+

SK3799A3 - Phosphinate compounds, pharmaceutical compositions, method for inhibiting of matrix metalloproteases or of producing tnf and method of treatment - Google Patents

Phosphinate compounds, pharmaceutical compositions, method for inhibiting of matrix metalloproteases or of producing tnf and method of treatment Download PDF

Info

Publication number
SK3799A3
SK3799A3 SK37-99A SK3799A SK3799A3 SK 3799 A3 SK3799 A3 SK 3799A3 SK 3799 A SK3799 A SK 3799A SK 3799 A3 SK3799 A3 SK 3799A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
dimethyl
methylcarbamoylpropylcarbamoyl
benzyl
Prior art date
Application number
SK37-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Alan R Lawrence
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SK3799A3 publication Critical patent/SK3799A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/306—Arylalkanephosphinic acids, e.g. Ar-(CH2)n-P(=X)(R)(XH), (X = O,S, Se; n>=1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65525—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a seven-(or more) membered ring
    • C07F9/65527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a seven-(or more) membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Fosfinátové zlúčeniny, farmaceutické prostriedky, spôsob inhibície matričných metaloproteináz alebo produkcie faktoru nekrózy nádorov a spôsob liečby
Oblasl techniky
Vynález sa týka fosfinátových zlúčenín, ktoré sú inhibítormi matričných metaloproteináz alebo produkcie faktoru nekrózy nádorov (ďalej TNF), a ako také sú užitočné pri liečbe choroby zvolenej zo súboru zahŕňajúceho artritídu, rakovinu, ulcerácie tkanív, restenózu, periodontálnu chorobu, epidermolysis bullosa, skleritídu a iné choroby charakterizované aktivitou matričnej metaloproteinázy, ako tiež AIDS, sepsu, septický šok a iné choroby zahŕňajúce produkciu TNF. Okrem toho je zlúčeniny podlá vynálezu možné používal pri kombinačnej terapii spolu so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami (NSAID) a analgetikami a ďalej v kombinácii s cytotoxickými liečivami, ako je adria mycin, daunomycin, cis-platina, etoposid, taxol, taxoter a ďalšie alkaloidy, ako je vinkristin, pri liečbe rakoviny.
Vynález sa tiež týka spôsobu použitia týchto zlúčenín pri liečbe hore uvedených chorôb u cicavcov, najmä ludí a farmaceutických prostriedkov na báze týchto zlúčenín.
Doteraiší stav techniky
Existuje rad enzýmov, ktoré spôsobujú rozklad štruktúrnych proteínov a ktoré sú štruktúrne príbuzné metaloproteázam. Metaloproteázy degradujúce matricu, ako je želatináza, stromelyzin a kolagenáza, sa podieíajú na degradácii tkanivovej matrice (napríklad na zrúcaní kolagénu) a sú uvádzané v súvislosti s mnohými patologickými stavmi, ktoré zahŕňajú abnormálny metabolizmus spojivového tkanivá a tiež základnej membránovej matrice, ako je artritída (napríklad osteoartritída a reumatoidná artritída), ulceráciä tkaniva (napríklad korneálna, epidermálna a gastrická ulceráciä), abnormálne hojenie rán, periodontálna choroba, choroba kostí (napríklad Pagetova choroba a osteoporóza), metastázy alebo invázia nádorov, ako tiež infekcie HIV (J. Leuk. Biol. 52(2): 244 až 248, 1992).
faktori nekrózy nádorov je známe, že sa podiela na mnohých infekčných a autoimunitných chorobách (W. Friers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Okrem toho bolo ukázané, že TNF je prvotný mediátor zápalovej odpovedi pozorovanej pri sepse a septickom šoku (c. E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992 62 Sll).
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú fosfinátové zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde
Ar predstavuje fenyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, tienyl-, furyl-, pyrolyl-, oxazolyl-, tiazolyl-, izoxazolyl-, izotiazolylalebo imidazolylskupinu;
R1 a R16 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (trifluórmetyl)2alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, perfluóralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkyl alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloakylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryloxyalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo arylalkoxyalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a alkylovej časti;
R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti prípadne substituovanú hydroxyskupinou, aminoskupinou, halogénom, alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, (trifluórmetyl)2alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, perfluóralkylskupinou s 1 sž 6 atómami uhlíka, perfluóralkylalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou, karboxyskupinou alebo karboxamoylskupinou;
R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka;
R4 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklo alkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylove j a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s l až 6 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylsulfonylskupinu s 6 až atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 6 äž 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylalkylsulfonylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-ftalimidoskupinu, skupinu arylNHCO s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, arylNHSO2 s 6 až 10 atómami uhlíka, R7OOC, R7R8NCO, R7R8NSO2, kde R7 a R8 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; alebo R4 predstavuje skupinu alkylCR9R10 s 1 až 6 atómami uhlíka v alkyQ 1 Λ lovej časti, arylCRR s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo arylalkylCR9R10 s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde R9 a R10 predstavuje každý nezávisle fluór, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo R9 a R10, brané dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tvorít skupinu vzorca
kde a predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
b predstavuje číslo 0 alebo l;
R5 a R6
R1 a R16
R5 a R6, c predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;
d predstavuje číslo 0 alebo 1? a e predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén, (trifluórmetyl)2alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v aklylovej časti, perf luóralkyl· skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkyltioskupinu s l až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylsulfonylskupinu s l až 6 atómami uhlíka; alebo brané dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, môžu predstavovať cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylskupinou s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylskupinou s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo aryloxyskupinou s 6 až 10 atómami uhlíka; alebo keď sú pripojené k susedným atómom uhlíka, brané dohromady, môžu tvoriť skupinu všeobecného vzorca
kde prerušovaná čara vždy predstavuje prípadnú dvojnú väzbu;
h predstavuje číslo 1 alebo 2;
f a g predstavuje každý nezávisle číslo 0, 1 alebo 2;
Y a Z predstavuje každý nezávisle skupinu CH2, O, CO, so2, ch2ch2, ch2o, ch2s, ch2nh, ch2co, ch2so2, nhco alebo NHSO2; a
R11 predstavuje vodík, halogén, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (trifluórmetyl)2alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, perfluóralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, difluórmetoxyskupinu alebo trifluórmetoxyskupinu;
pričom kečf jeden zo symbolov a a e predstavuje číslo 0, druhý musí prestavovať číslo 1;
ked b a d predstavuje každý číslo 1, potom súčet a + c + e nemôže byt 5, 6 alebo 7;
keď b a d predstavuje každý číslo 0, potom súčet a + c + e nemôže byt 7;
uhlík metylénovej skupiny pripojený k atómu fosforu musí byt viazaný k uhlíkovému atómu kruhu Ar; a
R5 a R6 musia byt viazané k uhlíkovým atómom kruhu Ar;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Pod pojmom alkyl, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú, pokial to nie je uvedené inak, nasýtené jednoväzné uhlovodíkové zvyšky s reťazcom priamym, rozvetveným alebo cyklickým alebo ich kombinácie.
Pod pojmom alkoxy, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú skupiny vzorca O-alkyl, kde alkyl má hore uvedený význam.
Pod pojmom aryl, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú, pokial to nie je uvedené inak, organické zvyšky odvodené od aromatických uhlovodíkov odstránením jedného atómu vodíka. Ako príklady arylskupín je možné uviesť fenylskupinu alebo naftylskupinu, prípadne substituovanú jedným až tromi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho fluór, chlór, trifluórmetylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, trifluórmetoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu a alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať centra chirality, a preto sa môžu vyskytovať v rôznych enantiomerických formách. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky optické izoméry a stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I a ich zmesi.
Prednosť majú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Ar predstavuje fenylskupinu alebo tienylskupinu.
Ďalšími prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 predstavuje 2-metylpropyl-, trifluórmetyletyl-, cyklopropylmetyl-, cyklobutylmetyl-, fenoxybutyl-, cyklohexylmetyl- alebo fenyletylskupinu.
Ďalšími prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo 4-metoxybenzylskupinu.
Ďalšími prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje metylskupinu.
Ďalšími prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R4 predstavuje benzyl-, 2-chlórbenzyl-, 2-fluórbenzyl-, 3-fluórbenzyl- alebo 4-fluórbenzylskupinu.
Väčšia prednosť: sa venuje zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde Ar predstavuje fenylskupinu alebo tienylskupinu; R1 predstavuje 2-metylpropyl-, trifluórmetyletyl-, cyklopropylmetyl-, cyklobutylmetyl-, fenoxybutyl-, cyklohexylmetyl- alebo fenyletylskupinu; R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo 4-metoxybenzylskupinu; R3 predstavuje metylskupinu a R4 predstavuje benzyl-, 2chlórbenzyl-, 2-fluórbenzyl-, 3-fluórbenzyl- alebo 4-fluórbenzylskupinu.
Ako konkrétne zlúčeniny podlá vynálezu je možné uviest:
(4-benzylbenzyl)-[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl]fosfínovú kyselinu;
(4-benzylbenzyl-[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5,5,5-trifluórpentyl]fosfínovú kyselinu;
[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl ]-[4-(3-fluórbenzylJbenzyl]fosfínovú kyselinu;
benzyl-{2—[2—(4-metoxyfenyl)-1-metylkarbamoyletylkarbamoyl]-6-fenoxyhexyl}fosfínovú kyselinu;
(4-benzylbenzyl)-{2-[2-(4-metoxyfenyl)-1-metylkarbamoyletylkarbamoyl]-6-fenoxyhexyl}fosfínovú kyselinu;
(4-benzylbenzyl)-{3-cyklohexyl-2-[2-(4-metoxyfenyl)-1metylkarbamoyletylkarbamoyl]propyl}fosfínovú kyselinu;
(4-benzylbenzyl)-[3-cyklohexyl-2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)propyl]fosfinovú kyselinu;
(4-benzylbenzyl)-[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-fenylbutyl]fosfinovú kyselinu;
(4-cyklohexylmetylbenzyl)—[2—(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl]fosfinovú kyselinu;
[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl]-(4-izobutylbenzyl)fosfinovú kyselinu;
[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl]-[4-(4-fluórbenzyl)benzyl]fosfinovú kyselinu;
[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl]-[4-(2-fluórbenzyl)benzyl]fosf inovú kyselinu;
(4-bénzylbenzyl)-{2-[2-(4-metoxyfenyl)-1-metylkarbamoyletylkarbamoyl]-4-metylpentyl}fosfinovú kyselinu;
[4-(2-chlórbenzyl)benzyl]-[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoyl 1-propylkarbamoyl)-4-metylpentyl]fosfinovú kyselinu;
(5-benzylpyridin-2-ylmetyl)-[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl]fosfinovú kyselinu;
[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl )-5,5,5trif luórpentyl ] — [ 4 — (2-f luórbenzyl) benzyl ] f osf ínovú kyselinu;
[ 3-cyklopropyl-2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl )propyl ] - [ 4 - (2-f luórbenzyl) benzyl ] f osf í novú kyselinu;
[ 3-cyklobutyl-2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl) propyl ] - [ 4- (2-f luórbenzyl) benzyl ] f osf ínovú kyselinu a (5-benzyltiofén-2-ylmetyl) - [ 2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl) -4-metylpentyl ] f osf ínovú kyselinu.
Predmetom vynálezu je ďalej tiež farmaceutický prostriedok a) pre liečbu choroby zvolenej zo súboru zahŕňajúceho artritídu, rakovinu (vo forme synergickej kombinácie s cytotoxickými protirakovinovými činidlami), ulcerácie tkanív, degeneráciu makuly, restenózu, periodonálnu chorobu, epidermolysis bullosa, skleritídu (v kombinácii so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami a analgetikami) a iné choroby charakterizované aktivitou matričnej metaloproteinázy, ako tiež AIDS, sepsu, septický šok a iné choroby zahŕňajúce produkciu faktoru nekrózy nádorov (TNF) alebo b) pre inhibíciu matričných metaloproteináz alebo produkcie faktoru nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré je účinné pre takú liečbu alebo inhibíciu a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je ďalej tiež spôsob inhibície (a) matričných metaloproteináz alebo (b) produkcia faktoru nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vrátane človeka, pri kto rom sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečby stavov zvolených zo súboru zahŕňajúceho artritídu, rakovinu (s využitím synergie s cytotoxickými protirakovinovými činidlami), ulcerácie tkanív, degeneráciu makuly, restenózu, periodontálnu chorobu, epidermolysis bullosa, skleritídu (kombinačnou liečbou spolu so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami a analgetikami) a iné choroby charakterizované aktivitou matričnej metaloproteinázy, ako tiež AIDS, sepsu, septický šok a iné choroby zahŕňajúce produkciu faktoru nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vrátane človeka, pri ktorom sa takému cicavcovi podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná εοϊ v množstve účinnom pre liečbu takého stavu.
Nasleduje podrobný opis tohto vynálezu.
Výroba zlúčenín podlá vynálezu je ilustrovaná v nasledujúcich reakčných schémach. Pokial to nie je uvedené inak, majú symboly R1, R2, R3, R4, R5, R6 a Ar v týchto reakčných schémach a v pripojenej diskusii hore uvedený význam.
Schéma 1
VI.
