+

SI20024A - Purinovi L-nukleozidi, analogi in uporaba od teh - Google Patents

Purinovi L-nukleozidi, analogi in uporaba od teh Download PDF

Info

Publication number
SI20024A
SI20024A SI9720067A SI9720067A SI20024A SI 20024 A SI20024 A SI 20024A SI 9720067 A SI9720067 A SI 9720067A SI 9720067 A SI9720067 A SI 9720067A SI 20024 A SI20024 A SI 20024A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
group
alkenyl
aralkyl
alkynyl
alkyl
Prior art date
Application number
SI9720067A
Other languages
English (en)
Inventor
Guangyi Wang
Robert Tam
Deveron Avertt
Original Assignee
Icn Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Icn Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Icn Pharmaceuticals, Inc.
Publication of SI20024A publication Critical patent/SI20024A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7115—Nucleic acids or oligonucleotides having modified bases, i.e. other than adenine, guanine, cytosine, uracil or thymine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Opisane so nove spojine purinovih L-nukleozidov, pri katerih so tako purinovi obroči kakor sladkor bodisi modificirani, funkcionalizirani ali oboje. Nove spojine ali farmacevtsko sprejemljivi estri ali soli od teh se lahko uporabljajo v farmacevtskih sestavkih in taki sestavki se lahko uporabljajo za zdravljenje neke infekcije in infestacije, neke neoplazme ali neke avtoimunske bolezni. Nove spojine se tudi lahko uporabljajo za moduliranje aspektov imunskega sistema, vključno za modulacijo Th1 in Th2.ŕ

Description

PURINOVI L-NUKLEOZIDI, ANALOGI IN UPORABA OD TEH
Ta prijava zahteva prednostno pravico po začasni prijavi ser. št. 60/028,586, vloženi 16. oktobra 1996, po začasni prijavi ser. št. 60/043,974, vloženi 23. aprila 1997 in po začasni prijavi ser. št. 60/055,487, vloženi 12. avgusta 1997.
PODROČJE IZUMA
Predloženi izum se nanaša na področje L-nukleozidov.
OZADJE IZUMA
V zadnjih nekaj desetletjih so bili opaženi precejšnji napori, zastavljeni pri raziskovanju možnih uporab analogov D-nukleozidov kot protivirusnih sredstev. Nekaj od tega dela je rodilo sad in določeno število analogov nukleozidov se sedaj prodaja kot protivirusna zdravila, vključno kot inhibitorji reverzne transkriptaze HIV (AZT, ddl, ddC, d4T in 3TC).
Tudi pri iskanju imunomodutatorjev so preiskovali množico analogov purinovih D-nukleozidov.
Za gvanozinove analoge, ki imajo substituente na položajih 7- in/ali 8-, na primer, je bilo pokazano, da stimulirajo imunski sistem (za prikaz, glej: Weigle, W.O. CRC Crit Rev.
Immunol. 1987, 7, 285; Lin et al. J. Med. Chem. 1985, 28, 1194-1198; Reitz, et al. J. Med.
Chem. 1994, 37, 3561-3578, Michael et al. J. Med. Chem. 1993, 36, 3431-3436}. Določeni >
3-p-D-ribofuranoziitiazolo[4,5-d]pirimidini so tudi pokazali pomembno imunsko aktivnost, vključno proliferacijo celic vranice giodalcev in in vivo aktivnost proti virusu Semliki Forest (Nagara, et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 407-415; Robins et al. U.S. Patent 5,041,426). Pri drugi raziskavi se je pokazalo, da 7-deazagvanozin in analogi kažejo protivirusno aktivnost pri miših proti množici RNA virusov, čeprav spojina nima protivirusnih lastnosti v celični kulturi. 3-deazagvaninovi nukleozidi in nukleotidi so tudi pokazali pomemben širok spekter protivirusne aktivnosti proti določenim virusom DNA in RNA (Revankar et al. J. Med. Chem. 1984, 27, 1389-1396). Določeni 7- in 9-deazagvaninovi C-nukleozidi kažejo sposobnost, da zaščitijo miši proti letalnemu izzivu z virusom Semliki Forest (Girgis et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 2750-2755). Določeni 6-sulfenamidni in 6-sulfinamidni purinovi nukleozidi so pokazali precejšnjo antitumorsko aktivnost (Robins et al. U.S. Patent 4,328,336). Določeni pirimido-2[5,4-D]pirimidinovi nukleozidi so bili učinkoviti pri zdravljenju zoper L1210 pri miših BDF1 (Robins et al. U.S. Patent 5,041,542) in domnevali so, da so protivirusne in protitumome aktivnosti zgoraj navedenih nukleozidov rezultat njihove vloge kot imunomodulatorjev (Bonnet et al. J. Med. Chem. 1993, 36, 635-653).
Eden od možnih ciljev imunomodulacije vključuje stimulacijo ali supresijo limfokinov Th1 in Th2. Celice tipa 1 (Th1) proizvajajo interlevkin 2 (IL-2), faktor tumorske nekroze (TNFa) in interferon gama (IFNy) in so odgovorne prvenstveno za celično povzročeno imunost, kot na primer zakasneli tip pretirane občutljivosti in protivirusne imunosti. Celice tipa 2 (Th2) proizvajajo interlevkine, IL4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 in IL-13 in so prvenstveno vpletene v podpiranje humoralnih imunskih odgovorov, kot na primer tistih, ki jih opazimo pri odgovoru na alergene, npr. pri preklopu izotipa protiteles IgE in lgG4 (Mosmann, 1989, Annu Rev Immunol, 7: 145-173). Pokazalo seje, da D-gvanozinovi analogi izzovejo različne učinke na limfokine IL-1, IL-6, IFNa in TNFa (indirektno) in vitro (Goodman, 1988, int J Immunopharmacol. 10, 579-88) in in v/'i/o(Smee et al., 1991, Antivirai Res. 15: 229). Vendar je bila zmožnost D-gvanozinovih analogov, kot na primer 7-tio-8-oksogvanozina, da bi modulirali citokine Tipa 1 ali Tipa 2 direktno v celicah T, neučinkovita ali ni bila opisana.
Potemtakem ostaja potreba za novimi analogi L-nukleozidov, vključno za novimi analogi purinovih L-nukleozidov. Izjemna je potreba za novimi purinovimi L-nukieozidi, ki imajo imunomOduiatomo aktivnost in posebno za novimi purinovimi L-nukieozidi, kr modulirajo aktivnost Th1 in Th2.
KRATEK OPIS IZUMA
Predloženi izum je usmerjen na nove spojine purinovih L-nukleozidov, njihove terapevtske uporabe in sintezo.
Po enem vidiku tega izuma se zagotavljajo analogi purinovih L-nukleozidov s Formulo I.
Formula I v čemer so R^ R2, R3, R4, R5, R2' in R3' neodvisno izbrani iz skupine, ki sestoji iz naslednjih, kot so: H, OH, NH2, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR', -NR'2, -SR', -NHNH2, -NHOH, CHO, COOR', CONR'2, alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil, substituiran alkil, substituiran alkenil, substituiran alkinil, substituiran aril, substituiran aralkil, kjer je substituent izbran izmed naslednjih, kot so: F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR’, NO2, -NR’2, SR, -NHNH2, -NHOH, COOR, CONR2 in kjer sta R' in R’ H, alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil;
W = O, S, CH2, Se;
Z1, Zg sta neodvisno izbrana iz N, C, CH;
Zg, Z4, Z5 so neodvisno izbrani iz skupine, ki sestoji iz naslednjih, kot so: -CR-, -NR-, -0-, -S-, -Se-, -C=0, -C=S, -S=0, -CR=CR-, -CR=N-, -N=N-, kjer R je izbran iz skupine, ki sestoji iz naslednjih, kot so: H, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR', -NR'2, -SR', -NHNH2, -NHOH, -N02, CHO, COOR1, CONH2, -C(O)-NH2, -C(S)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(NOH)-NH2, =0, =NH, =NOH, =NR, alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil, substituiran alkil, substituiran alkenil, substituiran alkinil, substituiran aril, substituiran aralkil, kjer je substituent izbran izmed naslednjih, kot so: H, -OH, NH2, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -COOR’, -CONR’2, -OR’, -NR’2, -SR’, -NHNH2, -NHOH, -N02 in R', R’ sta H, alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil, acetil, acil, sulfonil;
Kemijska vez med Zg in Z4 ali Z4 in Z5 je izbrana izmed naslednjih, kot so: C-C, C=C, C-N,
C=N, N-N, N=N, C-S, N-S;
X in Y sta neodvisno izbrana iz skupine, ki sestoji iz naslednjih, kot so: H, OH, NH2, F, Cl, Br,
I, Ng, -S-NH2, -S(O)-NH2, -S(O2)-NH2, -CN, -COOR', -CONR'2, -OR', -NR'2, -SR',
-NHNH2, -NHOH, alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil, substituiran alkil, substituiran alkenil,
-4substituiran alkinil, substituiran aril, substituiran aralkil, kjer je substituent izbran izmed naslednjih, kot so: F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR', NO2, -NR'2, SR', -NHNH2, -NHOH in R1, R* sta H, alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil.
Po drugem vidiku tega izuma farmacevtski sestavek obsega neko terapevtsko učinkovito količino neke spojine s Formulo I ali nekega farmacevtsko sprejemljivega estra ali soli od teh, zmešano s vsaj enim farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.
Po še drugem vidiku tega izuma se spojina v skladu s Formulami 1 uporablja pri zdravljenju kakršnegakoli stanja, ki reagira pozitivno na dajanje spojine in v skladu s katerimkoli pripravkom in protokolom, s katerim se doseže pozitivna reakcija. Med drugimi svojstvi se pričakuje, da se spojine s Formulo I lahko uporabljajo za zdravljenje neke infekcije, infestacije, nekega raka, tumorja ali drugega neoplazma ali neke avtoimunske bolezni.
KRATEK OPIS RISB
Slike 1-6 (Sheme 1-6) prikazujejo sintezne kemijske faze, ki se lahko uporabljajo za sintezo spojin v smislu predloženega izuma. Sheme, ki se nanašajo na sintezo posamezne sestavine, so povezane s primeri, pojasnjenimi tu notri.
Slika 7 je grafični prikaz učinka značilnih L-gvanozinovih analogov na Thl in Th2.
PODROBEN OPIS
Kjer se v tej specifikaciji uporabljajo naslednji izrazi, se uporabljajo, kot je definirano spodaj.
Izraz 'nukleozid' se nanaša na spojino, sestavljeno iz katerekoli pentoze ali modificiranega dela pentoze, pripojene na določen položaj nekega heterocikla ali na naravni položaj nekega purina (položaj 9-) ali pirimidina (položaj 1-) ali na ekvivalenten položaj v nekem analogu.
Izraz 'nukleotid' se nanaša na nek fosfatni ester, substituiran na položaju 5'- nekega nukleozida.
-5Izraz ‘heterocikel se nanaša na monovalenten nasičen ali nenasičen karbocikličen radikal, ki ima v obroču vsaj en hetero atom, kot na primer N, O ali S, od katerega je vsak primeren položaj lahko po izbiri substituiran, neodvisno, npr. z naslednjimi, kot so: hidroksi, okso, amino, imino, nižji alkil, bromo, kloro in/ali ciano. V tem razredu substituentov so vključeni purini, pirimidini.
Izraz 'purin se nanaša na dušikove biciklične heterocikle.
Izraz ‘pirimidin* se nanaša na dušikove monociklične heterocikle.
Izraz D-nukleozidi*, ki se uporablja v predloženem izumu, opisuje spojine nukleozidov, ki imajo sladkorni del D-riboze (npr. Adenozin).
Izraz 'L-nukleozidi', ki se uporablja v predloženem izumu, opisuje spojine nukleozidov, ki imajo sladkorni del L-riboze.
Izraz L-konfiguracija se uporablja skozi ves predloženi izum, da opiše kemijsko konfiguracijo ribofuranozilnega dela spojin, ki je povezan na nukleobaze. L-konfiguracija sladkornega dela spojin v smislu predloženega izuma se razločuje od D-konfiguracije sladkornih delov riboze naravno nastopajočih nukleozidov, kot na primer citidin, adenozin, timidin, gvanozin in uridin.
Izraz ‘C-nukteozidi* se uporablja skozi vso specifikacijo, da se opiše tip povezave, ki je nastal med sladkornim delom riboze in heterociklično bazo. Pri C-nukleozidih povezava začenja iz položaja C-1 sladkornega dela riboze in povezuje ogljik heterociklične baze. Povezava, ki se tvori v C-nukleozidih, je tipa ogljik na ogljik.
izraz 'N-nukleozidi* se uporablja skozi vso specifikacijo, da se opiše tip povezave, ki je nastal med sladkornim delom riboze in heterociklično bazo. Pri N-nukleozidih začenja povezava iz položaja C-1 sladkornega dela riboze in povezuje dušik heterociklične baze. Povezava, ki se tvori v N-nukleozidih, je tipa ogljik na dušik.
Izraz ‘zaščitna skupina* se nanaša na kemijsko skupino, ki je dodana k atomu kisika ali dušika, da se prepreči njegova nadaljnja reakcija med postopkom derivatizacije drugih delov v molekuli, v kateri je nameščen kisik ali dušik. Strokovnjakom v vedi organske sinteze je
-6poznana velika množica zaščitnih skupin za kisik in dušik.
Izraz nižji alkil se nanaša na metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, t-butil, i-butil ali n-heksil. Ta izraz je dalje pojasnjen glede na ciklično, razvejano ali ravno verigo iz enega atoma do šest atomov ogljika.
Izraz aril se nanaša na monovalenten nenasičen aromatski karbocikličen radikal, ki ima enojen obroč (npr. fenil) ali dva kondenzirana obroča (npr. naftil), ki so po izbiri lahko substituirani z naslednjimi, kot so: hidroksil, nižji alkil, kloro in/ali ciano.
