 = atóm vodíka, x je nula a X1 je skupina —C(0)— a R20 je fenylová skupina,
R25 nie je skupina -CH(CH3)2, s podmienkou, že ak R23 = R24 = atóm vodíka, R25 je skupina
-CH2-CH2-COOH, x je nula a X1 je skupina -C(0)-,
R22 netvorí heterocyklický kruh so susedným atómom dusíka a s podmienkou, že ak R22 = R23 = R24 = R25 = atóm vodíka, a X1 je skupina -SO2-, x je nula
R20 nie je 4-metylfenylová skupina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú typicky inhibítormi katepsinov K, L alebo S, najmä selektívnymi inhibítormi katepsínu K alebo katepsínu L alebo katepsínu S alebo v určitom prípade inhibítormi napríklad katepsínu L a S.
Substituenty zlúčenín všeobecného vzorca II majú nasledujúce výhodné významy. Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca II zahŕňajú zlúčeniny, ktoré majú výhodné substituenty, samotné alebo v akýchkoľvek kombináciách.
Výhodne ak R20 zahŕňa arylovú skupinu, arylová skupina je prípadne substituovaná fenylová skupina, prípadne substituovaná naftylenylová skupina, prípadne substituovaná fenantrenylová skupina, prípadne substituovaná tiofenylová skupina, prípadne substituovaná furanylová skupina, prípadne substituovaná pyroly12 lová skupina, pripadne substituovaná pyrazolylová skupina, prípadne substituovaná tiazolylová skupina, prípadne substituovaná pyridinylová skupina, prípadne substituovaná indolylová skupina, prípadne substituovaná chinolinylová skupina, prípadne substituovaná izochinolinylová skupina, prípadne substituovaná benzotienylová skupina a prípadne substituovaná benzofuranylová skupina.
R22 je výhodne atóm vodíka.
Výhodne je R23 prípadne substituovaná nižšia alkylová skupina, prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu alebo prípadne substituovaná cykloalkylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, alebo R23 a R22 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 5 až 8 atómov uhlíka, najmä 6 alebo 7 atómov uhlíka. Výhodnejšie je R23 skupina -CH2-CH (CH3) 2, alebo prípadne substituovaná benzylová skupina, cyklohexylmetylová skupina, naftalenylmetylová skupina, indolylmetylová skupina, benzotienylmetylová skupina alebo benzofuranylmetylová skupina, alebo R23 a R22 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria cyklohexánový kruh.
Výhodné významy R24 a R25 sú:
R24 a R25 sú obidve atóm vodíka alebo skupina -CH3, alebo
R24 je atóm vodíka a R25 je arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, nižšia alkylová skupina, ktoré sú obidve prípadne substituované až troma substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí aminoskupina, atóm halogénu (napríklad atóm fluóru alebo výhodne atóm chlóru) alebo skupina S-CH3, alebo
R24 a R25 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria cykloalkylový kruh obsahujúci 3 až 7 atómov uhlíka.
Výhodnejšie je R24 atóm vodíka a R25 je prípadne substituovaná -CH2-fenylová skupina, prípadne substituovaná prípadne substituovaná -CH2-indolylová skupina CH2-indolylová skupina, prípadne substituovaná skupina -(CH2)2-S-CH3, prípadne substituovaná skupina -CH2-CH (CH3) 2, prípadne substituovaná skupina -(CH2)4-NH2 alebo prípadne substituovaná skupina -(CH2)3-CH3, alebo ešte výhodnejšie sú R4 a R5 obidve skupina -CH3, alebo najmä sú R4 a R5 atóm vodíka.
Výhodne je -X1- skupina -C(0)-.
Výhodne je Y skupina =0.
Výhodne je x buď 0, alebo ak x je 1, Ľ je skupina -CH2-O-, skupina -NH-CH2-, skupina -O-CH2- alebo skupina -S-CH2.
Vo zvláštnom uskutočnení predložený vynález poskytuje zlúčeninu vzorca 11' alebo jéj fyziologicky prijateľnú a fyziologicky štiepitelný ester alebo soľ
(Iľ)
R20 je prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 18 atómov uhlíka alebo prípadne substituovaná heteroarylová skupina obsahujúca 4 až 18 atómov uhlíka;
R22 je atóm vodíka alebo prípadne substituovaná alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka a
R23 je prípadne substituovaná alkylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka alebo prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca 7 až 14 atómov uhlíka alebo
R22 a R23 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka alebo prípadne substituovanú heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 4 až 7 atómov uhlíka;
R24 a R25 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo prípadne substituovaná alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca 7 až atómov uhlíka alebo prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahujúca 5 až 14 atómov uhlíka, skupina
-C(O)OR6', alebo skupina -C(O)NR6'R7' kde
R6 je pripadne substituovaná alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca 7 až 14 atómov uhlíka, prípadne substituovaná cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahujúca 4 až 7 atómov uhlíka, prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahujúca 5 až 14 atómov uhlíka, prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, alebo prípadne substituovaná heteroarylová skupina obsahujúca 4 až 14 atómov uhlíka a
R7 je atóm vodíka, alebo prípadne substituovaná alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca 7 až 14 atómov uhlíka, prípadne substituovaná cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahujúca 4 až 7 atómov uhlíka, prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahujúca 5 až 14 atómov uhlíka, prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, alebo prípadne substituovaná heteroarylová skupina obsahujúca 4 až 14 atómov uhlíka alebo
R24 a R25 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka alebo prípadne substituovanú heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 4 až 7 atómov uhlíka;
X1 je skupina -C(0)-, skupina -C(S)-, skupina -S(0)—, skupina S (O) 2-, skupina -P(0)(OR6 )kde R6 je definované skôr;
Y je atóm kyslíka alebo atóm síry;
Ľ je prípadne substituovaná skupina -Het-CH2- alebo prípadne substituovaná skupina -CH2-Het-, kde Het je heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka alebo atóm síry a x je 1 alebo 0, s podmienkou, že ak x je jedna, Ľ je skupina -CH2-0- a X1 je skupina -C(O)-,
R20 nie je nesubstituovaná fenylová skupina,
s podmienkou, že ak R22 = R24 = R25 = atóm vodíka, x je nula a X1 je skupina -C(O)-,
R23 nie je atóm vodíka, skupina -CH3, skupina -CH(CH3)2, skupina -CH2-CH-(CH3)2, skupina -CH2-COOH, alebo skupina -CH2-COO-CH2-CH3, ak R20 je nesubstituovaná fenylová skupina,
R23 nie je atóm vodíka, skupina -CH(CH3)2, alebo skupina -CH2-CH- (CH3) 2, ak R20 je 4-aminofenylová skupina alebo
4-nitrofenylová skupina,
R23 nie je atóm vodíka, ak R20 je 3-aminofenylová skupina,
3-nitrofenylová skupina, 2-chlórpyridin-4-ylová skupina, alebo vinylová skupina, alebo
R23 nie je skupina -CH2-CH2-S-CH3, ak R20 je pyridin-3-ylová skupina alebo 2-chlórpyridin-4-ylová skupina, s podmienkou, že ak R22 = R23 = R24 = atóm vodíka, x je nula a X1 je skupina -C (O)- a R20 je fenylová skupina,
R25 nie je skupina -CH(CH3)2, s podmienkou, že ak R23 = R24 = atóm vodíka, R25 je skupina
-CH2-CH2-COOH, x je nula a X1 je skupina -C (O)-,
R20 netvorí heterocyklický kruh so susedným atómom -dusíka a s podmienkou, že ak R22 = R23 = R24 = R25 = atóm vodíka, x je nula a X1 je skupina -SO2-,
R20 nie je 4-metylfenylová skupina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca Iľ sú typicky selektívnymi inhibítormi katepsínu K.
Ďalšie uskutočnenie podľa predloženého vynálezu poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca III
R32 R34 1 1
RJ —NH-C-CONH—C-C=N
L 1
X2— (Ybn—(Ar)p-Q-Z
(III) kde
R30 je acylová skupina odvodená od organickej karboxylovej, karbónovej, karbámovej alebo sulfónovej kyseliny;
R32 a R33 sú nezávisle od seba atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, cykloalkylová skupina, bicykloalkylová skupina, alebo arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, biarylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu alebo bicykloalkylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu; alebo R32 a R33 sú spolu nižšia alkylénové skupina tak, že tvoria spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, kruh;
R34 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
X2, Y1, Ar, Q, Z, n a p sú definované skôr;
a jej farmaceutický prijateľné soli a estery na použitie ako liečivo.
Vo výhodných uskutočneniach predložený vynález ďalej poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca III, ktorá je definovaná skôr, kde R30 je acylová skupina odvodená od organickej karboxylovej, karbámovej alebo sulfónovej kyseliny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sú typicky selektívnymi in17 hibítormi katepsinu B a/alebo L.
Zvláštne uskutočnenia podľa predloženého vynálezu sa týkajú zlúčenín všeobecného vzorca III, kde R30, R32, R33, R34, Q, Z a n sú definované skôr; a kde (a) p je jedna;
(b) Y1 je atóm kyslíka, atóm síry, skupina SO, skupina S02, skupina N(R6)SO2 alebo skupina N-R6; a (c) X2 je nižšia alkylénová skupina; alebo ak n je nula, X2 je tiež alkylénová skupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka pre-
rušená atómom kyslíka, atómom síry, skupinou SO, skupinou S02 alebo skupinou NR6;
kde R6 je definované skôr a ich farmaceutický prijateľných solí.
Ďalšie zvláštne uskutočnenia sa týkajú zlúčenín všeobecného vzorca III, kde
R30, R32, R33, R34, R35, Ar, Z a Q majú význam uvedený skôr; a kde
(a) p je jedna, n je nula a X2 je nižšia alkylénová skupina alebo alkylénová skupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka prerušená atómom kyslíka, atómom síry, skupinou SO, skupinou S02, skupinou NR6, skupinou NR6SO2, skupinou SO2NR6, skupinou CONR6 alebo skupinou NR6CO; alebo (b) p je jedna, n je jedna, X2 je nižšia alkylénová skupina a Y1 je atóm kyslíka, atóm síry, skupina SO, skupina SO2, skupina N(R6)SO2 alebo skupina NR6, skupina SO2NR6, skupina CONR6, skupina NR6CO; alebo (c) p je jedna, n je nula a X2 je nižšia alkylénová skupina; alebo (d) p je jedna, n je nula a X2 je alkylénová skupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka prerušená atómom kyslíka, atómom síry, skupinou SO, skupinou SO2 alebo skupinou NR6, skupinou
SO2NR6, skupinou CONR6 alebo skupinou NR6CO; alebo (e) p je nula, n je jedna, X2 je nižšia alkylénové skupina a Y1 je atóm kyslíka, atóm síry, skupina SO, skupina S02, skupina N(R6)SO2 alebo skupina NR6, skupina SO2NR6, skupina CONR6 alebo skupina NR6CO; alebo (f) p je nula, n je nula a X2 je alkylénové skupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka prerušená atómom kyslíka, atómom síry, skupinou SO, skupinou S02 alebo skupinou NR6, skupinou SO2NR6, skupinou CONR6 alebo skupinou NR6CO;
a ich farmaceutický prijateľných solí; alebo
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca III sú tie, kde Z je karboxylová skupina alebo karboxylová skupina derivatizovaná ako farmaceutický prijateľný ester.
Zvláštne uskutočnenie podľa predloženého vynálezu sa týka zlúčenín všeobecného vzorca III, kde n je nula, najmä zlúčenín všeobecného vzorca III
(III') kde
R30, X2, Ar, Q a p sú definované skôr; a kde
R33 je karbocyklická alebo heterocyklická arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu;
Z je hydroxylová skupina, acyloxyskupina, karboxylová skupina, karboxylová skupina derivatizovaná ako farmaceutický prijateľný ester alebo amid, alebo 5-tetrazolylová skupina;
a ich farmaceutický prijateľných solí.
V špecifickom uskutočnení zlúčenín všeobecného vzorca III je R30 acylová skupina odvodená od karboxylovej kyseliny; R33 je karbocyklická alebo heterocyklická arylalkylová skupina obsahu19 júca nižšiu alkylovú skupinu; X2 je alkylénová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, alebo X2 je alkylénová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka prerušená atómom kyslíka alebo atómom síry; p je jedna; Ar je karbocyklická arylénová skupina; Q je priama väzba alebo alkylénová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka; a Z je karboxylová skupina alebo karboxylová skupina derivatizovaná ako farmaceutický prijateľný ester; a ich farmaceutický prijateľné soli.
V ešte špecifickejšom uskutočnení zlúčenín všeobecného vzorca III je R30 aroylová skupina, R33 je karbocyklická arylmetylová skupina; X2 je alkylénová skupina obsahujúca 3 atómy uhlíka; alebo X2 je alkylénová skupina obsahujúca 2 atómy uhlíka prerušená atómom kyslíka; p je jedna; Ar je fenylénová skupina; Q je
priama väzba; a Z je karboxylová skupina; a ich farmaceutický
prijateľné soli.
Ďalšie zvláštne uskutočnenie podľa predloženého vynálezu sa týka zlúčenín všeobecného vzorca III, kde n je jedna, najmä zlúčenín všeobecného vzorca III''
R30—NH-CH-CONH-CH-CeN ^33 ' i2γχ_ΑΓ-ΰ—Z '
kde
R30, R33 , Y1, Ar a Z sú definované skôr;
X2 je nižšia alkylénová skupina;
Q' je priama väzba alebo nižšia alkylénová skupina; a ich farmaceutický prijateľných solí.
Špecifické uskutočnenie podľa predloženého vynálezu sa týka zlúčenín vzorca III , kde R30 je acylová skupina odvodená od karboxylovej kyseliny; R33 je karbocyklická alebo heterocyklická arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú -skupinu; X2 je alkylénová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka; Y1 je atóm kyslíka alebo atóm síry; Ar je karbocyklická arylénová skupina; Q' je priama väzba alebo alkylénová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka; a Z je karboxylová skupina alebo karboxylová skupina derivatizovaná ako farmaceutický prijateľný ester; a ich farmaceutický prijateľných solí.
Ešte špecifickejšie uskutočnenie podľa predloženého vynálezu sa týka uvedených zlúčenín všeobecného vzorca III , kde R30 je aroylová skupina; R33 je karbocyklická arylmetylová skupina; X2 je alkylénová skupina obsahujúca 2 atómy uhlíka; Y1 je atóm kyslíka; Ar je fenylénová skupina; Q je priama väzba; a Z je karboxylová skupina a ich farmaceutický prijateľných solí.
Ešte ďalšie uskutočnenie podľa predloženého vynálezu sa týka zlúčenín všeobecného vzorca IV
(IV)
kde
R40 je substituovaná fenylová skupina alebo heterocyklická arylová skupina, (mono- alebo di- karbocyklická alebo heterocyklická aryl)alkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu alebo (mono- alebo di- karbocyklická alebo heterocyklická aryl)alkenylová skupina obsahujúca nižšiu alkenylovú skupinu, alebo heterocyklylová skupina;
R42 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
R43 je karbocyklická alebo heterocyklická arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu;
R44 a R45 sú nezávisle na sebe atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina; alebo
R44 a R45 sú spolu nižšia alkylénová skupina;
a ich farmaceutický prijateľných solí a esterov.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde R40 je morfolinoskupina, substituovaná fenylová skupina alebo heterocyklická arylová skupina; R42 je atóm vodíka; R43 je karbocyklická alebo heterocyklická arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu; R44 a R45 sú atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina; alebo R44 a R45 sú spolu etylénová skupina za vzniku cyklopropylového kruhu.
Zvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde R40 je pyrazolylová skupina alebo pyrazolylová skupina substituovaná jednou až troma nižšími alkylovými skupinami; R42 je atóm vodíka; R43 je karbocyklická alebo heterocyklická arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka; a R44 a R45 sú atóm vodíka; alebo R44 a R45 sú spolu etylénová skupina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sú typicky selektívnymi inhibítormi katepsínu L a/alebo S.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, II, III a IV majú v závislosti na povahe substituentov jeden alebo viac asymetrických atómov uhlíka. Vznikajúce diastereoizoméry a enantioméry sú súčasťou predloženého vynálezu. Výhodne sa však napríklad na farmaceutické použitie podľa predloženého vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, II, III a IV poskytujú v čistej alebo takmer čistej epimérnej forme, napríklad ako prostriedky, v ktorých sú zlúčeniny prítomné vo forme obsahujúcej najmenej 90 %, napríklad výhodne najmenej 95 % jedného epiméru (to znamená obsahujúce menej ako 10%, napríklad menej ako 5% druhej epimérnej formy) .
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie zlúčeniny, kde asymetrický atóm uhlíka, ku ktorému je pripojená skupina R2 a/alebo R3, zodpovedá asymetrickému atómu uhlíka pôvodného
L-aminokyselinového prekurzora a asymetrický atóm uhlíka, ku ktorému je pripojená kyanoskupina tiež zodpovedá asymetrickému uhlíku L-aminokyseliny a konfigurácia je obvykle označená ako S.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R3 a R4 sú atóm vodíka môžu mať vzorce V, V a V'', ktoré zodpovedajú výhodným zlúčeninám vzorca II, III a IV v tomto poradí.
Zvlášť výhodné uskutočnenia podlá predloženého vynálezu poskytujú zlúčeninu všeobecného vzorca V, V alebo V''
R23 0
X1—nh—3—U-nh
Ä
(V)
R33 H
I
R30 —NH-C-CONH-C-C=N j (V ) ň X2-Y-Ar-Q-Z
(V) kde symboly sú definované skôr a jej fyziologicky prijateľné a fyziologicky štiepiteľné estery alebo soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, II, Iľ, III, III', III'', IV, V, V' a V'', ktoré sú definované skôr, sú ďalej nazývané ako zlúčeniny podľa predloženého vynálezu.
Ak nie je uvedené inak, majú všeobecné definície .v rozsahu podľa predloženého vynálezu nasledujúci význam.
Termín nižší uvedený skôr a ďalej v súvislosti s organickými zvyškami alebo zlúčeninami definuje také zvyšky ako rozvetvené alebo nerozvetvené, obsahujúce až 7 atómov uhlíka vrátane, výhodne až 4 atómy uhlíka vrátane a výhodnejšie jeden alebo dva atómy uhlíka.
Nižšia alkylová skupina je rozvetvená alebo nerozvetvená a obsahuje 1 až 7 atómov uhlíka, výhodne 1 až 4 atómy uhlíka. Nižšia alkylová skupina je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, izopropylová skupina alebo izobutylová skupina.
Nižšia alkenylová skupina je buď priama alebo rozvetvená alkenylová skupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka, výhodne 2 až 4 atómy uhlíka, napríklad vinylová skupina, propenylová skupina, izopropenylová skupina, butenylová skupina, izobutenylová skupina alebo butadienylová skupina.
Nižšia alkinylová skupina je buď priama alebo rozvetvená alkinylová skupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka, výhodne 2 až 4 atómy uhlíka, napríklad acetylenylová skupina, propinylová skupina, izopropinylová skupina, butinylová skupina alebo izobutinylová skupina.
Nižšia alkylová skupina, nižšia alkenylová skupina a nižšia alkinylová skupina môže byť substituovaná až troma substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkoxyskupina, arylová skupina, hydroxylové skupina, atóm halogénu, kyanoskupina alebo trifluórmetylová skupina.
Nižšia alkylénová skupina je buď priama alebo rozvetvená alkylénová skupina obsahujúca 1 až 7 atómov uhlíka, výhodne je to priama alkylénová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad metylénová skupina, etylénová skupina, propylénová skupina alebo butylénová skupina alebo uvedená metylénová skupina, etylénová skupina, propylénová skupina alebo butylénová skupina monosubstituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 -atómy uhlíka (výhodne metylová skupina) alebo disubstituovaná na rovnakom alebo rôznych atómoch uhlíka alkylovou skupinou obsahujúcou až 3 atómy uhlíka (výhodne metylová skupina), keď je celkový počet atómov uhlíka až 7 vrátane.
Nižšia alkoxyskupina (alebo alkyloxyskupina) výhodne obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, výhodne 1 až 3 atómy uhlíka, a je to napríklad etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, alebo najvýhodnejšie metoxyskupina.
Atóm halogénu je výhodne atóm chlóru alebo atóm fluóru, ale môže to byť tiež atóm brómu alebo atóm jódu.
Acylová skupina, ktorá je reprezentovaná skupinou R30, je výhodne odvodená od organickej karbónovej kyseliny, organickej karboxylovej kyseliny, karbámovej kyseliny alebo organickej sulfónovej kyseliny.
Acylová skupina, ktorá je odvodená od karboxylovej kyseliny, je napríklad karbocyklická alebo heterocyklická aroylová skupina, cykloalkylkarbonylová skupina, (oxa alebo tia)-cykloalkylkarbonylová skupina, nižšia alkanoylová skupina, alkoxyalkanoylová skupina obsahujúca nižšiu alkoxyskupinu a nižšiu alkanoylovú skupinu, hydroxyalkanoylová skupina obsahujúca nižšiu alkanoylovú skupinu alebo acyloxyalkanoylová skupina obsahujúca nižšiu alkanoylovú skupinu, (mono- alebo di-karbocyklická alebo heterocyklická) -(nižšia alkanoylová skupina alebo nižšia alkoxy-, hydroxy- alebo acyloxyskupinou substituovaná nižšia alkanoylová skupina) alebo biaroylová skupina.
Karbocyklická aroylová skupina je napríklad benzoylová skupina, benzoylová skupina substituovaná jedným až troma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina, hydroxylové skupina, metyléndioxyskupina, nitroskupina, dialkylaminoskupina obsahujúca nižšie alkylové skupiny, kyano skupina, alebo karbocyklická aroylová skupina je napríklad
1- alebo 2-naftoylová skupina.
Heterocyklická aroylová skupina je napríklad 2-, 3- alebo
4-pyridylkarbonylová skupina (ako je nikotinoylová skupina), fu- roylová skupina, tienoylová skupina, oxazoloylová skupina, izoxazoloylová skupina, chinoxaloylová skupina, keď každá táto skupina je prípadne substituovaná napríklad atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou alebo nitroskupinou.
Oxacyklolalkylkarbonylová skupina alebo tiacyklolalkylkarbonylová skupina je napríklad tetrahydrofuranoylová skupina alebo tetrahydrotienoylová skupina.
Dikarbocyklická alebo diheterocyklická arylalkanoylová skupina obsahujúca nižšiu alkanoylovú skupinu je napríklad difenylacetylová skupina alebo dipyridylacetylová skupina.
Arylalkanoylová skupina obsahujúca nižšiu alkanoylovú skupinu substituovaná nižšou alkoxyskupinou, hydroxylovou skupinou alebo acyloxyskupinou je napríklad fenyl-(2-alkcxy, hydroxy alebo acyloxy)-acetylová skupina.
Biaroylová skupina je napríklad 2, 3 alebo 4-bifenylkarbonylová skupina.
Acylová skupina, ktorá je odvodená od organickej karbónovej kyseliny je napríklad alkoxykarbonylová skupina, najmä nižšia alkoxykarbonylová skupina, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná karbocyklickou alebo heterocyklickou arylovou skupinou alebo je to cykloalkoxykarbonylová skupina, najmä cykloalkyloxykarbonylová skupina obsahujúca 3 až 7 atómov uhlíka, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná nižšou alkylovou skupiAcylová skupina, ktorá je odvodená od karbámovej kyseliny, je napríklad aminokarbonylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná na atóme dusíka jedným až troma substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, karbocyklická alebo heterocyklická arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, karbocyklická alebo heterocyklická arylová skupina alebo nižšia alkylénová skupina alebo nižšia alkylénová skupina prerušená atómom kyslíka alebo atómom síry.
Acylová skupina, ktorá je odvodená od organickej sulfónovej kyseliny, je napríklad nižšia alkylsulfonylová skupina, karbocyklická alebo heterocyklická arylsulfonylová skupina, karbocyklická alebo heterocyklická arylalkylsulfonylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, kde arylová skupina je napríklad fenylová skupina, naftylová skupina alebo tienylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná napríklad nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, karboxylovou skupinou alebo nižšou alkoxykarbonylovou skupinou.
Arylová skupina je . karbocyklická alebo heterocyklická arylová skupina.
Karbocyklická arylová skupina je monocyklická, bicyklická alebo tricyklická arylová skupina, napríklad fenylová skupina alebo fenylová skupina mono-, di- alebo tri-substituovaná jednou, dvomi alebo troma skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina, arylová skupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, nižšia alkyléndioxyskupina a oxy- alkylénová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka, alebo 1- alebo 2-naftylová skupina; alebo 1- alebo 2-fenantrenylová skupina. Nižšia alkyléndioxyskupina je dvojväzbový substituent viazaný na dva susedné atómy uhlíka fenylovej skupiny, napríklad metyléndioxyskupina alebo etyléndioxyskupina. Oxyalkylénová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka je tiež dvojväzbový substituent viazaný na dva susedné atómy uhlíka fenylovej skupiny, napríklad oxyetylénová skupina alebo oxypropylénová skupina. Príkladom oxyalkylénfenylovej skupiny obsahujúcej v alkylénovej časti 2 až 3 atómy uhlíka je 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylová skupina.
Výhodnou karbocyklickou arylovou skupinou je naftylová skupina, fenylová skupina alebo fenylová skupina mono- alebo disubstituovaná nižšou alkoxyskupinou, fenylovou skupinou, atómom halogénu, nižšou alkylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, najmä fenylová skupina alebo fenylová skupina mono- alebo disubstituovaná nižšou alkoxyskupinou, atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou, a najmä fenylová skupina.
Príklady substituovaných fenylových skupín, ako skupiny R, sú napríklad 4-chlórfen-l-ylová skupina, 3,4-dichlórfen-l-ylová skupina, 4-metoxyfen-l-ylová skupina, 4-metylfen-l-ylová skupina, 4-aminometylfen-l-ylová skupina, 4-metoxyetylaminometylfen-l-ylová skupina, 4-hydroxyetylaminometylfen-l-ylová skupina,
4-hydroxyetyl-(metyl)-aminometylfen-l-ylová skupina, 3-aminometylfen-l-ylová skupina, 4-N-acetylaminometylfen-l-ylová skupina,
4-aminofen-l-ylová skupina, 3-aminofen-l-ylová skupina, 2-aminofen-l-ylová skupina, 4-fenyl-fen-l-ylová skupina, 4-(imidazol-1-yl)-fen-l-ylová skupina, 4-(imidazol-l-yl- metyl)-fen-l-ylová skupina, 4-(morfolin-l-yl)-fen-l-ylová skupina, 4-(morfolin-1-ylmetyl)-fen-l-ylová skupina, 4-(2-metoxyetylaminometyl)-fen-1-ylová skupina a 4-(pyrolidin-l-ylmetyl)-fen-l-ylová skupina,
4-(2-tiofenyl)-fen-l-ylová skupina, 4-(3-tiofenyl)-fen-l-ylová skupina, 4-(4-metylpiperazin-l-yl)-fen-l-ylová skupina a 4-(piperidinyl)-fenylová skupina a 4-(pyridinyl)-fenylová skupina prípadne substituovaná na heterocyklickom kruhu.