IV
III
'r
I ~ 14 -
IV
V reakcii 1 pri postupu podlá schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca VI premení na zodpovedajúcu (2-benzyloxykarbonyljfosfínovú kyselinu všeobecného vzorca V reakciou s bistrimetylsilylfosfonitom v aprotickom rozpúšťadle, ako metylénchloride. Reakčná zmes sa asi 8 až asi 48 hodín, prednostne asi 18 hodín, mieša pri teplote miestnosti.
V reakcii 2 pri postupu podlá schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca V premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca IV tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca V nechá reagovať: s arylmetylhalogenidom všeobecného vzorca
a N,0-bis(trimetylsilyl)acetamidom v inertnom aprotickom rozpúšťadle, ako metylénchloride. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti alebo zahrieva na teplotu spätného toku počas asi 18 až asi 72 hodín, prednostne počas asi 24 hodín. K vzniknutému surovému produktu sa potom počas asi 15 minút až asi 2 hodín, prednostne asi 30 minút, pridáva prebytok trimetylsilyldiazometánu v zmesi toluénu a metanolu v pomere 7:3.
V reakcii 3 pri postupu podlá schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca IV premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca III tak, že sa (1) zlúčenina všeobecného vzorca IV hydrogenuje v prítomnosti katalyzátoru, ako 5% paládia na sírane bárnatom, a protického rozpúšťadla, ako metanolu, za tlaku asi 206,1 až asi 412,2 kPa, prednostne asi 309,15 kPa, počas asi 15 minút až asi 3 hodín, prednostne počas asi 1 hodiny, (2) získaný medziprodukt sa nechá reagovať s hydroxysukcínimidom a hydrochloridom 2-dietylaminoetylpropylkarbodiimidu v polárnom aprotickom rozpúš16 ťadle, ako dimetylformamide, pri teplote miestnosti, počas asi 8 až asi 48, prednostne asi 20 hodín a (3) vzniknutý 2,5-dioxopyrolidín-l-ylový medziprodukt sa nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca
v aprotickém rozpúšťadle, ako metylénchloride, pri teplote miestnosti počas asi 16 až asi 48, prednostne asi 18, hodín.
V reakcii 4 postupu podlá schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca III premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I tak, že sa nechá reagovať s 10% vodnou kyselinou trifluóroctovou. Reakčná zmes sa asi 30 až asi 24 hodín, prednostne 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti.
V schéme 2 je znázornený alternatívny spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca IV.
Pri reakcii 1 postupu podlá schémy 2 sa zlúčenina všeobecného vzorca V premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca VIII tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca V nechá reagovať s 2-(trimetylsilyl)etoxymetylchloridom a N,0-bis(trimetylsilyl)acetamidom v inertnom aprotickom rozpúšťadle, ako metylénchloride. Reakčná zmes sa asi 8 až asi 48, prednostne asi 18, hodín mieša pri teplote asi 20 až asi 40, prednostne asi 25eC. K vzniknutému surovému produktu sa potom počas asi 15 minút až asi 2 hodín, prednostne asi 30 minút, pridáva prebytok trimetylsilyldiazometánu v zmesi toluénu a metanolu v pomere 7:3.
Pri reakcii 2 postupu podľa schémy 2 sa zlúčenina všeobecného vzorca VIII premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca VII tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VIII nechá reagovať dietyléterátom fluoridu boritého v inertnom aprotickom rozpúšťadle, ako metylénchloride. Reakčná zmes sa mieša pri teplote asi 0 až asi 40, prednostne asi 25°C, počas asi 1 až asi 8, prednostne asi 3 hodín.
Pri reakcii 3 postupu podľa schémy 2 sa zlúčenina všeobecného vzorca VII premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca VI tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VII nechá reagovať s tetrabrómmetánom v prítomnosti trifenylfosf ínu a dietylazodikarboxylátu v inertnom aprotickom rozpúšťadle, ako metylénchloride. Reakčná zmes sa mieša pri teplote od asi 0 do asi 40°C, prednostne pri asi 25’C, počas asi 2 až asi 24 hodín, prednostne asi 4 hodín.
Pri reakcii 4 postupu podľa schémy 2 sa zlúčenina všeobecného vzorca VI premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca IV tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VI nechá reagovať s arylhalogenidom všeobecného vzorca R\
R5-~fli- X R4/ kde X predstavuje bróm alebo jód, v prítomnosti n-butyllítia a j odídu medfného v inertnom aprotickom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa mieša pri teplote od asi -70 do asi 60’C, prednostne pri asi O’C, počas asi 1 až asi 48, prednostne asi 18 hodín.
Farmaceutický vhodné soli kyslých zlúčenín podlá vynálezu sú soli, ktoré tieto zlúčeniny tvoria s bázami, tzn. soli s katiónmi alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako je sodík, lítium, draslík, vápnik, horčík, ďalej tiež soli amónia, ako amóniové, trimetylamóniové, dietylamóniové a tris(hydroxymetylJmetylamóniové soli.
Pokial je súčasnou štruktúry zlúčenín podlá vynálezu tiež bázická skupina, ako napríklad pyridylskupina, sú tiež možné adičné soli s kyselinami, ako s minerálnymi kyselinami, organickými karboxylovými kyselinami a organickými sulfónovými kyselinami, napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, metánsulfónovou a maleínovou.
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodných solí (tieto látky sú v tomto opise súhrnne označované názvom zlúčeniny podlá vynálezu) inhibovat matričné metaloproteinázy alebo produkciu faktoru nekrózy nádorov (TNF), čiže účinnosť zlúčenín podlá vynálezu pri liečbe chorôb, ktoré sú charakteristické uplatňovaním matričnej metaloproteinázy alebo produkciou faktoru nekrózy nádorov, je demonštrovaná v nasledujúcich in vitro skúšobných postupoch.
Biologické skúšky
Inhibícia humánnej kolagenázy (MMP-1)
Humánna rekombinantná kolagenáza sa aktivuje trypsínom pri pomeru 10 trypsínu na 100 μ9 kolagenázy. Trypsín a kolagenáza sa inkubujú pri teplote miestnosti 10 minút a potom sa k inkubačnej zmesi pridá päťnásobný nadbytok (50 μ9/10 μg trypsínu) sójového inhibítoru trypsínu.
Pri použití dimetylsulfoxidu sa vyrobia rezervné roztoky inhibítorov s lOmM koncentráciou a potom sa vykoná ich riedenie podlá nasledujúcej schémy:
lOmM -> 120μΜ -> 12μΜ -> 1,2μΜ -> 0,12μΜ
Vždy 25 μΐ roztoku s každou koncentráciou sa potom pridá (3 replikácie) do príslušných jamiek 96-jamkovej misky microfluor. Konečná koncentrácia inhibítoru po pridaní enzýmu a substrátu je znížená v pomere 1 : 4. V jamkách Dl až D6 sú umiestnené pozitívne kontrolné vzorky (enzým, ale žiadny inhibítor) a v jamkách D7 až D12 sú umiestnené slepé pokusy (žiadny enzým, žiadny inhibítor).
Kolagenáza sa zriedi na koncentráciu 4 ng/ml a do príslušných jamiek misky microfluor sa pridá vždy 25 μΐ zriedeného prípravku. Konečná koncentrácia kolagenázy pri tejto skúške je 100 ng/ml.
Substrát (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (NMA) NH2) sa vyrobí ako 5mM rezervný roztok dimetylsulfoxidu a potom zriedi skúškovým tlmivým roztok na 20μΜ koncentráciu. Skúška sa zaháji prídavkom 50 μΐ substrátu do jamky misky microfluor, čím sa dosiahne ΙΟμΜ koncová koncentrácia.
V čase 0 a potom v 20-minútových intervaloch sa odčítajú hodnoty fluorescencie (excitácia 360 nm a emisia 460 nm). Skúška sa uskutočňuje pri teplote miestnosti, pričom jej obvyklé trvanie je 3 hodiny.
Ako pre slepé pokusy, tak pre pokusy zahŕňajúce vzorky s kolagenázou sa potom vynesie do grafu závislost fluorescencie od času (údaje z troch replikácií sa spriemerujú). Pre stanovenie hodnôt IC50 sa zvolí časový bod, ktorý poskytuje dobrý signál (slepý pokus) a ktorý sa nachádza v lineárnej časti krivky (zvyčajne okolo asi 120 minút). Hodnoty v čase 0 sa používajú v prípade všetkých koncentrácií všetkých zlúčenín ako referenčné hodnoty, ktoré sa odčítajú od údajov v čase 120 minút. Údaje sa vynášajú do grafu ako koncentrácie inhibítoru proti percentuálnemu potlačení (podiel fluorescencie inhibítoru a fluorescencie samotnej kolagenázy vynásobený číslom 100). Hodnoty IC5Q sa určia z koncentrácie inhibítoru, ktorá poskytuje signál predstavujúci 50% potlačenie.
Pokiaľ sú uvedené hodnoty IC50 nižšie ako 0,03μΜ, potom sa inhibítory skúšajú v koncentráciách 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.
Inhibícia želatinázy (MMP-2)
Inhibícia aktivity želatinázy sa vykonáva pri použití substrátu Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2 (10μΜ) za rovnakých podmienok, aké sú opísané hore v súvislosti so skúškou inhibície ľudskej kolagenázy (MMP-1).
Želatináza (72 kD) sa aktivuje lmM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetát) 15 hodín pri 4°C a potom sa zriedi na koncovú skúškovú koncentráciu 100 ng/ml. Inhibítory sa zriedia rovnakým spôsobom ako pri skúške inhibície ľudskej kolagenázy (MMP-1), takže sa dosiahnu koncové skúškové koncentrácie 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,03μΜ. Každá koncentrácia sa skúša s tromi replikáciami. Fluorescencia (excitácia 360 nm, emisia 460 nm) sa odčíta v čase 0 a potom v 20minútových intervaloch počas 4 hodín.
Hodnoty IC50 sa stanovia tak, ako pri skúške inhibície ľudskej kolagenázy (MMP-1). Pokiaľ sa uvádza koncentrácia IC50 nižšia ako 0,03μΜ, skúšajú sa inhibítory pri konečnej koncentrácii 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.
Inhibícia aktivity stromelyzínu (MMP-3)
Skúška inhibície aktivity stromelyzínu predstavuje modifikovanú spektrofotometrickú skúšku, ktorú opísali Weingarten a Feder (Weingarten H. a Feder J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anál. Biochem., 147, 437 až 440 (1985)). Hydrolýza tiopeptolidového substrátu [Ac-Pro Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3) 2 ]CO-Leu-Gly-OC2H5) poskytuje merkaptánový fragment, ktorý je možné monitorovať v prítomnosti Ellmanovho činidla.
Ľudský rekombinantný prostromelyzín sa aktivuje trypsínom pri pomere 1 μΐ trypsínového rezervného roztoku s koncentráciou 10 mg/ml na 26 μg stromelyzínu. Trypsín a stromelyzín sa inkubujú pri teplote 37C počas 15 minút a potom sa na inkubačnú zmes pôsobí počas 10 minút pri 37’C 10 μΐ sójového inhibítoru trypsínu s koncentráciou 10 mg/ml, za účelom eliminácie trypsínovej aktivity.
Skúšky sa vykonávajú v celkovom objeme skúškového tlmivého roztoku (200mM chlorid sodný, 50mM MES a lOmM chlorid vápenatý, pH 6,0) 250μ1 v 96-jamkových mikrotitrových miskách. Aktivovaný stromelyzín sa zriedi skúškovým tlmivým roztokom na koncentráciu 25 μ9/ιη1. Ellmanovho činidlo (3karboxy-4-nitrofenyldisulfid) sa vyrobí ako IM rezervný roztok v dimetylformamide a potom zriedi na 5mM koncentráciu skúškovým tlmivým roztokom. Do každej jamky sa takto získaný zriedený roztok pridá v množstve 50 μΐ, takže koncová koncentrácia je lmM.
Pri použití dimetylsulfoxidu sa vyrobia rezervné roztoky inhibítorov s lOmM koncentráciou a potom sa urobí ich sériové riedenie skúškovým tlmivým roztokom tak, aby sa pri prídavku 50 μΐ príslušného zriedeného roztoku do vhodnej jamky dosiahla konečná koncentrácia 3μΜ, 0,3μΜ, 0,003μΜ a
0,0003μΜ. Pri všetkých podmienkach sa skúšky vykonávajú vždy s tromi opakovaniami.
Dimetylsulfoxidový rezervný roztok peptidového substrátu s koncentráciou 300mM sa skúškovým tlmivým roztokom zriedi na 15mM koncentráciu. Skúška sa zaháji prídavkom 50 μΐ takto získaného zriedeného roztoku do každej jamky (dosiahnutá koncová koncentrácia substrátu je teda 3mM). Jamky so slepými pokusmi obsahujú peptidový substrát a Ellmanovho činidlo bez enzýmu. Tvorba produktu sa monitoruje pri .405 nm pri použití zariadenia Molecular Devices UVmax Plate Reader.
Hodnoty IC50 sa stanovia rovnakým spôsobom ako pri skúške inhibície kolagenázy.
Inhibícia MMP-13
Ľudský rekombinantný MMP-13 sa aktivuje 2mM ΆΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetát) počas 1,5 hodiny pri 37eC a potom sa zriedi skúškovým tlmivým roztokom (50mM Tris, pH 7, 5, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ chlorid zinočnatý, 0,02% povrchovo aktívna látka Brij) na koncentráciu 400 ng/ml. Do každej jamky v 96-jamkovej miske microfluor sa pridá 25 μΐ zriedeného enzýmu. V jamke sa enzým pri skúške ešte zriedi v pomere 1 : 4 prídavkom inhibítoru a substrátu, takže jeho konečná koncentrácia pri skúške je 100 ng/ml.