Izraz heterocikel se nanaša na monovalenten nasičen ali nenasičen karbocikličen radikal, ki ima v obroču vsaj en heteroatom, kot na primer N, O, S, Se ali P, od katerega je vsak razpoložljiv položaj lahko po izbiri substituiran ali nesubstituiran, neodvisno, npr. s hidroksi, okso, amino, imino, nižjim alkilom, bromo, kloro in/ali ciano.
Izraz monocikličen se nanaša na monovalenten nasičen karbocikličen radikal, ki ima v obroču vsaj en heteroatom, kot na primer O, N, S, Se ali P, od katerega je vsak razpoložljiv položaj lahko po izbiri substituiran, neodvisno, s sladkornim delom ali katerimikoli drugimi skupinami, kakor bromo, kloro in/ali ciano, tako da je monocikličen obročni sistem v danem primeru aromatiziran [npr. Timidin; 1-(2'-deoksi-p-D-eritro-pentofuranozil)timinj.
Izraz imunomodulatorji se nanaša na naravne ali sintetične produkte, sposobne modificiranja normalnega ali nenormalnega imunskega sistema s pomočjo stimulacije ali supresije.
Izraz učinkovita količina se nanaša na količino spojine s formulo (I), ki bo povrnila imunsko funkcijo na normalne nivoje ali zvečala imunsko funkcijo nad normalne nivoje, da bi se eliminirala infekcija.
Spojine s Formulami I in l-A skozi l-F imajo lahko mnogovrstne asimetrične centre. Potemtakem se lahko pripravijo bodisi v optično aktivni obliki ali kot racemna zmes. Okvir tega izuma, kot je opisano in terjano, obsega posamezne optične izomere in neracemne zmesi od teh, kot tudi racemne oblike spojin s Formulo I.
Izraz a in β naznačuje specifično stereokemijsko konfiguracijo nekega substituenta na
-7nekem asimetričnem atomu ogljika v kemijski strukturi, kot je narisana. Tu notri opisane spojine so vse v L-furanozilni konfiguraciji.
Izraz 'enantiomeri' se nanaša na nek par stereoizomerov, ki nista zrcalni sliki drug drugega, ki bi se dali superponirati. Zmes para enantiomerov v razmerju 1:1 je “racemna zmes’.
Izraz 'izorneri' se nanaša na različne spojine, ki imajo isto formulo. Stereoizomeri so izomeri, ki se razlikujejo samo v načinu, po katerem so atomi razporejeni v prostoru.
'Farmacevtsko sprejemljive soli' so lahko katerekoli soli, izpeljane iz anorganskih in organskih kislin ali baz.
Spojine
Spojine v smislu predloženega izuma so na splošno opisane s Formulo I. Vendar so različne podvrste spojin, ki so posebno zanimive, vključno spojine v skladu s Formulami l-A skozi l-F spodaj.
Spojine s Formulo l-A so 8-substituirani α-ali β- L-gvanozinovi analogi, ki imajo strukturo:
v čemer je X izbran izmed naslednjih, kot so: H, R, F, CI, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2,
-NHNH2, -NHOH, -CHO, -CONH2, -COOR in -L-A; kjer je R izbran izmed naslednjih, kot so: alkil, alkenil, alkinil in aralkii, acetil, acil, sulfonil; L je povezovalec in izbran izmed naslednjih, kot so: alkii, alkenil, alkinii, in aralkii; in A je izbran izmed naslednjih,
-8kot so; H, -OR', -SR', -NR‘2, -NHNR'2, -CHO, -COOR', -CONR'2, kjer je R' izbran izmed naslednjih, kot so: H, Me, Et, alil, acetil, -COCF3;
Y je izbran izmed naslednjih, kot so: H, R, F, Cl, Br, I, N3, CN, OR, SR, NR2, kjer je R izbran izmed naslednjih, kot so: H, alkil, alkenil, alkinil, in aralkil, acetil, acil, sulfonil;
Z je N ali CH; in
R1, R2 in R3 so neodvisno izbrani izmed naslednjih, kot so: H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(O2)OH.
Spojine s Formulo IB so 7-substituirani-8-okso-a-ali β- L-gvanozinovi analogi, ki imajo strukturo:
v čemer je X izbran izmed naslednjih, kot so: H, R, -NH2, -CHO, -COOR, -L-A, kjer je R izbran izmed naslednjih, kot so: alkil, alkenil, alkinil in aralkil; L je povezovalec in izbran izmed naslednjih, kot so: alkil, alkenil, alkinil in aralkil; A je izbran izmed naslednjih, kot so: H, F, Cl, Br, I, -OR1, -SR‘, -NR*2, -NHNH2, -NHOH, N3, -CHO, -CONH2, -COOR’, -CN, kjer je R' izbran izmed naslednjih, kot so: Me, Et, alil, acetil, -COCF3;
Y je izbran izmed naslednjih, kot so: H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, kjer je R izbran izmed naslednjih, kot so: H, alkil, alkenil, alkinil, in aralkil, acetil, acil, sulfonil;
Z je N ali CH;
R1, R2 in R3 so neodvisno izbrani izmed naslednjih, kot so: H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(O2)OH.
Spojine s Formulo l-C so 7-deaza-7,8-mono- ali disubstituirani α-ali β- L-gvanozinovi analogi, ki imajo strukturo:
Formula l-C v čemer sta X1 in X2 neodvisno izbrana izmed naslednjih, kot so: H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NRg, -NHNH^ -NHOH, -CHO, -CONH2, -COOR, -C(N)-NH2, -C(NOH)-NH2, -C(S)-NH2, in -L-A; kjer je R izbran izmed naslednjih, kot so: alkil, alkenil, alkinil, in aralkil, acetil, acil, sulfonil; L je povezovalec in je izbran izmed naslednjih, kot so: alkil, alkenil, alkinil in aralkil; in A je izbran izmed naslednjih, kot so: H, -OR', -SR', -NR'2, -NHNR'2, -CHO, -COOR', -CONR'2, kjer je R' izbran izmed naslednjih, kot so: H, Me, Et, alil, acetil, -COCF3;
Y je izbran izmed naslednjih, kot so: H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, kjer je R izbran izmed naslednjih, kot so: H, alkil, alkenil, alkinil, in aralkil, acetil, acil, sulfonil;
Z je N ali CH;
Rv R2 in R3 so neodvisno izbrani izmed naslednjih, kot so: H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(O2)OH.
Spojine s Formulo l-D so 7-deaza-8-aza-7-substituirani α-ali β- L-gvanozinovi analogi, ki imajo strukturo:
X je izbran izmed naslednjih, kot so: H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, -NHNH2,
-10-NHOH, -CHO, -CONH^ -COOR in -L-A; kjer R je izbran izmed naslednjih, kot so: alkil, alkenil, alkinil, in aralkil, acetil, acil, sulfonil; L je povezovalec in je izbran izmed naslednjih, kot so: alkil, alkenil, alkinil, in aralkil; in A je izbran izmed naslednjih, kot so: H, -OR‘, SR‘, -NR'2, -NHNR'2, -CHO, -COOR', -CONR‘2, kjer je R' izbran izmed naslednjih, kot so: H, Me, Et, alil, acetil, -COCF3;
Y je izbran izmed naslednjih, kot so: H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, kjer je R izbran izmed naslednjih, kot so: H, alkil, alkenil, alkinil in aralkil, acetil, acil, sulfonil;
Z je N ali CH;
Rp R2 in R3 so neodvisno izbrani izmed naslednjih, kot so: H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(O2)OH.
Spojine s Formulo l-E so tiazolo[4,5-d]pirimidinovi α-ali β- L-nukleozidi, ki imajo strukturo:
X-, je O, S, =NH, =NNH2, =NHOH, =NR, kjer je R izbran izmed naslednjih, kot so: alkil, alkenil, alkinil, in aralkil, acil;
X2 je S, O, ali Se
Y je izbran izmed naslednjih, kot so: H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, kjer je R izbran izmed naslednjih, kot so: H, alkil, alkenil, alkinil, in aralkil, acetil, acil, sulfonil;
Z je N ali CH;
Rp R2 in R3 so neodvisno izbrani izmed naslednjih, kot so: H, -OH, -OAc, -OBz, -OP(O2)OH.
Spojine s Formulo l-F so β-L-purinovi nukleozidi, ki imajo strukturo:
<'
R,
R/ R2
Formula l-F
X je izbran izmed naslednjih, kot so: H, R, -SNH2, -S(O)NH2, -SO2NH2, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, kjer je R izbran izmed naslednjih, kot so: H, alkil, alkenil, alkinil, in aralkil, acetil, acil, sulfonil;
Y je izbran izmed naslednjih, kot so: H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, kjer je R izbran izmed naslednjih, kot so: H, alkil, alkenil, alkinil, in aralkil, acetil, acil, sulfonil;
Z1, Z2 in Z3 so neodvisno izbrani izmed C, N in CH;
R.,, R2 in R3 so neodvisno izbrani izmed naslednjih, kot so: H, -OH, OAc, Obz, -OP(O2)OH.
Uporabe
Pričakujemo, da se bodo spojine v smislu Formul I, l-A, l-B, l-C, l-D, l-E in l-F, spojine v smislu predloženega izuma, uporabljale za zdravljenje obsežne množice stanj in dejansko kateregakoli stanja, ki odgovarja pozitivno na dajanje ene ali več spojin. Med drugimi svojstvi pričakujemo posebno, da se spojine v smislu tega izuma lahko uporabljajo za zdravljenje neke infekcije, neke infestacije, nekega raka ali tumorja ali neke avtoimunske bolezni.
Infekcije, za katere pričakujemo, da se zdravijo s spojinami v smislu predloženega izuma, vključujejo respiratorni sincicijski virus (RSV), virus hepatitisa B (HVB), virus hepatitisa G (HCV), herpes simpleks tip 1 in 2, genitalni herpes, herpes keratitis, herpes encefalitis, herpes zoster, virus človeške imunske pomanjkljivosti (HIV), virus influence A, hantavirus (hemoragična mrzlica), humani papiloma virus (HPV), ošpice in glivice.
Infestacije, za katere pričakujemo, da se zdravijo s spojinami v smislu predloženega izuma,
-12vključujejo infestacije protozojev, prav tako kakor infestacije s helminti in druge parazitarne infestacije.
Raki in tumorji, za katere pričakujemo, da se zdravijo, vključujejo tiste, ki so povzročeni z nekim virusom in učinek utegne obsegati inhibiranje transformacije z virusom inficiranih celic v neko neoplastično stanje, inhibiranje širjenja virusov iz transformiranih celic v druge normalne celice in/ali ustavljanje rasti z virusom transformiranih celic.
Avtoimunske in druge bolezni, za katere pričakujemo, da se zdravijo, vključujejo artritis, psoriazis, bolezen črevesja, juvenilni diabetes, lupus, multiplo sklerozo, protin in protinasti artritis, revmatoidni artritis, zavrnitev transplantacije, alergijo in astmo.
Še drugačne pričakovane uporabe spojin v smislu predloženega izuma vključujejo uporabo kot intermediati pri kemijski sintezi drugih analogov nukleozidov ali nukleotidov, ki so po vrsti uporabni kot terapevtska sredstva ali za druge namene.
Pp še drugem vidiku obsega postopek zdravljenja nekega sesalca dajanje terapevtsko in/ali profilaktično učinkovite količine zdravila, ki vsebuje neko spojino v smislu predloženega izuma. Po tem vidiku se učinek lahko nanaša na modulacijo enega dela imunskega sistema sesalca, posebno na modulacijo profilov limfokinov Th1 in Th2. Kjer nastopa modulacija limfokinov Th1 in Th2, pričakujemo, da modulacija utegne vključevati stimulacijo obeh Tht in Th2, supresijo obeh Th1 in Th2, stimulacijo bodisi Th1 ali Th2 in supresijo drugega ali bimodalno modulacijo, pri kateri en učinek na nivoje Th1/Th2 (kot na primer generalizirana supresija) nastopi pri neki i
nizki koncentraciji, medtem ko drugi učinek (kot na primer stimulacija bodisi Th1 ali Th2 in supresija drugega) nastopi pri neki višji koncentraciji.
Na splošno so najbolj prednostne uporabe v smislu predloženega izuma tiste, pri katerih so aktivne spojine relativno manj citotoksične za ne-ciljne gostiteljeve celice in relativno bolj aktivne proti ciljnim. V tem pogledu utegne biti ugodno tudi, da imajo morda L-nukleozidi zvišano stabilnost, prekašajočo D-nukleozide, kar bi lahko vodilo do boljše farmakokinetike. Lahko da se ta rezultat doseže, ker encimi morda ne prepoznajo L-nukleozidov in imajo zato morda L-nukleozidi daljše polovične življenjske dobe.
Pričakujemo, da se bodo spojine v smislu predloženega izuma dajale v kateremkoli
-13primernem farmacevtskem pripravku in na osnovi kateregakoli primernega protokola. Tako se dajanje lahko vrši oralno, parenteralno (vključno subkutane injekcije, intravensko, intramuskulamo, z intrasternalno injekcijo ali tehnikami infuzije), s pršilnikom za inhaliranje, ali rektalno, lokalno in tako dalje in v pripravkih enot za odmerjanje, ki vsebujejo običajne netoksične farmacevtsko sprejemljive nosilce, adjuvante in vehikle.
Pričakujemo, na primer, da se spojine v smislu predloženega izuma lahko formulirajo v zmesi s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem. Spojine v smislu predloženega izuma se, na primer, lahko dajejo oralno kot farmakološko sprejemljive soli. Ker so spojine v smislu predloženega izuma večinoma vodotopne, se lahko dajejo intravensko v fiziološki solni raztopini (npr. zapufrano na pH okoli 7,2 do 7,5 ). Za ta namen se lahko uporabljajo običajni pufri, kot na primer fosfati, bikarbonati ali citrati. Povprečen strokovnjak seveda utegne modificirati pripravke v obsegu doktrine specifikacije, da bi pripravil številne pripravke za posamezno pot dajanja, ne da bi sestavine v smislu predloženega izuma napravil nestabilne ali ogrozil njihov terapevtski učinek. Posebno prilagoditev predloženih spojin, da jih napravimo bolj topne v vodi ali drugem vehiklu, na primer, utegnemo brez težav doseči z manjšimi modifikacijami (pripravek soli, zaestrenje, itd.), ki so popolnoma v obsegu povprečnega strokovnega znanja. Popolnoma v obsegu poprečnega strokovnega znanja je tudi, da se pot dajanja in režim odmerjanja posamezne spojine modificirata, da bi se uravnavala farmakokinetika predloženih spojin za maksimalno koristen učinek pri pacientih.