Heterocyklická arylová skupina je monocyklická alebo bicyklická heteroarylové skupina, napríklad pyridylová skupina, indolylová skupina, chinoxylinylová skupina, chinolinylová skupina, izochinolinylová skupina, benzotienylová skupina, benzofuranylová skupina, benzopyranylová skupina, benzotiopyranylová skupina, furanylová skupina, pyrolylová skupina, tiazolylová skupín, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, tienylová skupina alebo akákoľvek uvedená skupina substituovaná, najmä mono- alebo di-substituovaná, napríklad nižšou alkylovou skupinou, nitroskupinou alebo atómom halogénu. Pyridylová skupina je 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, výhodne 2- alebo 3-pyridylová skupina. Tienylová skupina je 2- alebo
3-tienylová skupina. Chinolinylová skupina je výhodne 2-, 3- alebo 4-chinolinylová skupina. Izochinolinylová skupina je výhodne 1-, 3- alebo 4-izochinolinylová skupina. Benzopyranylová skupina, benzotiopyranylová skupina je výhodne 3-benzopyranylová skupina alebo 3-benzotiopyranylová skupina, v tomto poradí. Tiazolylová skupina je výhodne 2- alebo 4-tiazolylová skupina, vý- hodne 4-tiazolylová skupina. Triazolylová skupina je výhodne 1-,
2- alebo 5-(1,2,4-triazolylová skupina). Tetrazolylová skupina je výhodne 5-terazolylová skupina.
Výhodne je heterocyklická arylová skupina pyridylová skupina, indolylová skupina, chinolinylová skupina, pyrolylová skupina, tiazolylová skupina, izoxazolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, pyrazolylová skupina, imidazolylová skupina, tienylová skupina, alebo akákoľvek uvedená skupina substituovaná, najmä mono- alebo di-substituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo atómom halogénu; a najmä pyridylová skupina.
Arylénová skupina (Ar vo vzorci III) je arylová spájajúca skupina, kde arylová skupina je heterocyklická alebo karbocyklická arylová skupina, výhodne monocyklická skupina, ako je definované skôr.
Heterocyklická arylová spájajúca skupina je napríklad (ale nie len) 1,3-pyrazolylová skupina, 2,4- alebo 2,5-pyridylová skupina alebo 1,4-imidazolylová skupina, na ktorej sú skupiny zobrazené vo vzorci III pripojené ku kruhu vo vyznačených polohách.
Karbocyklická arylová spájajúca skupina je napríklad (ale nie len) prípadne substituovaná fenylová skupina, na ktorej sú skupiny zobrazené vo vzorci I pripojené vzájomne v polohe orto, metá alebo para.
Biarylová skupina môže byť karbocyklická biarylová skupina, výhodne napríklad bifenylová skupina, konkrétne 2, 3 alebo
4-bifenylová skupina, výhodne 4-bifenylová skupina, keď každá táto skupina je prípadne substituovaná napríklad nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo kyanoskupinou alebo heterocyklicko-karbocyklická biarylová skupina, výhodne napríklad tienylfenylová skupina, pyrolylfenylová skupina a pyrazolylfenylová skupina .
Cykloalkylová skupina je nasýtený cyklický uhľovodík prípad29 ne substituovaný nižšou alkylovou skupinou, ktorá obsahuje 3 až 10 atómov uhlíka v kruhu a je to výhodne cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina alebo cyklooktylová skupina prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou.
Bicykloalkylová skupina je napríklad norbórnanylová skupina.
Heterocyklylová skupina je nasýtená cyklická uhľovodíková skupina obsahujúca jeden alebo viac, výhodne 1 alebo 2 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka alebo atóm síry a 3 až 10, výhodne 5 až 8 atómov v kruhu; napríklad tetrahydrofuranylová skupina, tetrahydrotienylová skupina, tetrahydropyrolylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina alebo morfolinoskupina.
Arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu je výhodne karbocyklická arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu alebo heterocyklická arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu.
Karbocyklická arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu je výhodne priama alebo rozvetvená arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kde karbocyklická arylová skupina má významy uvedené skôr, napríklad benzylová skupina alebo fenyletylová skupina, fenylpropylová skupina alebo fenylbutylová skupina, kedy každá táto skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná na fenylovom kruhu tak, ako je definované pre karbocyklickú arylovú skupinu skôr, výhodne prípadne substituovaná benzylová skupina, napríklad substituovaná benzylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná nižšou alkylovou skupinou.
Heterocyklická arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu je výhodne priama alebo rozvetvená heterocyklická arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kde heterocyklická arylová skupina má význam uvedený skôr, napríklad 2-, 3- alebo 4-pyridylmetylová skupina alebo (2,
3- alebo 4-pyridyl)-(etyl, propyl alebo butyl)ová skupina; alebo
2- alebo 3-tienylmetylová skupina alebo (2- alebo 3-tienyl)-(etyl, propyl alebo butyl)ová skupina; 2-, 3- alebo 4-chinolinylmetylová skupina alebo (2-, 3- alebo 4-chinolinyl)-(etyl, propyl alebo butyl)ová skupina; alebo 2- alebo 4-tiazolylmetylová skupina alebo (2- alebo 4-tiazolyl)-(etyl, propyl alebo butyl)ová skupina.
Cykloalkylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu je napríklad (cyklopentyl- alebo cyklohexyl)-(metyl alebo etyl)ová skupina.
Biarylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu je napríklad 4-bifenylyl-(metyl alebo etyl)ová skupina.
Acylová skupina v acyloxyskupine je odvodená od organickej karboxylovej kyseliny, karbónovej kyseliny alebo karbámovej kyseliny. Acylová skupina je napríklad nižšia alkanoylová skupina, karbocyklická arylalkanoylová skupina obsahujúca nižšiu alkanoylovú skupinu, nižšia alkoxykarbonylová skupina, aroylová skupina, dialkylaminokarbonylová skupina obsahujúca nižšie alkylové skupiny alebo dialkylaminoalkanoylová skupina obsahujúca nižšie alkylové skupiny a nižšiu alkanoylovú skupinu. Výhodne je acylová skupina nižšia alkanoylová skupina.
Nižšia alkanoylová skupina je napríklad alkanoylová skupina obsahujúca 1 až 7 atómov uhlíka vrátane formylovej skupiny, a je to výhodne alkanoylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, ako je acetylová skupina alebo propionylová skupina.
Aroylová skupina je napríklad benzoylová skupina alebo benzoylová skupina mono- alebo di-substituovaná jedným alebo dvoma zvyškami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí nižšia alkylová skupina, nižšia alkoxyskupina, atóm halogénu, kyanoskupina a trifluórmetylová skupina; alebo 1- alebo 2-naftoylová skupina; a tiež napríklad pyridylkarbonylová skupina.
Nižšia alkoxykarbonylová skupina je výhodne alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad etoxykarbonylová skupina.
Esterifikovaná karboxylová skupina je karboxylová skupina derivatizovaná ako farmaceutický prijateľný ester, napríklad nižšia alkoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina alebo alyloxykarbonylová skupina.
Amidovaná karboxylová skupina je karboxylová skupina derivatizovaná ako farmaceutický prijateľný amid, napríklad aminokarbonylová skupina, mono- alebo di-alkylaminokarbonylová skupina obsahujúca nižšie alkylové skupiny.
Farmaceutický prijateľnými sólami kyslých zlúčenín podľa predloženého vynálezu sú soli vzniknuté so zásadami, najmä katiónové soli, ako sú soli s alkalickými kovmi alebo s kovmi al-
kalických zemín, ako sú soli sodíka, lítia, draslíka, vápnika, horčíka, a tiež amóniové soli, ako sú amóniové soli, trimetylamóniové soli, dietylamóniové soli a tris-(hydroxymetyl)-metylamóniové soli.
Ak sú prítomné zásadité skupiny, ako je pyridylová skupina, môžu podobne tvoriť súčasť štruktúry tiež kyslé adičné soli, ako sú soli minerálnych kyselín, organických karboxylových kyselín a organických sulfónových kyselín, napríklad soli kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny maleínovej.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazujú cenné farmakologické vlastnosti u cicavcov a sú vhodné najmä ako inhibítory cysteínkatepsínu.
Inhibičný efekt zlúčenín podľa predloženého vynálezu na ka tepsín je možné demonštrovať in vitro meraním inhibície, napríklad rekombinantných ľudských katepsinov B, K, L a S. Pufrom použitým pri testoch katepsínu B, L a S je O,1M fosfátový pufor s pH 5,8 obsahujúci EDTA (1,33 mM), DTT (2,7 mM) a Brij (0,03%).
In vitro testy sa uskutočňujú nasledujúcim spôsobom:
(a) Pre katepsín B:
Do mikrotitračnej jamky sa pridá 100 μΐ 20 μΜ roztoku inhi bitora v testovanom pufri a potom 50 μΐ 6,4 mM roztoku substrátu Z-Arg-Arg-AMC (Peptides International) v testovanom pufri. Po zmiešaní sa do jamky pridá 50 μΐ 0,544 nM roztoku rekombinantného ludského katepsínu B v testovom pufri pri dosiahnutí výslednej
koncentrácie inhibítora 10 μΜ. Aktivita enzýmu sa určí meraním fluorescencie uvoľneného aminometylkumarínu pri 440 nm s použitím excitácie 380 nm počas 20 minút. Percentuálna inhibícia enzýmu sa určí porovnaním tejto aktivity s aktivitou roztoku neobsahujúceho inhibítor. Zlúčeniny sa potom podrobia analýze pomocou krivky odozvy na dávku, čím sa určia hodnoty IC50.
(b) Pre katepsín K:
Test kách pri katepsínu koncentrácii mikrotitračných rekombinantného ludského doštičsa uskutočňuje v 96-jamkových teplote miestnosti s použitím
K. Inhibícia katepsínu K sa enzýmu (0,16 nM)
Z-Fe-Arg-MCA - Peptid Inštitúte Inc. pufru fosforečnanu sodného, pH 7,0, tolu, 20 mM Tween 80 a s inhibítormi 30 minút a mM EDTA.
reakcia sa
Po 30 minútach inkubácie sa reakcia testuje pri konštantnej a koncentrácii substrátu (54 mM Osaka, Japonsko) v 100 mM obsahujúceho 2 mM ditiotreiKatepsín K sa preinkubuje vyvolá pridaním substrátu, skončí pridaním E-64 (2 mM) intenzita fluorescencie na čítacom zariadení pre doštičky pri excitačných 460 nm, v tomto poradí.
a odpočíta sa mikrotitračné kach 360 nm a a emisných vlnových dĺž(c) Pre katepsín L:
Rekombinantný ľudský katepsín L sa teste aktivuje: K 500 μΐ 510 nM roztoku tátovom pufri s pH 5,0 obsahujúcom 1 mM pred použitím pri tomto katepsínu L v 50 mM aceEDTA, 3 mM DTT a 150 mM
NaCl, sa pridá 10 μΐ 625 μΜ roztoku dextránsulfátu (Mw=8000) a získaný roztok sa inkubuje v lade 30 minút. 4 μΐ tohto roztoku sa potom zriedi do 46 μΐ testovaného pufra a získa sa 40 nM roztoku enzýmu.
Pri uskutočňovaní testu sa 100 μΐ 20 μΜ roztoku inhibítora v testovacom pufri pridá do mikrotitračnej doštičky. Potom sa pridá 50 μΐ 20 μΜ roztoku Z-Fe-Arg-AMC (Peptides International).
Po zmiešaní sa do jamky pridá 50 μΐ aktivovaného 40 nM roztoku rekombinantného ľudského katepsínu L v testovanom pufri a získa sa výsledná koncentrácia inhibítora 10 μΜ. Aktivita enzýmu sa ur-
čí meraním fluorescencie uvoľneného aminometylkumarínu pri 440 nm s použitím excitácie pri 380 nm 20 minút. Percentuálna inhibícia enzýmu sa určí porovnaním tejto aktivity s aktivitou roztoku neobsahujúceho inhibítor. Zlúčeniny sa potom podrobia analýze pomocou krivky odozvy na dávku, čím sa určia hodnoty IC50.
(d) Pre katepsín S:
Do mikrotitračnej jamky sa pridá 100 μΐ 20 μΜ roztoku inhi-
bítora v testovanom pufri. Potom sa pridá 50 μΐ 700 μΜ roztoku substrátu Z-Val-Val-Arg-AMC (Peptides International). Po zmiešaní sa do jamky pridá 50 μΐ 5,2 nM roztoku rekombinantného ľudského katepsínu S v testovom pufri a dosiahne sa výsledná koncentrácia inhibítora 10 μΜ. Aktivita enzýmu sa určí meraním fluorescencie uvoľneného aminometylkumarínu pri 440 nm s použitím excitácie 380 nm počas 200 minút. Percentuálna inhibícia enzýmu sa určí porovnaním tejto aktivity s aktivitou roztoku neobsahujúceho inhibítor. Zlúčeniny sa potom podrobia analýze pomocou krivky odozvy na dávku, čím sa určia hodnoty IC50.
Vzhľadom na to, že sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu aktívne ako inhibítory katepsínu, sú zvlášť vhodné na použitie u cicavcov ako činidlá na liečenie a profylaxiu ochorení a stavov zahŕňajúcich zvýšené hladiny katepsínu. Medzi takéto ochorenia patria infekcie mikroorganizmami, ako je pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei, crithidia fusiculata, tiež parazitické ochorenia, ako je schistosomiáza a malária, nádory (invázia nádoru a metastázy nádoru) a ďalšie ochorenia, ako je metachromatická leukodystrofia, svalová dystrofia, amytrofia a podobné ochorenia.
Katepsiny, najmä katepsin K, je zahrnutý pri ochoreniach nadmernej straty kosti a zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť na liečenie a profylaxiu ochorení, medzi ktoré patria osteoporóza, pri ochoreniach ďasien, ako je zápal ďasien a periodontitída, Pagetova choroba, zhubná hyperkalcémia, napríklad nádorom vyvolaná hyperkalcémia a metabolické ochorenia kostí. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež použiť na liečenie alebo profylaxiu nadmernej degradácie chrupavky alebo matrice, vrátane osteoartritidy a reumatoidnej artritídy a tiež určitých neoplastických ochorení, medzi ktoré patrí exprimácia vysokých hladín proteolytických enzýmov a degradácia matrice.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú tiež vhodné na prevenciu a liečenie koronárnych ochorení, aterosklerózy (vrátane prasknutia a destabilizácie aterosklerotického plaku), autoimúnnych ochorení, dýchacích ochorení a imunologický sprostredkovaných ochorení (vrátane odmietnutia transplantátu). Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, najmä zlúčeniny selektívne inhibu-
júce katepsin K, sú zvlášť vhodné na prevenciu a liečenie osteoporózy s rôznou genézou (napríklad mladíckej, menopauzálnej, postmenopauzálnej, posttraumatickej, spôsobenej vysokým vekom alebo kortikosteroidnou liečbou alebo neaktivitou).
Výhodné účinky je možné hodnotiť pomocou in vitro a in vivo farmakologických testov, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe, a ktoré sú ilustrované podľa predloženého vynále zu .
Skôr uvedené vlastnosti je možné demonštrovať pri in vitro a in vivo testoch výhodne s použitím cicavcov, ako sú myši, krysy, psy alebo izolované orgány a tkanivá, a tiež enzymálne prostriedky cicavcov, ktoré môžu byť buď prírodné alebo pripravené umelo, napríklad pomocou rekombinantnej technológie. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť in vitro vo forme roztokov, napríklad výhodne vodných roztokov alebo suspenzií a in vivo buď enterálne alebo parenterálne, výhodne orálne, napríklad ako suspenzie alebo vodné roztoky alebo ako pevné prostriedky vo forme toboliek. Dávka in vitro sa môže pohybovať v rozsahu koncentrácií 105 mol až 10’9 mol. Dávka in vivo sa môže pohybovať v závislosti na spôsobe podávania v rozsahu 0,1 až 100 mg/kg.
Antiartritická účinnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu na liečenie reumatoidnej artritídy sa môže určiť s použitím modelov, ktoré sú rovnaké alebo podobné modelu adjuvantnej artritídy krýs, ako je opísané napríklad v R. E. Esser, a kol. J. Rheumatology, 1993, 20, 1176.
Účinnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu na liečenie osteoartritídy sa môže určiť s použitím modelov, ktoré sú rovnaké alebo podobné modelu čiastočnej laterálnej meniskektómii králikov, čo opísal Colombo a kol., Arth. Rheum. 1993, 26, 875-886. Účinnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa môže kvantifikovať s použitím histologických spôsobov, ktoré opísal O'Byrne a kol., Inflamm. Res. 1995, 44, S117-S118.
Účinnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu pri liečení osteoporózy sa môže určiť s použitím zvieracieho modelu, ako sú ovarektomizované krysy alebo podobné modely, kedy sa testované zlúčeniny podávajú cicavcom a meria sa prítomnosť značkovača kostnej resorpcie v moči alebo v sére.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa pripravia pomocou:
(a) prevedenia amidu vzorca VI —NH—C—CONH-C-CONH2
(VI) kde R, R2, R3, R4 a R5 majú význam definovaný skôr pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, na nitril všeobecného vzorca I;
alebo (b) kondenzácia zlúčeniny všeobecného vzorca VII
R4
I nh2-c-c=n
Ŕ5 (VII) kde R4 a R5 majú význam definovaný skôr, s kyselinou všeobecného vzorca VIII
R—L —
R3 x I
X —NH—C-COOH
I,
R2 (VIII) kde
R2 a
R3 nym
R, derivátom;
majú význam alebo definovaný skôr; alebo s jej reaktív(c) kondenzácia zlúčeniny všeobecného vzorca la
R3
I
R4
I
HoN-C-CONH-C-CaN
I, 's
R2 R5 kde
R2, R3, R4 a R5 majú význam povedajúcou skupine R—[L]x -X1a pri skôr uvedených spôsoboch kyselinou zoddefinovaný skôr, s alebo s jej reaktívnym derivátom; sa, ak je to potrebné, prechodne chránia akékoľvek skupiny rušiace reakcie a potom sa izolujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu; a ak je to potrebné, akákoľvek získaná zlúčenina sa prevedie na inú zlúčeninu podľa predloženého vynálezu; a/alebo, ak je to potrebné, získaná zlúčenina sa prevedie na soľ alebo získaná soľ sa prevedie na voľnú kyselinu alebo zásadu alebo na inú soľ.
Pre východiskové zlúčeniny alebo medziprodukty sa použijú vhodné ochranné skupiny, ktoré sú opísané napríklad ďalej v príkladoch.
Prevedenie primárnych amidov všeobecného vzorca V na nitrily všeobecného vzorca I, podľa spôsobu (a), sa môže uskutočniť pomocou spôsobov, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe na dehydratáciu primárneho amidu na nitril, napríklad tionylchloridom v prítomnosti zásady. Výhodný postup zahŕňa reakciu s oxalylchloridom a pyridínom v dimetylformamide pri teplote miestnosti alebo nižšej teplote, čo je ilustrované v príkladoch.
Východiskové látky všeobecného vzorca VI sa môžu pripraviť pomocou kondenzácie amidu aminokyseliny všeobecného vzorca IX
R4
I
NH2—C-CONH2
Ŕ5 (IX) kde R4 a R5 majú význam definovaný skôr, s kyselinou všeobecného vzorca VIII, ak je to potrebné, v chránenej forme.
Kondenzácia sa môže uskutočňovať podľa postupov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe, napríklad pomocou reakcie zmesového anhydridu alebo acylhalogenidu kyseliny vzorca VIII, napríklad chloridu kyseliny, s amidom aminokyseliny všeobecného vzorca IX, v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, v prítomnosti zásady, ako je amín, ako trietylamín alebo pyridín.
Acylácia liny všeobecného vzorca v prítomnosti kondenzačného propyl)-N'-etylkarbodiimid, hydroxybenzotriazolu alebo dy, ako je N-metylmorfolín.
kyseliny všeobecného vzorca VIII amidom aminokysemôže uskutočňovať tiež ako je N-(3-dimetylaminov prítomnosti napríklad a zásaIX, sa činidla, prípadne l-hydroxy-7-azabenzotriazolu
Amidy aminokyselín všeobecného vzorca IX sú buď známe alebo sa môžu pripraviť podľa spôsobov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe a ktoré sú ilustrované podľa predloženého vynálezu .
Môžu sa tiež použiť alternatívne spôsoby, ktoré sú napríklad opísané v príkladoch.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu získať vo voľnej forme, alebo, ak sú prítomné skupiny tvoriace soli, vo forme solí.
Kyslé zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu previesť
na soli kovov s farmaceutický prijateľnými zásadami, napríklad vodným hydroxidom alkalického kovu, výhodne v prítomnosti éterického alebo alkoholového rozpúšťadla, ako je nižší alkohol. Získané soli sa môžu previesť na voľné zlúčeniny pomocou reakcie s kyselinami. Tieto a ďalšie soli sa môžu tiež použiť na čistenie získaných zlúčenín. Amóniové soli sa získajú pomocou reakcie s vhodným amínom, napríklad dietylamínom a podobne.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu obsahujúce zásadité skupiny sa môžu previesť na kyslé adičné soli, najmä farmaceutický prijateľné soli. Tieto soli vznikajú napríklad s anorganickými kyselinami, ako sú minerálne kyseliny, napríklad kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo hydrohalogénkyseliny alebo s organickými karboxylovými kyselinami, ako sú alkánkarboxylové kyseliny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, ktoré sú napríklad nesubstituované alebo substituované atómom halogénu, napríklad kyselina octová, ako sú nasýtené alebo nenasýtené dikarboxylové kyseliny, napríklad kyselina šťaveľová, kyselina jantárová, kyselina maleínová alebo fumarová, ako sú hydroxykarboxylové kyseliny, napríklad kyselina glykolová, kyselina mliečna, kyselina jablčná, kyselina vínna alebo kyselina citrónová, ako sú aminokyseliny, napríklad kyselina asparágová alebo kyselina glutámová, alebo s organickými sulfónovými kyselinami, ako sú alkylsulfónové kyseliny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka (napríklad metánsulfónová kyselina) alebo arylsulfónové kyseliny, ktoré sú nesubstituované alebo substituované (napríklad atómom halogénu).
Výhodné sú soli vznikajúce s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou metánsulfónovou a kyselinou maleínovou.
Vzhľadom na úzky vzťah medzi voľnými zlúčeninami a zlúčeninami vo forme ich solí, ak sa v tomto kontexte uvedie zlúčenina, je zahrnutá tiež jej zodpovedajúca soľ, ak je to za príslušných okolností vhodné alebo možné.
Zlúčeniny, vrátane ich solí, sa môžu tiež získať vo forme hydrátov alebo môžu obsahovať iné rozpúšťadlá použité na ich kryštalizáciu.
Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu sú vhodné na enterálne podávanie, ako je orálne alebo rektálne, transdermálne, topické a parenterálne podávanie cicavcom, vrátane človeka, na inhibíciu aktivity katepsínu a na liečenie ochorení závislých na katepsíne, najma zápalu, osteoporózy, reumatoidnej artritídy a osteoartritídy, a obsahujú účinné množstvo farmakologicky aktívnej zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, samotné alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi.
Presnejšie, farmaceutické prostriedky obsahujú účinné množstvo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu na inhibíciu katepsínu.
Farmakologicky aktívne zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov obsahujúcich účinné množstvo týchto zlúčenín spolu s prísadami alebo nosičmi vhodnými na enterálnu alebo parenterálnu aplikáciu. Výhodné sú tablety a želatínové tobolky obsahujúce aktívnu zložku spolu s a) riedidlami, ako je laktóza, dextróza, sacharóza, manitol, sorbitol, celulóza a/alebo glycín, b) lubrikantami, napríklad oxidom kremičitým, mastencom, kyselinou stearovou, ich horečnatými alebo vápenatými sólami a/alebo polyetylénglykolom; pre tablety tiež so c) spojivami, napríklad magnéziumalumíniumsilikátom, škrobovou pastou, želatínou, tragakantom, metylcelulózou, sodnou soľou karboxymetylcelulózy alebo polyvinylpyrolidónom; ak je to vhodné, s d) činidlami uľahčujúcimi rozpad, napríklad škrobmi, agarom, kyselinou algínovou alebo jej sodnou soľou, alebo šumivými zmesami; a/alebo e) absorbentami, farbivá, príchute a sladidlá. Prostriedky na injekčné použitie sú výhodne vodné izotonické roztoky alebo suspenzie a čapíky sa výhodne pripravia z mastných emulzií alebo suspenzií. Uvedené prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať prísady, ako sú konzervačné
látky, stabilizátory, zvlhčovadlá alebo emulgačné činidlá, látky podporujúce rozpúšťanie, soli regulujúce osmotický tlak a/alebo pufri. Ďalej môžu tiež obsahovať terapeuticky cenné látky. Uvedené prostriedky sa pripravia bežným zmiešaním, granuláciou alebo poťahovaním a obsahujú asi 0,1 až 75%, výhodne 1 až 50%, aktívnej zložky.
Tablety sa môžu pomocou známych postupov buď potiahnuť filmom alebo môžu byť entericky potiahnuté.
Prostriedky vhodné na transdermálnu aplikáciu obsahujú účinné množstvo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu s nosičom. Medzi výhodné nosiče patria absorbovateľné farmakologicky prijateľné rozpúšťadlá, ktoré napomáhajú prechodu cez pokožku do tela pacienta. Príkladom sú transdermálne prostriedky vo forme obväzu obsahujúceho výstuž, zásobník obsahujúci zlúčeninu prípadne s nosičom, prípadne bariéru kontrolujúcu rýchlosť uvoľňovania zlúčeniny na pokožku pacienta vopred určeným a kontrolovaným spôsobom počas predĺženého času a zariadenie upevňujúce prostriedok na pokožke. Môžu sa tiež použiť transdermálne prostriedky s matricou.
Vhodné prostriedky na topickú aplikáciu napríklad na pokožku alebo do oka, sú výhodne vodné roztoky, masti, krémy alebo gély, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe. Tieto prostriedky môžu obsahovať solubilizéry, stabilizátory, činidlá zvyšujúce tonicitu, pufri a konzervačné látky.
Farmaceutické prostriedky obsahujú účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu'definované skôr na inhibíciu katepsínu, buď samotné alebo v kombinácii s iným terapeutickým činidlom.
V spojení s inou aktívnou zložkou môžu byť zlúčeniny podlá predloženého vynálezu podávané buď súčasne, pred alebo po inej aktívnej zložke, buď oddelene rovnakým alebo rôznym spôsobom podávania alebo spolu v rovnakom farmaceutickom prostriedku. Dávka podávanej aktívnej zlúčeniny je závislá na druhu teplokrvného živočícha (cicavca), telesnej hmotnosti, veku a individuálnom stave a na spôsobe podávania. Jednotná dávkovacia forma na orálne podávanie cicavcovi s hmotnosťou v rozsahu 50 až 70 kg môže obsahovať 5 až 500 mg aktívnej látky.
Predložený vynález sa týka tiež spôsobu použitia zlúčenín podľa predloženého vynálezu a ich farmaceutický prijateľných solí alebo ich farmaceutických prostriedkov u cicavcov na inhibíciu katepsínu, ako je katepsín B, K, L a/alebo S a na liečenie ochorení závislých od katepsínu, ako sú ochorenia závislé na katepsine B, K, L a/alebo S, ktoré sú opísané podľa vynálezu, napríklad zápalov, osteoporózy, reumatoidnej artritídy a osteoartritídy .