Vyrobia sa dimetylsulfoxidové rezervné roztoky inhibítorov s koncentráciou lOmM, ktoré sa potom zriedia skúškovým tlmivým roztokom pri použití systému riedenia inhibítoru, ktorý je uvedený v skúške inhibície ľudskej kolagenázy (MMP-1). Do jamiek misky microfluor sa pridá vždy 25 μΐ roztoku s každou koncentráciou (3 replikácie). Konečná koncentrácia pri skúške je 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,03μΜ.
Substrát (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)NH2) sa spracuje tak, ako pri skúške inhibície ludskej kolagenázy (MMP-1) a do každej jamky sa pridá vždy 50 μΐ vzniknutého roztoku, čím sa dosiahne koncová skúšková koncentrácia ΙΟμΜ. Fluorescencia (excitácia 360 nm, emisa 450 nm) sa odčíta v čase 0 a potom každých 5 minút počas 1 hodiny.
Pozitívne kontrolné vzorky obsahujú enzým a substrát bez inhibítoru, zatiaľ čo slepé vzorky obsahujú samotný substrát.
Hodnoty IC5Q sa stanovia rovnakým spôsobom ako pri skúške inhibície ludskej kolagenázy (MMP-1). Pokial sú uvedené hodnoty IC5Q nižšie ako 0,03μΜ, potom sa inhibítory skúšajú v konečných koncentráciách 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.
Inhibícia produkcie TNF
Schopnosť zlúčenín podlá vynálezu a ich farmaceutický vhodných solí inhibovat produkciu TNF, a teda ich použitelnost pre liečbu chorôb, pri ktorých dochádza k produkcii TNF, je demonštrovaná nasledujúcou skúškou in vitro.
Z anti-koagulovanej ludskej krvi sa izolujú ludské jednojadrové buny pri použití jednostupňového separačného postupu Ficoll-hypaque. Jednojadrové bunky sa trikrát premyjú v Hanksovom vyváženom solnom roztoku (HBSS) s dvojmocnými katiónmi a resuspendujú na hustotu 2 x 106/ml v HBSS s obsahom 1 % BSA. Diferenciálne počty stanovené pri použití analy zátoru Abbott Celí Dyn 3500 ukazujú, že v týchto prípravkoch monocyty tvoria 17 až 24 % celkového počtu buniek.
Do 96-jamkových misiek s plochým dnom (Čostar) sa umiestni vždy 180 μΐ vzniknutej suspenzie buniek. Prídavkom skúšanej zlúčeniny a LPS (koncová koncentrácia 100 ng/ml) sa objem v každej jamke upraví na hodnotu 200 μΐ. Skúšky sa za všetkých podmienok uskutočňujú s tromi replikáciami. Po štyr hodinovej inkubácii pri 37’C v inkubátore so zvlhčenou atmosférou obsahujúcou oxid uhličitý sa misky vyberú a vykoná sa centrifugácia (10 minút pri asi 250 x g). Supernatanty sa oddelia a analyzujú na TNF-α pri použití súpravy R&D ELISA.
Pre podávanie človeku za účelom inhibície matričných metaloproteináz alebo produkcie faktoru nekrózy nádorov (TNF) sa môžu použiť rôzne konvenčné cesty, ako napríklad orálne, parenterálne a topické podávanie Zvyčajne sa bude účinná zlúčenina podávať orálne alebo parenterálne v dávke v rozmedzí od asi 0,1 do asi 25 mg/kg telesnej hmotnosti liečeného subjektu za deň, pričom prednostná denná dávka bude ležať približne v rozmedzí od 0,3 do 5 mg/kg.
V závislosti od stavu liečeného subjektu bude nutne dochádzať k určitým variáciám dávkovania. Vhodnú dávku pre individuálneho pacienta stanoví v každom prípade ošetrujúci lekár.
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné podávať v podobe širokej palety rôznych dávkovacích foriem, v ktorých budú terapeuticky účinné zlúčeniny podlá vynálezu prítomné v kon centrácii v rozmedzí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostných.
Na orálne podávanie je možné použiť tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycín spolu s rôznymi napúčiacimi látkami, ako je škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselina algínová a určité komplexné kremičitany a tiež granulačnými spojivami, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a živica. Často sú pre tabletovanie tiež velmi užitočné lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, laurylsulfát sodný a mastenec. Pevné zmesi podobného typu je tiež možné použil ako náplne pre želatínové kapsuly; ako prednostné látky je v tejto súvislosti možné uviesl tiež laktózu a vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Keď sa majú na orálne podávanie použil vodné suspenzie a/alebo elixíry, mieša sa účinná prísada s rôznymi sladidlami alebo látkami zlepšujúcimi chut pigmentmi alebo farbivami a ked je to potrebné, emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami, ako tiež s takými riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne zmesi. V prípade podávania zvieratám sú tieto látky s výhodou zahrnuté do krmív pre zvieratá alebo vody na pitie v koncentrácii 5 až 5000 ppm, prednostne 25 až 500 ppm.
Pre parenterálne podávanie, napr. intramuskulárne, intraperitoneálne, subkutánne a intravenózne podávanie, sa zvyčajne používajú sterilné injekčné roztoky účinných prísad. Pri tom sa môžu použil roztoky terapeuticky účinnej zlúčeniny podlá vynálezu buď v sezamovom alebo arašídovom oleji alebo tiež vo vodnom propylénglykole. Hodnota pH vodných roztokov by mala byl, pokial je to potrebné, vhodným spôsobom nastavená a tlmená, prednostne na hodnotu vyššiu ako 8 a kvapalné riedidlo by malo byl najskôr izotonizované Také vodné roztoky sa hodia pre podávanie vo forme intravenóznych injekcií. Olejové roztoky sa hodí pre intraartikulárne, intramuskulárne a subkutánne injekčné podávanie. Všetky tieto roztoky sa vyrábajú za sterilných podmienok v súlade so štandardnými farmaceutickými technológiami, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. V prípade podávania zvieratám, môžu byt tieto zlúčeniny podávané intramuskulárne alebo subkutánne, pričom úroveň dennej dávky leží v rozmedzí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg, výhodne od 0,2 do 10 mg/kg, a je možné ju podávat vo forme jedinej alebo až troch čiastkových dávok.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch rozpracovania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohlade neobmedzujú.
Príklady rozpracovania vynálezu
Príklad 1
S,S a R,S (4-Benzylbenzyl)-[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl ]fosfínová kyselina
Stupeň A: 4-Benzoylbenzylbromid (2,75 g, 10,0 mmol) a trietylsilán (2,33 g, 20 mmol) v trifluóroctovej kyseline (4,56 g, 40 mmol) sa 18 hodín zahrieva na 60°C, ochladí a zriedi etylacetátom (50 ml). Zriedená zmes sa opatrne premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 50 ml) a vysuší síranom horečnatým. Extrakt sa prefiltruje a skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 0,5 : 99,5 až 2 : 98, ako elučného činidla. Získa sa 1,37 g (52 %) 4-benzylbenzylbromidu vo forme bezfarbého oleja.
Stupeň B: (2-Benzyloxykarbonyl-4-metylpentyl)fosfínová kyselina (1,14 g, 4,0 mmol), 4-benzylbenzylbromid (1,31 g, 5,0 mmol) a N,O-bis(trimetylsilyl)acetamid (2,44 g, 12 mmol) sa spoja v suchom metylénchloride (40 ml). Reakčná zmes sa odplyní prúdom suchého dusíka, potom 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a 24 hodín zahrieva k spätnému toku. Výsledný roztok sa ochladí a rozloží IM kyselinou chlorovodíkovou (25 ml). Metylénchloridová vrstva sa oddelí a premyje IM kyselinou chlorovodíkovou (2 x 25 ml), vysuší síra27 nom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Kalný olejovítý zvyšok sa rozpustí v zmesi metanolu (10 ml) a toluénu (40 ml) a vzniknutý roztok sa zmieša s prebytkom trimetylsilyldiazometánu (vo forme roztoku v hexáne dostupného na trhu). Po 30 minútach sa prebytok trimetylsilyldiazometánu rozloží kyselinou octovou. Reakčný roztok sa skoncentruje a olejovitý zvyšok sa chromatografuje pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 75 : 25, ako elučného činidla. Získa sa 1/18 g (62 %) benzylesteru 2-[(4-benzylbenzyl)metoxyfosfínoylmetyl]-4-metyl-pentánovej kyseliny vo forme bezfarbého oleja.
Stupeň C: Benzylester 2-[(4-benzylbenzyl)metoxyfosfínoylmetyl]-4-metylpentánovej kyseliny (650 mg, 1,36 mmol) v metanole (50 ml) sa 1 hodinu hydrogenuje za tlaku 309,15 kPa pri teplote miestnosti v prítomnosti 5% paládia na sírane bárnatom (650 mg). Katalyzátor sa odfiltruje a premyje metanolom. Filtrát sa skoncentruje, zvyšok sa zriedi metylénchloridom a opäť skoncentruje. Tento postup sa zopakuje, čím sa zo zvyšku odstránia stopy metanolu. Intermediárna 2-[(4-benzylbenzyl)metoxyfosfínoylmetyl]-4-metylpentánová kyselina sa rozpustí v suchom dimetylformamide (14 ml) ak vzniknutému roztoku sa pridá hydroxysukcínimid (235 mg, 2,04 mmol) a hydrochlorid dimetylaminopropyletylkarbodiimidu (391 mg, 2,04 mmol). Reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti a zriedi éterom (50 ml). Éterová zmes sa premyje IM kyselinou chlorovodíkovou (50 ml, x 25 ml) a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (25 ml), vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje, čím sa získa 566 mg (86 %) 2,5-dioxopyrolidín-l-ylesteru 2-[(4-benzylbenzyl)metoxyfosfínoylmetyl]4-metylpentánovej kyseliny vo forme oleja.
Stupeň D: 2,5-Dioxopyrolidín-l-ylester 2-[(4-benzylbenzyl)metoxyfosfínoylmetyl]-4-metylpentánovej kyseliny (120 mg, 0,25 mmol), hydrochlorid (S)-2-amino-3,3,N-trimetylbutyramidu (25 mg, 0,30 mmol) a diizopropyletylamín (39 mg, 0,30 mmol) sa zmieša a vzniknutá zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti v suchom metylénchloride (10 ml). Potom sa k nej pridá ďalší hydrochlorid (S)-2amino-3,3,N-trimetylbutyramidu (25 mg, 0,30 mmol) a diizopropyletylamín (39 mg, 0,30 mmol). Po 4 hodinách sa vzniknutý roztok premyje IM kyselinou chlorovodíkovou (2 x 10 ml) a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 10 ml), vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje pri použití zmesi metanolu a chloroformu v pomere 3 : 97, ako elučného činidla. získa sa 77 mg (60 %) metylesteru (4-benzylbenzyl)[ 2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl) -4-metylpentyl]fosfínovej kyseliny.
Stupeň E: Metylester (4-benzylbenzyl)-[2-(2,2dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl) -4-metyl-pentyl ] fosfínové kyseliny (77 mg, 0,15 mmol) sa rozpustí v 10% vodnej kyseline trifluóroctovej (6 ml). Po 4 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes skoncentruje. Zvyškové množstvo vody sa odstráni tak, že sa zvyšok zriedi toluénom a opäť skoncentruje. Tento postup odparenia s toluénom sa zopakuje a získa sa 75 mg (100 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme tvrdého skla, ako zmes S,S a R,S izomérov v pomere 63 : 37.