Pri določenih farmacevtskih oblikah za odmerjanje so prednostne oblike predzdravil spojin, posebno vključno acilirani (acetilirani ali drugi) derivati, piridinovi estri in različne oblike soli predloženih spojin. Povprečen strokovnjak bo uvidel, kako brez težav modificirati predložene spojine v oblike predzdravil, da se olajša dostavljanje aktivnih spojin na ciljni predel v organizmu gostitelja ali pacienta. Povprečen strokovnjak bo tudi izkoristil ugodne farmakokinetične parametre oblik predzdravil, kjer so primerne, pri dostavljanju predloženih spojin na ciljani predel v gostiteljevem organizmu ali pacientu, da se do skrajnosti poveča nameravani učinek spojine.
Poleg tega se spojine v smislu predloženega izuma lahko dajejo same ali v kombinaciji z drugimi sredstvi za zdravljenje zgornjih infekcij ali stanj. Kombinirane terapije v smislu predloženega izuma obsegajo dajanje vsaj ene spojine v smislu predloženega izuma ali nekega funkcionalnega derivata od teh in vsaj ene druge farmacevtsko učinkovite sestavine.
-14Učinkovina (učinkovine) in farmacevtsko učinkovita sredstva se lahko dajejo ločeno ali skupaj in kadar se dajejo ločeno, se to lahko zgodi istočasno ali ločeno v kakršnemkoli zapovrstju. Količine učinkovine (učinkovin) in farmacevtsko učinkovitega sredstva (učinkovitih sredstev) in relativna tempiranja dajanja se bodo izbrala tako, da bi se dosegel zaželeni kombinirani terapevtski učinek. Kombinirana terapija obsega prednostno dajanje ene spojine v smislu predloženega izuma ali nekega fiziološko funkcionalnega derivata od teh in enega od sredstev, omenjenih tu notri spodaj.
Primeri takih nadaljnjih terapevtskih sredstev vključujejo sredstva, ki so učinkovita za modulacijo imunskega sistema ali povezanih stanj, kot na primer AZT, 3TC, 8-substituirani gvanozinovi analogi, 2’,3'-dideoksinukleozidi, interlevkin II, interferoni, kot na primer ainterferon, tukarezol (v. angl. orig.: tucaresol), levamizol, izoprinozin (v angl. orig.: isoprinosine) in ciklolignani. Določene spojine v smislu predloženega izuma so lahko učinkovite za povečanje biološke aktivnosti določenih sredstev v smislu predloženega izuma z zmanjšanjem metabolizma ali inaktivacijo drugih spojin in kot take se za ta nameravani učinek dajejo sočasno.
Z ozirom na odmerjanje bo povprečen strokovnjak uvidel, da bo terapevtsko učinkovita količina variirala z infekcijo ali stanjem, ki naj bi se zdravilo, njegovo resnostjo, režimom zdravljenja, ki naj bi se uporabil, farmakokinetiko uporabljenega sredstva, prav tako kakor z zdravljenim pacientom (žival ali človek). Učinkovita odmerjanja lahko variirajo od 1 mg/kg telesne teže ali manj do 25 mg/kg telesne teže ali več. Na splošno variira terapevtsko učinkovita količina predložene spojine v obliki za odmerjanje večinoma od malo manj kot okoli 1 mg/kg do okoli 25 mg/kg pacienta, glede na uporabljeno spojino, zdravljeno stanje ali infekcijo in pot dajanja. S tem območjem za odmerjanje se običajno ustvari učinkovit nivo koncentracij aktivne spojine v krvi, ki variirajo od okoli 0,04 do okoli 100 mikrogramov / cm3 krvi v pacientu. Vendar pričakujemo, da se bo ustrezen režim razvil z dajanjem majhne količine in nato s povečanjem količine, dokler bodisi stranski učinki ne postanejo pretirano škodljivi ali pa se nameravani učinek doseže.
Dajanje aktivne spojine lahko variira od kontinuiranih (intravenska kapalna infuzija) do posameznih oralnih dajanj na dan (na primer Q.I.D. (= quater in die = štirikrat na dan, op. prev.)) in lahko, med drugimi potmi dajanja, vključuje oralno, lokalno, parenteralno, intramuskularno, intravensko, subkutano, transdermalno (ki utegne vključevati sredstvo za
-15povečanje penetracije) in bukalno dajanje ter dajanje s supozitoriji.
Da se pripravijo farmacevtski sestavki v smislu predloženega izuma, se terapevtsko učinkovita količina ene ali več spojin v smislu predloženega izuma prednostno tesno zmeša s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem v skladu z običajnimi farmacevtskimi tehnikami pomešanja, da se proizvede nek odmerek. Nosilec lahko zavzame široko množico oblik glede na obliko pripravka, zaželenega za dajanje, npr. oralno ali parenteralno. Pri pripravljanju farmacevtskih sestavkov v oralni obliki za odmerjanje se lahko uporablja vsak od običajnih farmacevtskih medijev. Potemtakem se za tekoče oralne pripravke, kot na primer suspenzije, eliksirje in raztopine, lahko uporabljajo primerni nosilci in dodatki, vključno voda, glikoli, olja, alkoholi, sredstva za aromo, sredstva za konserviranje, sredstva za oban/anje in podobno. Za trdne oralne pripravke, kot na primer praške, tablete, kapsule in za trdne pripravke, kot na primer za supozitorije, se lahko uporabljajo primerni nosilci in aditivi, vključno škrobi, sladkorni nosilci, kot na primer dekstroza, manitol, laktoza in sorodni nosilci, topila, sredstva za granuliranje, maziva, vezalci, razpadna sredstva in podobno. Če je zaželeno, se lahko tablete ali kapsule prevlečejo s standardnimi tehnikami, da so gastrorezistentne ali so s podaljšanim sproščanjem.
Za parenteralne pripravke bo nosilec običajno vseboval sterilno vodo ali vodno raztopino natrijevega klorida, čeprav so lahko vključene druge sestavine, vključno one, ki pospešujejo disperzijo. Kjer je treba uporabljati sterilno vodo in jo vzdrževati kot sterilno, morajo biti sterilizirani vsekakor tudi sestavki in nosilci. Lahko se pripravijo tudi injekcijske suspenzije in v tem primeru se lahko uporabljajo primerni tekoči nosilci, sredstva za suspendiranje in podobno.
Rezultati testov /n vitro testi so bili izpeljani na devetih L-gvanozinovih spojinah in rezultati so opisani spodaj. Devet spojin je bilo, kot sledi:
17316 8-merkapto-L-gvanozin
17317 2-amino-9 p-L-ribofuranzilpurin-6-sulfenamid
17318 2-amino-9 p-L-ribofuranzilpurin-6-sulfinamid
17319 2-amino-9 p-L-ribofuranzilpurin-6-sulfonamid
17320 7-deaza-8-aza- β -L-gvanozin
-1617321 7-deaza-8-aza-7-amino-p-L-gvanozin
17322 7-deaza-8-aza-7-bromo-p-L-gvanozin
17323 8-amino-1-p-L-ribofuranoziltiazolo 4,3-dipirimidin-2,7(3H,6H)-dion
17324 8-aliloksi-p-L-gvanozin
Periferne krvne mononuklearne celice (PBMCs) smo izolirali iz rjavo rumene prevleke po centrifugiranju 60 ml krvi iz zdravih donorjev z gradientom gostote Ficoll-Hypaque. Celice T smo potem čistili iz PBMC z uporabo reagenta za izolacijo limfocitov Lymphokwik, specifičnega za celice T (LK-25T, One Lambda, Canoga Park CA). Povprečni donos 40 - 60 x 106 celic T smo potem inkubirali preko noči pri 37 °C v 20 - 30 ml RPMI-AP5 (RPMI-1640 medium (ICN, Costa Mesa, CA), ki vsebuje 20 mM puferja HEPES, pH 7,4, 5 % avtologne plazme, 1 % L-glutamina, 1 % penicilina/streptomicina in 0,05 % 2-merkaptoetanola), da bi odstranili kakršnekoli kontaminirajoče adherentne celice. Pri vseh eksperimentih smo celice T izprali z RPMI-AP5 in nato dali na mikrotitrske plošče s 96 jamicami pri koncentraciji celic 1 x 106 celic/ml.
Celice T smo aktivirali z dodatkom 500 ng ionomicina in 10 ng forbol 12-miristat 13-acetata (PMA) (Calbiochem, La Jolla, CA) in inkubirali v teku 48 - 72 ur pri 37 °C. S PMA/ionomicinom aktivirane celice T smo tretirali z 0,5 - 50 pM L-gvanozina, ki ga testiramo, ali z 250 -10000 U/ml kontrolnega protivirusnega interferona-alfa (Accurate, Westbury, NY), takoj po aktivaciji in ponovno tretirali 24 h pozneje. Celice T iz vsake plošče smo uporabili za analizo z imunofluorescenco, supematante pa smo uporabili za meritve ekstracelularnih citokinov. Po aktivaciji smo 900 pl supernatanta celic iz vsake mikroplošče prenesli na drugo mikroploščo za analizo produkcije citokinov, izvirajočih iz celic. Celice smo potem uporabili pri analizah z imunofluorescenco za nivoje intracelulamih citokinov in ekspresijo receptorjev za citokine.
Koncentracije iz celic izvirajočih humanih citokinov smo določili v supernatantih celic iz vsake mikroplošče. Z aktivacijo povzročene spremembe v nivojih interlevkina-2 (IL-2) smo določili z uporabo komercialno dobavljivega ELISA kit-a (R & D systems Quantikine kit, Minneapolis, MN) ali z biološkim preskusom z uporabo od IL-2 odvisne celične linije, CTLL-2 (ATCC, Rockville, MD). Z aktivacijo sprožene spremembe v nivojih interlevkina-4 (IL-4), faktorja tumorske nekroze (TNFa), interlevkina-8 (IL-8) (R & D systems (Quantikine kit, Minneapolis, MN) in interferona-gama (IFN-y) (Endogen (Cambridge, MA) smo določili z uporabo ELISA kit-ον. Vsi ELISA rezultati so bili izraženi kot pg/ml, biološki preizkusi s CTLL-2 pa kot števila
-17na minuto, ki predstavljajo od IL-2 odvisno celularno vključitev 3H-timidina (ICN, Costa Mesa, CA) s celicami CTLL-2.
Za vsakega od devetih L-gvanozinovih analogov so učinki na nivoje IL-2 TNFa, IFN-γ, IL-4 in IL-5 predstavljeni na Slikah 7.
Sinteza
Spojine v smislu predloženega izuma se lahko izdelajo v skladu s sinteznimi postopki, ki so poedino brez nadaljnjega poznani povprečnim strokovnjakom. Običajno se spojine v skladu s predloženim izumom sintetizirajo s kondenziranjem primerne baze nukleozida s potrebnim sintonom sladkorja, da se pripravi zaščiteni L-nukleozid, kar bo pri nadaljnji manipulaciji in odstranitvi zaščite hidroksiinih zaščitnih skupin sladkorja končno privedlo do analoga nukleozida, ki ima zaželen ribofuranozilni del L-konfiguracije.
Shema 1 prikazuje sintezo določenih 7- in 8-substituiranih L-gvanozinovih anologov. L-ribozo 1 smo metilirali na C-1 in nastali produkt 2 benzoilirali, da smo pripravili spojino 3, ki smo jo pretvorili v 4 z obdelavo z anhidridom ocetne kisline in v prisotnosti žveplove kisline. Reakcija spojine 4 in siliiiranega N2-acetil gvanina v prisotnosti trimetilsilil triflata je dala spojino 5 v skladu z običajno uporabljenim postopkom (Vorbriiggen et al. Chem. Ber., 1981, 14, 1234). 5 smo pretvorili v 6 z amoniakom v metanolu. Bromiranje spojine 5 je dalo 8-bromo derivat 7, ki smo ga pretvorili v 8-aliloksi-derivat 8 z obdelavo z alil alkoholom in natrijevim hidridom. 8 smo segrevali v vodi-metanolu, da smo proizvedli 7-alil-8-okso derivat 9, ki smo ga hidrogenirali, da smo pripravili 7-propil-8-okso-L-gvanozin 10.
Shema 2 prikazuje sintezo N2-acetil-3-deaza-L-gvanozina. 3-deazagvanin 11 (Cook et al. J. Med. Chem. 1976, 27, 1389) smo obdelali z anhidridom ocetne kisline v piridinu, da smo proizvedli N2-acetil-3-deazagvanin 12, ki smo ga sililirali in spojili z 1-acetil-2,3,5-č>tribenzoil-L-ribozo, da smo pripravili spojino 13. Z odstranitvijo benzoilne skupine z amoniakom-metanolom smo proizvedli N2-acetil-3-deaza-L-gvanozin 14.
Shema 3 prikazuje sintezo 6-merkapto-L-gvanozina in derivatov. N^acetil-Z^^-Otribenzoilβ-L-gvanozin 5 smo z obdelavo s fosforjevim pentasulfidom (Fox, et al. J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 1669) pretvorili v 6-merkapto derivat 15, ki smo mu odstranili zaščito, da smo
-18pripravili 6-merkapto-p-L-gvanozin 16. Sulfenamidni derivat 17 smo pripravili z reakcijo spojine 16 z NH2-CI, narejenim in situ. Sulfenamid 17 smo oksidirali z MCPBA v sulfinamid 18 in sulfonamid 19 z reguliranjem količine reagenta (Revankar et al. J. Med. Chem. 1990, 33,121).