Predložený vynález sa predovšetkým týka spôsobu selektívnej inhibície aktivity katepsínu u cicavcov, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa predloženého vynálezu na inhibíciu katepsínu cicavcom, v prípade, že takúto liečbu potrebujú.
Presnejšie sa predložený vynález týka spôsobu liečenia reumatoidnej artritídy, osteoartritídy a zápalov (a ďalších ochorení, ktoré sú definované skôr) u cicavcov, ktorý zahŕňa podávanie zodpovedajúceho účinného množstva zlúčeniny podľa predloženého vynálezu cicavcom, v prípade, že potrebujú takúto liečbu.
Nasledujúce príklady sú určené na ilustráciu podľa predloženého vynálezu a nie je možné ich považovať za obmedzenie rozsahu podľa vynálezu. Teploty sú uvedené v stupňoch Celzia. Ak nie je uvedené inak, každé odparovanie sa uskutočňuje za zníženého tlaku, výhodne pri tlaku 2 až 13,3 kPa (15 až 100 mm Hg). Štruktúry koncových produktov, medziproduktov a východiskových látok sú potvrdené pomocou štandardných analytických metód, napríklad pomocou elementárnej analýzy a spektroskopických charakteristík (napríklad MS, IČ, NMR). Používajú sa skratky, ktoré sú odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známe.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava indol-4-yl-C(0)-Leu-Gly(CN) všeobecného vzorca X
(X)
A. Fmoc-Leu-Gly(CN)
9.H-fluoren-9-ylmetylester [1-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl ]-karbámovej kyseliny
Fmoc-Leucin (0,27 mmol) a hydrochlorid aminoacetonitrilu (32,4 mmol) sa rozpustí v dimetylformamide (300 ml) a ochladí sa v kúpeli vody a ľadu. Pridá sa HOBt (32,4 mmol) a WSCD (32,4 mmol) a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote 4 až 25°C. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, IN kyselinou chlorovodíkovou a soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Po chromatografii na silikagéli za elúcie zmesou n-hexán/etylacetát=l/l (objemovo) sa získa produkt s výťažkom 90 %.
Teplota topenia 173-175°C, Rf=0,68 (chloroform:metanol:kyselina octová=90:10:1).
B. Η-Leu-Gly(CN)
Kyanometylamid kyseliny 2-amino-4-metylpentánovej
Fmoc-Leu-Gly(CN) (18 mmol) sa rozpustí v 20% piperidínu v dimetylformamide (36 ml) . Reakčná zmes sa mieša 60 minút pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla a chromatografii na silikagéli za elúcie n-hexánom, zmesou n-hexán/etylacetát= =1/1 a 10% metanolu v chloroforme, sa získa produkt s výťažkom 93%. Olej, Rf=0,73 (n-propanol:voda:etylacetát:amoniak=5:1:2:1).
C. Indol-5-yl-C(O)-Leu-Gly(CN)
Indol-5-ylkarboxylová kyselina (1,0 ekvivalentu) a H-Leu-Gly(CN) (1,2 ekvivalentu) sa rozpustí v dimetylformamide a ochladí sa v kúpeli soli a ľadu. Pridá sa HOBt (1,2 ekvivalentu) a WSCD (1,2 ekvivalentu) a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote 4 až 25°C. K reakčnej zmesi sa pridá etylacetát, organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej, soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Po chromatografii na silikagéli sa získa zlúčenina uvedená v názve s výťažkom 70%.
Teplota topenia 201-204°C, Rf=0,39 (n-hexán:AcOSt=l:2)
Príklad 2
[1-(kyanometylkarbamoyl)-3-metyl-butyl]-amid-5-aminochinolín-2-karboxylovej kyseliny [1-(kyanometyl-karbamoyl)-3-metyl-butyl]-amid 5-nitrochinolín-2-karboxylovej kyseliny (0,35 mmol) sa pri teplote miestnosti rozpusti v tetrahydrofuráne (10 ml) a metanole (10 ml) . K roztoku sa pridá vodná NasSzO/ (7 mmol) a reakčná zmes sa zohrieva 90 minút do varu pod spätným chladičom. Surový produkt sa izoluje filtráciou a čistí sa pomocou chromatografie na silikagéli s použitím zmesi 2% metanolu v chloroforme. Produkt sa získa s výťažkom 33%. Teplota topenia 190-194°C, Rf=0,60 (n-hexán:etylacetát=l:5). *A.S.Kende a kol., Tetrahedron Lett., 25, 923-926, (1984) .
Príklad 3 p-Acetamidometylbenzoyl-Leu-Gly(CN) p-Aminometylbenzoyl-Leu-Gly(CN) (pozri príklad 14 ďalej) (0,33 mmol) a kyselina octová (3,3 mmol) sa rozpustí v dimetylformamide (10 ml) a ochladí sa v ľadovom kúpeli. Pridá sa HOBt (0,4 mmol) a WSCD (0,4 mmol) a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote 4 až 25°C. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuh-
ličitanu sodného, IN kyselinou chlorovodíkovou a soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. K zvyšku sa pridá dietyléter a vzniká zrazenina, ktorá sa odfiltruje a znova sa zrazí z etylacetátu dietyléterom a získa sa produkt s výťažkom 32%. Teplota topenia 176-184,5°C, Rf=0,24 (chloroform:metanol=9:1).
Opakovaním spôsobov opísaných skôr v príkladoch s použitím vhodných východiskových látok a podmienok sa získajú nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca XI, ktoré sú definované v tabuľke
1.
(XI)
Tabuľka 1
Pr. v c. Rx t.t. (°C) Rf (rozpúšťadlo)
4 Ιφ 52-70 0,24 (n-hexán:AcOEt= 1:1)
5 H / 0^* 150-150 0,30 (n-hexán:AcOEt= 1:2)
g y—Z γ2 1 170-194 0,77 (n-hexán:AcOEt= 1:2)
7 ΟΧ 169-184,5 0,43 (n-hexán:AcOEt= 1:1)
8 cca 210-235,5 0,39 (n-hexán:AcOEt= 1:1)
9 174,5-176,5 0,48 (n-hexán:AcOEt= 1:2)
10 no2 z>\/\ 'Xx' N 163-167 0,42 (n-hexán:AcOEt= 1:1)
11 0 0 234-242 0,43 (n-hexán:AcOEt= 1:1)
12 ί^ΎΝ*ι Ν 156-158,5 0,31 (n-hexán:AcOEt= 1:1)
13 CH> 191,5-199 0,45 (n-hexán:AcOEt=. 1:1)
14 H2NCH2~~^~^-- 57-64 0,80 (n-hexán:AcOEt= 1:2)
15 H,NCH, 0,31 (chloroform:MeOH = 7:3)
16 89-95 0,61 (n-hexán:AcOEt= 1:2)
17 NH, ó- 223-224 0,23 (n-hexán:AcOEt= 1:2)
18 NH, 143-144 0,70 (n-hexán:AcOEt= 1:2)
19 0,33 (n-hexán:AcOEt= 1:1)
20 CH> 0,47 (n-hexán:AcOEt= 1:1)
21 CHľ 'L·-CH, 0 1 122-126 0,18 (CH2C12 :MeOH= 9:1)
22 hos /V v> CHi H GX olej 0,17 (CH2Cl2/MeOH/NH3 = 9:1)
23 CH, o-n 248-250 0,35 (CH2Cl2/MeOH= 9:1)
24 CH, ο α 136-138 0,21 (CH2Cl2/MeOH= 95:5)
25 CH, ď tL 225-227 0,10 (CH2Cl2/MeOH= 9:1)
26 A/V) CH3O-CH. 1 i ch3 97-99 0,41 (CH2Cl2/MeOH= 9:1)
27 ch2 o'V 164-168 0,27 (CH2Cl2/MeOH= 9:1)
28 CH, O'V 114-116 0,16 (CH2Cl2/MeOH= 95:5)
29 CH, <70 0,16 (CH2Cl2/MeOH= 9:1)
30 /cVVv CH3O-CH2 i 1 ch3 89-91 0,19 (CH2Cl2/MeOH= 9:1)
Príklad 31 {1-[(kyanodimetylmetyl)karbamoyl]-cyklohexyl}-amidindol-2-karboxylovej kyseliny
A. Fmoc-l-aminocyklohexánkarboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 1-cyklohexánkarboxylovej kyseliny (7 mmol), Fmoc-CI (7,7 mmol) a NaOH (14 mmol) obvyklým spôsobom s výťažkom 18%. Rf=0,17 (n-hexán:etylacetát=l:2).
B. Amid Boc-2-aminoizobutánovej kyseliny
28% vodný amoniak (66 mmol) sa pri -20°C pridá k zmesovému anhydridu (pripravenému z 22 mmol izo-butylchloroformiátu bežným postupom) . Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote 4 až 25°C. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej a solankou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Surový produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou n-hexán/etylacetát=l/l a n-hexán/etylacetát=l/2, a získa sa produkt s výťažkom 31%.
Teplota topenia 168-177,5°C, Rf=0,41 (chloroform:metanol=9:1).
C. Hydrochlorid amidu 2-aminobutánovej kyseliny
Amid kyseliny Boc-2-aminoizobutánovej sa rozpustí v 4N chlorovodíka v dioxáne. Reakčná zmes sa mieša 60 minút pri teplote miestnosti. K roztoku sa pridá dietyléter a vzniká biela zrazenina, ktorá sa odfiltruje a získa sa výťažok 91%. Surový produkt sa použije pri ďalšej kondenzácii bez ďalšieho čistenia.
Rf=0,28 (n-PrOH:H2O:etylacetát:NH3=5:1:2:1).
D. (1-karbamoyl-l-metyl-etyl)amid Fmoc-l-aminocyklohexánkarboxylovej kyseliny
Fmoc-l-aminocyklohexánkarboxylová kyselina (2,2 mmol) a hydrochlorid amidu 2-aminobutánovej kyseliny (2,2 mmol) sa rozpustí v dimetylformamide (30 ml) a ochladí sa v kúpeli ľadu a soli. Pridá sa HOBt (2,6 mmol) a WSCD (2,6 mmol) a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote 4 až 25°C. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, IN kyselinou chlorovodíkovou a soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Surový produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou n-hexán/etylacetát=l/4 a n-hexán/etylacetát=l/6, a získa sa produkt v kvantitatívnom výťažku.
Teplota topenia 177,5-178,5°C, Rf=0,24 (n-hexán:etylacetát=l:5).
E. (Kyanodimetylmetyl)amid Fmoc-l-aminocyklohexánkarboxylovej kyseliny
Tionylchlorid (2,6 mmol) sa pri 4°C pridá k roztoku (1-karbamoyl-l-metyletyl)amidu Fmoc-l-amino-cyklohexánkarboxylovej kyseliny (0,86 mmol) v dimetylformamide (10 ml). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri 4°C, pridá sa etylacetát a nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva sa premyje solankou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Surový produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou n-hexán/etylacetát=3/l, a získa sa produkt v kvantitatívnom výťažku.
Rf=0,57 (n-hexán:etylacetát=l:1).
F. (Kyanodimetylmetyl)amid 1-amino-cyklohexánkarboxylovej kyseliny (Kyanodimetylmetyl)amid Fmoc-l-amino-cyklohexánkarboxylovej kyseliny (2,1 mmol) sa rozpustí v 20% piperidínu v dimetylformamide (6,3 ml). Reakčná zmes sa mieša 60 minút pri teplote miestnosti, surový produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie n-hexánom, zmesou n-hexán/etylacetát=l/l a 10% metanolu v chloroforme, získa sa produkt s výťažkom 31%. Olej, Rf=0,84 (n-propanol:voda:etylacetát:amoniak=5:1:2:1)
G. {1-[(Kyanodimetylmetyl)karbamoyl]cyklohexyl}amid indol-2-karboxylovej kyseliny
2-Indolkarboxylová kyselina (0,51 mmol) a (kyanodimetylmetyl) amid 1-amino-cyklohexánkarboxylovej kyseliny (0,61 mmol) sa rozpustí v dimetylformamide (15 ml) a ochladí sa v ľadovom kúpeli. Pridá sa HOBt (0,61 mmol)a WSCD.HC1 (0,61 mmol) a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote 4 až 25°C. Po odparení roz-
púšťadla sa zvyšok extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, IN kyselinou chlorovodíkovou a solankou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Surový produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli s použitím zmesi n-hexán/etylacetát=4/1 a n-hexán/etylacetát=2/l ako eluentu, a získa sa produkt s výťažkom
Teplota topenia 200-202°C, Rf=0,55 (n-hexán:etylacetát=l:1)
Príklad 32
Syntéza [1-(kyanomety1karbamoyl)-2-metylbutyl]amidu naftalén-2-karboxylovej kyseliny
A. Kyanometylamid 2-terc-butyloxykarbonylamino-3-metylpentáno- vej kyseliny
Semihydrát
12,5 mmol), HOBt
N-terc-butyloxykarbonylizoleucinu (3,71 g,
27,5 mmol, (1,27 metylformamide (36 ml)
1,1 ekv.). Po 1 hodine minoacetonitrilu
13,7 mmol, pridá sa miešania pri <3, (3 g,
2,2 ekv.) a hydrochlorid a1,1 ekv.) sa rozpustí v diWSCD (2,5 ml, 13,7 mmol), teplote miestnosti sa pridá
4% roztok hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje hydrogenuhličitanom sodným a zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, suší sa nad síranom ho rečnatým a odparí sa pričom sa získa produkt v kvantitatívnom
B. Hydrochlorid kyanometylamidu 2-amino-3-metyl-pentánovej kyvýťažku.
Teplota topenia 125-133,5°C, Rf=0,44 (hexán:etylacetát=l:1).
seliny
Kyanometylamíd 2-terc-butyloxykarbonylamino-3-metylpentánovej kyseliny (2 g, 7,4 mmol) sa rozpusti v 4N chlorovodíka v dioxáne (10 ml). Po 15 minútach pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odparí a získa sa produkt v kvantitatívnom výťažku. Surový produkt sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia .
Rf (voľný amín) = 0,33 (etylacetát:metanol=10:1).
C. [1-(Kyanometyl-karbamoyl)-2-metylbutyl]amid naftalén-2-karboxylovej kyseliny
2-Naftoylchlorid (255 mg, 1,34 mmol, 1,1 ekv.) sa pridá k roztoku hydrochloridu kyanometylamidu 2-amino-3-metylpentánovej kyseliny (250 mg, 1,22 mmol) a trietylamínu (0,42 ml,
3,04 mmol, 2,5 ekv.) v 5 ml dichlórmetánu. Po 1 hodine pri teplote miestnosti sa pridá IN kyselina chlorovodíková a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Po chromatografii na silikagéli (hexán/etylacetát 10/1 až 5/1, potom etylacetát) sa získa pro dukt s výťažkom 97% (381 mg).
Teplota topenia 203,5-207°C, Rf=0,44 (hexán:etylacetát=l:1).
Príklad 33
Syntéza [1-(l-kyano-3-metylbutylkarbamoyl)-2-metylbutyl]amidu naftalén-2-karboxylovej kyseliny
A. Metylester N-(naftalén-2-karbonyl)-izoleucínu
Hydrochlorid metylesteru L-izoleucínu (2,0 g, 11,0 mmol) a trietylamín (3,1 ml, 22,0 mmol, 2 ekv.) sa rozpustí v dichlórmetáne (40 ml) . Roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa
2-naftoylchlorid (2,1 g, 11,0 mmol, 1 ekv.). Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a po 1 hodine sa pridá IN kyselina chlorovodíková. Zmes sa extrahuje etylacetátom, organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa, pričom sa získa produkt s výťažkom 98%.
Rf=0,50 (hexán:etylacetát=2 :1) .
B. N-(Naftalén-2-karbonyl)-izoleucin
Metylester N-(naftalén-2-karbonyl)-izoleucínu (3,14 g,
10,5 mmol) sa mieša v zmesi metanolu (35 ml) a IN vodného roztoku hydroxidu sodného (16,8 ml, 1,6 ekv.). Po 3 hodinách pri teplote miestnosti sa zmes 1 hodinu zohrieva na 40°C. Pridá sa IN
kyselina chlorovodíková a solanka a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa, pričom sa získa produkt v kvantitatívnom výťažku (čiastočná epimerácia).
Rf=0,32 (hexán:etylacetát = 1:2).
C. Hydrochlorid (S)-l-kyano-3-metylbutylamínu (S)-N-terc-butyloxykarbonyl-l-kyano-3-metyl-butylamín (CAS 115654-59-6) (3, 7 g, 17,4 mmol) sa rozpustí v 4N chlorovodíka v dioxáne (20 ml). Po 15 minútach pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odparí, zvyšok sa prevedie do dietyléteru, pevná látka sa odfiltruje a súši sa vo vákuu pričom sa získa produkt s výťažkom 81%.
Rf (voľný amín) = 0,34 (hexán:etylacetát = 1:1).
D. [1-(l-Kyano-3-metylbutylkarbamoyl)-2-metylbutyl]amid naftalén-2-karboxylovej kyseliny
N-(Naftalén-2-karbonyl)-izoleucin (250 mg, 0,87 mmol), (S)-l-kyano-3-metyl-butylamín (143 mg, 0,96 mmol, 1,1 ekv.) a HOBt (260 mg, 1,93 mmol, 2,2 ekv.) sa rozpustí v dimetylformamide (5 ml) a pridá sa WSCD (0,17 ml, 0,96 mmol, 1,1 ekv.). Po 1 hodine miešania pri teplote miestnosti sa pridá 4% roztok hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Po chromatografii na silikagéli (hexán/etylacetát 2/1) sa získa produkt s výťažkom 68% (zmes epimérov).
Rf=0,43 (hexán:etylacetát = 2:1).
Príklad 34
Syntéza [1-(l-kyano-3-metylbutylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amidu naftalén-2-karboxylovej kyseliny
A. N-(Naftalén-2-karbonyl)-leucin
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom, ako je opísané na prípravu N-(naftalén-2-karbonyl)izoleucínu (pozri skôr) s výťažkom 98%, pričom sa vychádza z metylesteru leucínu.
Rf=0,34 (hexán:etylacetát = 1:1).
B. [1-(l-Kyano-3-metyl-butylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid nafta- lén-2-karboxylovej kyseliny
N-(Naftalén-2-karbonyl)leucin (250 mg, 0,88 mmol), (S)-l-kyano-3-metylbutylamín (143 mg, 0,96 mmol, 1,1 ekv.) a HOBt (260 mg, 1,93 mmol, 2,2 ekv.) sa rozpustí v dimetylformamide (5 ml) a pridá sa WSCD (0,18 ml, 0,97 mmol, 1,1 ekv.). Po 1 hodine miešania pri teplote miestnosti sa pridá roztok 4% hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje hydrogenuhličitanom sodným a zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Po chromatografii na silikagéli (hexán/etylacetát 2/1) sa získa produkt s výťažkom 79% (zmes epimérov).
Rf=0,44 (hexán:etylacetát = 2:1).
Príklad 35 {1-[l-Kyano-2-(lH-indol-3-yl)-etylkarbamoyl]-3-metylbutyl}amid naftalén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom, ako zlúčenina v príklade 22. N-(Naftalén-2-karbonyl)-leucin a l-kyano-2-(lR-indol-3-yl)-etylamín (CAS 169545-97-5) reaguje rovnakým spôsobom ako je opísané pre [1-(l-kyano-3-metylbutyl54 karbamoyl)-3-metylbutyl]amid naftalén-2-karboxylovej kyseliny, a získa sa produkt s výťažkom 36% po chromatografii na silikagéli za elúcie zmesou (hexán/etylacetát 1/1) (zmes epimérov). Rf=0,59 (hexán:etylacetát = 1:1).
Príklad 36 [1-(1-Kyano-l-metyletylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid naftalén-2-karboxylovej kyseliny
A. N- terc-Butyloxykarbonyľľkyano-ľmetyletylamín
Amid Boc-2-aminoizobutánovej kyseliny (4,58 g, 22,6 mmol) a trietylamín (7 ml, 50 mmol, 2,2 ekv.) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (100 ml) a pri 0°C sa pridá anhydrid trifluóroctovej kyseliny (3,5 ml, 25 mmol, 1,1 ekv.). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri 0°C. Zmes sa odparí a pridá sa voda. Organická vrstva sa extrahuje etylacetátom, premyje sa soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Surový produkt sa čistí pomocou
chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou n-hexán/etylacetát=20/l, 10/1, 5/1 a 1/1 a získa sa produkt s výťažkom 74%. Rf=0,45 (n-hexán/etylacetát=3/l).
B. Hydrochlorid ľkyano-ľmetyletylamínu
HC1. H2N
N-terc-butyloxykarbonyľľkyano-ľmetyletylamín (3,09 g,
16,8 mmol) sa rozpustí v dioxáne (15 ml) a pri 0°C sa pridá 4N chlorovodík v dioxáne (25 ml). Reakčná zmes sa mieša 1,5 hodiny pri 0°C, potom 1 hodinu pri teplote miestnosti. Zmes sa odparí a pridá sa dietyléter. Získaná biela zrazenina sa premyje dietyléterom a suší sa, pričom sa získa produkt s výťažkom 83%. Suro- vý produkt sa použije na ďalšiu kondenzáciu bez čistenia.
Rf=0,66 (n-PrOH/H2O/etylacetát/NH3=5/l/2/l) .
C. [1-(1-kyano-l-metyletylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid naftalén-2-karboxylovej kyseliny
N-(Naftalén-2-karbonyl)leucin (279 mg, 0,98 mmol), hydrochlorid 1-kyano-l-metyl-etylaminu (137 mg, 1,14 mmol, 1,2 ekv.) a HOBt (297 mg, 2,20 mmol, 2,2 ekv.) sa rozpustí v dimetylformamide (5 ml) a pri -10°C sa pridá WSCD (0,2 ml, 1,09 mmol, 1,1 ekv.). Po 1,5 hodine miešania pri -10°C sa pridá 5% roztok hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší sa nad síranom sodným a odparí sa. Po chromatografii na silikagéli (n-hexán/etylacetát=20/l, 10/1, 5/1, 3/1 a 1/1) sa získa produkt s výťažkom 8,7% (zmes enantiomérov).
Rf=0,54 (n-hexán/etylacetát=l/l).
Príklad 37
[1-(l-kyano-4-fenyl-propylkarbamoyl)-3-metylbutyl]amid naftalén-2-karboxylovej kyseliny
A. Amid Boc-2-amino-4-fenylbutánovej kyseliny Boc-Hph-CONH2
28% vodný amoniak (34 mmol) sa pri -10°C pridá k zmesovému anhydridu (pripravenému zo 16,8 mmol Boc-homofenylalanínu a 17,0 mmol izobutylchloroformiátu obvyklým spôsobom). Reakčná zmes sa mieša 4,5 hodiny pri teplote miestnosti. Zmes sa odparí, premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, IN kyselinou chlorovodíkovou a solankou, suší sa nad síranom sodným a odparí sa pričom sa získa produkt v kvantitatívnom výťažku. Surový produkt sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Rf=0,60 (chloroform/metanol=10/l).
Potom sa výsledná zlúčenina
pripraví analogickým spôsobom, ako je uvedené v kroku A, B a C príkladu 36.
Rf=0,81 (n-hexán/etylacetát=l/l).
Príklad 38 [1-(l-kyano-4-fenylpropylkarbamoyl)cyklohexyl]amid naftalén-2-karboxylovej kyseliny
A.
[(1-metoxykarbonyl)cyklohexyl]amid naftalén-2-karboxylovej kyseliny
Hydrochlorid metylesteru 1-aminocyklohexánkarboxylovej kyseliny (1 g, 5,2 mmol) a trietylamín (1,44 ml, 10,3 mmol, 2 ekv.) sa rozpustí v dichlórmetáne (15 ml) a pri 0°C sa pridá
2-naftoylchlorid (1 g, 5,2 mmol, 1 ekv.). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 0 až 25°C a pridá sa IN kyselina chlorovodíková. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom, organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Po chromatografii na silikagéli (n-hexán/etylacetát=10/l, 5/1, 3/1 a 1/1) sa získa produkt s výťažkom 93%.
Rf=0,30 (n-hexán/etylacetát=3/l).
B. N-(2-Naftoyl)-1-aminocyklohexánkarboxylová kyselina
Analogickým spôsobom ako N-(naftalén-2-karbonyl)izoleucín sa z [(1-metoxykarbonyl)cyklohexyl]amidu naftalén-2-karboxylovej kyseliny, pripraví produkt v kvantitatívnom výťažku. Pri ďalšej kondenzácii sa použije bez čistenia.
Rf=0,60 (chloroform/metanol=10/l).
C.
[1-(l-kyano-4-fenylpropylkarbamoyl)cyklohexyl]amid naftalén-2-karboxylovej kyseliny
N-(2-Naftoyl)-1-amino-cyklohexánkarboxylová kyselina (67 mg, 0,22 mmol), hydrochlorid l-kyano-3-fenylpropylaminu (47 mg, 0,24 mmol, 1,1 ekv.) a HOAt (65 mg, 0,48 mmol, 2,2 ekv.) sa rozpustí v dimetylformamide (2 ml) a pri -10°C sa pridá WSCD (0,044 ml, 0,24 mmol, 1,1 ekv.). Po miešaní cez noc pri teplote 0 až 25°C sa pridá 5% hydrogenuhličitan sodný a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší sa nad síranom sodným a odparí sa. Po chromatografii na silikagéli (chloroform/acetón=200/l a 100/1) sa získa produkt s výťažkom 63%.
Rf=0,73 (chloroform/acetón=9/l).
Príklad 39
[1-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]amid 1.H-indol-5-karboxylovej kyseliny
Kyanometylamid 1-aminocyklohexánkarboxylovej kyseliny (136 mg, 0,50 mmol), indol-5-karboxylová kyselina (80 mg, 0,50 mmol, 1,0 ekv.) a HOBt (74 mg, 0,55 mmol, 1,1 ekv.) sa rozpustí v dimetylformamide (5 ml) a pridá sa WSCD (0,10 ml, 0,55 mmol, 1,1 ekv.). Po 20 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa pridá 4% roztok hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje hydrogenuhličitanom sodným, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Po chromatografii na silikagéli (hexán/etylacetát 2/1, potom etylacetát) sa získa produkt s výťažkom 20%.
Rf=0,31 (hexán/etylacetát = 3/1).
Príklad 40
Syntéza N-[1-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-imidazol-l-ylmetylbenzamidu
A. Boc-l-aminocyklohexánkarboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 1-cyklohexánkarboxylovej kyseliny (140 mmol), Boc20 (154 mmol) a Na2CO3 (140 mmol) v 200 ml dioxánu a 100 ml vody bežným spôsobom. Teplota topenia 157-161°C; Rf=0,23 (CH2Cl2/MeOH=95:5) .