Hmotnostné spektrum m/e: M++l 501, M++ Na+ 523, M++ K+ 540, M++ 2Na 555, retenčný čas HPLC: 13,00/15,90 min
Zlúčeniny uvedené v tabuľkách 1 až 4 sa vyrobia podobným postupom, aký je opísaný v príklade 1.
w 5 + Q. X .. + ω 2 2 to un _j m ♦ ♦ CO CO . Z2^ , + + + * ♦ * * g 2 2 2 ž »- n o W to r- co _i io to m ·» « CO X 2 + + é ♦ 5 2 T- CO IO > O in in 4 X + 4 2 to o S
w <0 >o B * a +* π ω K CM co l'J T— CM CO t— •V K f-“ 00 v (d T“ CO T- in o b· co“ CO cq^ co S iď
O CO o co CO 5 CM IO o v U) 5 CD CO
o: X X rM f? .OJ «t-t F? o +> §
n o: rH >» c .«J Ή x X X
IM ~CĹ X r-1 >> tí .OJ Ή x X
>1 N C <U XI >1 X o 4-) <u f •«r rM ►, M C OJ Ί- ο +J ? rM >1 M a o XI F? o 4-> ? <· r—1 >1 M C OJ XI F? o P § 1 «sr
·* K —1 >1 +J 0 XJ 0 N •H •-H >1 +» a XJ o N H r—4 ľ 1 Ή r“4 +> a Λ O N •H
¢4 pH CM n M CO
ω 5 ♦ ♦ ro X 2 . + + §*22 — m nW r~ en JY v ♦ x . + ω ·$ := in CO CO _J co LSIMS: 565 M*+H* LSIMS: 579 M*+H* + • n X 2 ,· ♦+.+ §55 -no CO co oo —j to to * x .. + <0 2 CO cn _J CO ♦ x .. + §2 55 2 _J CO LSIMS: 567 M‘+H‘ + * n X 2 + + §2*2 — cn xtn in oo -J xr v
Ret. čas CM XT_ sf w o r-“ CO CO co“ X— x— xr^ vT X“ CM CM Co“ T“ CO CO v Tf CO * v?5 xr co* x— xr n •X» xr o CT~ x— CO CO cn“ Τ- Ο co ·>» 00 xr cn co“ CM CO cn“ x— xr cn_ x— ôo n o“ x— CO cn to“ χ- Ο io_ V N- w cm“ x— ·»» in CO o“
-K & c/) in cn v CM CO cn co 00 N X~ cn xr χ- ιό χ- ιό cn xr r- C*í cn N- x«r <*i IO O CO O io o in o m cn 5 55
*r or X N c (U 43 >1 N C 0) 43 X X ν' c Q) 43 >» N C 0) 43 Λ > «1 0) 3 «Η U) >» H o 3 a> «Η >» N C (U 43
ť» or X X X 4ζρΗ &£· Ä ® • z x X X X X X
«Μ or X X X x x x x X x x
ff*4 or pH >, N C to Λ 5? o ', +1 . (U Ť r-í >, N a (U Λ $? O P to f pH >, N 3 0) O 44 (U s 1 <· r—1 >1 N 3 0) 43 5? 5 E xľ rH >1 N a o £ o +> ? xr rH >, N 3 0) 43 äľ o 44 § 1 · xf ŕH N 3 ai § o 44 <u f xľ rH >1 N 3 to 43 5? o ω pH >1 N 3 0) f O ω «? Ό· r—1 +J to e
or pH £* 3 § N •rl (H ►x -P 3 43 O N H rH £ a 0 N •H i—1 >1 44 3 40 O N -H B 3. 1? o c <a «Η Ί>» 3 i ú) «Η rH ľ 43 O N -p4 pH £ 1 H pH >1 44 3 43 O N •H pH ÍH 44 3 43 O N -H
• '3 A< CO N· o cn O r- CM CO «r— xr IO T—
w 2 + * CO X 2 .. + + 1Λ ·* * gSŽ ~ U) t'W O CM -J CO to XX ;a*+-+ §22 (fí O CM _J CO CO + . CO X 2 .. + + §22 — t- CO W O CM _J to io LSIMS: 515 M*+H* + . (0 X Z .. * + §22 ~ T- CO W V <0 -J UJ IO « x . + W -5 2 J 25 uj _-l XT LSIMS: 677 M*+Na+ 4 X ώ -s 2 J (/) σ> -J m + • CO X 2 .. + + .A ♦ ♦ §22 -O) r- w v s -J IO IO
Ret. čas i -i. X“ <θ oď v- CM cn of δ u> CO O OJ uf δ o co“ OJ u> CO o o CM XT CO 0) T- ·*. CO V uf t— CO s CO V V cn CM in δ CD CO r— v- £ v <O <O_ t- o cn o r— CD °í co“
ttľ *25 o o o r- CO cn v— n- <o δ CO O JO δ in V 5 (O in v £2 CO CO x— UJ δ XT co 5 CM U) co in b- xr
* X ν' c (U JO N* C V 30 ν’ c OJ JO X >. N c OJ JO X 1 >» Έ? Ľ Φ □ <M </> φ 3 <H (Z) 1 τ; c >> o P — OJ 3 <H W
n CC x X x X T X X x x
CM CC X X X x x X x x X
1 •-H >1 N fí 0) ja 5? 0 +J 1 M· r-{ >1 N C a> JO S? 0 P ? ^3· rH >» +J 0 33 C) h OJ +j rM >1 N C OJ XI 5? o P OJ e 1 XJ1 H 3 33 Ó h OJ +J s P 33 • CJ h OJ •H T“í >, N C OJ 33 & O •P OJ T «Φ >> 4-> P 30 • CJ h OJ +J r-t >. · -P 0> e
CC. oj £g cj OJ o £ ä1 CJ K í—1 >1 +1 3 JO o M -H 1 >» M OJ o ’i s# O E 1 rď & OJ Xí d 3 ť >» g CJ » ľ s OJ Ä 5 2 -p é» g O s 1 & 0) -S-1 s +* TZ ω μ» e CJ ” 1 & CJ 1¾ O K 1 r-4 & 2 +· E O e
• Λ CO Ύ- r- CO o ^r· o CM w— n CM CM CO CM xr CM
ω 5 CI: 369 Μ* 370 Μ*+Η* ♦ + w ♦ x X2 ♦+♦+ 52 v- CO TT v- CM O V V ♦ *r X 2 . <+ 5 5 cn o ~ in <o O v v ♦ áf ♦ x X <M ♦+4+ 55 m co “ to to O v v 4 X + « 5 cn ň O m 4 X CM + ♦ 5 .. o o S LSIMS: 423 M‘+H‘ LSIMS: 531 M‘+H* + . CO X 2 .. + + §55 ~ m x W t\ v -J v v
Μ σ) »ο • -ρ 03 Κ Ο τ- <2 CM CM. cm n co T*“ f In o o Ej o Ύ- cn CO* xr tf> ľ- r* CO O to” T“ cn IO *- v m ·» v CD v— to xr X V“ LO CO K. in V“ XT CO (0 T- (3 ?5 V ^J· co ΓΓ ·»«. r- CO «· t— T“
CM to co xr cn gr T“ lO co £3 CM to O 12 o IO o 12 o to Cľ> o o o 12 δ to o S2 o to in 12 δ xr
*c X X X x X X X i-t >1 -P a -Q o N H (-4 >1 •P a . Λ o N ’ ·Η r-4 S Jn o N •H
η DČ X X x X X X X X X
ΓΜ x X x x X x X x x x
QÍ . i—1 ►v P d) e +J ,a • o fc o H >> +J ó £» • o h v +J 4-» 3 & • o M d) +J r4 >1 N a tu f o ω <« >1 P e rM ►n N C d) t o P (U f +J Ó X> • o h d) +J r-1 x •P d) e
Οί r—1 +> ď Ä o N ••4 r—1 >1 +> a Λ o N -H r-i >1 +» d) r-l >. C d) Ή l-f 1 >» r-fi-P >t’g d) f-t . “r co O C § m rí1 -P o l .'i >1 ω +>· e or-H í & d) Ä ra o C Ή fd Λί M X P O rH 1 >1 ·—1 -P p~i ® ? K ·«* tu Λ m o C r—l «J aí H P o «-Μ £ a Λ O N -H r—| • x .+> a X) o N •H r-t ξ -H
• Í4 Α< m CM CO CM K CM co CM cn CM •o CO r- CO CM n ω o
— 03 S X ωΖ ť/5 O _j to LSIMS: 571 M‘+H‘ X CM + + < * 2 2 cn o xr *n O to to e * x X CM *+ Λ 2 2 CO M- O co <o ♦ v χ X CM + + ♦ ♦ 2 2 r- co ŕ°° O to to ♦ *1 X CM + + ♦ ♦ 2 2 to co 7T t- τϋ in to e * X X CM + + e * 22 cn o N· CO O to to 4 X + 4 2 O ío « x ♦+ 2 ..05 o S
CO <d >υ • š co μ·_ t“ CM čo CO to eo_ t- CÍ V CM o CM CO to r·— Τ- Ο CO to CO 00 «*« ί- ο o co v CO v v cn CM cn co N-~ ·*. CM O) V en o co~ τ- α) co co CO co~ V £M V V co t- to IO. T“ CM CO CM o CM
03 3Γ CM to 1 03 £ CM V o LO o to 03 CO ·*. CM CO cn čo N- 5 CO to CO 5 M· to N 5 co to N CO IO
w CC >> *^C S o ω 3 e É» o 1 O >i J--P o e r u ν' c (U 30 S. N C CD 33 7>» N C CD 33 >. N C CD 33 >. N C CD 33 >. N C CD 33 c CD 33
r* a: x X X X X X X X X
r* č: x X X X X x X X x
i K »—t >» p 33 • o F4 . v +J r—1 >1 N C Q) 33 F? o p ? Tŕ >> +J p 33 6 M ω +» r-4 ►, N C Q) 33 F? O P g 1 1-1 -p1 B >> +J 0 33 • o p o H r—t >. N a <D 33 F? § 1 «* £ 4J 3 33 • o P ω H pH >1 N § £ X 0 •P § 1 M*
CC pH t- 1 •Η r-l >1 P a 33 O N •H r-f >1 43 <U a CD «Η r-4 +J CD a (U «Η i—C +> (D a ω *H +> g o4 N -H pH 43 g g4 N •H r—1 S* (D rH £ CD 33 O r-1 >1 U r—1 >1 •P (D rH £ CD 33 O pH >1 U
• h PL •v CO in CO CO CO N- co 00 CO cn co O xr V· v CM V
w 5 4 x + 4 4 55 O r· ~ '«f “* O uí in ♦ x + 4 5 ..05 o 5) 4 • x X CM + + 4 4 55 m co — r- ΤΟ m io 4 X ♦+ 5 Ó v 4 X + * 5 .. °> O uj 4 X + 5 .. 01 O uj
ω (0 >o • +» S co o in o co” co in uf CO cm” CO in v CO O co” IO •t— <*ŕ Ύ— ?5 v* •m O t— cn m uf T“ in co cm” t— m TO uf v- u> cn cm”
w Vi IO rT v CO in CO 5 v to o in ô m CM in TO v in co Ό
•r CĹ c ω ja 1 'O g* ž c i 0) Vi J3 ió tí o c «Η c (U XJ ž s 4·° v- *>» so N <=j CM
n CC X X X X x X
CM br X X x X x x
br >> H-> P . XJ • o p <D H-> B 3 X» • o δ H »—I ŕ»» +J 3 X) • o Ch v +J £» +j 3 XJ • o h Φ +j +J 3 XJ • o Ch O +j £ 3 B x n * u o I Ch 1 <u w 1
br >» « δ CO p< co' xg 3 a β +J l“i $· a •8 N •H r—Í >1 +> 3 Λ O N •H *>. Q. S Q. I“i >1 +J 3 X) O N •rH r-H ξ ja o N •H
• Ch Λ CO Xf V M- in v CO V r^ M- CO v
ω S * x »á 2^ <0 O _J <£> « * X -i + + ♦ + 2 2 .. CM CO — co co O m in * ♦ (0 X 2 .. + + §22 Žz CO o CZ) o cw -J CO CSC * 4 n X 2 .. + + .· * * §22 CO o <0 o n _J CO CO
Ret. čas CO h-_ o~ v CM o? 15,35/16,68 v •o. CO v* ci V“ ΊΓ v v v- v r*- c? o
& & aj 57/43 48/52 49/51 47/53
V» o: x X X X
*r x i benzylamino- karbonyl 1 metylamino- karbonyl x X
Π ·< DĹ x X x benzylamlno- karbonyl I
im X x x benzylamlno- karbonyl x'
4-metoxy- benzyl 4-metoxy- benzy! 4-metoxy- benzyl 4-metoxybenzyl ·
x izobutyl 1 I izobutyl izobutyl izobutyl I
• h CU O) v o m T“ io Ol U)
co 2 * X + ω «§ 2 S CD co ν _ι m LSIMS: 546 M*+H* ♦ x ••4+ CO 5: 2 := CM CO CM _J CO * * n X 2 ;a * ♦* 252 CM V CO CM V _l CO CO 4 • n -5 z 2 CM Ζλ*+·+ §22 É O CM CO CD r_j co r- ♦ CO t_ 2 X CM .. + + §22 čô v S _j tn tn é x + CO ·§ 2 CO CM _l CO ♦ x + ♦ 2 CM CO in ♦ENZ+.W 99S
10 <0 »ϋ v (O cm“ CD X. CO y- CO v— oT v— O CM co“ v- to Ύ- Ύ- v V tn“ x— <O CO ν' CD o cm“ v “L CO*
Ρ 0) κ r^. o“ S CO. Ύ— v CD ·» o u5 to v T“ T CO CO O)~ v tn cď x— CO- CM O~ o“ čo CO CD~
- £ CO CD CO CD tn tn o tp CO tO in in r^- .s: V m O jn
βί to V co V in v O m oi M tn v CO tn CD v o in
Μ Cť X X X X o r> x o X X X X
χ i o β is» sí. £.8 g £ .5 01 4j -M X —1 P k. dl i S* E O fí Ξ. c o H ‘r í n n S S * Λ X ó c >» p β m ° •2 P C? N 3 C m a, P X X X 1 O 'h' Β·« c 5 d) 3 PA4
η X X ó e. 6- -t s pp e 3 Ό X r—1 ΪΗ »r< P , >> g O β B, C O N ” S C Ä <u P o P dl E x x t o S·? §c ι-d o >>P p P aj 3 Bä X
CM X X x x X X 1 O β Ή’ c! £ >i o “S 73 r-4 4-> rr4 ω · >> B 2 β 27 £ o >, i-s S ro 3 C M φ r4 Λ X X
«Η Κ. o n tjs ?·° $? 2? P C aj aj V ŕ >» P c OJ 0) f Ä M· 1 >1 ~ κ >. O N p c aj a) E n 1 ^r o N ti s l’ 5? >> β c a) e> í * V 1 ‘ έ1 >· 5 c ω « E 1 v έ1 >> O N S s f v >> +j 3 P t o d) ·»»
X «Η >1 p 3 Λ O •-3· r-) >1 P 3 P O N H ·—1 >1 P 3 P O N •H r-d S 3 •8 N •H r-4 >1 P 0 N •H r4 >1 P 3 P O N •H r-4 >, P 3 P O N •i-l r-4 >1 P 3 P O N H r-4 >1 P 3 P O N •H
« · ρ Ρ4 <0 m V in in tn CO tn N m CO <n co tn O CO v- CO
Príklad 65
S,S a R,S (4-Benzoylaminobenzyl)-{2-[2-(4-metoxyfenyl)1- metylkarbamoyletylkarbamoyl ] -4-metylpentyl} f osf ínová kyselina
Stupeň A: Benzylester 2-[metoxy-(4-nitrobenzyl)fosfínoylmetyl]-4-metylpentánovej kyseliny (pripravený z 4-nitrobenzylbromidu a (2-benzyloxykarbonyl-4-metylpentyl)fosfínovej kyseliny spôsobom opísaným v príklade 1 stupni B) (900 mg, 2,08 mmol) v zmesi etanolu (25 ml) a vody (6 ml) sa pri teplote spätného toku zmieša s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (3 kvapky) a železným prachom (1,14 g, mmol). Po 2 hodinách sa ochladená reakčná zmes prefiltruje cez infuzóriovú hlinku. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa chromatografuje pri použití etylacetátu, ako elučného činidla. Získa sa 444 mg (53 %) benzylesteru
2- [ (4-aminobenzyl)metoxyfosfínoylmetyl]-4-metylpentánovej kyseliny vo forme žltého oleja.