Shema 4 prikazuje sintezo 1-p-L-ribofuranozilpirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona in derivatov. Komercialno dobavljiv 4-hidroksipirazolo[3,4-d]pirimidin 20 smo spojili z zaščiteno L-ribozo, da smo pripravili zaščiten nukleozid 21, ki smo mu odstranili zaščito, da smo pripravili 1p-L-ribofuranozilpirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on 22. Podobno smo 3-bromo-4-hidroksipirazolo[3,4-d]pirimidin 23 (Cottam etal. J. Med. Chem. 1984, 27,1119) spojili z L-ribozo, da smo pripravili zaščiten nukleozid 24, ki smo mu odstranili zaščito, da smo pripravili 3-bromo-1-p-L-ribofuranozilpirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on 25. Z obdelovanjem spojine 24 z amoniakom v prisotnosti bakra in bakrovega(l) klorida pri 100 °C, smo proizvedli 3-amino derivat 26.
Shema 5 prikazuje sintezo 8-aza-7-deaza-L-gvanozinovih analogov. 3,6-dibromopirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on 27 (Petrie lil et al. J. Med. Chem. 1985, 28, 1010) smo spojili z zaščiteno L-ribozo, da smo pripravili nukleozid 28, ki smo ga obdelovali z amoniakom, da smo pripravili 8-aza-3-bromo-7-deaza-p-L-gvanozin 29. Z obdelovanjem spojine 28 z amoniakom pri 120 °C smo proizvedli 3-amino derivat 30. Hidrogeniranje spojine 29 nad Pd/C je dalo
8-aza-7-deaza-p-L-gvanozin 31.
Shema 6 prikazuje sintezo 5-amino-3-p-L-ribofuranoziltiazolo[4,5-d]pirimidin-2,7(6H)-diona in analogov. 5-aminotiazolo[4,5-d]pirimidin-2,7(3H, 6H)-dion 32 (Baker et al. J. Chem. Soc. C1970, 2478) smo spojili z ribozo z odstranjeno zaščito, da smo pripravili nukleozid 33, ki smo mu odstranili zaščito, da smo pripravili 5-amino-3-[5-L-ribofuranoziltiazolo[4,5-d]pirimidin-2,7(6H)-dion 34. Spojino 33 lahko zaščitimo z nitrofenetilno skupino in potem obdelujemo z butil nitritom in vodikovim fluoridom v piridinu, da pripravimo fluoridni derivat 35. Z obdelovanjem 33 s t-butil nitritom (Nagahara et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 407) v THF lahko zamenjamo amino skupino z vodikom, da pripravimo 36.
3-deaza-L-gvanozin lahko pripravimo s sililiranjem metil 5-cianometilimidazol-4-karboksilata in reagiranjem z l-O-acetil^^.S^Otribenzoil-L-ribofuranozo 4, kar potem cikliziramo in bromiramo.
-19Spojine, opisane v shemah 1-6, so β-L-gvanozinovi analogi. Ustrezne α-L-analoge lahko pripravimo na podoben način, vendar z L-ribozo, ki ima drugačne zaščitne skupine. 1acetil-2,3,5-<9-tribenzoil-L-ribofuranozo lahko zamenjamo z derivati 1-bromo-β-L-riboze kot reagentom, s čimer bi proizvedli kot glavne produkte a-L-nukleozide.
Primeri
Naslednja sekcija opisuje eksperimentalne primere, izvedene v laboratoriju prijaviteljev. Prizadevamo si, da so primeri jasni, vendar ne izčrpni. Izvršena naloga vključuje vse spodaj opisane primere, vendar ni omejena na te primere.
Primer 1
1-č>metil-L-ribofuranoza 2
Hladno raztopino suhega vodikovega klorida (4,4 g, 0,12 mola) v metanolu (100 mL) smo počasi dodali v raztopino L-(+)-riboze 1 (50 g, 0,33 mola v metanolu (1000 mL) pri sobni temperaturi. Po dodajanju smo raztopino mešali v teku 2,5 h in pogasili s piridinom (100 mL). Zmes smo mešali v teku 10 min in topilo izparili. Preostanek smo raztopili v piridinu (100 mL) in nastalo raztopino koncentrirali do suhega, da smo pripravili 1-Ometil-L-ribofuranozo 2 kot svetlo rumen sirup.
Primer 2 i
-O-metil^^fS^C-tribenzoil-L-riboiuranoza 3
Benzoil klorid (154,5 g, 1,1 mola) smo dodali po kapljicah tekom 10 min v raztopino 1-Ometil-L-ribofuranoze 2 (0,33 mola) v piridinu (350 mL) pri 0 °C. Po dodajanju je raztopina stala pri sobni temperaturi v teku 14 h in pogasili smo jo z mešanjem z vodo (50 mL) pri 0 °C v teku 1 h. Vodni sloj smo ekstrahirali s CH2CI2 (2 x 100 mL) in združeni organski sloj koncentrirali. Preostanek smo raztopili v CH2CI2 (500 mL), po vrsti izprali z nasičenim NaHCOg (3 x 100 mL), vodo (200 mL), slanico (200 mL), sušili nad NagSC^, filtrirali in izparili s toluenom (2 x 300 mL). Z nadaljnjim sušenjem pod vakuumom smo pripravili l-Ometil^.S^S^O-tribenzoil-L-ribofuranozo 3 kot rumen sirup (80 g, 0,17 mola).
-20Primer 3
- Ο-acetil-2',3',5'-i>tribenzoil-L-ribof ura noža 4
1-Ometil-2',3',5'-Otribenzoil-L-ribofuranozo 3 (80 g, 0,17 mola) smo raztopili pri sobni temperaturi v zmesi ocetne kisline (354 mL) in anhidrida ocetne kisline (36 mL). Nastalo raztopino smo ohladili na 0 °C in po kapljicah dodali žveplovo kislino (96 %, 8,23 g, 0,084 mola). Po dodajanju je reakcijska zmes stala pri sobni temperaturi 18 h, zlili smo jo na led (500 g) in mešali dokler se led ni stalil. Dodali smo EtOAc, (1,2 L), čemur je sledila voda (1 L). Organski sloj smo izprali z zmesjo voda/slanica (razmerje 4/1), z nasičenim NaHCO3 (500 mL), slanico (500 mL), filtrirali skozi plast silikagela in koncentrirali, da smo pripravili surov produkt kot rumeno trdno snov. Prekristalizacija iz heksanov/EtOAc (razmerje 300 mL/100 mL) je dala 1-Oacetil-2',3',5'-Otribenzoil-L-ribofuranozo 4 kot bele iglice (50 g, celoten izkoristek iz L-riboze 59,6 %).
Primer 4
N^acetil^.SLS^Otribenzoil-p-L-gvanozin 5
N2-acetilgvanin (4,125 g, 21,35 mmolov) smo suspendirali v piridinu (50 mL) pri 80 °C v teku 25 min. in potem piridin izparili pod visokim vakuumom. Isti postopek smo ponovili enkrat. Dobljeni material smo sušili pod vakuumom preko noči in sililirali s segrevanjem s prebitkom HMDS (50 mL), piridina (10 mL) in TMSCI (150 pL) pod argonom v teku 2,5 ur. Potem ko se je reakcijska zmes ohladila na sobno temperaturo (v angl. orig.: RT), smo topila izparili pod vakuumom. Preostali HMDS in piridin smo sočasno izparili s ksilenom (2 x 40 mL). Sililirano bazo smo suspendirali v dikloroetanu (70 ml) in združili z dikloroetanovo (182 mL) raztopino
-acetil-2,3,5-Otribezoil-L-riboze (9,71 g, 19,22 mmolov). Dobljeno suspenzijo smo mešali pod argonom pri temperaturi refluksa v teku 10 min. in po kapljicah (20 min.) dodajali dikloroetanovo (35 mL) raztopino TMS-triflata (4,50 mL, 23,276 mmolov). Dobljeno reakcijsko zmes smo mešali pod refluksom v teku 1,5 h, ohladili na sobno temperaturo in razredčili z metilen kloridom (500 mL). Organsko raztopino smo izprali s hladnim NaHCO3 (5 %, vodni, x 150 mL), slanico (150 mL), sušili (Na2SO4) in izparili do suhega. Reakcijsko zmes smo čistili z bliskovno kromatografijo (400 g silikagela, eluent: 28 % EtOAc, 2 % EtOH v CH2CI2, v/v), da smo pripravili 5,60 g (46 %) N2-acetil-2',3',5'-č>tribenzoil-p-L-gvanozina 5.
-21Primer 5 β-L-gvanozin 6
Raztopina N^acetil-ž/S/S^O-tribenzoil-L-gvanozina 5 v nasičenem amoniaku-metanolu je stala pri sobni temperaturi v teku dveh dni. Amoniak in metanol smo izparili in surovo snov (v angl. orig.: the crude) raztopili v vodi in kloroformu (dva sloja). Vodni sloj smo trikrat izprali s kloroformom in koncentrirali. Surov proizvod smo čistili s kristalizacijo iz vode-metanola, da smo pripravili β-L-gvanozin 6 kot brezbarvno trdno snov.
Primer 6
8-bromo-β-L-gvanozin 7
V suspenzijo L-gvanozina 6 (1,24 g) v vodi (7,5 mL) smo dodali po porcijah 35 mL nasičene bromovice, ki je vsebovala 0,35 mL broma. Trdno snov smo odfiltrirali, po vrsti izprali s hladno vodo, hladnim acetonom in sušili. Kristalizacija iz vode je dala čist 8-bromo-L-gvanozin 7 kot brezbarvno trdno snov.
Primer 7
8-aliloksi-β-L-gvanozin 8
V mešano zmes NaH (984 mg) v brezvodnem DMSO (30 mL) smo dodali po kapljicah alil alkohol (10 mL), čemur je sledilo dodajanje 8-bromo-L-gvanozina 7 (1,78 g, 4,92 mmolov) v DMSO (10 mL). Nastalo reakcijsko zmes smo mešali pri 60 °C preko noči, ohladili na sobno t
temperaturo in razredčili z etil etrom (350 mL). Nastale precipitate smo filtrirali, raztopili v vodi (18 mL) in nevtralizirali z ocetno kislino. Nastale precipitate smo filtrirali in prekristalizirali iz vode/metanola, da smo pripravili 836 mg 8-aliloksi-L-gvanozina 8 kot rahlo rumeno trdno snov.
Primer 8 • 7-alil-8-okso-β-L-gvanozin 9
Zmes 8-aliloksigvanozina 8 (560 mg) v metanolu-vodi (50 mL, 1:1, v/v) smo mešali pod refluksom in po dveh urah se je formirala bistra raztopina. Raztopino smo refluksirali v teku nadaljnjih 5 h in ohladili na sobno temperaturo. Rjave precipitate (stranski proizvod) smo
-22filtrirali in filtrat koncentrirali, da smo pripravili nek surov proizvod. Kristalizacija iz vode-etanola je dala 83 mg naslovne spojine kot rahlo rjavo trdno snov. Filtrat smo koncentrirali in preostanek kromatografirali na kremenici s 5 % Et3N in 20 % MeOH v metilen kloridu, da smo pripravili 260 mg 7-alil-8-okso-p-L-guanozina 9 kot brezbarvno trdno snov.
Primer 9
8-okso-7-propil-p-L-gvanozin 10
Suspenzijo 120 mg 7-alil-8-okso-p-L-gvanozina 9 in 80 mg 10 % paladija na oglju smo stresali v napravi za hidrogeniranje pri sobni temperaturi pod 379 kPa vodika v teku 2 h, Paladijev katalizator smo filtrirali in filtrat koncentrirali. Surovo snov smo kristalizirali iz vode-etanola, da smo pripravili 75 mg 8-okso-7-propil-p-L-gvanozina 10 kot rahlo rumeno trdno snov.
Primer 10
N2-acetil-3-deazagvanin 12
V suspenzijo 3-deazagvanina 11 (2,0 g) v brezvodnem piridinu (30 mL) smo dodali anhidrid ocetne kisline (5 mL) in nastalo reakcijsko zmes segreli na 90 °C. Trdno snov smo postopoma raztopili in tvorila se je rjava raztopina. Po 10 minutah so se ponovno pojavili precipitati. Zmes smo mešali pri 90 °C v teku nadaljnjih 90 minut in ohladili na 50 °C. Precipitate smo filtrirali in izprali z acetonitrilom, vodo in še enkrat z acetonitrilom, da smo pripravili 1,79 g N2-acetil-3deazagvanina 12 kot svetlo rjavo trdno snov.
Primer 11
N2-acetil-3-deaza- P -L-gvanozin 14
Suspenzijo N2-acetil-3-deazagvanina 12 (576 mg, 3,0 mmole), heksametildisilazana (HMDS, 15 mL), piridina (2 mL) in amonijevega sulfata (10 mg) smo mešali pod refluksom in ob izključitvi vlage v teku 2,5 h. Topila smo izparili in preostanek sušili pod vakuumom v teku 2 h, da smo pripravili penast sirup. Preostanek smo raztopili v metilen kloridu (brezvoden, 30 mL) in dodali 1-acetil-2,3,5-tribenzoil-L-ribozo (1,51 g, 3,0 mmole), čemur je sledilo počasno dodajanje trimetilsilil triflata (4,5 mmolov, 0,81 mL). Nastalo raztopino smo refluksirali v teku 20 h. Topilo smo izparili in preostanek raztopili v etil acetatu, izprali s 5 % NaHCO3, sušili (Na2SO4) in koncentrirali. Kromatografija na kremenici s 5 % Et3N in z 2-10 % etanola v
-23metilen kloridu je dala tri večje produkte: 340 mg produkta z višjim Rf, 368 mg produkta s srednjim Rf in 335 mg produkta z nižjim Rf, vse kot rahlo rumeno trdno snov.
Raztopina produkta 13 s srednjim Rf (350 mg) v nasičenem amoniaku-metanolu je stala pri sobni temperaturi v teku dveh dni. Amoniak in metanol smo izparili in preostanek kromatografirali na kremenici s 5 % Et3N in z 20 % etanola v metilen kloridu, da smo pripravili 114 mg N2-acetil-3-deaza-p-L-gvanozina 14 kot belo trdno snov.