B. 1-(kyanometyl-karbamoyl)amid Boc-l-amino-cyklohexánkarboxylovej kyseliny
Boc-l-aminocyklohexánkarboxylová kyselina (40 mmol), HOBt (40 mmol) a WSCD (42 mmol) sa rozpustí v dimetylformamide (75 ml) a mieša sa 15 minút pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridá hydrochlorid 2-aminoacetonitrilu (40 mmol) a trietylamín (40 mmol) suspendované v dimetylformamide (25 ml) a zmes sa mieša cez noc pri 25°C. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, 10% kyselinou citrónovou, solankou, hydrogenuhličitanom sodným, soľankou, a suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a pevná látka sa odfiltruje a suší sa vo vákuu. Získa sa 7,35 g bieleho prášku s teplotou topenia 160 až 162°C, Rf=0,28 (n-hexán:etylacetát=l:1).
C. Hydrochlorid 1-(kyanometylkarbamoyl)amidu 1-aminocyklohexánkarboxylovej kyseliny
HC1 v dietyléteri (3-4N, 50 ml) sa pri teplote miestnosti pridá k roztoku 1-(kyanometyl-karbamoyl)-amidu Boc-l-amino-cyklohexánkarboxylovej kyseliny (33 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) a zmes sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli na 0 až 4°C a pevná látka sa odfiltruje a premyje sa dietyléterom. Biele kryštály sa sušia vo vákuu.
Teplota topenia 205-209°C; Rf=0,45 (CH2Cl2/MeOH=9:1).
D. N-[1-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-brómmetylbenzamid
4-Brómmetylbenzoová kyselina (2,3 mmol) sa suspenduje v CH2C12 (7 ml) a ochladí sa na teplotu 0 až 5°C. Pridá sa chlórenamin (2,3 mmol) a zmes sa mieša 45 minút pri teplote 0 až 5°C. Pri nízkej teplote sa pridá hydrochlorid 1-(kyanometylkarbamoyl) amidu 1-aminocyklohexánkarboxylovej kyseliny (2,3 mmol) a N-etyldiizopropylamín (4,6 mmol) v CH2C12 (7 ml). Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 0 až 5°C a pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom (40 ml), premyje sa vodou a suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a pevná látka sa odfiltruje. Surový produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou CH2Cl2/MeOH=97:3. Frakcie obsahujúce produkt sa spoja a odparia. Zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a pevná látka sa odfiltruje. Získa sa biely prášok s teplotou topenia 194-196°C; Rf=0,38 (CH2Cl2/MeOH=95:5).
E. N-[1-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-imidazol-l-ylmetylbenzamid
N-[1-(kyanometylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-brómmetylbenzamid (0,34 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (2 ml) a pridá sa sodná soľ imidazolu (0,41 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a pevná látka sa odfiltruje. Surový produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou CH2Cl2/MeOH=9:1. Frakcie obsahujúce produkt sa spoja a odparia. Zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a pevná látka sa odfiltruje. Získa sa biela pevná látka s teplotou topenia 194-196°C; Rf=0,28 (CH2Cl2/MeOH = 9:1) .
Podľa postupu opísaného skôr v príklade 40, s použitím vhodných východiskových látok a reakčných podmienok, sa získajú nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca XII, ktoré sú opísané v tabuľke 2.
Tabulka 2
(XII)
Pr .c. Rx Rz t.t. (’C) Rf (rozpúšťadlo) MS (M+l)
41 1 r'™ ch3 CH3 0,26 (hexa'n/EtOAc = 3/1)
42 Qť N 0,50 hexán/EtOAc = 1/1)
43 /cVHý> CH,O—CH, i I * ch3 H 126-128 0,19 (CH2Cl2/MeOH= 9:1)
44 ch2 o'V H 162-165 0,27 (CH2Cl2/MeOH= 9:1)
45 CH2 CH. / v ch30-ch2 ! Γ || ch3 H 147-149 0,24 (CH2Cl2/MeOH= 9:1)
46 ^CH, 1 * CH^CH, 0,26 (hexán/EtOAc = 3/1)
47 11 QjT' N 0,50 (hexán/EtOAc = 1/1)
48 N H 0,31 (hexán/EtOAc = 3/1)
49 ^CHj xCH CH, CH3 0,31(n-hexán/EtOAc = 2/1)
50 5ό. w 0,42 (n-hexán/EtO- Ac =2/1)
51 χχ 0,42 (n-hexán/EtOAc =2/1)
52 / CH3 tt 0,42 (n-hexán/EtO-. Ac =2/1)
53 H 0,69 (EtOAc)
54 0,69 (EtOAc)
55 ^ch2 ch3 ch3 0,58 (n-hexán/EtO- Ac = 1/1)
56 H 0,47 (EtOAc)
57 H 0,72 (EtOAc)
58 % / ch3 \\ 0,73 (EtOAc)
59 \1 0,66(EtOAc)
60 Ο ο \\ / 55 0,66 (EtOAc)
61 u 0,67 (EtOAc)
62 Gcô O'CÄ.X- 0,24 (toluén/acetón 7/3) 436
63 a0'“' 199-201 446
64 cxy \ ch3 184-185 459
65 cxy «1 0,14 (CH2Cl2/MeOH 10/0,2) 445
66 Ol a --- CH, CH,- 0,54 (petroléter /EtOAc 1/1)
67 ^íl U 154-155 522
Príklad 68
Syntéza N-{1-[(Kyanodimetylmetyl)karbamoyl]-3-metyl-butyl}-4-imidazol-l-ylmetylbenzamidu
A. Terc-butylester {1-[(kyanodimetylmetyl)karbamoyl]-3-metylbutyl } karbámove j kyseliny
Boc-Leu-OH (62 mmol), HOBt (62 mmol) a WSCD (62 mmol) sa rozpustí v dimetylformamide a miešajú sa 15 minút pri teplote miestnosti.
Hydrochlorid 2-amino-2-metylpropiónamidu
(62 mmol) a trietylamín (62 mmol) sa suspendujú v dimetylformamide (25 ml) a pridajú sa k reakčnej zmesi, ktorá sa mieša pri 25°C cez noc. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, 10% kyselinou citrónovou, so lankou, hydrogenuhličitanom sodným, solankou a suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a pevná látka sa odfiltruje a suší sa vo vákuu. Získa sa 14,78 g bieleho prášku s teplotou topenia 182-184°C, Rf=0,39 (CH2CI2 /MeOH=9:1) .
B. Terc-butylester {1—[(kyanodimetylmetyl)karbamoyl]-3-metylbutyl } karbámovej kyseliny
Terc-butylester {1-[(kyanodimetylmetyl)karbamoyl]-3-metylbutyl } karbámove j kyseliny (47 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (150 ml) a ochladí sa na -10°C. Pri teplote -10°C sa pridá anhydrid trifluóroctovej kyseliny (56 mmol) a trietylamín (94 mmol) a zmes sa mieša a v priebehu dvoch hodín sa pomaly zohreje na 0°C. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa suspenduje v zmesi dietyléter/pentán a pevná látka sa filtruje a suší vo vákuu. Získa sa 9,93 g bieleho prášku s teplotou topenia 166-168°C, Rf=0,55 (n-hexán:etylacetát=l:1).
C.
(Kyanodimetylmetyl)amid 2-amino-4-metyl-pentánovej kyseliny
Terc-butylester {1-[(kyanodimetylmetyl)karbamoyl]-3-metylbutyl } karbámove j kyseliny (19 mmol) sa rozpustí v etylacetáte obsahujúcom chlorovodík (3 až 4N, bez vody) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Po odparení rozpúšťadla sa surový produkt čistí pomocou chromatografie na silikagéli s použitím zmesi CH2Cl2/MeOH=9:1. Frakcie obsahujúce čistý produkt sa spoja a odparia. Získa sa 2,3 g žltkastého oleja, Rf=0,36 (CH2CI2 /MeOH=9:1).
D. N-{1-[(Kyanodimetylmetyl)karbamoyl]-3-metylbutyl}-4-brómmetylbenzamid
4-Brómmetylbenzoová kyselina (4,1 mmol), HOBt (4,1 mmol) a WSCD.HC1 (4,1 mmol) sa rozpusti v dimetylformamide (7 ml) a zmes sa mieša 10 minút. Pridá sa (kyanodimetylmetyl)amid
2-amino-4-metylpentánovej kyseliny (4,1 mmol) v dimetylformamide (3 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, 10% kyselinou citrónovou, solankou, hydrogenuhličitanom sodným, solankou a suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Surový produkt sa suspenduje v dietyléteri a pevná látka sa odfiltruje a suší sa vo vákuu. Získa sa biely prášok s teplotou topenia 185-187°C, Rf=0,43 (n-hexán:etylacetát=l:1).
E. N-{1-[(Kyanodimetylmetyl)karbamoyl]-3-metylbutyl}-4-imidazol-l-ylmetylbenzamid
N-{1-[(Kyanodimetylmetyl)karbamoyl]-3-metylbutyl}-4-brómetylbenzamid (0,18 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (1 ml) a pridá sa sodná sol imidazolu (0,41 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa olej, Rf=0,44 (CH2Cl2/MeOH=9:1) .
Opakovaním postupu uvedeného skôr v príklade 68, s použitím vhodných východiskových látok a podmienok sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca XIII, ktoré sú definované v tabuľke 3.
Tabuľka 3
(XIII)
Pr. č. Rx výťažok (krok B) t .t. (°C) Rf (rozpúšťadlo)
69 ch,o-ch2 i i ch3 V\ 58 135-137 0,29 (CH2Cl2/MeOH=9:1)
70 CH, .θ' Ό, ch3 51 160-162 0,16 (CH2Cl2/MeOH=9:1)
71 CH, O'ŕl. 44 186-138 0,23 (CH2Cl2/MeOH=9:l)
Príklad 72
N-[1-(Kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-(2-pyrolidin-l-yleylsulfanyl)benzamid
A. 4-(2-Chlóretylsulfanyl)benzoová kyselina
4-Merkaptobenzoová kyselina (65 mmol) a l-bróm-2-chlóretán (71 mmol) sa rozpustí v acetóne (120 ml) a pridá sa práškový uh- ličitan draselný (71 mmol). Zmes sa zohreje na 40°C a mieša sa 7 hodín. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a suší sa nad síranom sodným a odparí sa. Surový produkt sa suspenduje v dietyléteri a pevná látka sa odfiltruje a suší sa vo vákuu. Získa sa 7,8 g bieleho prášku s teplotou topenia 142-144°C, Rf=0,37 (metylénchlorid/metanol = 9/1) .
B. 4-(2-Chlóretylsulfanyl)benzoyl-Leu-Gly(CN)
4-(2-Chlóretylsulfanyl)benzoová kyselina (18,5 mmol), HOBt (18,5 mmol) a WSCD.HC1 (19,4 mmol) sa rozpustí v dimetylformamide (50 ml) a zmes sa mieša 15 minút. Pridá sa H-Leu-Gly(CN) (18,5 mmol) a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, 10% kyselinou citrónovou, solankou, hydrogenuhličitanom sodným, solankou a suší sa nad síranom horečnatým. Po odparení rozpúšťadla sa surový produkt čistí pomocou chromatografie na silikagéli s použitím zmesi CH2C12/MeOH=95:5 ako eluentu. Frakcie obsahujúce produkt sa spoja a odparia. Produkt sa suspenduje v dietyléteri a pevná látka sa odfiltruje a suší sa vo vákuu. Získa sa 3,15 g žltkastého prášku s teplotou topenia 108-110°C, Rf=0,33 (n-hexán:etylacetát=l:1).
C. N-[1-(Kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-(2-pyrolidin-l-yletylsulfanyl)benzamid
4-(2-Chlóretylsulfanyl)-benzoyl-Leu-Gly(CN) (1,36 mmol) sa rozpustí v dimetylformamide (2 ml) a pridá sa pyrolidín (3 mmol). Reakčná zmes sa mieša 8 hodín pri teplote miestnosti, potom sa pridá katalytické množstvo jodidu draselného a zmes sa znova mieša pri 50°C cez noc. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Surový materiál sa nanesie na kolónu silikagélu. Po elúcii zmesou CH2Cl2/MeOH=93:7 sa získa produkt s výťažkom 24%, Rf=0,12 (CH2Cl2/MeOH=95:5) .
Príklad 73
Syntéza N-[1-(kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-(2-pyrolidin-1-yletylsulfonyl)benzamidu
A. 4-(2-Chlóretylsulfonyl)benzoová kyselina
4-(2-Chlóretylsulfanyl)-benzoová kyselina (18,4 mmol) sa suspenduje v dichlórmetáne (60 ml) a ochladí sa na -10°C. Prikvapká sa m-chlórperbenzoová kyselina (38,6 mmol) v dichlórmetáne (60 ml) a zmes sa mieša 1 hodinu pri -10°C. Zmes sa zriedi dichlórmetánom (100 ml) a pridá sa 5% roztok tiosíranu sodného vo vode a zmes sa energicky mieša. Zmes sa extrahuje, premyje sa vodou a suší sa nad síranom sodným a odparí sa. Surový produkt sa rekryštalizuje z etylacetátu a pevná látka sa odfiltruje a suší sa vo vákuu. Získa sa 2,19 g svetlého prášku s teplotou topenia 142-144°C, Rf=0,37 (CH2Cl2/MeOH=9:1).
B. 4-(2-Chlóretylsulfonyl)-benzoyl-Leu-Gly(CN)
4-(2-Chlóretylsulfonyl)-benzoová kyselina (8,8 mmol), HOBt (8,8 mmol) a WSCD.HC1 (8,8 mmol) sa rozpustí v dimetylformamide (25 ml) a zmes sa mieša 15 minút. Pridá sa H-Leu-Gly(CN) (18,5 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, 10% kyselinou citrónovou, solankou, hydrogenuhličitanom sodným, solankou a suší sa nad síranom horečnatým. Po odparení rozpúšťadla sa surový produkt čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou CH2Cl2/MeOH=95:5. Frakcie obsahujúce čistý produkt sa spoja a odparia. Produkt sa suspenduje v dietyléteri a pevná látka sa filtruje a suší sa vo vákuu. Získa sa 0,3 g bieleho prášku, Rf=0,25 (CH2Cl2/MeOH=95:5).
C. N-[1-(Kyanometylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-(2-pyrolidin-lyletylsulfonyl)benzamid
4-(2-Chlóretylsulfonyl)benzoyl-Leu-Gly(CN) (0,4 mmol) sa rozpustí v pyrolidíne (1 ml). Reakčná zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Surová látka sa nanesie na kolónu silikagélu. Po elúcii zmesou CH2C12/MeOH=95:5 sa získa produkt s výťažkom 43%, Rf=0,30 (CH2Cl2/MeOH=95:5) .
Príklad 74
Syntéza N- [1- (ľkyano-3-metylbutylkarbamoyl) -3-metylbutyl] -4-imidazoľľylmetylbenzamidu
A. Boc-Leu-Leu-NH2
Boc-Leu-Leu-OH (Bachem, 43,6 mmol) sa rozpustí v tetra-
hydrofuráne (250 ml) a pridá sa N-metylmorfolín (43,6 mmol). Zmes sa ochladí na -20°C a prikvapká sa izobutylchloroformiát (43,6 mmol). Zmes sa mieša 10 minút a potom sa pri -20°C pridá 25% vodný roztok amoniaku (52,3 mmol). Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote -20°C až -10°C. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Surový produkt sa suspenduje v dietyléteri a pevná látka sa odfiltruje a suší sa vo vákuu. Získa sa 14,2 g bieleho prášku s teplotou topenia 155-156°C, Rf=0,5 (CH2Cl2/MeOH=9 :1) .
B. Boc-Leu-Leu(CN)
Boc-Leu-Leu-NH2 (41 mmol) (200 ml) a pri teplote -5°C sa suspenduje v tetrahydrofuráne sa pridá trietylamín (83 mmol) a anhydrid kyseliny trifluóroctovej (41 mmol). Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote -5°C. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Získa sa žltkastý olej, Rf=0,59 (n-hexán:etylacetát=2:1) a použije sa bez čistenia v kroku C.
C. H-Leu-Leu(CN)
Boc-Leu-Leu(CN) (41 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (50 ml) a pri teplote miestnosti sa pridá chlorovodík v dietyléteri (50 ml, 3-4N, bezvodý) a zmes sa mieša cez noc. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustí v metanole a pridá sa amoniak v metanole (40 ml, 3-4N, bezvodý) a pevná látka sa odfiltruje.
Filtrát sa odparí a surový produkt sa čisti pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou CH2C12/MeOH=95:5. Frakcie obsahujúce čistý produkt sa spoja a odparia. Získa sa 5,07 g žltkastého oleja, Rf=0,43 (CH2Cl2/MeOH=9:1) .
D. 4-Brómmetylbenzoyl-Leu-Leu(CN)
4-Brómmetylbenzoová kyselina (6,67 mmol), HOBt (6,67 mmol) a WSCD.HC1 (7,0 mmol) sa rozpusti v dimetylformamide (15 ml) a zmes sa mieša 15 minút. Pridá sa H-Leu-Leu(CN) (6,67 mmol) a reakčná zmes sa mieša 2,5 hodiny pri teplote miestnosti. Po
odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, 10% kyselinou citrónovou, soľankou, hydrogenuhličitanom sodným, solankou a suší sa nad síranom horečnatým. Po odparení rozpúšťadla sa surový produkt čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou CH2Cl2/MeOH=97:3. Frakcie obsahujúce čistý produkt sa spoja a odparia sa. Získa sa 1,74 g žltkastého oleja, Rf=0,59 (CH2C12/MeOH=95:5).
E. N-[1-(l-Kyano-3-metylbutylkarbamoyl)-3-metylbutyl]-4-imid azol-l-ylmetylbenzamid
4-Brómmetylbenzoyl-Leu-Leu(CN) (1,23 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (5 ml) a pridá sa sodná soľ imidazolu (1,48 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Surový produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou CH2C12/MeOH=95:5. Frakcie obsahujúce čistý produkt sa spoja a odparia sa. Produkt sa suspenduje v dietyléteri a pevná látka sa odfiltruje a suší sa vo vákuu. Získa sa biely prášok s teplotou topenia 100-103°C, Rf=0,36 (CH2Cl2/MeOH=9:1) .
Opakovaním postupu opísaného v príklade 74, s použitím vhodných východiskových látok a podmienok sa získajú nasledujúce zlúčeniny vzorca XIV, ktoré sú definované v tabuľke 4.
Tabuľka 4
(XIV)
Pr .č. Rx výťažok (%) (krok B) t. t. (°C) Rf (rozpúšťadlo)
75 /CVV> CH.O—CH, i | ch3 45 - 0,17 (CH2C12/ MeOH=95:5)
76 CHľ ,o' n CH 3 HC1 51 - 0,23 (CH2Cl2/MeOH= 9:1)
77 CH, ο'Χλ 64 - 0,31 (CH2Cl2/MeOH= 9:1)
Príklad 78
Benzylester [1 (2 benzyloxy-l-kyanoetylkarbamoyl)-3-metylbutyl] -karbámovej kyseliny
A. 3 Benzyloxy 2-(2-benzyloxykarbonylamino-4-metylpentanoylaini no)propiónová kyselina
K suspenzii 0,975 g H-Ser(Obzl)-OH v 5 ml metylénchloridu sa pridá 1,52 ml trimetylchlórsilánu. Po 10 minútach pri teplote miestnosti sa pridá 0,98 ml N,N-diizopropyletylamínu a 1,81 g benzyloxyleucín-N-hydroxysukcínimidesteru. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a zriedi sa etylacetátom. Etylacetát sa raz premyje nasýteným roztokom chloridu amónneho a raz vodou, potom sa suší nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rekryštalizuje z dietyléteru.
XH-NMR (CDC13, ppm): 7,30 (m,10H), 6,83 (d,lH), 5,32 (d,lH), 5,10 (s,2H), 4,71 (m,lH), 4,50 (s,2H), 4,28 (m,lH), 3,92 (m, IH) , 3,67 (m,IH), 1,46-1,79 (m,3H), 0,92 (d,6H).
B. Benzylester [1-(2-benzyloxy-l-karbamoyletylkarbamoyl)-3-metylbutyl]karbámovej kyseliny
K roztoku 0,980 g 3-benzyloxy-2-(2-benzyloxykarbonylamino-4-metylpentanoylamino)propiónovej kyseliny a 0,25 ml N-metylmorfolínu v 12 ml tetrahydrofuránu sa pri -15°C prikvapká 0,3 ml izobutylchloroformiátu. Reakčná zmes sa mieša 10 minút pri 15°C, potom sa v priebehu 5 minút prikvapkajú 4 ml vodného roztoku amoniaku (25%). Reakčná zmes sa mieša ďalších 15 minút a zriedi sa etylacetátom. Etylacetát sa raz premyje nasýteným roztokom chloridu amónneho a raz vodou, potom sa suší nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa trituruje dietyléterom.
1H-NMR (CDCI3, ppm): 7,38 (m,10H), 6,87 (d, IH), 6,60 (m(br.),
IH), 5,41 (m(š),lH), 5,12 (d,lH), 5,08 (s,2H), 4,50 (d,2H),
4,20-3,92 (m,2H), 3,50 (m,lH), 1,70-1,41 (m,3H), 0,90 (d,6H).
C. Benzylester [1-(2-benzyloxy-l-kyanoetylkarbamoyl)-3-metylbu- tylJkarbámovej kyseliny
0,3 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej sa pri -5°C prikvapká k roztoku 0,9 g benzylesteru [1-(2-benzyloxy-l-karbamoyletylkarbamoyl)-3-metylbutyl]karbámovej kyseliny a 0,6 ml trietylamínu v 15 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri -5°C a potom 12 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom naleje do vody a vodná vrstva sa extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú raz vodou a raz solankou, potom sa sušia nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa kryštalizuje zo zmesi dietyléter/hexán.
Teplota topenia: 126-127°C.
Nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca XV, ktoré sú uvedené v tabuľke 5 ďalej, sa pripravia analogickým spôsobom, ako zlúčenina z príkladu 78.
Tabuľka 5
(XV)
Pr.č. Rz mp. (’C) MS (M+l)
79 /0 (f CH; 0 100-101°
80 ch2 157-158°
81 yA 0 157-158»
82 AvAx i xch2 159-161°
83 ύΡ 106-107°
84 ch2 126-127° 424
85 n χθΚ . XT- ch2 144-146 438
Ί5
Príklad 86
Kyanometylamid 2-[2-(4-chlórfenylamino)acetylamino]-4-metylpentánovej kyseliny
(4-Chlórfenylamino)octová kyselina (0,5 g) a H-Leu-Gly(CN) .HC1 (0,55 g) sa rozpusti v dimetylformamide (4 ml). Pridá sa HOBt (0,44 g), WSCD.HC1 (0,54 g), trietylamín (0,37 ml) a reakčná zmes sa mieša 18 hodín. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje 10% kyselinou citrónovou, solankou, hydrogenuhličitanom sodným, solankou a suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Surový produkt sa suspenduje v dietyléteri a pevná látka sa odfiltruje a suší sa vo vákuu a získa sa biely prášok s teplotou topenia 131-134°C.
Podlá postupu opísaného v príklade 86, s použitím vhodných východiskových látok a podmienok, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca XVI opísané v tabuľke 6.
Tabuľka 6
CH
R*
(XVI)
Pr.č. R’ t.t. (°C) Rf( rozpúšťadlo)
87 cix> H pena 0,32 (CH2Cl2/MeOH= 95:5)
88 CI^C^N- H 110-115
89 cí O pena 0,30 (CH2Cl2/MeOH= 95:5)
90 CH. U- 130-133
91 amorfná 0,42 (CH2Cl2/MeOH= 95:5)
92 co... H 131-133
93 108-110
94 Cka0- živica 0,4 3 (CH2Cl2/MeOH= 95:5)
95 X^L 77-79
96 olej
97 CH, ο0. živica 0,53 (CH2Cl2/MeOH= 95:5)
98 οχ pena 0,47 (CH2Cl2/MeOH= 95:5)
99 143-146
100 119-121
101 Ν^Ο živica 0,26 (CH2Cl2/MeOH= 95:5)
102 αχ 146-149
Zopakovaním postupov opísaných v už uvedených príkladoch použitím vhodných východiskových látok a reakčných podmienok sa pripravia nasledujúce zlúčeniny vzorca XVII, ktoré sú opísané v tabuľke 7.
H M >
X
Z
III u N x/ X—Οχ z-x
Ο=θ' x > U ·Χ l x-z
0=0 f x
x rra r—I □ X)
H
u u u o o u
< c < <
o o o o o o
u 4J 4J 4J 4J XJ
ω ω ω ω ω «
e c c c C X
'nj OJ '<0 '<T3 '(β
X X X X x X
v D ω (U 0) Q)
x X x x x: X
q C c q é q
—* Γ*’*’ x-x. *—* **-* —*
CN rH m r—< o -> o rH sr m CD r-í
in '— . m CN m \
* r-< * t—i * m CN - CN
o II o II O II o II o II O II
>x\ n n
<x > r r
~ Q 1 ll N o
i zz ' «Μ k 'J Z Zz
O-. Y 0-0 / \-r O- í Y 0-0 / \zrt
-z O —z o
s = s s ŕ
rt
r
o /
\ o ___(
y I <z\ / \
Ϊ) // •Z. z i y V
-O λ O y —z J
y //
X. _J V—z V7 w
in vo CO σ\ o
o o o o o M ·
H Γ rH r4 rd rH
u u u u
£
O o o o
aj AJ AJ AJ
ω W ω ω
\
c C ití c
ΊΠ VXJ Ve
X X X X
(D (U (U (U
Λ Ä 0 rO Ä z:
1 1 < ŕC 1 1
c c o o c c:
*«—* Xj u 1-* *—*
Ľ ω
·—* x—s.
rd rd rd rd
r- Γ* in 00 CO '— ID \
rd rd CM •rd in CM rd t-l
O II O II o o O II O II
r>
z
N o
__ Z 1/
o-o / \χ
o
= S - fi
/ / / \ ~
/—( ,___/ z
/\ p /=\ i| o /
w ' CM o
/ -z T 7“7 -z rt 7
o n * cH0 —z o=o£ O z o r / o—ω
rd CM m «Φ in u>
rd rd rd rd rd rd
rd rd rd rd rd H
u u u u
< <
o o o o
XJ AJ xj XJ
ω ω ω ω
\ *x \
c a c c
Ί0 ΊΒ ‘ctí '<0
x X X x
(U <—» z—» (U D (D
u u Λ J2 u
1 < 1 1 < 1
c o o c d o c
—r AJ AJ >-z AJ
ω ω ω
*—** *—* Z-* ,^χ
H rH rH rH
rH σ> CN o \ O Ν' \
n* cn Γ > IT) t-l UJ rH IO in rH
w X X X
O II o o O II O II o O II
n
r X
N O <M O
h-· z rz X 1/
* 0-0 ZE 0-0
/ \z / \χη
o o
= = s s s S
M
X / X /
J<sJ w z z % z z \_7 w z z z' 'x O 0
y_Z n / 'x / u ľA /° /TÁ „v 0 \ x o-o
u w / X / u s 1 HO x \_r> O x
0-0
Γ CO σι o rH CN m
rH rH rH CN CN CN CN
rH rH rH rH rH rH rH
0,26 (n-hexán/EĽOAc = 1/1) 0,41 (n-hexán/EtOAc = 1/1) 0,43 (n-hexán/EtOAc = 1/1) 433 447 0,65 (Ľoluén/acetón 7/3) 466 470
151-152 137-138 163-165
X n X Q / O 0. x o— 9 Q. δ'% X o*- 9 9
s s -
5 0 0 S-ί. • o n x <·> o x o X \ / 0-0 x o 0 ι^Ί
124 125 126 127 128 129 130
x x x X
o o o O
X x x X
u u o u
CM CN N n
rd rd rd rd
o u u o
x x S1 x
u u o u
LD in in m
kO O kO o r4 o kO o
r* VO *>. > U) CN Ν’ \ r* in \ o CN \ rd
Ν’ * O CO kO CN * o r- - o rd « o Ok
o rd Ν' N in o i-4 Ν' O i-4 in O r4 N*
in CO o
rd r~ rd
CN rd rd
kO kO
rd > o
CN rd rd
CO
r
u
/
o
y=\ S S S - 5
' \ M
CH T
S s s S S s
n X « c* xz CN CN
/X/ n X □- \ x -o- / o \ n x o υ x <n\ O X \ ! o-o o Q 1 c:) xX o XX z Q 1 0 1 z
\\ / /= /TZľ/ 1 1
/ Xr ' O c ) O Ó ó ΙχΖ^Ί
/ 1 \ — / T
o / 1 u. 1 u.
rd CN M N* in kO r*
m m m m n n m
rd r4 rd rd rd rd rd
560 α> n* in 529 471 522 X O ŕ*» x o n r—1 u CN X o in o o sr co » o o O rd m 515
121-126 CO rď l rd rd ν’ m CN m m CN CN O CN CA CA rd CD CN rH 1 CN CN t“1 co m rd 1 rd m rd
\λ ll —Ο 0. τ' u*- S S S <·> r o / o u τ' o*- * \ Λ LL—Q 0. T* o»-
* £ £ 9 £
δ> ô ΦΓ CM ô Φ u. 1 z Γ^Ί í-ľ CN Čí 6. ú x u ä> 0 ólŕ ŕ/ <Έ
138 σ» m r-1 o Ν’ rd rd rd CN N* i—1 m rd Ν’ Ν’ rd
560 ιη CO 447 0,50 (toluén/EtOH 9/1) 477 454 408
114-115 180-182 129-133 145-146 152-153
s s Q. Τ^,Ο ω \ « T o*- S «*> _p i r o o / \ o o u o»- «Ό T o 0. f1 o*-
: S s S 9 s
δ> ό A L x ο s £/ Cb z o N \I o ó 9
145 146 147 148 149 150
Zlúčeniny z príkladov 1 až 153 sú typicky selektívnymi inhibítormi katepsínu K a všeobecne majú hodnoty IC50 na inhibíciu ludského katepsínu 100 až 1 nM alebo nižšie, napríklad 0,5 nM.