Stupeň B. Benzylester 2-[(4-aminobenzyl)metoxyfosfínoylmetyl]-4-metylpentánovej kyseliny (230 mg, 0,57 mmol), benzoylchlorid (96 mg, 0,68 mmol) a trietylamín (69 mg, 0,68 mmol) sa spoja v chladnom (ladový kúpe!) chloroformu (10 ml). Po jednohodinovom miešaní za chladenia v ladovom kúpeli sa reakčná zmes zriedi chloroformom (150 ml) a premyje vodou (20 ml), IM kyselinou chlorovodíkovou (2 x 20 ml) a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 20 ml), vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a žltý zvyšok sa chromatografuje pri použití etylacetátu, ako elučného činidla. Získa sa 190 mg (66 %) benzylesteru 2-[ (4-benzoylaminobenzyl)metoxyfosfínoylmetyl]4-metylpentánovej kyseliny vo forme svetle žltého oleja.
Stupeň C: Benzylester 2-[(4-benzoylaminobenzyl)metoxyfosfínoylmetyl]-4-metylpentánovej kyseliny (226 mg, 0,44 mmol) v metanole (20 ml) sa 2 hodiny hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa pri teplote miestnosti v prítomnosti 5% paládia na uhlíku (300 mg). Katalyzátor sa odfiltruje a premyje metanolom. Filtrát sa skoncentruje, čím sa získa 2-[(4-benzoylaminobenzyl)metoxyfosfínoylmetyl]-4-metylpentánová kyselina (154 mg, 83 %) vo forme oleja.
Stupeň D: 2-[(4-Benzoylaminobenzyl)metoxyfosfinoylmetyl]-4-metylpentánová kyselina (154 mg, 0,37 mmol), (S)-2-amino-3-(4-metoxyfenyl)-N-metylpropiónamid (100 mg, 0,41 mmol), benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát (180 mg, 0,41 mmol) a diizopropyletylamín (238 mg, 1,85 mmol) sa 18 hodín miešajú v suchom metylénchloride (10 ml). Reakčná zmes sa skoncentruje a zriedi etylacetátom (100 ml). Výsledný roztok sa premyje IM kyselinou chlorovodíkovou (20 ml) a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (20 ml), vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a surový produkt sa prečistí chromatografiou pri použití zmesi metanolu a metylénchloridu v pomere 10 : 90, ako elučného činidla. Získa sa metylester (4-benzoylaminobenzyl)-{2[2-(4-metoxyfenyl)-1-metylkarbamoyletylkarbamoyl]-4metylpentyljfosfínovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky.
Stupeň E: Spôsobom opísaným v príklade 1 stupni E sa metylester (4-benzoylaminobenzyl)-{2-[2-(4-metoxyfenyl) 1-metylkarbamoyletylkarbamoyl]-4-metylpentyl}fosfínovej kyseliny (153 mg, 0,25 mmol) premení na 100 mg (67 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky, ktorá je zmesou S,S a R,s izomérov v pomere 50 : 50. Hmtnostné spektrum m/e: M++ H+ 594, M++ Na+ 616, retenčný čas HPLC 8,32/10,33 min
Zlúčeniny uvedené v tabuíke 5 sa vyrobia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 65.
ro o
MS 4 * (3 X 2 + + ^55 =; xt <o tf) O) v_J ΙΛ O 4 4 n X 2 + + * 4 2 5 CM TÍCO in m in ♦ 4 (0 X 2 ♦+ 4+ 55 v co CD v— W CO 4 4 (0 X 2 + + 4 4 5 5 CM ΤΓ ro m m in
w (0 >o • +> v os CO CO •X o CM CO (X)' 9,93/11,81 V CO T- V **x in O) o? 11,16/12,96
- or 50/50 in m m v 48/52 43/57
» ΪΖ benzamido acelamldo X X
n or x x • benzamido acelamido
M k x x X X
k izobutyl izobutyl izobutyl izobutyl
• h Ot CO CO r~ CO CO CO o (O
ω 5 * . CO X Z + + 5 5 xf CO cn tΏ (O 4 x z + + « ♦ 55 xr co cn »10 to 4 (Q z + 4 5 CM to CD
i Ret. čas 1_ 8,80/11,30 CM CO n v S cn. Ύ— r· 16,38/17.35 1
- θ' v CO čo CO 51/49 51/49
*r CC x X X
n θ' X X fenylsulfonyl- amino
CM or : benzamido acetamldo x
*· DZ izobutyl izobutyl izobutyl
• *4 · P4 o r*- v- b- CM h*
Príklad 73
S,S a R,S [4-(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)benzyl]{2-[2-(4-metoxyfenyl)-1-metylkarbamoyletylkarbamoyl]4-metylpentyl}fosfínová kyselina
Stupeň A: Benzylester 2-[(4-aminobenzyl)metoxyfosfínoylmetyl]-4-metylpentánovej kyseliny (pripravený spôsobom opísaným v príklade 2 stupni A) (242 mg, 0,60 mmol) a anhydrid kyseliny ftalovej (133 mg, 0,90 mmol) v kyseline octovej (10 ml) sa 1 hodinu zahrievajú k spätnému toku. Ochladená reakčná zmes sa skoncentruje a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (100 ml). Etylacetátový roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (3 x 20 ml), vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Svetle žltý olejovitý zvyšok sa prečistí chromátografiou pri použití etylacetátu, ako elučného činidla. Získa sa 162 mg (51 %) benzylesteru 2-{[4-(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl) benzyl]metoxyfosfínoylmetyl}-4-metylpentánovej kyseliny vo forme žltej pevnej látky.
Stupeň B: Spôsobom opísaným v príklade 2 stupňoch C až E sa benzylester 2-{ [ 4-( 1,3-dioxo-l, 3-dihydroizoindol-2yl)benzyl]metoxyfosfínoylmetyl}-4-metylpentánovej kyseliny premení na 61 mg (20 % - z 3 stupňov) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky, ktorá je zmesou S,S a R,S izomérov v pomere 50 : 50.
Hmostnostné spektrum m/e: M++ H+ 620, M++ Na+ 642, retenčný čas HPLC: 10,12/11,92 min
Zlúčeniny uvedené v tabuíke 6 sa vyrobia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 73.
«ο eä
X “ΐ-t
A
Gj
H
ω 5 ♦ « ra Z 2 + + »5 S ~ O o; W oj v _J (0 <0 * * (0 X 2 .. + + §55 ω ° ™ _j to to 4 « n X 2 + + ♦ ♦ §55 — O OJ U) CV rr j to to
(Q (d >ϋ • S CM r- T- **» M o T- m to~ of CO in ô o- to~ v v 4- ΊΓ-
Kto o «n δ in -«r <n δ ΊΤ to 'ϊ 'f in
OĹ Ό •M E a ¢3 ¢5 X X
n z I Ό •i-l E •r( *3 «Κ Z
n Ľ z x Ό •H E /3 «Η
« X rM >1 +> a X) O N •H r—J >1 +> a A O N -H l-J >, 4-> a A o N “H
• 4í Ph V 0- m o- to b-
Príklad 77
S,S a R,S (3-Aminobenzyl)-{2-[2-(4-metoxyfenyl)-l-metylkarbamoyletylkarbamoy1 ] - 4 -mety lpenty 1} f os f í nová ky se 1 ina
Stupeň A: Metylester {2-[2-(4-metoxyfenyl)-l-metylkarbamoyletylkarbamoyl ] -4-metylpenty 1} - [ 3- (2,2,2-trifluóracetylamino)benzyl]fosfínovej kyseliny (pripravený zo zodpovedajúcich východiskových látok pri použití postupu opísaného v príklade 2 stupňoch A až D) (105 mg, 0,18 mmol) sa 18 hodín nechá reagovať s uhličitanom draselným (242 mg,
1,75 mmol) v 10% vodnom metanole (10 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá IM hydroxid sodný (1 ml). Po 3 hodinách sa reakčná zmes skoncentruje a k zvyšku sa pridá etylacetát (25 ml) a voda (5 ml). Etylacetátová vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené etylacetátové vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje, čím sa získa 56 mg (64 %) metylesteru (3aminobenzyl)-{2-[2-(4-metoxyfenyl)-1-metylkarbamoyletylkarbamoyl]-4-metylpentyl}fosfínovej kyseliny vo forme svetložltého oleja.
Stupeň B. Spôsobom opísaným v príkladu 1 stupni E sa metylester (3-aminobenzyl)-{2-[2-(4-metoxyfenyl)-l-metylkarbamoyletylkarbamoyl]-4-metylpentyl}fosfínovej kyseliny (56 mg, 0,11 mmol) premení na 40 mg (74 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky, ktorá je zmesou S,S a R,S izomérov v pomere 44 : 56.
Hmotnostné spektrum m/e: M++ H+ 490, retenčný čas HPLC (gradient 20% až 80%): 6,17/8,94 min
Príklad 78
S,S a R,S (3-Benzylaminobenzyl)-{2-[2-(4-metoxyfenyl)-lmetylkarbamoyletylkarbamoy1 ] - 4 -mety lpenty 1} f osf í nová kyselina
Stupeň A: Metylester (3-aminobenzyl)-{2-[2-(4metoxyf enyl) -1-metylkarbamoyletylkarbamoyl ] -4-metyl-pentyl}fosfínovej kyseliny (pripravený postupom opísaným v príklade 4 stupni A) (150 mg, 0,30 mmol), benzaldehyd (38 mg, 0,36 mmol), nátriumkyánbórhydrid (23 mg, 0,357 mmol) a kyselina octová (1 kvapka) v metanole sa 3 hodiny miešajú pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží IM kyselinou chlorovodíkovou (niekolko mililitrov) a skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (20 ml) a etylacetátový roztok sa premyje IM kyselinou chlorovodíkovou (20 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (20 ml), vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a surový produkt sa prečistí chromatografiou pri použití zmesi metanolu a metylénchloridu v pomere 3 : 97, ako elučného činidla. Získa sa 133 mg (75 %) metylesteru (3-benzylaminobenzyl) - {2- [ 2- (4-metoxyf enyl) -1-metylkarbamoyletylkarbamoyl]-4-metylpentyl}fosfínovej kyseliny vo forme oleja.
Stupeň B: Spôsobom opísaným v príklade 1 stupni E sa metylester (3-benzylaminobenzyl)-{2-[2-(4-metoxyfenyl)1-metylkarbamoyletylkarbamoyl ] -4-metylpentyl) fosfxnovej kyseliny (133 mg, 0,22 mmol) premení na 100 mg (64 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky, ktorá je zmesou S,S a R,S izomérov v pomere 67 : 33. Hmotnostné spektrum m/e: M++ H+ 580, M++ Na+ 602, retenčný čas HPLC: 7,29/9,61 min
Príklad 79
Oddelenie S,S a R,S (4-benzylbenzyl)-[2-(2,2-dimetyl-lmetylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl]fosfínové j kyseliny
Zmes S,S a R,S (4-benzylbenzyl)-[2-(2,2-dimetyl1-metylkarbamoylpropylkarbamoyl) -4-metylpentyl ] fosfínové j kyseliny (pripravená spôsobom opísaným v príklade 1) (609 mg) sa podrobí preparatívnej chromátografii s obrátenými fázami na stĺpci C-18 pri použití najskôr 40% vodného acetonitrilu obsahujúceho 0,1 % trif luóroctovej kyseliny a potom 50% vodného acetonitrilu obsahujúceho 0,1 % trif luóroctovej kyseliny, ako elučného činidla. Tým sa dosiahne takmer úplné rozdelenie dvoch diastereomérov. Frakcie obsahujúce dve čisté zložky sa skoncentrujú, čím sa získa 304 mg S,S (4-benzylbenzyl) - [ 2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl) -4-metyl pentyl]fosfínovéj kyseliny vo forme bielej pevnej látky:
1HNMR (CD-jOD): δ 0,83 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 0,89 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,02 (s, 9H), 1,32 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,69 (s, 3H) , 2,81 (m, 1H), 3,10 (d, 2H, J = 17,1 Hz), 3,94 (s, 2H), 4,08 (s, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 9H), hmotnostné spektrum m/e: 501 M++ H+, retenčný čas HPLC: 12,96 min;
a 208 mg R,S (4-benzylbenzyl)-[2-(2,2-dimetyl-l-metyl-karbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl]fosfínovéj kyseliny vo forme bielej pevnej látky: 1H HNMR (CD3OD): δ 0,86 (d, 3H,
J = 6,9 Hz), 0,91 (d, 3H, J = 6,9 Hz), 1,02 (s, 9H), 1,22 (m, 1H), 1,4 - 1,7 (m, 3H), 2,00 (m, 1H), 2,64 (s, 3H) , 2, (m, 1H), 3,10 (d, 2H, J = 17,1 Hz), 3,94 (s, 2H), 4,13 (s, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 9H); hmotnostné spektrum m/e: 501 M++ H+, retenčný čas HPLC: 15,84 min
Zlúčeniny uvedené v tabuľke 7 sa pripravia podobným postupom, aký je opísaný v príklade 79.