Primer 12
N2-acetil-6-merkapto-2,I3',5,-O-tribenzoil-p-L-gvanozin 15
V mešano suspenzijo N^acetil^^^-Otribenzoil-L-gvanozina 5 (5,60 g, 8,78 mmolov) in fosforjevega pentasulfida (8,0 g, 36,0 mmolov) v piridinu (210 mL) smo dodali po kapljicah vodo (590 pL) in nastalo reakcijsko zmes segrevali pri temperaturi refluksa v teku 8 h. Nekaj kapljic vode smo dodali, kadarkoli je raztopina začela izgubljati svojo motnost. Pri koncu dobe refluksa smo piridin izparili, da smo pripravili redek sirup, ki smo ga počasi dodali v močno mešano vrelo vodo (1000 mL). Nastalo zmes smo mešali v teku 45 minut in ekstrahirali z EtOAc (3 x 250 ml). Organski sloj smo Izprali s slanico (2 x 200 mL), vodo (2 x 100 mL), sušili (Na2SO4) in izparili do suhega. S kromatografijo na silikagelu (400 g) s 23 % EtOAc, 2 % EtOH v CH2CI2(v/v) smo pripravili 3,53 g (61,5 %) N2-acetil-6-merkapto-2',3\5,-č>tribenzoil-5l· L-gvanozina 15 kot brezbarvno trdno snov.
Primer 13
6-merkapto-p-L-gvanozin 16
Raztopino N^acetil-G-merkapto^^^-Otribenzoil-L-gvanozina 15 (3,53 g, 5,40 mmolov) v nasičenem amoniaku-metanolu (200 mL) smo mešali pri sobni temperaturi v teku 62 ur. Amoniak in metanol smo izparili in preostanek triturirali s kloroformom. Precipitate smo filtrirali in izprali s toplim kloroformom (50 mL), ponovno raztopili v razredčenem vodnem amoniaku in nakisali z ocetno kislino. Nastale precipitate smo filtrirali in sušili pod vakuumom, da smo pripravili 1,48 g (91,6 %) 6-merkapto-p-L- gvanozina 16 kot brezbarvno trdno snov.
-24Primer14
2-amino-9-(p-L-ribofuranozil)purin-6-sulfenamid 17
V mešano vodno raztopino natrijevega hipoklorita (5,25 %, 2,25 mL, 1,725 mmolov), ohlajeno na 0 °C v ledeni kopeli, smo dodati amonijev hidroksid (1,4 M, 6 mL, 8,4 mmolov), ohlajen na 0 °C. Nastalo zmes smo mešali pri 0 °C v teku 15 minut in dodali hladno (0 °C) raztopino 6merkapto-L-gvanozina 16 (450 mg, 1,5 mmola) v 2M KOH (750 mL). Reakcijsko zmes smo mešali v teku 2 h, dokler se ni segrela na sobno temperaturo. Nastale precipitate smo odfiltrirali, izprali s hladnim EtOH, filtrirali in sušili, da smo pripravili 240 mg (51 %) 2-amino-9-(P-L-ribofuranozilpurin-6-sulfenamida 17 kot brezbarvno trdno snov.
Primer 15
2-amino-9-(p-L-ribofuranozil)purin-6-sulfinamid 18
Zmes 2-amino-9-(p-L-ribofuranozil)purin-6-sulfenamida 17 (200 mg, 0,637 mmolov), etanola (90 mL) in vode (6,4 mL) smo močno mešali pri -10 °C v kopeli sol-led. Raztopino MCPBA (80 %, 137,0 mg, 0,637 mmolov) v 5,5 mL etanola smo dodajali po kapljicah prek dobe 15 minut. Pustili smo, da se je zmes mešala in segrevala, medtem ko se je led talil (8 h) in mešali pri okoliški temperaturi v teku dodatnih 14 h. Majhno količino precipitata smo izfiltrirali in filtrat izparili pri 23 °C do suhega. Preostanek smo triturirali z etil etrom (30 mL) in trdno snov zbrali s filtriranjem, izprali z etil etrom (10 mL). Trdno snov smo ponovno suspendirali v etil etru (25 mL), filtrirali in sušili, da smo pripravili 182 mg (87 %) 2-amino-9-(p-L-ribofuranozil)purin-6-sulfinamida 18 kot brezbarvno trdno snov.
t
Primer 16
2-amino-9-(p-L-ribofuranozil)purin-6-sulfonamid 19
V mešano suspenzijo 2-amino-9-(p-L-ribofuranozil)purin-6-sulfenamida 17 (150 mg, 0,478 mmola) v etanolu (28,5 mL) in vodi (2,8 mL) pri sobni temperaturi smo dodali po porcijah tekom 1 ure raztopino MCPBA <80 %, 412,0 mg, 1,91 mmola) v etanolu (2,8 mL). Reakcijska zmes je postala bistra po 3 h. Raztopino smo mešali v teku nadaljnjih 15 h pri okoliški temperaturi in postala je motna. Reakcijsko zmes smo koncentrirali pri sobni temperaturi do suhega. Preostanek smo triturirali z etil etrom (30 mL) in trdno snov zbrali s filtriranjem. Surovi produkt smo raztopili v zmesi metanol/voda in adsorbirali na silikagel (2,0 g). Topilo smo
-25izparili in suho kremenico, ki je nosila s seboj produkt, naložili na bliskovno kolono s kremenico (100 g), pakirano v metilen kloridu. Kolono smo eluirali z 20 % MeOH v CH2CI2 (v/v), da smo pripravili 87 mg (52,6 %) 2-amino-9-(p-L-ribofuranozil)purin-6-sulfonamida 19 kot brezbarvno trdno snov.
Primer 17
1-(2',3',5,-i>tribenzoil-p-L-ribofuranozil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on 21
Zmes 4-hidroksipirazolo[3,4-d]pirimidina 20 (100 mg, 0,74 mmola), 1,1,1,3,3,3-heksametildisilazana (HMDS, 10 mL) in (NH4)2SO4 (10 mg, 0,076 mmola) smo segrevali pod refluksom v teku 3 h, da se je tvorila bistra raztopina. Prebitek HMDS smo izparili, da smo pripravili neko rumeno trdno snov, ki smo jo sušili pod vakuumom v teku 15 min. Dodali smo l-Oacetil^^.S^Otribenzoil-L-ribofuranozo (370 mg, 0,74 mmola), čemur je sledilo dodajanje acetonitrila (brezvoden, 5 mL). V zgornjo brozgo (v angl. orig.: slurry) smo pri sobni temperaturi po kapljicah dodali trimetilsilil trifluorometansulfonat (245 mg, 1,1 mmola). Po dodajanju je bista raztopina stala pri sobni temperaturi v teku 14 h. Topilo smo izparili in rumen preostanek raztopili v EtOAc (50 mL), izprali z nasičenim NaHCO3 (2 x 20 mL), vodo (3 x 20 mL), sušili nad Na2SO4 in koncentrirali. Z bliskovno kromatografijo na kremenici (5 % metanola v metilen kloridu) smo pripravili l-^^^-CHribenzoil-p-L-ribofuranoziOpirazoloDAd]pirimidin-4(5H)-on 21 kot belo trdno snov (177 mg, 41,5 %).
Primer 18
- p-L-ribofuranozilpirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on 22
1-(2’,3,,5'-0-tribenzoil-p-L-ribofuranozil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on 21 (152 mg, 0,26 mmola) smo raztopili v MeOH, nasičenem z NH3 pri 0 °C (75 mL). Nastala raztopina je stala pri sobni temperaturi v teku 24 h in se koncentrirala. Preostanek smo raztopili v vodi (30 mL), izprali z EtOAc (3x15 mL). Po izparitvi vode smo kristalino trdno snov namočili v acetonitrilu (2 mL), filtrirali in sušili pod vakuumom, da smo pripravili Ι-β-L-ribofuranozilpirazolo·» [3,4-d]pirimidin-4(5H)-on 22 kot belo kristalino trdno snov (70 mg, 99 %).
-26Primer 19
3-ϋΓο™ο-1-(2,,3,,5,-6ΜηϋβηζοϊΙ-β-υΓ^ο1υΓ3ηοζΐΙ)ρΪΓ3ΖθΙο[3,4-<1]ρΐηΓηϊΰΐη-4(5Η)-οη 24
Acetonitril (30 mL) smo dodali zmesi 3-bromopirazolo[3,4-dlpirimidin-4(5H)-ona 23 (1,08 g, 4,0 mmole) in l-O-acetil^^^.^-O-tribenzoil-p-L-ribofuranoze (3,02 g, 6,0 mmolov). Nastalo brozgo smo segrevali do refluksa in po kapljicah dodali trifluoroboran eterat (851 mg, 6,0 mmolov). Nastalo raztopino smo segrevali pod refluksom preko noči. Topilo smo izparili, preostanek smo raztopili v EtOAc (100 mL), nastalo raztopino smo izprali z nasičenim NaHCO3, vodo, sušili nad Na2SO4 in koncentrirali. Z bliskovno kromatografijo na kremenici (5 % acetona v metilen kloridu) smo naredili S-bromo-l-^.^.S^O-tribenzoil-p-L-ribofuranozil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on 24 kot svetlo-rumeno trdno snov (1,1 g, 41,7 %).
Primer 20
3-bromo-1-p-L-ribofuranozilpirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on 25
3-bromo-1-(2,,3,,5,-<9-tribenzoil-p-L-ribofuranozil)pirazolo[3,4-d)pirimidin-4(5H)-on 24 (280 mg, 0,43 mmola) smo raztopili v MeOH, nasičenem z NH3 pri 0 °C (25 mL). Raztopino v hermetično zaprti posodi (v angl. orig.: bomb) iz nedavnega jekla smo segrevali pri 100°C v teku 6 h. Po ohladitvi smo amoniak in metanol izparili. Preostanek smo raztopili v vodi (40 mL), izprali z EtOAc (4 x 20 mL) in koncentrirali. Preostanek smo namočilii v acetonitrilu in nastalo trdno snov filtrirali in sušili pod vakuumom, da smo pripravili 3-bromo-1-p-L-ribofuranozilpirazolo-[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on 25 kot belo trdno snov (140 mg, 95 %).
Primer 21
3-amino-1-p-L-ribofuranozilpirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on 26
3-bromo-1-(2,,3,,5,-0-tribenzoil-p-L-ribofuranozil)pirazolo(3,4-d]pirimidin-4(5H)-on 24 (714 mg, 1,08 mmola) smo raztopili v MeOH, nasičenem z NH3 pri 0 °C (30 mL). Dodali smo tanko bakreno žico (21 mg, 0,33 mmola) in bakrov(l) klorid (33 mg, 0,33 mmola). Zmes v hermetično zaprti posodi iz nerjavnega jekla smo segrevali pri 100 °C v teku 16 h. Po ohladitvi smo v reakcijsko zmes dodali silikagel (2 g) in topilo izparili. Silikagel z absorbiranim surovim produktom smo naložili na kolono s kremenico in eluirali s 5 % EtgN, 17 % MeOH v CH2CI2). Produkt smo dalje čistili s prekristalizacijo (95 % EtOH), da smo naredili
-273-amino-1-p-L-ribofuranozilpira2olo[3,4-dJpirimidin-4(5H)-on 26 kot bele iglice (110 mg, 36 %).
Primer 22
3.6- dibromo-1-(2,,3',5,-0-tribenzoil-p-L-ribofuranozil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on 28
Acetonitril (80 mL) smo dodali v zmes 3,6-dibromopirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona 27 (1,18 g, 4,0 mmole) in l-O-acetil^fSfS-O-tribenzoil-L-ribofuranoze (3,02 g, 6,0 mmolov). Brozgo smo segreli do refluksa, čemur je sledilo počasno dodajanje trifluoroboran eterata (851 mg, 6,0 mmolov). Reakcijsko zmes smo segrevali pod refluksom v teku 6 h. Po odstranitvi topila smo preostanek raztopili v EtOAc (200 mL), izprali z nasičenim NaHCO3 (2 x 50 mL), vodo (2 x 50 mL), sušili (Na2SO4) ter koncentrirali. Surovi produkt smo čistili z bliskovno kromatografijo na kremenici (5% acetona v metilen kloridu), da smo pripravili (1,49 g, 50,5 %)
3.6- dibromo-1-(2',3',5,-<9-tribenzoil-p-L-ribofuranozil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona 28 kot rumeno peno.
Primer 23
3-bromo-7-deaza-8-aza-p-L-gvanozin 29
3,6-dibromo-1 -(2,,3,,5,-Otribenzoil-p-L-ribofuranozil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on (260 mg, 0,35 mmola) 28 smo raztopili v MeOH, nasičenem z NH3 pri 0 °C (20 mL). Raztopino v hermetično zaprti posodi iz nerjavnega jekla smo segrevali pri 120 °C v teku 16 h. Po ohladitvi in odstranitvi topila smo preostanek raztopili v vodi (100 mL), izprali s CH2CI2 (5x15 mL) in koncentrirali, da smo pripravili neko rumeno trdno snov. Trdno snov smo raztopili v zmesi metanola in metilen klorida (1:1) in spustili skozi plast silikagela. Filtrat smo koncentrirali in trden preostanek raztopili v MeOH (5 mL), čemur je sledilo počasno dodajanje dietil etra (40 mL). Nastale precipitate smo filtrirali, izprali z dietil etrom (2x2 mL) in sušili pod vakuumom, da smo pripravili 3-bromO'7-deaza-8-aza-p-L-gvanozin 29 kot sivo belo trdno snov (102,2 mg, 80,2 %).
Primer 24
3-amino-7-deaza-8-aza-L-gvanozin 30
3,6-dibromo-1 -(2',3',5'-Otribenzoil-p-L-ribofuranozil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-on 28 (500
-28mg, 0,68 mmola) smo raztopili v MeOH, nasičenem z NH3 pri 0 °C (50 ml_), čemur je sledilo dodajanje tenke bakrene žice (21,5 mg, 0,34 mmola) in bakrovega(l) klorida (19,8 mg, 0,20 mmola). Zmes v hermetično zaprti posodi iz nerjavnega jekla smo segrevali pri 120 °C v teku 16 h. Po ohladitvi in odstranitvi topila smo preostanek raztopili v MeOH, trdno snov filtrirali in filtrat koncentrirali. Čiščenje iz preostanka z bliskovno kromatografijo na kremenici (20 % MeOH v CH2CI2) je dalo 3-amino-7-deaza-8-aza-L-gvanozin 30 kot belo trdno snov (62 mg,
30,9 %).