Reprezentatívne príklady zlúčenín, ktoré sú napríklad opísané skôr v príkladoch, majú typicky hodnoty IC50 na inhibíciu katepsinu K v rozsahu 1 až 100 nM a hodnoty IC50 na inhibíciu ka tepsínu K, ktoré sú najmenej 10 krát až 100 krát nižšie ako hodnoty IC50 na inhibíciu katepsínu L a katepsínu S, napríklad ak sa testujú pomocou testov opísaných skôr.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré sú selektívnymi inhibítormi katepsínu K, sú zvlášť vhodné na prevenciu alebo liečenie osteoporózy s rôznou genézou (napríklad mladíckej, menopauzálnej, postmenopauzálnej, posttraumatickej, spôsobenej vysokým vekom alebo kortikosteroidnou terapiou alebo neaktivitou).
Opakovaním postupov uvedených v príkladoch skôr s použitím vhodných východiskových látok a reakčných podmienok sa získajú nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca XVII, ktoré sú opísané v tabuľkách 8, 9 a 10.
Tabuľka 8
(XVII)
Pr.c. Rx Ry Rs ”tt. (’C) MS (M+l) Rf (rozp.)
154 0 ..p 1 H 169-170 574 (M-1)
155 Q aCH- Sh? ch3 CH 3 1 ch3 H 0,80(nhexán/EtOAc =1/1)
156 Eh? -CHj CH 1 CH3 H 0,63(nhexán/EtOAc =1/2)
157 a S. ch2 Λ .CHj CH 3 1 ch3 H 0,53(nhexán/EtOAc = 1/1)
158 Οχ 3W? .CHj CH 3 1 ch3 H 0,38(nhexán/EtOAc =1/1)
159 CH, aj a 1 H 422,2
160 'tr H rN ch/\=7 H 365,1
Pr.č. Rx Ry Rz tt.(°Cj MS (M+l) Rf (rozp.)
161 ČHj^nh δ H 353
162 Ck CH!o H 315,1
163 Ck CH, Ό H 314,9
164 ck CH, Ό H 304,1
165 ťr ch3 = CÍ^CH, H 259,1
166 O- CHj = V CHj CHj H 288,1
167 Cl ék CHj = CHj CHj H 322
168 b · CHj Ť x°r' CHj CHj H 318,1
169 NH' CH ChZ Ú CH- V H 378,5
170 Ck P ch2 \z H 313,9
Pr. c. Ry R« tt.(°C) MS (M+l) Rf (rozp.)
171 .ľ P CH, H 327,9
172 P CH, H 349,9
173 A CI P CH, H 383,7
174 J CI P CH, H 349,8
175 p O-CHj P CH2 \z H 343,9
176 P CH, \ H 327,9
177 CH, oA P CH, \ H 341,9
178 σ H 315,2
179 ťr P CH, \ H 319, 9
180 P CH- H 332
181 Čh2 Ό H 348,1
Pr.č. Rx Ry Rs tt.(’C) MS (M+l) Rf (rozp.)
182 M Čh2 Ό H 381,3
183 CH,'0^ Čh2 Ό H 344,0
184 CI Čk CH, Ό H 347,9
185 ch3 x 0 ôk éH’ Ό H 344,0
186 ÍV s CH2 Ό H 320
187 Ckk CH2 x^ Ό H 370
188 CH, tk čh2 Ό H 328
189 a. Čh2 Ό H 313,8
190 CHjX/^· Čh2 Ό H 332
Pr .c. Rx Ry R» tt.(’C) MS (M+l) Rf (rozp.)
191 P Čh2 Ό H 322,9
192 ik ch2 Ό H 381,8
193 ó Čh2 Ό H 332
194 NO, ť Čh2 Ό H 358,8
195 ch2 Ό H 357,9
196 N III c ch2 Ό H 338,8
197 ,z CH, CHj Ό H 275,9
198 JV CA Čh2 Ό H 397,9
199 H čh2 Ό H 352,9
Pr .c. Rx Ry R» tt.(’C) MS (M+l) Rf (rozp.)
200 FK N ch3 Čh2 Ό H 316,9
201 CH. CHj Čh2 Ό H 392
202 CI CH, \ Čh2 Ό H 360,8
203 0 Čh2 Ό Δ * 330
204 N III čh2 Ό Δ 365
205 ch2 Ό Δ 358
206 Čh2 Ό Δ 396
207 ,ch3 0 čh2 Ό Δ 370
208 CI Čh2 Δ 374
Pr .č. Rx Ry R« tt.(°c) MS (M+l) Rf (rozp.)
209 CH, 1 3 ‘X ČH2 Ό Δ 370
210 ch,o^ CHj Δ 3 54
211 P CH, Ό Δ 345,1
212 N III Sh? .ch, CH 3 1 CH, Δ 325
213 6. Eh? .ch, CH 3 CH, Δ 318
214 Cl A 5h? -CH, CH 3 1 CH, Δ 368
215 Eh? .CH, CH 3 1 ch3 Δ 307,9
je cyklopropylová skupina, to znamená Rz je etylénová skupina a tvorí cyklopropylový kruh s atómom uhlíka, na ktorý je pripojená.
Zlúčeniny z tabulky 8 sú typicky selektívnymi inhibítormi katepslnu S a normálne majú hodnoty IC50 na inhibíciu katepslnu S
100 až 10 nM.
Tabuľka 9
Príklad Rx Ry Rz tt.(°C) MS (M+l)
216 0ch 0 CI i CH, 1 H 184-185 432
217 0 CH, „ó 1 2 H 181-182 412
218 0ch 0 £0 CH, i * H 188-189 448
219 CH, rí CH Ô CH, f 1 H 168-169 364
220 0CH^ 0 CH, f 1 Δ 208-209 438
221 ó o— H 146-148 413
222 0ch 0 CH, ó CH, 1 H 194-195 483
223 CK· ó CH, Ó CH, 1 2 H 186-187 418
224 ó CH, f 1 2 H 176-177 418
Príklad Rx Ry Rz tt.(°C) MS (M+l)
225 . Cl CH, Ô CHj 1 H 174-175 391
226 F J CH, 1 H 390
227 Fj CH, 1 H 180-181 440
228 c<°xr CH, 1 H 352
229 OCH' 0 CH, 1 H 139-140 562
230 0- c„' 0 CH, „ó 1 CH, 1 ch2 180-181 440
231 cr CH, / CH-o cr hjČ’ 151-153 485
232 ch3 1 / N—( Ύ X'ch, ch3 ch2 1 H 112-114 407
Príklad Rx Ry r2 tt.(°C) MS (M+l)
233 CH, 1 / N—( V CH3 ?'CH3 ch3 CH, \ H 424,3
234 Cl ó. cd H 399,4
235 CH, iv Ϋ CH3~f'CH3 ch3 CH, H 382
236 CH, i-Z Y ch>'?'ch, CH, p- CH, \ H 468,0
237 CH, V r CHr?'CH, ch3 H 394,2
238 CH, Ν'/ ¥ CH3 ? 'CH3 ch3 1 ch2 H 444,3
239 CHj / \ CH, CH3 1 CHj H 444,2
Príklad Rx Ry Rz tt.(’C) MS (M+l)
240 yy x: H 411,9
241 -Q— x: H 390,1
242 Cl ¥ H 445,9
243 CH--0 X H 406,0
244 F;<X F i F ¥ H 461,9
245 ,CX1 ¥ H 443,7
246 Á ¥ H 411,7
247 CH, N—-Z ¥ CH3 ?'CH3 ch3 ¥ H 435,8
Príklad Rx Ry Rz tt.(°C) MS (M+l)
248 A $ -c CH, | CH, CH, A: H 511,9
249 CI A: H 445,5
250 CH, J CH3~?'CH3 ch3 CH\ H 429,4
251 c'^r ÓHz CI v H 376
252 ČH2 CI H 356
253 \ 0 Λ CH 2 CI Ά H 372
254 F? F CH2 C| Ά H 427,9
255 F'|S F Ά _ CI H 410
100
Príklad Rx Ry Rz tt.(’C) MS (M+l)
256 . F'lS F Čh2 CI H 477,9
257 CH, ' / N—( V ch='?'ch, ch3 ČH2 CI v H 402
258 a., 1 / N—( r CH3 1 ch3 ch3 CH2 CI v H 478
259 CI Δ, CI ch2 c| xr H 409,9
260 CH, ά CH, 1 H 134-135 350 (M-1)
261 c F'|> F CH, 6 CH, 1 H 122-124 388 (M-1)
262 cv LL t) N X 1......o H 360,0
101
Príklad Rx Ry r2 tt.(°C) MS (M+l)
263 . CH, 1 / - H
H-—/ r čh2 * A z 385,9
CH3 f'CH3 ch3 Y y
264 n z H 461,9
^ACHJ A V čh2 c r'
1 ch, I ch, CH,
265 Cl JÓk C! ch2 c ť H 393,8
266 C|-p>— Cl ch2 A A H 411,7
Y y
267 CH, | 3 / z H 408,0
V ' CH, j A
1 ch3 ? 'ch3 ch3 Y XF .
268 A z H 480,0
A-CHi 1 2 / čh2 Ί A A
N—/ Q> XF
1 CH, j CH, CH,
102
Príklad Rx Ry Ŕz tt.(°C) MS (M+l)
269 . CI Ä CH2 F a: H 411,8
270 CH,-0 ’φ- cv H 385,9
271 ch3 chs£)— ČH2 CI 'a H 369,9
272 x-“' ch3.c/\ ch3ch3 CH2 ci V H 402
273 ch3 1 / Y ch,'?'ch, ch3 CH, X ch3 Δ 408
274 CH, 1 / Y CH3 ?'CH3 ch3 H 3 94
275 CH--0 k a CI H 421
276 ch3 a:a CI H 409
103
Príklad Rx Ry Rz tt.(°C) MS (M+l)
277 . ČH, CH, ' 3 o C^/'-AcH.. A A H 437
278 Čn* CH V 3 1 CHj H 307,9
279 Cl Ô<2 CH 'cz 3 1 CHj H 341,7
280 CH, v Ý CH3 f'ch, ch3 3 ČH* CH xc' 3 1 CHj H 333,9
281 CHj ch3£)— ČH2 ch c' 3 1 CHj H 302,1
282 N-N CHs-c' CH3 CH3 CH, k CHj H 150-151 382
283 CH, CHj Ά NH \\ // H 393
284 CH CH, V /ľ'N' ch3-c-\A ch3 NH B Δ 433
104
Príklad Rx Ry Rz tt.(°C) MS (M+l)
285 . CH,?*· ;cdr CH3 n-N' CH, d 1 CH, P ch3 H 458,3
286 CH, r ^s’f'CH, ch3 CHZ d CI H 450,2
287 CI XX -ch3 424,1
288 c|—— CI u«: -ch3 457,3
289 ch3 ch3-£)— k«: -ch3 417,9
290 CHľ CH, i 3 n ch3 γ_^· k«: -ch3 449,8
291 X F'lS F ®: -ch3 457,8
292 ch3 1 / N—( r ch3 x -ch3 449,9
105
Príklad Rx Ry Rz tt.(°Č) MS (M+l)
293 . CH, ;cXY CH3 N-n CH, Ó u«: -ch3 525,9
294 Cl Cl -ch3 457,7
295 CH, CH. N-N CH, d d Cl -ch3 452,1
296 CH, r CH3 ?'CH3 ch3 ch3 Cl dr Δ 428,2
Zlúčeniny z tabuľky 9 sú typicky selektívnymi inhibítormi katepsínu L a majú hodnoty IC5o na inhibíciu katepsínu S, ktoré sa pohybujú v rozsahu 100 až 1 nM.
106
Tabuľka 10
Príklad Rx Ry Rz tt.(°C) MS (M+l)
297 Ipl S O-CH ó CHj H 181-183 398
298 ň. Ó CH, Z CHj H 169-170 912
299 Cl á. ČH2 ,ch3 'C 3 1 ch3 Δ 333,9
300 CH3 n-Nx CH, Ó CH, QU V 3 ch3 H 410,1
301 Cl bk Cl θΗ2 xCH3 *c 3 1 ch3 H 434,7
Zlúčeniny z tabuľky 10 sú inhibitormi katepsinu L a katepsinu S a majú hodnoty IC50 na inhibíciu katepsinu L 100 až 50 nM a hodnoty IC50 na inhibíciu katepsinu S 50 až 10 nM.
107
Príklad 302
Syntéza N-[2-[(3- (metoxykarbonyl)fenyl)metoxy]-1(S) -kyanoetyl] -3-metyl-Να-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanínamidu
A. O-[[3-(metoxykarbonyl)fenyl]metyl]-N-(terc-butoxykarbonyl)-L-serín
K roztoku N-(terc-butoxykarbonyl)-L-serínu (16,1 g, 78,46 mmol) v dimetylformamide (90 ml) sa po častiach, v priebehu 0,5 hodiny, za energického miešania, pri -15°C pridá hydrid sodný (6,9 g, 60% v minerálnom oleji, 172,6 mmol). Potom, ako sa pridá všetok hydrid sodný sa zmes mieša ďalších 10 minút pri 0°C a potom sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Roztok sa znova ochladí na 0°C a v priebehu 15 minút sa prikvapká roztok metyl-3-brómmetylbenzoátu (19,77 g, 86,30 mmol) v dimetylformamide (90 ml) . Zmes sa potom v priebehu 16 hodín zohreje na teplotu miestnosti. Dimetylformamid sa potom odparí za vysokého vákua pri teplote nižšej ako 40°C a zvyšok sa zriedi studenou vodou (200 ml) a okyslí sa IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 až 5. Získaná zmes sa extrahuje etylacetátom (4x150 ml). Spojené extrakty sa premyjú 0,lN kyselinou chlorovodíkovou (2x300 ml) a solankou (2x300 ml), sušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa pričom sa získa žltkastý sirup. Po chromatografii (silikagél, 5% MeOH/CH2C12) sa získa 0-[[3-(metoxykarbonyl)-fenyljmetyl]-N-(terc-butoxykarbonyl)-L-serin vo forme žltkastého oleja.
B. O-[[3-(metoxykarbonyl)fenyljmetyl]-N-(terc-butoxykarbonyl)-
-L-serínamid
Roztok O-[[3-(metoxykarbonyl)fenyl]metyl]-N-(terc-butoxykarbonyl) -L-serínu (3,0 g, 8,50 mmol) a N-metylmorfolínu (2,8 ml,
2,58 g, 25,5 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa ochladí na -10°C a v priebehu 10 minút sa prikvapká izobutylchloroformiát (1,1 ml, 1,16 g, 8,5 mmol). Po 15 minútach miešania sa roztokom za energického miešania prebubláva 15 minút plynný amoniak. Roztok sa v priebehu 30 minút zohreje na teplotu miestnosti. Dich-
108 lórmetán sa odpari a zvyšok sa rozpusti v etylacetáte (50 ml) . Roztok sa potom extrahuje IN kyselinou chlorovodíkovou (2x50 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), vodou (50 ml) a soľankou (50 ml), suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Po chromatografii (silikagél, 75% EtOAc/hexán) sa získa O-[[3-(metoxykarbonyl)fenyljmetyl]-N-(terc-butoxykarbonyl)-L-serínamid vo forme hustého oleja.
C. O-[[3-(metoxykarbonyl)fenyljmetyl]-L-serínamid.HC1
Do roztoku O-[[3-(metoxykarbonyl)fenyljmetyl]-N-(terc-butoxykarbonyl)-L-serínamid (2,4 g, 6,82 mmol) v etylacetáte (50 ml) sa pri 0°C pomaly za energického miešania prebubláva 5 minút plynný chlorovodík, pričom vzniká veľké množstvo bielej zrazeniny. Zmes sa 30 minút zohrieva na teplotu miestnosti, potom sa etylacetát odparí a získa sa O-[[3-(metoxykarbonyl)fenyljmetyl]-L-serínamid.HC1 vo forme bielej pevnej látky.
D. 3-metyl-N-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanín
K roztoku 3-metyl-L-fenylalanínu (1,8 g, 10,06 mmol) a uhličitanu sodného (3,2 g, 30,18 mmol) vo vode (150 ml) sa pridá roztok difenylacetylchloridu (2,32 g, 10,06 mmol) v tetrahydrofuráne (150 ml) a získaný roztok sa energicky mieša pri teplote miestnosti cez noc. Tetrahydrofurán sa potom odparí a vodná vrstva sa zriedi 6% vodným roztokom uhličitanu sodného (100 ml) a premyje sa dietyléterom (3x150 ml). Vodná vrstva sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a získaná suspenzia sa extrahuje etylacetátom (3x100 ml) . Organická fáza sa potom premyje vodou (2x100 ml) a soľankou (1x100 ml), suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa, pričom sa získa 3-metyl-N-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanín vo forme bielej pevnej látky.
E. N-[3-metyl-N-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanyl]-O-[[3-(metoxykarbonyl) fenyljmetyl]-L-serínamid
K roztoku 3-metyl-N-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanínu (1,0 g, 2,68 mmol) a O-[[3-(metoxykarbonyl)fenyljmetyl]-L-serínamid.
109
HC1 (0,774 g, 2,68 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,452 g, 2,95 mmol) a N-metylmorfolínu (1,18 ml, 1,085 g, 10,72 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa naraz pridá 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid.HC1 (0,771 g, 4,02 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín. Roztok sa potom premyje IN kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1x50 ml), vodou (1x50 ml) a solankou (1x50 ml), suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšná pevná látka sa trituruje horúcim metanolom a získa sa N-[3-metyl-N-(2,2-dífenylacetyl)-L-fenylalanyl]-O-[[3-(metoxykarbonyl)fenyl]metyl]-L-serínamíd vo forme bielej pevnej látky.
F. N-[2-[(3-(metoxykarbonyl)fenyl)metoxy]-1(S)-kyanoetyl]-3-metyl-Na-(2,2-difenylacetyl)-L-fenyl-alanínamid
Oxalylchlorid (0,057 ml, 0,084 g, 0,66 mir.ol) sa prikvapká k dimetylformamidu (10 ml) a získaný roztok sa ochladí na 0°C. Po vyčírení roztoku sa pridá pyridín (0,11 ml, 0,10 g,
1,31 mmol), potom naraz N-[3-metyl-N-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanyl]-O-[[3-(metoxykarbonyl)fenyljmetyl]-L-serínamid (0,20 g, 0,329 mmol). Žltý reakčný roztok sa mieša 1,5 hodiny pri 0°C, potom sa zriedi etylacetátom (50 ml) a premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1x50 ml), nasýteným roztokom chloridu litneho (1x50 ml), suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie (silikagél, 80% EtOAc/hexán) a získa sa N-[2-[(3-(metoxykarbo nyl) fenyl)metoxy]-1(S)-kyanoetyl]-3-metyl-Na-(2,2-difenylacetyl)-L-fenyl-alanínamidu vo forme bielej pevnej látky s nasledujúcou štruktúrou.
110
Príklad 303
Syntéza N-[2-[(3-karboxyfenyl)metoxy]-1(S)-kyanoetyl]-3-metyl
-Na-(difenylacetyl)-L-fenylalanínamidu
Roztok N-[2-[(3-(metoxykarbonyl)fenyl)metoxy]-1(S)-kyano etyl] -3-metyl-Na-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanínamidu (0,34 g,
0,58 mmol) v pinakolóne (20 ml) sa 10 minút odplyňuje prebublávaním dusíkom. Potom sa pridá jodid lítny (0,78 g, 5,80 mmol) a roztok sa v tme zohrieva 24 hodín do varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa etylacetátom (50 ml) a premyje sa 5% vodným roztokom tiosíranu sodného (2x50 ml), vodou (1x50 ml) a solankou (1x50 ml). Organická vrstva sa potom suší nad síranom horečnatým, odparí sa a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie (silikagél, 3% MeOH/CH2Cl2/0,05% kyselina octová) a získa sa číre sklo, ktoré sa kryštalizuje zo zmesi EtOAc/hexán (1:50) a získa sa N-[2-[(3-karboxyfenyl) metoxy]-1(S)-kyanoetyl]-3-metyl-Na-(difenylacetyl)-L-fenylalaninamid vo forme bielej pevnej látky s teplotou· topenia 160-162°C.
N-[2-[(3-(alyloxykarbonyl)fenyl)metoxy]-1(S)-kyanoetyl]-3-metyl-Na-(N-morfolinokarbonyl)-L-fenylalaninamíd
111
Príklad 304
A. 3-metyl-N-(terc-butoxykarbonyl)-L-fenylalanín
K suspenzii 3-metyl-L-fenylalanínu (2,7 g, 15 mmol) v 85 ml 10% trietylamínu v metanole sa pridá di-terc-butyldikarbonát (6,5 g, 30 mmol) a roztok sa zohrieva 2,5 hodiny do varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa metanol a trietylamín odparí a zvyšok sa zriedi dietyléterom (250 ml) a extrahuje sa nasýteným roztokom uhličitanu sodného (2x75 ml). Spojené vodné vrstvy sa znova premyjú dietyléterom (250 ml) a potom sa okyslia koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 až 3. Získaná zmes sa potom extrahuje etylacetátom (3x75 ml) a premyje sa vodou a solankou, suší sa nad síranom horečnatým a získa sa
3-metyl-N-(terc-butoxykarbonyl)-L-fenylalanín vo forme číreho o- leja.
B. Alyl-3-(chlórmetyl)benzoát
Roztok 3-(chlórmetyl)benzoovej kyseliny (50,0 g, 0,293 mol), uhličitanu draselného (48,61 g, 0,352 mol) a alylbromidu
(50,7 ml, 0, 586 mol) v acetóne (500 ml) sa dve hodiny zohrieva do varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí na teplotu miestnosti, filtruje sa cez kremelinu. Filtrát sa odparí a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie (silikagél, 5% EtOAc/hexán) a získa sa alyl-3-(chlórmetyl)benzoát vo forme číreho oleja.
C. Alyl-3-(jódmetyl)benzoát
Roztok alyl-3-(chlórmetyl)-benzoátu (54,5 g, 0,259 mmol) a jodidu sodného (46,56 g, 0,311 mol) v acetóne (500 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 6,5 hodiny, potom sa zmes filtruje. Filtrát sa odparí a zvyšok sa rozpustí v dietyléteri (500 ml), potom sa premyje vodou (1x200 ml), 5% roztokom siričitanu sodného (1x200 ml) a solankou (1x200 ml), suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa, pričom sa získa alyl-3-(jódmetyl)-benzoát vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa priamo ďalej použije.
112
D. O-[[3-(alyloxykarbonyl)-fenyljmetyl]-N-(terc-butoxykarbonyl) -L-serín
Hydrid sodný (19,4 g, 60% v minerálnom oleji, 484,4 mmol) sa premyje suchým hexánom (2x30 ml), čím sa odstráni minerálny olej a potom sa suspenduje v suchom dimetylformamide (330 ml) . K tejto suspenzii sa pri 0°C za energického miešania prikvapká roztok N-butoxykarbonyl-L-serínu (45,2 g, 220,2 mmol) v dimetylformamide (100 ml). Zmes sa mieša ďalších 5 minút pri 0°C a potom 30 minút pri teplote miestnosti. Roztok sa znova ochladí na 0°C a v priebehu 15 minút sa prikvapká roztok alyl-3-jódmetylbenzoátu (66,6 g, 220,2 mmol) v dimetylformamide (110 ml). Zmes sa zohreje na teplotu miestnosti a mieša sa 30 minút. Reakčná zmes sa naleje do ľadovej vody (2,2 1) a okyslí sa IN kyselinou chlorovodíkovou (270 ml) na pH 2. Zmes sa extrahuje éterom (1x600 ml, potom 3x300 ml) a spojené éterové extrakty sa potom premyjú vodou (5x200 ml) a potom sa sušia nad síranom horečnatým a odparia sa vo vákuu, pričom sa získa 0-[[3-(alyloxykarbonyl) -fenyl]metyl]-N-(terc-butoxykarbonyl)-L-serín vo forme žltkastého oleja, ktorý sa bez čistenia použije v ďalšom kroku.
E. O-[[3-(alyloxykarbonyl)fenyljmetyl]-N-(terc-butoxykarbonyl)-L-serínamid
Roztok O-[[3-(alyloxykarbonyl)fenyljmetyl]-N-(terc-butoxykarbonyl)-L-serínu (79,2 g, 209 mmol) a N-metylmorfolínu (68,9 ml, 63,4 g, 627 mmol) v dichlórmetáne (800 ml) sa ochladí na -10°C, a v priebehu 10 minút sa prikvapká izobutylchloroformiát (32,5 ml, 34,2 g, 251 mmol). Po 15 minútach miešania sa roztokom za energického miešania pri -10°C prebubláva 15 minút plynný amoniak. Roztok sa potom zohreje na teplotu miestnosti a mieša sa 30 minút. Reakčná zmes sa ochladí na 0°C a pridá sa IN kyselina chlorovodíková (800 ml) . Organická fáza sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou (2x700 ml), potom sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (700 ml), potom sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa vo vákuu za získania
O-[[3-(alyloxykarbonyl)fenyl]metyl]-N-(terc-butoxykarbonyl)-L-serínamidu vo forme hustého oleja, ktorý sa bez čistenia použije v ďalšom kroku.