ω 2 ♦ x 4 ♦ 5 s s x + 2 5 8 4 x + ♦ 2 .. cn O S ♦ x + ♦ 2 .. cn O í) Cl: 540 M* 541 M*+H* x + 4 4 2 2 . . O P ΤΪ v v O to m
W (0 >ο . • P v OJ v CO vT r CO CD CM x— 1 ΧΓ vn «> CO V o OJ co“ v- Ύ CO CO n T” CO T“ *· m Ύ
- £ ω O O O o •M. O o T“ o δ o o o v- δ O O o T“ o o δ
v «Ν θ' >» N C <u JO >. N C <u JO f—I >» N tí V JO P \o 3 <H 1 eo M >> N 3 W JO . H so s 1 n >» N C <u JO > N c (U JO
η CC I I X X x X
ÍX CC X I X X X X
«k β. p P 33 • o h ω p >> P b JO o h <u P pM >> P 3 JO ó h v p I—< ŕ* +J 3 JO « o h v P >> p 3 JO cí tí Q) p >> P. 3 JO • o © P
T· CC r—1 >. •P 3 JO O N •H rH P '3 JO O N .•H r4 >1 -P 3 JO O N H r-4 íl -P 3 Xi O N H •fc a o Λ *2. Q, ω J? cí'g a β >> ft « & o H cT° a ’EJ 4->
1 *-h B O CO τ- α cv CO n co v 03 io 8 co n
TV M-Tf

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Fosfinátové zlúčeniny všeobecného vzorca I kde
    Ar predstavuje fenyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, tienyl-, furyl-, pyrolyl-, oxazolyl-, tiazolyl-, izoxazolyl-, izotiazolyl- alebo imidazolylskupinu;
    R1 a R16 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (trifluórmetyl)2alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovéj časti, perfluóralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloakylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryloxyalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo arylalkoxyalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a alkylovej časti;
    R2 predstavuje alkylskupinu s l až 6 atómami uhlíka, alebo arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti prípadne substituovanú hydroxyskupinou, aminoskupinou, halogénom, alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, (trifluórmetyl^alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, perfluóralkylskupinou s 1 sž 6 atómami uhlíka, perfluóralkylalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou, karboxyskupinou alebo karboxamoylskupinou;
    R3 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka;
    R4 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylsulfonylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylalkylsulfonylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-ftalimidoskupinu, skupinu arylNHCO s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, arylNHSO2 s 6 až 10 atómami uhlíka, R7OOC, R7R8NCO, R7R8NSO2, kde R7 a R8 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; alebo R4 predstavuje skupinu alkyl- CR9R10 s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylCR9R10 s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo arylalkylCR9R10 s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde R9 a R10 predstavuje každý nezávisle fluór, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s l až 6 atómami uhlíka; alebo R9 a R10, brané dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tvoriť sku- kde a predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
    b predstavuje číslo 0 alebo 1;
    c predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;
    d predstavuje číslo 0 alebo 1; a e predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
    R5 a R6 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén, (trifluórmetyl)2alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, perfluóralkyl skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, difluórmetoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylsulfonylskupinu s l až 6 atómami uhlíka; alebo
    R1 a R16 brané dohromady s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, môžu predstavovať cykloalkylskupinu s
    3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylskupinou s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylskupinou s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo aryloxyskupinou s 6 až 10 atómami uhlíka; alebo • r5 a R®, kedf sú pripojené k susedným atómom uhlíka, brané dohromady, môžu tvoriť skupinu všeobecného vzorca prerušovaná čara vždy predstavuje prípadnú dvojnú väzbu;
    h predstavuje číslo 1 alebo 2;
    f a g predstavuje každý nezávisle číslo 0, 1 alebo 2;
    Y a Z predstavuje každý nezávisle skupinu CH2, O, CO, so2, ch2ch2, ch2o, ch2s, ch2nh, ch2co, ch2so2,
    NHCO alebo NHSO2; a
    R11 predstavuje vodík, halogén, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, (trifluórmetyl)2alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, perfluóralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, difluórmetoxyskupinu alebo trifluórmetoxyskupinu;
    pričom keď jeden zo symbolov a a e predstavuje číslo 0, druhý musí prestavovať číslo 1;
    ked b a d predstavuje každý číslo 1, potom súčet a + c + e nemôže byt 5, 6 alebo 7;
    ked b a d predstavuje každý číslo 0, potom súčet a + c + e nemôže byt 7;
    uhlík metylénovej skupiny pripojený k atómu fosforu musí byt viazaný k uhlíkovému atómu kruhu Ar; a
    R5 a R6 musí byt viazaný k uhlíkovým atómom kruhu Ar;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  2. 2. Fosfinátové zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde Ar predstavuje fenylskupinu alebo tienylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  3. 3. Fosfinátové zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde R1 predstavuje 2-metylpropyl-, trifluórmetyletyl-, cyklopropyImetyl-, cyklobutyImetyl-, fenoxybutyl-, cyklohexyImetyl- alebo fenyletylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  4. 4. Fosfinátové zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde R2 predstavuje alkylskupinu s l až 6 atómami uhlíka alebo 4-metoxybenzylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  5. 5. Fosfinátové zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde R3 predstavuje metylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  6. 6. Fosfinátové zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 , kde R4 predstavuje vodík, benzyl-, 2-chlórbenzyl-, 2-fluórbenzyl-, 3-fluórbenzyl- alebo 4-fluórbenzylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  7. 7. Fosfinátové zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde Ar predstavuje fenylskupinu alebo tienylskupinu; R1 predstavuje 2-metylpropyl-, trifluórmetylety1-, cyklopropylmetyl-, cyklobutylmetyl-, fenoxybutyl-, cyklohexylmetyl- alebo fenyletylskupinu; R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo 4-metoxybenzylskupinu;
    R3 predstavuje metylskupinu a R4 predstavuje vodík, benzyl-, 2-chlórbenzyl-, 2-fluórbenzyl-, 3-fluórbenzyl- alebo 4fluórbenzylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  8. 8. Fosfinátové zlúčeniny podlá nároku 1 zvolené zo súboru skladajúceho sa z (4-benzylbenzyl)-[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl]fosfínovej kyseliny;
    (4-benzylbenzyl-[2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-5,5,5-trifluórpentyl]fosfínovej kyseliny;
    [2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl 3 — [4 —(3-fluórbenzyl)benzyl]fosfínovej kyseliny;
    benzyl-{2-[2-(4-metoxyfenyl)-1-metylkarbamoyletylkarbamoyl]-6-fenoxyhexyl}fosf ínovej kyseliny;
    (4-benzylbenzyl) - {2- [ 2- (4-metoxyf enyl) -1-metylkarbamoyletylkarbamoy1]-6-fenoxyhexy1}fosf ínovej kyse1iny;
    (4-benzylbenzyl)-{3-cyklohexyl-2-[2-(4-metoxyfenyl) -1metylkarbamoyletylkarbamoyl]propyl}fosfínovej kyseliny;
    (4-benzylbenzyl) - [ 3-cyklohexyl-2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)propyl]fosf xnovej kyseliny;
    (4-benzylbenzyl) - [ 2- (2,2-dimetyl-l-mety lkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-fenylbutyl]fosfxnovej kyseliny;
    (4-cyklohexylmetylbenzyl) - [ 2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl]fosfxnovej kyseliny;
    [ 2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl) -4-metylpentyl ]-(4-izobutylbenzyl)fosfxnovej kyseliny;
    [ 2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl) -4-metylpentyl] — [4 —(4-fluórbenzyl)benzyl]fosf xnovej kyseliny;
    [ 2- (2,2-dimetyl-l-mety lkarbamoy lpropylkarbamoyl) -4-metylpentyl ]-[4-(2-fluórbenzyl)benzyl]fosfxnovej kyseliny;
    (4-benzylbenzyl) - {2- [ 2- (4-metoxyf enyl) -1-metylkarbamoyletylkarbamoyl]-4-metylpentyl}fosfxnovej kyseliny;
    [ 4- (2-chlórbenzyl) benzyl ] - [ 2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoyl 1-propylkarbamoyl)-4-metylpentyl]fosfxnovej kyseliny;
    (5-benzylpyridin-2-ylmetyl) - [ 2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)-4-metylpentyl]fosfxnovej kyseliny;
    [2-(2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl )-5,5,5trif luórpentyl ] - [ 4- (2-f luórbenzyl) benzyl ] f osf ínove j kyseliny;
    [ 3-cyklopropyl-2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl)propy1 ] - [ 4- (2-f luórbenzyl) benzyl ] f osf ínove j kyseliny;
    [ 3-cyklobutyl-2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoy1) propy 1 ] — [ 4 — (2-f luórbenzyl )benzy 1 ] fosf ínove j kyseliny a (5-benzyltiofén-2-ylmetyl) - [ 2- (2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropylkarbamoyl) -4-metylpentyl ] f osf ínove j kyseliny.
  9. 9. Farmaceutický prostriedok a) pre liečbu choroby zvolenej zo súboru zahŕňajúceho artritídu, rakovinu (vo forme synergickej kombinácie s cytotoxickými protirakovinovými činidlami), ulcerácie tkanív, degeneráciu makuly, restenózu, periodonálnu chorobu, epidermolysis bullosa, skleritídu (v kombinácii so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami a analgetikami) a iné choroby charakterizované aktivitou matričnej metaloproteinázy, ako tiež AIDS, sepsu, septický šok a iné choroby zahŕňajúce produkciu faktoru nekrózy nádorov (TNF) alebo b) pre inhibíciu matričných metaloproteináz alebo produkcie faktoru nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že obsahuje fosfinátovú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soí v množstve, ktoré je účinné pre takú liečbu alebo inhibíciu a farmaceutický vhodný nosič.
  10. 10. Spôsob inhibície (a) matričných metaloproteináz alebo (b) produkcie faktoru nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva účinné množstvo fosfinátovej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli.
  11. 11. Spôsob liečby stavov zvolených zo súboru zahŕňajúceho artritídu, rakovinu (s využitím synergie s cytotoxickými protirakovinovými činidlami), ulcerácie tkanív, degeneráciu makuly, restenózu, periodontálnu chorobu, epidermolysis bullosa, skleritídu (kombinačnou liečbou spolu so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami a analgetikami) a iné choroby charakterizované aktivitou matričnej metáloproteinázy, ako tiež AIDS, sepsu, septický šok a iné choroby zahŕňajúce produkciu faktoru nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva fosfinátové zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol v množstve účinnom pre liečbu takého stavu.