Primer 25
7-deaza-8-aza-L-gvanozin 31
3-bromo-7-deaza-8-aza-p-L-gvanozin 29 (246 mg, 0,68 mmola) smo raztopili v EtOH (50 %, 60 mL), čemur je sledilo dodajanje 10 % Pd/C (67 mg). Zmes smo stresali pri 345 kPa vodika pri sobni temperaturi v teku 6 h. Paladijev katalizator smo filtrirali in filtrat koncentrirali. Surovi produkt smo raztopili v MeOH, čemur je sledilo dodajanje silikagela (2 g). Po odstranitvi metanola smo suh silikagel z adsorbiranim surovim produktom naložili na kolono s kremenico in eluirali s 17 % MeOH v CH2CI2), da smo pripravili 7-deaza-8-aza-p-L-gvanozin 31 kot belo trdno snov (102,4 mg, 53,2 %).
Primer 26
5-amino-3-p-L-ribofuranoziltiazolo[4,5-d]pirimidin-2,7(6H)-dion 34
5-aminotiazolo[4,5-d]pirimidin-2,7(6H)-dion 32 (400 mg, 2,71 mmola) smo suspendirali v acetonitrilu (16 mL) in heksametildisilazanu (0,96 mL) in dodali trimetilklorosilan (0,55 mL) in trimetilsilil triflat (0,9 mL). Zmes smo mešali pod refluksom v teku 3,5 h. Po kapljicah smo dodali raztopino trimetilsilil triflata (0,45 mL) v acetonitrilu (1,0 mL) in mešanje ter segrevanje nadaljevali v teku dodatnih 30 min. Dodali smo brozgo 1-O-acetil-2,3,5-č7tribenzoil-L-ribofuranoze (1,22 g, 2,28 mmola) v acetonitrilu (4,1 mL) in zmes mešali pod refluksom v teku 30 min. Reakcijsko zmes smo ohladili in počasi vlili v močno mešano zmes natrijevega bikarbonata (2,81 g) in vode (96 mL), s čimer smo proizvedli lepljivo trdno snov. Dodali smo etil acetat in zmes mešali, dokler se trdna snov ni raztopila. Vodni sloj smo dvakrat ekstrahirali z etil acetatom in združeni organski sloj izprali z natrijevim bikarbonatom, sušili (Na2SO4) in koncentrirali. Surovo snov smo čistili s kromatografijo na kremenici s 5 % Et3N in 5 % etanola v metilen kloridu, da smo pripravili 1,10 g 5-amino-3-(2’,3*,5'-C>-tribenzoil-p-L-29ribofuranozil)tiazolo[4,5-d]pirimidin-2,7(6H)-diona 33 kot belo trdno snov.
S-amino-S-^.a^S^Otribenzoil-p-L-ribofuranoziOtiazoloH.S-djpirimidin^JieHJ-dion 33 (1,09 g, 1,717 mmola) smo raztopili v metanolu (25 mL) in dodali natrijev metoksid (5,4 M v metanolu, 0,64 mL). Raztopina je stala pri sobni temperaturi v teku 64 h. Večino metanola smo izparili in dodali vodo (20 mL) in Amberite H-Form (1,0 g). Suspenzijo smo zmerno mešali v teku 20 min in smolo filtrirali s sesanjem, izprali z vodo (2x10 mL). Filtrat smo koncentrirali in surovi produkt čistili s kristalizacijo iz metanola, da smo pripravili 368 mg 5-amino-3-p-L-ribofuranoziltiazolo[4,5-d]pirimidin-2,7(6H)-diona 34 kot brezbarvno trdno snov.
Primer 27
3-p-L-ribofuranoziltiazolo[4,5-d]pirimidin-2,7(6H)-dion 36
V raztopino 5-amino-3-p-L-ribofuranoziltiazolo[4,5-d]pirimidin-2,7(6H)-diona 34 (1,40 g, 2,22 mmola) v brezvodnem THF (50 mL) pri sobni temperaturi smo dodali po kapljicah t-butil nitrit (15,05 mmola, 1,72 mL). Nastalo raztopino smo mešali pri sobni temperaturi v teku 1 h in pri 50 °C v teku 14 h. Topilo smo izparili in preostanek kromatografirali na kremenici z 20-30 % etil acetata v metilen kloridu, da smo pripravili 612 mg deaminiranega produkta kot neko peno.
500 mg deaminiranega produkta smo raztopili v metanolu (15 mL) in dodali 30 % ammonijev hidroksid (75 mL). Nastala raztopina je stala pri sobni temperaturi preko noči. Topilo smo izparili in preostanek kromatografirali na kremenici z 10-20 % metanola v metilen kloridu, da smo pripravili 184 mg 3-p-L-ribofuranoziltiazolo[4,5-d]pirimidin-2,7(6H)-diona 36 kot brezbarvno trdno snov.
Primer 28
Metil 5-cianometil-1-(2,3,5-Otribenzoil-L-ribofuranozil)imidazol-4-karboksilat 38
Metil 5-cianometilimidazol-4-karboksilat37 (Robins et al. J. Org. Chem. 1963, 28, 3041,500 mg, 3,02 mmola) smo refluksirali pod brezvodnimi pogoji v teku 12 h s HMDS (8 mL) in amonijevim sulfatom (30 mg). Prebitek HMDS smo odstranili z destilacijo pod znižanim tlakom, da smo pripravili trimetilsilil derivat kot rumenkasto rjavo olje. Olje smo raztopili v suhem
1,2-dikloroetanu (20 mL) in dodali 1-0-acetil-2,3,5-Otribenzoilribofuranozo (1,53 g, 3,03
-30mmole), čemur je sledilo dodajanje kositrovega!IV) klorida (516 pL, 4,39 mmola). Reakcijsko zmes smo mešali pri okoliški temperaturi v teku 18 h in potem vlili v hladno 5 % vodno raztopino NaHCO3 (50 mL). Precipitate smo filtrirali skozi Celit in filtrat ekstrahirali s kloroformom (3 x 50 mL). Ekstrakte smo sušili (NagSC^) in izparili pod znižanim tlakom, da smo pripravili svetlo sivkasto rjavo peno (1,8 g). Ta material smo čistili s kromatografijo na kremenici s heksani-etilacetatom (1:1), da smo proizvedli 1,65 g (89 %) metil 5-cianometil-1-(2,3,5-č>tribenzoil-L-ribofuranozil)imidazol-4-karboksilata 38 kot brezbarvno trdno snov.
Primer 29
3-deaza-β-L-gvanozin 39
Metil 5-cianometil-1-(2,3,5-<3-tribenzoil-L-ribofuranozil)imidazol-4-karboksilat 38 (1,03 g, 1,69 mmola) smo raztopili v metanolu (60 mL) in nasitili z brezvodnim amoniakom pri 0 °C. Reakcijsko zmes smo namestili v hermetično zaprto jekleno posodo (v angl. orig/. bomb) in držali pri 100 °C v teku 18 h. Zmes smo ohladili na sobno temperaturo in izparili do suhega. Preostanek smo suspendirali v toplem kloroformu in preostalo trdno snov filtrirali, izprali s kloroformom (5x10 mL) in sušili. Surov produkt smo prekristalizirali iz vode, da smo proizvedli 320 mg (70 %) 3-deaza-p-L-gvanozina 39 kot brezbarvno trdno snov.
Primer 30
3-bromo-3-deaza-β-L-gvanozin 40
V mešano raztopino 3-deaza-p-L-gvanozina 39 (200 mg, 0,708 mmola) v 8 mL vode/metanola (1:1) pri 0 °C smo dodali brom (20 pL, 0,39 mmola). Po mešanju v teku 15 min. smo reakcijsko zmes izparili do suhega. Surovi material smo suspendirali v kloroformu, filtrirali in sušili, da smo proizvedli 210 mg (82 %) 3-bromo-3-deaza-β-L-gvanozina 40 kot brezbarvno trdno snov.

Claims (13)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Spojina, ki ima strukturo v skladu s Formulo I:
    Formula I v čemer so Rv R2, R3, R4, Rg, R2' in R3' neodvisno izbrani iz skupine, ki obsega H, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR', -NR'2, -SR', -NHNH2, -NHOH, CHO, COOR1, CONR'2, alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil, substituiran alkil, substituiran alkenil, substituiran alkinil, substituiran aril, in substituiran aralkil, kjer je substituent izbran iz skupine, ki obsega F, 01, Br, I, Ng, -CN, -OR*, N02, -NR*2, SR*, -NHNH2, -NHOH, COOR*, in CONR*2, in kjer sta R’ in R* H, alkil, alkenil, alkinil, aril, ali aralkil;
    W = O, S, CH2, ali Se;
    Z,, Zg sta neodvisno izbrana iz skupine, ki obsega N in CH;
    Z3, Z4, Z5, so neodvisno izbrani iz skupine, ki obsega -C(R)2-, -CR', -NR-, -0-, -S-, -Se-, -C=0, -C=S, -S=0, -CR=CR-, -CR=N-, in -N=N-, kjer je R’ izbran iz skupine, ki obsega =0, =NH, =NOH, =NR, kjer je R izbran iz skupine, ki obsega H, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR', -NR'2, -SR', -NHNH2, -NHOH, -N02, CHO, COOR', CONH2, -C(0)NH2, -C(S)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(NOH).-NH2, alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil·, substituiran alkil, substituiran alkenil, substituiran alkinil, substituiran aril, in substituiran aralkil, kjer je substituent izbran iz skupine, ki obsega F, Cl, Br, I, N3, -CN, -COOR*, -CONR2, -OR*, -NR*2, -SR*, -NHNH2, -NHOH, in -N02, in R', R* sta H, alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil, acetil, acil, ali sulfonil;
    -32kemijska vez med Z3 in Z4 ali Z4 in Z5 je izbrana iz skupine, ki obsega C-C, C=C, C-N, C=N, N-N, N=N, C-S, in N-S;
    X in Y sta neodvisno izbrana iz skupine, ki obsega H, OH, NH2, F, Cl, Br, I, N3, -S-NH2, -S(O)-NH2, -S(O2)-NH2, -CN, -COOR', -CONR'2, -OR', -NR'2, -SR', -NHNH2, -NHOH, alkil, alkenil, alkinil, aril, aralkil, substituiran alkil, substituiran alkenil, substituiran alkinil, substituiran aril, in substituiran aralkil, kjer je substituent izbran iz skupine, ki obsega F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR', NO2, -NR2, SR, -NHNH2, in -NHOH, in R', R sta H, alkil, alkenil, alkinil, aril, ali aralkil;
    kadar sta R2 in R3 OH, potem X ni NH2;
    kadar je X nek halogen, H, OH, SH ali NH2, in/ali je Y nek halogen, H, OH, SH ali NH2, potem R2 in/ali R3 ne moreta biti H;
    kadar je Y NH2, Zg ni O ali S;
    kadar je W O, R2' in R3' ne moreta biti OH; in kadar je W S, mora vsaj eden iz skupine, ki obsega R2, R2‘, R3 in R3‘, biti OH.
  2. 2. Spojina v skladu z zahtevkom 1, ki sestoji v bistvu iz nekega 8-substituiranega a-ali β- L-gvanozinovega analoga, ki ima strukturo v skladu s Formulo l-A:
    v čemer je X izbran iz skupine, ki obsega H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, -NHNH2, -NHOH, -CHO, -CONH2, -COOR, in -L-A; kjer je R izbran iz skupine, ki obsega alkih alkenil, alkinil in aralkil, acetil, acil, in suifonil; L je povezovalec in je izbran izmed naslednjih, kot so: alkil, alkenil, alkinil, in aralkil; in A je izbran iz skupine, ki obsega H, -OR', -SR', -NR*2, -NHNR‘2, -CHO, -COOR', in -CONR'2, kjer je R' izbran iz skupine, ki obsega H, Me, Et, alil, acetil, in -COCF3;
    Y je izbran iz skupine, ki obsega H, R, F, Cl, Br, I, N3, CN, OR, SR, in NR2, kjer je R izbran
    -33iz skupine, ki obsega H, alkil, alkenil, alkinil, aralkii, acetil, acil, in sulfonil;
    Z je N ali CH; in
    R1, R2 in R3 so neodvisno izbrani iz skupine, ki obsega H, -OH, -OAc, -OBz, in -OP(O2)OH; kadar je X nek halogen, H, OH, SH ali NH2, in/ali je Y nek halogen, H, OH, SH ali NH2, potem
    R2 in/ali R3 ne moreta biti H; kadar sta R-, in R2 OH, X in Y nista H; in kadar sta R1 in R2 H, X in Y nista H, in Y ni NH2.
  3. 3. Spojina v skladu z zahtevkom 1, ki sestoji v bistvu iz nekega 7-substituiranega-8-oksoα-ali β- L-gvanozinovega analoga, ki ima strukturo: v skladu s Formulo l-B:
    v čemer je X izbran iz skupine, ki obsega H, R, -NH2, -CHO, -COOR, in -L-A, kjer je R izbran iz skupine, ki obsega alkil, alkenil, alkinil, in aralkii; L je povezovalec in je izbran iz skupine, ki obsega alkil, alkenil, alkinil, in aralkii; A je izbran iz skupine, ki obsega H, F, CI, Br, I, -OR', -SR', -NR'2, -NHNH2, -NHOH, N3, -CHO, -CONH2, -COOR', in -CN, kjer je R' izbran iz skupine, ki obsega Me, Et, alil, acetil, in -COCF3;
    Y je izbran iz skupine, ki obsega H, R, F, CI, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, in -NR2, kjer je R izbran iz skupine, ki obsega H, alkil, alkenil, alkinil, aralkii, acetil, acil, in sulfonil;
    Z je N ali CH; in
    R1, R2 in R3 so neodvisno izbrani iz skupine, ki obsega H, -OH, -OAc, -OBz, in -OP(O2)OH.