113
F. 0-[[3-(alyloxykarbonyl)fenyljmetyl]-L-serínamid.HC1
K roztoku 0-[[3-(alyloxykarbonyl)fenyl]metyl]-N-(terc-butoxykarbonyl ) -L-serínamidu (69 g, 182,5 mmol) v etylacetáte (1000 ml) sa pri 0°C pomaly 1 hodinu prebubláva plynný chlorovodík, pričom dochádza k vylučovaniu bielej zrazeniny. Zmes sa zohrieva 30 minút na teplotu miestnosti, potom sa etylacetát odparí.
Vzniknutý zvyšok sa trituruje éterom (500 ml) za energického miešania 30 minút. Zrazenina sa oddelí vákuovou filtráciou, premyje sa éterom (2x100 ml) a potom sa suší vzduchom, pričom sa získa O-[[3-(alyloxykarbonyl)fenyljmetyl]-L-serínamid.HC1 vo forme volne tečúcej bielej pevnej látky.
G. N-[3-metyl-N-(terc-butoxykarbonyl)-L-fenylalanyl]-0-[[3-
-(alyloxykarbonyl)fenyljmetyl]-L-serínamid
K roztoku 0-[[3-(alyloxykarbonyl)fenyljmetyl]-L-serínamid. HC1 (2,92 g, 10,46 mmol), 3-metyl-N-(terc-butoxykarbonyl)-L-fenylalanínu (3,29 g, 10,46 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (1,92 g, 12,55 mmol) a N-metylmorfolínu (4,6 ml, 4,23 g,
41,84 mmol) v dichlórmetáne (120 ml) sa naraz pridá l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid.HC1 (3,01 g, 15,69 mmol). Roztok sa mieša 16 hodín, potom sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (1x50 ml), vodou (1x50 ml) a solankou (1x50 ml), suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšná pevná látka sa trituruje horúcim metanolom a získa sa N-[3-metyl-N-(terc-butoxykarbonyl)-L-fenylalanyl]-O-[[3-(alyloxykarbonyl)-fenyljmetylj-L-serínamid vo forme bielej pevnej látky.
H. N-[2-[(3-(alyloxykarbonyl)-fenyl)metoxy]-1(S)-kyanoetyl]-
-3-metyl-Na-(terc-butoxykarbonyl)-L-fenylalanínamid
114
Oxalylchlorid (1,79 ml, 2,6 g, 20,48 mmol) sa prikvapká k dimetylformamidu (30 ml) a získaný roztok sa ochladí na 0°C. Po vyčírení roztoku sa pridá pyridín (3,31 ml, 3,24 g, 40,96 mmol), potom naraz N-[3-metyl-N-(terc-butoxykarbonyl)-L-fenylalanyl]-O-[[3-(alyloxykarbonyl)fenyl]metyl]-L-serínamid (5,52 g, 10,24 mmol). Žltý reakčný roztok sa mieša 1,5 hodiny pri 0°C, potom sa zriedi etylacetátom (50 ml) a premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1x50 ml), nasýteným roztokom chloridu lítneho (1x50 ml), suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie (silikagél, 40% EtOAc/hexán) a získa sa N-[2-[(3-(alyloxykarbonyl) -fenyl)metoxy]-1(S)-kyanoetyl]-3-metyl-Na-(terc-butoxykarbonyl)-L-fenylalaninamid vo forme bielej pevnej látky.
I. N-[2-[(3-(alyloxykarbonyl)-fenyl)metoxy]-1(S)-kyanoetyl]-3-metyl-L-fenylalanínamid
Roztok N-[2-[(3-(alyloxykarbonyl)-fenyl)metoxy]-1(S)-kyano etyl] -3-metyl-Na-(terc-butoxykarbonyl)-L-fenylalanínamidu (3,18 g, 6,10 mmol) v 96% kyseline mravčej (40 ml) sa mieša 5,5 hodiny pri teplote miestnosti. Kyselina mravčia sa odparí (vysoké vákuum, 25°C) a zvyšok sa prevedie do vody (50 ml) a pH sa upraví pridaním nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného
(100 ml) na zásadité. Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom (3x50 ml) a potom sa premyje vodou (2x100 ml) a soľankou (1x100 ml), suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa pričom sa získa N-[2-[(3-(alyloxykarbonyl)-fenyl)metoxy]-1(S)-kyanoetyl] -3-metyl-L-fenylalanínamid vo forme číreho hustého oleja.
J. N-[2-[(3-alyloxykarbonyl)-fenyl)metoxy]-1(S)-kyanoetyl]-
-3-metyl-Na-(N-morfolinokarbonyl)-L-fenylalanínamid
K roztoku N-[2-[(3-(alyloxykarbonyl)fenyl)metoxy]-1(S)-kyanoetyl] -3-metyl-L-fenylalanínamid.HC1 (0,29 g, 0,69 mmol) a N-metylmorfolínu (0,23 ml, 0,21 g, 2,07 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa naraz pridá morfolínkarbonylchlorid (0,21 g, 0,23 ml, 2,065 mmol) a roztok sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti.
115
Roztok sa potom zriedi pridaním dichlórmetánu (40 ml) a premyje sa IN kyselinou chlorovodíkovou (50 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1x50 ml), vodou (1x50 ml) a soľankou (1x50 ml), suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie (silikagél, 80% EtOAc/hexán) a získa sa N-[2-[(3-(alyloxykarbonyl)-fenyl)metoxy]-1(S) -kyanoetyl]-3-metyl-Na-(N-morfolínkarbonyl)-L-fenylalanínamid vo forme číreho oleja.
Zodpovedajúca 3-karboxyfenylmetoxy zlúčenina sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
K roztoku N-[2-[(3-(alyloxykarbonyl)-fenyl)metoxy]-1(S)-kyanoetyl]-3-metyl-Na-(N-morfolinokarbonyl)-L-fenylalanínamidu (pozri príklad 3, 0,2 g, 0,375 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridá morfolín (0,327 ml, 0,326 g, 3,75 mmol), potom Pd(PPh3)4 (0,043 g, 0,0375 mmol). Roztok sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa tetrahydrofurán odparí. Zvyšok sa prevedie do etylacetátu (100 ml) a premyje sa IN kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1x50 ml), vodou (1x50 ml) a soľankou (1x50 ml), suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie (silikagél, 3% MeOH/CH2Cl2/0,05% kyselina octová) a získa sa číre sklo, ktoré sa kryštalizuje zo zmesi EtOAc/hexán (1:50) a získa sa N-[2-[(3-karboxyfenyl)-metoxy]-1(S)-kyanoetyl]-3-metyl-Na-(N-morfolinokarbonyl)-L-fenylalanínamid vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 100°C (za rozkladu).
Príklad 305
Syntéza N-[3-(3-(metoxykarbonyl)fenoxy)-1-kyanopropyl]-3-metyl-Na-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalaninamidu
A. Metyl-3-(2-brómetoxy)benzoát
Roztok metyl-3-hydroxybenzoátu (5,0 g, 32,86 mmol), 1,2-di-
116 brómetánu (11,3 ml, 131,44 mmol) a uhličitanu draselného (5,45 g, 39, 43 mmol) v dimetylformamide (100 ml) sa 16 hodín zohrieva do varu pod spätným chladičom, potom sa roztok ochladí, odparí sa vo vákuu, chromatograficky sa čistí a získa sa metyl
3-(2-brómetoxy)benzoát vo forme žltého oleja.
B. Metyl-3-(2-jódetoxy)benzoát
Roztok metyl-3-(2-brómetoxy)-benzoátu (2,4 g, 9,26 mmol) a jodidu sodného (2,78 g, 18,52 mmol) v acetóne (50 ml) sa 2 hodiny zohrieva do varu pod spätným chladičom. Získaná zmes sa potom filtruje a odparí. Zvyšok sa zriedi etylacetátom (100 ml), premyje sa 5% roztokom siričitanu sodného (50 ml), vodou (2x50 ml) a soľankou (50 ml), suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa pričom sa získa metyl-3-(2-jódetoxy)benzoát vo forme žltého oleja, ktorý sa hneď použije.
C. 2-(difenylmetylénamino)-4-[(3-metoxykarbonyl)fenoxy]-butyronitril
K roztoku sodnej soli hexametyldisilazidu (8,82 ml, l,0M roztoku, 8,82 mmol) v 90 ml tetrahydrofuránu sa pri -78°C pomocou striekačky pridá roztok N-(difenylmetylén)aminoacetonitrilu (1,90 g, 8,65 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml). Po 30 minútach miešania pri -78°C sa k reakčnému roztoku pomocou striekačky pridá roztok metyl-3-(2-jódetoxy)benzoátu (2,7 g, 8,82 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) . Roztok sa zohreje na teplotu miestnosti a nechá sa miešať 3 hodiny. Zmes sa potom rozloží nasýteným roztokom chloridu amónneho (50 ml) a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3x50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (1x50 ml) a soľankou (1x50 ml) a čistia sa pomocou chromatografie (silikagél, 12,5% etylacetát/hexán) a získa sa
2-(difenylmetylénamino)-4-[(3-metoxykarbonyl)-fenoxy]-butyronitril vo forme číreho oleja.
D. 2-amino-4-[3-(metoxykarbonyl)fenoxy]butyronitril
2-(Difenylmetylénamino)-4-[(3-metoxykarbonyl)fenoxy]butyronitril (3,7 g, 6,78 mmol) sa energicky mieša 16 hodín
117 v dvojfázovej zmesi IN kyseliny chlorovodíkovej (7,5 ml) a dietyléteri (90 ml) . Éterová vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa premyje dietyléterom (3x50 ml), pomocou IN roztoku hydroxidu sodného sa pH upraví na 8 a extrahuje sa etylacetátom (3x50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú solankou (1x50 ml), sušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa pričom sa získa 2-amino-4-[3-(metoxykarbonyl)-fenoxy]-butyronitril vo forme číreho oleja.
E. N-[3-(3-(metoxykarbonyl)fenoxy)-1-kyanopropyl]-3-metyl-Na-
-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanínamid
K roztoku 2-amino-4-[3-(metoxykarbonyl)fenoxy]butyronitrilu (0,5 g, 2,13 mmol), 3-metyl-N-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanínu (pozri príklad 1, 0,80 g, 2,13 mmol) a diizopropyletylaminu (1,1 ml, 6,39 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) sa naraz pridá benzotriazol-l-yloxytris(pyrolidín)fosfóniumhexafluórfosfát (PyBop, 1,22 g, 2,34 mmol). Po 1,5 hodine miešania sa pridá ďalší PyBop (0,61 g, 1,2 mmol) a roztok sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa premyje IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej (50 ml) , nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1x50 ml), vodou (1x50 ml) a solankou (1x50 ml), suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie (silikagél, 50% etylacetát/hexán) a získa sa N-[3-(3-(metoxykarbonyl)fenoxy)-1-kyanopropyl] -3-metyl-Noc- (2,2-difenylacetyl) -L-fenylalanínamid vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 152-153°C.
Zodpovedajúca karboxyfenoxyzlúčenina sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
K roztoku N-[3-(3-(metoxykarbonyl)fenoxy)-1-kyanopropyl]-3
-metyl-Na-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalaninamidu (0,16 g, 0,272 mmol) v tetrahydrofuráne (3 ml) sa pridá roztok LiOH.H2O (22 mg, 0,544 mmol) vo vode (1,5 ml). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu, potom sa tetrahydrofurán odparí. Zvyšok sa okyslí IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa etylacetátom (3x30 ml). Vodná vrstva sa premyje solankou (30 ml), suší sa nad síranom horečnatým, odparí sa a čistí sa pomocou chromatografie (5% metanol,
118
0,05% kyselina octová, dichlórmetán) a získa sa N-[3-(3-karboxyfenoxy)-1-kyanopropyl]-3-metyl—Na-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanínamid vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 169-170°C.
Príklad 306
Syntéza N-[2-[(5-(metoxykarbonyl)-fur-2-yl)-metoxy]-1(S)-kyanoetyl]-3-metyl-Na-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanínamidu
A. 5-(brómmetyl)-2-furoát
K roztoku 5-metylfurfuralu (5,0 g, 45,5 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa pridá práškový N-brómsukcinimid (17,8 g, 100 mmol) a roztok sa ožaruje pomocou lampy produkujúcej slnečné svetlo. Po 15 minútach začne roztok prudko vrieť a potom sa ďalšie 2 až 3 minúty usadzuje. Po ďalších 10 minútach sa tmavá zmes ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa metanol (30 ml). Po 10 minútach sa roztok odparí a zvyšok sa zriedi dietyléterom a premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), vodou (50 ml) a soľankou (50 ml), suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie (silikagél, 15% etylacetát/hexán) a získa sa metyl-5-(brómmetyl) -2-furoát vo forme žltkastého oleja.
B. O-[[(5-metoxykarbonyl)fur-2-yl]metyl]-N-(terc-butoxykarbo- nyl)-L-serín
K roztoku N-(terc-butoxykarbonyl)-L-serínu (2,5 g, 12,3 mmol) v dimetylformamide (50 ml) sa pri -15°C po častiach za silného miešania v priebehu 0,5 hodiny pridá hydrid sodný (1,22 g, 60% v minerálnom oleji, 30,7 mmol). Keď sa pridá všetok hydrid sodný, zmes sa mieša ďalších 10 minút pri 0°C a potom 30 minút pri teplote miestnosti. Roztok sa znova ochladí na 0°C a v priebehu 2 minút sa prikvapká roztok metyl-5-(brómmetyl)-2-furoátu (2,5 g, 12,3 mmol) v dimetylformamide (10 ml) í Zmes sa na 16 hodín zohreje na teplotu miestnosti a zvyšok sa rozloží 10% dihydrogenfosforečnanom sodným (100 ml) a okyslí sa na pH 3
119
IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej. K roztoku sa pridá 10% chlorid lítny (30 ml) a získaná zmes sa extrahuje etylacetátom (3x50 ml). Spojené extrakty sa premyjú solankou (50 ml), sušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa pričom sa získa žltkastý sirup. Zvyšok sa prevedie do dietyléteru (50 ml) a extrahuje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2x50 ml). Vodná vrstva sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa dietyléterom (2x50 ml), suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Po chromatografii (silikagél, 5% metanol/dichlórmetán) sa získa O-[[(5-metoxykarbonyl)-fur-2-yl]-metyl] -N- ( terc-butoxykarbonyl) -L-serín vo forme žltkastého oleja.
C. O-[[(5-metoxykarbonyl)-fur-2-yl]-metyl]-Na-(terc-butoxykarbonyl)-L-serínamid
Roztok O-[[(5-metoxykarbonyl)-fur-2-yl]-metyl]-N-(terc-butoxykarbonyl)-L-serinu (0,70 g, 2,1 mmol) a N-metylmorfolínu (0,46 ml, 4,2 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa ochladí na -10°C a v priebehu 10 minút sa prikvapká izobutylchloroformiát (0,27 ml, 2,1 mmol). Po 15 minútach miešania sa do roztoku za mierneho miešania prebubláva 15 minút plynný amoniak. Roztok sa potom na 30 minút zohreje na teplotu miestnosti. Dichlórmetán sa odparí a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (50 ml) . Tento roztok sa potom extrahuje IN kyselinou chlorovodíkovou (2x50 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), vodou (50 ml) a solankou (50 ml), suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa pričom sa získa O-[[(5-metoxykarbonyl)-fur-2-yl]-metyl]-Na-(terc-butoxykarbonyl)-L-serinamid vo forme hnedastej pevnej látky.
D. O-[[(5-metoxykarbonyl)-fur-2-yl]-metyl]-L-serínamid.HC1
K roztoku O-[[(5-metoxykarbonyl)fur-2-yl]metyl]-Na-(terc-butoxykarbonyl) -L-serinamidu (0,52 g, 1,58 mmol) v etylacetáte (50 ml) sa pri 0°C prebubláva za mierneho miešania 1 minútu plynný chlorovodík, pričom sa objavuje veľké množstvo bielej zrazeniny. Zmes sa mieša 10 minút pri 0°C, potom sa etylacetát odstráni a získa sa O-[[(5-metoxykarbonyl)-fur-2-yl]-metyl]-L-serínamid.HC1 vo forme hnedastej pevnej látky.
120
E. N-[3-metyl-N-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanyl]-O-[ [5-(metoxykarbonyl)-fur-2-yl]metyl]-L-serínamid
K roztoku 3-metyl-Na-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanínu (0,40 g, 1,5 mmol), O-[[(5-metoxykarbonyl)-fur-2-yl]metyl]-L-serínamid. HC1 (0,54 g, 1,5 mmol), 1-hydroxybenzotriazolhydrátu (0,2 g, 1,5 mmol) a N-metylmorfolínu (0,66 ml, 6,0 mmol) v dichlórmetáne (30 ml) sa naraz pridá 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid.HC1 (0,43 g, 2,3 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín. Roztok sa potom premyje IN kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1x50 ml), vodou (1x50 ml) a solankou (1x50 ml), suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšná pevná látka sa trituruje z éteru a získa sa N-[3-metyl-N-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanyl]-O-[[5-(metoxykarbonyl)fur-2-yl]metyl]-L-serínamid vo forme svetlo žltej pevnej látky.
F. N-[2-[(5-(metoxykarbonyl)fur-2-yl)metoxy]-1(S)-kyanoetyl]-
-3-metyl-Na-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanínamid
Oxalylchlorid (0,046 ml, 0,36 mmol) sa prikvapká k dimetylformamidu (5 ml) a získaný roztok sa ochladí na 0°C. Po vyčírení roztoku sa pridá pyridín (0,032 ml, 0,40 mmol), potom naraz N-[3-metyl-N-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanyl]-O-[[5-(metoxykarbonyl)fur-2-yl]metyl]-L-serínamid (0,20 g, 0,33 mmol). Žltý reakčný roztok sa mieša 1,5 hodiny pri 0°C, potom sa zriedi etylacetátom (50 ml) a premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1x50 ml), nasýteným roztokom chloridu lítneho (1x50 ml), suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie (silikagél, 40% etylacetát/hexán) a získa sa N-[2-[(5-(metoxykarbonyl)fur-2-yl)metoxy]-1(S)kyanoetyl]-3-metyl-Na-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalaninamid vo forme bielej pevnej látky.
Syntéza N-[2-[(3-(metoxykarbonyl)fenyl)tiometoxy]-1(S)-kyano121
Príklad 307 etyl]-3-metyl-Na-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanínamidu
A. N-[3-metyl-N-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanyl]-S-trityl-L-cysteínamíd
K roztoku 3-metyl-N-(2,2-difenylacetyl-L-fenylalanínu (pozri príklad 302, 1,0 g, 2,68 mmol), 1-hydroxybezotriazolhydrátu (0,41 g, 2,68 mmol) a N-metylmorfolínu (0,74 ml, 6,69 mmol) v dichlórmetáne (80 ml) sa naraz pridá 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid.HC1 (0,77 g, 4,02 mmol). Po 30 minútach miešania pri teplote miestnosti sa k roztoku naraz pridá
S-trityl-L-cysteínamid (0,97 g, 2,68 mmol) a roztok sa mieša 16 hodín. Roztok sa odparí a zvyšok sa extrahuje medzi vodu (80 ml) a etylacetát (80 ml). Vodná vrstva sa premyje etylacetátom (2x80 ml) a spojené organické vrstvy sa potom premyjú IN kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1x50 ml), vodou (1x50 ml) a solankou (1x50 ml), sušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa trituruje zmesou dietyléter/hexán (1:1) a získa sa N-[3-metyl-N-(2,2-difenylacetyl) -L-fenylalanyl] -S-trityl-L-cysteínamid vo forme bielej pevnej látky.
B. N- [3-metyl-N- (2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanyl]-L-cysteínamid
K roztoku N-[3-metyl-N-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanyl]-S-trityl-L-cysteínamidu (0,68 g, 0,95 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa naraz pridá trietylsilán (0,30 ml, 1,9 mmol), potom sa prikvapká kyselina trifluóroctová (10 ml) . Žltý roztok sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, potom sa časť rozpúšťadla odparí a zvyšok sa suspenduje vo vode (30 ml), filtruje sa a oddelená pevná látka sa premyje vodou a éterom (vždy 100 ml) a suší sa vo vákuu pričom sa získa N-[3-metyl-N-(2,2-difenylacetyl ) -L-fenylalanyl ] -L-cysteínamid vo forme bielej pevnej látky.
C. N-[3-metyl-N-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanyl]-S-[[3-(metoxykarbonyl)fenyl]metyl]-L-cysteinamid
122
Roztok N-[3-metyl-N-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanyl]-L-cysteinamidu (0,72 g, 1,51 mmol), metyl-3-(brómmetyl)-benzoátu (0,35 g, 1,51 mmol) a diizopropyletylamínu (0,27 ml,
1,53 mmol) sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok reaguje s IN kyselinou chlorovodíkovou (50 ml), biela pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou a dietyléterom (vždy 100 ml). Po sušení vo vákuu sa získa N-[3-metyl-N-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanyl]-S-[[3-(metoxykarbonyl) fenyljmetyl] -L-cysteinamid vo forme bielej pevnej látky.
D. N-[2-[(3-(metoxykarbonyl)fenyl)tiometoxy]-1(S)-kyanoetyl]-
-3-metyl-Na-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanínamid
Oxalylchlorid (0,29 ml, 2,90 mmol) sa prikvapká k dimetylformamidu (20 ml) a získaný roztok sa ochladí na 0°C. Po vyčírení roztoku sa pridá pyridín (0,54 ml, 5,8 mmol), potom naraz N-[3-metyl-N-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanyl]-S-[[3-(metoxykarbonyl) fenyljmetyl]-L-cysteinamid (0,90 g, 1,51 mmol). Žltý reakčný roztok sa mieša 1,5 hodiny pri 0°C, potom sa zriedi etylacetátom (50 ml) a premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1x50 ml), nasýteným roztokom chloridu lítneho (1x50 ml), suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie (silikagél, 33% etylacetát/hexán) a získa sa N-[2-[(3-(metoxykarbonyl)-fenyl)tiometoxy]-1(S)-kyanoetyl] -3-metyl-Na-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanínamidu vo forme bielej pevnej látky.
Príklad 308
N-[2-[(3-karboxyfenyl)metánsulfinyl]-1(S)-kyanoetyl] -3-metyl-Na-(2,2-difenylacetyl-L-fenylalanínamid
K roztoku N-[2-[(3-karboxyfenyl)tiometoxy]-1(S)-kyanoetyl]123
-3-metyl-Na-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanínamidu (89 mg, 0,15 mmol) v acetóne (5 ml) sa pri 0°C pridá roztok peroxymonosulfátu draselného (Oxone®, 0,11 g, 0,18 mmol) vo vode (5 ml) a roztok sa mieša pri 0°C 40 minút. Pridá sa 5% roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a zakalená suspenzia sa filtruje. Pevná látka sa premyje vodou (50 ml), súši sa vo vákuu a potom sa rekryštalizuje (dichlórmetán, dietyléter) pričom sa získa
N-[2-[(3-karboxyfenyl)metánsulfinyl]-1(S)-kyanoetyl]-3-metyl-Na-(2,2-difenylacetyl-L-fenylalanínamidu vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 170-171°C.
Príklad 309
N-[4-(3-metoxykarbonyl-lH-pyrazol-l-yl)-1(S)-kyanobutyl]-3-metyl-Na-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanínamid
A. terc-butyl-(S)-5-hydroxy-2-(terc-butoxykarbonylamino)-pentanoát
K roztoku terc-butylesteru N-(terc-butoxykarbonyl)-L-glutámovej kyseliny (6,0 g, 19,78 mmol) a trietylamínu (2,83 ml,
20,27 mmol) v tetrahydrofuráne sa pri -10°C prikvapká pomocou striekačky etylchloroformiát (1,94 ml, 20,27 mmol) a roztok sa mieša 30 minút pri teplote -10°C. Z roztoku sa odfiltruje zrazenina a filtrát sa pridá do roztoku NaBH4 (2,3 g, 60,86 mmol) v tetrahydrofuráne (40 ml) a vode (50 ml). Tento roztok sa mieša 4 hodiny, potom sa okyslí IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 5 a tetrahydrofurán sa odparí. Vodný zvyšok sa extrahuje etylacetátom (3x200 ml) a organické vrstvy sa potom premyjú IN hydroxidom sodným (2x300 ml), vodou (300 ml) a solankou (300 ml), sušia sa nad síranom horečnatým a odparia sa. Po chromatografii (silikagél, 20% etylacetát/hexán) sa získa terc-butyl-(S)-5-hydroxy-2-(terc-butoxykarbonylamino)-pentanoát vo forme hustého oleja.
B.
terc-butyl-(S)-5-jód-2-(terc-butoxykarbonylamino)-pentanoát
124
K roztoku terc-butyl-(S)-5-hydroxy-2-(terc-butoxykarbonylamino)-pentanoátu (5,79 g, 20,0 mmol), trifenylfosfinu (8,13 g, 31,0 mmol) a imidazolu (2,04 g, 30,0 mmol) v dichlórmetáne (200 ml) sa pri teplote miestnosti pridá po častiach v priebehu 30 minút jód (6,35 g, 25,0 mmol). Sm+S sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. K roztoku sa pridá metanol (20 ml) a mieša sa ďalšiu 1 hodinu. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie (silikagél, 33% etylacetát/hexán) a získa sa terc-butyl-(S)-5-jód-2-(terc-butoxykarbonylamino)-pentanoátu vo forme číreho oleja.
C. N-hydroxysukcínimidester 3-metyl-Na-(2,2-difenylacetyl)-L-
-fenylalanínu
Roztok 3-metyl-N-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanínu (pozri príklad 1, 10,93 g, 2,5 mmol) v dioxáne (50 ml) sa pri 0°C naraz pridá k N-hydroxysukcínimidu (0,29 g, 2,5 mmol), potom sa v priebehu 10 minút prikvapká roztok DCC (0,52 g, 2,5 mmol) v dioxáne (10 ml) . Kalná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, potom sa znova ochladí na 0°C a filtruje sa. Filtrát sa odparí a získa sa N-hydroxysukcínimidester 3-metyl
-Na-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanínu vo forme bielej pevnej látky.
D. terc-butyl- (S) -5- (3-metoxykarbonyl-líf-pyrazol-l-yl) -2- (tercbutoxykarbonylamino)-pentanoát
K roztoku metyl-lH-pyrazol-3-karboxylátu (Synth. Comm., 25, 1995, 761) (0,98 g, 7,74 mmol) v dimetylformamide (20 ml) sa pri 0°C po častiach v priebehu 10 minút pridá hydrid sodný (60% suspenzie, 0,31 g, 7,74 mmol). Po ďalších 10 minútach sa v priebehu 2 minút pridá roztok terc-butyl-(S)-5-jód-2-(terc-butoxy-karbonylamino)-pentanoátu (2,78 g, 9,29 mmol) v dimetylformamide (20 ml) a roztok sa v priebehu 16 hodín zohreje na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí za vysokého vákua, zvyšok sa spracuje vodou (50 ml) a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3x80 ml) . Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (2x200 ml) a solankou sušia sa nad síranom horečnatým
125 a odparia sa.