SK37-99A 1996-07-18 1997-06-30 Phosphinate compounds, pharmaceutical compositions, method for inhibiting of matrix metalloproteases or of producing tnf and method of treatment SK3799A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2195996P 1996-07-18 1996-07-18
PCT/IB1997/000800 WO1998003516A1 (en) 1996-07-18 1997-06-30 Phosphinate based inhibitors of matrix metalloproteases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK3799A3 true SK3799A3 (en) 2000-03-13

Family

ID=21807061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK37-99A SK3799A3 (en) 1996-07-18 1997-06-30 Phosphinate compounds, pharmaceutical compositions, method for inhibiting of matrix metalloproteases or of producing tnf and method of treatment

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6147061A (sk)
EP (1) EP0923585B1 (sk)
JP (1) JP3299975B2 (sk)
KR (1) KR20000067904A (sk)
CN (1) CN1225639A (sk)
AP (1) AP761A (sk)
AR (1) AR008260A1 (sk)
AT (1) ATE217315T1 (sk)
AU (1) AU712973B2 (sk)
BG (1) BG103111A (sk)
BR (1) BR9710381A (sk)
CA (1) CA2260898C (sk)
CO (1) CO4890852A1 (sk)
CZ (1) CZ11899A3 (sk)
DE (1) DE69712496T2 (sk)
DK (1) DK0923585T3 (sk)
EA (1) EA199900036A1 (sk)
ES (1) ES2175415T3 (sk)
GT (1) GT199700085A (sk)
HN (1) HN1997000099A (sk)
HR (1) HRP970391A2 (sk)
HU (1) HUP9903014A3 (sk)
ID (1) ID19443A (sk)
IL (1) IL127567A0 (sk)
IS (1) IS4928A (sk)
MA (1) MA24270A1 (sk)
NO (1) NO990184L (sk)
NZ (1) NZ333303A (sk)
OA (1) OA10956A (sk)
PA (1) PA8433701A1 (sk)
PE (1) PE88198A1 (sk)
PL (1) PL331254A1 (sk)
PT (1) PT923585E (sk)
SI (1) SI0923585T1 (sk)
SK (1) SK3799A3 (sk)
TN (1) TNSN97122A1 (sk)
TR (1) TR199900066T2 (sk)
WO (1) WO1998003516A1 (sk)
YU (1) YU1899A (sk)
ZA (1) ZA976330B (sk)

Families Citing this family (285)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU2201A (sh) 1998-07-15 2003-01-31 Hassan Jomaa Fosfororganska jedinjenja i njihova upotreba
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
FR2788525B1 (fr) * 1999-01-19 2002-11-29 Commissariat Energie Atomique Pseudo-peptides phosphiniques, utilisables comme inhibiteurs des metalloproteases a zinc matricielles
IL132315A0 (en) * 1999-10-11 2001-03-19 Yissum Res Dev Co Compositions comprising oxophosphonate-based metalloproteinase inhibitors
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
EE05724B1 (et) 2001-01-05 2014-10-15 Pfizer Inc. Antikehad insuliinitaolise kasvufaktori I retseptorile
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
WO2003061566A2 (en) * 2002-01-24 2003-07-31 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Anti-cancer combination and use thereof
WO2003074529A2 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Pfizer Inc. iNDOLYL-UREA DERIVATIVES OF THIENOPYRIDINES USEFUL AS ANTI-ANGIOGENIC AGENTS
ES2394347T3 (es) 2002-03-13 2013-01-30 Array Biopharma, Inc. Derivados de benzimidazol alquilados en N3 como inhibidores de MEK
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
EA008501B1 (ru) 2002-12-19 2007-06-29 Пфайзер Инк. 2-(1н-индазол-6-иламино)бензамидные соединения как ингибиторы протеинкиназ, полезные для лечения офтальмологических заболеваний
EP2181704B1 (en) 2002-12-30 2015-05-06 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
DK2476667T3 (da) 2003-02-26 2014-09-15 Sugen Inc Aminoheteroaryl-forbindelser som proteinkinase-inhibitorer
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
EA200600234A1 (ru) 2003-08-13 2006-08-25 Пфайзер Продактс Инк. Модифицированные igf - 1r антитела человека
ATE412655T1 (de) 2003-08-29 2008-11-15 Pfizer Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
AU2004293018B2 (en) 2003-11-19 2010-02-18 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
ATE473967T1 (de) * 2003-11-26 2010-07-15 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren
AU2005264063B2 (en) 2004-07-16 2009-09-10 Pfizer Products Inc. Combination treatment for non-hematologic malignancies using an anti-igf-1r antibody
AU2005276135B2 (en) 2004-08-26 2011-04-28 Pfizer Inc. Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
KR20110074908A (ko) 2005-05-18 2011-07-04 어레이 바이오파마 인크. Ｍｅｋ의 헤테로시클릭 억제제 및 그의 사용 방법
CA2606498C (en) * 2005-05-26 2016-08-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphinic acid-containing thyromimetics
US20090232879A1 (en) 2005-05-26 2009-09-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Thyromimetics for the Treatment of Fatty Liver Diseases
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
JP5055284B2 (ja) 2005-09-20 2012-10-24 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー インシュリン様成長因子−１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌応答を予測する生物学的マーカー
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
CN101454004B (zh) 2006-04-18 2013-12-04 阿迪亚生命科学公司 作为mek抑制剂的吡啶酮磺酰胺类和吡啶酮硫酰胺类
US20080146524A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-19 Solvay Pharmaceuticals B.V. Selective inhibitors of neurotensin degrading enzymes
US20100029615A1 (en) 2006-12-15 2010-02-04 Michael John Munchhof Benzimidazole derivatives
KR20090111847A (ko) 2007-01-19 2009-10-27 아디아 바이오사이언스즈 인크. Ｍｅｋ 억제제
BRPI0810411B8 (pt) 2007-04-18 2021-05-25 Pfizer Prod Inc derivados de sulfonil amida para o tratamento de crescimento celular anormal, seu sos, bem como composição farmacêutica
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
CA2694646C (en) 2007-07-30 2017-09-05 Ardea Biosciences, Inc. Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof
AU2008343065B2 (en) 2007-12-19 2012-04-05 Genentech, Inc. 5-anilinoimidazopyridines and methods of use
BRPI0819505A2 (pt) 2007-12-21 2017-04-04 Genentech Inc "composto, composição farmacêutica, método para inibir o crescimento celular anormal e método para tratar uma doença inflamatória"
DK2240451T3 (da) 2008-01-04 2017-11-20 Intellikine Llc Isoquinolinonderivater substitueret med en purin, der er anvendelig som pi3k-inhibitorer
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
US20090258865A1 (en) 2008-03-28 2009-10-15 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
WO2010006086A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
CA2737597C (en) 2008-10-16 2017-03-14 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
ES2604668T3 (es) 2009-02-05 2017-03-08 Immunogen, Inc. Nuevos derivados de benzodiacepina
TW201041892A (en) 2009-02-09 2010-12-01 Supergen Inc Pyrrolopyrimidinyl Axl kinase inhibitors
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US20110171124A1 (en) 2009-02-26 2011-07-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
US8642834B2 (en) 2009-02-27 2014-02-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US20100222381A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Hariprasad Vankayalapati Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
EP2411366B8 (en) 2009-03-27 2015-07-15 Ardea Biosciences, Inc. Dihydropyridin sulfonamides and dihydropyridin sulfamides as mek inhibitors
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
JP2013500991A (ja) 2009-07-31 2013-01-10 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤併用療法
UA111579C2 (uk) 2009-08-17 2016-05-25 Інтеллікіне Ллк ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ ПОХІДНІ 2-АМІНОБЕНЗО[d]ОКСАЗОЛУ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇХ ОСНОВІ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАННЯ, ПОВ'АНОГО З РІ3-КІНАЗОЮ
EP2473500A2 (en) 2009-09-01 2012-07-11 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
EP2488507B1 (en) 2009-10-13 2014-12-17 Allostem Therapeutics LLC Novel mek inhibitors, useful in the treatment of diseases
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
PH12012500901A1 (en) 2009-11-05 2016-08-05 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel benzopyran kinase modulators
BR112012020102A2 (pt) 2010-02-10 2016-11-29 Immunogen Inc anticorpos cd20 e usos dos mesmos.
EP3597651A1 (en) 2010-02-12 2020-01-22 Pfizer Inc Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4- [(methylamino)methyl]phenyl}-1 ,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3- cd]indol-6-one
JP2013527748A (ja) 2010-03-03 2013-07-04 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー インスリン様増殖因子１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌反応の予測に役立つ生物学的マーカー
US20110217309A1 (en) 2010-03-03 2011-09-08 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2571878B1 (en) 2010-05-17 2018-10-17 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine compounds as modulators of protein kinases
EP2571357B1 (en) 2010-05-21 2016-07-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
JP2013538042A (ja) 2010-06-16 2013-10-10 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション エンドプラスミンに対する抗体およびその使用
US9056865B2 (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators
US8901133B2 (en) 2010-11-10 2014-12-02 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
TWI546305B (zh) 2011-01-10 2016-08-21 英菲尼提製藥股份有限公司 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式
US20140037642A1 (en) 2011-02-02 2014-02-06 Amgen Inc. Methods and compositions relating to inhibition of igf-1r
BR112013019913B1 (pt) 2011-02-15 2021-01-05 Immunogen, Inc. composto citotóxico e seu uso, conjugado e seu uso e composição farmacêutica
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
ES2724801T3 (es) 2011-04-19 2019-09-16 Pfizer Combinaciones de anticuerpos anti-4-1BB y anticuerpos inductores de ADCC para el tratamiento del cáncer
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
PH12013502240B1 (en) 2011-05-04 2018-06-27 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel compounds as modulators of protein kinase
ES2917973T3 (es) 2011-06-14 2022-07-12 Neurelis Inc Administración de benzodiacepina
CN103930422A (zh) 2011-07-19 2014-07-16 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
TWI565709B (zh) 2011-07-19 2017-01-11 英菲尼提製藥股份有限公司 雜環化合物及其用途
ES2834093T3 (es) 2011-07-21 2021-06-16 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inhibidores de proteína quinasa heterocíclicos
AR091790A1 (es) 2011-08-29 2015-03-04 Infinity Pharmaceuticals Inc Derivados de isoquinolin-1-ona y sus usos
EP2758402B9 (en) 2011-09-22 2016-09-14 Pfizer Inc Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
EP3275902A1 (en) 2011-10-04 2018-01-31 IGEM Therapeutics Limited Ige anti-hmw-maa antibody
CA2856149A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 Pfizer Inc. Methods of treating inflammatory disorders using anti-m-csf antibodies
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
ES2668044T3 (es) 2012-02-22 2018-05-16 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Derivados de bouvardina y usos terapéuticos de los mismos
MY169268A (en) 2012-03-30 2019-03-20 Rhizen Pharmaceuticals S A Novel 3,5-disubstituted-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5-disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of c-met protein kinases
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN104583235B (zh) 2012-06-08 2019-03-01 苏特罗生物制药公司 含位点特异非天然氨基酸残基的抗体、其制备和使用方法
DK2863955T3 (en) 2012-06-26 2017-01-23 Sutro Biopharma Inc MODIFIED FC PROTEINS, INCLUDING LOCATION-SPECIFIC NON-NATURAL AMINO ACID RESIDUES, CONJUGATES THEREOF, METHODS OF PRODUCING ITS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
HUE045227T2 (hu) 2012-08-31 2019-12-30 Sutro Biopharma Inc Azido csoportot tartalmazó módosított aminosavak
DK2909181T3 (da) 2012-10-16 2017-11-20 Tolero Pharmaceuticals Inc PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
AU2013337717B2 (en) 2012-11-01 2018-10-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators
EP2961434A2 (en) 2013-02-28 2016-01-06 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9901647B2 (en) 2013-02-28 2018-02-27 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
AU2014236820B2 (en) 2013-03-14 2018-08-02 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. JAK2 and ALK2 inhibitors and methods for their use
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
CA2904393A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras g12c
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
CA2906542A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
US20160024051A1 (en) 2013-03-15 2016-01-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
RU2705204C2 (ru) 2013-05-30 2019-11-06 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ piз-киназы
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP3019522B1 (en) 2013-07-10 2017-12-13 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
ES2664794T3 (es) 2013-10-03 2018-04-23 Kura Oncology, Inc. Inhibidores de ERK y métodos de uso
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
BR112016007467B1 (pt) 2013-10-04 2022-09-20 Infinity Pharmaceuticals, Inc Compostos heterocíclicos e usos dos mesmos
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
CN106488910B (zh) 2013-10-10 2020-07-31 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c的抑制剂
EP3055298B1 (en) 2013-10-11 2020-04-29 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
EP3137460B1 (en) 2014-04-30 2019-10-23 Pfizer Inc Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
CN106559991B (zh) 2014-06-19 2019-09-20 阿里亚德医药股份有限公司 用于激酶抑制的杂芳基化合物
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
ES2848857T3 (es) 2014-07-31 2021-08-12 Us Gov Health & Human Services Anticuerpos monoclonales humanos contra EphA4 y su uso
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
AR102094A1 (es) 2014-09-25 2017-02-01 Araxes Pharma Llc Inhibidores de proteínas kras con una mutación g12c
EP3233829B1 (en) 2014-12-18 2019-08-14 Pfizer Inc Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
EA201792214A1 (ru) 2015-04-10 2018-01-31 Араксис Фарма Ллк Соединения замещенного хиназолина
JP6789239B2 (ja) 2015-04-15 2020-11-25 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓの縮合三環系インヒビターおよびその使用の方法
BR112017022666A8 (pt) 2015-04-20 2022-10-18 Tolero Pharmaceuticals Inc Preparando resposta à alvocidib por perfilamento mitocondrial
CN107709344B (zh) 2015-05-01 2022-07-15 共晶制药股份有限公司 用于治疗黄病毒科病毒和癌症的核苷类似物
ES2739749T3 (es) 2015-05-18 2020-02-03 Tolero Pharmaceuticals Inc Profármacos de alvocidib que tienen biodisponibilidad aumentada
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
AU2016301315C1 (en) 2015-08-03 2022-07-07 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
US10730867B2 (en) 2015-09-28 2020-08-04 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10647703B2 (en) 2015-09-28 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10689356B2 (en) 2015-09-28 2020-06-23 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10882847B2 (en) 2015-09-28 2021-01-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
EP3377481A1 (en) 2015-11-16 2018-09-26 Araxes Pharma LLC 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
MX2018006781A (es) 2015-12-03 2018-11-09 Agios Pharmaceuticals Inc Inhibidores de mat2a para el tratamiento del cancer que no expresen mtap.