  4. 4. Spojina v skladu z zahtevkom 1, ki sestoji v bistvu iz nekega 7-deaza-7,8-mono- ali disubstituiranega a-ali p- L-gvanozinovega analoga, ki ima struktura v skladu s Formulo l-C:
    v čemer sta X1 in X2 neodvisno izbrana iz skupine, ki obsega H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, -NHNH2, -NHOH, -CHO, -CONH2, -COOR, -C(N)-NH2, -C(NOH)-NH2, -C(S)-NH2, in -L-A; kjer je R izbran iz skupine, ki obsega alkil, alkenil, alkinil, aralkil, acetil, acil, in sulfonil; L je povezovalec in je izbran iz skupine, ki obsega alkil, alkenil, alkinil, in aralkil; in kjer je A izbran iz skupine, ki obsega H, -OR', -SR', -NR'2, -NHNR'2, -CHO, -COOR’, in -CONR'2, kjer je R' izbran iz skupine, ki obsega H, Me, Et, alil, acetil, in -COCF3;
    Y je izbran iz skupine, ki obsega H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, in -NR2, kjer je R izbran iz skupine, ki obsega H, alkil, alkenil, alkinil, aralkil, acetil, acil, in sulfonil;
    Z je N ali CH; in
    R-,, R2 in R3 so neodvisno izbrani iz skupine, ki obsega H, -OH, -OAc, -OBz, in -OP(O2)OH.
  5. 5. Spojina v skladu z zahtevkom 1, ki sestoji v bistvu iz nekega 7-deaza-8-aza-7- a-ali β- L-gvanozinovega analoga, ki ima strukturo v skladu s Formulo l-D:
    v čemer je X izbran iz skupine, ki obsega H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, -NHNH2, -NHOH, -CHO, -CONH2, -COOR, in -L-A; kjer je R izbran izmed naslednjih, kot so:
    -35alkil, alkenil, alkinil, aralkil, acetil, acil, in sulfonil; L je povezovalec in je izbran iz skupine, ki obsega alkil, alkenil, alkinil, in aralkil; in kjer je A izbran iz skupine, ki obsega H, -OR', SR’, -NR'2, -NHNR'2, -CHO, -COOR', in -CONR'2, kjer je R' izbran iz skupine, ki obsega H, Me, Et, alil, acetil, in -COCF3;
    Y je izbran iz skupine, ki obsega H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, in -NR2, kjer je R izbran iz skupine, ki obsega H, alkil, alkenil, alkinil, aralkil, acetil, acil, in sulfonil;
    Z je N ali CH; in
    Rv R2 in R3 so neodvisno izbrani iz skupine, ki obsega H, -OH, -OAc, -OBz, in -OP(O2)OH.
  6. 6. Spojina v skladu z zahtevkom 1, ki sestoji v bistvu iz nekega tiazolo[4,5-d]pirimidinovega a-ali β- L-nukleozida, ki ima strukturo v skladu s Formulo l-E:
    v čemer je X1 = O, S, =NH, =NNH2, =NHOH, =NR, kjer je R izbran iz skupine, ki obsega alkil, alkenil, alkinil, aralkil, in acil;
    X2 je S, O ali Se;
    Y je izbran iz skupine, ki obsega H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, in -NR2, kjer je R izbran iz skupine, ki obsega H, alkil, alkenil, alkinil, aralkil, acetil, acil, in sulfonil;
    Z je N ali CH;
    Rr R2 in R3 so neodvisno izbrani iz skupine, ki obsega H, -OH, -OAc, -OBz, in -OP(O2)OH; in kadar je Y NH2, X2 ni O ali S.
  7. 7. Spojina v skladu z zahtevkom 1, ki sestoji v bistvu iz nekega a-ali β- L-purinovega nukleozida, ki ima strukturo v skladu s Formulo l-F:
    -36X
    Formula l-F v čemer je X izbran iz skupine, ki obsega H, R, -SNH2, -S(O)NH2, -SO2NH2, F, Cl, Br, I,
    N3, -CN, -OR, -SR, -NR2, kjer je R izbran iz skupine, ki obsega H, alkil, alkenil, alkinil, aralkil, acetil, acil, in sulfonil;
    Y je izbran iz skupine, ki obsega H, R, F, Cl, Br, I, N3, -CN, -OR, -SR, in -NR2, kjer je R izbran iz skupine, ki obsega H, alkil, alkenil, alkinil, aralkil, acetil, acil, in sulfonil;
    Zv Z2 in Zg so neodvisno izbrani iz skupine, ki obsega C, N in CH; in
    Rv R2 in Rg so neodvisno izbrani iz skupine, ki obsega H, -OH, -OAc, -OBz, in -OP(O2)OH.
  8. 8. Farmacevtski sestavek, ki obsega spojino v skladu s katerimkoli od zahtevkov 1-7, ali nek farmacevtsko sprejemljiv ester ali sol od teh, zmešano s vsaj enim farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.
  9. 9. Uporaba spojine po zahtevkih 1 do 7 za izdelavo zdravila za zdravljeneje vnetnih zdravstvenih stanj.
  10. 10. Uporaba spojine po zahtevkih 1 do 7 za izdelavo zdravila za zdravljeneje infekcij.
  11. 11. Uporaba spojine po zahtevkih 1 do 7 za izdelavo zdravila za zdravljeneje infestacij.
  12. 12. Uporaba spojine po zahtevkih 1 do 7 za izdelavo zdravila za zdravljeneje neoplazm.
  13. 13. Uporaba spojine po zahtevkih 1 do 7 za izdelavo zdravila za zdravljeneje stanj avtoimunskih bolezni.
    -3714. Uporaba spojine po zahtevkih 1 do 7 za izdelavo zdravila za modulacijo aktivnosti Th1 in Th2. ,
SI9720067A 1996-10-16 1997-10-15 Purinovi L-nukleozidi, analogi in uporaba od teh SI20024A (sl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2858696P 1996-10-16 1996-10-16
US4397497P 1997-04-23 1997-04-23
US5548797P 1997-08-12 1997-08-12
PCT/US1997/018387 WO1998016184A2 (en) 1996-10-16 1997-10-15 Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI20024A true SI20024A (sl) 2000-02-29

Family

ID=27363301

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9720067A SI20024A (sl) 1996-10-16 1997-10-15 Purinovi L-nukleozidi, analogi in uporaba od teh

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20020058635A1 (sl)
EP (1) EP0961775B1 (sl)
JP (2) JP2001524936A (sl)
KR (2) KR100412480B1 (sl)
CN (3) CN1233254A (sl)
AT (1) ATE271063T1 (sl)
AU (1) AU727177B2 (sl)
BR (1) BR9714349A (sl)
CA (1) CA2266889A1 (sl)
CZ (1) CZ126799A3 (sl)
DE (1) DE69729887T2 (sl)
HK (1) HK1021738A1 (sl)
HU (1) HUP0001186A3 (sl)
IL (1) IL129118A0 (sl)
NO (3) NO991784L (sl)
PL (1) PL188660B1 (sl)
SI (1) SI20024A (sl)
SK (1) SK48199A3 (sl)
UA (1) UA63984C2 (sl)
WO (1) WO1998016184A2 (sl)
YU (1) YU18899A (sl)

Families Citing this family (137)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6455690B1 (en) * 1996-10-16 2002-09-24 Robert Tam L-8-oxo-7-propyl-7,8-dihydro-(9H)-guanosine
AU743366B2 (en) * 1997-01-17 2002-01-24 Icn Pharmaceuticals, Inc. Novel nucleosides
GB9821058D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Univ Cardiff Chemical compound
BR0013642A (pt) * 1999-08-27 2002-05-07 Icn Pharmaceuticals Análogos de nucleosìdeo de pirrolo[2,3-d]pirimidina
US7638496B2 (en) 2000-02-15 2009-12-29 Valeant Pharmaceuticals North America Nucleoside analogs with carboxamidine modified monocyclic base
CN100457118C (zh) 2000-04-13 2009-02-04 法玛塞特有限公司 用于治疗肝炎病毒感染的3′-或2′-羟甲基取代的核苷衍生物
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EA200601591A1 (ru) * 2000-05-26 2007-02-27 Айденикс (Кайман) Лимитед Применение рибонуклеозидных соединений для лечения флавивирусных и пестивирусных инфекций
US7022830B2 (en) 2000-08-17 2006-04-04 Tripep Ab Hepatitis C virus codon optimized non-structural NS3/4A fusion gene
ES2296803T3 (es) 2000-08-17 2008-05-01 Tripep Ab Vacunas que contienen ribavirina.
US6680059B2 (en) 2000-08-29 2004-01-20 Tripep Ab Vaccines containing ribavirin and methods of use thereof
US6858590B2 (en) 2000-08-17 2005-02-22 Tripep Ab Vaccines containing ribavirin and methods of use thereof
US20030008841A1 (en) * 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
NZ524806A (en) * 2000-10-23 2006-03-31 Smithkline Beecham Corp Tri-substituted 8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one compounds
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
US7049303B2 (en) 2001-11-07 2006-05-23 Medical Research Council Inhibition of viruses
MXPA04004966A (es) * 2001-11-27 2006-03-21 Anadys Pharmaceuticals Inc Nucleosidos de 3-beta-d-ribofuranoziltiazol(4,5-d(pirimidina y uso de los mismos.
US7321033B2 (en) * 2001-11-27 2008-01-22 Anadys Pharmaceuticals, Inc. 3-B-D-ribofuranosylthiazolo [4,5-d] pyrimidine nucleosides and uses thereof
AU2002364216A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Micrologix Biotech Inc. Anti-viral 7-deaza l-nucleosides
EP1536804A4 (en) 2002-06-28 2007-10-31 Idenix Cayman Ltd 2'-C-METHYL-3'-O-L-VALINESTER-RIBOFURANOSYLCYTIDINE FOR THE TREATMENT OF FLAVIVIRIDAE INFECTIONS
TW200500373A (en) * 2002-06-28 2005-01-01 Idenix Cayman Ltd 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
NZ537662A (en) 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
US8093380B2 (en) 2002-08-01 2012-01-10 Pharmasset, Inc. Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of Flaviviridae infections
DE10238722A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse
DE10238724A1 (de) * 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
CN1293884C (zh) * 2002-10-29 2007-01-10 南京长澳医药科技有限公司 6－甲氧基双脱氧鸟苷在制备抗乙肝药物中的应用
JP2006519753A (ja) 2002-11-15 2006-08-31 イデニクス（ケイマン）リミテツド ２’−分枝ヌクレオシドおよびフラビウイルス科ウイルス突然変異
US7598373B2 (en) 2002-12-12 2009-10-06 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for the production of 2-C-methyl-D-ribonolactone
AU2004224575A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 Pharmasset Ltd. Compounds for the treatment of flaviviridae infections
US8044060B2 (en) 2003-05-09 2011-10-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cyclylmethyl- and 6-alkylmethyl pyrazolo[3,4-D]pyrimidines, methods for their preparation and methods for their use to treat impairments of perception, concentration learning and/or memory
DE10320785A1 (de) * 2003-05-09 2004-11-25 Bayer Healthcare Ag 6-Arylmethyl-substituierte Pyrazolopyrimidine
WO2004113357A2 (en) * 2003-05-20 2004-12-29 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Nucleoside analog inhibitors of reverse transcriptase
WO2005020885A2 (en) * 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
EP2345659A1 (en) * 2003-05-30 2011-07-20 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
CA2533367C (en) 2003-07-25 2013-10-01 Centre National De La Recherche Scientifique Purine nucleoside analogues for treating flaviviridae including hepatitis c
WO2005018330A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
WO2005037214A2 (en) 2003-10-14 2005-04-28 Intermune, Inc. Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of hcv replication
DE102004001873A1 (de) * 2004-01-14 2005-09-29 Bayer Healthcare Ag Cyanopyrimidinone
US20050182252A1 (en) 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
US7597884B2 (en) * 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
MX2007001589A (es) * 2004-08-09 2007-08-02 Alios Biopharma Inc Variantes de polipeptido resistentes a proteasa, hiperglicosiladas sinteticas, formulaciones orales y metodos para utilizar las mismas.
SG158136A1 (en) 2004-09-14 2010-01-29 Pharmasset Inc Preparation of 2`-fluoro-2`- alkyl- substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
AU2005302448B2 (en) 2004-10-29 2012-07-19 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic furopyrimidines and thienopyrimidines
DK2561872T3 (en) * 2004-12-17 2014-12-08 Anadys Pharmaceuticals Inc 3,5-DISUBSTITUTED AND 3,5,7-TRISUBSTITUTED 3H-OXAZOLO- [4,5-d] PYRIMIDIN-2-ON COMPOUNDS AND PRODRUGS THEREOF
WO2006074984A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrazolopyrimidines as cell cycle kinase inhibitors
AU2006205851A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-membered annelated heterocyclic pyrimidines as kinase inhibitors
JP2008533107A (ja) * 2005-03-17 2008-08-21 プロイェクト、デ、ビオメディシナ、シーマ、ソシエダッド、リミターダ 自己免疫疾患および／または移植拒絶反応の予防および／または治療における５’−メチルチオアデノシン（ｍｔａ）の使用
KR20080002865A (ko) * 2005-03-25 2008-01-04 글락소 그룹 리미티드 피리도[２,３-ｄ]피리미딘-７-온 및３,４-디히드로피리미도[４,５-ｄ]피리미딘-２(１ｈ)-온유도체의 제조 방법
TWI389690B (zh) 2005-03-25 2013-03-21 Glaxo Group Ltd 新穎化合物（一）
EP1907407A1 (en) * 2005-07-22 2008-04-09 Giuliani International Limited Improvements to analogous compounds of 6-thioguanosine triphosphate, their use in medical fields and processes for their preparation
ITRM20050391A1 (it) * 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti analoghi della 6-tioguanosina trifosfato, loro uso in campo medico e procedimento per la loro preparazione.