Po chromatografii (silikagél, 25% etylacetát/hexán) sa získajú dva regioizomérne produkty v pomere asi
2:1. Minoritný produkt, o ktorom sa zistilo, že je to požadovaná látka, terc-butyl-(S)-5-(3-metoxykarbonyl-lH-pyrazol-l-yl)-2-(terc-butoxykarbonylamino)-pentanoát, sa izoluje vo forme hustého číreho oleja.
E. (S)-5-(3-metoxykarbonyl-lH-pyrazol-l-yl)-2-aminopentánová kyselina.HCI
K roztoku terc-butyl-(S)-5-(-3-metoxykarbonyl-lŕí-pyrazol-l-yl)-2-(terc-butoxykarbonylamino)-pentanoátu (0,84 g, 0,21 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa 30 minút pri 0°C prebubláva plynný chlorovodík. Potom sa roztok zohrieva 30 minút na teplotu miestnosti. Po odparení rozpúšťadla sa získa (S)-5-(3-metoxykarbonyl-l/í-pyrazol-l-yl)-2-aminopentánová kyselina.HCI vo forme sivobielej pevnej látky.
F. N-[4-(3-metoxykarbonyl-lH-pyrazol-l-yl)-1(S)-karboxybutyl] -
-3-metyl-Na-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanínamid
K roztoku (S)-5-(3-metoxykarbonyl-lH-pyrazol-l-yl)-2-aminopentánovej kyseliny.HCI (0,67 g, 2,13 mmol) v 10 ml vody sa pridá roztok hydrogénuhličitanu sodného (0,72 g, 8,53 mmol) vo vode (10 ml) . Keď skončí bublanie, prikvapká sa v priebehu 10 minút roztok N-hydroxysukcínimidesteru 3-metyl-Na-(2,2-difenylacetyl)
-L-fenylalanínu (0,67 g, 2,13 mmol) v 20 ml dioxánu a roztok sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparí a zvyšok sa zriedi vodou (50 ml) a pomocou IN kyseliny chlorovodíkovej sa pH upraví na hodnotu 4. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3x80 ml) a spojené extrakty sa premyjú soľankou (2x100 ml) , sušia sa nad síranom horečnatým, odparia sa a triturujú sa dietyléterom pričom sa získa N- [4-(3-metoxykarbonyl-lH-pyrazol-l-yl)-1(S)-karboxybutyl]-3-metyl-Na-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanínamid, ktorý sa priamo použije.
126
G. N-[4-(3-metoxykarbonyl-lH-pyrazol-l-yl)-1(S)-(aminokarbo- nyl) -butyl]-3-metyl-Na-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalaninamid
Roztok N-[4-(3-metoxykarbonyl-lH-pyrazol-l-yl)-(S)-karboxybutyl]-3-metyl-Na-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanínamidu (0,3 g, 0,5 mmol) a N-metylmorfolinu (0,17 ml, 1,5 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa ochladí na -10°C, a v priebehu 10 minút sa prikvapká izobutylchloroformiát (0,065 ml, 0,5 mmol). Po 15 minútach miešania sa roztokom prebubláva za mierneho miešania 15 minút, plynný amoniak. Roztok sa potom 30 minút zohrieva na teplotu miestnosti. Dichlórmetán sa odparí, zvyšok sa spracuje vodou (30 ml) . pH suspenzie sa pomocou IN kyseliny chlorovodíkovej upraví na 7 a filtruje sa. Pevná látka sa premyje vodou (50 ml) a suší sa vo vákuu pričom sa získa N-[4-(3-metoxykarbonyl-lH
-pyrazol-l-yl)-1(S)-(aminokarbonyl)-butyl]-3-metyl-Na-(2,2-difenylacetyl) -L-fenylalanínamid.
H. N-[4-(3-metoxykarbonyl-lH-pyrazol-l-yl)-1(S)-kyanobutyl]-
-3-metyl-Na-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanínamid
Oxalylchlorid (0,082 ml, 0,94 mmol) sa prikvapká k dimetylformamidu (20 ml) a získaný roztok sa ochladí na 0°C. Po vyčírení roztoku sa pridá pyridín (0,15 ml, 1,88 mmol), potom naraz N-[4-(3-metoxykarbonyl-lH-pyrazol-l-yl)-1(S)-(aminokarbonyl)bu-
tyl] -3-metyl-Na- (2, 2-difenyl-acetyl) -L-fenylalanínamid (0,28 g, 0,47 mmol). Žltý reakčný roztok sa mieša 1,5 hodiny pri 0°C, potom sa zriedi etylacetátom (50 ml) a premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1x50 ml), nasýteným roztokom chloridu lítneho, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie (silikagél, 66% etylacetát/hexán) a získa sa N-[4-(3-metoxykarbonyl-lH-pyrazol-l-yl)
-1(S)-kyanobutyl]-3-metyl-Na-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanínamid vo forme bielej pevnej látky.
Príklad 310
127
N-[4-(3-metoxykarbonyl-fenyl)-1(S)-kyanobutyl]-3-metyl-Na- (2,2-difenylacetyl)-L-fenylalaninamid
A. N-(terc-butoxykarbonyl)-(S)-propargylglycínamid
K roztoku N-(terc-butoxykarbonyl)-(S)-propargylglycínu (2,44 g, 11,45 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa pridá naraz N-metylmorfolín (3,78 ml, 34,4 mmol). Roztok sa potom ochladí na -10°C a v priebehu 5 minút sa prikvapká izobutylchloroformiát. Po 15 minútach miešania sa reakčnou zmesou 15 minút prebubláva za stredne rýchleho miešania plynný amoniak. Získaná mliečna reakčná zmes sa potom 2 hodiny zohrieva na teplotu miestnosti a potom sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou (2x25 ml), vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (25 ml) a solankou (25 ml) a suší sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa čistí pomocou chromatografie (silikagél, 65% etylacetát/hexán) a získa sa N-(terc-butoxykarbonyl)-(S)-propargylglycinamid vo forme číreho oleja.
B. Amid (S)-2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-(3-karbometoxyfenyl)-4-pentínovej kyseliny
Roztok N-(terc-butoxykarbonyl)-(S)-propargylglycínamidu (1,15 g, 5,33 mmol), metyl-3-brómbenzoátu (1,15 g, 5,33 mmol) a jodidu meďného (0,041 g, 0,214 mmol) v trietylamíne (25 ml) sa deoxygenuje pomocou prebublávania dusíka počas 2 až 3 minút. Potom sa naraz pridá bis(trifenylfosfin)paládiumdichlorid (0,075 g, 0,11 mmol) a reakčná zmes sa zohrieva 3 hodiny do varu pod spätným chladičom, potom sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa potom prevedie do etylacetátu (10 ml) a potom sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou (40 ml) a solankou (30 ml) a potom sa suší nad síranom horečnatým. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie (silikagél, 80% etylacetát/hexán) a získa sa amid (S)-2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-(3-karbometoxyfenyl)-4-pentínovej kyseliny vo forme svetlo žltej pevnej látky.
C.
(S)-2-butoxykarbonylamino-4-(3-karbometoxyfenyl)-pentánamid
128
K roztoku amidu (S)-2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-(3-karbometoxyfenyl)-4-pentínovej kyseliny (1,11 g, 3,22 mmol) v zmesi 1:1 etanol/tetrahydrofurán (50 ml) sa pridá 10% paládium na uhli (0,5 g) a zmes sa hydrogenuje 1,5 hodiny pri tlaku 101,325 kPa. Zmes sa filtruje cez kremelinu a odparí sa, pričom sa získa (S)-2-butoxykarbonylamino-4-(3-karbometoxyfenyl)-pentánamid vo forme číreho oleja.
E. (S)-2-amino-4-(3-karbometoxyfenyl)-pentánamid.HC1
K roztoku (S)-2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-(3-karbometoxyfenyl)-pentánamidu (1,22 g, 3,5 mmol) v etylacetáte (75 mmol) sa pri 0°C prebubláva 5 minút za stredne silného miešania plynný chlorovodík. Roztok sa potom zohrieva 30 minút na teplotu miestnosti. Po odparení rozpúšťadla sa získa (S)-2-amino-4-(3-karbo metoxyfenyl)-pentánamid.HC1 vo forme svetlo žltej pevnej látky.
F. N-[4-(3-metoxykarbonyl-fenyl)-1(S)-(aminokarbonyl)-butyl]-
-3-metyl-Na-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanínamid
K roztoku (S)-2-amino-5-(3-karbometoxyfenyl)-pentánamidu.HC1 (0,30 g, 0,80 mmol), 3-metyl-N-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanínu (0,23 g, 0,80 mmol), 1-hydroxybenzotriazolhydrátu (0,135 g, 0,89 mmol) a N-metylmorfolínu (0,35 ml, 3,2 mmol)
v dichlórmetáne (25 ml) sa naraz pridá 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu.HC1 (0,23 g, 1,2 mmol) a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Roztok sa potom premyje IN kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1x50 ml), vodou (1x50 ml) a solankou (1x50 ml), suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Získaná pevná látka sa trituruje éterom a získa sa N-[4-(3-metoxykarbo nyl-fenyl)-1(S)-(aminokarbonyl)-butyl]-3-metyl-Na-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanínamid vo forme svetlo žltej pevnej látky.
G. N-[4-(3-metoxykarbonyl-fenyl)-1(S)-kyanobutyl]-3-metyl-Na-
-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanínamid
Oxalylchlorid (0,12 ml, 1,39 mmol) sa prikvapká k dimetyl129 formamidu (10 ml) a získaný roztok sa ochladí na 0°C. Po vyčírení roztoku sa pridá pyridín (0,22 ml, 2,78 mmol), potom naraz N-[4-(3-metoxykarbonylfenyl)-1(S)-(aminokarbonyl)butyl]-3-metyl-Na-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanínamid (0,42 g, 0,70 mmol). Žltý reakčný roztok sa mieša 1,5 hodiny pri 0°C, potom sa zriedi etylacetátom (50 ml) a premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1x50 ml), nasýteným roztokom chloridu litneho (1x50 ml), suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie a získa sa N-[4-(3-metoxykarbonylfenyl) -1(S)-kyanobutyl]-3-metyl-Na-(2,2-difenylacetyl)-L-fenylalanínamid vo forme žltej pevnej látky.
Opakovaním postupu opísaného v príkladoch 302 až 310, s použitím vhodných východiskových látok a podmienok, sa získajú nasledujúce zlúčeniny vzorca XVIII, ktoré sú identifikované v tabuľke 11.
130
z hl
III 5 'ý l
I ™ o -...x <N (*»
Z o O
I O X
Tabuľka 11
MS (M+l)
Ô 0 jj Aj 100 rozkl. 142-145 171-172 173-175
N o o o
M < 1
£/ O x/° Q
¾ A
% O o 1 \ 0=0 A o' n I o O U m x u \ 0=0 Ó
£>o <—1 rH m CM r-1 m m r-( m n* rH m
131
MS (M+l) 578
rd
O • •
0 Fd Fd rd
*-* x V» 1
O N N ex
JJ CN 0 O 0 m
4J r-l ^4 σ j-i rd
N <
< 1 s s s >
(\r
x 9 - 9
¾ 9
/ / / \
0=0 /----\ 0=0 / 0=0 /----\ 0=0
5- <3 CH l /3 δ- f d.
\=Z \=2 Z H J
% 4-7 C 7 V z o n X
o
ώ >ó in xo Γ CO
rd rd rd rd
cn m m m
132
rH + Σ ω Σ 522 536 529 601
m rH CN
Ο in ΓΊ
0 «-4 «—1
n σ> 1 o
JJ LT> CN >
Jj γΗ γΗ rH
N $ f ? $ 5 *
1 * s s s
H!,
X s s :
¾
* 5 s f
\ o
0=0 0=1=0 o 1
% { í o ŕ, x o ä'O %/ ó 0=1=0 ό Φ n X «Ό X Φ z / \χ o o ť X-1 0 (0 u
o o u o . z
(ý,o
<Λ o rM CN m SF in
rH CN CN CN CN CN CN
m M CQ cn m f*> m
133
MS (M+l) 572 600, 602 502 536 564 540
O
0
Jj
Jj
N
M
<
x
* *
PI
M
| 1 O= ω=Ο
1 1 O = (Λ— O 1
o=w —o I | Kľl I
ή 1 O= W=O O= ω==Ο \ 9 O= tn=O \
\ / l y—\
% K \\ // V a T x n
a o ϋ
e
ÍJ-i >□ kO r~ CO 0\ o rH
(N CN CN CN m (*1
cn ΠΊ (*> (*) t*> m
134
MS (M+l) KO in m 540 590 564 590 536
O
0
4J
U
N 9 9 9
<
*
QL
X
* *
S
Di
*
| I | 1 O=w=o 1 Ο=ω=Ο 1
O=«=O O= w = O C— ω=Ο \ O= ω=Ο
\ \ \ ( \ Λ \\ \
\ / /=\
o O O r rW '“λ X_7
% H y-< o—υ „ Z — c ✓ ' F r
(J u. υ υ U U. • a
• a
ώ>ϋ
CM m in KO r-
m m m cn m n
m m m m m m
135
rH + Σ cn Σ 540 ω u> Ί· 496 439 467
U 0 jj jJ
N «· 9
S-i < 1
*
(ŕ 2 Λ = Q-“
1 o u fM CN *r· U n X u o < ^-υ °b O u m CN MM MM O cn •M O 0 --- o °b
ä >o 0 0 n m m ΓΌ o m rd 5Γ m CN ’T m
136
MS (M+l) 523 520 520 501 500 454 506
U 0 JJ 4j
N 2
1
% 9 9 9 9 9
% <M ď' tM * £
% °<Z -r- 1 SO / 0=0 0 b / O=o b / 0=0 (m I o ó / 0=0 1 O U ό CN u m X u \ Ô -b
á>d cn n sr ’S* m in m U9 sr m C ’T m CO ’ť m 01 m
137
rM x š ω Σ 476 520 622 502 460 452 531
u 0 4_> u
N 9 S 9
-Ar &
* * g
¾
% n 0 υ XI. / 0=0 \ o ó O II CH,—S-- II o 1 o u CN CN U M X o / 0=0 P o z
>ô £ 350 351 352 353 354 355 356
138
MS (Mil) 521 «Ό <0 LD H 10 LÍ1 522 516 586 558 516 454
U 0 JJ Jj
N
Ui < 1
9
¾ 9 9 9
% O ŕ-G-” o 0=1=0 ô \ r 0-0 o o ó \_0 ---OT5* ú o=? š1 ó 1 >σ> I ω \ 0=0 / o □ tí 1 o o (N x u o n •ΊΡ» O
» 357 358 359 360 361 362 363 364
139
MS (M+l) 572 567 r· r* 505 555 442
U 0 jj u
N £
-Ar
%
% «Μ χΰ rz y y z ZT° cd x Z-> f w r o
% O ,—. ύΌ \\ y 1 o= «=o k o o d CN S o M ►r* Hm U O- 7 U~(_) b / 0=0 a ó 1 O O M N ►MM U (*) K o
>ϋ tí LH CD m CO CD m r* CD m CO CD m cn vo m o t* m
140
MS (M+l) 470 520 473 523 445 477
U o jj 4J
N
H < 1
% n/^z N ω i r \>-o \ C*M *Ô Ý o
o=oZ Ô xo=o B Oc0 Z A ° o < \___1 \ n 0=0 Í O--O b 1 o u CN CN U f*l x o / o ó
>ô ä rH r* m CN O m m t* m C m in m VD ŕ· m
141
MS (M+l) 520 528 ox xo v σχ r> 522 530
U 0
4J 4J
N
< 1
%
¾ W
% / O=c X o o ( N/ x o o=oZ h Q O' 7 ó b x0 XX-'0 II o o./ H’
>0 ä C m CO m σχ r* m o CO m rH CO m CN 00 m
142
rH + s cn Z 567
U 0 jj jj o Γ<—1 1 cn \o rH rH in N rH 0 rH ÍH ^0 rH 1 m <T rH \D rH 1 LA rH CN M rH
N
Sh < 1 / 0 h z 0
1 o n CN X u 1 1 CN *rfr··* CJ 1 o 1 N O CN U 1 cn t M CJ 1 1 m CN U 1 1 CM MH CJ 1 O 1 CN CJ 1
n tM í 9 / M Ô a‘
% T / 0 CO
>ô ii m CO m CO m in CO m \0 CO m rCO m CO CO cn
143
rH + s cn s 516 577 571 537 512
U 0 -J
N
Li < 1
%
¾ 'z υ 0 O •5* ó Oť
% \ 0=0 0 T o \ 0=0 0 O \ 0 = 0 0 ô ω \ 0=0 0 O \ 0=0 0 O
>ô tí cn CO m o σ\ m rH cn m tN 0\ m m σ» m
144
rd + 2 cn 2 525 545 579 50Θ 544,9
O o •»M» JJ JJ
N
< 1
$ 9
¾ J ô _n Ô n \ n T \ X Q--0-0 y \ UQ ai3^-°-s^cH, \j x
% \ o=o 0 e>* T o \ 0=0 0 O \ 0=0 0 ô υ 2=o ./ ω \ 0=0 0. ô °
>0 ä N· OX n in ox m CD OX <*X OX m CO OX m
145
MS (M+l) 537 490 492 547,5 543 (M-1)
U o u jj
N &
-Ar
9
% 'z o 0 O n č CH n x o \χ o— «/ x o z·/ o b / ÍM T O X
% K \ 0=0 0 o \ 0=0 0 X o \ 0=0 0 ô υ \ 0=0 0 O
>ó í (Λ σι m o o q* r+ O TF CM O «r m o ’T
146
MS (M+l) 582,8 567,2 553,1 573,9 9'609
U 0 AJ AJ
N z z
Sh »
**
¾ XT~ ô 7 o u G z z
& \ 0 = 0 Q—Z ' n z Q \ 0=0 híí b o \ 0=0 p o \ 0=0 0 O \ 0=0 0 ô ω
>u tí N* O N* in o Ν' vo o r o N* CO o Ν'
147
MS (M+l) 540 520,3 τ '0^5 571 1 573,9
O 0 4J 4J
Ν3
L· <
ý
% A O 0 ω
§ \ 0=0 0 ΰ \ 0 = 0 0 rt x o \ 0=0 0 Ô 1 w 0X0 A. II O
>d É 01 Q τΓ o i-i M* rH H (N rH 1Γ m t—1 sr
148
MS (M+l) m in r·1 1 K Σ o Ch in 553,4
U 0 XJ XJ 161-162 145-146 126-128
N
í-l < 1 «
Tk 9 1 z 1 o u 1 CN O 1 9
s U V g H» g
% K CH, 3 II o \ 0=0 0 u. \ 0=0 (00 ĽL \ 0=0 0 O Vr F O
>0 á I—1 in r-1 V kD rd rľ r1“i ot v
149
MS (M+l)
O 0 jj iJ 159-162
N
5-1 < 1 0
CM X
R u \ Q=o
Á'6 419
Zlúčeniny z príkladov 302 až 419 sú selektívnymi inhibítormi katepsínu B, majú hodnoty IC50 na inhibíciu katepsínu B, pri in vitro testoch katepsínu B uvedených skôr, typicky v rozsahu 5 nM až 1000 nM. Na ilustráciu predloženého vynálezu má zlúčenina z príkladu 303 hodnotu IC50 pri in vitro teste katepsínu B 5 nM.
Vzhľadom na to, že sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu z príkladov 154 až 419 selektívne inhibítory katepsínu L, S a/alebo B, môžu sa použiť na liečenie alebo profylaxiu ochorení alebo stavov sprostredkovaných katepsínom L, S alebo B; ako je napríklad uvedené skôr.
150
Príklad 420
Príprava 1000 toboliek, podľa predloženého vynálezu, Zlúčenina podľa predloženého Laktóza
Modifikovaný škrob
Stearát horečnatý keď každá obsahuje 25 mg zlúčeniny s použitím nasledujúcich zložiek: vynálezu 25,00 g
192,0 g
80,00 g
3,00 g
Postup: Všetky prášky sa preosejú cez sito s otvormi s veľkosťou
0,6 mm. Potom sa liečebná zložka umiestni do vhodného miešacieho
zariadenia a zmieša sa najskôr so stearátom horečnatým, potom s laktózou a škrobom, pokial nie je zmes celkom homogénna. Želatínové tobolky s tvrdosťou 2 sa s použitím plniaceho zariadenia naplnia 300 mg uvedenej zmesi.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY skupina dipeptidu
    151 z/
    1. Dipeptidnitril, kde C-koncová karboxylová je nahradená nitrilovou skupinou (-C=N) sŕka je substituovaný prostredníctvom peptidovej väzby, ktorá -metylén-heteroatóm- alebo skupinou, nižšou alkylovou pripadne ďalší a kde
    N-koncový atóm dupeptidovej alebo ďalej heteroatóm, skupinou, nižšou nou, nižšou alkinylovou skupinou alebo pseudospoj ku arylovou obsahuje priamo alkenylovou skupiheterocyklylovou skupinou, alebo jeho fyziologicky prijateľný ný ester alebo sol, alebo fyziologicky štiepitelna použitie ako liečivo.
  2. 2. Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej fyziologicky prijateľný alebo fyziologicky štiepiteľný ester alebo sol
    R3
    X1—NH
    Ŕ2
    C-NH y
    R4
    --C=N
    R5 (I) kde:
    R je prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná nižšia alkylová skupina, pripadne substituovaná nižšia alkenylová skupina, prípadne substituovaná nižšia alkinylová skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklylová skupina;
    R2 a R3 sú nezávisle na sebe atóm vodíka, alebo prípadne substituovaná nižšia alkylová skupina, prípadne substituovaná cykloalkylová skupina, prípadne substituovaná bicykloalkylová skupina, alebo prípadne substituovaná arylalkylová skúpi152 na obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, prípadne substituovaná biarylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, prípadne substituovaná cykloalkylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu alebo prípadne substituovaná bicykloalkylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu;
    alebo
    R2 a R3 sú spolu nižšia alkylénová skupina, prípadne prerušená atómom kyslíka, síry alebo skupinou NR6 tak, že vznikne kruh s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, kde R6 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu; alebo buď R2 alebo R3 je viazaná pomocou nižšej alkylénovej skupiny na susedný atóm dusíka za vzniku kruhu;
    R4 a R5 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alebo prípadne substituovaná nižšia alkylová skupina, prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, skupina -C(O)OR7, alebo skupina -C(O)NR7R8, kde
    R7 je prípadne substituovaná nižšia alkylová skupina, prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, prípadne substituovaná cykloalkylová skupina, prípadne substituovaná bicykloalkylová skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklylová skupina a
    R8 je atóm vodíka, alebo prípadne substituovaná nižšia alkylová skupina, prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, prípadne substituovaná cykloalkylová skupina, prípadne substituovaná bicykloalkylová skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklylová skupina alebo
    R4 a R5 sú spolu nižšia alkylénová skupina, prípadne prerušená atómom kyslíka, atómom síry alebo skupinou NR6 tak, že vznikne s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, kruh, kde R6 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu alebo
    R4 je atóm vodíka alebo prípadne substituovaná nižšia alkylová skupina a R5 je substituent vzorca -X2-(Y1)n-(Ar)P-Q-Z kde
    153
    Y1 je atóm kyslíka, atóm síry, skupina SO, skupina S02, skupina N(R6)SO2, skupina N-R6, skupina SO2NR6, skupina CONR6 alebo skupina NR6CO;
    n je nula alebo jedna, p je nula alebo jedna,
    X2 je nižšia alkylénová skupina; alebo ak je n nula, X2 je tiež alkylénová skupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka prerušená atómom kyslíka, atómom síry, skupinou SO, skupinou SO2, skupinou NR6, skupinou SO2NR6, skupinou CONR6 alebo skupinou NR6CO;
    kde R6 je atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu;
    Ar je arylénová skupina,
    Z je hydroxylová skupina, acyloxyskupina, karboxylová skupina, esterifikovaná karboxylová skupina, amidovaná karboxylová skupina, aminosulfonylová skupina, alkylaminosulfonylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu alebo arylalkylaminosulfonylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu alebo alkylsulfonylaminokarbonylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu alebo arylalkylsulfonylaminokarbonylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu; alebo Z je tetrazolylová skupina, triazolylová skupina alebo imidazolylová skupina;
    Q je priama väzba, nižšia alkylénová skupina, Y^alkylénová skupina obsahujúca nižšiu alkylénovú skupinu alebo alkylénová skupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka, prerušená skupinou Y1;
    X1 je skupina -C(O)-, skupina -C(S)-, skupina -S(O)-, skupina S (O) 2~, skupina -P(O)(OR6)154 kde R6 je rovnaké, ako sa definovalo skôr,
    Y je atóm kyslíka alebo atóm síry;
    L je prípadne substituovaná skupina -Het-, alebo skupina -CH2-Het-, kde Het je heteroatóm vybraný zo skupiny, kyslíka, atóm dusíka alebo atóm síry, a x je nula alebo jedna;
    skupina -Het-CH2ktorú tvorí atóm a arylová skupina v alebo heterocyklická skôr uvedených definíciách arylová skupina, je karbocyklická na použitie ako liečivo;
    farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca I definovanú skôr ako aktívnu zložku, spôsob liečenia pacienta trpiaceho alebo náchylného na ochorenia alebo stavy, pri ktorých je zahrnutý katepsín, keď spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá je definovaná skôr, pacientovi; alebo použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá je definovaná skôr, na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ochorení alebo stavov, pri ktorých je zahrnutý katepsín.
  3. 3. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 2, s podmienkou, že ak R je nižšia alkylová skupina nesubstituované arylovou skupinou, jedna zo skupín R4 alebo R5 je substituent vzorca -X2-(Y1)^ (Ar)p-Q-Z, s podmienkou, že ak x je jedna, L je skupina -0-, alebo skupina
    -CH2-O- a X1 je skupina -C(0)-,
    155 jedna zo skupín
    -X2-(Y1) n-(Ar) P-Q-Z, skupina,
    R4 alebo R5 je substituent vzorca alebo R nie je nesubstituovaná fenylová s podmienkou, že ak R2 = R4 = R5 = atóm vodíka, x je nula a X1 je skupina -C(0)-,
    R3 nie je atóm vodíka, skupina -CH3, skupina -CH(CH3)2, skupina -CH2-CH-(CH3)2, skupina -CH2-COOH, alebo skupina -CH2-COO-CH2-CH3, ak R je nesubstituovaná fenylová skupina,
    R3 nie je atóm vodíka, skupina -CH(CH3)2, alebo skupina
    -CH2-CH- (CH3) 2, ak R je 4-aminofenylová skupina alebo
  4. 4-nitrofenylová skupina,
    R3 nie je atóm vodíka, ak R je 3-aminofenylová skupina,
    3-nitrofenylová skupina, 2-chlórpyridin-4-ylová skupina alebo vinylová skupina,
    R3 nie je skupina -CH2-CH2-S-CH3, ak R je pyridin-3-ylová skupina alebo 2-chlórpyridin-4-ylová skupina, alebo
    R3 nie je skupina -CH2-CH2-COOH, ak R je fenylmetylová skupina, s podmienkou, že ak R2 = R3 = R4 = atóm vodíka, x je nula a X1 je skupina -C(0)- a R je fenylová skupina,
    R5 nie je skupina -CH(CH3)2, s podmienkou, že ak R3 = R4 = atóm vodíka, R5 je skupina
    -CH2-CH2-COOH, x je nula a X1 je skupina -C(O)-,
    R2 netvorí heterocyklický kruh so susedným atómom dusíka a s podmienkou, že ak R2 = R3 = R4 = R5 = atóm vodíka, x je nula a X1 je skupina -SO2-,
    R nie je 4-metylfenylová skupina.