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
SG11201806419RA (en) 2016-01-27 2018-08-30 Sutro Biopharma Inc Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
MX388839B (es) 2016-03-16 2025-03-20 Kura Oncology Inc Inhibidores sustituidos de menina-mll y metodos de uso
AU2017235462B2 (en) 2016-03-16 2021-07-01 Kura Oncology, Inc. Bridged bicyclic inhibitors of menin-MLL and methods of use
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
US20170283445A1 (en) * 2016-04-05 2017-10-05 University Of South Carolina Small Molecule Inhibitors Selective For Polo-Like Kinase Proteins
AU2017263574B2 (en) 2016-05-12 2022-11-17 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L inhibitors and methods of treatment therewith
WO2017201302A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 The University Of Chicago Btk mutation and ibrutinib resistance
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
EP3507305A1 (en) 2016-09-02 2019-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
JP2019529484A (ja) 2016-09-29 2019-10-17 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質の阻害剤
JP2019534260A (ja) 2016-10-07 2019-11-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｒａｓの阻害剤としての複素環式化合物およびその使用方法
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
BR112019010249A2 (pt) 2016-11-21 2019-09-10 Viking Therapeutics Inc método de tratamento de doença de armazenamento de glicogênio
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
MX2019007332A (es) 2016-12-19 2019-11-18 Tolero Pharmaceuticals Inc Péptidos indicadores y métodos para caracterizar sensibilidad.
UA124474C2 (uk) 2016-12-22 2021-09-22 Емджен Інк. БЕНЗІЗОТІАЗОЛЬНІ, ІЗОТІАЗОЛО[3,4-b]ПІРИДИНОВІ, ХІНАЗОЛІНОВІ, ФТАЛАЗИНОВІ, ПІРИДО[2,3-d]ПІРИДАЗИНОВІ Й ПІРИДО[2,3-d]ПІРИМІДИНОВІ ПОХІДНІ ЯК ІНГІБІТОРИ G12C KRAS ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РАКУ ЛЕГЕНІ, РАКУ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ АБО КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКУ
WO2018140514A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
CN110382482A (zh) 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的杂-杂二环化合物及其使用方法
EP3573966A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2018140512A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
EP3573964A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
AU2018213718B2 (en) 2017-01-26 2022-08-25 Zlip Holding Limited CD47 antigen binding unit and uses thereof
US11944627B2 (en) 2017-03-24 2024-04-02 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
TW201900633A (zh) 2017-05-25 2019-01-01 美商亞瑞克西斯製藥公司 Kras之共價抑制劑
WO2018218071A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
BR112019025659A2 (pt) 2017-06-05 2020-08-25 Viking Therapeutics, Inc. composições para o tratamento de fibrose
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
WO2019023316A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Sutro Biopharma, Inc. METHODS OF USING ANTI-CD74 ANTIBODIES AND ANTIBODY CONJUGATES IN THE TREATMENT OF A T CELL LYMPHOMA
ES2985118T3 (es) 2017-09-08 2024-11-04 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos de uso de los mismos
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
EP3684814A1 (en) 2017-09-18 2020-07-29 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
WO2019060365A1 (en) 2017-09-20 2019-03-28 Kura Oncology, Inc. SUBSTITUTED MÉNINE-MLL INHIBITORS AND METHODS OF USE
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
US10632209B2 (en) 2017-11-10 2020-04-28 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L inhibitors and methods of treatment therewith
JP7414282B2 (ja) 2017-12-07 2024-01-16 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｎｓｄファミリー阻害物質及びそれによる治療の方法
WO2019183004A1 (en) 2018-03-22 2019-09-26 Viking Therapeutics, Inc. Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound
SG11202009443RA (en) 2018-04-05 2020-10-29 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Axl kinase inhibitors and use of the same
MA52496A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CA3098574A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
ES2938987T3 (es) 2018-06-01 2023-04-18 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12c y métodos de uso de los mismos
WO2019236957A1 (en) 2018-06-07 2019-12-12 The Regents Of The University Of Michigan Prc1 inhibitors and methods of treatment therewith
CA3099799A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
AU2019336588B2 (en) 2018-06-12 2022-07-28 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
MX2021000887A (es) 2018-08-01 2021-03-31 Araxes Pharma Llc Compuestos espiroheterociclicos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de cancer.
JP2022500454A (ja) 2018-09-17 2022-01-04 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 抗葉酸受容体抗体コンジュゲートによる併用療法
KR20210083286A (ko) 2018-10-24 2021-07-06 아락세스 파마 엘엘씨 종양 전이를 억제하기 위한 g12c 돌연변이 kras 단백질의 억제제로서 2-(2-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-6-(1h-인다졸-4-일)-벤조니트릴 유도체 및 관련 화합물
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
MX2021005700A (es) 2018-11-19 2021-07-07 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos de uso de los mismos.
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
JP2022509830A (ja) 2018-11-29 2022-01-24 アラクセス ファーマ エルエルシー がんを処置するための化合物およびその使用方法
CN113490499A (zh) 2018-12-04 2021-10-08 大日本住友制药肿瘤公司 用作治疗癌症的活性剂的cdk9抑制剂及其多晶型物
JP2022510691A (ja) 2018-12-05 2022-01-27 バイキング・セラピューティクス・インコーポレイテッド 線維症及び炎症の処置のための組成物
US20220056015A1 (en) 2018-12-20 2022-02-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2019401495A1 (en) 2018-12-20 2021-06-24 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
US11236069B2 (en) 2018-12-20 2022-02-01 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
MA54550A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
EP3924351A4 (en) 2019-02-12 2022-12-21 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
EP3931195A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
WO2020180770A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
AU2020245437A1 (en) 2019-03-22 2021-09-30 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
EP3962951A1 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
PH12021552922A1 (en) 2019-05-21 2022-04-04 Amgen Inc Solid state forms
US11529350B2 (en) 2019-07-03 2022-12-20 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (TNK1) inhibitors and uses thereof
US20220281843A1 (en) 2019-08-02 2022-09-08 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP2022542967A (ja) 2019-08-02 2022-10-07 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
WO2021026099A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3147276A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021055728A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
TW202126636A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商阿吉歐斯製藥公司 作為ｍｅｎｉｎ抑制劑之六氫吡啶化合物
AU2020369569A1 (en) 2019-10-24 2022-04-14 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as KRAS G12C and KRAS G12D inhibitors in the treatment of cancer
GEP20247710B (en) 2019-10-28 2024-12-25 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
WO2021085653A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
AU2020379734A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
PH12022550988A1 (en) 2019-11-04 2023-10-09 Revolution Medicines Inc Ras inhibitors
BR112022008534A2 (pt) 2019-11-04 2022-08-09 Revolution Medicines Inc Compostos, composição farmacêutica, conjugado e métodos para tratar câncer e para tratar um distúrbio relacionado à proteína ras
CA3156359A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Adrian Liam Gill Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
MX2022005726A (es) 2019-11-14 2022-06-09 Amgen Inc Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras.
MX2022005708A (es) 2019-11-14 2022-06-08 Amgen Inc Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras.
JP2023505100A (ja) 2019-11-27 2023-02-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
JP2023509701A (ja) 2020-01-07 2023-03-09 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｓｈｐ２阻害剤投薬およびがんを処置する方法
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
WO2021178597A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
TW202204334A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
TW202204333A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
EP4139299A1 (en) 2020-04-24 2023-03-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
US20230181536A1 (en) 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
TW202214253A (zh) 2020-06-18 2022-04-16 美商銳新醫藥公司 延遲、預防及治療對ｒａｓ抑制劑之後天抗性之方法
JP2023533982A (ja) 2020-07-10 2023-08-07 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｇａｓ４１阻害剤及びその使用方法
AU2021308045B2 (en) 2020-07-15 2024-06-20 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compound-containing combination to be used in tumor treatment
WO2022060583A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
CN116457358A (zh) 2020-09-15 2023-07-18 锐新医药公司 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
EP4267250A1 (en) 2020-12-22 2023-11-01 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
PE20240327A1 (es) 2021-04-13 2024-02-22 Nuvalent Inc Heterociclos con sustitucion amino para tratar canceres con mutaciones de egfr
JP2024519205A (ja) 2021-04-30 2024-05-09 セルジーン コーポレーション 抗ｂｃｍａ抗体薬物コンジュゲート（ａｄｃ）をガンマセクレターゼ阻害剤（ｇｓｉ）と組み合わせて使用する併用療法
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
JP2024517847A (ja) 2021-05-05 2024-04-23 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
CN117616031A (zh) 2021-05-05 2024-02-27 锐新医药公司 用于治疗癌症的ras抑制剂
JP2024521979A (ja) 2021-05-28 2024-06-04 大鵬薬品工業株式会社 Ｋｒａｓ変異タンパク質の小分子阻害剤関連出願の相互参照
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
JP2025500878A (ja) 2021-12-17 2025-01-15 ジェンザイム・コーポレーション Ｓｈｐ２阻害剤としてのピラゾロピラジン化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
CN119136806A (zh) 2022-03-08 2024-12-13 锐新医药公司 用于治疗免疫难治性肺癌的方法
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
KR20250022133A (ko) 2022-06-10 2025-02-14 레볼루션 메디슨즈, 인크. 거대고리 ras 억제제
IL317782A (en) 2022-06-30 2025-02-01 Sutro Biopharma Inc Anti-ROR1 antibodies and conjugates thereof, compositions containing anti-ROR1 antibodies or conjugates thereof, and methods for preparing and using anti-ROR1 antibodies and conjugates thereof
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024216048A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
TW202446388A (zh) 2023-04-14 2024-12-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑之結晶形式、含有其之組合物及其使用方法
WO2024226579A1 (en) 2023-04-24 2024-10-31 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivative as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitor
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
WO2025043187A1 (en) 2023-08-24 2025-02-27 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Fixed dose combinations of cedazuridine and azacitidine
WO2025080946A2 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025081117A2 (en) 2023-10-13 2025-04-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-tissue factor antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates
US20250136615A1 (en) 2023-10-20 2025-05-01 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of kras proteins

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW23187A1 (en) * 1986-12-15 1988-06-29 Hoffmann La Roche Phosphinic acid derivatives
CA2058797A1 (en) * 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
EP0623143A1 (en) * 1992-01-15 1994-11-09 Merck & Co. Inc. Substituted phosphinic acid-containing peptidyl derivatives as antidegenerative agents
UA48121C2 (uk) * 1993-11-04 2002-08-15 Сінтекс (С.Ш.А.) Інк. Інгібітори матричних металопротеаз і фармацетична композиція на їх основі

Also Published As

Publication number Publication date
JP3299975B2 (ja) 2002-07-08
AP9701043A0 (en) 1997-07-31
DK0923585T3 (da) 2002-07-01
OA10956A (en) 2001-10-30
ID19443A (id) 1998-07-09
PL331254A1 (en) 1999-07-05
GT199700085A (es) 1999-01-06
HRP970391A2 (en) 1998-08-31
KR20000067904A (ko) 2000-11-25
HN1997000099A (es) 1997-12-28
CA2260898A1 (en) 1998-01-29
IS4928A (is) 1998-12-18
YU1899A (sh) 2000-03-21
PA8433701A1 (es) 1999-12-27
IL127567A0 (en) 1999-10-28
SI0923585T1 (en) 2002-08-31
CN1225639A (zh) 1999-08-11
NO990184L (no) 1999-03-15
AP761A (en) 1999-09-13
ATE217315T1 (de) 2002-05-15
CA2260898C (en) 2002-05-14
WO1998003516A1 (en) 1998-01-29
MA24270A1 (fr) 1998-04-01
EP0923585A1 (en) 1999-06-23
CZ11899A3 (cs) 1999-11-17
ZA976330B (en) 1999-01-19
AU3104297A (en) 1998-02-10
BR9710381A (pt) 1999-08-17
PE88198A1 (es) 1998-12-21
HUP9903014A3 (en) 2000-08-28
TNSN97122A1 (fr) 2005-03-15
DE69712496D1 (de) 2002-06-13
DE69712496T2 (de) 2002-08-29
AR008260A1 (es) 1999-12-29
US6147061A (en) 2000-11-14
CO4890852A1 (es) 2000-02-28
NO990184D0 (no) 1999-01-15
EA199900036A1 (ru) 1999-06-24
AU712973B2 (en) 1999-11-18
PT923585E (pt) 2002-08-30
ES2175415T3 (es) 2002-11-16
JPH11514673A (ja) 1999-12-14
NZ333303A (en) 2000-06-23
EP0923585B1 (en) 2002-05-08
TR199900066T2 (xx) 1999-04-21
BG103111A (en) 1999-11-30
HUP9903014A2 (en) 2000-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK3799A3 (en) Phosphinate compounds, pharmaceutical compositions, method for inhibiting of matrix metalloproteases or of producing tnf and method of treatment
KR100372138B1 (ko) 아릴옥시아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체
AP826A (en) Arysulfonylamino hydroxamic acid derivatives.
SK14892000A3 (sk) Hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylových kyselín, farmaceutické kompozície a ich použitie
HRP980062A2 (en) N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives
CZ278297A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi
SK21499A3 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
WO1998030566A1 (en) Cyclic sulfone derivatives
US5854275A (en) Cyclic imide derivatives
JP4584952B2 (ja) スルホン酸の新規ストロンチウム塩、その製造法、およびそれを含有する薬学的組成物
US7498319B2 (en) Phosphinic acid derivatives
US6107337A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CZ267699A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
MXPA99007315A (en) N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
MXPA99006301A (en) Cyclic sulfone derivatives
EP1415984A1 (en) Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
MXPA99007143A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
点击 这是indexloc提供的php浏览器服务，不要输入任何密码和下载