SG152296A1 (en) 2005-11-21 2009-05-29 Anadys Pharmaceuticals Inc Novel process for the preparation of 5-amino-3h-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2- one
TWI418561B (zh) * 2006-06-22 2013-12-11 Anadys Pharmaceuticals Inc ５-胺基-３-（３’-去氧-β-Ｄ-核糖呋喃糖基（ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ））-噻唑并〔４，５-ｄ〕嘧啶-２，７-二酮之前藥
ATE499940T1 (de) 2006-07-18 2011-03-15 Anadys Pharmaceuticals Inc Carbonat- und carbamat-prodrugs von thiazolo ä4,5-dü-pyrimidinen
US20080131398A1 (en) * 2006-08-21 2008-06-05 United Therapeutics Corporation Combination therapy for treatment of viral infections
US7964580B2 (en) * 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
WO2009022236A2 (en) 2007-08-16 2009-02-19 Tripep Ab Immunogen platform
EP2048151A1 (en) * 2007-10-10 2009-04-15 Cilag AG Method for producing nucleosides by direct glycosylation of the nucleoside base
EP2217602B1 (en) 2007-11-30 2018-08-29 Boehringer Ingelheim International GmbH 1,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators for the treatment of cns disorders
US8227431B2 (en) 2008-03-17 2012-07-24 Hetero Drugs Limited Nucleoside derivatives
ES2329327B1 (es) 2008-03-19 2010-09-17 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Combinaciones sinergicas de 5'-metiltioadenosina.
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
US20100004526A1 (en) * 2008-06-04 2010-01-07 Eigen, Inc. Abnormality finding in projection images
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
JP5654990B2 (ja) * 2008-08-20 2015-01-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． アゾ置換ピリジンおよびピリミジン誘導体ならびにそれらのウイルス感染の治療における使用
AP2011005672A0 (en) 2008-09-08 2011-04-30 Boehringer Ingelheim Int Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of CNS disorders.
US8629275B2 (en) 2008-09-08 2014-01-14 Merck Sharp & Dohme Corp. AHCY hydrolase inhibitors for treatment of hyper homocysteinemia
EP3025727A1 (en) 2008-10-02 2016-06-01 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating liver disease
BRPI0922508A8 (pt) 2008-12-23 2016-01-19 Pharmasset Inc Análogos de nucleosídeo
CA2748016A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Synthesis of purine nucleosides
KR20110099138A (ko) 2008-12-23 2011-09-06 파마셋 인코포레이티드 뉴클레오시드 포스포르아미데이트
WO2010107739A2 (en) 2009-03-18 2010-09-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection
GEP20146098B (en) 2009-03-31 2014-05-27 Boehringer Ingelheim Int 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their usage as pde9a modulators
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
AR077859A1 (es) 2009-08-12 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Int Compuestos para el tratamiento de trastornos del snc
UY33311A (es) 2010-03-31 2011-10-31 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
WO2012004917A1 (ja) * 2010-07-06 2012-01-12 Kaminishi Hidenori 神経突起伸長剤
PL2603511T3 (pl) 2010-08-12 2017-08-31 Boehringer Ingelheim Int Pochodne 6-cykloalkilo-1,5-dihydropirazolo[3,4-d]pirymidyn-4-onu i ich zastosowanie jako inhibitorów PDE9A
US8877731B2 (en) 2010-09-22 2014-11-04 Alios Biopharma, Inc. Azido nucleosides and nucleotide analogs
ES2716158T3 (es) 2010-11-30 2019-06-10 Gilead Pharmasset Llc 2'-spiro-nucleótidos para el tratamiento de hepatitis C
US20130040971A1 (en) 2011-02-14 2013-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of cns disorders
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
WO2012142075A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9408863B2 (en) 2011-07-13 2016-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
NZ623396A (en) 2011-09-16 2016-07-29 Gilead Pharmasset Llc Methods for treating hcv
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
MX349036B (es) 2011-12-06 2017-07-07 Univ Leland Stanford Junior Metodos y composiciones para tratar enfermedades virales.
JP6385825B2 (ja) 2011-12-22 2018-09-05 アリオス バイオファーマ インク． 置換されたヌクレオシド、ヌクレオチドおよびそのアナログ
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
PT2861611T (pt) 2012-05-25 2016-10-11 Janssen Sciences Ireland Uc Nucleósidos de espirooxetano de uracilo
EP3421482A1 (en) 2012-12-21 2019-01-02 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
KR20200060782A (ko) 2013-01-31 2020-06-01 길리애드 파마셋 엘엘씨 두 항바이러스 화합물의 병용 제형물
JP2016529293A (ja) 2013-08-27 2016-09-23 ギリアド ファーマセット エルエルシー ２つの抗ウイルス化合物の組合せ製剤
EA201690526A1 (ru) 2013-10-11 2017-02-28 Алиос Биофарма, Инк. Замещенные нуклеозиды, нуклеотиды и их аналоги
JP6469692B2 (ja) * 2013-12-09 2019-02-13 ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしてのイミダゾピリジン誘導体
WO2015143712A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CN104497083B (zh) * 2014-05-12 2017-07-07 河南师范大学 具有抗寄生虫活性的核苷‑苯基丙烯酮杂化体及其制备方法和应用
US10358458B2 (en) 2014-09-26 2019-07-23 Riboscience Llc 4′-vinyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus RNA replication
MA41134B1 (fr) 2014-12-08 2021-03-31 Hoffmann La Roche Composés substitués de 5-amino-6h-thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione pour le traitement et la prophylaxie des infections virales
IL295418B2 (en) 2015-03-06 2023-10-01 Atea Pharmaceuticals Inc Cell-D-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-cell-C-modified-2-different-N6-purine modified nucleotides for the treatment of hepatitis C virus
PL3270915T3 (pl) 2015-03-16 2020-08-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Leczenie skojarzone z zastosowaniem agonisty tlr7 i inhibitora składania kapsydu hbv
EP3294745B1 (en) 2015-05-08 2020-01-01 H. Hoffnabb-La Roche Ag Novel oxathiolane carboxylic acids and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection
EP4001283A1 (en) 2015-05-12 2022-05-25 F. Hoffmann-La Roche AG Substituted aminothiazolopyrimidinedione derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection
CN104844673B (zh) * 2015-06-04 2017-09-08 新乡学院 一种制备天然核苷水粉蕈素的方法
WO2017001307A1 (en) 2015-06-30 2017-01-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel substituted aminothiazolopyrimidinedione for the treatment and prophylaxis of virus infection
EP3352781B1 (en) 2015-09-23 2020-12-16 Merck Sharp & Dohme Corp. 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors and preparations thereof
US9988416B2 (en) 2016-03-24 2018-06-05 Novartis Ag Alkynyl nucleoside analogs as inhibitors of human rhinovirus
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
KR20220146668A (ko) 2016-09-07 2022-11-01 아테아 파마슈티컬즈, 인크. Rna 바이러스 치료를 위한 2'-치환된-n6-치환된 퓨린 뉴클레오티드
CN110139868B (zh) 2017-01-06 2021-07-09 豪夫迈·罗氏有限公司 制备3-取代的5-氨基-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮化合物的方法
CN108329372B (zh) * 2017-01-20 2022-07-26 浙江省亚热带作物研究所 N6-(2-羟乙基)腺苷及其衍生物在制备治疗痛风药物中的应用
ES3009733T3 (en) 2017-02-01 2025-03-31 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleotide hemi-sulfate salt for the treatment of hepatitis c virus
US11040975B2 (en) 2017-12-08 2021-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Carbocyclic nucleoside reverse transcriptase inhibitors
TW202012001A (zh) 2018-04-10 2020-04-01 美商亞堤製藥公司 C型肝炎病毒(hcv)感染硬化之患者的治療
CA3101364A1 (en) 2018-05-25 2019-11-28 Primmune Therapeutics, Inc. Tlr7 agonists
CA3134613A1 (en) 2019-04-02 2020-10-08 Aligos Therapeutics, Inc. Compounds targeting prmt5
CN111973615A (zh) * 2019-05-22 2020-11-24 华东理工大学 一种治疗躁狂型精神障碍及精神分裂症的药物
CR20220282A (es) 2019-11-26 2022-11-28 Primmune Therapeutics Inc Agonistas del tlr7
CN118598916A (zh) 2020-02-18 2024-09-06 吉利德科学公司 抗病毒化合物
TWI775313B (zh) 2020-02-18 2022-08-21 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TW202322824A (zh) 2020-02-18 2023-06-16 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2021257863A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors
WO2022006456A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as jak2 v617f inhibitors
JP2023533724A (ja) 2020-07-02 2023-08-04 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ２ ｖ６１７ｆ阻害剤としての三環式尿素化合物
US11661422B2 (en) 2020-08-27 2023-05-30 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022140231A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Incyte Corporation Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors
CA3211748A1 (en) 2021-02-25 2022-09-01 Incyte Corporation Spirocyclic lactams as jak2 v617f inhibitors
EP4323362A1 (en) 2021-04-16 2024-02-21 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
AU2022328698B2 (en) 2021-08-18 2025-02-20 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and methods of making and using the same
CN119173514A (zh) 2022-03-17 2024-12-20 因赛特公司 作为jak2 v617f抑制剂的三环脲化合物

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5166141A (en) * 1983-11-01 1992-11-24 Scripps Clinic And Research Foundation Immunostimulating 7-deaza-7-oxa- and 7-deaza-7-oxo-analogs of 8-substituted-guanine-9-(1'-beta-D-aldoglycosidyl) derivatives and methods of treating test animals
IL85778A0 (en) * 1987-03-20 1988-09-30 Bristol Myers Co Production of 2',3'-dideoxynucleosides and certain such novel compounds
US5041426A (en) * 1987-12-21 1991-08-20 Brigham Young University Immune system enhancing 3-β-d-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyridimine nucleosides and nucleotides
SE9003151D0 (sv) * 1990-10-02 1990-10-02 Medivir Ab Nucleoside derivatives
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5248776A (en) * 1990-12-05 1993-09-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for enantiomerically pure β-L-1,3-oxathiolane nucleosides
AU4134793A (en) * 1992-06-22 1993-12-23 Eli Lilly And Company 2'-deoxy-2',2'-difluoro(2,6,8-substituted) purine nucleosides having anti-viral and anti-cancer activity and intermediates
US5627160A (en) * 1993-05-25 1997-05-06 Yale University L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents
TW374087B (en) * 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
FI932943L (fi) * 1993-06-24 1994-12-25 Irri Oy Automaattinen työkalunvaihto
US5567689A (en) * 1993-08-13 1996-10-22 The Uab Research Foundation Methods for increasing uridine levels with L-nucleosides
US5599796A (en) * 1993-12-02 1997-02-04 Emory University Treatment of urogenital cancer with boron neutron capture therapy
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
US5559101A (en) * 1994-10-24 1996-09-24 Genencor International, Inc. L-ribofuranosyl nucleosides
US5672594A (en) * 1994-10-24 1997-09-30 Genencor International, Inc. L-erythrosyl nucleosides
EP0943031A4 (en) * 1996-08-07 1999-11-10 Henkel Corp NON-SOLVENT POLYESTER DYE AUXILIARY
US6509320B1 (en) * 1996-10-16 2003-01-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP0961775B1 (en) 2004-07-14
CN1296011A (zh) 2001-05-23
CN1286258A (zh) 2001-03-07
NO20004328D0 (no) 2000-08-31
CA2266889A1 (en) 1998-04-23
DE69729887T2 (de) 2005-07-28
NO20004326D0 (no) 2000-08-31
NO316895B1 (no) 2004-06-14
EP0961775A2 (en) 1999-12-08
WO1998016184A3 (en) 1998-05-28
NO317259B1 (no) 2004-09-27
IL129118A0 (en) 2000-02-17
US20020058635A1 (en) 2002-05-16
CN1233254A (zh) 1999-10-27
AU4899997A (en) 1998-05-11
UA63984C2 (uk) 2004-02-16
WO1998016184A2 (en) 1998-04-23
EP0961775A4 (en) 2001-09-12
PL188660B1 (pl) 2005-03-31
KR100386140B1 (ko) 2003-06-02
HK1021738A1 (en) 2000-06-30
AU727177B2 (en) 2000-12-07
CZ126799A3 (cs) 1999-07-14
NO991784D0 (no) 1999-04-15
KR20000049181A (ko) 2000-07-25
YU18899A (sh) 2002-09-19
JP2001524936A (ja) 2001-12-04
NO991784L (no) 1999-06-15
HUP0001186A3 (en) 2002-04-29
JP2002105096A (ja) 2002-04-10
HUP0001186A2 (hu) 2001-05-28
ATE271063T1 (de) 2004-07-15
NO20004328L (no) 1999-06-15
BR9714349A (pt) 2000-11-14
KR100412480B1 (ko) 2003-12-31
PL332694A1 (en) 1999-09-27
DE69729887D1 (de) 2004-08-19
SK48199A3 (en) 2000-01-18
NO20004326L (no) 1999-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI20024A (sl) Purinovi L-nukleozidi, analogi in uporaba od teh
US6479463B1 (en) Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
EP1027359B9 (en) Monocyclic l-nucleosides, analogs and uses thereof
RU2259831C2 (ru) Нуклеозидные аналоги с карбоксамидин-модифицированным моноциклическим основанием
EP1132393B1 (en) L-Ribavirin and uses thereof
EP1072607A2 (en) Purine L-nucleosides, analogs and uses therof
RU2183639C2 (ru) Пуриновые l-нуклеозиды, их аналоги и применение
AU751742B2 (en) Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
HRP20000422A2 (en) Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof
NZ505554A (en) 8-substituted alpha or beta L guanosine analogs and derivatives useful for modulating Th1 and Th2 activities in a patient
HRP990148A2 (en) Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof
HRP20000420A2 (en) Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof
NZ505553A (en) 8-substituted alpha or beta L-guanosine analogs and uses thereof
CA2323791A1 (en) Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof
点击 这是indexloc提供的php浏览器服务，不要输入任何密码和下载