    4. Zlúčenina podľa nároku 3 všeobecného vzorca II alebo jej fyziologicky prijateľný a fyziologicky štiepitelný ester alebo soľ
    156
    R24
    --C=N
    R25 (II)
    R20 je prípadne substituovaná arylová skupina, prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, prípadne substituovaná nižšia alkenylová skupina, prípadne substituovaná nižšia alkinylová skupina, prípadne substituovaná heterocyklylová skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu;
    R22 je atóm vodíka alebo prípadne substituovaná nižšia alkylová skupina a
    R23 je prípadne substituovaná nižšia alkylová skupina, prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu alebo prípadne substituovaná cykloalkylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu alebo
    R22 a R23 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocykloalkylovú skupinu;
    R24 a R25 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo prípadne substituovaná nižšia alkylová skupina alebo prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, skupina -C(O)OR7, alebo skupina -C(O)NR7R8, kde R7 a R8 sú skôr definované, alebo
    R24 a R25 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocykloalkylovú skupinu;
    157
    X1 je rovnaké, ako je definované podľa nároku 2;
    Y je atóm kyslíka alebo atóm síry;
    L je pripadne substituovaná skupina -Het-CH2- alebo pripadne substituovaná skupina -CH2-Het-, kde Het je heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka alebo atóm síry a x je 1 alebo 0, s podmienkou, že ak x je jedna, L je skupina -CH2-O- a X1 je skupina -C(O)-,
    R20 nie je nesubstituované fenylová skupina, s podmienkou, že ak R22 = R24 = R25 = atóm vodíka, x je nula a X1 je skupina -C(O)-,
    R23 nie je atóm vodíka, skupina -CH3, skupina -CH(CH3)2, skupina -CH2-CH- (CH3) 2, skupina -CH2-COOH, alebo skupina -CH2-COO-CH2-CH3, ak R20 je nesubstituované fenylová skupina,
    R23 nie je atóm vodíka, skupina -CH(CH3)2, alebo skupina -CH2-CH- (CH3) 2, ak R20 je 4-aminofenylová skupina alebo
    4-nitrofenylová skupina,
    R23 nie je atóm vodíka, ak R20 je 3-aminofenylová skupina,
    3-nitrofenylová skupina, 2-chlórpyridin-4-ylová skupina, alebo vinylová skupina, alebo
    R23 nie je skupina -CH2-CH2-S-CH3, ak R20 je pyridin-3-ylová skupina alebo 2-chlórpyridin-4-ylová skupina, s podmienkou, že ak R22 = R23 = R24 tóm vodíka, x je nula a X1 je skupina -C (O)- a R20 je fenylová skupina,
    R25 nie je skupina -CH(CH3)2, s podmienkou, že ak R23 = R24 = atóm vodíka, R25 je skupina
    -CH2-CH2-COOH, x je nula a X1 je skupina -C(O)-,
    R22 netvorí heterocyklický kruh so susedným atómom dusíka a
    158 s podmienkou, že ak R22 = R23 = R24 = R25 = atóm vodíka, x je nula a X1 je skupina -SO2-,
    R20 nie je 4-metylfenylová skupina.
  5. 5. Zlúčenina podlá nároku 3, všeobecného vzorca II' alebo jej fyziologicky prijateľný a fyziologicky štiepiteľný ester alebo soľ
    R24'
    --C=N
    R25' (Iľ)
    R20 je prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 18 atómov uhlíka alebo prípadne substituovaná heteroarylová skupina obsahujúca 4 až 18 atómov uhlíka;
    R22 je atóm vodíka alebo prípadne substituovaná alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka a
    R23 je prípadne substituovaná alkylová skupina obsahujúca 2 až 8 atómov uhlíka alebo prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca 7 až 14 atómov uhlíka alebo
    R22 a R23 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka alebo prípadne substituovanú heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 4 až 7 atómov uhlíka;
    R24 a R25 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo prípadne substituovaná alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca 7 až 14 atómov uhlíka alebo prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahujúca 5 až 14 atómov uhlíka, skupina -C(O)OR6, alebo skupina -C(O)NR6R7 kde
    159
    R6 je pripadne substituovaná alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, pripadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca 7 až 14 atómov uhlíka, prípadne substituovaná cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahujúca 4 až 7 atómov uhlíka, prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahujúca 5 až 14 atómov uhlíka, prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, alebo prípadne substituovaná heteroarylová skupina obsahujúca 4 až 14 atómov uhlíka a
    R7 je atóm vodíka, alebo prípadne substituovaná alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituovaná arylalkylová skupina obsahujúca 7 až 14 atómov uhlíka, prípadne substituovaná cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, prípadne substituovaná heterocykloalkylová skupina obsahujúca 4 až 7 atómov uhlíka, prípadne substituovaná heteroarylalkylová skupina obsahujúca 5 až 14 atómov uhlíka, prípadne substituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, alebo prípadne substituovaná heteroarylová skupina obsahujúca 4 až 14 atómov uhlíka alebo
    R24 a R25 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria prípadne substituovanú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka alebo prípadne substituovanú heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu 4 až 7 atómov uhlíka;
    X1 je skupina -C(0)-, skupina -C(S)-, skupina -S(0)-, skupina -S (0)2~, skupina -P(O)(OR6')kde R6 je definované skôr;
    Y je atóm kyslíka alebo atóm síry;
    je 1 alebo 0,
    Ľ je prípadne substituovaná skupina -Het-CH2~ alebo prípadne substituovaná skupina -CH2-Het-, kde Het je heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka alebo atóm síry a
    160 s podmienkou, že ak x je jedna, L je skupina -CH2-O- a X1 je skupina -C(O)-,
    R20 nie je nesubstituovaná fenylová skupina, s podmienkou, že ak R22 = R24 = R25 = atóm vodíka, x je nula a X1 je skupina -C(O)-,
    R23 nie je atóm vodíka, skupina -CH3, skupina -CH(CH3)2, skupina -CH2-CH-(CH3)2, skupina -CH2-COOH, alebo skupina -CH2-COO-CH2-CH3, ak R20' je nesubstituovaná fenylová skupina,
    R23 nie je atóm vodíka, skupina -CH(CH3)2, alebo skupina -CH2-CH-(CH3) 2, ak R20 je 4-aminofenylová skupina alebo
    4-nitrofenylová skupina,
    R23 nie je atóm vodíka, ak R20 je 3-aminofenylová skupina,
    3-nitrofenylová skupina, 2-chlórpyridin-4-ylová skupina, alebo vinylová skupina, alebo
    R23 nie je skupina -CH2-CH2-S-CH3, ak R20 je pyridin-3-ylová skupina alebo 2-chlórpyridin-4-ylová skupina, s podmienkou, že ak R22 = R23 = R24 = atóm vodíka, x je nula a X1 je skupina -C(O)- a R ]e fenylová skupina,
    R25 nie je skupina -CH(CH3)2, s podmienkou, že ak R23 = R24 = atóm vodíka, R25 je skupina
    -CH2-CH2-COOH, x je nula a X1 je skupina -C(O)-,
    R20 netvorí heterocyklický kruh so susedným atómom dusíka a
    00* 00* o λ * o ε * s podmienkou, že ak R = R = R = R = atóm vodíka, x je nula a X1 je skupina -S02-,
    R20 nie je 4-metylfenylová skupina.
  6. 6. Zlúčenina všeobecného vzorca III
    161
    R32 R34
    30 1 1
    R3—NH-C-CONH—C-C=N
    1^33 ^2_(Yl)r_(Ar)p_Q_Z (III) kde
    R30 je acylová skupina odvodená od organickej karboxylovej, karbónovej, karbámovej alebo sulfónovej kyseliny;
    R32 a R33 sú nezávisle od seba atóm vodíka, nižšia alkylová skupina, cykloalkylová skupina, bicykloalkylová skupina, alebo arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, biarylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu alebo bicykloalkylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu; alebo R32 a R33 sú spolu nižšia alkylénová skupina tak, že tvoria spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, kruh;
    R34 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
    X2, Y1, Ar, Q, Z, n a p sú definované podľa nároku 2;
    a jej farmaceutický prijatelné soli a estery, na použitie ako liečivo.
  7. 7. Zlúčenina všeobecného vzorca III podľa nároku 6, kde R30 je acylová skupina odvodená od organickej karboxylovej, karbámovej alebo sulfónovej kyseliny a jej farmaceutický prijateľné soli a estery.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 7, kde
    162 (a) p je jedna;
    (b) Y1 je atóm kyslíka, atóm síry, skupina SO, skupina SO2, skupina N(R6)SO2 alebo skupina N-R6; a (c) X2 je nižšia alkylénová skupina; alebo ak n je nula, X2 je tiež alkylénová skupina obsahujúca 2 až 7 atómov uhlíka prerušená skupinou 0, S, SO, S02 alebo NR6, a jej farmaceutický prijateľné soli alebo estery.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 2 všeobecného vzorca IV
    0 R42R i3 II II r4j_C-NH-C-CO-NH-C-C=N
    Ŕ43Ŕ (IV) kde
    R40 je substituovaná fenylová skupina alebo heterocyklická arylová skupina, (mono- alebo di- karbocyklická alebo heterocyklická aryl)alkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu alebo (mono- alebo di- karbocyklická alebo heterocyklická aryl)alkenylová skupina obsahujúca nižšiu alkenylovú skupinu, alebo heterocyklylová skupina;
    R42 je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
    R43 je karbocyklická alebo heterocyklická arylalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu;
    R44 a R45 sú nezávisle na sebe atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina; alebo
    R44 a R45 sú spolu nižšia alkylénová skupina;
    a jej farmaceutický prijateľné soli a estery.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 3 všeobecného vzorca V, V alebo V (V)
    163
    R33'
    R30—NH-C-CONH-C-CeN i2 i
    X—Y —Ar-Q-Z
    R43 kde symboly sú rovnaké, ako je definované skôr a jej fyziologicky prijateľné lebo soli.
    fyziologicky štiepitelné estery a
  11. 11. Spôsob prípravy zlúčeniny
    2, vyznačujúci s všeobecného tým, že vzorca I podľa nároku zahŕňa (a) prevedenie amidu vzorca
    VI
    R--L —
    R3 ! I
    X—NH—C—CONH-C-CONH? A2 k5
    R4
    I (VI) kde R, R2, R3, R4 a R5 zlúčeniny všeobecného majú význam definovaný podľa nároku 2, pre vzorca I, na nitril všeobecného vzorca I;
    (b) kondenzáciu zlúčeniny všeobecného vzorca VII
    164 alebo (VII) kde R4 a R5 majú význam definovaný podľa nároku 1, s kyselinou všeobecného vzorca VIII
    R—L —
    XR3
    I
    NH—C-COOH
    A2 (VIII) kde R, R2 a R3 majú význam definovaný podľa nároku 1; alebo s jej reaktívnym derivátom; alebo (c) kondenzáciu zlúčeniny všeobecného vzorca la
    R3 R4
    I I h2n-c-conh-c-c=n
    Ŕ5 (la)
    Ŕ2 kde R2, R3, R4 a R5 majú význam definovaný podľa nároku 1, s kyselinou zodpovedajúcou skupine R-ILh-X1- alebo s jej reaktívnym derivátom; a pri skôr uvedenom spôsobe, ak je to potrebné, prechodné chránenie akýchkoľvek skupín rušiacich reakcie a potom izoláciu získanej zlúčeniny podľa predloženého vynálezu; a ak je to potrebné, prevedenie akejkoľvek získanej zlúčeniny na inú zlúčeninu podľa predloženého vynálezu; a/alebo, ak je to potrebné, prevedenie získanej zlúčeniny na soľ alebo získanej soli na voľnú kyselinu alebo zásadu alebo na inú soľ.
    165
  12. 12. Spôsob inhibície aktivity katepslnu u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 2 cicavcom v prípade, že takúto liečbu potrebujú.
  13. 13. Spôsob liečenia ochorení závislých na katepsíne u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 2 cicavcom v prípade, že takúto liečbu potrebujú.
  14. 14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa liečenie zápalu, osteoporózy, reumatoidnej artritídy a osteoartritídy.
  15. 15. Farmaceutická kompozícia inhibujúca katepsín, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 2 ako aktívnu zložku.
SK657-2000A 1997-11-05 1998-11-03 Dipeptide nitriles, process for the preparation thereof, their use as medicaments and pharmaceutical composition comprising them SK6572000A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9723407.4A GB9723407D0 (en) 1997-11-05 1997-11-05 Organic compounds
US98597397A 1997-12-05 1997-12-05
PCT/EP1998/006937 WO1999024460A2 (en) 1997-11-05 1998-11-03 Dipeptide nitriles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK6572000A3 true SK6572000A3 (en) 2000-10-09

Family

ID=26312558

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK657-2000A SK6572000A3 (en) 1997-11-05 1998-11-03 Dipeptide nitriles, process for the preparation thereof, their use as medicaments and pharmaceutical composition comprising them

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP1028942B1 (sk)
JP (1) JP4450988B2 (sk)
KR (1) KR100518690B1 (sk)
CN (1) CN1273444C (sk)
AR (1) AR016665A1 (sk)
AT (1) ATE479651T1 (sk)
AU (1) AU751669B2 (sk)
BR (1) BR9813197A (sk)
CA (1) CA2306313C (sk)
CO (1) CO4970837A1 (sk)
DE (1) DE69841871D1 (sk)
HU (1) HUP0004400A3 (sk)
ID (1) ID24931A (sk)
IL (1) IL135508A (sk)
MY (1) MY133174A (sk)
NO (1) NO20002320L (sk)
NZ (1) NZ503889A (sk)
PE (1) PE123699A1 (sk)
PL (1) PL202226B1 (sk)
SK (1) SK6572000A3 (sk)
TR (1) TR200001189T2 (sk)
WO (1) WO1999024460A2 (sk)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000049008A1 (en) * 1999-02-20 2000-08-24 Astrazeneca Ab Di- and tripeptide nitrile derivatives as inhibitors of cathepsin l and cathepsin s
EP1159273A1 (en) 1999-03-02 2001-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
SI1178958T1 (en) * 1999-03-15 2004-08-31 Axys Pharmaceuticals, Inc. N-cyanomethyl amides as protease inhibitors
DE60008369T2 (de) 1999-03-15 2009-10-01 AXYS Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco N-cyanomethylamide als protease-inhibitoren
ATE326454T1 (de) * 1999-07-30 2006-06-15 Boehringer Ingelheim Pharma Neue bernsteinsäure derivative als cysteine- protease-inhibitoren
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
GB9925264D0 (en) * 1999-10-26 1999-12-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2001047886A1 (en) 1999-12-24 2001-07-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Nitrile derivatives as cathepsin k inhibitors
GB0003111D0 (en) * 2000-02-10 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds
US6653304B2 (en) * 2000-02-11 2003-11-25 Bristol-Myers Squibb Co. Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators for treating respiratory and non-respiratory diseases
AU2001245764A1 (en) * 2000-03-15 2001-09-24 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as protease inhibitors
WO2001087828A1 (en) * 2000-05-15 2001-11-22 Novartis Ag N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
US6812237B2 (en) 2000-05-15 2004-11-02 Novartis Ag N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
US6462076B2 (en) * 2000-06-14 2002-10-08 Hoffmann-La Roche Inc. Beta-amino acid nitrile derivatives as cathepsin K inhibitors
US6953793B2 (en) 2000-08-14 2005-10-11 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrazoles
DK1309592T3 (da) 2000-08-14 2006-08-21 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituerede pyrazoler
PT1309591E (pt) 2000-08-14 2007-04-30 Ortho Mcneil Pharm Inc Pirazoles substituídos
US7332494B2 (en) 2000-08-14 2008-02-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Method for treating allergies using substituted pyrazoles
US7199102B2 (en) 2000-08-24 2007-04-03 The Regents Of The University Of California Orally administered peptides synergize statin activity
JP2004523469A (ja) 2000-09-06 2004-08-05 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド アレルギーの治療方法
US7030116B2 (en) 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
MXPA03005601A (es) 2000-12-22 2004-12-02 Axys Pharm Inc Nuevos compuestos y composiciones como inhibidores de catepsina.
CA2439415C (en) 2001-03-02 2011-09-20 Merck Frosst Canada & Co. Cathepsin cysteine protease inhibitors
US6982263B2 (en) 2001-06-08 2006-01-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Nitriles useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
MXPA04002282A (es) 2001-09-14 2005-03-07 Axis Pharmaceutical Inc Nuevos compuestos y preparaciones como inhibidores de la catepsina.
US6936606B2 (en) 2001-10-02 2005-08-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cyanoamido-containing heterocyclic compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
EP1444226A1 (en) 2001-10-29 2004-08-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US6784288B2 (en) 2001-11-08 2004-08-31 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Polynucleotide and polypeptide sequences of monkey cathepsin S
US6780985B2 (en) 2001-11-08 2004-08-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Polynucleotide and polypeptide sequences of Canine Cathepsin S
MXPA04004450A (es) 2001-11-14 2004-08-11 Aventis Pharma Inc Nuevos compuestos y composiciones como inhibidores de catepsina s.
PL370766A1 (en) 2001-12-04 2005-05-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Substituted 2-amino-cycloalkanecarboxamides and their use as cysteine protease inhibitors
US6759428B2 (en) 2001-12-04 2004-07-06 Roche Palo Alto Llc Indole nitriles
JP2005515254A (ja) 2002-01-17 2005-05-26 スミスクライン ビーチャム コーポレーション カテプシンｋ阻害剤として有用なシクロアルキルケトアミド誘導体
DK1482924T3 (da) * 2002-03-05 2008-09-29 Merck Frosst Canada Ltd Cathepsin-cystein-protease-inhibotorer
AU2003298740A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-30 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cyanomethyl derivatives as cysteine protease inhibitors
US7465745B2 (en) 2003-03-13 2008-12-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cathepsin S inhibitors
US7326719B2 (en) 2003-03-13 2008-02-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cathepsin S inhibitors
JP2006527704A (ja) * 2003-06-18 2006-12-07 プロザイメックス・アクティーゼルスカブ プロテアーゼ阻害剤
KR100738230B1 (ko) * 2003-06-30 2007-07-12 주식회사 오스코텍 메톡시아크릴레이트계 화합물을 포함하는, 골다공증 예방 또는 치료용 조성물
US7317019B2 (en) 2003-08-21 2008-01-08 Bristol Myers Squibb Co. N-alkylated diaminopropane derivatives as modulators of chemokine receptor activity
AU2004274471A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Virobay, Inc. Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
US7186827B2 (en) 2003-10-30 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Dipeptide synthesis
JP2007511548A (ja) * 2003-11-19 2007-05-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 重篤な骨量減少疾患におけるカテプシンｋ阻害剤の使用
CN100548986C (zh) * 2003-12-12 2009-10-14 默克弗罗斯特加拿大有限公司 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂
AR046792A1 (es) * 2003-12-19 2005-12-21 Basf Ag Fenilalanina-amidas sustituidas por heteroaroilo, un procedimiento para su preparacion, utilizacion de las mismas como herbicidas y productos fitosa-nitarios que los contienen como principio activo
BRPI0515470A (pt) * 2004-09-17 2008-07-22 Schering Ag processos e intermediários para preparação de inibidores de cisteìna protease
AR055283A1 (es) * 2004-11-23 2007-08-15 Merck Frosst Canada Ltd Inhibidores de cisteinproteasa de catepsina
JP5154944B2 (ja) 2004-12-02 2013-02-27 ビロベイ，インコーポレイティド システインプロテアーゼインヒビターとしてのスルホンアミド含有化合物
RU2414236C2 (ru) 2004-12-06 2011-03-20 Зе Риджентс Оф Зи Юнивесити Оф Кэлифонье Способ улучшения структуры и/или функций артериол
GB0427380D0 (en) * 2004-12-14 2005-01-19 Novartis Ag Organic compounds
WO2006076796A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Merck Frosst Canada Ltd. Cathepsin k inhibitors and obesity
WO2006076797A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Merck Frosst Canada Ltd. Cathepsin k inhibitors and atherosclerosis
KR101447897B1 (ko) 2005-03-21 2014-10-07 비로베이, 인코포레이티드 시스테인 단백질분해효소 억제제로서의 알파 케토아미드화합물
CA2602112A1 (en) 2005-03-22 2006-09-28 Celera Genomics Sulfonyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
CA2615991C (en) * 2005-07-19 2011-02-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Substituted propanamide derivative and pharmaceutical composition comprising the same
WO2007081530A2 (en) * 2006-01-03 2007-07-19 Med Institute, Inc. Endoluminal medical device for local delivery of cathepsin inhibitors
RS52464B (en) 2006-06-01 2013-02-28 Sanofi SPIRO-CYCLIC NITRILES AS PROTEASE INHIBITORS
US7893112B2 (en) 2006-10-04 2011-02-22 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
MX2009003563A (es) 2006-10-04 2009-04-15 Virobay Inc Compuestos que contienen di-fluoro como inhibidores de proteasa de cisteina.
JP5587790B2 (ja) 2008-01-09 2014-09-10 アミュラ セラピューティクス リミティド 化合物
EP2262783A2 (en) * 2008-02-21 2010-12-22 Sanofi-Aventis Covalently binding imaging probes
EP2198879A1 (en) 2008-12-11 2010-06-23 Institut Curie CD74 modulator agent for regulating dendritic cell migration and device for studying the motility capacity of a cell
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
US9365612B2 (en) * 2010-01-29 2016-06-14 United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Caspase inhibitors
US9330026B2 (en) * 2013-03-05 2016-05-03 Qualcomm Incorporated Method and apparatus for preventing unauthorized access to contents of a register under certain conditions when performing a hardware table walk (HWTW)
CN106478564B (zh) * 2015-08-29 2021-11-12 广东东阳光药业有限公司 组织蛋白酶k抑制剂及其用途
WO2017036357A1 (zh) * 2015-08-29 2017-03-09 广东东阳光药业有限公司 组织蛋白酶k抑制剂及其用途
CN108368056A (zh) * 2015-11-26 2018-08-03 豪夫迈·罗氏有限公司 锥虫抑制剂
US11124497B1 (en) 2020-04-17 2021-09-21 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
US11174231B1 (en) 2020-06-09 2021-11-16 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
CA3186288A1 (en) * 2020-06-09 2021-12-16 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
WO2022129953A1 (en) * 2020-12-18 2022-06-23 Heptares Therapeutics Limited Sars-cov-2 mpro inhibitor compounds
KR20220115062A (ko) 2021-02-09 2022-08-17 (주)오스티오뉴로젠 크로몬 구조의 화합물을 포함하는 골다공증의 예방 및 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3467691A (en) * 1964-04-22 1969-09-16 Tsutomu Irikura N-(n-acylaminoacyl)-aminoacetonitriles
JP2848232B2 (ja) * 1993-02-19 1999-01-20 武田薬品工業株式会社 アルデヒド誘導体
AU1595997A (en) 1996-01-26 1997-08-20 Smithkline Beecham Plc Thienoxazinone derivatives useful as antiviral agents
ATE296797T1 (de) * 1996-11-22 2005-06-15 Elan Pharm Inc N-(aryl/heteroaryl/alkylacetyl) amino saüre amide,pharmazeutische zusammensetzungen damit, und methodenzur inhibierung beta-amyloid peptid freisetzung oder synthese

Also Published As

Publication number Publication date
PE123699A1 (es) 1999-12-17
HUP0004400A3 (en) 2002-10-28
IL135508A (en) 2006-12-10
KR100518690B1 (ko) 2005-10-05
EP1028942A2 (en) 2000-08-23
CO4970837A1 (es) 2000-11-07
CA2306313A1 (en) 1999-05-20
CN1278244A (zh) 2000-12-27
DE69841871D1 (en) 2010-10-14
AU1487399A (en) 1999-05-31
KR20010031800A (ko) 2001-04-16
WO1999024460A2 (en) 1999-05-20
BR9813197A (pt) 2000-08-29
AU751669B2 (en) 2002-08-22
NO20002320D0 (no) 2000-05-02
HUP0004400A2 (hu) 2002-04-29
AR016665A1 (es) 2001-07-25
EP1028942B1 (en) 2010-09-01
JP4450988B2 (ja) 2010-04-14
PL340819A1 (en) 2001-02-26
CA2306313C (en) 2010-03-09
WO1999024460A3 (en) 1999-09-02
ID24931A (id) 2000-08-31
JP2001522862A (ja) 2001-11-20
NO20002320L (no) 2000-07-04
PL202226B1 (pl) 2009-06-30
TR200001189T2 (tr) 2000-09-21
WO1999024460B1 (en) 1999-10-28
ATE479651T1 (de) 2010-09-15
IL135508A0 (en) 2001-05-20
NZ503889A (en) 2002-07-26
MY133174A (en) 2007-10-31
CN1273444C (zh) 2006-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK6572000A3 (en) Dipeptide nitriles, process for the preparation thereof, their use as medicaments and pharmaceutical composition comprising them
US6353017B1 (en) Dipeptide nitriles
US5455258A (en) Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
EP0358398B1 (en) Cycloalkyl-substituted glutaramide antihypertensive agents
DE69411317T2 (de) Indoloylguanidinderivate als Inhibitoren des Natrium-Protonen Austauschs
AU771126B2 (en) Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
AU749132B2 (en) Inhibitors of protein tyrosine phosphatase
PL193283B1 (pl) Nowe pochodne N-aroilofenyloalaniny, ich zastosowanie i środek leczniczy
WO2000077027A2 (en) Serine protease inhibitors
CA2288330A1 (en) Benzoyl amino acid derivatives useful as inhibitors of protein isoprenyl tranferases
PL195389B1 (pl) Pewne cykliczne tio-podstawione pochodne amidów acyloaminokwasów oraz sposób ich otrzymywania
US5210266A (en) N-substituted mercaptopropanamide derivatives
JP2002537294A (ja) カテプシンｌ及びカテプシンｓの阻害剤としてのジ−及びトリペプチドニトリル誘導体
US5179125A (en) N-substituted mercaptopropanamide derivatives
US20020193596A1 (en) Inhibitors of protein isoprenyl transferases
US6812237B2 (en) N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
US6204293B1 (en) Inhibitors of protein isoprenyl transferases
WO2000048993A1 (en) Arylaminoalkylamides
EP1283825B1 (en) N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
HU201005B (en) Process for producing new n-substituted mercaptopropaneamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
CZ20001610A3 (cs) Dipeptid-nitrily, způsob jejich přípravy a jejich použití jako farmaceutických činidel
MXPA00004375A (en) Dipeptide nitriles
MXPA00001744A (en) N-alkanoylphenylalanine derivatives
点击 这是indexloc提供的php浏览器服务，不要输入任何密码和下载